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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino- 2 -hydroxypropoxyderivaten heterocyclischer
Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-2-hydroxypropoxyderivaten heterocyclischer Verbindungen, welche ss-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie Herzarhythmie und Angina pectoris, herangezogen werden können.
Die neuen heterocyclischen Derivate entsprechen der allgemeinen Formel :
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worin Rl Wasserstoff oder ein Alkylradikal und R2 einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- oder Niederalkoxyreste substituierten Alkylrest oder einen Cycloalkyl-, Alkenyl-oder Aralkylrest, von denen jeder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy-oder Niederalkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und der Ring B gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Halogensubstituenten aufweisen kann, und der Ring A einen 5-, 6-, 7- oder 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, darstellt, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Niederalkylradikale,
Oxo- oder Hydroxyradikale und das Radikal der Formel
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darstellt, worin X für ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls das Produkt durch Reaktion mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die oben angegebene Definition der heterocyclischen Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden, umfasst alle möglichen stereoisomeren Formen dieser Verbindungen.
Diese können gegebenenfalls aktive Formen sein oder in Form der Racemate der Diastereoisomeren vor- liegen, welche existenzfähig sind, wenn mehr als ein Symmetriezentrum im Molekül zugegen ist. Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Ausdrücke wie "niederer Alkylrest" oder "niederer Alke-
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die unsubstituierten Reste zu verstehen.
Ein geeigneter Substituent für Rl, wenn damit ein Alkylrest bezeichnet wird, ist beispielsweise ein niederer Alkylrest, wie z. B. der Methyl- oder Isopropylrest.
Ein geeigneter Substituent für R2, wenn damit ein Alkylrest bezeichnet wird, ist beispielsweise ein Alkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der n-Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec.- Butyl-, tert.-Butyl-, l-Methylbutyl-oder der 1-Methyloctylrest. Ein geeigneter Substituent für R , wenn damit ein substituierter Alkylrest bezeichnet wird, ist beispielsweise ein Alkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, der einen oder mehrere Hydroxy- oder niedere Alkoxyreste, wie z. B. den Methoxyrest, trägt.
Ein geeigneter Substituent für R2, wenn damit ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest bezeichnet wird, ist beispielsweise ein Aralkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls beispielsweise durch einen oder mehrere Hydroxy-, niedere Alkylreste oder Alkoxyreste substituiert sein kann. Spezifische Beispiele für R2, wenn damit ein substituierter Alkylrest oder ein Aralkylrest bezeichnet wird, sind demnach der 2-Hydroxy-l, l-dimethyläthyl- oder der l-Methyl-3-phenylpro- pylrest.
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der Cyclopentylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkylreste substituiert sein kann.
Ein geeigneter Substituent für R , wenn damit ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest bezeichnet wird, ist beispielsweise ein niederer Alkenylrest, wie z. B. der Allylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkylreste substituiert sein kann.
Geeignete zusätzliche Substituenten im Ring B sind beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome, wie z. B. ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome.
Geeignete Heteroatome im heterocyclischen Ring A sind beispielsweise ein oder mehrere Sauerstoffatome und bzw. oder Stickstoffatome.
Geeignete Substituenten, welche gegebenenfalls im heterocyclischen Ring A zugegen sein können, sind beispielsweise Alkylreste, beispielsweise der Methyl- oder der Äthylrest, oder der Oxo- oder Hydroxylrest oder der Rest der Formel
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CH=CH-CH=CH-thyl-2-oxochinolin ; 2, 3-Dihydrobenzofuran und Chroman-4-on.
Als Substituent X ist beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom geeignet.
Besonders wertvolle, nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche heterocyclische Derivate sind z. B.
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4- [2-Hydroxy-3- (2-hydroxy-1, 1-dimethyläthylamino)-propoxyl-xanthen und
4- [2-Hydroxy-3-(2-hyroxy-1,1-dimethyläthylamino)-propoxy]-xanthonsowiederenSalze.
Beispiele geeigneter Salze der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren heterocyclischen Derivate sind Säureadditionssalze, beispielsweise von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, wie z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate oder Zitrate.
