KR20170129778A - 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올의 제조 - Google Patents

4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올의 제조

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KR20170129778A
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Abstract

본 발명은 피롤리딘-2-온에서 시작하여, INN 명칭 가복사돌을 가지는, THIP를 약칭으로 하는 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올의 합성 방법에 관한 것이다. 본 방법은 중간체 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-5 디카복실레이트 또는 중간체 디에틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트를 수득하는 새로운 직접적 방법을 포함한다.

Description

4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올의 제조 {MANUFACTURE OF 4,5,6,7-TETRAHYDROISOZAXOLO[5,4-C]PYRIDIN-3-OL}
본 발명은 피롤리딘-2-온에서 시작하여, INN 명칭 가복사돌을 가지는, THIP를 약칭으로 하는 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올의 합성 방법에 관한 것이다. 본 방법은 중간체 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트 또는 중간체 디에틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트를 수득하는 새로운 직접적 방법을 포함한다.
INN 명칭 가복사돌을 가지는, THIP를 약칭으로 하는 화합물 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올은 EP 특허 번호 0000338에 최초로 개시되었으며, 아래에 도시된 분자 구조를 갖는다.
Figure pct00001
(가복사돌)
가복사돌은 델타 함유 GABAA 수용체에 대해 기능적 선택성을 가지는 GABAA 수용체 작동제이다. 가복사돌은 간질, 파킨슨병, 정신분열증 및 헌팅턴 무도병과 같은 다양한 신경학적 및 정신적 장애의 치료에서의 이용을 위해 제안되었다. WO 97/02813은 수면 장애의 치료를 위한 가복사돌의 용도를 개시하며, 우울증의 전임상 모델에서 긍정적 결과가 수득되었다(WO 2004/112786).
가복사돌은 당분야에 널리 공지된 방법을 이용해서 제조될 수 있다. EP 0000338 및 문헌[Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand. B, (1977), 31: 584-588]은 가복사돌이 에틸-1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카복실레이트로부터 제조되는 방법을 개시한다. 문헌[Rong and Chang, Chin. J .Med. Chem. (2007), 17:166-169]에서는 글리신 에스테르 하이드로클로라이드, 벤질 클로라이드 및 γ-부티로락톤에서 시작하는 가복사돌의 제조 방법을 개시한다. WO 2005/023820에서는 중간체 이속사졸로 [5,4-c]피리딘-3-올(HIP)을 통한 원료로서 3,N-디하이드록시-이소니코틴아마이드로부터의 가복사돌의 제조 방법을 개시한다.
비용-효과, 안전성, 강력성 및 산업적 규모에 대한 적용 가능성과 같은 파라미터에 대해, 가복사돌의 현재 제조 방법에 대한 더 우수한 대안이 필요하다.
본 발명자들은 가복사돌 합성에서 중심 중간체인 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트를 수득하는 직접적 방법을 포함하는, 가복사돌을 합성하기 위한 새로운 방법을 확인하였다. 본 방법은 저렴하고 쉽게 이용 가능한 원료에서 시작하여 우수한 원자-경제성을 가지는(부피가 큰 보호기의 이용을 배제하는) 비용-효과적인 산업적 방법이라는 장점을 갖는다. 본 방법의 추가 장점은 산업적 규모 향상에 적합하다는 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 가복사돌의 제조 방법, 또는 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00002
(식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다), 상기 방법이 다음 단계
a) 화학식 I의 화합물을:
[화학식 I]
Figure pct00003
무수 산 및 메틸 알코올 또는 에틸 알코올과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00004
(식 중, R2는 메틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 에틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 가복사돌의 제조 방법, 또는 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00005
(식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다), 상기 방법이 다음 단계
b) 화학식 II의 화합물을:
[화학식 II]
Figure pct00006
염기 및 메틸- 또는 에틸 글리옥실레이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00007
c) 수소화에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환하는 단계:
[화학식 IV]
Figure pct00008
d) 화학식 IV의 화합물을 메틸- 또는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00009
(식 중, R1은 메틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이고,
R2는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고, 및
R3은 메틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 가복사돌의 제조 방법, 또는 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00010
상기 방법이 다음 단계
e) 화학식 V의 화합물을:
[화학식 V]
Figure pct00011
메탄올 중 나트륨 메톡사이드 또는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 VI]
Figure pct00012
(식 중, 화학식 V의 화합물의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내며, 화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 메탄올 중 나트륨 메톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 메틸이고, 또는 화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 에틸이다).
하나의 구현예에서, 본 발명은 가복사돌의 제조 방법, 또는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 나타낸 모든 방법 단계 a), b), c), d) 및 e)를 포함하는 방법에 관한 것이다.
정의
기재를 통해, 가복사돌 이라는 용어는 임의 형태의 화합물, 예컨대 자유 염기(쯔비터 이온) 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하려는 것이다. 쯔비터이온 및 약학적으로 허용 가능한 염에는 무수물 및 용매화물, 예컨대 수화물이 포함된다. 자유 염기 및 염 그리고 이의 무수물 및 용매화물에는 무정형 및 결정형 형태가 포함된다. 특정한 구현예에서, 가복사돌은 1수화물 형태이다. 또 다른 특정한 구현예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정형, 예컨대 결정형 염화수소산염, 결정형 브롬화수소산염, 또는 결정형 쯔비터 이온 1수화물이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은 가복사돌의 합성을 위한 강력하고, 안전하며, 비용-효과적인 방법을 찾는 것이다.
본 발명자들은 가복사돌 합성에서 중심 중간체인, 카바메이트 중간체(아래의 반응식 I에서 화합물(VI))를 수득하기 위한 직접적 방법을 확인하였다. 본 방법은 저렴하고 쉽게 이용 가능한 원료인 피롤리딘-2-온에서 시작한다. 선행 기술에 개시된 방법에 비해, 본 발명의 방법은 중간체 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트가 N-벤질 보호기의 이용을 필요로 하지 않고 직접 수득되므로 우수한 원자-경제성을 갖는다는 장점이 있다.
간략하게, 합성은 아래의 반응식 I에 기재된다.
반응식 I
Figure pct00013
R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
제1 단계는 무수 산을 이용해서, 메틸- 또는 에틸 알코올을 이용한 피롤리딘-2-온(화합물(I))의 동시 개환 및 에스테르화로, 고체로 단리된 화학식 II의 화합물을 산출하는 단계를 포함한다. 화합물(I)의 개환에서 무수 산을 이용함으로써, 상기 방법 단계는 우수한 수율로 화합물(II)을 제공하는 무수 조건에서 일어난다. 하나의 구현예에서, 상기 무수 산은 메탄설폰산이다. 추가 구현예에서, 개환은 1-포트 합성으로 수행되어, 아래에 화합물(IIb)로 도시되는, 화합물(II)의 메탄설폰산염을 제공한다.
[화학식 IIb]
Figure pct00014
후속 단계(화합물(II 내지 V))는 중간체 단리 없이 순차적이다. 먼저, 화합물(II)을 염기의 존재 하에 무극성 용매 중 메틸 글리옥실레이트 또는 에틸 글리옥실레이트와 반응시켜 이민(화합물(III))을 형성한다. 하나의 구현예에서, 상기 염기는 칼륨 카보네이트이다. 바람직한 구현예에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다. 하나의 구현예에서, 상기 무극성 용매는 헵탄이다. 바람직한 구현예에서, 상기 무극성 용매는 톨루엔이다. 하나의 구현예에서, 반응은 트리에틸아민과 수행되며, 이온성 액체 용액은 트리에틸암모늄 메탄설포네이트 형태로 원 위치에서 형성된다. 트리에틸암모늄 메탄설포네이트는 모든 물을 흡수하며, 반응은 추가 탈수화제가 필요 없이 진행될 수 있다. 또한, 이온성 액체 및 물이 별도의 층을 형성하며, 이는 반응 말기에 산물 함유층으로부터 분리될 수 있다.
화합물(III)은 촉매성 수소화에 의해, 예로, 탄소 상 팔라듐을 이용해서, 화합물(IV)로 변환된다.
화합물(IV)을 메틸- 또는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 방법의 중간체로서 화합물(V)을 형성한다. 화합물(V)은 산성화된 물로의 세척에 의해, 증류에 의해 또는 이들 두 정제 전략의 조합에 의해 정제될 수 있다. 하나의 구현예에서, 화합물(V)은 박막 증류에 의해 정제되어 화합물(V)을 무색 오일로 수득한다.
화합물(V)은 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 첨가에 의한 폐환(Dieckmann 축합)에 의해 화합물(VI)로 전환되어 화합물(VI)을 얻는다. Dieckmann 축합에서 적용되는 조건은 고수율로 화합물(VI)을 산출하고 아래에 도시되는 과량의 원치 않는 화합물의 형성을 배제한다.
