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Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrofuranderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrofuranderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und R2 einen Äthyl-oder Propylrest darstellt, wobei Ri und R2 zusammen mindestens 4 Kohlenstoffatome enthalten, R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen Hydroxyrest bedeuten.
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere als Hypnotika bei oraler Verabreichung oder als Anästhetika bei intravenöser Verabreichung.
Die folgende Verbindung ist als Hypnotikum bei oraler Verabreichung am wertvollsten : 3-Hydroxy-2, 2- diäthyl-5-methyltetrahydrofuran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach den bekannten Methoden zur Reduktion von ungesättigten Ketonen zu sekundären Alkoholen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung hergestellt.
Die Hydrierung kann in einem inerten organischen Medium, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol (z. B. Äthanol), in Gegenwart von Raney-Nickel bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R7 und Rg, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer starken Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eines wässerigen niedrigen aliphatischen Alkohols, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel III können ihrerseits durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der R7 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Medium, wie beispielsweise einem niedrigen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung des Mononatriumderivats von Diacetylen (in situ durch Umsetzung von 1, 4-DichIorbutin- (2) mit Natriumamid hergestellt) in flüssigem Ammoniak mit einer Verbindung der Formel
EMI2.3
in der Ri und R2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in stereoisomeren Formen, insbesondere in Form von optischen Isomeren, vorliegen. Die Erfindung umfasst die Herstellung aller dieser Formen, ihrer Gemische sowie der Racemate.
Der Ausdruck "bekannte Methoden" oder "an sich bekannte Methoden" bedeutet hier die für den vorgesehenen Zweck bekannten oder in der Literatur beschriebenen allgemeinen Methoden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel : Man hydriert innerhalb von 7t Stunden eine Lösung von 3, 6 g 3-0xo-2, 2-diäthyl-5-methyl-2, 3- dihydrofuran in 25 cm3 Äthanol bei 28 kg/cm2 und 110 C in Gegenwart von 0, 7 g Raney-Nickel als Katalysator. Man lässt abkühlen, filtriert und engt auf einem Wasserbad bei 60 C unter 20 mm Hg ein.
Man erhält einen Rückstand, den man destilliert. Dabei werden 1, 5 g 3-Hydroxy-2, 2-diäthyl-5-methyl- tetrahydrofuran in Form eines farblosen Öls vom Kp15 = 99-110 C gewonnen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-0xo-2, 2-diäthyl-5-methyl-2, 3-dihydrofuran wurde wie folgt hergestellt : Man setzt 92 g 1, 4-Dichlorbutin innerhalb von 30 Minuten zu einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak (erhalten aus 51 g Natrium und 1, 51 flüssigem Ammoniak) zu, wobei man die Temperatur unterhalb 35 C mittels eines Gemisches von Kohlensäureschnee und Aceton hält.
Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten und setzt innerhalb von 15 Minuten 49 g Diäthylketon in 100 cm3 Diäthyläther zu. Man rührt das Gemisch 2t Stunden bei -40 0 C.
Man setzt dann langsam 150 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Gemisch 16 Stunden stehen, um das Ammoniak verdampfen zu lassen. Man nimmt den Rückstand in 250 cm3 wässerigem Diäthyläther unter Stickstoffatmosphäre auf und löst es dann in 200 cm3 Wasser. Man vereinigt die Ätherextrakte und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach Filtrieren engt man sie auf einem Wasserbad bei 60 C unter 20 mm Hg ein und destilliert dann in Stickstoffatmosphäre. Man erhält 56, 45 g 5-Äthylheptadiin- (1, 3)-ol- (5) in Form eines roten Öls vom Kpo, 05 = 58-62 C.
Man setzt 49, 4 g 5-Äthylheptadiin- (l, 3)-ol- (5) zu einem Gemisch von 49, 4 g Paraformaldehyd, 22, 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 cm3 Methanol zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und stellt den pH-Wert mit 2 n-Essigsäure auf 7 ein. Man engt auf einem Wasserbad bei 60 C unter 20 mm Hg ein. Man nimmt den Rückstand in 200 cm3 Benzol und 200 cm3 Wasser auf.
Man trennt die Benzolschicht ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man filtriert, engt auf einem Wasserbad bei 50 C unter 50 mm Hg ein und destilliert. Man erhält 12, 85 g 5-Propinyliden-4, 4-diäthyl- dioxolan (l, 3) in Form eines farblosen Öls vom Yp"= 110-120'C.
Man setzt langsam 12, 85 g 5-Propinyliden-4,4-diäthyl-dioxolan-(1,3) zu einem Gemisch von 35 cm3 Methanol, 7, 3 cm3 Wasser und 0, 59 cm3 konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren zu. Nach beendeter Reaktion erhitzt man das Gemisch l Stunde unter Rückfluss, wobei dessen Farbe von orange nach grün übergeht. Man engt auf einem Dampfbad bei normalem Druck ein und entfernt die Fraktion, die unterhalb 62 C übergeht. Der Rest der Lösung wird dann mit wässeriger 2n-Natronlauge neutralisiert. Man engt auf einem Dampfbad bei normalem Druck ein, um das Methanol zu entfernen. Man extrahiert das zurückbleibende Öl dreimal mit je 100 cm3 Diäthyläther. Man vereinigt die Extrakte und wäscht sie zweimal mit je 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung.
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Man trennt die Ätherschicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt auf einem Wasserbad bei 50 0 C unter 50 mm Hg ein, um den Äther zu entfernen. Man destilliert das zurückbleibende Öl und erhält 3, 6 g 3-Oxo-2,2-diäthyl-5-methyldihydrofuran in Form eines farblosen Öls vom Kip"= 94 bis 99 C.