Die Umsetzung kann in einem Lösungs-oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Äthanol, durchgeführt werden und es kann zweckmässig sein, sie durch Anwendung von Wärme zu beschleunigen oder zum Abschluss zu bringen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, ohne auf diese beschränkt zu sein, näher erläutert. Die Teilangaben sind auf das Gewicht bezogen.
Beispiel 1 : Ein Gemisch, bestehend aus 4, 8 Teilen 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-l, 4-benzo- dioxan und 18 Teilen Isopropylamin, wird in einem verschlossenen Kessel 10 h lang auf 1000C erhitzt. Sodann wird der Kessel abgekühlt und das überschüssige Isopropylamin abgedampft. Der rückständige Gummi wird mit 50 Teilen n-Chlorwasserstoffsäure und 50 Teilen Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Säurelösung wird mit 10 Teilen 8n-Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch sodann mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Trockne eingedampft, wonach der feste Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert wird.
Man erhält auf diese Weise 5- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l, 4-benzodioxan mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-l, 4-benzodioxan kann auf folgende Weise erhalten werden :
Ein Gemisch von 7, 6 Teilen 5-Hydroxy-l, 4-benzodioxan, 25 Teilen Epichlorhydrin und 0, 1 Teilen Piperidin wird 12 h lang auf 1000C erhitzt, wonach man das überschüssige Epichlorhydrin unter reduziertem Druck entfernt. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit 75 Teilen Chloroform und 25 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Trockne eingedampft. Man erhält 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-l, 4-benzodioxan in Form eines Öls.
In ähnlicher Weise werden, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, die in der
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-l, 3-benzodioxol kann in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhalten werden, indem man 5-Hydroxy-1, 3-benzodioxol an Stelle von 5-Hydroxy-1, 4-benzodioxan verwendet. Man erhält sodann 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-1, 3-benzo- dioxol in Form eines Öls.
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Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 2 Teilen gesättigter ätherischer Chlorwasserstofflösung 5 min lang verrührt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand 5 min lang zusammen mit einem Gemisch von 10 Teilen Äthanol und 10 Teilen Aceton erhitzt. Das so erhaltene Produkt wird in 10 Teilen Wasser suspendiert und mit 10 Teilen 2n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit 20 Teilen Chloroform extrahiert, wonach die kombinierten Chloroformextrakte zweimal mit 20 Teilen Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Petroläther (Kp. 60-80 C) und Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält auf
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unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit 30 Teilen Chloroform versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat dreimal mit 20 Teilen 2n-Natriumhydroxydlösung und zweimal mit
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sofort bei 140-141 C wieder schmilzt.
1, 2-Dihydro-6-hydroxy-1, 4-dimethyl-2-oxochinolin kann auf folgende Weise erhalten werden :
1 Teil 1, 2-Dihydro-6-methoxy-1, 4-dimethyl-2-oxochinolin wird in 22 Teilen einer 48% gen wässerigen Lösung von Bromwasserstoff suspendiert, wonach man das Gemisch 30 - 45 min lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 20 Teilen Wasser versetzt, wonach man das Gemisch filtriert und den festen Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristalli-
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wird gerührt und eine weitere Stunde lang erhitzt, wonach es abgekühlt und viermal mit 60 Teilen Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit 100 Teilen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise l, 2-Dihydro- - 6-methoxy-l, 4-dimethyl-2-oxochinolin mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 1300C.
