NO141121B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive morfolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive morfolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO141121B
NO141121B NO74744494A NO744494A NO141121B NO 141121 B NO141121 B NO 141121B NO 74744494 A NO74744494 A NO 74744494A NO 744494 A NO744494 A NO 744494A NO 141121 B NO141121 B NO 141121B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
alkyl
hydrogen
dihydro
Prior art date
Application number
NO74744494A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141121C (no
NO744494L (no
Inventor
Roy Frederick Maisey
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO744494L publication Critical patent/NO744494L/no
Publication of NO141121B publication Critical patent/NO141121B/no
Publication of NO141121C publication Critical patent/NO141121C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av morfolinderivater
med antidepressive egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av morfolinderivater med formelen: hvor R"'" betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer, og A betyr et oksygenatom eller et metylenradikal eller et radikal med formelen: hvor R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, og B betyr et oksygen- eller svovelatom eller et metylenradikal eller alkylmetylen (-CH-alkyl)-radikal hvor alkylgruppen inneholder 1 til 3 karbonatomer,
og de optisk aktive enantiomerer samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Det vil sees at forbindelsen med formel I inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom, det som er markert 2 i formel I, og i tillegg når A betyr et radikal med formelen:
2 3
hvor R og R er forskjellige, er karbonatomet som de er bundet til, også asymmetrisk. Den racemiske form for forbindelsen med formel I kan derfor spaltes i 2 eller 4 optisk aktive enantiomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling av de racemiske former for forbindelsen med formel I, og hver av de optisk aktive enantiomere former.
En særlig foretrukket betydning for R<*> når den er et halogenatom, er et klor- eller bromatom.
Spesielle grupper av forbindelser med formel I er de følgende:
De hvor R betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer og A betyr et radikal med formelen:
2 3
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, og B betyr et oksygen- eller svovelatom eller et metylenradikal.
De hvor R betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer og A betyr et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3betyr hydrogenatomer og B betyr et oksygen- eller svovelatom eller et metylenradikal.
De hvor R betyr et hydrogen- eller kloratom eller et metyl-, metoksy- eller n-propoksy-radikal, og A betyr et oksygenatom eller et metylenradikal eller et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller metylradikaler, og B betyr et oksygen- eller svovelatom eller et metylenradikal eller metylmetylen (-CHCH-.)-radikal.
1 '
De hvor R betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer og A betyr et radikal med formelen:
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, og B betyr et oksygenatom eller et metylenradikal eller alkylmetylenradikal (-CH-alkyl) hvor alkylgruppen inneholder 1 til 3 karbonatomer. '
De hvor R"<*>" betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer og A betyr et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer og B betyr et oksygenatom eller et metylenradikal.
De hvor R^" betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer og A betyr et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, og B
betyr et oksygenatom.
De hvor R<*> betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer og A betyr et radikal med formelen:
I
hvor R 2 og R 3 betyr hydrogenatomer, og B betyr et oksygenatom eller et metylenradikal.
De hvor R betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 3 karbonatomer, og A betyr et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3betyr hydrogenatomer, og B betyr et oksygenatom.
De hvor R betyr et hydrogen- eller kloratom eller et metyl-, metoksy- eller n-propoksyradikal, og A betyr et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller metylradikaler, og B betyr et oksygenatom eller et metylenradikal eller metylmetylenradikal (-CHCH-).
1
De hvor R betyr et hydrogen- eller kloratom eller et metoksy- eller metyl-radikal, og A betyr et radikal med formelen:
2 3
hvor R og R betyr hydrogenatomer, og B betyr et oksygenatom eller et metylenradikal.
De hvor R<1> betyr et hydrogen- eller kloratom eller et metoksy- eller metylradikal, og A betyr et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3 betyr hydrogenatomer og B betyr et oksygenatom.
Spesielle forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i eksemplene, og av disse er foretrukne forbindelser 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)-morfolin og 2-(4H-2,3-dihydro-5-metyl-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin og saltene derav som angitt ovenfor.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt
av morfolinderivatene med formel I er f.eks. et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et citrat, acetat, maleat eller oksalat.
Morfolinderivatene med formel I fremstilles ved
i og for seg kjente metoder,
(a) ved å erstatte a-aryl-alkyl- eller alkyl-radikalet
i en forbindelse med formelen:
1 4
hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger og R er et a-aryl-alkyl- eller alkyl-radikal, med hydrogen. a-aryl-alkyl-radikalet kan være et slikt radikal med opptil 11 karbonatomer, fortrinnsvis et benzylradikal, og alkylradikalet kan være et slikt radikal med 1 til 6 karbonatomer, f.eks. et isopropylradikal.
Når A er et radikal med formelen:
hvor B er forskjellig fra et svovelatom, kan a-aryl-alkyl-radikalet erstattes med hydrogen ved hydrogenolyse. Hydrogenolysen utføres fortrinnsvis ved hjelp av hydrogen i nærvær av en palladium-på-trekull katalysator. Den katalytiske hydrogenolyse utføres hensiktsmessig ved romtemperatur og atmosfærisk trykk, og
akselereres hensiktsmessig ved tilstedeværelse av en sur katalysator, f.eks. saltsyre.
