CH626331A5

CH626331A5 -

Info

Publication number: CH626331A5
Application number: CH854477A
Authority: CH
Inventors: Ferdinand Dr Dengel
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-07-11
Publication date: 1981-11-13
Also published as: BE856494A; FI772083A; US4115432A; IE45162B1; IL52343A0; NL7707739A; DE2631222A1; GB1534213A; JPS5325539A; FR2361356B1; FR2361356A1; DE2631222C3; LU77709A1; DK312477A; HU173747B; DE2631222B2; JPS616815B2; IE45162L

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile. Diese Substanzen, insbesondere

«-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-;'-

aminopropyl)]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril (Verapamil),

eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen der Herzkranz-gefässe. Zu ihrer Herstellung sind bereits eine Reihe von Verfahren bekannt (DE-PS 1 154 810, DE-PS 1 158 083, DE-OS 2 059 923, DE-OS 2 059 985, DE-OS 2 263 527).

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen gefunden, welches glatt und mit guter 55 Ausbeute verläuft.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile der Formel I

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worin A, C, D, E, F Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen, B ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe und Ri eine niedere Alkylgruppe darstellen,

welches darin besteht, dass man ein Nitrilaldehydacetal der Formel II

B

-<>

C

CN

I

C -

I

CH /\

CH„ - CH„ - CH

/

OR,

CH„ CH,

\

(II),

OR,

worin A, B und C die obengenannte Bedeutung besitzen und R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit wässriger Säure behandelt und anschliessend den so erhaltenen Nitrilaldehyd der Formel III

C - CH,

CH,

CH3 CH3

mit einem Amin der Formel IV

R-,

CHO

( III)

HN - CH2 - CH2

•Oc

(IV),

Hai - CH2 - CH2 - CH

\

(V),

OR-

worin Rj die obengenannte Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist, hergestellt werden.

IS

20

25

30

worin D, E, F und Rj die obengenannte Bedeutung haben, einer hydrierenden Kondensation unterwirft. Nitrilaldehydace-tale der Formel II können durch Kondensation aus den entsprechenden kernsubstituierten a -Isopropylbenzylcyaniden mit Acetalen der Formel V

/0R1

35

40

45

Die Hydrolyse der Acefale der Formel II kann in geeigneten organischen Lösungsmitteln mit verdünnten wässrigen Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Weinsäure, erfolgen. Es ist nicht erforderlich, die entstandenen Nitrilaldehyde in reiner Form zu isolieren. Zweckmässigerweise werden sie als Rohprodukt mit einem Amin der Formel IV der hydrierenden Kondensation unterworfen. Mit Nickel oder Kobalt enthaltenden Katalysatoren wie z.B. Raney-Nik-kel gelingt die Reaktion besonders gut. Enthalten die Reaktionspartner kein Halogen, eignen sich auch Edelmetallkatalysatoren wie Pd/C und Pt02. Die hydrierende Kondensation verläuft bei Normaldruck (760 Torr/H2) und Raumtemperatur oder wenig darüber mit guten Ausbeuten. Die Reaktion wird vorzugsweise in niederen Alkoholen oder Eisessig durchgeführt.

Nitrilaldehydacetale der Formel II lassen sich durch Kondensation der entsprechenden, kernsubstituierten a-Isopropyl-benzylcyanide mit ß -Halogenpropionaldehyddialkylacetalen in Gegenwart von Lithium- oder Natriumamid oder einer metallorganischen Verbindung wie Butyllithium oder Phenylna-trium herstellen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol.

Die Ausbeuten des neuen Verfahrens liegen hoch. Sie betragen pro Reaktionsschritt etwa 85-95 %. In der Regel werden sogar - bezogen auf das substituierte a-Isopropylbenzyl-cyanid — Ausbeuten von 75-85 % erhalten. Diese Werte liegen weit über denen, die bislang für die Herstellung der genannten Verbindungen erhalten wurden. Darüber hinaus ist das neue Verfahren in seiner Durchführung wesentlich einfacher als die bekannten Verfahren.

In der DE-OS 2 263 527 wird zwar ein Verfahren beschrieben, welches dem erfindungsgemässen rein formal ähnlich ist. Es ist aber technisch nicht brauchbar, weil es mit zu schlechten Ausbeuten verläuft, wie sich aus der folgenden Übersicht über das Verfahren ergibt:

CK_0

CM

I

CH

CH,

+ C1-(CH_),-N-CHO 2 ;>

( A ^

58 % Beisüiel 2

CF 0 3

CH.

