DE2459089A1

DE2459089A1 - Morpholinderivate

Info

Publication number: DE2459089A1
Application number: DE19742459089
Authority: DE
Inventors: Roy Frederick Maisey
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1973-12-13
Filing date: 1974-12-13
Publication date: 1975-06-26
Also published as: IE40129B1; PH11919A; AR205181A1; CH610899A5; PL91878B1; NO141121C; IE40129L; SE401184B; BE823286A; HK62979A; IL46157A; KE2985A; DK135685B; IL46157A0; IN139078B; ES448056A1; SE7415620L; DD117231A5; MY8000118A; DK637174A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINCKE DIPL.- ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

θ MÖNCHEN B, 13· ΌθΖβΠΛβΓ MOIIaritraße 31 F.rnruf, (089)'266060 Tologramm« t Claimi MOnch.n Tdtxi 5.23903 claim d

Mappe 23 669 - Dr. K/by Case PH 26656

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Morpholinderivate

Priorität: 13.12.73 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf Morpholinderivate, welche antidepressive Eigenschaften besitzen.

Gemäß der Erfindung werden Morpholinderivate der Formel

509826/0985

vorgeschlagen, worin R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und A für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal oder ein Radikal der Formel

R²

- B - C A3

2 "*i
steht, worin R und R^, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenradikal oder Alkylmethylenradikal (-CH-Alkyl), worin die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ist. Gemäß der Erfindung werden auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon vorgeschlagen.

Es ist ersichtlich^, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, das in der Formel I mit 2 bezeichnet ist, und daß sie zusätzlich, wenn A für ein Radikal der Formel

R²

• b

steht, worin R und R^ verschieden sind, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ebenfalls asymmetrisch ist. Die racemische Form der Verbindung der Formel I kann deshalb in 2 oder 4 optisch aktive enantiomere Formen getrennt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung die racemische Form der Verbindung der Formel I und auch jede optisch aktive enantiomere Form umfaßt.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Halogenatom steht, ist ein Chlor- oder Bromatom.

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Spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen Definition werden gebildet durch:

diejenigen, in denen R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen steht und A für ein Radikal der Formel

■ · R²

-B-C-

2 ~*i
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenradikal ist;

diejenigen, in denen R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und A für ein Radikal der Formel

R² ·

-B-C-

steht, worin R und R Wasserstoff atome sind und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenradikal ist;

diejenigen, in denen R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxyradikal steht und A für ein Sauerstoffatom oder ein Hethylenradikal oder ein Radikal der Formel

R²

-B-C-

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2 ^
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylradikale sind und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenradikal oder ein Methylmethylenradikal (-CHCH₅) ist;

R²

2 ^
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoffatom oder ein Me thylenradikal oder Alkylmethylenradikal (-CH-Alkyl), worin die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ist;

R²

-B-C-

2 'S
steht, worin R und R^, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal ist;

diejenigen, in denen R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und A für ein Radikal der Formel

509826/0985

R²

B-C-

2 3
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoffatom ist;

R²

-B-C-

2 "5

steht, worin R und R^ Wasserstoffatome sind und B ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal ist;

R²

-B-C-,3

steht, worin R und R Wasserstoff atome sind und B ein Sauerstoffatom ist;

diejenigen, in denen R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methyl-, Methoxy- oder n-Fropoxyradikal steht und A für ein Radikal der Formel

- R²

-B-C-

509826/0985

steht, worin R und R^, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylradikale sind und B
ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal oder Methylmethylenradikal (-CHCH,) ist;

diejenigen, in denen R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methoxy-f oder Methylradikal steht und A für ein
Radikal der Formel

R²
-B-C-

2 ^

steht, worin R und R·' Wasserstoff atome sind und B ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal ist; und

diejenigen, in denen R¹ für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methoxy- oder Methylradikal steht und A für ein Radikal der Formel

R²

steht, worin R und R^ Wasserstoffatome sind und B ein Sauerstoffatom ist.

Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin und 2-(4H-2,3-Dihydro-5-methyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin sowie die Salze der obigen Definition bevorzugt.

Geeignete pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Morpholinderivate sind beispielsweise
Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate sowie
Citrate, Acetate, Maleate oder Oxalate.

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Die erfindungsgemäßen Morpholinderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik an sich für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind, wie z.B.»

(a) Ersatz eines Wasserstoffs des Ot-Arylalkyl- oder Alkylradikals in einer Verbindung der Formel

worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Λ-Arylalkyl- oder Alkylradikal steht. Das ouArylalkylradikal kann ein solches Radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise das Benzylradikal, sein, und das Alkylradikal kann ein solches Radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Isopropylradikal, sein.

