DE2631222A1 - Verfahren zur herstellung basisch substituierter phenylacetonitrile - Google Patents
Verfahren zur herstellung basisch substituierter phenylacetonitrileInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Patent- und Lizenz-Abteilung Ludwigshafen am Rhein,
P 170 den II.5.I976
Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile. Diese Substanzen,
insbesondere a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl)]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
(Verapamil), eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefässe. Zu ihrer Herstellung sind bereits eine Reihe von
Verfahren bekannt (DT-PS 1.154.810, DT-PS I.I58.O83,
DT-OS 2.O59.923, DT-OS 2.O59.985, DT-OS 2.203.527).
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen gefunden, welches glatt und mit guter
Ausbeute verläuft.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile der Formel I
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CHEMISCHE FABRIKEN
CH3 CH3
R-,
worin A, C, D, E, F Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen, B ein Halogenatom oder eine niedere AIkoxygruppe
und R, eine niedere Alkylgruppe darstellen, welches darin besteht, dass man ein Nitrilaldehydacetal der
Formel II
- CH„ - CH
v.
OR,
OR,
worin A, B und C die oben genannte Bedeutung besitzen und R2 eine niedere Allcylgruppe darstellt, mit wässriger Säure
behandelt und anschliessend den so erhaltenen Nitrilaldehyd der Formel III
709883/0157
CHEMISCHE FABRIKEN
CN
C - CH,
CH
CH. CH.
O O
- CH„ - CHO
III
mit einem Amin der Formel IV
HN - CH2 - CH2
IV
worin D, E, F und R, die oben genannte Bedeutung haben,
einer hydrierenden Kondensation unterwirft. Nitrilaldehydacetale der Formel II werden durch Kondensation aus den
entsprechenden kernsubstituierten α-Isopropylbenzylcyaniden
mit Acetalen der Formel V
Hal - CH2 - CH2 - CH
worin R, die oben genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom
ist, hergestellt.
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-G-
CHEMISCHE FABRIKEN
Die Hydrolyse der Acetale der Formel II kann in geeigneten organischen Lösungsmitteln mit verdünnten wässrigen
Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Oxalsäure
oder Weinsäure, erfolgen. Es ist nicht erforderlich, die entstandenen Nitrilaldehyde in reiner Form zu
isolieren. Zweckmässigerweise werden sie als Rohprodukt mit einem Amin der Formel IV der hydrierenden Kondensation
unterworfen. Mit Nickel oder Kobalt enthaltenden Katalysatoren wie z.B. Raney-Nickel gelingt die Reaktion besonders
gut. Enthalten die Reaktionspartner kein Halogen, eignen sich auch Edelmetallkatalysatoren wie Pd/C und
PtO3. Die hydrierende Kondensation verläuft bei Normaldruck (76O Torr/H„) und Raumtemperatur oder wenig darüber mit guten Ausbeuten. Die Reaktion wird vorzugsweise in niederen Alkoholen oder Eisessig durchgeführt.
PtO3. Die hydrierende Kondensation verläuft bei Normaldruck (76O Torr/H„) und Raumtemperatur oder wenig darüber mit guten Ausbeuten. Die Reaktion wird vorzugsweise in niederen Alkoholen oder Eisessig durchgeführt.
Nitrilaldehydacetale der Formel II lassen sich durch Kondensation der entsprechenden, kernsubstituierten oc-Isopropylbenzylcyanide
mit ß-Halogenpropionaldehyddialkyl—
acetalen in Gegenwart von Lithium- oder Natriumamid oder einer metallorganischen Verbindung wie Butyllithium oder
Phenylnatrium herstellen.. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol
.
- 5 -709883/0157
Ί-
CHEMISCHE FABRIKEN
Die Ausbeuten des neuen Verfahrens liegen hoch. Sie betragen pro Reaktionsschritt etwa 85 - 95%' In der Regel
werden sogar - bezogen auf das substituierte a-Isopropyl-*
benzylcyanid - Ausbeuten von 75 ~ %5% erhalten. Diese Werte
liegen weit über denen, die bislang für die Herstellung der genannten Verbindungen erhalten wurden. Darüber hinaus
ist das neue Verfahren in seiner Durchführung wesentlich einfacher als die bekannten Verfahren.
