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Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
In der Patentschrift Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben. i Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen :
Anlagerung von Wasser an eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Hal wie eingangs definiert ist.
Die Anlagerung von Wasser erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, beispielsweise mittels piger Schwefelsäure, und zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 200C.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise eine Verbindung der Formel n durch Umsetzung eines entsprechenden Zimtsäurechlorids mit 1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridin herstellen.
Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Die Substanz
A = 4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxypiperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon
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und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht.
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc.
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exper. Biol. Med., Bd. 111 [1962], S. 544 bis 547)Die Messung erfolgte nach der Methodevon Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun., Bd. 12 [1958], S.89 bis 97), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwächung (EDgs) der jeweiligen Schwellung bewirkt :
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<tb> Substanz <SEP> Carrageeninödem <SEP> Kaolinödem
<tb> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62
<tb>
2.
Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durchgraphischeInterpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1, 5 C (ED¯ 5oC) bewirkt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> go <SEP> mg/hg <SEP>
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80 <SEP>
<tb>
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die LDso's Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> LDso <SEP> g/kg
<tb> A'-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98
<tb> C <SEP> 1,1
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern :
Beispiel :4-Brom-zimtsäure-(4-hdyroxy-piperidid): 3, 0 g (0, 10 Mol) N-(4-Brom-cinnamoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Fp.: 109 bis 110 C, hergetellt aus 4-Brom-zimtsäurechlorid und 1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridin) werden bei OOC in ein Gemisch aus 4 ml konz. Schwefelsäure und 6 ml Wasser eingetragen.
Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, neutralisiert mit 6n-Natronlauge und extrahiert mit ChloroForm. Das aus dem organischen Extrakt erhaltene feste Rohprodukt (0, 4 g) wird zur Reinigung einer
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Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt :
4-Chlorzimtsäure-(4-hydroxy-piperidid), Fp.: 168 bis 170 C, 4-Jodzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid), Fp. : 175 bis 176 C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten.
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Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600, 00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400, 00 mg.
Tagesdosis : 400, 00 bis 1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800, 00 mg.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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EMI3.2
oderVerbindung der allgemeinen Formel
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in der Hal wie eingangs definiert ist, Wasser angelagert wird.