AT212319B

AT212319B - Verfahren zur Herstellung neuer, 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine

Info

Publication number: AT212319B
Application number: AT363559A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-11-26
Filing date: 1958-11-21
Publication date: 1960-12-12

Description

Verfahren zur Herstellung neuer, l-substituierter Pyrazolo-pyrimidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolo- - [3, 4-d]-pyrimidinen der Formel :
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worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Rl für die Oxygruppe oder Wasserstoff steht. Der gesättigte Kohlenwasserstoffrest R ist vorzugsweise ein gerader oder verzweigter Butyl- oder Amylrest oder ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; vor allem wirken sie crronarerweiternd und diuretisch. Ausserdem sind sie antibakteriell und antimykotisch sowie antimitotisch wirksam. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln, indem sich die Oxygruppen in üblicher Weise halogenieren und die so eingeführten Halogenatome durch Aminogruppen ersetzen lassen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 3-Amino-2-R-pyrazol-4-carbonsäuren oder vorzugsweise ihre eine Carbonylgruppe aufweisenden reaktionsfähigen Derivate, wie Ester oder Amide, mit Kohlensäure oder Ameisensäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Formamid, Harnstoff, Urethan, Isocyanaten oder Phosgen, unter der Massgabe umsetzt, dass mindestens einer der Reaktionsteilnehmer in Form eines Amids vorliegt. So kann man z. B. 2-R-3-Amino- - 4-carbäthoxy-pyrazol mit Formamid oder 2-R-3-Amino-4-carbamyl-pyrazol mit Harnstoff umsetzen.

Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Hydroxy-pyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100 C, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.

Die verwendeten 2-R-3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren oder ihre Derivate werden z. B. durch Umsetzung von a-Cyan-a-formyl-essigsäure oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden oder dem Nitril und bzw. oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Merkaptalen mit Hydrazinen der Formel R-NH-NHz erhalten. Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formyl-essigsäure werden
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derivate, zB. der Äthoxymethylencyan-essigsäureäthylester oder das Äthoxymethylencyan-essigsäure- nitril verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft schon unter milden Bedingungen. Zweckmässig arbeitet man jedoch bei höherer Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. in Gegenwart von Säuren.

Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesen-

heit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform, um. In den erhaltenen 3-Amino-pyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher Weise weiter verwandelt werden. So lässt sich eine freie Carboxylgruppe z. B. verestem, halogenieren oder amidieren, eine Estergruppe verseifen oder amidieren oder eine Nitrilgruppe verseifen.

Die sonstigen Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen.

Das beanspruchte Verfahren umfasst auch jene Ausführungsformen, bei denen man von einem auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Zwischenprodukt ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
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gen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.

B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Ge- gebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 20 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy. pyrazol werden mit 50 g Formamid während 6 Stunden in einem Bade von 200 bis 2100 erhitzt. Nach'dem Erkalten kristallisiert das l-CyclohexyI-4-hydroxy-pyrazolo- [3, 4-d]-pyrimidin der Formel :
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aus. Es zeigt einen F. von 245 bis 2460.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 392 g Cyclohexanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 atm mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 30 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89, 6 l, aufgenommen. Man gibt nun 1000 cm3 Äthylalkohol dazu, um die ausgefallenen Kristalle zu lösen. Nun wird der Katalysator abgenutscht, das Filtrat auf PH 4 gestellt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Erkalten wird von den ausgefallenen Kristallen abfiltriert, das Filtrat mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Cyclohexylhydrazin als Öl abscheidet.

Letzteres destilliert bei einem Druck von 12 mm Hg bei 77 - 800. Das erhaltene Destillat wird sofort mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgesetzt ; F. 112 - 1130.

Zu einer Lösung von 15,05 g Cyclohexylhydrazin-hydrochlorid in 50 cm* abs. Äthanol wird eine Lösung von 2, 3 g Natrium in 40 cm3 abs. Äthanol gegeben. Diese Reaktionslösung wird mit 16, 9 g Äthoxymethylencyan-essigsaureäthylester,. gelöst in 20 cm3 Äthanol, versetzt und während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abgenutscht und

das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgenutscht. Man erhält so das 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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- 1160.während 6 Stunden auf 200-210 erhitzt.

Aus der auf eine Temperatur von 00 gekühlten Reaktionslösung erhält man. das kristalline 1-(sek.-Btuyl)-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel :
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vom F. 174-175 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
16,9g Äthoxymethylencyan-essigsäureäthylester und 8, 8 g sek. -Butyl-hydrazin werden in 100 cm3 abs. Äthanol während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-(sek.-Butyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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siedet bei 0, 09 mm Hg-Druck bei 105 - 1070.

