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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, die antidepressive Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Ri Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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stehen und B für Sauerstoff oder Schwefel steht und von deren optischen Enantiomeren sowie pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten, wie ersichtlich, zumindest ein in Formel (1) mit 2 bezeichnetes asymmetrisches Kohlenstoffatom, und ausserdem ist das C-Atom der Gruppe der allgemeinen Formel
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an welches die Substituenten R2 und Rs gebunden sind, wenn R2 und Rg verschieden sind, asymmetrisch. Die racemische Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann daher in zwei oder vier optisch aktive enantiomere Formen gespalten werden. Die Erfindung umfasst selbstverständlich die Herstellung der racemischen Formen der Verbindung der allgemeinen Formel) sowie jeder optisch aktiven enantiomeren Form.
Wenn R1 Halogen bedeutet, ist der Substituent insbesondere Chlor oder Brom.
Besondere Gruppen erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen innerhalb der oben angegebenen Definition sind folgende :
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und B Sauerstoff oder Schwefel darstellt.
Verbindungen, in welchen Rl Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht und A eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und B Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, darstellt.
Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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darstellt und B Sauerstoff bedeutet, steht.
Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und B Sauerstoff bedeutet, steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, in welcher Formel R2 Wasserstoff bedeutet und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und B Sauerstoff bedeutet.
Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3 Wasserstoff darstellen und B für Sauerstoff steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxygruppe darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, in welcher R2 Wasserstoff bedeutet und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und B für Sauerstoff steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von diesen
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Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz des erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinderivats ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Zitrat, Acetat, Maleat oder Oxalat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der racemischen Form, der (R)-oder der (S)-Form, in welcher Formel R 1, R3 und B die obige Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, decarboxyliert ; und daraufhin, falls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) racemisch ist und ein abgespaltenes Isomeres gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise spaltet.
Die Decarboxylierung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Äthanol, und durch Erwärmen, beispielsweise Erhitzen auf den Siedepunkt des Verdünnungs-oder Lösungsmittels, ausgeführt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure oder einer Base, beispielsweise Salzsäure oder Natriumhydroxyd, durchgeführt werden.
Wenn eine optisch aktive enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünscht wird, wird das obige Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel (II) durchgeführt, oder es wird alternativ die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise gespalten.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel al) für das erfindungsgemässe Verfahren kann durch Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel
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worin D Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, welches durch Umsetzung des entsprechenden Anilins mit dem vorgebildeten Morpholinring erhalten werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Das pharmazeutische Präparat kann beispielsweise in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, für welche Zwecke es auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern verarbeitet werden kann.
Das pharmazeutische Präparat kann ausser dem erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivat oder dessen Salz ein oder mehrere bekannte Medikamente, ausgewählt aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, z. B.
Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluorperazin und Haloperidol ; andern Sedativa und Tranquilizern, z. B.
Chlordiazepoxyd, Phenobarbiton und Amylobarbiton; ss-adrenergen Blockern, z.B. Propanolol; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, z. B. Benzhexol ; undandernantidepressiven Medikamenten, z. B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin ; Medikamenten des Amphetamin-Typs ; und Inhibitoren der Monoaminoxydase, z. B. Phenelzin und Mebanazin, enthalten.
Ein bevorzugtes pharmazeutisches Präparat ist eine für die orale Verabreichung geeignete Einheitsdosis, beispielsweise Tabletten und Kapseln, die zwischen 20 und 200 mg aktiven Bestandteil enthält, oder eine für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion geeignete, zwischen 0, 5 und 4 Gew. -% aktiven Bestandteil enthaltende sterile wässerige Lösung.
Das pharmazeutische Präparat wird im allgemeinen an den Menschen für die Behandlung oder Prophylaxe depressiver Erkrankungen in einer solchen Dosis verabreicht, dass jeder Patient eine orale Gesamtdosis von 50 bis 1 g aktiven Bestandteil pro Tag oder eine intravenöse oder intramuskuläre Gesamtdosis von 10 bis 200 mg pro Tag erhält, wobei das Präparat zwei-oder dreimal täglich verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel l : Eine Lösung von 0, 8 g 2-(4H-2,3-Dihydro-2-äthoxycarbonyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) morpholin-Hydrogenoxalat in 30 cm 2n-Salzsäure wird 4 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Die gekühlte Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa- schen, getrocknet, und das Chloroform wird im Vakuum abgedampft. Man erhält so 2- (4H-2, 3-Dihydro-1, 4- - benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) morpholin, das nach Standardverfahren in das Hydrogenmaleat, Fp. 175 bis
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methylformamid gelöst.
Natriumhydrid (0, 3 g einer 80 gew.-% igen Dispersion in Öl) wird der Lösung zugesetzt, und die Mischung wird 1 h bei 180C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, auf 50C abgekühlt, und 0, 89 cm3 Diäthylchlormalonatwerden zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei 10 C und dann 48 h bei 180C gerührt und auf eine Mischung auf Eis und Äthylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, und das Äthylacetat im Vakuum abgedampft.
Der ölige Rückstand wird auf Magnesiumsilikat in einer 1 : 1 v/v Mischung von Äthanol und Äthylacetat chromatographiert, man erhält so 2- (4H-2, 3-Dihydro-2-äthoxycarbonyl- - 1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -morpholin als Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, und es werden die folgenden Verbindungen erhalten :
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<tb>
<tb> A <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisations- <SEP>
<tb> lösungsmittel
<tb> -O-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-152* <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> 0-CH <SEP> :
- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-151** <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> -O-CH2- <SEP> 8-Cl <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 152-155 <SEP> Äthanol
<tb> -S-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 168-172 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH-5-CH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 105-109 <SEP> Methanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-CH3O <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 155-158 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-n-C3H7O <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 107-113 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 7-CH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 172-175 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> 0-CHz-5-Cl <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 132-137 <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> 5-F <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 146-148 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 5-OCH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 165-168 <SEP> Äthanol
<tb> * <SEP> (2S)-Isomeres <SEP> [α
]D25-5,8 <SEP> (c, <SEP> 1 <SEP> Methanol)
<tb> ** <SEP> (2R)-Isomeres <SEP> [α]D25+6,0 <SEP> (c, <SEP> 1 <SEP> Methanol)
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Ri Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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