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Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
In der Patentschrift Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen :
Eliminierung des Sauerstoffatoms aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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[n der Hal wie eingangs definiert ist.
Die Eliminierung des Sauerstoffatoms aus einer Verbindung der Formel II erfolgt unter Bildung einer Doppelbindung durch Reduktion, z. B. mittels Triphenylphosphin in Gegenwart von Hydrochinon, bei erlöten Temperaturen, z. B. bei 170 C, gegebenenfalls ohne Lösungsmittel (Lit. : ehern. Ber. 88 [1955], 3. 1654.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach be- kannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Epoxyd der Formel II durch Umsetzung sines 4-Halogen-benzaldehyds mit einem entsprechenden Halogenessigsäureamid in Gegenwart von Natriumamid herstellen.
Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitztwertvollepharmakolo- gische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
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Die Substanz
A = 4-Chlorzimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht.
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wir- kung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc.
Soc. exper. Biol. Med. 111 [1962], S. 544 bis 547) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote
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Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl.
Immun. 12 [1958], S. 89 bis 97), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%igue Abschwä- i chung (ED) der jeweiligen Schwellung bewirkt :
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<tb>
<tb> Carrageenin <SEP> -Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP> ED <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62 <SEP>
<tb>
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturer- niedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5 C (ED¯-1.5 C) bewirkt:
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> -1, <SEP> 50C <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> A <SEP> 5,5
<tb> c <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80 <SEP>
<tb>
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die LD, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 5eo der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> LD <SEP> g/kg <SEP>
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern :
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wart von Natriumamid), 394 mg (1,5 Mol) Triphenylphosphin und 55 mg Hydrochinon wird 30 min auf 1700C erhitzt. Man nimmt das Reaktionsgemisch in Chloroform auf, extrahiert mit verd. Sodalösung und mit Wasser, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen (Chloroform/
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Aceton = 6 : 1).
Das erhaltene 4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) kristallisiert man aus Essigester um.
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:4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid), Fp. : 168 bis 1700C
4-Jodzimstsäure-(4-hydroxy-piperidid), Fp.: 175 bis 1760C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600, 00 mg, bevorzugt 300,00 bis 400,00 mg.
Tagesdosis : 400, 00 bis 1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800, 00 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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inderHaleinChlor-, Brom-oderJodatombedeutet,dadurchgekennzeichnet,dassauseiner Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Hal wie eingangs definiert ist, das Sauerstoffatom eliminiert wird.