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BST(H)BqIL Mk® Zk J 263Ί222
CHEMISCHE FABRIKEN
Filtrat das Aceton im Rotationsverdampfer entfernt. Der
sich dabei abscheidende ölige Aldehyd wird in Diäthyläther aufgenommen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach dem Eindampfen erhält man 413 g eines gelblichen
Öls, welches 85^ a-Isopropyl-a-Cy-oxopropyl^veratrylcyanid
enthält, FP(Semicarbazon) = 148 - 149°C. Die
Ausbeute ist praktisch quantitativ.
Dasselbe Ergebnis erhält man, wenn man statt der Oxalsäure
2$ige Schwefelsäure verwendet.
c) 9-J-il g des nach b) erhaltenen gelblichen Öls [entsprechend
77j 4 g (O,28l Mol) reinem oc-Isopropyl-cc-Cy-oxopropyl)-veratrylcyanid]
und 54*9 g (0,28l Mol) N-Methyl~
homoveratrylamin werden in 4OO ml Äthanol gelöst und mit
10 g lO^iger Pd-Kohle bei 40 - 45°C hydriert. Nach Ende
der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt
und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Toluol gelöst und zweimal mit je
250 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden
verworfen. Die Toluollösung wird zweimal mit je 150 ml
2 N Salzsäure und zweimal mit je I50 ml warmem Wasser
extrahiert. Die wässrigen Auszüge werden vereinigt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert.
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CHEMISCHE FABRIKEN
a) 573 g (2,62 Mol) α-Isopropylveratrylcyanid und 48I g
(1,1 χ 2,62 Mol) ß-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal
werden in 2,7 Z trockenem Toluol unter Erhitzen gelöst. In die siedende Lösung werden innerhalb einer
Stunde unter kräftigem Rühren 393 g einer 30#igen Natriumamidsuspension in Toluol [=117,6 g (1,15 x
2,62 Mol) NaNH2] getropft. Nach 3 Stunden wird die Reaktionslösung abgekühlt und einmal mit 3 £ einer
Eis-Wasser-Mischung und anschliessend zweimal mit 1 Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird getrocknet und
eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 772 g a-Isopropyl-oc-(y-diäthoxypropyl)-veratrylcyanid,
Kp = 16O - 163°C/O,3 Torr, n^5 = 1,5000, Ausbeute:
b) 445 g (1,274 Mol) der gemäss a) erhaltenen Substanz
werden in 2,9 i Aceton gelöst. Innerhalb von 45 Minuten werden hierzu unter Rühren 127,5 g (1,1 χ 1,274
Mol) Oxalsäure in II50 ml Wasser getropft. Die Lösung wird 3 Stunden bei 40°C stehen gelassen, anschliessend
auf 5 - 10 C abgekühlt und mit einer gesättigten, wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung auf pH 6,0 eingestellt. Das
ausgefallene Kaliumoxalat wird abfiltriert und aus dem
T09883/015T
CHEMISCHE FABRIKEN
Die Toluolextrakte werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Nach dem Einleiten
von Chlorwasserstoff gas scheiden sich 127» 0 g oc-Iso—
propyl-oc-[ (N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3, 4-dimethoxyphenylacetonitrilhydrochlorid
aus, Fp = 139»5 141,5°C,
Ausbeute: 92Jg.
Führt man die Hydrierung mit Raney-Nickel, Raney-Kobalt
oder Platinoxid durch, so liegen die Ausbeuten bei 90 95%.
a) Zu einer Mischung aus 557,4 g (2 χ 1,673 Mol) ß-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal
in 1,1 £ Tetrahydrofuran und 550 g (2 χ 1,673 Mol) einer 30#igen Natriumamidsuspension
in Toluol werden im Verlauf einer Stunde bei 780C 417>
2 g (1,673 Mol) a-Isopropyl-3,4s5-trimethoxyphenylacetonitril
in 830 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach weiteren 30 Minuten
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur"Trockne eingeengt und der Rückstand
aus Hexan umkristallisiert.