Alternativt kan a-aryl-alkyl- eller alkylradikalet erstattes med hydrogen ved omsetning med et aryl- eller alkyl-klorformiat fulgt av erstatning av den resulterende aryl- eller alkyl-oksykarbonylgruppe med hydrogen. Omsetningen med aryl-eller alkyl-kl.orf ormiat, f. eks. f enyl-, etyl- eller 2,2,2-trikloretyl-klorformiat, kan utføres i et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f.eks. toluen eller metylenklorid. Når alkoksy-karbonylderivatet inneholder minst 3 karbonatomer og er substituert på 3-karbonatomet i alkylgruppen med minst ett klor-eller bromatom, kan alkoksykarbonylradikalet erstattes med hydrogen ved omsetning med sink, f.eks. med sink i nærvær av en fortynnet syre, så som eddiksyre. Alternativt kan aryl- eller alkyl-oksykarbonylderivatet hydrolyseres ved omsetning med en syre, f.eks. bromhydrogensyre eller saltsyre, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som eddiksyre, etanol eller vann eller en blanding av to av disse. Alle de ovennevnte omsetninger kan akselereres eller bringes til fullstendighet ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet. (b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor A betyr et oksygenatom eller et radikal med formelen: hvor B betyr et oksygen- eller svovelatom, omsettes en forbindelse med formelen:
hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning og D er et oksygen-eller svovelatom, med en karboksylsyre med formelen X-E-COOH
eller et aktivert derivat derav, hvor X betyr et halogenatom eller et metansulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksyradikal, og E er enten en direkte binding eller et radikal med formelen:
hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger. Et egnet aktivert derivat av karboksylsyren med formel X-E-COOH er f.eks. en ester, så som etylesteren, et syrehalogenid, f.eks. syre-kloridet eller -bromidet, eller anhydridet eller et blandet anhydrid. Når reaksjonskomponenten er syren X-E-COOH eller en ester derav, utføres omsetningen under basiske betingelser. Forbindelsen med formel III kan f.eks. anvendes i form av et salt, f.eks. et natriumsalt, og omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller etanol. Når det aktiverte derivat av syren X-E-COOH er et syrehalogenid, anhydridet eller et blandet anhydrid, utføres omsetningen først under sure betingelser, f.eks. ved en pH under 4, og derefter under basiske betingelser, f.eks. ved en pH over 10. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. aceton eller vandig aceton.
(c) for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor A betyr et radikal med formelen:
hvor B betyr et oksygen- eller svovelatom og R <3>betyr et hydrogenatom, dekarboksyleres en forbindelse med formelen: hvor R<1>, R^ og B har de ovenfor angitte betydninger og R^ betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal. R<5> kan f.eks. være et alkyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer, så som etyl. Dekarboksyleringen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. vann eller etanol, og den kan utføres ved oppvarmning, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller opp-løsningsmidlet. Omsetningen kan utføres i nærvær av en syre eller en base, f.eks. saltsyre eller natriumhydroksyd. (d) cyklisering under vannavspaltning av en forbindelse med formelen:
hvor R"*" og A har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. xylen eller vann, i nærvær av en syre, f.eks. toluen-pTSulfonsyre eller bromhydrogensyre, og den kan akselereres eller bringes til fullstendighet ved anvendelse av varme.
For fremstilling av en forbindelse som er en optisk
aktiv enantiomer og deres salter, benyttes vanlig kjente metoder.
Utgangsmaterialet med formel II for anvendelse ved fremgangsmåte (a) kan fremstilles ved at natriumsaltet av en forbindelse med formelen: omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor Z er et klor- eller bromatom eller et toluen-p-sulfonyloksyradikal.
Utgangsmaterialet med formel III for anvendelse ved fremgangsmåte (b) kan fremstilles ved at en forbindelse med formelen:
omsettes med en forbindelse med formel VII ovenfor hvor R 4er et benzylradikal, fulgt av at benzylgruppen i produktet erstattes med hydrogen. Dette kan oppnås ved hydrogenolyse eller ved behandling med 2,2,2-trikloretyl-klorformiat fulgt av omsetning av det resulterende mellomprodukt med sink i fortynnet syre.
Utgangsmaterialet med formel IV for anvendelse i fremgangsmåte (c) kan fremstilles ved at natriumsaltet av forbindelsen med formel III anvendt i fremgangsmåte (b) omsettes med en forbindelse med formelen:
Utgangsmaterialet med formel V for anvendelse ved fremgangsmåte (d) kan fremstilles ved at natriumsaltet av forbindelsen med formel VI ovenfor omsettes med epiklorhydrin fulgt av
f
omsetning av det således dannede epoksyd med etanolamin.
Forbindelsene med formel I er i besittelse av anti-
depressiv aktivitet i varmblodige dyr, og dette kan demonstreres ved deres evne til å motvirke den hypotermi som normalt frem-
bringes av reserpin i mus. Denne virkning er en som primært anvendes innen teknikken for å fastlegge den relative anti-
depressive virkning for en serie av kjemisk beslektede forbindelser. Denne motvirkning kan demonstreres ved evnen til å snu reserpin-frembragt hypotermi, en prøve kjent som RHL-prøven, som er beskrevet i Askew, Life Sciences, 1963, 2, 725. Motvirkningen kan alternativt demonstreres ved antagonisme overfor reserpin-hypotermi, en prøve kjent som RHH-prøven, som er beskrevet i Garattini et al., J. Pharm. Pharmacol., 1962, IA, 509. RHL-prøven utføres som følger:
Mus holdes i et rom med konstant temperatur på 21 <*> 1°C.