Wenn A ein Radikal der Formel

R²

- B -■ C -

ist, worin B etwas anderes als,ein Schwefelatom ist, dann kann das Oi-Arylalkylradikal mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Hydrogenolyse wird vorzugsweise mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators ausgeführt. Die katalytische Hydrogenolyse wird zweckmäßig bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck ausgeführt. Sie wird zweckmäßigerweise durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z.B.

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Salzsäure, beschleunigt.

Alternativ kann das ot-Arylalkyl- oder Alkylradikal durch Wasserstoff ersetzt werden, indem man eine Reaktion mit einem Aryl- oder Alkylchloroformiat durchführt und anschließend die resultierende Aryl- oder Alkyloxycarbonylgruppe durch Wasserstoff ersetzt. Die Reaktion mit dem Aryl- oder Alkylchloroformiat, beispielsweise Phenyl-, Äthyl- oder 2,2,2-Trichloroäthyl-chloroformiat, kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Methylenchlorid, ausgeführt werden. Wenn das Alkyloxycarbonylderivat mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist und am ß-Kohlenstoffatom der Alkylgruppe durch mindestens ein Chlor- oder Bromatom substituiert ist, dann kann das Alkoxycarbonylradikal durch Wasserstoff ersetzt werden, indem man eine Umsetzung mit Zink durchführt, beispielsweise mit Zink in Gegenwart von verdünnter Säure, wie z.B. Essigsäure. Alternativ kann das Aryl- oder Alkyloxycarbonylderivat dadurch hydrolysiert werden, daß man eine Reaktion mit einer Säure, wie z.B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Äthanol oder Wasser oder einem Gemisch aus zweien derselben, durchführt. Alle die obigen Reaktionen können durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

(b) für diejenigen Verbindungen der Formel I, worin A für ein Sauerstoffatom oder ein Radikal der Formel

R²
I
- B - C -

steht, worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Umset zung einer Verbindung der Formel

5 0 9826/0985

III

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und D für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit einer Carbonsäure der Formel X-E-COOH oder einem aktivierten Derivat davon, worin X für ein ersetzbares Radikal steht und E entweder eine direkte Bindung ist oder für ein Radikal der For mel

■' ■ ' ir

2 "5 '

steht, worin R und R"^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. X kann beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Methansulfonyloxy- oder ToIuol-p-sulfonyloxy-Radikal sein. Ein geeignetes aktiviertes Derivat der Carbonsäure der Formel X-E-COOH ist beispielsweise ein Ester, wie z.B. der Äthylester, ein Säurehalogenid, wie z.B. das Säurechlorid oder -bromid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid. Wenn der Reaktionsteilnehmer die Säure X-E-COOH oder ein Ester davon ist, dann wird die Reaktion unter basischen Bedingungen ausgeführt. Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise in Form eines Salzes, beispielsweise eines Natriumsalzes, verwendet werden, und die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Äthanol, durchgeführt werden. Wenn das aktivierte Derivat der Säure X-E-COOH ein Säurehalogenid, das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid ist, dann wird die Reaktion zunächst unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei einem pH unterhalb 4,

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und dann unter basischen Bedingungen, beispielsweise bei einem pH oberhalb 10, ausgeführt. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder wässriges Aceton, ausgeführt werden.

(c) für diejenigen Verbindungen

ein Radikal der Formel

der Formel I, worin A für

-B-C-

steht, worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R* ein Wasserstoffatom ist, Decarboxylierung einer Verbindung der Formel

rr

COOR

S^x

CK

1 2

worin R , R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal ist. R-* kann beispielsweise ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise das Äthyl radikal, sein. Die Decarboxylierung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder Äthanol, ausgeführt werden, und sie kann unter Erhitzen ausgeführt werden, beispielsweise unter Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure oder Base, beispielsweise Salzsäure oder Natriumhydroxid, ausgeführt werden.

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(d) Cyclisierung einer Verbindung der Formel

worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Xylol oder Wasser, in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Toluol-p-sulfonsäure oder Bromwasserstoffsäure, ausgeführt und durch die Anwendung von Wärme beschleunigt

oder zu Ende geführt werden.

(e) für diejenigen Verbindungen, die ein optisch aktives Enantiomer darstellen, Trennung der racemischen Verbindung der Formel I durch herkömmliche Maßnahmen oder Verwendung irgendeines der obigen Verfahren (a) bis (d), wobei das Zwischenprodukt der Formel II, III, IV oder V selbst ein getrenntes Isomer ist.

Das Ausgangsmaterial der Formel II für das Verfahren (a) kann dadurch hergestellt werden, daß man das Natriumsalz einer Verbindung der Formel

. VI

mit einer Verbindung der Formel

VII

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umsetzt, wobei Z ein Chlor- oder Bromatom oder ein Toluolp-sulfonyloxy-Radikal ist.