— 9 —
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CHEMISCHE FABRIKEN
Man erhält 595>4 g a-Isopropyl-a-(γ-diäthoxypropyl)-3,4j5-trimethoxyphenylacetonitril,
Fp = 64>5 - 67 C,
Ausbeute: 93,8$.
b) Aus der letztgenannten Verbindung erhält man analog Beispiel Ib) in praktisch quantitativer Ausbeute a-Isopropyl-a-(
y-oxopropyl)-3> 4*5-trimethoxyphenylacetonitril,
Kp = 195 - 200°C/0,02 Torr.
c) Die gemäss b) erhaltene Verbindung wird analog Beispiel
Ic) zusammen mit N-Methylhomoveratrylamin hydriert
und aufgearbeitet. Aus den heissen Salζsäureextrakten
kristallisiert bereits reines kristallwasserhaltiges ct-Isopropyl-oc-[ (N-methyl-N-homoveratryl)-amino- γ-propyl)]-3j
4> S-trimethoxyphenylacetonitrilhydrochlorid
aus. Man entwässert das Salz durch azeotrope Destillation mit Toluol und löst den öligen Rückstand in Isopropanol.
In der Kälte scheidet sich aus der Lösung das wasserfreie Hydrochlorid als weisses, lockeres Kristallpulver
aus, Fp = I46 - 147*5 C. Ausbeute: 91*6/6.
Analog Beispiel 1 und 2- werden mit entsprechenden Ausbeuten hergestellt:
- 10 -
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CHEMISCHE FABRIKEN
263Ί222
a-Isopropyl-oc- [ (N-methyl-N-homoveratryl) -γ-aminopropyl) ]-phenylacetonitril,
Kp = l80 - 195° C/O,005 Torr,
FP
(HC1)
= 131 - 133°C.
OC-Isopropyl~a-[ (N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl) ]-(4-chlorphenyl)-acetonitril,
Kp - 220 - 225°C/O,O3 Torr,
Fp
(HCl)
= 162 - 163 C.
a-Isopropyl-a- |[N-methyl-N-(ß-phenäthyl)J-y-aminopropylr-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril,
Kp = l80°C/0,005 Torr,
Fp
(HCl)
= 156 - 159 C.
- 11 -
709883/01Bf
Claims (2)
1.) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenyl acetonitrile der Formel I
CN
CH C /\
R1
worin A, C, D, E, F Wasserstoff- oder Halogenatorce oder
niedere Alkoxygruppen, B ein Halogenatom oder eine niedere
Alkoxygruppe und R, eine niedere Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrilaldehydacetal
der Formel II
CN
C - CH0
CH2 - CH
CH
II
OR,
worin A, B und C die oben genannte Bedeutung besitzen und R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit wässriger
Säure behandelt und anschliessend den so erhaltenen Nitrilaldehyd der Formel III
709883/0157
- 12 -
ORIGINAL INSPECTED
IE ^ CQ) Hd Πο
CHEMISCHE FABRIKEN
- CHO
III
mit einem Amin der Formel IV
ι1
HN - CH„ - CH
2 \\
IV
worin D, E, F und R, die oben genannte Bedeutung haben,
einer hydrierenden Kondensation unterwirft.
2.) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Nitrilaldehydacetal der Formel II durch
Kondensation des entsprechend kernsubstituierten a-Isopropylbenzylcyanids
mit einem Acetal der Formel V
ORn
Hal - CH0 - CH„ - CH
worin R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt
und Hai ein Halogenatom ist, herstellt.
Dr.WK/bu
709883/0157
Amlsserirfit ludw(eihefen/Rh. Nr. HKB 1252
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