Figure pct00015
화합물(VI)은 에놀로 또는 그 케토 형태로 존재할 수 있다(케토-에놀 호변이성). 케톤으로서, 메틸렌- 또는 에틸렌 글리콜, 바람직하게는 에틸렌 글리콜과 반응하여 케탈 보호기를 형성함으로써 화합물(VII)을 제공할 수 있다.
이후, 화합물(VII)은 하이드록실아민을 이용해서 하이드록삼산(화합물(VIII))으로 변환된다. 화합물(VIII)은 고체로 단리된다.
화합물(VIII)로부터 가복사돌(화합물(IX))의 합성은 EP 0000338 및 문헌[Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand. B, 1977, 31: 584-588]에 기재되었다.
본 발명에 따른 구현예
다음에, 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1로 표시되며, 제2 구현에는 E2로 표시되는 등이다.
E1. 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00016
(식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다), 상기 방법이 다음 단계
a) 화학식 I의 화합물을:
[화학식 I]
Figure pct00017
무수 산 및 메틸 알코올 또는 에틸 알코올과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 II]
Figure pct00018
(식 중, R2는 메틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 에틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
E2. 구현예 1에 있어서, 상기 무수 산이 무수 메탄설폰산인 방법.
E3. 구현예 2에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIb로 표시되는 메탄 설폰산염으로 수득되는 방법:
[화학식 IIb]
Figure pct00019
(식 중, R2는 메틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 에틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
E4. 구현예 3에 있어서, 화학식 IIb의 화합물이 1-포트 합성에 의해 수득되는 방법.
E5. 구현예 1~4 중 임의의 하나에 있어서, 상기 방법이 다음 추가 단계:
b) 화학식 II 또는 IIb의 화합물을:
[화학식 II]
Figure pct00020
염기 및 메틸- 또는 에틸 글리옥실레이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00021
c) 수소화에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환하는 단계:
[화학식 IV]
Figure pct00022
d) 화학식 IV의 화합물을 메틸- 또는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 V]
Figure pct00023
(식 중, R1은 메틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이고, 및
R2는 메틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 에틸이고, 및
R3은 메틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
E6. 구현예 5에 있어서, 단계 a), b), c) 및 d)가 톨루엔 중에 수행되는 방법.
E7. 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00024
(식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다), 상기 방법이 다음 단계
b) 화학식 II 또는 IIb의 화합물을:
[화학식 II]
Figure pct00025
염기 및 메틸- 또는 에틸 글리옥실레이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00026
c) 수소화에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환하는 단계:
[화학식 IV]
Figure pct00027
d) 화학식 IV의 화합물을 메틸- 또는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 V]
Figure pct00028
(식 중, R1은 메틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이고, 및
R2는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고, 및
R3은 메틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
E8. 구현예 7에 있어서, 단계 b), c) 및 d)가 톨루엔 중에 수행되는 방법.
E9. 구현예 5~8 중 임의의 하나에 있어서, 단계 b)에서 이용되는 염기가 트리에틸아민인 방법.
E10. 구현예 5~9 중 임의의 하나에 있어서, 화학식 V의 화합물이 산성화된 물로의 세척에 의해 또는 증류에 의해 또는 이들 두 정제 전략의 조합에 의해 정제되는 방법.
E11. 구현예 5~10 중 임의의 하나에 있어서, 화학식 V의 화합물이 박막 증류에 의해 정제되는 방법.
E12. 구현예 1~11 중 임의의 하나에 있어서, 상기 방법이 다음 추가 단계:
e) 화학식 V의 화합물을:
[화학식 V]
Figure pct00029
메탄올 중 나트륨 메톡사이드 또는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 VI]