Das Ausgangsmaterial der Formel III für die Verwendung beim Verfahren (b) kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der obigen Formel VII, wobei R das Benzylradikal ist, umsetzt und anschließend die Benzylgruppe im Produkt durch Wasserstoff ersetzt. Dies kann durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit 2,2,2-Trichloroäthylchloroformiat und anschließende Umsetzung des resultierenden Zwischenprodukts mit Zink in einer verdünnten Säure durchgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel IV für die Verwendung beim Verfahren (c) kann dadurch hergestellt werden, daß man das Natriumsalz der Verbindung der Formel III, die beim Verfahren (b) verwendet wird, mit einer Verbindung der Formel

R²

Cl C COOR⁵ IX

COOR⁵

umsetzt.

Das Ausgangsmaterial der Formel V für die Verwendung beim Verfahren (d) kann dadurch hergestellt werden, daß man das Natriumsalz der Verbindung der Formel VI oben mit Epichlorohydrin umsetzt und eine Reaktion des so gebildeten Epoxids mit Äthanolamin anschließt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antidepressive Aktivität bei Warmblütlern. Dies kann durch ihr Vermö-

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gen demonstriert werden, einer Hypothermie, die normalerweise durch Reserpin bei Mäusen induziert wird, entgegenzuwirken. Diese Wirkung ist die hauptsächlich in der Technik verwendete Wirkung, wenn es darum geht, die relative antidepressive Aktivität bei einer Reihe von chemisch verwandten Verbindungen zu bestimmen. Diese Gegenwirkung kann demonstriert werden durch die Umkehr einer mittels Reserpin induzierten Hypothermie, ein Test, der als RHL-Test bekannt ist und der in Askew, Life Sciences, 1963, 2, 725» beschrieben ist. Die Gegenwirkung kann alternativ durch den Antagonismus einer Reserpinhypothermie demonstriert werden. Dieser Test ist als RHH-Test bekannt und in Garattini et al., J._ Pharm. Pharmacol.. 1962, ^4, 509, beschrieben. Der RHL-Test wird wie folgt ausgeführt:

Mäuse werden in einem Raum mit einer konstanten Temperatur von 21 ί 1°C gehalten. Einem jeden Mitglied von Gruppen aus 4 Mäusen wird Reserpin verabfolgt (2 mg Base je 1 kg Körpergewicht, subkutan als Acetat verabreicht). 17 st später wird die oesophageale Temperatur (Tq) einer jeden Maus mit Hilfe einer oral eingeführten Sonde gemessen, die mit einem elektrischen Thermometer gekoppelt ist, welches in Grad Celsius geeicht ist und auf welchem 0,1⁰C abgelesen werden können. Unmittelbar nach der Temperaturmessung wird den Mäusen oral die Testverbindung oder Imipramin verabfolgt, so daß jeder Maus in einer Vierergruppe der gleiche Stoff verabfolgt wird. Nach 4 st wird die oesophageale Temperatur (T^) wieder gemessen. Die zu testende Verbindung wird in Serienverdünnungen, beispielsweise 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 mg/kg dosiert. Imipramin wird zum Vergleich dosiert. Innerhalb einer großen Reihe von Versuchen wurde gefunden, daß 3 mg/kg Imipramin einen durchschnittlichen Anstieg der Temperatur einer reserpinisierten Maus von 3⁰C ergibt. Bei 1 mg/kg erzeugt es einen durchschnittlichen Anstieg von 1,7⁰C. Eine Testverbindung, die bei einer bestimmten Dosis einen Anstieg der Temperatur ergibt, der gleich oder größer als derjenige

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ist, der durch 1 mg/kg Imipramin erhalten wird, wird als bei dieser Dosis "aktiv" bezeichnet. Die Dosierung hat dabei am gleichen Tag bei einer unterschiedlichen Gruppe von Mäusen zu erfolgen.

Der RHH-Test wird wie folgt ausgeführt:

Mäuse werden in einem Raum mit einer konstanten Temperatur von 21 i 1⁰C gehalten. Die oesophageale Temperatur einer jeden Maus in einer Gruppe aus 6 Mäusen wird mit Hilfe einer oral eingeführten Sonde gemessen, die mit einem elektrischen Thermometer gekoppelt ist, welches in Grad Celsius geeicht ist und auf welchem i 0,1⁰C abgelesen werden können. Unmittelbar nach der Temperaturmessung wird den Mäusen oral die Testverbindung oder eine Kochsalzlösung (Vergleich) verabreicht. Eine Stunde später werden die Temperaturen wieder gemessen (T_Q), worauf die Mäuse mit Reserpin behandelt werden (2 mg Base je 1 kg Körpergewicht, intravenös als Acetat verabreicht). Die Temperaturen werden anschließend 1, 2 und 4 st nach der Reserpininjektion gemessen (T^, T2 bzw. T,). Die Wirkung der Testverbindung wird aus der mittleren kumulativen Temperatursenkung, T₀, errechnet, und zwar im Vergleich zu denjenigen Werten der Vergleichsversuche, die mit Reserpin allein erhalten werden, T^, wobei die Berechnung mittels der folgenden Gleichung erfolgt:

^TD oder R = ^3T0 * (^T1 ^{+ T}2 ^{+ T}4> · .

