<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Pyridin-und Piperidinverbindungen
EMI1.1
mit Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyloder Diäthyl-aminoäthylchlorid in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln durch die entsprechenden Alkylreste ersetzt werden.
Die Herstellung der Säuren und ihrer Amide aus
EMI1.2
acetonitrilen erfolgt wie üblich durch Einwirkung geeigneter hydrolysierender Mittel. Die Amide lassen sich auch aus den Säuren bzw. ihren Derivaten wie Halogeniden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen herstellen. Die Ester werden aus den Nitrilen, Säuren oder Amiden mit entsprechenden Veresterungsmitteln gewonnen, wobei auch solche Alkohole bzw. ihre Derivate zur Anwendung gelangen können, die basische Gruppen enthalten.
Die Ketone werden durch Umsetzung der Nitrile mit den üblichen metallorganischen Verbindungen und durch Zersetzung der gebildeten Zwischenprodukte erhalten. Zur Herstellung der Amine werden die Nitrile wie bekannt mit Reduktions-
EMI1.3
der Reduktionsmittel und-bedingungen die Reaktion so geleitet werden, dass entweder ss-Aryl-ss-pyridyl-äthylamine oder ss-Aryl-sspiperidyl-äthylamine entstehen. Bei dieser Reduktion der Nitrile zu den Aminen entstehen ferner, je nach den Bedingungen, neben den primären auch die sekundären Basen. So wird beispielsweise aus a-Phenyl-a-pyridyl- (2) -acetonitril in alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Nickelkatalysator bei niedriger Tem-
EMI1.4
können nach den üblichen Methoden in der Aminogruppe noch weiter substituiert werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Pyridincarbonsäuren bzw. ihre Amide und Ester, ferner, wie oben dargelegt, die Pyridyläthylamine lassen sich durch Einwirkung von solchen Reduktionsmitteln, die für die Hydrierung des Pyridinkerns bekannt sind, in die entsprechenden Piperidinverbindungen überführen.
Die weitere Substitution der beim vorliegenden Verfahren gebildeten Pyridine und Piperidine am
<Desc/Clms Page number 2>
Ringstickstoff kann in irgendeiner Reaktionsstufe geschehen. Es lassen sich so z. B. durch Umsetzung mit Alkyl-halogeniden, Alkenyl-halogeniden, Arylsulfonsäureestern, Dialkyl-sulfaren oder auch Arylalkyl-halogeniden die entsprechenden quaternären Verbindungen herstellen. Es ist jedoch ausgehend von am Ringstickstoff nicht substituierten Piperidinen auch möglich, tertiäre Piperidine zu gewinnen.
Nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte Verbindungen besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften und sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. So besitzt der a-Pheny1- α-piperidyl-(20-essigsäure-methylester eine erregende Wirkung.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 117g Phenyl-acetonitril und 113 2-Chlorpyridin in 400 cm3 absolutem Toluol werden allmählich unter Rühren und Kühlen 80 g pulverisiertes Natriumamid zugegeben. Hierauf wird langsam auf 110-120 0 erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, die Toluollösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die salzsauren Auszüge mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich eine feste Masse ab, die in Essigester aufgenommen und
EMI2.1
Aus Essigester umkristallisiert, schmilzt es bei 88-89 . Ausbeute 135 g.
In ähnlicher Weise werden ausgehend von 3-Methoxyphenyl-acetonitril und 2-Chlorpyridin
EMI2.2
Kp. 0, 15 170-1800, aus Naphthyl- (1)-acetonitril und 2-Chlorpyridin das -Naphthyl- (l)- ; x- pyridyl- (2)-acetonitril vom F. 87 , aus α-Phenyl- a-methyl-acetonitril und 2-Chlorpyridin das α-Phenyl-α-methyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril vom Kip-0, 2 145-150 , aus Phenyl-acetonitril und 4-Chlorpyridin das α-Phenyl-α-pyridyl-(40-aceto- nitril vom F. 76-77 , aus x-Phenyl-x-äthyl-
EMI2.3
(3)]-acetonitril vom Kp. 0, 2 140-1450 erhalten.
Die genannten α-Phenyl-α-alkyl-α
-pyridyl-ace-
EMI2.4
Natriumamid erhalten werden.
100 g α-Phenyl-α-pyridyl-(20-acetonitril werden in 400 cm3 konzentrierter Schwefelsäure eingetragen, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen,
EMI2.5
acetamid ab, das, aus Essigester umkristallisiert, den F. 1340 zeigt. Ausbeute 96 g. Mit Dimethylsulfat in Alkohol auf dem Wasserbad entsteht daraus in guter Ausbeute das entsprechende N-Methyl- pyridinium-mediosulfat vom F. 165 .
100 des erhaltenen α-Phenyl-α-pyridyl-(2)- acetamids, in 11 Methylalkohol gelöst und 6 Stunden bei Wasserbadtemperatur mit Chlorwasserstoff behandelt, liefern nach dem Einengen, Verdünnen mit Wasser und Alkalischmachen mit Soda, in einer Ausbeute von 90 g, den α-Phenyl-α-pyridyl- (2)-essigsäuremethylester. F. 74-75 (aus 50% igem Alkohol). Bei der Veresterung in Gegenwart von Äthylalkohol erhält man in ähnlicher Weise den entsprechenden α-Phenyl-α-pyridyl- (2)-essigsäureäthylester vom Kp. 0, 4 155-160'.
