AT163199B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridin- und Piperidinverdungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Pyridin-und Piperidinverbindungen 
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 mit Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyloder Diäthyl-aminoäthylchlorid in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln durch die entsprechenden Alkylreste ersetzt werden. 



   Die Herstellung der Säuren und ihrer Amide aus 
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 acetonitrilen erfolgt wie üblich durch Einwirkung geeigneter   hydrolysierender   Mittel. Die Amide lassen sich auch aus den Säuren bzw. ihren Derivaten wie Halogeniden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen herstellen. Die Ester werden aus den Nitrilen, Säuren oder Amiden mit entsprechenden Veresterungsmitteln gewonnen, wobei auch solche Alkohole bzw. ihre Derivate zur Anwendung gelangen können, die basische Gruppen enthalten. 



  Die Ketone werden durch Umsetzung der Nitrile mit den üblichen metallorganischen Verbindungen und durch Zersetzung der gebildeten Zwischenprodukte erhalten. Zur Herstellung der Amine werden die Nitrile wie bekannt mit Reduktions- 
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 der Reduktionsmittel und-bedingungen die Reaktion so geleitet werden, dass entweder   ss-Aryl-ss-pyridyl-äthylamine   oder ss-Aryl-sspiperidyl-äthylamine entstehen. Bei dieser Reduktion der Nitrile zu den Aminen entstehen ferner, je nach den Bedingungen, neben den primären auch die sekundären Basen. So wird beispielsweise aus   a-Phenyl-a-pyridyl- (2) -acetonitril   in alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Nickelkatalysator bei niedriger Tem- 
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 können nach den   üblichen   Methoden in der Aminogruppe noch weiter substituiert werden. 



   Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Pyridincarbonsäuren bzw. ihre Amide und Ester, ferner, wie oben dargelegt, die Pyridyläthylamine lassen sich durch Einwirkung von solchen Reduktionsmitteln, die für die Hydrierung des Pyridinkerns bekannt sind, in die entsprechenden Piperidinverbindungen überführen. 



   Die weitere Substitution der beim vorliegenden Verfahren gebildeten Pyridine und Piperidine am 

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 Ringstickstoff kann in irgendeiner Reaktionsstufe geschehen. Es lassen sich so z. B. durch Umsetzung mit Alkyl-halogeniden, Alkenyl-halogeniden, Arylsulfonsäureestern, Dialkyl-sulfaren oder auch Arylalkyl-halogeniden die entsprechenden quaternären Verbindungen herstellen. Es ist jedoch ausgehend von am Ringstickstoff nicht substituierten Piperidinen auch möglich, tertiäre Piperidine zu gewinnen. 



   Nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte Verbindungen besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften und sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. So besitzt   der a-Pheny1-     &alpha;-piperidyl-(20-essigsäure-methylester   eine erregende Wirkung. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 117g Phenyl-acetonitril und 113 2-Chlorpyridin in 400   cm3   absolutem Toluol werden allmählich unter Rühren und Kühlen 80 g pulverisiertes Natriumamid zugegeben. Hierauf wird langsam auf   110-120 0 erhitzt   und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, die Toluollösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die salzsauren Auszüge mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich eine feste Masse ab, die in Essigester aufgenommen und 
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 Aus Essigester umkristallisiert, schmilzt es bei   88-89 .   Ausbeute 135 g. 



   In ähnlicher Weise werden ausgehend von 3-Methoxyphenyl-acetonitril und 2-Chlorpyridin 
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   Kp. 0, 15 170-1800,   aus Naphthyl- (1)-acetonitril und 2-Chlorpyridin das   -Naphthyl- (l)- ; x-   pyridyl- (2)-acetonitril vom F. 87  , aus   &alpha;-Phenyl-   a-methyl-acetonitril und 2-Chlorpyridin das   &alpha;-Phenyl-&alpha;-methyl-&alpha;-pyridyl-(2)-acetonitril   vom   Kip-0,   2   145-150 ,   aus Phenyl-acetonitril und 4-Chlorpyridin das   &alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(40-aceto-   nitril vom F.   76-77 ,   aus   x-Phenyl-x-äthyl-   
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 (3)]-acetonitril vom Kp.   0, 2 140-1450 erhalten.  
Die genannten   &alpha;-Phenyl-&alpha;-alkyl-&alpha;

  -pyridyl-ace-   
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 Natriumamid erhalten werden. 



