AT166927B - Verfahren zur Darstellung von 3-Oxy-N-methyl-morphinan und dessen Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von 3-Oxy-N-methyl-morphinan und dessen Salzen 
In den schweizerischen   Patentschrit. eii   Nr. 252755 und 253710 wurde die Herstellung von   l'-Methyl-piperido- (2',   3', 4', 9,14,   13)-3-oxy-5,   6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthren (3-Oxy-Nmethyl-morphinan) beschrieben. Diese Verbindung zeichnet sich durch ihre hervorragende analgetische Eigenschaft aus. 



   Es wurde nun gefunden, dass das 3-Oxy-Nmethyl-morphinan (Formel V) auf folgendem neuen Wege leicht zugänglich ist : 
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 l-Benzyl-2-methyl-l, 2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydroisochinolin (I) (Naturwissenschaften, Band 33, S. 333 [1946]) wird nitriert, wobei das l- (p-Nitrobenzyl)-   2-methyl-l,   2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydroisochinolin (I I) als schwerlösliches Nitrat anfällt. Zur Erleichterung der Hydrierung kann daraus die freie Base oder ein leichter lösliches Salz, z. B. das Hydrobromid, hergestellt werden. Dieses geht durch katalytische Hydrierung in das   l- (p-Amino-   benzyl)-2-methyl-1, 2,3, 4,5, 6,7,   8-octahydroisochi-   nolin bzw. dessen Salz (III) über.

   Durch Diazotierung desselben und Verkochung der gebildeten Diazoverbindung wird das   l-(p-Oxy-benzyl)-     2-methyl-1,   2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydroisochinolin (IV) erhalten. Beim Erwärmen dieser Oxyverbindung (IV) mit einem sauren Cyclisierungsmittel, insbesondere mit Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, geht diese in das entsprechende Salz des 3-Oxy-N-methyl-morphinans (V) über. Aus dem so erhaltenen Salz kann man in an sich bekannter Weise die freie Base und daraus andere Salze gewinnen. 



   Beispiel l : 174   Gew. -Teile l-Benzyl-2-   methyl-1, 2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydroisochinolin werden in 290 Raumteilen Eisessig gelöst und bei   0 r C   zu einer Mischung von 866 Raumteilen   100%   iger Salpetersäure und 580 Raumteilen Eisessig langsam zugetropft. Nach 15-stündigem Stehen im Eisschrank werden 5000 Raumteile Wasser unter 
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 Kühlen zugegeben. Das Nitrat kristallisiert aus, wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. 



  Schmelzpunkt   196-197 C.   Schmelzpunkt des über die Base hergestellten Hydrobromides :   190-193  C.   
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 werden in 1100 Raumteilen Methanol mit 130 Gew.-Teilen Palladiumkohle   (1-3 Gew.-Teile   Palladiummetall) bei   gewöhnlichem   oder leicht erhöhtem Druck hydriert. Nach dem Abtrennen von der Kontaktsubstanz und Einengen der Lösung kristallisiert das Hydrobromid des   1- (p-   Amino-benzyl)-2-methyl-1, 2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydroisochinolins. Es zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther den Schmelzpunkt   216-2180   C. 



    062 Gew. - Teile 1- (p-Amino-benzyl) -2-methyl-   1,2, 3,4, 5,6, 7, 8-octahydroisochinolin-hydrobromid 

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 werden in 453 Raumteilen   3n-Schwefelsäure   gelöst und bei   0-5" C   mit einer Lösung von    12. 8 Gew. -Teilen   Natriumnitrit in 100 Raumteilen Wasser diazotiert. Die eiskalte Diazolösung wird unter Rühren in eine Mischung von 300 Raumteilen   konzentrieter   Schwefelsäure in 300 Raumteilen Wasser innerhalb 20 Minuten bei 80   C einlaufen gelassen. Nach dem die Stickstoffentwicklung beendet ist, wird die abgekühlte Lösung mit Eis versetzt, mit zirka 1100 Raumteilen konzentriertem Ammoniak schwach alkalisch gemacht, mit Benzol ausgeschüttelt und die Benzollösung im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird in 200 Raumteilen Alkohol aufgenommen, mit zirka 20 Raumteilen   48-% iger   Bromwasserstoffsäure schwach kongosauer gestellt und mit
150 Raumteilen Äther versetzt. Die ausfallende
Kristalle werden abgesaugt und mit Acetoll-
Alkohol 4 : 1 gewaschen. Schmelzpunkt   243-246   C.   Die freie Base schmilzt bei 113   C. 



   30   Gew. - Teile 1- (p-Oxybenzyl) -2-methyl-  
1, 2, 3,4, 5, 6, 7,8-octahydroisochinolin werden in
120 Raumteilen 100% iger Phosphorsäure 72 Stun- den auf 145   C erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 300 Raumteilen Wasser und
300 Raumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt und vier Stunden am Rückflusskühler gekocht, um eventuell entstandene Phosphorsäureester zu verseifen. Die mit Kohle behandelte Lösung wird filtriert, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des
Benzols wird der Rückstand mit Chloroform angerieben, das kristallisierte 3-Oxy-N-methyl- morphinan abgesaugt und mit wenig Chloroform und Aceton ausgewaschen. Nach dem   Umlösen   aus Alkohol schmilzt das   3-Oxy-N-methyl-   
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 des Sulfates   212-214  C.   



   Beispiel 2 : 30   Gew.-Teile   des nach Beispiel 1 gewonnenen   I-p-Oxybenzyl-2-methyl-l,   2,3, 4,5, 6,- 7, 8-octahydroisochinolins werden in 300 Raumteilen   48% iger Bromwasserstonsäure   acht Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht- der Rückstand in 30 Raumteilen absolutem   Aitcohol   gelöst und nach Zugabe des gleichen Volumens Äther kristallisiert. Schmelzpunkt des   3-Oxy-   N-methyl-morphinan-hydrobromides   193-195 oe.   



  Schmelzpunkt der daraus gewonnenen Base   251-253  C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-Nmethyl-morphinan und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass   l-Benzyl-2-methyl-l,   2,3, 4, 5,- 6,7, 8-octahydroisochinolin nitriert, das erhaltene   1- (p-Nitro-benzyl) -2-methyl-l,   2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydroisochinolin bzw. dessen Salz hydriert, das gebildete   1- (p-Amino-benzyl)-2-methyl-1,   2,3, 4, 5,- 6,7, 8-octahydroisochinolin bzw. dessen Salz, diazotiert, die Diazoverbindung zum 1- (p-Oxybenzyl)-2-methyl-1, 2,3, 4,5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin-Salz verkocht und dieses mit einem sauren cyclisierenden Mittel erwärmt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass als cyclisierendes Mittel Phosphor- säure verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass als cyclisierendes Mittel Brom- wasserstoffsäure verwendet wird.