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Verfahren zur Darstellung von ß-(Arylpropyl)-ß-aryläthylaminen Es
wurde gefunden, daß den bisher unbekannten ß-(Arylpropyl)-ß-aryläthylaminen hohe
pharmakologische und therapeutische Bedeutung zukommt. Sie sind starke Gifte für
Protozoen und Bakterien und. ferner wertvolle, für den tierischen Organismus nur
wenig giftige Spassmolytica.
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Die allgemeine Formel für die neuen Verbindungen ist die folgende:
In ihr bedeuten. Ari einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe substituierten
Phenylrest, Are einen Phenylrest, R, Wasserstoff oder einen Alkylrest und schließlich
R2 und R3 Wasserstoff oder Alkylreste, wobei die letzteren auch gemeinsam eine Alkylenbrücke
bilden können. Zu ihrer Darstellung werden am besten i, q.-Diaryl-i-cyan-i-Ri butane
der allgemeinen Formel:
in der Ari, Are und R, die gleichen Reste iyie oben bedeuten hydriert, wobei man
gegebenenfalls während. oder nach der Hydrierung eine Alkylierung des Stickstoffs
vornimmt.
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Die zu hydrierenden. Cy anbutane sind nach verschiedenen Methoden
erhältlich. So kann man in bekannter Weise in das entsprechende Arylacetonitril
den gewünschten Arylpropylrest einführen. Ferner kann man in Acetonitrile
einen
;- LArvlallvlrest einführen und die erhaltenen Cyanbutane hydrieren, wobei es in
den meisten Fällen zweckmäßig ist, die Hydrierung so zu leiten, daß man in einem
Arbeitsgang über die Cyanbutane die ver-. fahrensgemäßen #,-(Arylpropyl)-ß-aryläth3-1:
amine erhält. Auch durch Kondensation von, Arylacetonitrilen mit Zimtaldehyden und
partieller Hvdrierung der entstandenen Cvanbutadienelassen sich der obigen Formel
entsprechende Cyanbutane gewinnen. Ist R1 = H, so braucht man bei der letzteren
Darstellungsweise der Cy anbutane diese selbst natürlich nicht erst zu isolieren,
sondern man kann die Hydrierung der i, 4-Diaryl-i-cyanbutadiene unter solchen Bedingungen
durchführen, daß neben der Absättigung der Doppelbindung gleichzeitig eine Umwandlung
der Cyangruppe in die primäre Amingruppe eintritt.
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Die Hv drierung kann z. B. in Eisessiglösung und in Gegenwart kleinerer
Mengen starker Säuren, z. B. 37o/oiger Salzsäure, 650/,i,-er Schwefelsäure, 2ooloiger
Überchlorsäure vorgenommen werden. Man kann aber auch in neutralen organischen Lösungsmitteln
in Anwesenheit primärer oder sekundärer Amine, wie z. B. Methvlamin, Dimethylamin,
Piperidin, hydrieren, wobei man direkt N-monoalkylierte bzw. N-dialkylierte Produkte
erhält. Je nach den Erfordernissen kann die Hydrierung bei niederer oder höherer
Temperatur und gewöhnlichem oder höherem Druck durchgeführt werden. .Als liatalvsatoaren
kommen insbesondere Metalle und lletalloxvde der Platingruppe in Betracht. Neben
diesen katalytischen Hydrierungsmethoden kommen auch chemische ,in Betracht, so
z. B. die Reduktion mittels Natrium in alkoholischer Lösung.
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B e i s p i e 1 1 : Eine Lösung von 66 g Zimtaldehyd und 9s g Benzylcyanid.
in 25o cm3 Alkohol wird mit einer Lösung von 1,25 g Natrium in ioo cm3 Alkohol
versetzt. Das sich unter starker Erwärmung abscheidende i,4-Diplienyl-i-cyanbutadien
wird mit Wasser und Alkohol gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Sein Schmelzpunkt
liegt bei 126°. Die Ausbeute beträgt 7 5 % der Theorie.