     100 g &alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(20-acetonitril   werden   in 400 cm3 konzentrierter   Schwefelsäure eingetragen, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, 
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 acetamid ab, das, aus Essigester umkristallisiert, den F.   1340 zeigt.   Ausbeute   96 g. Mit Dimethylsulfat   in Alkohol auf dem Wasserbad entsteht daraus in guter Ausbeute das entsprechende N-Methyl-   pyridinium-mediosulfat   vom F. 165 . 



    100 des erhaltenen &alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(2)-   acetamids, in 11 Methylalkohol gelöst und 6 Stunden bei Wasserbadtemperatur mit Chlorwasserstoff behandelt, liefern nach dem Einengen, Verdünnen mit Wasser und Alkalischmachen mit Soda, in einer Ausbeute von 90 g,   den &alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-   (2)-essigsäuremethylester. F. 74-75  (aus 50% igem Alkohol). Bei der Veresterung in Gegenwart von Äthylalkohol erhält man in ähnlicher Weise den   entsprechenden &alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-   (2)-essigsäureäthylester vom Kp. 0, 4 155-160'. 



   Zu diesen Estern kann man auch gelangen, wenn man statt des Amids direkt   das x-Phenyl-     ! ,-pyridyl- (2)-acetonitril,   in dem betreffenden 
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 wart von 1 g Platinkatalysator bei Zimmertemperatur erhält man, unter Aufnahme von 6 Wasserstoffatomen, in theoretischer Ausbeute den   &alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(2)-essigsäuremethyl-   ester vom   Kp. o,   6   135-137".   Das N-Methylderivat, mit Formaldehyd und Ameisensäure 
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 ebenfalls mit Platinkatalysator, erhält man das   entsprechende $&alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(2)-acetamid,   dessen Acetat, aus Essigester umkristallisiert, bei   1580 schmilzt.   Dieses liefert durch Verseifung 
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 punkt 248  . Die Veresterung mit Methylalkohol liefert den oben genannten Ester.

   Der entsprechende Äthylester bildet ein Hydrochlorid vom F. 173  und ein N-Methylderivat vom Kp. 0, 4   138-140 .   Der n-Propylester gibt ein Hydrochlorid vom F. 181  und ein N-Methylderivat vom   Kp. o,   3 140 . 



   Im weiteren seien folgende, in ähnlicher Weise hergestellte Amide und Ester genannt :   &alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(4)-acetamid,   F.   154   ; 
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   Beispiel 2 : Zu einer n-Propylmagnesiumbromidlösung, aus 70 g n-Propylbromid und 12 g Magnesium in 200 cm3 Anisol bereitet, wird eine Lösung von   90   des im Beispiel 1 beschriebenen   &alpha;-Phenyl-&alpha;-äthyl-&alpha;-pyridyl-(4)-   acetonitrils in 200 cm3 Anisol bei   50-60   gegeben.   



  Nach dem Abklingen der unter geringer Wärmeentwicklung stattfindenden Reaktion wird das Gemisch auf dem Wasserbad bei   60-70  noch   2 Stunden erwärmt. Man kühlt ab und zerlegt die entstandene metallorganische Verbindung mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure, schüttelt die Anisollösung noch zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, fällt die Base aus den vereinigten salzsauren Auszügen aus und nimmt dieselbe in Äther auf. Nach dem Trocknen der Ätherlösung 
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   In analoger Weise werden dargestellt : aus   &alpha;-Phenyl-&alpha;-methyl-&alpha;-pyridyl-(2)-acetonitril   mit Äthylmagnesiumbromid das   fJ. -Phenyl-7. -pyridyl-   (2)-diäthylketon vom F.   74 ,   aus a-Phenyl-   ! x-methyl-y-pyridyl- (2)-acetonitril   und n-Propylmagnesiumbromid das   [&alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(2)-     äthyl]-n-propylketon   vom F. 55 . 