Hvert individ i grupper på 4 mus blir gitt reserpin (2 mg base
pr. kg kroppsvekt, gitt subkutant som acetatet). 17 timer senere registreres spiserørstemperaturen (TQ) for hver mus ved hjelp av en oralt innført sonde koblet til et elektrisk termometer som er kalibrert i °C og som kan avleses med en • nøyaktighet på
0,1°C. Umiddelbart efter temperaturmålingen blir musene gitt oralt en dose av prøveforbindelsen eller imipramin, idet hver mus i en gruppe på 4 får den samme forbindelse, og spiserørs-
temperaturene registreres igjen efter 4 timer (T^). Prøve-
forbindelsen doseres i serie-fortynninger, f.eks. 100, 30, 10,
3, 1, 0,3, 0,1 mg/kg. Imipramin anvendes som kontroll. Over et stort antall prøver er det funnet at 3 mg/kg imipramin frembringer en gjennomsnitlig økning i temperaturen hos reserpin-behandlet mus på 3°C. Ved 1 mg/kg frembringes en gjennomsnitlig økning på 1,7°C.
En prøveforbindelse som i en viss dosemengde gir en stigning i temperaturen som er like høy eller høyere enn den som frembringes av 1 mg/kg imipramin, gitt til en annen gruppe mus samme dag,
betegnes som "aktiv" i den dose.
RHH-prøven utføres som følger:
Mus holdes i et rom ved konstant temperatur på 21 ± 1°C. Spiserørstemperaturen for hver mus i en gruppe på 6 registreres
ved hjelp av en oralt innført sonde koblet til et elektrisk termometer som er kalibrert i grader Celsius og som kan leses med en nøyaktighet på t 0,1°C. Umiddelbart efter temperaturmålingen blir musene gitt oralt prøveforbindelsen eller saltvann (kontroller).
En time senere måles temperaturene igjen (T ) og musene behandles med reserpin (2 mg base pr. kg kroppsvekt, gitt intravenøst som acetatet). Temperaturene registreres derefter 1, 2 og 4 timer efter reserpin-injeksjonen (henholdsvis T^, T2 og T4). Virkningen av prøveforbindelsen beregnes på grunnlag av den gjennomsnitlige kumulative temperaturreduksjon, T^, sammenlignet med verdien for kontrollene som bare er gitt reserpin, T , beregnet i henhold til følgende ligning:
EDg er den dosemengde av en forbindelse som frembringer en kumulativ temperatur-reduksjon (TQ) på 6°C mindre enn for kontrollene (TD). Alle forbindelsene som er eksemplifisert her, er aktive ved RHL-prøven eller har en EDg ved RHH-prøven på mindre enn eller lik 100 mg/kg fri base.
Forbindelsen med formel I 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat har en LDj-0 i mus på 800 mg/kg ved oral dosering.
De nye forbindelser kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.
BIOLOGISKE RESULTATER VED RHL- OG RHH- PRØVER
De følgende eksempler skal. tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
En oppløsning av 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogen-oksalat (10,4 g) i etanol (50 ml) og vann (100 ml) ble hydrogenert over 5% palladium-på-trekull (1 g) ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil en molekvivalent hydrogen var absorbert. Filtrering av blandingen og avdampning av oppløsningsmidlene i vakuum ga et residuum som ble utgnidd med etanol og derefter satt til en 50%ig vandig opp-løsning av natriumhydroksyd (20 ml). Ekstrahering av blandingen med etylacetat fra en olje som ble omdannet til et maleatsalt ved standardmetoder og derefter krystallisert fra metanol for å
gi 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenmaleat, sm.p. 175-177°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat kan fremstilles som følger: En blanding av 4-benzyl-2-toluen-p-sulfonyloksy-metylmorfolin (12,4 g) og natriumsaltet fremstilt fra 4H-2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-3-on (5,1 g) og natriumhydrid (0,825 g)
i dimetylformamid (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under en atmosfære av nitrogen i 18 timer ved 100°C. Dimetylformamidet ble avdampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det organiske lag ga en olje som ble omdannet til et krystallinsk oksalatsalt ved standardmetoder, derefter krystallisert fra etanol for å gi 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat, sm.p. 165-168°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at en ekvivalent mengde 4-benzyl-2-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinol-l-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat ble anvendt
som utgangsmateriale istedenfor 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat, og man fikk således 2-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinol-l-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat, sm.p. 170-175°C ved utgnidning med etylacetat.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-benzyl-2- (2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinol-l-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat kan fremstilles ved å gjenta annen del av eksempel 1 under anvendelse av en ekvivalent mengde 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-kinolin som utgangsmateriale istedenfor 4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at en ekvivalent mengde 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat, og man fikk således 2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l,4-benzoksazin-3- on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat, sm.p. 187-190°C ved omkrystallisering fra metanol.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat kan fremstilles ved å gjenta annen del av eksempel 1 under anvendelse av en ekvivalent mengde 4H-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l,4-benzoksazin-3-on som utgangsmateriale istedenfor 4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on. Man fikk således 4- benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyUmorfolin-hydrogenoksalat, sm.p. 165-175°C ved omkrystallisering fra etanol.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at (2S)-isomeren av 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat ble anvendt istedenfor den tilsvarende racemiske forbindelse som utgangsmateriale. Maleatsaltet av produktet ble erholdt ved standardmetoder og derefter krystallisert fra etanol for å gi (2S)-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogen-maleat, sm.p. 150-152°C, [d^<5> - 5,8° (c, 1 i metanol).
