AT211320B - Verfahren zur Herstellung neuer, 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine - Google Patents

Description

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist   ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolo [3, 4-d]-   - pyrimidinen der Formel : 
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 worin X eine   Nitril-oder Amidingruppe   darstellt, mit Ameisensäure oder gegebenenfalls ihren reaktionsfähigen Derivaten, z. B. Formamid, umsetzt, wobei letztere Reaktionskomponente und bzw. oder X eine Aminogruppe enthält. Die Kondensation wird vorzugsweise bei höherer Temperatur vorgenommen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie in Gegenwart von Säuren. 



   Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, dass die oben als besonders wertvoll bezeichneten Pyrazolo-pyrimidine erhalten werden. 

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    Das beanspruchte Verfahren umfasst auch jene Ausführungsformen, bei denen man von einem auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Zwischenprodukt ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht. 



  Die Kondensation der Aminopyrazole zu'den Hydroxy-pyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 1000, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss. 



  Die verwendeten 2-R-3-amino-pyrazol-4-carbonsäuren oder ihre Derivate werden z. B. durch Umsetzung von a-Cyan-a-formyl-essigsäure oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden oder dem Nitril und bzw. oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mercaptalen mit Hydrazinen der Formel R-NH-NH erhalten. Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formyl-essigsäure werden vorzugsweise Enoläther der oe--Cyan-ot--formyl-essigsaurederivate, wie Alkoxymethylencyanessigsäurederivate, z. B. der Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester oder das Äthoxymethylencyanessigsäurenitril, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft schon unter milden Bedingungen. Zweckmässig arbeitet man jedoch bei höherer Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. in Gegenwart von Säuren.

   Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform, um. In den erhaltenen 3-Aminopyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher Weise in eine Nitriloder Amidingruppe weiter verwandelt werden. So-lässt sich eine freie Carboxylgruppe z. B. verestern oder amidieren oder eine Estergruppe amidieren. 



  Die sonstigen Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen. 



  Die neuen Verbindungen mit basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-'oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. 



  Die oben beschriebenen neuen Pyrazolo-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabil1sierungs-, Netz-oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



  Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



  Beispiel 1 : 20 g 2-sek. Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 60 cm3 Formamid unter Stickstoff während 8 Stunden auf 200-220  erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit Wasser, extrahiert mit viel Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand aus Äther um. Man erhält so das 1-sek. Butyl-4-amino- - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin vom F. 130 - 1310. 



  Für die Herstellung des Hydrochlorids löst man 3, 86 g der obigen Base in 15 cm3 abs. Alkohol, versetzt mit 7, 46 cm3 2, 7n-alkoholischer Salzsäure und engt anschliessend auf ein Volumen von zirka 10 cm3 ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Monohydrochlorid von F. 163 - 1640 aus. 



  Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-sek. Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 em3 7 n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 288 g Äthylmethylketon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 atm mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 45 Minuten wird die für 4 Mol berechnete   

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Menge Wasserstoff,   89, 6 I,   aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit
2n-Salzsäure auf PH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das sek. Butylhydrazin als Öl abscheidet. Das Öl wird dekantiert, über Natriumhydroxyd i getrocknet und destilliert.

   Sek. Butylhydrazin geht zwischen 102 und 1090 über. 



   122 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 800 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit einer
Lösung von 88 g sek. Butylhydrazin in 200 cm3 Äthylalkohol versetzt. Es wird während 10 Stunden zum
Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den   Äthylalkohol   ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. 



   Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und so das 2-sek.   Butyl-3-amino-4-cyan-pyrazol   der Formel : 
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 in Kristallen vom F.   147-148    erhalten. 
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 8 Stunden auf   200-220    erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchloridlösung er-   haltenenRückstand   aus   Äther-Petroläther   um. Man erhält so das   l-Pentyl- (3')-4-amino-pyrazolo [3, 4-d]-   - pyrimidin der Formel : 
 EMI3.3 
 vom F. 146 - 1470. 



   Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 6, 15 g der obigen Base in 20 cm3 abs. Alkohol, gibt   5,96 cm3 5,05n-alkoholische   Salzsäure zu und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid des 1-Pentyl-(3')-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom   F. 167-169 .   



   Das als Ausgangsstoff verwendete   2-Pentyl- (3')-3-amino-4-cyano-pyrazol   wird wie folgt hergestellt :
12,2 g   Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril   werden in 200   crn3   Äthylalkohol gelöst und mit 10, 1 g Pentyl- (3')-hydrazin versetzt. Es wird während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und so das 2-Pentyl- (3')-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel : 
 EMI3.4 
 In Kristallen vom F. 140-141  erhalten. 



   Beispiel 3 : 40 g   2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol   werden mit 120   ces Formamid   während 8 Stunden auf   200 - 2100   erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsprodukt mit 

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 in Kristallen ausfällt, die bei 124-126  schmelzen. 



   In analoger Weise kann das 2-Cyclopentyl-3-amino-4-cyano-pyrazol hergestellt werden. 



   Beispiel   4 : 20   g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in 60   cm3   Formamid während 8 Stunden auf   200-210    erhitzt. Nach dem Abkühlen. versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der aus der   Methylenchlorid1ösung   erhaltene Rückstand wird in 80   cm'In-Salzsäure   gelöst, mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n-Natronlauge auf PH 7 gestellt, worauf sich rohes 1-Cyclopentyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel : 
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 vom F.   145-146    abscheidet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer, 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine der Formel : EMI5.1 worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4Kohlenstoffatomen bedeutet und worin Rl eine substituierte oder vorzugsweise freie Aminogruppe darstellt, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazole der Formel : EMI5.2 worin R die oben gegebene Bedeutung hat und X eine Nitril- oder Amidingruppe darstellt, mit Ameisensäure oder gegebenenfalls ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt, wobei letztere Reaktionskomponente und bzw. oder X eine Aminogruppe enthält.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol der Formel : EMI5.3 worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, mit Formamid umsetzt.