Der EDg-Wert ist diejenige Dosis des Wirkstoffes, die eine kumulative Temperaturabnahme (Τ_β) von 6°C weniger ergibt als die Vergleichsproben (T_R). Alle in dieser Beschreibung exemplifizierten Verbindungen sind beim RHL-Test aktiv oder besitzen einen EDg-Wert beim RHH-Test bei 100 mg/kg freier Base oder weniger.

Die erfindungsgemäße Verbindung 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benz- oxazin-3-on-4-ylme1&yl)morpholin-hydrogenoxalat besitzt einen

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Q bei Mäusen von 800 mg/kg_f sofern die Dosierung oral erfolgt.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes Morpholinderivat gemeinsam mit einem nichtgiftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann eine für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen, für welchen Zweck sie durch in der Technik bekannte Verfahren in die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern gebracht werden kann.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch zusätzlich zum Morpholinderivat oder Salz davon ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus neuroleptischen Mitteln, wie z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin und Haioperidol; anderen sedativen Mitteln und Beruhigungsmitteln, wie z.B. Chlordiazepoxid, Phenobarbiton und Amylobarbiton; ß-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z.B. Propranolol; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson¹sehen Krankheit verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; und anderen antidepressiven Mitteln, wie z.B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin; Mitteln der Amphetamintype; und Monoaminoxidaseinhibitoren, wie z.B. Phenelzin und Mebanazin.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen besitzen eine für orale Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsform, wie z.B. Tabletten und Kapseln, welche zwischen 20 und 200 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Weiterhin geeignet sind solche Formen, die intravenös oder intramuskulär injiziert werden können, wie z.B. ste-

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rile wässrige Lösungen, die zwischen 0,5 und 4 Gew.-% von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden normalerweise an den Menschen zur Behandlung oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen in solchen Dosierungen verabreicht, daß jeder Patient eine gesamte orale Dosis zwischen 50 mg und 1 g von dem aktiven Bestandteil je Tag oder eine gesamte intravenöse oder intramuskuläre Dosis zwischen 10 und 200 mg je Tag erhält, wobei die Zusammensetzung 2- bis 3mal je Tag verabreicht wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 10,4 g 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat in 50 ml Äthanol und 100 ml Wasser wurde über 1 g 5%igem Palladiumauf-Holzkohle bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, bis ein molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert war. Filtration des Gemische und Eintauchen der Lösungsmittel in Vakuum ergab einen Rückstand, der mit Äthanol gerieben wurde und der dann zu 20 ml einer 50%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt wurde. Extraktion des Gemischs mit Äthylacetat ergab ein öl, das durch Standardverfahren in ein Maleatsalz überführt und dann aus Methanol kristallisiert wurde, wobei 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenmaleat mit einem Fp von 175-177⁰C erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 12,4 g 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin und 5»1 g des aus 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxahin-3-on hergestellten Natriumsalzes sowie 0,825 g Natrium-

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hydrid in 150 ml Dimethylformamid wurde tinter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 st auf 100⁰C erhitzt. Das Dimethylformamid wurde in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht ergab ein öl, welches durch Standardverfahren in ein kristallines Oxalatsalz über führt und dann aus Äthanol kristallisiert wurde, wobei 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzöxazin-3-on-4-ylmethyl)mor pholin-hydr0genoxalat mit einem Fp von 165-168⁰C erhalten wurde.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge 4-Benzyl-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinol-1-ylmethyl)morpholin-hydrοgenoxalat als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 2-(2-0xo-1,2,3,4-tetrahydrochinol-1-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat mit einem Fp von 170-175°C beim Reiben mit Äthylacetat erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinol-2-ylmethyl)morpholin-hydrοgenoxalat kann durch eine Wiederholung des zweiten Teils von Beispiel 1 erhalten werden, wenn man eine äquivalente Menge 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinolin als Ausgangsmaterial anstelle von 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on verwendet·

Beispiel 3 -

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge 4^Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 2-(4H-2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-1,4-ben2oxazin-3-on-4-ylmethyl)morpho-

--' 17 50 9826/098 5

lin-hydrogenoxalat mit einem Fp von 187-190⁰C nach Umkristallisation aus Methanol erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholinhydrogenoxalat kann dadurch erhalten werden, daß man den zweiten Teil von Beispiel 1 wiederholt, wobei man eine äquivalente Menge 4H-2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-on als Ausgangsmaterial anstelle von 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on verwendet. Auf diese Weise wurde 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogerioxalat mit einem Fp von 165-175⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten.