Ved å anvende (2R)-isomeren av 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin ble det tilsvarende oppnådd (2R)-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)-morfolin-hydrogenmaleat, sm.p. 150-151°C, ta]^<5> + 6,0°
(c, 1 i metanol).
(2S)- og (2R)-isomerene av 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin kan erholdes ved å omsette henholdsvis (2S)- og (2R)-isomerene av 4-benzyl-2-toluen-p-sulfonyloksymetylmorfolin med 4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on på samme måte som beskrevet i annen del av eksempel 1. Produktene ble erholdt som gummiaktige oksalater som ble anvendt uten ytterligere rensning.
(2S)- og (2R)-isomerene av 4-benzyl-2-toluen-p-sulfonyloksy-metylmorfolin kan erholdes som følger: Til en oppløsning av 4-benzyl-2-(toluen-p-sulfonyloksy-metyl)morfolin (18,1 g) i metanol (100 ml) ble satt en oppløsning av (+)-toluen-p-sulfonylglutaminsyre-(16,0 g) i metanol (50 ml),
og blandingen fikk krystallisere i løpet av 12 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet ble satt til side, og de*filtrerte, faste stoffer (18,3 g) ble omkrystallisert fra metanol (150 ml) for å
gi (+)-toluen-p-sulfonylglutaminsyresaltet av (2S)-4-benzyl-2-(toluen-p-sulfonyloksymetyl)morfolin (14,0 g), sm.p. 184°C.
Dette salt ble omrørt med en blanding av 2N natriumhydroksyd og eter. Eterlaget ble fraskilt, tørret, og eteren ble av-destillert for å gi optisk rent (2S)-4-benzyl-2-(toluen-p-sulfonyloksymetyl)morfolin som en olje, hvorfra man fremstilte hydrokloridet med sm.p. 150°C, [oOD + 19/4° (c, 5 i metanol).
Filtratet som var satt til side, ble konsentrert ved inndampning i vakuum, og det gjenværende (2R)-4-benzyl-2-(toluen-p-sulf onyloksymetyl) morf olin ble således erholdt som (+)-toluen-p-sulf onylglutaminsyresaltet . Dette salt ble omrørt med en blanding av 2N natriumhydroksyd og eter, og eterlagét ble fraskilt,
tørret og inndampet for å gi den tilsvarende base. Hydrokloridet av denne base ble erholdt ved standardmetoder og ble krystallisert fra aceton for å gi (2R)-4-benzyl-2-(toluen-p-sulfonyloksymetyl)-morfolin-hydroklorid, sm.p. 150°C, [alj^ " 19,4° (c/ 5 i metanol).
Eksempel 5
Konsentrert bromhydrogensyre (20 ml) ble satt til en oppløsning av 2-(8-klor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-
ylmetyl)-4-fenoksykarbonylmorfolin (5,27 g) i eddiksyre (20 ml),
og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (40 ml), en 50%ig vekt/volum vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt for å bringe pH-verdien til 11, og blandingen ble derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ga en olje som ble om-
dannet til et maleatsalt ved standardmetoder. Saltet ble krystallisert for å gi 2-(8-klor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenmaleat, sm.p. 152-155°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(8-klor-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)-4-fenoksykarbonylmorfolin kan fremstilles som følger: En oppløsning av 6-klor-2-nitrofenol (1,7 g) og etylkloracetat (2,1 ml) i dimetylformamid (12 ml) med kaliumkarbonat (1,5 g) ble omrørt ved 75-80°C i 3 timer. Blandingen ble hellet
i vann (120 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml). Ved inndampning ga det organiske lag 6-klor-2-nitrofenoksyeddiksyre-etylester som en gul olje.
En oppløsning av 6-klor-2-nitrofenoksyeddiksyre-etylester (14,6 g) i iseddik (120 ml) og vann (80 ml) ble behandlet med jernpulver (7,0 g) porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling ved omrøring i 1,5 time. Filtrering av blandingen og avdampning av oppløsningsmidlene i vakuum gå et residuum som ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Ved inndampning ga det organiske lag et fast stoff som krystalliserte fra toluen for å gi 8-klor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on, sm.p. 223-226°C (lukket rør).
Fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde 8-klor-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-3-on som utgangsmateriale istedenfor 4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on, og man fikk således 4-benzyl-2-(8-klor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat , sm.p. 170-173°C efter omkrystallisering fra etanol. 4-benzyl-2-(8-klor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyDmorfolin (5,83 g) ble oppløst i metylenklorid (100 ml), og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med fenyl-klorformiat (2,19 ml) i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og den gjenværende olje ble utgnidd med tørr eter (100 ml). Man fikk således 2-(8-klor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)-4-fenoksykarbonylmorfolin, sm.p. 134-135°C.
Eksempel 6 0
Sinkpulver (1,0 g) ble satt til en oppløsning av 2- (4H-2,3-dihydro-l,4-benztiazin-3-on-4-ylmetyl)-4-(2,2,2-tri-kloretoksykarbonyl)morfolin (4,6 g) i en blanding av metanol (100 ml) og eddiksyre (1 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det gjenværende faste stoff ble ekstrahert med kokende metanol. Ekstrakten og filtratet ble samlet, og oppløsningsmidlene ble
avdampet i vakuum. Den gjenværende olje ble omdannet til et maleatsalt ved standard metoder. Saltet ble krystallisert fra etanol for å gi 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benztiazin-3-on-4-ylmetyl)-morfolin-hydrogenmaleat, sm.p. 168-172°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benztiazin-3-on-4-ylmetyl)-4-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-
morfolin kan fremstilles som følger:
Fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 1 ble
gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde 4H-2,3-dihydro-1,4-benztiazin-3-on som utgangsmateriale istedenfor 4H-2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-3-on, og man fikk således 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benztiazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat, sm.p. 148-153°C ved omkrystallisering fra etanol.