Zu diesen Estern kann man auch gelangen, wenn man statt des Amids direkt das x-Phenyl- ! ,-pyridyl- (2)-acetonitril, in dem betreffenden
EMI2.6
wart von 1 g Platinkatalysator bei Zimmertemperatur erhält man, unter Aufnahme von 6 Wasserstoffatomen, in theoretischer Ausbeute den α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-essigsäuremethyl- ester vom Kp. o, 6 135-137". Das N-Methylderivat, mit Formaldehyd und Ameisensäure
EMI2.7
ebenfalls mit Platinkatalysator, erhält man das entsprechende $α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid, dessen Acetat, aus Essigester umkristallisiert, bei 1580 schmilzt. Dieses liefert durch Verseifung
EMI2.8
punkt 248 . Die Veresterung mit Methylalkohol liefert den oben genannten Ester.
Der entsprechende Äthylester bildet ein Hydrochlorid vom F. 173 und ein N-Methylderivat vom Kp. 0, 4 138-140 . Der n-Propylester gibt ein Hydrochlorid vom F. 181 und ein N-Methylderivat vom Kp. o, 3 140 .
Im weiteren seien folgende, in ähnlicher Weise hergestellte Amide und Ester genannt : α-Phenyl-α-pyridyl-(4)-acetamid, F. 154 ;
EMI2.9
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 2 : Zu einer n-Propylmagnesiumbromidlösung, aus 70 g n-Propylbromid und 12 g Magnesium in 200 cm3 Anisol bereitet, wird eine Lösung von 90 des im Beispiel 1 beschriebenen α-Phenyl-α-äthyl-α-pyridyl-(4)- acetonitrils in 200 cm3 Anisol bei 50-60 gegeben.
Nach dem Abklingen der unter geringer Wärmeentwicklung stattfindenden Reaktion wird das Gemisch auf dem Wasserbad bei 60-70 noch 2 Stunden erwärmt. Man kühlt ab und zerlegt die entstandene metallorganische Verbindung mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure, schüttelt die Anisollösung noch zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, fällt die Base aus den vereinigten salzsauren Auszügen aus und nimmt dieselbe in Äther auf. Nach dem Trocknen der Ätherlösung
EMI3.1
In analoger Weise werden dargestellt : aus α-Phenyl-α-methyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril mit Äthylmagnesiumbromid das fJ. -Phenyl-7. -pyridyl- (2)-diäthylketon vom F. 74 , aus a-Phenyl- ! x-methyl-y-pyridyl- (2)-acetonitril und n-Propylmagnesiumbromid das [α-Phenyl-α-pyridyl-(2)- äthyl]-n-propylketon vom F. 55 .
Beispiel 3 : 20g des im Beispiel 1 beschrie- benen $α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitrils werden in 150 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst und in Gegenwart von 5 g Nickelkatalysator bei 60-70 in einem Autoklaven mit Wasserstoff reduziert.
Nach Aufnahme der für die Reduktion der-CNGruppe berechneten Menge Wasserstoff (4 Atome) hört die Druckabnahme auf. Nach dem Abnutschen des Katalysators und Eindampfen der Lösung erhält man eine ölige Substanz, aus der sich durch Versetzen mit 200 cm3 Essigester und 4 cm3 Eisessig 10 g des Acetats der primären Base
EMI3.2
filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Lauge versetzt und in Äther aufgenommen. Der Ätherrückstand besteht aus zirka lOg der rohen sekundären Base Di-[ss-Phenyl-ss-pyridyl-(2)-äthyl]amin ; es schmilzt aus Äther umkristallisiert bei 84-85 , das Hydrobromid bei 1400 und das Pikrat bei 179-180 .
In analoger Weise werden folgende Amine
EMI3.3
Durch Hydrierung der Nitrile in Gegenwart von Ammoniak kann man die Entstehung der primären Basen begünstigen. So werden z. B. erhalten : ss-Phenyl-ss-pyridyl-(40-ss-äthylamin vom
EMI3.4
Von den erwähnten Aminen lassen sich z. B. folgende Derivate herstellen : aus dem ss-Phenyl- ss-pyridyl- (2) -äthylamin durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinkatalysator
EMI3.5
Kondensation mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure das ss-Phenyl-ss-pyridyl- (2)- äthyl-dimethylamin, als Hydrochlorid vom F. 190 , durch Kondensation mit 1 Mol Formaldehyd und Hydrierung der entstehenden Schiffschen Base und des Pyridinkemes mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators das ss- Phenyl-ss-piperidyl-(2)-äthyl-mono-methylamin vom Kp.
0,1 147-152 , durch Kondensation mit
EMI3.6
EMI3.7
aldehyd und Hydrierung der Schiffschen Base das ss-Phenyl-ss-pyridyl-(20-äthyl-[pyridyl-(3)methyl]-amin vom Kp. o, 25 190-195 , durch Umsetzung mit Cyanamid das ss-Phenyl-ss- pyridyl- (2)-äthyl-guanidin als Acetat vom F. 202 und aus anderen Aminen die entsprechenden Derivate.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridinund Piperidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Monoaryl-acetonitrile, deren Acetonitrilrest wenigstens ein Wasserstoffatom enthält, mit kernhalogenierten Pyridinen und Piperidinen in an sich bekannter Weise in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln umsetzt, wenn erwünscht, ein Wasserstoffatom an dem mit der Nitrilgruppe verbundenen Kohlenstoff nach bekannten Verfahren durch einen Alkylrest ersetzt, in den erhaltenen Verbindungen wie üblich die Nitrilgruppe in die Carboxyl-, eine Ester-, eine Amid-, eine Keto-oder eine Methylenaminogruppe in einer oder mehreren Stufen umwandelt,
gegebenenfalls gewonnene Pyridine durch Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Piperidine überführt und/oder gegebenenfalls die so hergestellten Pyridin-oder Piperidinverbindungen am Ringstickstoff weiter substituiert.