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Das genannte Butadienderiv at wird in Methanol suspendiert und die
Suspension nach Zugabe von 3 g Palladiummohr oder von 2o g Palladium-Bariunisulfat-Katalysator
(= 2 g Pd) so lange bei Zimmertemperatur und 2 Atm. Wasserstoffüberdruck geschüttelt,
bis je Molekül 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Das Filtrat vom Katalysator wird
eingedunstet, die ätherische Lösung des Rückstandes nacheinander mit verdünnter
Salzsäure und Wasser gewaschen, der Äther abgedunstet und der Rückstand aus Alkoliol
umkristallisiert. Das in fast quantitativer Ausbeute erhaltene i,.l-Diphenyl-i-cyanbutan
schmilzt bei 8o°.
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- Das gleiche Nitril läßt sich mit Hilfe von #-.Phenylpropylbromid
bereiten: in einem Kolben mit gut wirkendem Rückflußkühler suspendiert man ii g
fein pulverisiertes Natriumamid in ioo g wasserfreiem Äther. Zu dieser Suspension
läßt man 30g Benzylcyanid zutropfen. Nach dem Abklingen der Reaktion erhitzt
man noch kurze Zeit zum Sieden. Hierauf läßt man unter weiterem Erwärmen eine ätherische
Lösung von 549 y--Phenylpropylbromid zufließen. lach beendeter Umsetzung wird die
ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Chlorkalzium getrocknet. Nach Abdampfen
des Äthers wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Das gewünschte Nitril siedet
bei 210° (13 mm). Aus Alkohol umkristallisiert, schmilzt es bei 8o°.
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io g i, 4-Diphenyl-i-cyanbutan werden in einem Gemisch von
130 cm' Eisessig und 5,8 cm3 37'/,i,-er Salzsäure suspendiert. Die Suspension
wird nach Zusatz von 4 g Kohlekatalysator (mit 1,2 g Pd) bei Zimmertemperatur und
einem Wasserstoffüberdruck von 3 Atm. hydriert. Hierauf wird das vom Katalysator
befreite Filtrat eingedunstet, die wäßrige Lösung des Rückstandes zunächst mit Äther
gewaschen, dann mit Kaliumhydroxyd gesättigt und mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wird mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Bei der Destillation unter einem Druck
von 14 mm siedet das in fast quantitativer Ausbeute erhaltene ß-(Phenvlpropyl )-/i-phenvlätliylamin
bei 205 bis 207'.
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Beispiel 2: Ein Gemisch von 11,5 g 1, 4-Diphenyl-i-cyanbutadien und
125 cm' Eisessig wird nach Zusatz von 6,5 cm 3 37o/oiger Salzsäure mit 5 g Kohlekatalysator,
der 1, .4 g Palladium enthält, bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffüberdruck
von etwa 2 Atm. hydriert. Nach 6 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.
Bei der Aufarbeitung wird das Filtrat vom Katalvsator durch Abdunsten vom Eisessig
befreit, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Äther gewaschen
und aus ihr mit überschüssigem festem Kaliumhydroxyd das ß- (Phenylpropyl)-/;-phenyläthylamin
in Freiheit gesetzt. Es wird in Äther gesammelt, über Kal.iumhydroxyd getrocknet
und destilliert. Siedepunkt 205 bis 2o7° (14 mm). Die Ausbeute ist fast quantitativ.
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An Stelle der Salzsäure kann man z. B. auch 2oo/oige Überchlorsäure
oder f -5°,joige Schwefelsäure verwenden.
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Beispiel 3 : Eine Lösung von .12,5 g Dinietlioxybenzylcyanid und 26g
Zimtaldehyd.
in i 5o cm3 Alkohol wird mit einer Lösung von o,6 g
Natrium in 6o cm3 Alkohol unigesetzt. Das sich abscheidende 1-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-4-phenyl-i-cyanhutadien
wird gemäß Beispiel i gereinigt. Es schmilzt bei 126°. Seine alkoholische Lösung
nimmt bei der partiellen katalytischen Hydrierung, die, wie im Beispiel i beschrieben,
erfolgt, rasch 2 Mol Wasserstoff auf. Das dabei entstehende 1-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-4-phenyl-i-cyanbutan
siedet unter einem Druck von 12 mm bei 2462 bis 263o.