En blanding av 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benztiazin-3- on-4-ylmetyl)morfolin (3,6 g), 2,2,2-trikloretyl-klorformiat
(1,54 ml) og metylenklorid (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time, og metylenkloridet ble derefter fjernet ved avdampning i vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat,
og oppløsningen ble vasket med IN saltsyre, derefter med IN
vandig natriumkarbonat og til slutt med vann. Oppløsningen ble tørret, oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble kromatografert på silikagel (60 g) i kloroform (400 ml).
Kolonnen ble eluert med eter for å gi 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benztiazin-3-on-4-ylmetyl)-4-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)morfolin som en blekgul olje, kjennetegnet ved infrarød absorbsjon ved 1715 og 1670 cm"<1>.
E ksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde av det passende substituerte 4- benzylmorfolin som utgangsmateriale istedenfor 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogen-
oksalat, og de følgende forbindelser ble således fremstilt:
De substituerte 4-benzylmorfoliner som ble anvendt som utgangsmaterialer, kan fremstilles ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 1 under anvendelse av en ekvivalent mengde av det faste, cykliske amid som utgangsmateriale istedenfor 4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on. De følgende forbindelser ble således fremstilt:
Det som utgangsmateriale anv^endte^ 4H-2 ,r3-dihydro_-6-n-, ■ propoksy-1,4-benzoksazin-3-on kan erholdes ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet i nederlandsk patentsøknad. 6511624, (Chemical, Abstracts 1966, 65, 656) for fremstilling av det tilsvarende 6-— ■ ■.: r;.) i > . ; y b r, v. ' • • 11 -) ■■ f. o v r. c: - / 3 \> a\ i. :' metoksyderivat. Man fikk således 4H-2 ,3-dihydro-6-n-propoksy- „ , l,4-benzoksazin-3-on, sm.p. 101,5-103,5°C ved omkrystallisering , , . v l.5J5i'?^0!j'Jsr:?Mf:' . u .-?•■.) 11 n.-. b -'i "i - fra cykloheksan.
Eksempel 8
* •') i .b q.-r^? ,'i. ': Natriumhydrid (80% vekt/vekt dispersjon i olje;r 0, 33~." gf~" ble satt til en oppløsning av toluen-p-sulfonsyresaltet av ....... 2-(2-hydroksyanilinometyl)morfolin (1,9 g) i dimetylformamid (50 ml)
i en atmosfære av nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved
18 C, etylkloracetat (0,64 ml) ble tilsatt, bg blandingen ble omrørt i 1 time ved 18°C. Dimetylformamidet ble fjernet fra reaksjonsproduktet ved avdampning i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet, vandig oppløsning av natriumkarbonat.
Den organiske fase ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Den således erholdte, gjenværende olje ble omdannet til et oksalatsalt ved standardmetoder, og man fikk således 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat , sm.p. 205-208°C ved omkrystallisering fra metanol. Toluen-p-sulfonsyresaltet av 2-(2-hydroksyanilinometyl)-morfolin kan fremstilles som følger: En blanding av o-aminofenol (15 g) og 4-benzyl-2-(toluen-p-sulfonyloksymetyl)morfolin (30 g) ble oppvarmet ved
200°C i 1 time ved en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsproduktet ble krystallisert fra etanol for å gi 4-benzyl-2-(2-hydroksy-anilinometyl) morfolin som toluen-p-sulfonsyresaltet, sm.p. 188-190°C, som ble hydrogenert i etanol ved atmosfærisk trykk under anvendelse av en 10% palladium-på-kull-katalysator. Man fikk således 2-(2-hydroksyanilinometyl)morfolin som toluen-p-sulfonsyresaltet, sm.p. 176-178°C ved omkrystallisering fra etanol.
Eksempel 9
Toluen-p-sulfonsyresaltet av 2-(2-hydroksyanilinometyl)-morfolin (0,19 g) ble oppløst i en blanding av aceton (5 ml) og vann (5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur og klor-acetylklorid (0,04 ml) og 2N natriumhydroksydoppløsning ble til-
satt dråpevis alternerende slik at reaksjonsoppløsningens pH holdt seg mellom 3 og 4. Blandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningens pH ble regulert til 10 ved tilsetning av 2N natriumhydroksyd-oppløsning, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Oppløsningen ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 30 ml). Kloroformekstraktene ble tørret, og kloroformen ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Man fikk således 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin, som kan omdannes til hydrogenoksalatet, smfpT 205-208°C, ved omkrystallisering fra metanol/eter.