Figure pct00030
(식 중, 화학식 V의 화합물의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고, 및
화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 메탄올 중 나트륨 메톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 메틸이고, 또는 화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 에틸이다).
E13. 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00031
상기 방법이 다음 단계
e) 화학식 V의 화합물을:
[화학식 V]
Figure pct00032
메탄올 중 나트륨 메톡사이드 또는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 VI]
Figure pct00033
(식 중, 화학식 V의 화합물의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고, 및
화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 메탄올 중 나트륨 메톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 메틸이고, 또는 화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 에틸이다).
E14. 구현예 12~13 중 임의의 하나에 있어서, 단계 e)가 톨루엔, 바람직하게는 2~6부피의 톨루엔, 예컨대 3~5부피의 톨루엔, 예컨대 약 4부피의 톨루엔 중에 수행되는 방법.
E15. 구현예 12~14 중 임의의 하나에 있어서, 단계 e)에서의 반응이 70 내지 85℃의 온도에서 수행되는 방법.
E16. 구현예 12~15 중 임의의 하나에 있어서, 단계 e)에서의 반응이 환류 온도에서 수행되는 방법.
E17. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1~16 중 임의의 하나에 따라 모든 단계 a), b), c), d) 및 e)를 포함하는 방법.
E18. 구현예 1~17 중 임의의 하나에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 이후, 가복사돌인 화학식 IX의 화합물로 전환되는 방법:
[화학식 IX]
Figure pct00034
E19. 가복사돌의 제조 방법으로서, 화합물(VI)이 상기 방법의 중간체이며, 상기 화합물(VI)이 구현예 1~17 중 임의의 하나에 따른 방법에 의해 제조되는 방법.
E20. 가복사돌의 제조 방법으로서, 구현예 1~17 중 임의의 하나에 따른 방법에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계, 및 이후 화학식 VI의 상기 화합물에서 시작하여 가복사돌을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
E21. 구현예 18~20 중 임의의 하나에 있어서, 상기 방법이 화학식 VI의 화합물을 에틸렌 글리콜과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 VII]
Figure pct00035
(식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다).
E22. 구현예 18~21 중 임의의 하나에 있어서, 상기 방법이 화학식 VII의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 VIII]
Figure pct00036
(식 중, R1은 메틸 또는 에틸을 나타낸다).
E23. 구현예 18~22 중 임의의 하나에 있어서, 상기 방법은 화학식 VIII의 화합물이, 가복사돌인 화학식 IX의 화합물로 전환되는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 IX]
Figure pct00037
E24. 구현예 1~17 중 임의의 하나에 따른 방법에 의해 수득되는, 아래의 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00038
(식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다).
E25. 구현예 1~23 중 임의의 하나에 따른 방법에 의해 수득되는, 가복사돌인 화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
Figure pct00039
E26. 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00040
(식 중, R1, R2 및 R3은 모두 메틸이다).
E27. 화학식 IIb의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure pct00041
(식 중, R2는 메틸 또는 에틸이다).
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본 발명의 다양한 양태, 구현예, 실시 및 특징은 별도로, 또는 임의의 조합으로 청구될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 다음 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예
실시예 1:
에틸 4-아미노부티레이트, 메탄설폰산염(화합물(IIb))의 합성.