Beispiel 4

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, .iußer daß das (2S)-Isomer von 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat anstelle der entsprechenden racemischen Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Maleatsalz des Produkts wurde durch Standardverfahren erhalten und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei (2S)-2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenmaleat mit einem Fp von 150-152⁰C erhalten wurde /a/£p - 5,8° (c, 1 in Methanol).

In ähnlicher Weise wurde bei Verwendung des (2R)-Isomers von 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin die Verbindung (2R)-2-(4H-2_t3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenmaleat mit einem Fp von 150-151 °C erhalten, ßj^ + 6,0° (c, 1 in Methanol).

Die (2S)- und (2R)-Isomeren von 4-Be'nzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin können dadurch erhalten werden, daß man das (2S)- bzw, (2R)-Isoraer von 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin mit 4H-2,3-Dihydro- 1,4-benzoxazin-3-on in ähnlicher Weise umsetzt, wie es im

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zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist. Die Produkte wurden als gummiartige Oxalate erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.

Die (2S)- und (2R)-Isomeren von 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonylöxymethylmorpholin können wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von. 18,1 g 4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin in 100 ml Methanol wurde eine Lösung von 16,0 g (+)-Toluol-p-sulfonylglutaminsäure in 50 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde während 12 st kristallisieren gelassen. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde zur Seite gestellt, und die filtrierten Feststoffe, die 18,3 g wogen, wurden aus 150 ml Methanol umkristallisiert, wobei 14,0 g des (+)-Toluol-p-sulfonylglutaminsäuresalzes von (2S)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin mit einem Fp von 184⁰C erhalten wurden. Dieses Salz wurde mit einem Gemisch von 2 η Natriumhydroxid und Äther gerührt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und getrocknet, und der Äther wurde abdestilliert, wobei optisch reines (2S)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin als Öl erhalten wurde, aus welchem das Hydrochlorid mit einem Fp von 150°C hergestellt wurde, [oQ^ + 19,4° (c, 5 in Methanol).

Das Filtrat, welches zur Seite gestellt worden war, wurde durch Eindampfen in Vakuum konzentriert, und das restliche (2R)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin wurde auf diese Weise als das (+■) -Toluol-p-sulfonylglutaminsäuresalz erhalten. Dieses Salz wurde mit einem Gemisch aus 2 η ' Natriumhydroxid und Äther gerührt, und die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei die entsprechende Base erhalten wurde. Das Hydrochlorid dieser Base wurde durch Standardverfahren erhalten und aus Aceton umkristallisiert, wobei (2R)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid mit einem Fp von 150°C erhalten wurde, β*-]ψ - 19,4° (c, 5 in Methanol).

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Beispiel 5

20 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 5,27 g 2-(8-Chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-4-phenoxycarbonylmorpholin in 20 ml Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 3 st auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Wasser verdünnt, und eine 50%ige (G/V) wässrige Lösung von Natriumhydroxid wurde zugegeben, um den pH auf 11 zu bringen, worauf das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt ergab ein öl, welches durch Standardverfahren in das Maleatsalz überführt wurde. Das Salz wurde kristallisiert, wobei 2-(8-Chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenmaleat mit einem Fp von 152-155°C erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(8-Chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-4-phenoxycarbonylmorpholin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 1,7 g 6-Chloro-2-nitrophenol und 2,1 ml Äthylchloroacetat in 12 ml Dimethylformamid und 1,5g Kaliumcarbonat wurde 3 st bei 75-80⁰C gerührt. Das Gemisch wurde in 120 ml Wasser geschüttet und 4mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft, wobei 6-Chloro-2-nitrophenoxyessigsäure-äthylester als gelbes öl erhalten wurde.

Eine Lösung von 14,6 g 6-Chloro-2-nitrophenoxyessigsäureäthylester in 120 ml Eisessig und 80 ml Wasser wurde mit 7,0 g Eisenpulver portionsweise versetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren 1,5 st auf Rückfluß erhitzt. Filtration des Gemischs und Eindampfen der Lösungsmittel in Vakuum ergab einen Rückstand, der zwischen 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht ergab beim Eindampfen einen Feststoff, der aus Toluol umkristallisiert wurde, wobei 8-Chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on mit einem Fp von 223-226⁰C (zugeschmolzenes Rohr) erhalten wurde.

- 20 -

509826/0985

Das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 8-Chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on als Ausgangsmaterial anstelle von 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 4-Benzyl-2-(8-chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat mit einem Fp von 170-173⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten. 5,83 g 4-Benzyl-2-(8-chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin wurden in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß mit 2,19 ml Phenylchloroformiat 5 st lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft, und das zurückbleibende öl wurde mit 100 ml trockenem Äther trituriert. Auf diese Weise wurde 2-(8-Chloro~4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-4-phenoxycarbonylmorpholin mit einem Fp von 134-135⁰C erhalten.

