AT288401B

AT288401B - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden

Info

Publication number: AT288401B
Application number: AT40570A
Authority: AT
Original assignee: Karl Thomae Ges Mit Beschkraen
Priority date: 1969-05-23
Filing date: 1969-05-23
Publication date: 1971-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden 
In der Patentschrift Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   li   ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen :
Abspaltung der Reste D und D aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der Hal wie eingangs definiert ist und einer der Reste D oder Dl ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste einen Dithiokohlensäureester-Rest 
 EMI1.4 
 bedeutet. 



   Die Bildung einer Verbindung der Formel I erfolgt durch Pyrolyse unter Abspaltung von Kohlenoxysulfid und Mercaptan, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel. z.B. in Xylol, vorzugsweise bei 200 bis 300 C, gegebenenfalls in einem Druckgefäss. 
 EMI1.5 
 

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 ten Methoden darstellen :
Die Herstellung eines entsprechenden   &alpha;-Halogenphenylpropionsäureamids   erfolgt beispielsweise durch Halogenierung einer entsprechend substituierten Benzylmalonsäure, welche durch Decarboxylierung in eine entsprechende   (x-Halogenpropionsäure   der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der Hal wie eingangs definiert ist und   Dir ein   Halogenatom darstellt, überführt wird. 



   Eine Verbindung der Formel   in   lässt sich mittels milder alkalischer Hydrolyse in die entsprechende   &alpha;-Hydroxysäure überführen,   welche nach vorheriger Überführung in ihr entsprechendes a-Acyloxy- - Derivat in ein entsprechendes Amid umgewandelt wird. Die nachfolgende Oxydation der a-Acyloxy- -Verbindung mit Kaliumdichromat liefert das entsprechende   Piperidon- (4)   und die anschliessende milde   alkalische Hydrolyse das entsprechende &alpha;-Hydroxypiperidon-(4),   welches durch Umsetzung mit Schwe- felkohlenstoff und einen Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid und nachfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid in die   a-Dithiokohlensäureester-Verbindung   der Formel II überführt wird. 



   Die Herstellung der entsprechenden 8-Hydroxy-Verbindung erfolgt   z. B.   durch Reduktion einer Ver- bindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der Hal wie eingangs definiert ist, mit Natriumborhydrid und anschliessende alkalische Hydrolyse. 



  Das nach der Reduktion erhaltene   ss-Hydroxy- (4-acetoxypiperidid)   kann anschliessend in den entspre-   chenden Dithiokohlensäureester überfuhrt   werden. Durch anschliessende milde alkalische Hydrolyse wird die Ausgangsverbindung der Formel II erhalten. 



   Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und   antipyretische   Wirkung. 



   Die Substanz :
A =   4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxypiperidid)   wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht. 



   1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageenin-Ödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et aL   (Proc.   Soc. exper. Biol. Med. 111,   [1962]   S. 544 bis 547) und gegenüber dem Kaolin-Ödem der RattenhinterpfotenachderMethodevon Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4,   [1954]   S. 607 bis 614) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet. 



   Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy aL appl. 



  Immun, 12,   [1958]   S.   89 bis 97),   es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwächung   (ED)   der jeweiligen Schwellung bewirkt : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62
<tb> 
 
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen am mindestens 10 Tieren pro Dosis. 

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   Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturer-   niedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5 C (ED-1.5 C) bewirkt:   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> -1,5 C <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80
<tb> 
 
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zumindest je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.

   Es wurde die   LD,   die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD50 <SEP> g/kg
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher   erläutern :   
 EMI3.4 
 : 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxypiperidid)stallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man erhält 200 mg   (65go   der Theorie)   4-Bromzimtsäure-   -hydroxypiperidid) vom Fp. 158 bis   160 C.   



   Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt :
4-Chlorzimtsäure-(4-hydroxypiperidid), Fp. 168 bis   1700C  
4-Jodzimstsäure-(4-hydroxypiperidid), Fp. 175 bis 1760C. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. 



   Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600,00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400,00 mg. 



     Tagesdosis : 400, 00   bis   1200, 00   mg, bevorzugt 600, 00 bis 800, 00 mg. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel EMI3.5 nderHaleinChlor-, Brom-oderJodatombedeutet,dadurchgekennzeichnet,dassuaseiner Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> in der Hal wie eingangs definiert ist und einer der Reste D oder D ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste einen Dithiokohlensäureester-Rest EMI4.1 bedeuten, der Dithiokohlensäureester-Rest pyrolytisch abgespalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.