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Hydriert man dieses Nitril in der bei Beispiel i angegebenen Weise,
so erhält man in einer Ausbeute von, go % der Theorie ß-(Phenylpropyl)-ß-(3, 4-dimethaxyphenyl)-äthplamin.
Sein Siedepunkt liegt bei 146 bis 147°/14 mm.
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Beispiel 4: 8,15 g 1-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-i-cyan-q.-phenylbutadien
werden mit 75 ccm Eisessig gemischt, worauf 3,7 ems 37°/oiger Salzsäure und 6 g
Kohlenkatalysator, der 2 g Palladium trägt, zugegeben werden. Die Hydrierung selbst
erfolgt, wie im Beispiel :2 beschrieben. Sie dauert etwa 48 Stunden. Die Aufarbeitung
gemäß Beispiel e ergibt 7,2 g ß-(Phenylpropyl)-ß-(3, 4-dimethoxyphenyl) - äthylamin
entsprechend einer Ausbeute von 86 0/0. -Siedepunkt 146 bis 147° (14 mm).
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Beispiel 5: Eine Mischung von 30 g 1-(3, 4-Diäthoxyphenyl)-
i -cyan - 4 - phenylbutadien mit der iofachen Menge Eisessig wird nach Zugabe von
13 cm3 37o/oiger Salzsäure und 1g g Kohlekatalysator; 7,o g Palladium enthaltend,
gemäß Beispiel e hydriert. Das ß-(Phenylpropyl)-ß-(3, 4-diäthoxyphenyl)-äthylamin
vom Siedepunkt. 17o bis 172° (o,oz mm) wird in einer Ausbeute von gi % der Theorie
erhalten.
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Beispiel 6: In einer Lösung von i5 g i, 4-Diphenyl-i-cyanbutan (s.
Beispiel i) in 10o cm3 Methanol werden 5 g Palla-dium-Bariumsulfat-Katalysator (=
o,8 g P.d) suspendiert. Zu der Suspension gibt man, nachdem die Luft aus dem Reaktionsgefäß
durch Wasserstoff verdrängt worden ist, 21 g 33o/oige alkoholische Dimethylaminlösung.
Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und bei einem Wasserstoffüberdruck von 2 Atm.
so lange geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Das
ist nach etwa 2,5 Stunden der Fall.
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Das Filtrat vom Katalysator wird auf dem Wasserbade eingedunstet und
die ätherische Lösung des Rückstandes mit Natronlauge und Benzoylchlorid geschüttelt.
- Dadurch werden gegebenenfalls entstandene primäre und sekundäre Amine in ihre
neutralen N-Benzoylverbindungen umgewandelt. Hierauf wird das gebildete N-Dimethyl-ß-(phenylpropyl)-ß-phenyläthylamin
der ätherischen Lösung durch Schütteln mit verdünnter Salzsäure entzogen. Aus der
salzsauren Lösung läßt sich das Amin in der üblichen Weise gewinnen. Es siedet bei
i95°/io mm. Die Ausbeute beträgt 6o o/o der Theorie.
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Beispiel 7. Eine Lösung von 10,7 g r-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-4-phenyl-i-cyanbutan
und 13,8 g Piperidin in 70 cm' Alkohol wird bei Anwesenheit von 5 g Palladium-Bariumsulfat-Katalysator
(= o,8 g Pd) bei Zimmertemperatur und 3 Atm. Wasserstoffüberdruck hydriert. Die
Aufarbeitung erfolgt wie beim voranstehenden Versuch. Sie ergibt 9 g der Verbindung
von der Formel: `
Diese Base siedet bei einem Druck von 0,03 mm bei 235 bis 237°.
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B e i s p i e 1 B. 8,5 g fein zerriebenes Natriumamid werden
in i5o cm3 absol. Äther suspendiert. Im Verlaufe von 2o Min. läßt man 27,5 g a-Äthylben.zylcyani,d,
-dargestellt nach Bulletin de la Societd Chimique de France [4] Bd.7, S.667, zutropfen.