" \

(E)

y n. •-' *1 o • I C-

,-N-CHO

qfì t

Beisele! 1c

C,H,

626 331

Cri ^0

OCH.

CM

C-(CH-)„-NH 2 ;>

C3H7

(B)

77 ?

Beispiel 5 B

Verapami1

Die Prozent-Zahlen über den Pfeilen geben die Ausbeute beuten für die einzelnen Schritte ausgewählt wurden. Die Ge-an, die gemäss der DE-OS 2 263 527 erzielt wurden, wobei 15 samtausbeute beträgt demnach 44%.

aus allen Beispielen dieser DE-OS jeweils die höchsten Aus-

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren (Beispiel 1) erhält man folgende Ausbeuten:

+ Cl-(CH )„-CH 2 d

(C)

°C2h5

•°C2K5

84,5 %

CH^O

CN OC Hc

I 2 0

C-(CH )„-CH

£ ^ i

°3H7

002H5

T OA # X'JÜ JO

CH^O

CH^C-

CN

CH.

SJ-

C-(CH2) -CHO + HN-(CH5) °3H7

OCH,

(D)

92 %

Verapamil

Die Gesamtausbeute beträgt hier 77 % und liegt damit wesentlich höher als bei dem Verfahren der DE-OS 2 263 527. Hinzu kommt, dass die Ausgangsmaterialien A und B für das Verfahren der DE-OS wesentlich schlechter zugänglich sind als C und D.

Die letzte Stufe des Verfahrens der DE-OS 2 263 527 wurde bei uns nachgearbeitet. Dabei stellte sich heraus, dass man nach diesem Verfahren Verapamil erhält, dessen Hy-drochlorid bei 138 bis 140 °C (Tottoli) schmilzt (im Beispiel 5B der DE-OS wird ein Schmelzpunkt von 139 bis 140 °C angegeben). Das nach der Anmeldung erhaltene Verapamil x HCl zeigt jedoch den Schmelzpunkt 144 bis 145 °C, wenn man diesen nach derselben Methode ermittelt. Mischt man Proben beider Substanzen im Verhältnis 1:1, so liegt der Schmelzpunkt ebenfalls bei 138 bis 140 °C. Daraus ergibt sich, dass das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Vera-55 pamil einen höheren Reinheitsgrad besitzt.

Das neue Verfahren besitzt also gegenüber dem Stand der Technik eindeutige Vorteile, die in keiner Weise vorhersehbar waren.

60 Beispiel 1

a) 573 g (2,62 Mol) a-Isopropylveratrylcyanid und 481 g (1,1 x 2,62 Mol) ß-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal werden in 2,71 trockenem Toluol unter Erhitzen gelöst. In die siedende Lösung werden innerhalb einer Stunde unter kräftigem 65 Rühren 393 g einer 30%igen Natriumamidsuspension in Toluol [= 117,6 g (1,15 x 2,62 Mol) NaNH2] getropft. Nach 3 Stunden wird die Reaktionslösung abgekühlt und einmal mit 3 I einer Eis-Wasser-Mischung und anschliessend zweimal mit

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11 Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird getrocknet und eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 772 g a-Isopropyl-a-(y-diäthoxypropyl)-veratrylcyanid, Kp =

160-163 °C/0,3 Torr, nD25 = 1,5000, Ausbeute: 84,3%.

b) 445 g (1,274 Mol) der gemäss a) erhaltenen Substanz 5 werden in 2,91 Aceton gelöst. Innerhalb von 45 Minuten werden hierzu unter Rühren 127,5 g (1,1 x 1,274 Mol) Oxalsäure in 1150 ml Wasser getropft. Die Lösung wird 3 Stunden bei 40 °C stehengelassen, anschliessend auf 5-10 °C abgekühlt und mit einer gesättigten, wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung auf pH 6,0 eingestellt. Das ausgefallene Kaliumoxalat wird abfiltriert und aus dem Filtrat das Aceton im Rotationsverdampfer entfernt. Der sich dabei abscheidende ölige Aldehyd wird in Diäthyläther aufgenommen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 413 g eines gelblichen Öls, welches 85 % a-Isopropyl-a-(y-oxopropyl)-veratryl-cyanid enthält, Fp(Semicarbazon) = 148-149 °C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.