Eksempel 10
En oppløsning av 2-(4H-2,3-dihydro-2-etoksykarbonyl-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat (0,8 g) i saltsyre (2N, 30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og kloroformen ble fjernet ved avdampning i vakuum. Man fikk således 2- (4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin som ga hydrogenmaleatet, sm.p. 175-177°C, ved omkrystallisering fra metanol ved standardmetoder.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(4H-2,3-dihydro-2-etoksykarbonyl-1,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin kan fremstilles som følger: Toluen-p-sulfonsyresaltet av 2-(2-hydroksyanilinometyl)-morfolin (1,9 g) ble oppløst i dimetylformamid (50 ml). Natriumhydrid (80% vekt/vekt dispersjon i olje, 0,3 g) ble satt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 18°C i en atmosfære av nitrogen, avkjølt til 5°C, og dietyl-klormalonat (0,89 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 10°C i 1 time
og derefter ved 18°C i 48 timer og ble derefter hellet på en blanding av is og etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt,
og etylacetatet ble fjernet ved avdampning i vakuum. Den gjenværende olje ble kromatografert på magnesiumsilikat i en 1:1 volum/volum blanding av etanol og etylacetat, og man fikk således 2- (4H-2,3-dihydro-2-etoksykarbonyl-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 11
En blanding av 4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-propyl]-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on (26,6 g) og toluen-p-sulf onsyre (41,6 g) i xylen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer, idet det dannede vann ble oppsamlet i et Dean og Stark apparat. Blandingen ble avkjølt til 60°C,
og vann (50 ml) fulgt av 19N natriumhydroksyd (18 ml) ble tilsatt. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med etylacetat (lOO, 50 ml). De samlede etylacetat- og xylen-ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omdannet til et maleatsalt ved standardmetoder for å gi 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenmaleat, sm.p. 175-176°C ved omkrystallisering fra etanol.
Den ovenstående ringslutning"ble også oppnådd ved tilbakeløpsbehandling av utgangsmaterialet i 48% vekt/volum bromhydrogensyre. Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-hydroksy-3- (2-hydroksyetylamino)propyl]-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on
kan fremstilles som følger:
Til én suspensjon av 4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on (149 g) i epiklorhydrin (400 ml) ble satt destillert vann (100 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 50°C, og 4,2N vandig natriumhydroksyd (2 50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i ytterligere 30 minutter, derefter avkjølt til 20°C og fikk skille seg. Det nederste, organiske lag ble avtappet og vasket med vann (250 ml). Overskudd av epiklorhydrin ble fjernet ved avdampning under 14 mm Hg trykk (maksimum temperatur 70°C). Vann (200 ml) ble derefter satt til reaksjonsblandingen og derefter fjernet ved avdampning under 14 mm Hg trykk (maksimum temperatur 70°C). Det urensede epoksyd ble således erholdt som en klar viskøs olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. Til det kraftig omrørte, urensede epoksyd (200,3 g) ved 20°C ble det raskt satt en blanding av etanolamin (480 ml) og vann (120 ml) med en temperatur på 24°C. Efter 17 minutter nådde reaksjonsblandingen en stabil temperatur på 57°C. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 13 minutter, og reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 45°C. Overskudd av vann og etanolamin ble avdestillerfunder 14 mm Hg trykk ved en maksimumtemperatur på 100°C. Xylen (250 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og eventuelt gjenværende etanolamin ble
fjernet ved avdestillering av xylen/etanolamin azeotropet.
v ^-Residuet ble avkjølt og omkrystallisert fra metylisobutylketon
for å gi 4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)propyl]-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoksazin-3-on, sm.p. 109,5-110°C.
Eksempel 12
En blanding av 4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-propyl]-4H-2,3-dihydro-5-metyl-l,4-benzoksazin-3-on (5,7 g)
og toluen-p-sulfonsyre (4,3 g) i toluen (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med omrøring i 1,5 timer, idet det dannede vann ble oppsamlet i et Dean & Stark apparat. Toluenet ble avdampet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (3o ml)
og vasket med eter. Det avkjølte, vandige lag ble gjort alkalisk med 18N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De organiske ekstrakter ble inndampet i "vakuum for å gi en gummi som ble omdannet til et krystallinsk hydrogen-maleatsalt ved standardmetoder for å gi 2-(4H-2,3-dihydro-5-metyl-1,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenmaleat,
sm.p. 105-109 9C ved omkrystallisering fra metanol.
4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)propyl]-4H-2.3- dihydro-5-metyl-l,4-benzoksazin-3-on som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: En blanding av epiklorhydrin (7,8 ml) og natriumsaltet fremstilt fra 4H-2,3-dihydro-5-metyl-l,4-benzoksazin-3-on (1,6 q)
og natriumhydrid (0,32 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) ble opp-
varmet under en atmosfære av nitrogen i 2 timer ved 50-55°C. Blandingen ble hellet i vann (200 ml) og ekstrahert med etyl-
acetat (4 x 50 ml). Det organiske lag ble vasket med vann
(3 x 50 ml) og inndampet i vakuum. Overskudd av epiklorhydrin ble fjernet ved tilsetning av vann (2 x 20 ml) til residuet og inndampning under 14 mm Hg trykk (maksimumstemperatur 50°C).
Det urensede epoksyd ble således erholdt som en klar olje som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning.
En avkjølt blanding av etanolamin (32 ml) og vann (13 ml)
ble satt til urenset 4-(2,3-epoksypropyl)-4H-2,3-dihydro-5-metyl-1.4- benzoksazin-3-on (13,9 g). Den kraftig omrørte suspensjon ble oppvarmet ved 40-45°C i 2 timer. Det ble erholdt en klar oppløsning fra hvilken produktet ble utfelt med vann. Omkrystallisering fra etanol ga 4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-propyl]-4H-2,3-dihydro-5-metyl-l,4-benzoksazin-3-on, sm.p. 133-135,5°C.