   Beispiel 3 : 20g des im Beispiel 1 beschrie-   benen $&alpha;-Phenyl-&alpha;-pyridyl-(2)-acetonitrils werden   in 150 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst und in Gegenwart von 5 g Nickelkatalysator bei 60-70  in einem Autoklaven mit Wasserstoff reduziert. 



  Nach Aufnahme der für die Reduktion der-CNGruppe berechneten Menge Wasserstoff (4 Atome) hört die Druckabnahme auf. Nach dem Abnutschen des Katalysators und Eindampfen der Lösung erhält man eine ölige Substanz, aus der sich durch Versetzen mit 200 cm3 Essigester und 4 cm3 Eisessig 10 g des Acetats der primären Base 
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 filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Lauge versetzt und in Äther aufgenommen. Der Ätherrückstand besteht aus zirka lOg der rohen sekundären Base Di-[ss-Phenyl-ss-pyridyl-(2)-äthyl]amin ; es schmilzt aus Äther umkristallisiert bei   84-85 ,   das Hydrobromid bei   1400 und   das Pikrat bei   179-180 .   



   In analoger Weise werden folgende Amine 
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   Durch Hydrierung der Nitrile in Gegenwart von Ammoniak kann man die Entstehung der primären Basen begünstigen. So werden z. B. erhalten : ss-Phenyl-ss-pyridyl-(40-ss-äthylamin vom 
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Von den erwähnten Aminen lassen sich z. B. folgende Derivate herstellen : aus dem ss-Phenyl-   ss-pyridyl- (2) -äthylamin   durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinkatalysator 
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 Kondensation mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure das   ss-Phenyl-ss-pyridyl- (2)-   äthyl-dimethylamin, als Hydrochlorid vom F. 190 , durch Kondensation mit 1 Mol Formaldehyd und Hydrierung der entstehenden Schiffschen Base und des Pyridinkemes mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators das ss-   Phenyl-ss-piperidyl-(2)-äthyl-mono-methylamin   vom Kp.

   0,1   147-152 ,   durch Kondensation mit 
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 aldehyd und Hydrierung der Schiffschen Base das ss-Phenyl-ss-pyridyl-(20-äthyl-[pyridyl-(3)methyl]-amin vom Kp. o, 25   190-195 ,   durch Umsetzung mit Cyanamid das ss-Phenyl-ss-   pyridyl- (2)-äthyl-guanidin   als Acetat vom F. 202   und aus anderen Aminen die entsprechenden Derivate. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridinund Piperidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man   Monoaryl-acetonitrile,   deren Acetonitrilrest wenigstens ein Wasserstoffatom enthält, mit kernhalogenierten Pyridinen und Piperidinen in an sich bekannter Weise in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln umsetzt, wenn erwünscht, ein Wasserstoffatom an dem mit der Nitrilgruppe verbundenen Kohlenstoff nach bekannten Verfahren durch einen Alkylrest ersetzt, in den erhaltenen Verbindungen wie üblich die Nitrilgruppe in die Carboxyl-, eine Ester-, eine Amid-, eine Keto-oder eine Methylenaminogruppe in einer oder mehreren Stufen umwandelt,

   gegebenenfalls gewonnene Pyridine durch Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Piperidine überführt und/oder gegebenenfalls die so hergestellten Pyridin-oder Piperidinverbindungen am Ringstickstoff weiter substituiert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen a-Aryl-apyridyl-oder α-Aryl-α-piperidyl-acetonitrile in ihre entsprechenden Carbonsäureester in einer oder mehreren Stufen überführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen a-Aryl-a-pyridyl-essigsäureester oder-amide durch Reduktionsmittel in die entsprechenden Piperidinverbindungen überführt. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes &alpha;-Aryl-&alpha;-pyridyl-acetonitril durch Reduktionsmittel in sein entsprechendes Di- (-aryl--pyridyl- äthyl)-amin überführt.