Beispiel 6

1,0 g pulverisiertes Zink wurde zu einer Lösung von 4,6 g 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)-4-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonyl)morpholin in ein Gemisch aus 100 ml Methanol und 1 ml Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 st auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der zurückbleibende Feststoff wurde mit siedendem Methanol extrahiert. Der Extrakt und das Filtrat wurden vereinigt, und die Lösungsmittel wurden in Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende öl wurde durch Standardverfahren in ein Maleatsalz überführt. Das Salz wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenmaleat mit einem Fp von 168-172⁰C erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)-4-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonyl)morpholin kann wie folgt erhalten werden:

- 21 -509826/0 9 85

Das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on als Ausgangsmaterial anstelle von 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat mit einem Fp von 148-153⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten.

Ein Gemisch aus 3,6 g 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin, 1,54ml 2,2,2-Trichloroäthylchloroformiat und 100 ml Methylenchlorid wurde 1 st auf. Rückfluß erhitzt, und das Methylenchlorid wurde in Vakuum durch Eindampfen entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1 η Salzsäure und dann mit 1 η wässrigem Natriumcarbonat und abschließend mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde eingedampft, und das zurückbleibende öl wurde auf 60 g Silicagel in 400 ml Chloroform chromatografiert. Die Kolonne wurde mit Äther eluiert, wobei 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)-4-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonyl)morpholin als blaßgelbes Öl erhalten wurde, das durch IR-Absorption bei 1715 und 1670 cm charakterisiert wurde.

Beispiel 7

Das.in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechend substituierten 4-Benzylmorpholins als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat verwendet wurde. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

- 22 -

509826/0985

A	R	Salz	Fp (⁰C)	Umkristal- lisations- lösungs- mittel
-0-CH₂-	5-CH₃	Hydrogen mal eat	105-109	Methanol
-0-CK₂-	6-CH,0	Hydrogen- maleat	I55-I58	Äthanol
-0-CH₂- i	6-Xi-C-H₇O	Hydrogen- maleat	IO7-II3	Äthanol
j -0-CH₂-	7-CH₃	Hydrogen- maleat	172-175	Äthanol
!-CH(CH JCH₂-	H '	Hydrogen- male at	158-161*	Äthanol
-CH₅- ί	H	Hydrogen- maleat	I61-163	Methanol
; -o-	H	Hydrogen- oxalat	245 (Zersetzung;	wässriges Methanol

1:1-Gemisch der Diastereoisomeren

Die als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten 4-Benzylmorpholine können dadurch hergestellt werden, daß man das im zweiten Teil von Beispiel i beschriebene Verfahren wiederholt, wobei man eine äquivalente Menge des entsprechenden cyclischen Amids als Ausgangsmaterial anstelle von 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on verwendet. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- 23 -

509826/0985

•co-

CH₂Ph

A	R	Salz	Fp (⁰C)	Umkristal- lisations- lösungs- mittel
-U-CIi₂- -0-CH₂- -U-CH₂- -U-CH₂- -CH(CH^)CH₂- -CH₂- -U-	5-CH₃ 6-CH-O ' 6-H-C-H₇O 7-CH₃ H H H	Hydrogen- oxalat Hydrogen- oxalat Hydrogen- oxalat Hydrogen- oxalat Hydrogen- oxalat Hydrogen- oxalat Hydrogen- oxalat	(Öl) 1^)1-1^5 159-163 176-179' 63-70 125-132 (Öl)	Aceton Äthanol Äthanol Äthanol

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4H-2,3-Dihydro-6-n-propoxy-1,4-benzoxazin-3-on kann dadurch erhalten werden, daß : man das in Neth. Appl. 6, 511» 624 (Chemical Abstracts 1966, 65t 656) für die Herstellung des entsprechenden 6-Methoxyderivats beschriebene Verfahren wiederholt. Auf diese Weise wurde 4H-2,3-Dihydro-6-n-propoxy-1,4-benzoxazin-3-on mit einem Fp von 101,5-103f5⁰C nach Umkristallisation aus Cyclohexän erhalten.