Eksempel 13
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-5-metoksy-1,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat som utgangsmateriale istedenfor 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-5-metyl-1,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat. Hydrogenmaleatsaltet av produktet ble erholdt ved standard
metoder og derefter omkrystallisert fra etanol for å gi 2- (4H-2,3-dihydro-5-metoksy-l,4-benzoksazin-3-on-4-yl-metyl)-morfolin-hydrogenmaleat, sm.p. 165-168°C.
4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-5-metoksy-l,4-benzoksazin-3- on-4-ylmetyl)morfolin-hydrogenoksalat som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: En oppløsning av 3-metoksy-2-nitrofenol (9,1 g) og etylkloracetat (11,6 ml) i aceton (150 ml) med kaliumkarbonat
(8,2.g) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer.
Den varme blanding ble filtrert for å fjerne uoppløselig uorganisk materiale. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 3-metoksy-2-nitrofenoksy-eddiksyre-etylester, sm.p. 83-84,5°C.
En oppløsning av 3-metoksy-2-nitrofenoksyeddiksyre-etylester (12,3 g) i etanol (250 ml) ble hydrogenert ved 2 atmosfærer over 10% vekt/vekt palladium-på-trekull ved 60°C i 4 timer. Filtrering av blandingen og avdampning av oppløsnings-midlet i vakuum til lite volum ga 4H-2,3-dihydro-5-metoksy-1,4-benzoksazin-3-on, sm.p. 165-167°C.
Fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 1
ble gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde 4H-2,3-dihydro-5-metoksy-l,4-benzoksazin-3-on som utgangsmateriale istedenfor 4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on, og en
ekvivalent mengde 4-benzyl-2-jodmetylmorfolin istedenfor 4-benzyl-2-toluen-p-sulfonyloksymetylmorfolin. Man fikk således 4-benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-5-metoksy-l,4-benzoksazin-3-on-4-ylmetyl)-morfolin-hydrogenoksalat, sm.p. 169,5-171,5°C ved omkrystallisering fra etanol.
Eksempel 14
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 ble gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde av det passende utgangsmateriale, og de følgende forbindelser ble således erholdt efter omkrystallisering fra etanol:
Utgangsmaterialene anvendt ved ovenstående fremgangsmåte kan erholdes som følger: En ekvivalent av den passende substituerte nitrofenol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i aceton i 2 timer med 1,2 ekvivalenter etylkloracetat og 1 ekvivalent kaliumkarbonat. Den varme blanding ble filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi følgende forbindelser: - En oppløsning av 3-klor-2-nitrofenoksyeddiksyre-etylester (14,0 g) i iseddik (120 ml) og vann (80 ml) ble behandlet med jernpulver (7,0 g) porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelø<p>skjøling med omrøring i 1,5 timer. Filtrering av blandingen og avdampning av oppløsningsmidlene i vakuum ga et residuum som ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det organiske lag ga ved inndam<p>ning et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5-klor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on, sm.p. 154-155°C.
En blanding av 3-fluor-2-nitrofenoksyeddiksyre-etylester (20 g), jernpulver (30 g) og jern(III)klorid (0,3 g) i vann (30 ml) ble omrørt ved 100°C i 1,5 timer, oa residuet ble ekstrahert med varm etylacetat (3 x 50 ml). Filtrering av ekstraktene og avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 5-fluor-4H-2,3-dihydro-l,4-benzoksazin-3-on, sm.p. 175-177°C (lukket rør) efter omkrystallisering fra toluen.
Fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 12 ble gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde av det passende utgangsmateriale, og de følgende forbindelser ble fremstilt og ble anvendt uten ytterligere rensning:
Fremgangsmåten beskrevet i tredje del av eksempel 12 ble gjentatt under anvendelse av en ekvivalent mengde av de ovenstående epoksyder, og de følgende forbindelser ble således fremstilt:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive morfolinderivater med formelen:
    hvor R<1> betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl-eller alkoksyradikal med 1 t±i_3 karbonatomer, og A betyr et oksygenatom eller et metylenradikal eller et radikal med formelen:
    hvor R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, og B betyr et oksygen- eller svovelatom eller et metylenradikal eller alkylmetylenradikal (-CH-Alkyl) hvor alkylgruppen har fra 1 til 3 karbonatomer,
    og de optisk aktive enantiomerer samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
    og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) a-aryl-alkyl- eller alkyl-radikalet i en forbindelse med formelen: 1 4 hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R er et a-aryl-alkyl- eller alkyl-radikal, erstattes med hydrogen, eller (b) for fremstilling av en forbindelse hvor A betyr et oksygenatom eller et radikal med formelen:
    hvor B betyr et oksygen- eller svovelatom, omsettes en forbindelse med formelen:
    hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning og D er et oksygen-eller svovelatom, med en karboksylsyre med formelen X-E-COOH, eller et aktivert derivat derav, hvor X betyr et halogenatom eller et metansulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksyradikal og E er enten en direkte binding eller et radikal med formelen:
    hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, eller (c) for fremstilling av en forbindelse hvor A betyr et radikal med formelen:
    hvor B betyr et oksygen- eller svovelatom og R 3betyr et hydrogenatom, dekarboksyleres en forbindelse med formelen: 12 5 hvor R , R og B har de ovenfor angitte betydninger, og R er et hydrogenatom eller et alkylradikal, eller (d) en forbindelse med formelen:
    hvor R<1> og A har de ovenfor angitte betydninger, cykliseres under vannavspaltning,
    og, om ønsket fremstilles de optisk aktive entantiomerer og deres salter ved vanlig kjente metoder.