Beispiel 4 : Die im Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, wobei an Stelle der
18 Teile Isopropylamin 5, 25 Teile 2-Amino-2-methyl-l-propanol verwendet werden. Man erhält auf diese Weise 5- [2-Hydroxy-3- (2-hydroxy-l, l-dimethyläthylamino)-propoxy] -l, 4-benzodioxan miteinem
Schmelzpunkt von 91 bis 920C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und einem bei 40 bis
60 C siedenden Petroläther.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 2 Teilen 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy) -xanthon und 21 Teilen Isopropylamin wird in einem verschlossenen Rohr 10 h lang auf 100 C erhitzt. Das überschüssige Isopropylamin wird aus dem Gemisch durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt, wonach der so erhaltene Rückstand in 50 Teilen wässeriger 2n-Salzsäure gelöst wird. Die saure Lösung wird mit 60 Teilen Äther in drei gleichen Anteilen gewaschen, wobei die ätherischen Waschflüssigkeiten verworfen werden, und durch Zusatz von wässerigem 5n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 250 Teilen eines l : 1-Gemisches von Äther und Äthylacetat in fünf gleichen Anteilen extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt und die so erhaltene Lösung mit 50 Teilen Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-xanthon mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon kann auf folgende Weise erhalten werden :
Ein Gemisch von 2 Teilen 4-Hydroxyxanthon, 12 Teilen Epichlorhydrin und 0,02 Teilen Piperidin wird 24 h lang auf 90-100 C erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand wird in 100 Teilen Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird sodann mit den folgenden Waschmitteln in der angegebenen Reihenfolge gewaschen : a) 150 Teile wässeriges 2n-Natriumhydroxyd in drei gleichen Anteilen, b) 100 Teile Wasser in zwei gleichen Anteilen, c) 20 Teile konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und d) 100 Teile Wasser in zwei gleichen Anteilen.
Die Chloroformlösung wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die getrocknete Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise
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zodioxepin und 12 Teilen tert.-Butylamin wird 10 h lang in einem verschlossenen Kessel auf 1000C erhitzt. Der Kessel wird abgekühlt und der Überschuss an tert.-Butylamin abgedampft. Der als Rückstand verbleibende Gummi wird mit einem Gemisch von 40 Teilen n-Chlorwasserstoffsäure und 40 Teilen Äther ausgeschüttelt und die ätherische Schicht verworfen. Die wässerige Säurelösung wird sodann durch Zusatz von 8 Teilen wässerigem 8n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wonach die alkalische Lösung mit Äther extrahiert wird.
Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach er zur Trockne eingedampft wird. Der erhaltene Feststoff wird aus Petroläther (Kp.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 6- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-3, 4-dihydro-2H-l, 5-benzodi- oxepin kann in folgender Weise erhalten werden :
Ein Gemisch von 6 Teilen 6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepin in 20 Teilen Epichlorhydrin und 0, 1 Teil Piperidin wird 24 h lang auf 100 C erhitzt, wonach das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt wird. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit einem Gemisch, bestehend aus 75 Teilen Chloroform und 25 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, ausgeschüttelt, die wässerige Phase wird verworfen. Die so erhaltene Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Trockne eingedampft.
Man erhält auf diese Weise 6- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-3, 4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepin in Form eines Öls.
Das 6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepin kann auf folgende Weise erhalten werden :
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200 Teile 1, 3-Dibrompropan werden zu einer gerührten Lösung von 62 Teilen Pyrogallol und 55 Teilen Kaliumhydroxyd in 300 Teilen absolutem Äthanol bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach dem Abklingen der anfänglichen exothermischen Reaktion wird das resultierende Gemisch unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 16 h lang unter Rückfluss erhitzt, sodann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit einem Gemisch von 200 Teilen Äther und 100 Teilen Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Phase wird verworfen. Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende Öl wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 128-140 C/lmm siedende Fraktion gesammelt. Diese Fraktion wird zusammen mit 300 Teilen Benzol verrührt und der ausgefällte Fest-
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C)Beispiel 7 : Die im Beispiel 6 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der 12 Teile tert.-Butylamin 12 Teile Isopropylamin eingesetzt werden. Man erhält auf diese Weise 6- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3, 4-dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 680C.
Beispiel 8 : Ein Gemisch von 3 Teilen 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon und 20 Teilen tert.-Butylamin wird 10 h lang in einem verschlossenen Kessel auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise behandelt und man erhält 4- (2-Hydroxy-3-tert.-butyl- aminopropoxy)-xanthon, welches, nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Petroläther (Kp. 60 bis 800C) und Äthylacetat, einen Schmelzpunkt von 120 bis 1210C hat.