- 24 -

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Beispiel 8

0,33 g Natriumhydrid wurden als 80#ige (G/G) Dispersion in öl zu einer Lösung von 1,9 g Toluol-p-sulfonsäuresalz von 2-(2-Hydroxyanilinomethyl)morpholin in 50 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 1 st bei 18⁰C gerührt, dann wurden 0,64 ml Äthylchloroacetat zugegeben, worauf das Gemisch 1 st bei 18⁰C gerührt wurde. Das Dimethylformamid wurde aus dem Reaktionsprodukt durch Abdampfen in Vakuum entfernt, und der'Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene zurückbleibende öl wurde durch Standardverfahren in ein Oxalatsalz überführt. Auf diese Weise wurde 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat mit einem Fp von 205-208⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten. Das Toluol-p-rsulfonsäuresalz von 2-(2-Hydroxyanilinomethyl)-morpholin kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 15 g o-Aminophenol und 30 g 4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin wurde 1 st in einer Stickstoff atmosphäre auf 200⁰C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4-Benzyl-2-(2-hydroxyanilinomethyl)morpholin als Toluol-p-sulfonsäuresalz mit einem Fp von 188-19O⁰C erhalten wurde, welches in Äthanol bei atmosphärischem Druck unter Verwendung eines 10%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert wurde. Auf diese Weise wurde 2-(2-Hydroxyanilinomethyl)morpholin als Toluolp-sulfonsäuresalz mit einem Fp von 176-178⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten.

Beispiel 9

0,19 g des Toluol-p-sulfonsäuresalzes von 2-(2-Hydroxyanilinomethyl )morpholin wurden in einem Gemisch aus 5 ml Aceton und 5 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtempera-

- 25 -

509826/0985

Sb

tür gerührt, worauf dann 0,04 ml Chloroacetylchlorid und 2 η Natriumhydroxidlösung tropfenweise alternierend zugegeben wurden, so daß der pH des Reaktionsgemischs zwischen 3 und 4 blieb. Das Gemisch wurde 1 st gerührt. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt, und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Die Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet, und das Chloroform wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wurde 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin erhalten, das in sein Hydrogenoxalat überführt werden kann, welches nach Umkristallisation aus Methanol/Äther einen Fp von 205-208⁰C besitzt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,8 g 2-(4H-2,3-Dihydro-2-äthoxycarbonyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenoxalat in 30 ml 2 η Salzsäure wurde 4 st auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Chloroform wurde in Vakuum durch Eindampfen entfernt. Auf diese Weise wurde 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin erhalten, welches durch Standardverfahren das Hydrogenmaleat mit einem Fp von 175 bis 177°C nach Umkristallisation aus Methanol lieferte.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4H-2,3-Dihydro-2-äthoxycarbonyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin kann wie folgt erhalten werden:

1,9 g Toluol-p-sulfonsäuresalz von 2-(2-Hydroxyanilinomethyl)-morpholin wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dann wurden 0,3 g Natriumhydrid als 80%ige (G/G) Dispersion in Öl zur Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 1 st bei 18⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf 5⁰C abgekühlt,

- 26 -

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worauf 0,89 ml Diäthylchloromalonat zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 1 st bei 10⁰C und dann 48 st bei 18⁰C gerührt. Es wurde schließlich in ein Gemisch aus Eis und Äthylacetat geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, und das Äthylacetat wurde durch Abdampfen in Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde auf Mägnesiumsilicat in einem 1:1-Volumengemisch von Äthanol und Äthylacetat chromatografiert. Auf diese Weise wurde 2-(4H-2,3-Dihydro-2-äthoxycarbonyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin als öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 26,6 g 4~/2-Hydroxy-3-(2-hydroxyäthylamino)-propyl/-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on und 41,6 g Toluolp-sulfonsäure in 100 ml Xylol wurde 3 st auf Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Das Gemisch wurde auf 60 C abgekühlt, worauf dann 50 ml Wasser und dann 18 ml 19 η Natriumhydroxid zugegeben wurden. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und 2mal mit 100 bzw. 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat- und Xylolextrakte wurden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Standardverfahren in das Maleatsalz überführt, wobei 2-(4H-*2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin-hydrogenmaleat mit einem Fp von 175-176°C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten . wurde. -

Die obige Cyclisierung wurde auch dadurch bewirkt, daß das Material in 48%iger (G/V) Bromwasserstoffsäure auf Rückfluß gehalten wurde. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-/2- ^Q Hydroxy-3-(2-hydroxyäthylamino)propyl7-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Suspension von 149 g 4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on in 400 ml Epichlorohydrin wurden 100 ml destilliertes Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf 5O⁰C er-