NO744494A 1973-12-13 1974-12-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive morfolinderivater NO141121C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5774373A GB1436395A (en) 1973-12-13 1973-12-13 Morpholine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO744494L NO744494L (no) 1975-07-07
NO141121B true NO141121B (no) 1979-10-08
NO141121C NO141121C (no) 1980-01-16

Family

ID=10479925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO744494A NO141121C (no) 1973-12-13 1974-12-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive morfolinderivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US3989699A (no)
JP (1) JPS5093981A (no)
AR (1) AR205181A1 (no)
BE (1) BE823286A (no)
CA (1) CA1028703A (no)
CH (2) CH610899A5 (no)
DD (1) DD117231A5 (no)
DE (1) DE2459089A1 (no)
DK (1) DK135685B (no)
EG (1) EG11710A (no)
ES (2) ES432897A1 (no)
FI (1) FI360274A (no)
FR (1) FR2254333B1 (no)
GB (1) GB1436395A (no)
HK (1) HK62979A (no)
HU (1) HU170991B (no)
IE (1) IE40129B1 (no)
IL (1) IL46157A (no)
IN (1) IN139078B (no)
KE (1) KE2985A (no)
LU (1) LU71464A1 (no)
MY (1) MY8000118A (no)
NL (1) NL7416179A (no)
NO (1) NO141121C (no)
PH (1) PH11919A (no)
PL (1) PL91878B1 (no)
SE (1) SE401184B (no)
SU (1) SU534185A3 (no)
ZA (1) ZA747559B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2501208A1 (fr) * 1981-09-17 1982-09-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives du morpholinyl-indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et composition les renfermant
JPS6016989A (ja) * 1983-07-06 1985-01-28 Shionogi & Co Ltd オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
WO1986003200A1 (en) * 1984-11-28 1986-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-benzothiazine derivatives
TW199153B (no) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
EP0913395A1 (en) * 1995-12-08 1999-05-06 Ube Industries, Ltd. N-phenylcarbamate compounds, process for producing the same, and agricultural or horticultural bactericides
AU4455397A (en) 1996-08-23 1998-03-06 Neurosearch A/S Disubstituted morpholine, oxazepine or thiazepine derivatives, their preparation and their use as dopamine d4 receptor antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2996504A (en) 1957-04-05 1961-08-15 Geigy Chem Corp New morpholine compounds
US3725403A (en) * 1970-10-20 1973-04-03 Squibb & Sons Inc Benzothiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE40129B1 (en) 1979-03-14
PH11919A (en) 1978-09-08
AR205181A1 (es) 1976-04-12
CH610899A5 (no) 1979-05-15
PL91878B1 (no) 1977-03-31
NO141121C (no) 1980-01-16
IE40129L (en) 1975-06-13
SE401184B (sv) 1978-04-24
DE2459089A1 (de) 1975-06-26
BE823286A (fr) 1975-06-12
HK62979A (en) 1979-09-14
IL46157A (en) 1977-07-31
KE2985A (en) 1979-09-07
DK135685B (da) 1977-06-06
IL46157A0 (en) 1975-02-10
IN139078B (no) 1976-05-01
ES448056A1 (es) 1977-07-01
SE7415620L (no) 1975-06-16
DD117231A5 (no) 1976-01-05
MY8000118A (en) 1980-12-31
DK637174A (no) 1975-08-18
HU170991B (hu) 1977-10-28
LU71464A1 (no) 1976-04-13
SU534185A3 (ru) 1976-10-30
FI360274A (no) 1975-06-14
US3989699A (en) 1976-11-02
CH611897A5 (no) 1979-06-29
FR2254333A1 (no) 1975-07-11
GB1436395A (en) 1976-05-19
NL7416179A (nl) 1975-06-17
CA1028703A (en) 1978-03-28
DK135685C (no) 1977-12-12
FR2254333B1 (no) 1978-07-28
AU7594074A (en) 1976-06-03
ZA747559B (en) 1975-12-31
JPS5093981A (no) 1975-07-26
ES432897A1 (es) 1977-02-16
NO744494L (no) 1975-07-07
EG11710A (en) 1978-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat
NO171594B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner
US6084098A (en) Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
HUT71799A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them
DK156717B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater
NO764299L (no)
DK162992B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-piperazinyl-3-phenyl-indanderivater eller syreadditionssalte deraf
HU190989B (en) Process for preparing dioxanyl-methyl-piperidine derivatives
NO141121B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive morfolinderivater
KR20170129778A (ko) 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올의 제조
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
CN86107544A (zh) 黄酮衍生物的制备方法
US4360674A (en) Naphth[1,2-d]imidazoles
EP1068193A1 (en) Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d 4? receptor antagonists
NO831562L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater
NO159090B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater.
EP0458387A1 (en) Isochromane derivatives
EP2085394B1 (en) Metronidazole derivatives as antiparasitic agents
CA2084541A1 (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US4033951A (en) Morpholine derivative of a 1,4-benzothiazin-3-one
AU7860998A (en) New heterocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK172306B1 (da) Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater
EP1189903B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT
FI94863C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi