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Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrofuranderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrofuranderivaten der allgemeinen Formel
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in der R. einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und R2 einen Äthyl- oder Propylrest darstellt, wobei Rl und R2 zusammen mindestens 4 Kohlenstoffatome enthalten, und einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere einen Hydroxyrest bedeutet.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere als Hypnotika bei oraler Verabreichung oder als Anästhetika bei intravenöser Verabreichung.
Die folgenden Verbindungen sind die als Hypnotika bei oraler Verabreichung wertvollsten : 3-Hydroxy- 2, 2-diäthyl-S-methyltetrahydrofuran und 4-Hydroxy-2,2-diäthyl-5-methyltetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (I), für welche eines der Symbole R3 und R4 ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem die Ketogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
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dären Alkoholen reduziert wird. Diese Reduktion kann beispielsweise durch Behandlung mit Natrium und einem Alkohol (z. B. Äthanol), mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Medium, wie beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit Natrium-oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten organischen oder wässerig-organischen Medium, wie beispielsweise wässerigem Methanol, oder durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden.
Die Hydrierung kann in einem inerten organischen Medium, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, insbesondere Äthanol, in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei erhöhter Temperatur und unter Druck vorgenommen werden.
Die Ketone der allgemeinen Formel II können durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit Mercurisulfat oder Mercuriacetat in Gegenwart von Schwefelsäure in wässerigem Medium oder durch Behandlung mit Bor-
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trifluorid in einem niedrigen Alkyläther, wie beispielsweise Diäthyläther, in Gegenwart von rotem Quecksilberoxyd und Trichloressigsäure in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, hergestellt werden.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (III) ergibt ein Gemisch von zwei Isomeren der Formel (II), wobei in einem R5 ein Wasserstoffatom und R6 ein Sauerstoffatom bedeuten, während in dem andern R5 ein Sauerstoffatom und R6 ein Wasserstoffatom darstellen.
Führt man die Cyclisierung von 2, 5-Dihydroxy-5-äthylheptin- (3) durch Behandlung mit Mercurisulfat durch, so erhält man ein Gemisch von 3-0xo- und 4-0xo-2, 2-diäthyl-5-methyltetrahydrofuran.
Das durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel (III) erhaltene Gemisch von Ketonen kann, wie zuvor beschrieben, unter Bildung eines Gemisches der entsprechenden Hydroxyfurane der Formel (I) reduziert werden. Man kann die isomeren Ketone auch trennen, beispielsweise durch fraktionierte Destillation, und dann die gewünschte Verbindung zu dem entsprechenden Hydroxyfuran der Formel (I) reduzieren.
Die Verbindungen der Formel (III) kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet, mit Acetaldehyd unter den üblichen Bedingungen der Reaktion einer Gri- gnard-Verbindung mit einem Aldehyd zur Herstellung eines sekundären Alkohols herstellen.
Die Verbindungen der Formel IV können ihrerseits durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Acetylen hergestellt werden. Die Reaktion kann beispielsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid oder auch in einem organischen Medium, wie beispielsweise Äther, z. B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxyd, hergestellt werden. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindung behandelt man mit dem gewünschten Alkylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise einem Äthylmagnesiumhalogenid, um die entsprechende Grignard-Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (III) können ebenfalls durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) unter den üblichen Bedingungen zur Umsetzung einer Grignard-Verbindung mit einem Keton zur Erzielung eines tertiären Alkohols hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können hergestellt werden, indem Acetaldehyd mit Acetylen, beispielsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid, umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel
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zu erhalten, die man mit einem Alkylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise einem Äthylmagnesiumhalogenid, behandelt, um die gewünschte Grignard-Verbindung der Formel (VII) zu erhalten.
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Die Verbindungen der Formel (III) können ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem inerten organischen Medium, wie beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther, in Gegenwart einer starken Base, z. B. Kaliumhydroxyd, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in stereoisomeren Formen, insbesondere in Form von optischen Isomeren, vorliegen. Die Erfindung umfasst die Herstellung aller dieser Formen, ihrer Gemische sowie der Racemate.
Der Ausdruck "bekannte Methoden" oder "an sich bekannte Methoden" bedeutet hier die für den vorgesehenen Zweck bekannten oder in der Literatur beschriebenen allgemeinen Methoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Man hydriert eine Lösung von 133 g eines Gemisches von 3-0xo-2, 2-diäthyl-5-methyl- tetrahydrofuran und 4-0xo-2, 2-diäthyl-5-methyltetrahydrofuran in 500 cm3 Äthanol 7 h bei 32 kgjcm 2 bei 100 C in Gegenwart von 13 g Raney-Nickel als Katalysator. Man filtriert, engt ein und destilliert dann im Vakuum. Man erhält 76 g eines Gemisches von 3-Hydroxy-und 4-Hydroxy-2, 2-diäthyl-5- methyltetrahydrofuran in Form eines farblosen Öles vom Kpg = 1030 C.
Das Gemisch von 3-Oxo- und 4-Oxo-2,2-diäthyl-5-methyltetrahydrofuran, das als Ausgangssubstanz verwendet wird, wurde nach einer der folgenden Arbeitsmethoden erhalten : a) Man erhitzt 195 g 2, 5-Dihydroxy-5-äthylheptin- (3), 41, 8 g Mercurisulfat und 1500 cm3 Wasser 3 h auf einem Wasserbad bei etwa 90 C. Man lässt auf 20 C abkühlen, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert sechsmal mit je 250 cm3 Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte und trocknet sie über Natriumsulfat.
Man engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg) auf einem Wasserbad ein und erhält nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 133 g eines Gemisches von 3-Oxo-und 4-Oxo- 2, 2-diäthyl-5-methyltetrahydrofuran in Form eines farblosen Öles vom Kip, 5 = 77-820 C. b) Man setzt 10 g 2, 2-Dihydroxy-5-äthylheptin- (3) bei 45-55 C zu einem Katalysator zu, der durch Zugabe von 10 cm3 Methanol zu einem Gemisch von 0, 5 g rotem Quecksilberoxyd, 0, 5 g Trichloressigsäure, 0, 5 cm3 Methanol und 0, 5 cm3 eines Gemisches gleicher Gew.-Teile von Bortrifluorid und Diäthyl- äther hergestellt ist. Man erhitzt die erhaltene Suspension 3 h bei 45-55 C.
Man setzt 1, 5 g Kaliumcarbonat zu und dekantiert die flüssige Phase ab. Man extrahiert den Rückstand viermal mit je 50 cm Äther. Man vereinigt die flüssige Phase und die Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat und engt auf einem Wasserbad unter 20 mm Hg bei 60 C ein. Durch Destillation des zurückbleibenden Öles erhält man 4, 3 g 3-Oxo- und 4-Oxo-2,2-diäthyl-5-methyltetrahydrofuran in Form eines farblosen Öles vom Kpis = 79-840 C.
Das 2, 5-Dihydroxy-5-äthylheptin- (3) wurde nach einer der folgenden Arbeitsweisen erhalten : a) Man setzt eine Lösung von 25 g 3-Äthyl-3-hydroxypentin-(1) in 50 cm3 Diäthyläther zu einer aus 45 g Äthylbromid, 9, 9 g Magnesiumspänen und 200 cm3 Diäthyläther hergestellten Äthylmagnesiumbromidlösung in einer solchen Geschwindigkeit zu, dass unter Abkühlen in einem Eisbad gelinder Rückfluss aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe erhitzt man eine i h unter Rückfluss.
Man kühlt auf etwa 10 C ab und setzt eine Lösung von 13, 8 g Acetaldehyd in 50 cm3 Diäthyläther zu, wobei man die Temperatur bei etwa 10 C hält. Wenn die erfolgende heftige Reaktion beendet ist, erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss und kühlt dann in einem Eisbad ab. Man setzt 100 cm 2n-Schwefel- säure zu und extrahiert das Reaktionsgemisch dreimal mit je 100 cm3 Diäthyläther.
Man trocknet die Ätherextrakte über Natriumsulfat, engt auf einem Wasserbad unter verminderten Druck (etwa 30 mm Hg) ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 15 g 2, 5-Dihydroxy-5-äthylheptin- (3) in Form eines farblosen Öles vom Kpo, 2 = 850 C. b) Man setzt ein Gemisch von 10, 75 g Diäthylketon und 8, 75 g 2-Hydroxybutin- (3) bei einer Temperatur von-5 bis 0 C zu einer Suspension von 28 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 25 cm3 Diäthyl- äther zu. Wenn die stattfindende exotherme Reaktion beendet ist, lässt man wieder auf Zimmertemperatur kommen. Nach l h verfestigt sich das Gemisch. Man lässt über Nacht stehen.
Man löst den festen Anteil in 100 cm3 kaltem Wasser, neutralisiert durch Zugabe von Kohlensäureschnee und extrahiert dann fünfmal mit je 50 cm3 Diäthyläther. Man vereinigt die Ätherextrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, engt sie unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 7, 0 g 2, 5-Dihydroxy-5-äthylheptin- (3) in Form eines farblosen Öls vom Kapo, 04 78-80 C.
Das 3-Äthyl-3-hydroxypentin-(1) wird nach einer der folgenden Arbeitsweisen hergestellt :
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Man behandelt dann die so erhaltene Natriumamidsuspension mit gasförmigem Acetylen 3 h bei - 350 C. Man setzt bei-35 C eine Lösung von 86 g Diäthylketon in 150 cm3 Diäthyläther zu. Man hält noch li h bei-35 C unter Bewegen.
Man setzt in Anteilen 60 g Ammoniumchlorid bei-35 C zu und lässt bei Zimmertemperatur zur Trockne eindampfen. Man nimmt den Rückstand in 100 cm3 Wasser auf und extrahiert fünfmal mit je 100 cm3 Diäthyläther. Man vereinigt die Ätherextrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, engt sie
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Man destilliert das zurückbleibende Öl im Vakuum und erhält 9, 28 g eines Gemisches von 3-Hydroxyund 4-Hydroxy-2, 2-diäthyl-5-methyltetrahydrofuran in Form eines farblosen Öls vom KPIO = 98-1150 C.
Beispiel 6 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 und überführt so 3-Methyl-3-hydroxyhexin- (I) (farbloses Öl vom Kip"= 132-138 0 C) in 2, 5-Dihydroxy-5-methyloctin- (3), ein farbloses Öl vom Kip"= 132 bis 138 C.
Man überführt dieses Produkt durch Behandlung mit Mercurisulfat in ein Gemisch von 3-Oxo-und 4-Oxo-2-methyl-2-propyl-5-methyltetrahydrofuran, ein farbloses Öl vom Kpj. = 70-73 C. Man hydriert dieses letztere Produkt in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator. Man erhält ein Gemisch von 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-2-methyl-2-propyl-5-methyltetrahydrofuran in Form eines farblosen Öls vom KpIO = 102-1030 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methyl-3-hydroxyhexin- (I) wird nach der in Beispiel 1 zur Herstellung von 3-Äthyl-3-hydroxypentin angewendeten Arbeitsweise durch Umsetzung von Acetylen mit Methylpropylketon erhalten.
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:2-äthyl-2-propyl-5-methyltetrahydrofuran, ein farbloses Öl vom Kp20 = 98-1000 C. Man hydriert dieses Gemisch in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator wie in Beispiel l beschrieben und erhält so ein Gemisch von 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-2-äthyl-2-propyl-5-methyltetrahydrofuran in Form eines farblosen Öls vom Kp"= 115-119'C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxybutin- (3) kann aus Acetylen und Acetaldehyd nach der in Beispiel l für die Herstellung von 3-Äthyl-3-hydroxypentin-(1) aus Acetylen und Diäthylketon beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.