반응기에 실온에서 피롤리딘-2-온(400 kg), 톨루엔(1044 kg) 및 에탄올(316 kg)을 충전하였다. 무수 메탄설폰산(492 Kg)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 최대 T=110~115℃, P=1.5~2 bar까지 가열하고 22시간 동안 교반 하에 유지하였다. 이어서 혼합물을 T=60~65℃까지 냉각한 뒤 톨루엔(696 kg)으로 희석하였다. 현탁액을 T=50~55℃까지 냉각하고 1시간 동안 교반 하에 유지한 뒤 1.5시간 내에 T=20~30℃까지 추가 냉각하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반 하에 유지한 뒤 고체를 원심분리에 의해 단리하고 톨루엔으로 세척하였다. 습식 고체를 2시간 동안 T=45~50℃에서, 이어서 15시간 동안 T=50~55℃에서 진공 하에 건조하여 1062 Kg의 에틸 4-아미노부티레이트, 메탄설폰산염을 산출하였다.
실시예 2:
실시예 1에 기재된 절차를 반복하여 1059 kg의 에틸 4-아미노부티레이트, 메탄설폰산염을 산출하였다.
실시예 3:
에틸 4-( (2-에톡시-2-옥소에틸(메톡시카보닐) 아미노) 부타노에이트(화합물(V))의 합성.
반응기에 실온에서 질소 하에 에틸 4-아미노부티레이트 메탄설폰산염(616 kg), 톨루엔(2088 kg) 및 톨루엔 중 에틸 글리옥실레이트 50%(500 kg)를 충전하였다. 현탁액을 T=-2℃까지 냉각하였다. 온도를 -2~2℃ 범위로 유지하면서 트리에틸아민(275 kg)을 90분 동안 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 뒤 톨루엔(522 kg)으로 희석하였다. 에틸 (E)-4-((2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노)부타노에이트를 함유하는 상층을 T=0℃에서 분리하고 오토클레이브 내로 옮겼다. 용액을 무수 나트륨 설페이트(100 kg) 및 Pd/C 10%(습식 촉매로 18 kg)의 존재 하에 T=10~15℃ 및 1.0~1.5 bar의 수소압에서 수소화하였다. 수소 흡수가 종료되면, 혼합물을 T=15~20℃까지 가열하고 온도를 T=20~25℃ 범위로 유지하면서 물(700 L)로 희석하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 필터를 톨루엔(348 kg)으로 세척하였다. 전체 용액을 칼륨 카보네이트(360 kg)를 함유하는 또 다른 반응기 내로 옮겼다. 혼합물을 T=-5~0℃까지 냉각하였다. 온도를 T=-5~2℃의 범위로 유지하면서 메틸 클로로포르메이트(226 kg)를 8시간 동안 첨가하였다. 이어서 혼합물을 T=0~5℃에서 물(600 L)로 처리하고 약 2시간 동안 교반한 뒤 40~45℃까지 가열하였다. 수성층을 분리하고 물(1200 L)로 T=40~45℃에서 세척하고, 염화수소산(HCl 11%, 521 kg)에 이어 물(3x500 L)로 희석한 뒤 최종 세척에서 칼륨 카보네이트로 pH를 7로 조정하였다. 유기 용액을 감압 하에 증류에 의해 농축하여 425 kg의 에틸 4-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메톡시카보닐)아미노)부타노에이트를 산출하였다(검정 90.28% w/w). 산물을 박막 증류에 의해 정제하여 검정 96.59% w/w 및 GC에 의한 순도 98.77%A를 갖는 410 kg의 에틸 4-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메톡시카보닐)아미노)부타노에이트를 얻었다(수율 76%).
실시예 4:
실시예 3에 보고된 절차를 반복하여 검정 97.55% w/w 및 GC에 의한 순도 98.04%A를 갖는 400 kg의 에틸 4-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메톡시카보닐)아미노)부타노에이트를 산출하였다(수율 70%).
실시예 5:
디메틸 5- 하이드록시 -3,6- 디하이드로피리딘 -1,4(2H)- 디카복실레이트(화합물(VI))의 합성.
반응기에 에틸 4-((2-에톡시-2-옥소에틸) (메톡시카보닐)아미노)부타노에이트(384 kg, 검정 92.55% w/w) 및 메탄올(3489 kg)을 충전하였다. 용액을 T=40~45℃까지 가열하고 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 30%(27 kg)와 메탄올(152 kg)의 혼합에 의해 제조된 용액을 1시간 내에 첨가하였다. 혼합물을 T=40~45℃에서 8시간 동안 교반 하에 유지하였다. 빙초산(11 kg)을 첨가하고 생성 혼합물을 증류에 의해 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(1670 kg)으로 희석하였다. 추가 410 kg의 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 30%(760 kg)의 첨가 후, 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 증류에 의해 농축하여 960 kg의 용매를 제거한 뒤 다시 톨루엔(768 kg)으로 희석하고 온도를 T=50~55℃로 설정하였다. 온도를 10 내지 20℃로 유지하면서, 톨루엔 혼합물을 물(1920 kg), 빙초산(384 kg) 및 나트륨 클로라이드(96 kg)가 충전된 제2 반응기 내로 옮겼다. 세척에 이용된 양의 톨루엔(96 kg)을 제2 반응기에 수집하였다. 온도를 T=30~40℃로 설정하고, 수성층을 분리하였다. 유기층을 물(960 kg) 및 나트륨 클로라이드(64 kg)의 혼합에 의해 제조된 용액으로, 이어서 물(384 kg)로 세척하였다. 유기 용액을 대기압에서 증류에 의해 농축하여 622 kg의 톨루엔 중 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트를 얻었다(검정 38.31% w/w, 수율 86%).
실시예 6:
410 kg의 에틸 4-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메톡시카보닐)아미노)부타노에이트(검정 96.59% w/w)에서 시작하여 실시예 5에 기재된 방법을 반복하여, 868 kg의 톨루엔 중 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트를 수득하였다(검정 26.26% w/w, 수율 74%).
실시예 7:
디메틸 1,4- 디옥사 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -7,10- 디카복실레이트(화합물(VII))의 합성.
톨루엔 중 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트 32.2% w/w(434 kg)의 용액을 반응기 내로 충전하였다. 용액을 공비 증류에 의해 무수화한 뒤, 톨루엔을 첨가하여 총 734 kg의 용액을 얻었다. 에틸렌 글리콜(86 kg)을 첨가하고 혼합물을 가열 환류하고, 50 kg의 용매를 증류에 의해 제거하였다. 이어서 용액에 무수 메탄설폰산(3.7 kg) 및 에틸렌 글리콜(30 kg)을 혼합해서 제조된 혼합물을 1.5시간 내에 첨가하였다. 용매를 증류하고 이를 동량의 톨루엔으로 대체하면서, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 유지하였다. 추가량의 무수 메탄설폰산(5 kg) 및 에틸렌 글리콜(18 kg)을 35분 내에 첨가하고, 증류를 추가 4시간 동안 진행하여 증류에 의해 제거된 용매를 톨루엔으로 대체하였다. 이어서 혼합물을 T=30~40℃까지 냉각하고 칼륨 카보네이트(4 kg), 무수 2나트륨 하이드로겐 포스페이트(2 kg) 및 물(140 L)로 처리하고, pH를 7~8단위까지 조정하였다. 혼합물을 농축하여 대기압에서 증류에 의해 435 kg의 용매를 제거하였다. 혼합물을 톨루엔(244 kg) 및 물(56 kg)로 희석하였다. 추가 285 kg의 용매를 대기압 하에 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 톨루엔(183 kg)으로 희석하고 T=50~60℃까지 냉각하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 T=50~60℃에서 톨루엔(163 kg)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고 대기압에서 증류에 의해 농축하여 391 kg의 디메틸 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-7,10-디카복실레이트를 톨루엔계 용액으로 산출하였다.
실시예 8:
실시예 7에 보고된 제조를 반복하여 339 kg의 디메틸 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-7,10-디카복실레이트를 톨루엔계 용액으로 산출하였다.
실시예 9:
메틸 10-( 하이드록시카바모일 )-1,4- 디옥사 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -7- 카복실레이트(화합물(VIII))의 합성.
실시예 7에서 수득한 용액(391 kg) 및 실시예 8에서 수득된 241 kg의 용액을 조합하였다. 혼합물을 감압 하에 증류에 의해 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 메탄올(570 kg)로 희석하고 T=15~20℃까지 냉각하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(120 kg)를 반응기 내로 충전하였다. 온도를 T=15~25℃ 범위로 유지하며 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 30%(624 kg)를 3.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 T=20℃에서 추가 교반한 뒤 T=0~5℃까지 냉각하였다. pH가 5~7단위 범위 내에 있을 때까지 하이드로겐 클로라이드(73 kg)를 혼합물 내로 버블링하였다. 아세톤(100 kg)을 충전하고 5 미만의 pH를 갖는 혼합물을 T=10~15℃에서 2시간 동안 교반 하에 유지하였다. 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 30%(45 kg)로 pH를 6~7로 조정하고 현탁액을 T=0~5℃까지 냉각하였다. 염을 여과에 의해 제거하고 메탄올(160 kg)로 세척하였다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 감압 하에 780 kg의 용매 증류에 의해 여액을 농축하였다. 이어서 혼합물을 n-부탄올(54 kg)로 희석하고 농축하여 증류에 의해 530 kg의 용매를 추가 제거하였다. 잔류물을 T=35~40℃에서 에틸 아세테이트(1056 kg) 및 메탄올(12 kg)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 감압 하에 780 kg의 용매 증류에 의해 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(600 kg)로 희석하였다. 추가 590 kg의 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(750 kg)로 희석하고 90분 동안 T=35~40℃에서 유지하였다. 현탁액을 2.5 시간 동안 T=0~5℃까지 냉각하고 2시간 동안 동일 온도에서 유지하였다. 산물을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 T=35~40℃에서 32시간 동안 건조하여 271.3 kg의 메틸 10-(하이드록시카바모일)-1,4-디옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(검정 87.7% w/w, 순도 98.8%A)를 산출하였다. 디메틸 5-하이드록시-3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트로부터 93%의 전반적 수율.