Dasselbe Ergenis erhält man, wenn man statt der Oxalsäure 2 %ige Schwefelsäure verwendet.

c) 91,1 g des nach b) erhaltenen gelblichen Öls [entsprechend 77,4 g (0,281 Mol) reinem a-Isopropyl-a-(y-oxopro-pyl)-veratrylcyanid] und 54,9 g (0,281 Mol) N-Methylhomo-veratrylamin werden in 400 ml Äthanol gelöst und mit 10 g 10%iger Pd-Kohle bei 40-45 °C hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Toluol gelöst und zweimal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden verworfen. Die Toluol-lösung wird zweimal mit je 150 ml 2N Salsäure und zweimal mit je 150 ml warmem Wasser extrahiert. Die wässrigen Auszüge werden vereinigt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Nach dem Einleiten von Chlorwasserstoffgas scheiden sich 127,0 g a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-

aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitrilhydro-

chlorid aus, Fp = 139,5-141,5 °C, Ausbeute: 92%.

Führt man die Hydrierung mit Raney-Nickel, Raney-Ko-balt oder Platinoxid durch, so liegen die Ausbeuten bei 90-95%.

Beispiel 2

a) Zu einer Mischung aus 557,4 g (2 x 1,673 Mol) ß-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal in 1,11 Tetrahydrofuran und 550 g (2 x 1,673 Mol) einer 30%igen Natriumamidsuspension in Toluol werden im Verlauf einer Stunde bei 78 °C 417,2 g (1,673 Mol) a-Isoproyl-3,4,5-trimethoxyphenylaceto-nitril in 830 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach weiteren 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert.

Man erhält 595,4 g a-Isopropyl-a-(y-diäthoxypropyl)-3,4,5-trimeth-

oxyphenylacetonitril,

Fp = 64,5—67 °C, Ausbeute: 93,8%.

b) Aus der letztgenannten Verbindung erhält man analog Beispiel lb) in praktisch quantitativer Ausbeute a-Isopropyl-a-(y-oxopropyl)-3,4,5-trimethoxyphe-

nylacetonitril,

Kp = 195-200 °C/0,02 Torr.

c) Die gemäss b) erhaltene Verbindung wird analog Beispiel 1 c) zusammen mit N-Methylhomoveratrylamin hydriert und aufgearbeitet. Aus den heissen Salzsäureextrakten kristallisiert bereits reines kristallwasserhaltiges a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-amino-

y-propyl)]-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrilhy-drochlorid aus. Man entwässert das Salz durch azeotrope Destillation mit Toluol und löst den öligen Rückstand in Isopropanol. In der Kälte scheidet sich aus der Lösung das wasserfreie Hydrochlo-rid als weisses, lockeres Kristallpulver aus, Fp =

146-147,5 °C. Ausbeute: 91,6%.

Analog Beispiel 1 und 2 werden mit entsprechenden Ausbeuten hergestellt:

a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-/?-phenyläthyl)-

y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonytril, Kp = 131-133 °C.

a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-4-chlorphenyläthyl)-

y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Kp = 220-225 °C/0,03 Torr, Fp(HCi) = 162-163 °C. a-Isopropyl-a - (N-methyl-N-/3 -phenyläthyl-y-

aminopropyl)-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril, Kp = 180°C/0,005 Torr, Fp(HCi) = 156-159 °C.

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S

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile der Formel I

(I) ,

' CH

C /\

CH3 CH3

worin A, C, D, E, F Wasserstoff- oder Halogenatome oder dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrilaldehydacetal der niedere Alkoxygruppen, B ein Halogenatom oder eine niedere 15 Formel II Alkoxygruppe und Ri eine niedere Alkylgruppe darstellen,

B

I r

/0R2

C - CH2 - CH2 - CH

CH /\

\

(II) ,

OR,

CH,

CH,

worin A, B und C die obengenannte Bedeutung besitzen und R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit wässriger Säure behandelt und anschliessend den so erhaltenen Nitrilaldehyd der 30 Formel III

A CN

C - CH» -

CH3 CH3

mit einem Amin der Formel IV ïU

HN - CH2 - CH,

CH2 - CHO

(III)

worin D, E, F, und Ri die obengenannte Bedeutung haben, einer hydrierenden Kondensation unterwirft.
2. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitrilaldehydacetal der Formel II durch Kondensation des entsprechend kernsubstituierten a-Isopropylbenzylcyanids mit einem Acetal der Formel V

Hai - CH2 - CH2 - CH

\

OR-,

OR-,

worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und ( jy)■ 45 Hai ein Halogenatom ist, herstellt.