AT337712B - Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureadditionssalzen

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AT337712B
AT337712B AT378276A AT378276A AT337712B AT 337712 B AT337712 B AT 337712B AT 378276 A AT378276 A AT 378276A AT 378276 A AT378276 A AT 378276A AT 337712 B AT337712 B AT 337712B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, die antidepressive Eigenschaften besitzen. 



   Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher Ri Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 stehen und B für Sauerstoff oder Schwefel steht und von deren optischen Enantiomeren sowie pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten, wie ersichtlich, zumindest ein in Formel (1) mit 2 bezeichnetes asymmetrisches Kohlenstoffatom, und ausserdem ist das C-Atom der Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 an welches die Substituenten R2 und   Rs   gebunden sind, wenn R2 und   Rg   verschieden sind, asymmetrisch. Die racemische Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann daher in zwei oder vier optisch aktive enantiomere Formen gespalten werden. Die Erfindung umfasst selbstverständlich die Herstellung der racemischen Formen der Verbindung der allgemeinen Formel) sowie jeder optisch aktiven enantiomeren Form. 



   Wenn   R1   Halogen bedeutet, ist der Substituent insbesondere Chlor oder Brom. 



   Besondere Gruppen erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen innerhalb der oben angegebenen Definition sind folgende :
Verbindungen, in welchen   R1   Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 in welcher R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und B Sauerstoff oder Schwefel darstellt. 



   Verbindungen, in welchen   Rl   Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 steht und A eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in welcher R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und B Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, darstellt. 



   Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 darstellt und B Sauerstoff bedeutet, steht. 



   Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI2.6 
 in welcher R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und B Sauerstoff bedeutet, steht. 



   Verbindungen, in welchen   R1   Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI2.7 
 steht, in welcher Formel R2 Wasserstoff bedeutet und   R3   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und B Sauerstoff bedeutet. 



   Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI2.8 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 steht, worin R2 und R3 Wasserstoff darstellen und B für Sauerstoff steht. 



   Verbindungen, in welchen    R1   Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxygruppe darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 steht, in welcher R2 Wasserstoff bedeutet und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und B für Sauerstoff steht. 



   Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 steht, worin   R   und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen. 



   Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von diesen 
 EMI3.3 
 



   Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz des erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinderivats ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Zitrat, Acetat, Maleat oder Oxalat. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 in der racemischen Form, der (R)-oder der (S)-Form, in welcher Formel    R 1, R3 und   B die obige Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit   1 bis   6 Kohlenstoffatomen darstellt, decarboxyliert ; und daraufhin, falls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) racemisch ist und ein abgespaltenes Isomeres gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   in herkömmlicher Weise spaltet. 



   Die Decarboxylierung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Äthanol, und durch Erwärmen, beispielsweise Erhitzen auf den Siedepunkt des   Verdünnungs-oder   Lösungsmittels, ausgeführt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure oder einer Base, beispielsweise Salzsäure oder Natriumhydroxyd, durchgeführt werden. 



   Wenn eine optisch aktive enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünscht wird, wird das obige Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel (II) durchgeführt, oder es wird alternativ die Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   in herkömmlicher Weise gespalten. 



   Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel   al)   für das erfindungsgemässe Verfahren kann durch Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 worin D Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, welches durch Umsetzung des entsprechenden Anilins mit dem vorgebildeten Morpholinring erhalten werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. 



   Das pharmazeutische Präparat kann beispielsweise in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, für welche Zwecke es auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern verarbeitet werden kann. 



   Das pharmazeutische Präparat kann ausser dem erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivat oder dessen Salz ein oder mehrere bekannte Medikamente, ausgewählt aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, z. B. 



  Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluorperazin und Haloperidol ; andern Sedativa und Tranquilizern, z. B. 



  Chlordiazepoxyd, Phenobarbiton und Amylobarbiton; ss-adrenergen Blockern, z.B. Propanolol; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, z. B. Benzhexol ; undandernantidepressiven Medikamenten, z. B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin ; Medikamenten des Amphetamin-Typs ; und Inhibitoren der Monoaminoxydase, z. B. Phenelzin und Mebanazin, enthalten. 



   Ein bevorzugtes pharmazeutisches Präparat ist eine für die orale Verabreichung geeignete Einheitsdosis, beispielsweise Tabletten und Kapseln, die zwischen 20 und 200 mg aktiven Bestandteil enthält, oder eine für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion geeignete, zwischen 0, 5 und 4 Gew. -% aktiven Bestandteil enthaltende sterile wässerige Lösung. 



   Das pharmazeutische Präparat wird im allgemeinen an   den Menschen für   die Behandlung oder Prophylaxe depressiver Erkrankungen in einer solchen Dosis verabreicht, dass jeder Patient eine orale Gesamtdosis von 50 bis 1 g aktiven Bestandteil pro Tag oder eine intravenöse oder intramuskuläre Gesamtdosis von 10 bis 200 mg pro Tag erhält, wobei das Präparat zwei-oder dreimal täglich verabreicht wird. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. 



     Beispiel l :   Eine Lösung von   0,   8 g 2-(4H-2,3-Dihydro-2-äthoxycarbonyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) morpholin-Hydrogenoxalat in 30   cm   2n-Salzsäure wird 4   hunter Rückflusskühlung   erhitzt. Die gekühlte Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa-   schen,   getrocknet, und das Chloroform wird im Vakuum abgedampft. Man erhält so   2- (4H-2, 3-Dihydro-1, 4-     - benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) morpholin,   das nach Standardverfahren in das Hydrogenmaleat, Fp. 175 bis 
 EMI5.2 
 methylformamid gelöst.

   Natriumhydrid (0, 3 g einer 80   gew.-% igen   Dispersion in Öl) wird der Lösung zugesetzt, und die Mischung wird 1 h bei   180C   in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, auf   50C   abgekühlt, und   0, 89 cm3 Diäthylchlormalonatwerden   zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei   10 C   und dann 48 h bei   180C   gerührt und auf eine Mischung auf Eis und Äthylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, und das Äthylacetat im Vakuum abgedampft.

   Der ölige Rückstand wird auf Magnesiumsilikat in einer 1 : 1 v/v Mischung von Äthanol und Äthylacetat chromatographiert, man erhält so   2- (4H-2, 3-Dihydro-2-äthoxycarbonyl-     - 1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -morpholin   als Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. 



     Beispiel 2 :   Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, und es werden die folgenden Verbindungen erhalten : 
 EMI5.3 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisations- <SEP> 
<tb> lösungsmittel
<tb> -O-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-152* <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> 0-CH <SEP> :

  - <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-151** <SEP> Äthanol <SEP> 
<tb> -O-CH2- <SEP> 8-Cl <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 152-155 <SEP> Äthanol
<tb> -S-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 168-172 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH-5-CH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 105-109 <SEP> Methanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-CH3O <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 155-158 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-n-C3H7O <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 107-113 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 7-CH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 172-175 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> 0-CHz-5-Cl <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 132-137 <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> 5-F <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 146-148 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 5-OCH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 165-168 <SEP> Äthanol
<tb> * <SEP> (2S)-Isomeres <SEP> [&alpha;

  ]D25-5,8  <SEP> (c, <SEP> 1 <SEP> Methanol)
<tb> ** <SEP> (2R)-Isomeres <SEP> [&alpha;]D25+6,0  <SEP> (c, <SEP> 1 <SEP> Methanol)
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 in welcher Ri Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI6.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 haben und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, decarboxyliert ; und daraufhin, falls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) racemisch ist und ein abgespaltenes Isomeres gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise spaltet.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung mittels Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel in Gegen- wart einer Base durchführt.
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