Anschließend wird noch 15 Min. auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten
läßt man innerhalb von etwa 2o Min. 38 g y-Phenylallylbromid zutropfen. Die Umsetzung
wird durch kurzes Erhitzen auf dem Wasserbad beendet. Bei der Aufarbeitung wird
zunächst der Äther abdestilliert und der Rückstand mit Wasserdampf behandelt, wodurch
unverändertes Ausgangsmaterial abgeblasen wird. Das nicht flüchtige a-Äthyl-a-(y-phenylallyl)
benzylcyanid wird zur Reinigung im Vakuum fraktioniert. Ausbeute 34,2 g.
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30 g des Nitrils werden in Zoo cm3 Methanol gelöst und nach
Zusatz von 1 g Palladiumrohr bei 2o° und i Atm. Überdruck hydriert. Die für eine
Doppelbindung berechnete Menge Wasserstoff ist nach etwa i Stunde aufgenommen. Bei
der Aufarbeitung wird das vom Katalysator abgetrennte Filtrat im Vakuum eingedunstet
und der das 1, 4-Diphenyl-i-äthyl-i-cyanbutan vorstel-
Lende Rückstand
im Vakuum fraktioniert. Ausbeute 28,3 g.
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In d'ie siedende Lösung von 20 g des so erhaltenen, Butans in 30o
cms absol. Alkohol werden 37 g Natrium in zwei Portionen eingetragen. Man erhitzt
noch so lange zum Sieden, bis alles Natrium gelöst ist. Die nach der üblichen Aufarbeitung
isolierte Base, das ß - (;, - Phenylpropyl) - p - äthyl - ß - phenyläthylamin, siedet
bei einem Druck von 9 mm bei 204 bis 2o5°. Das Chlorhydrat der Base ist in Wasser
und in Äther ziemlich leicht löslich.
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B e i s p i e 1 9: 7,9 g pulverisiertes Natriumamid:werden in ioo
cms absol. Äther suspendiert. Man läßt im Verlauf von 2o Min. 18,5 g Benzylcyanid
zutropfen und erhitzt dann 15 Minuten zum Sieden. Nach dem Erkalten läßt man 23,49
n-Octy1chlorid im Verlauf von etwa 2o Minuten zutropfen und erhitzt 2 Stunden auf
-dem Wasserbade zum Sieden. Bei der üblichen Aufarbeitung werden 27 g a-n-Octylbenzylcyanid:
erhalten.
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Man suspendiert 5,8 g pulverisiertes Natriumamid in 200 cm1 absol.
Äther und, läßt im Verlauf von 20 Min. 29,6g des Octylbenzylcyanids zutropfen, worauf
1/2 Stunde zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Erkalten läßt man 26 g y-Phenylpropylbromi,d
während etwa 30 Minuten zutropfen. Man erhitzt i Stunde zum Sieden und arbeitet
nach Stehen über Nacht in üblicher Weise auf. Man erhält 23 g a-Octyl-a-(y-phenylpropyl)-benzylcyanid.
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In die siedende Lösung von 2o g dieses Benzylcyanids in 25o cms absol.
Alkohol gibt man in zwei Portionen 30 g Natrium. Man hält so lange im Sieden, bis
das Natrium gelöst ist. Das ß-(y-Phenylpropyl)-ß-n-octylß-phenyläthylamin wird in
Form eines farblosen, dickflüssigen Öls erhalten. Das ChlorhYdrat der Base ist in
Wasser ziemlich leicht löslich. Aus der mit Salzsäure versetzten wäßrigen Lösung
läßt es sich aber mit Äther quantitativ ausschütteln.
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Beispiel io: log i,.I-Diphenyl-i-cyanbutan werden in methvlalkoholischer
Lösung bei Gegenwart von 5 g Methylamin unter Verwendung von 5 g Palladium-Bariumsulfat-Katalysator
(= o,8. g Pd) in der beim Beispiel 6 beschriebenen Weise hydriert. Beider Aufarbeitung
wird das N-Methyl-ß-(phenylpropyl)-ß-phenyläthylamin als farbloses Öl vom Siedepunkt
i 99 bis 2oo° (12 mm) erhalten. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 132°.