Beispiel 9 : Ein Gemisch von 3 Teilen 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon, 1, 78 Teilen 2-Amino-2-methyl-l-propanol und 20 Teilen Äthanol wird 10 h lang auf 100 C erhitzt. Das Äthanol wird durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 50 Teilen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung 5 min lang verrührt, während welcher Zeit ein viskoses Öl aus der Lösung ausfällt. Das Öl wird von den Mutterlaugen durch Dekantieren abgetrennt und zweimal mit Äther gewaschen. Die Mutterlaugen werden zweimal mit Äther gewaschen und sodann mit dem Öl vereinigt. Das Gemisch wird sodann mit wässerigem 2n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das alkalische Gemisch viermal mit einem Gemisch, bestehend aus 90 Teilen Äther und 10 Teilen Äthanol, extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit 50 Teilen einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasser-
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Beispiel 10 : Ein Gemisch, bestehend aus 4, 5 Teilen 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthon, 4, 47 Teilen 1-Methyl-3-phenylpropylamin und 20 Teilen Äthanol, wird 10 h lang in einem verschlossenen Rohr auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand 10 min lang mit 50 Teilen Äther verrührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat aufgehoben. Der feste Rückstand auf dem Filter wird mit 35 Teilen Äthylacetat gekocht, das Gemisch filtriert und das Filtrat mit dem vorerwähnten ätherischen Filtrat vereinigt. Die kombinierten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird mit 50 Teilen Cyclohexan gekocht und die Cyclohexanlösung vom nicht gelösten Feststoff abdekantiert und
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bis 129 C.
Die aufgehobene Cyclohexanlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 Teilen Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird abgekühlt und gerührt, während eine gesättigte ätherische Lösung von Chlorwasserstoff tropfenweise zugegeben wird, bis ein geringer Überschuss an Chlorwasserstoff zugegen ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand dreimal aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-[2-Hydroxy-3- - (l-methyl-3-phenylpropylamino)-propoxy]-xanthon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196 C. Die entsprechende freie Base wird aus dem Hydrochlorid durch Alkalisierung mit 20 Teilen wässerigem 2n-Natriumhydroxyd und Extraktion in 100 Teile Äther erhalten.
Der durch Eindampfen der getrockneten ätherischen Lösung erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert und man erhält auf diese Weise eine diastereoisomere Form von 4- [2-Hydroxy-3- (1-methyl-3-phenylpropylamino) -prop- oxyl-xanthon mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 1070C.
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Beispiel 11 : Eine Lösung von 3 Teilen 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy) -1, 4-benzodioxan und 2, 1 Teilen Cyclopentylamin in 12 Teilen Äthanol wird 10 h lang in einem verschlossenen Kessel auf 1000C erhitzt. Der Kessel wird abgekühlt, wonach das überschüssige Cyclopentylamin und das Äthanol abgedampft werden. Der als Rückstand verbleibende Gummi wird mit 40 Teilen n-Chlorwasserstoffsäure und 40 Teilen Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit 8 Teilen 8n-Natriumhydroxyd versetzt und das resultierende Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60-80 C) umkristallisiert und man erhält auf diese Weise 5- (3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy) -1, 4-benzodioxan mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 880C.
Bei Beispiel 12 : Die im Beispiel 11 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, wobei an Stelle der 2, 1 Teile Cyclopentylamin 1,4 Teile Allylamin eingesetzt wurden. Es wird 5- (2-Hydroxy-3-allyl- aminopropoxy) -1, 4-benzodioxan als Öl erhalten. Eine Lösung von 1, 75 Teilen dieser Verbindung in 8 Teilen Aceton wird zu einer Lösung von 0, 59 Teilen Oxalsäure in 8 Teilen Aceton hinzugefügt. Sobald die Ausfällung des Feststoffes im wesentlichen beendet ist, wird das Gemisch filtriert und der Feststoff aus
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Kessel 10 h lang auf 100 C erhitzt. Der Kessel wird gekühlt, wonach das überschüssige tert.-Butylamin und das Äthanol abgedampft werden. Der als Rückstand verbleibende Gummi wird zusammen mit einem Gemisch von 20 Teilen n-Chlorwasserstoffsäure und 20 Teilen Äther ausgeschüttelt, die ätherische Phase wird verworfen.
Die wässerige Säurelösung wird durch Zusatz von 4 Teilen wässerigem 8n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die alkalische Lösung mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in 20 Teilen Äther gelöst und es wird ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt, bis die Abscheidung des Feststoffes im wesentlichen beendet ist. Das Gemisch wird filtriert und der als Rückstand verbleibende Feststoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 7- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-l, 6-benzodioxocin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119 C.
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zodioxocin kann auf folgende Weise erhalten werden :
Ein Gemisch von 3 Teilen 7-Hydroxy-2,3, 4, 5-tetrahydro-1, 6-benzodioxocin, 10 Teilen Epichlorhydrin und O. 1 Teil Piperidin wird 18 h lang auf 1000C erhitzt, wonach das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt wird. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit einem Gemisch von 40 Teilen Chloroform und 13 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, die wässerige Phase wird verworfen.
Die so erhaltene Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zur Trockne verdampft. Man erhält auf diese Weise 7- (3-Chlor-2-hydroxy- propoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-l, 6-benzodioxocin als Öl.
Das 7-Hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 6-benzodioxocin kann wie folgt erhalten werden :
284 Teile 1, 4-Dibrombutan werden einer gerührten Lösung von 75 Teilen Pyrogallol und 65,4 Teilen Kaliumhydroxyd in 350 Teilen trockenem Äthanol bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach dem Abklingen der anfänglichen exothermischen Reaktion wird das resultierende Gemisch gerührt und 16 h lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird sodann abgekühlt und filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in 400 Teilen Äther gelöst und die ätherische Lösung wird viermal mit je 250 Teilen Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach der Äther abgedampft wird.
Das verbleibende Öl wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 138-142 C und 0, 8 mm siedende Fraktion aufgefangen. Diese Fraktion wird zusammen mit 300 Teilen Benzol verrührt und der ausgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wird zur Entfernung des Benzols eingedampft und der so erhaltene Rückstand unter Rückfluss mit 600 Teilen Petroläther (Kp. 60-80 C) erhitzt. Der heisse Petrolätherextrakt wird von unlöslichem Material abdekantiert und abkühlen gelassen.
Der so erhaltene ausgefällte Feststoff, der abgetrennt wird, ist 7-Hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 6-benzodioxocin mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 65 C.
Beispiel 14 : Ein Gemisch von 0, 9 Teilen 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthen, 10 Teilen Äthanol und 14 Teilen Isopropylamin wird in einem verschlossenen Rohr 10 h lang auf 1000C erhitzt. Der Inhalt des Rohres wird mit Äthanol ausgewaschen und das Äthanol und überschüssiges Isopropylamin wer-
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den aus dem Gemisch durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in
50 Teilen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst und die saure Lösung wird zweimal mit 20 Teilen Äther gewaschen. Die ätherische Lösung wird verworfen. Die saure Lösung wird durch Zusatz von 10n-Natrium- hydroxyd lösung alkalisch gemacht und viermal mit je 50 Teilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten i Chloroformextrakte werden mit 50 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- trocknet, wonach das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rück- stand wird aus einem Gemisch von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert und man erhält auf diese Weise
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(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-xanthenWeise erhalten werden :
Die im Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise zur Herstellung von 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)- - xanthon wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der 2 Teile 4-Hydroxyxanthon 0, 99 Teile
4-Hydroxyxanthen verwendet werden.
Man erhält auf diese Weise 4- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-xanthen als Öl. 4-Hydroxyxanthen kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Eine Suspension von 2, 26 Teilen 4-Methoxyxanthon in 60 Teilen warmem n-Butanol wird mit 5 Tei- len Natriummetall in kleinen Anteilen innerhalb 1 h versetzt. Das Gemisch wird 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 500Teile eiskaltes Wasser geschüttet. Das Gemisch wird viermal mit je 50 Tei- len Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden zweimal mit 20 Teilen gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther und überschüssiges n-Butanol werden durch Destillation entfernt und der Rückstand wird aus Äthanol umkristal- lisiert.
Man erhält auf diese Weise 4-Methoxyxanthen mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 610C. Ein Teil dieser Verbindung wird in 25 Teilen trockenem Xylol suspendiert und mit 1, 5 Teilen wasserfreiem Alumi- niumchlorid versetzt. Das Gemisch wird auf 100 C erhitzt, sodann abgekühlt und durch Zusatz von
100 Teilen eisgekühlter 2n-Chlorwasserstoffsäure zersetzt. Sodann wird Dampf durch das Gemisch gelei-
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triumhydroxyd in 20 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird gerührt und auf einer Temperatur von nicht mehr als 20 C gehalten, während 0, 65 Teile Epichlorhydrin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 18 h lang gerührt und sodann dreimal mit 30 Teilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Man erhält auf diese Weise 8-(1,2-poxy-3-propoxy)-chroman-4-on als Öl. Dieses Produkt wird in 10 Teilen Isopropylamin gelöst und diese Lösung wird 18 h lang auf Raumtemperatur gehalten. Überschüssiges Isopropylamin wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 50 Teilen 2n-Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit 20 Teilen Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden verworfen. Die saure Lösung wird durch Zusatz von 5n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, welche alkalische Lösung dreimal mit je 50 Teilen Äther extrahiert wird.
Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über
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von 90 bis 91 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Hydroxy-chroman-4-on kann in folgender Weise erhalten werden :
1 Teil 8-Methoxychroman-4-on wird in 10 Teilen trockenem Xylol gelöst und mit 1, 5 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die Lösung wird 1 h lang auf 1000C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in 50 Teile eisgekühlte 2n-Chlorwasserstoffsäure geschüttet. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 8-Hydroxy-chroman- - 4-on mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 1670C.
Beispiel 16 : Ein Gemisch von 3, 4 Teilen 2, 3-Dihydro-6-hydroxybenzofuran, 30 Teilen Epichlorhydrin und 0, 2 Teilen Piperidin wird 5 1/2 h auf 100 C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält auf diese Weise 6- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-2, 3-dihydrobenzofuran als Öl. Dieses Produkt wird in 17, 5 Teilen Isopropylamin gelöst und die Lösung wird in einem verschlossenen Kessel 10 h lang auf 1000C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das überschüssige Isopropylamin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 Teilen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst und die saure Lösung
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zweimal mit 50Teilen Äther gewaschen, die ätherischen Waschflüssigkeiten werden verworfen.
Die saure
Lösung wird durch Zusatz von 2n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 100 Teilen Äther extrahiert und die kombinierten ätherischen Extrakte werden mit 50 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert und man erhält auf diese Weise 2, 3-Dihydro-6- (2-hydroxy- - 3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 990C.
Beispiel 17 : Eine Lösung von 3 Teilen 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-1, 4-benzodioxan und
1, 8 Teilen tert.-Butylamin in 12 Teilen Äthanol wird in einem verschlossenen Kessel 10 h lang auf 1000C erhitzt. Der Kessel wird abgekühlt und das Äthanol und überschüssige tert.-Butylamin unter verminder- tem Druck abdestilliert. Der als Rückstand verbleibende Gummi wird zusammen mit 50 Teilen n-Chlor- wasserstoffsäure und 50 Teilen Äther geschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 10 Teilen
8n-Natriumhydroxydlösung versetzt, wonach man das Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Ex- trakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach man zur
Trockne eindampft.
Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp. i 40-600C) umkristallisiert und man erhält auf diese Weise 5- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)- - 2, 4-benzodioxan mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72 C.
Beispiel 18 : Eine Lösung von 5 Teilen 5- (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-l, 4-benzodioxan und
5,8 Teilen 1-Methyloctylamin in 10 Teilen Äthanol wird in einem verschlossenen Kessel 10 h lang auf
1000C erhitzt. Der Kessel wird abgekühlt und das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der als Rückstand verbleibende Gummi wird zusammen mit 100 Teilen n-Chlorwasserstoffsäure und 200 Tei- len Chloroform geschüttelt. Die wässerige Schicht wird verworfen. Der Chloroformextrakt wird 6mal mit je 25 Teilen n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Hierauf wird die Chloroformlösung über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und sodann das Chloroform abgedampft. Der verbleibende Gummi wird in
40 Teilen Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird auf OOC abgekühlt und allmählich mit 40 Teilen Äther versetzt.
Es fällt aus der Lösung langsam ein Feststoff aus. Bei im wesentlichen beendeter Ausfällung des
Feststoffes wird das Gemisch filtriert. Der verbleibende Feststoff wird aus einem Gemisch von Methanol
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