Claims (27)

  1. 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure pct00042

    (식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다), 상기 방법이 다음 단계
    a) 하기 화학식 I의 화합물을:
    [화학식 I]
    Figure pct00043

    무수 산 및 메틸 알코올 또는 에틸 알코올과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00044

    (식 중, R2는 메틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 에틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 무수 산이 무수 메탄설폰산인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 화학식 IIb로 도시되는 메탄 설폰산염으로 수득되는 방법:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00045

    (식 중, R2는 메틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 에틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 IIb의 화합물이 1-포트 합성에 의해 수득되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 다음 추가 단계:
    b) 화학식 II 또는 IIb의 화합물을:
    [화학식 II]
    Figure pct00046

    염기 및 메틸- 또는 에틸 글리옥실레이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 III]
    Figure pct00047

    c) 수소화에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환하는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure pct00048

    d) 화학식 IV의 화합물을 메틸- 또는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00049

    (식 중, R1은 메틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이고, 및
    R2는 메틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 알코올이 반응에서 적용되는 경우 에틸이고, 및
    R3은 메틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
  6. 제5항에 있어서,
    단계 a), b), c) 및 d)가 톨루엔 중에 수행되는 방법.
  7. 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure pct00050

    (식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다), 상기 방법이 다음 단계
    b) 화학식 II 또는 IIb의 화합물을:
    [화학식 II]
    Figure pct00051

    염기 및 메틸- 또는 에틸 글리옥실레이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 III]
    Figure pct00052

    c) 수소화에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환하는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure pct00053

    d) 화학식 IV의 화합물을 메틸- 또는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00054

    (식 중, R1은 메틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 클로로포르메이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이고, 및
    R2는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고, 및
    R3은 메틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 메틸이고, 또는 에틸 글리옥실레이트가 반응에서 적용되는 경우 에틸이다).
  8. 제7항에 있어서,
    단계 b), c) 및 d)가 톨루엔 중에 수행되는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서 이용되는 염기가 트리에틸아민인 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 산성화된 물로의 세척에 의해 또는 증류에 의해 또는 이들 두 정제 전략의 조합에 의해 정제되는 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 박막 증류에 의해 정제되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 다음 추가 단계:
    e) 하기 화학식 V의 화합물을:
    [화학식 V]
    Figure pct00055

    메탄올 중 나트륨 메톡사이드 또는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00056

    (식 중, 화학식 V의 화합물의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고, 및
    화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 메탄올 중 나트륨 메톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 메틸이고, 또는 화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 에틸이다).
  13. 아래의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure pct00057

    상기 방법이 다음 단계
    e) 화학식 V의 화합물을:
    [화학식 V]
    Figure pct00058

    메탄올 중 나트륨 메톡사이드 또는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00059

    (식 중, 화학식 V의 화합물의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고, 및
    화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 메탄올 중 나트륨 메톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 메틸이고, 또는 화학식 VI의 화합물의 R1 및 R2는 에탄올 중 나트륨 에톡사이드가 반응에서 적용되는 경우 둘 다 에틸이다).
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    단계 e)가 톨루엔, 바람직하게는 2~6부피의 톨루엔, 예컨대 3~5부피의 톨루엔, 예컨대 약 4부피의 톨루엔 중에 수행되는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 e)에서의 반응이 70 내지 85℃의 온도에서 수행되는 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 e)에서의 반응이 환류 온도에서 수행되는 방법.
  17. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 모든 단계 a), b), c), d) 및 e)를 포함하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이 이후, 가복사돌인 화학식 IX의 화합물로 전환되는 방법:
    [화학식 IX]
    Figure pct00060
  19. 가복사돌의 제조 방법으로서, 화합물(VI)이 상기 방법의 중간체이며, 상기 화합물(VI)이 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 방법.
  20. 가복사돌의 제조 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계, 및 이후 화학식 VI의 상기 화합물에서 시작하여 가복사돌을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 화학식 VI의 화합물을 에틸렌 글리콜과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00061

    (식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다).
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 화학식 VII의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00062

    (식 중, R1은 메틸 또는 에틸을 나타낸다).
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 화학식 VIII의 화합물이, 가복사돌인 화학식 IX의 화합물로 전환되는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 IX]
    Figure pct00063
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는, 아래의 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00064

    (식 중, R1 및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸이다).
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는, 가복사돌인 화학식 IX의 화합물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00065
  26. 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00066

    (식 중, R1, R2 및 R3은 모두 메틸이다).
  27. 화학식 IIb의 화합물:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00067

    (식 중, R2는 메틸 또는 에틸이다).
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