SU534185A3 - Способ получени производных морфолина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Согласно изобретению описываетс  способ получени  соедЕнений общей формулы I, или их солей, заключающийс  з том, что соединение общей ф. II

«.«

-N

он

-С/

сн.

N Н

где RI и А имеют выщеуказа.нное значение, в в.иде рацемата, (R)- или (S)-изомера, по.двергают циклизации с помощью кислого конденсирующего средства, IB ;качестБе которого предпочтительно примен ют ларатолуолсульфокислоту или бр01мистоводородную кисл .оту, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, (R)- или (S)-изомера , или в -виде соли. Процесс 1предло1чтительно провод т в среде растворител  или разбавител , например ксилоле, толуоле или воде, и он .может быть ускорен или заверщен пр:и помощи нагреваСоответствующей фармацевтически приемлемой солью 1произ1вод ного морфолина общей формулы I Я)зл етс , например, гкдрохлорид, гидробромид, фосфат или сульфат, или цитрат , ацетат, малеат или О1ксалат. Наиболее предпочтительными из описываемых соединений  вл ютс  2-(4Н-2,3-дигидро1 ,4-бензоксазин-3-он-4-илметил) - морфолин и 2-(4Н-2,3-дигидро-5-метил - 1,4-бензо;ксазин-3он-4-илметил )-морфолин и их соли. Исходиое соединение общей фо.рмулы II может быть нолучено путем взаимодействи51 натриевой соли соединени  общей формулы III R. где RI и А имеют вышеуказанное 31иачение, с элихлоргидри.ном и последующим взаимодействием полученного таким образом элоксида с, этанол амидом. Насто щее нзобретени-е иллюстрируетс , но н€ ограничиваетс  следующими примерами. Пример 1. Смесь 4- 2-ОКси-З- (2-оксиэтиламино ) -лроиил -4Н-2,3-диги.дро- 1,4-бензоксазин-3-о .на (26,6 г) и 41,6 г .ларатолуолсульфокислоты в 100 мл ксилола кип т т с обратным холодильником в течение 3 час, образующуюс  при этом воду собирают ,в аппарате Ди1на - Старка. Смесь охлаждают до 6Г1° С, а затем доба вл ют 50 мл воды и 18 мл 19 н. раствора едкого натра. Водный слой отдел ют и дважды экстрагцруют этилацетатом (liOO,

50 jHA). Объединенные этилацетатлый п кснлюлыный экстракты выпаривают досуха, а остаток .превращают в малеат :при лолющи стандартного метода, в результате чего получают кислый малеат 2-(4Н-2,3-1Дигидро-1,4-бензоксази .н-3-он-4-илметил)-морфолина, темлература плавлени КОторОГО после перекристаллизации из этанола составл ет 175-176° С.

Вышеописанную циклизацию ировод т также , кин т  исходное соединение в 48% бромистоводородной КИСлоте. Используемый щ качестве исходного соединени  4- 2-окси-3-(2оксиэтила1МИ1но )-Л1ро.пил -4Н-2,3 - дигидро-1,4бензоксазин-З-ОН может быть толучен следующем o6ipa.3OM.

К суспензии 149 г 4Н-2,3-дигцдро-1,4-беизс1ксазин-3-она s 400 мл эпихлоргидрина добавл ют 100 л{л дистнллир01ван(ной воды. При нагревании лри температуре 50°С и перемешивании смеси в нее по капл м ввод т в течение 1 час 250 мл 4,2 н. водного раствора едкого натра. Реа1кцианную омесь перемешивают при 50° С еще в течание 30 мин, затем охлаждают ее до 2° С и дают возможность отсто тьс . Нижний органический слой отдел ют и промывают водой (250 мл). Избытоас зпихлоргидрина удал ют выпариванием при давлении 14 мм рт. ст. (маа-гсимальна  температура 70°С). Затем к реакционной смеси добавл ют 200 мл воды, а затем выпаривают при давлении 14 мм рт. ст. (максимальна  температура 70° С). Та|ким образом .получают эпоксид в ви.де прозрач.ного в зкого масла , (который иопользуют без дополнительной очистки. К 200,3 г интенсивно перемещива0мо1гэ апоксида при температуре 20° С быстро добавл ют смесь 480 мл этаноламина и 120 мл воды, имею.щую температуру 24°С. Через 17 мин температура реа|кционной смеои достигает посто нного .значени  57°С. Перемешивание осуществл ют еще в течение 13 мин, дава  смеси возможность охладитьс  до 45° С. Избыток 1ВОДЫ и этаноламина отгон ют ттод давлением 14 мм рт. ст. и максимальной температуре ЮО°С. К реакциошюй смеси доба.зл ют 250 мл КСИЛОЛ а, и все количество оставшегос  этаноламина отгон ют в виде азеотропной смеси ксилол - этаноламин. Остатож охлаждают и перекристаллизовывают из метилизобутилкетона , в результате чего получают 4- 2-о1кси-3-(2-оксиэтиламино)-1Пропил -4Н2 ,3-дигидро-1,4-бензо:ксази -3-он, температура плавлени  которого составл ет 109,5 - 110° С. Пример 2. Повтор ют процедуру примера 1 и получают соединени  формулы I, приведенные в таблице.