- 27 -

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hitzt, worauf 250 ml 4,2 η wässriges Natriumhydroxid tropfenweise während 1 st zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min bei 50⁰C gerührt, dann auf 20⁰C abgekühlt und trennen gelassen. Die untere organische Schicht wurde ablaufen gelassen und mit 250 ml Wasser gewaschen. Das überschüssige Epichlorohydrin wurde durch Abdampfen unter einem Druck von 14 mm entfernt (Maximaltemperatur 70⁰C). Schließlich wurden 200 ml Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben und dann durch Eindampfen unter einem Druck von 14 mm (Maximaltemperatur 70°C) entfernt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Epoxid war ein klares viskoses Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu 200,3 g des heftig gerührten rohen Epoxids wurde, bei 20⁰C rasch ein Gemisch aus 480 ml Äthanolamin und 120 ml Wasser, welches eine Temperatur von 24⁰C aufwies, zugegeben. Nach 17 min erreichte das Reaktionsgemisch eine stetige Temperatur von 57⁰C. Das Rühren wurde weitere 13 min fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf 45⁰C abkühlen gelassen wurde. Der Wasserüberschuß und das Äthanolamin wurden unter 14 mm Druck bei einer Maximaltemperatur von 100⁰C abdestilliert. 250 ml Xylol wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, und restliches Äthanolamin wurde durch Abdestillieren des Xylol/Äthanolamin-Azeotrops entfernt. Der Rückstand wurde abgekühlt und aus Methylisobutylketon umkristallisiert, wobei 4-/2-Hydroxy-3-(2-hydroxyäthylamino)-propyl7-4H-2_t3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on mit einem Fp von 109,5-11O⁰C erhalten wurde.

WPL-ING. S. STAEGSk

- 28 -

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Claims

Patentansprüche ι

1. Morpholinderivate der Formel

worin R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit T bis 3 Kohlenstoffatomen steht und A für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal oder ein Radikal der Formel

R²

2 "5
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenradikal oder ein Alkylmethylenradikal (-CH-Alkyl), worin die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, ist, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

2. Morpholinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Radikal der Formel

- 29 -

509826/0985

2 3
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder ein Methylenradikal ist.

3. Morpholinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich-

2 3
net, daß R und R^ Wasserstoffatome sind.

4. Morpholinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxyradikal steht und A für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal oder ein Radikal der Formel

H² .

2 3
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylradikale sind und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenradikal oder ein Methylmethylenradikal (-CHCH,) ist,

5. Morpholinderivate der Formel

'-CC

worin R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und A für ein Radikal der Formel

- 30 -

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-B-C-

2 ^
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal öder ein Alkylmethylenradikal (-CH-Alkyl), worin die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ist, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

6. Morpholinderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeich-

2 ^5
net, daß R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit i bis 3 Kohlenstoffatomen sind und B ein Sauerstoffatom oder Methylenradikal ist.

7. Morpholinderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Sauerstoffatom ist.

8. Morpholinderivate nach Anspruch 6 oder I₁ dadurch gekenn-

2 ■ "Ί
zeichnet, daß R und R^ Wasserstoffatome sind.

9. Morpholinderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxyradikal steht und A für ein Radikal der Formel

- R²

-B-C-

2 3
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylradikale sind und B ein Sauerstoffatom oder MeI
thylmethylenradikal (-CHCH,) ist,

und B ein Sauerstoffatom oder Methylenradikal oder Me-

- 31 -

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ORIGINAL iNSP_ECTED

10. Morpholinderivate nach Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methoxy- oder Methylradikal steht und A für ein Radikal der Formel

R²

-B-C-

2 3
steht, worin R und R^ Wasserstoffatome sind und B ein Sauerstoffatom oder Methylenradikal ist.

11. Morpholinderivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Sauerstoffatom ist.

12. 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin.

13. 2- (4H-2,3-Dihydro-5-methyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)morpholin.

14. Verfahren zur Herstellung der Morpholinderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch:

(a) Ersatz eines Wasserstoffatoms des et-Arylalkyl- oder Alkylradikals in einer Verbindung der Formel

worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Ä-Arylalkyl- oder Alkylradikal steht;

509826^0985

(t>) für diejenigen Verbindungen, in denen A für ein Sauerstoffatom oder ein Radikal der Formel

' R²

steht, wobei B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel

^.DH

III

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und D für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit einer Carbonsäure der Formel X-E-COOH oder einem aktivierten Derivat davon, worin X für ein ersetzbares Radikal steht und E entweder für eine direkte Bindung oder ein Radikal der Formel

R² "

i --C-

2 ^

steht, worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen;

(c) für diejenigen Verbindungen, in denen A für ein Ra dikal der Formel

- 33 -

509826/0

steht, worin B für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R* für ein Wasserstoffatom steht, Decarboxylierung einer Verbindung der Formel

COOR-

IV

12
worin R , R und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R-* für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal steht;

(d) Cyclisierung einer Verbindung der Formel

worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen; oder

(e) für diejenigen Verbindungen, die optisch aktive Enantiomere sind, Trennung der racemischen Verbindung der Formel I von Anspruch 1 durch herkömmliche

- 34 -

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Maßnahmen oder durch die Verwendung,von Zwischenprodukten der Formeln ΙΙ,^Ιίϊ.». liV'oder V bei den Verfahren (a) bis (d), die selbst getrennte Isomere sind.

15· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Morpholinderivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

16. Zusammensetzungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen·

WHBfT ANWÄLTE

WWW. H. FINCK& DIPPING. H. BOiWl MPL-ING. S. STAESHt

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ORJGINAL INSPECTED