Beispiel 3 : 10 g 2-[3'-Methyl-butyl-(2')]-3-amino-4-carbamyl-pyrazol werden mit 30 g Formamid während 5 Stunden in einem Bade von 200 bis 2100 erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert das l- [3'-Methyl-butyl- (2')]-4-hydroxy-pyrazolo- [3, 4-d]-pyrimidin der Formel :

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aus ; F. 190-192 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 50 g Hydrazinhydrat in 500 cm3 2n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 86 g Methylisopropylketon versetzt. Man hydriert dann bei Zimmertemperatur und einem Druck von 19 atm mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb einer Stunde werden 22, 4 1 Wasserstoff aufgenommen, was einem Mol H2, entspricht. Man nutscht dann vom Katalysator ab, dampft im Vakuum zur Trockne und versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konz. Natronlauge, wobei sich 3-Hydrazino- - 2-methyl-butan als Öl abscheidet. Zur Reinigung wird das im Scheidetrichter abgetrennte Öl destilliert.

3-Hydrazino-2-methylbutan geht bei einem Druck von 11 nun Hg beil39 - 440 über.

Eine Lösung von 24, 4 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril in 250 cm3 Äthanol wird mit 21 g 3-Hydrazino-2-methyl-butan versetzt. Man erhitzt dann das Reaktionsgemisch während 12 Stunden am Rückfluss, lässt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2-[3'-Methyl-butyl- (2') ]-3-amino-4-cyan-pyrazoI der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 167 - 1680.
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100 cm3 Alkohol versetzt, und die Lösung wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft den Alkohol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert.

Man erhält so 2-[3'-Methyl-butyl-(2')]-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 227 - 2280.
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4 : 22, 5während 10 Stunden auf 200 - 2100 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenchloridlösung zweimal mit Wasser und dampft dann ein. Den. dabei erhaltenen Rückstand löst man In 2n-Natronlauge auf. Durch Ansäuern mit Sn-Salzsäure erhält man das 1-Pentyl-(3')-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel :

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vom F. 140 - 1410. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther steigt der F. auf 142 - 1430.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 528cm8 7, 57n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 344 g Diäthylketon versetzt. Nach Zugabe von 270 cm3 Äthanol wird noch 30 Minuten gerührt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 130 atm mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 15 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89, 6 l, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n-Salzsäure auf PH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Isopentyl-hydrazin als Öl abscheidet. Das Öl wird abdekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert.

Pentyl- - 3-hydrazin geht zwischen 102 und 1090 über.

84, 5 g Äthoxymethylencyan-essigsäureäthylester und 51 g Pentyl-3-hydrazin werden in 500 cm3 abs. Alkohol während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-Pentyl- (3') -3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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siedet bei 11 mm Hg-Druck bei 1750.

Beispiel 5 : 22, 3 g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden in 50 cm3 Formamid während 10 Stunden auf 200 - 2100 erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, löst sie in ln-Natronlauge auf, filtriert und säuert das Filtrat mit 2n-Salzsäure auf PH 4 an, wobei sich das 1-Cyclopentyl-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel :
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vom F. 225 - 2260 abscheidet.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung

mit 336 g Cyclopentanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von
100 atm mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb einer Stunde wird die für 4 Mol berechnete Menge
Wasserstoff, 89, 6 I, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n-Salzsäure auf PH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Cyclopentylhydrazin als Öl abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von 11 mm Hg bei 60 - 650 über.

67, 6 g Äthoxymethylencyan-essigsäureäthylester und 40 g Cyclopentylhydrazin werden in 400 cm3 abs. Alkohol während 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert
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während 11/2 Stunden auf 2000 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit In-Natronlauge, nutscht den kleinen ungelösten Anteil ab und säuert mit 5n-Salzsäure an, worauf sich ein Niederschlag abscheidet. Man nimmt diesen in Dimethyl-formamid auf, filtriert und lässt auskristallisieren. Man erhält so das 1-Cyclohexyl-4, 6-dihydroxy-pyrazolo- [3, 4-d] -pyrimidin der Formel :
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vom F. 3300 (Zers.).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : 150, 5 g Cyclohexyl-hydrazin-hydrochlorid werden in 500 cm3 Äthylalkohol gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von 23 g Natrium in 400 cm3 Äthylalkohol versetzt. Diese Reaktionslösung wird nun langsam unter Rühren zu einer Lösung von 122 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril gegeben, wobei die Temperatur bis auf etwa 450 steigt. Danach wird während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten und filtriert das ausgefallene Natriumchlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Man löst den Rückstand in 200 cm3 Äthylalkohol, filtriert und giesst die Lösung unter Rühren auf 1400 cm3 Wasser, wobei das 2-Cyèlohexyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :

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in Kristallen ausfällt, die bei 124 - 1260 schmelzen.

57 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in 230 cm3 abs. Alkohol und 230 cm3 2nNatronlauge während 2 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so 2-Cyclohexyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäureamid der Formel :
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122 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 800 cms Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 88 g sek.-Butyl-hydrazin in 200 cm* Äthylalkohol versetzt. Es wird während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und so das 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :
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in Kristallen vom F. 147 - 1480 erhalten.

75 g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in 750 cm3 abs. Alkohol und 1500 cm3 2n- Natronlauge während 2 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur von 500 auf ein Volumen von zirka 1000 cm3 eingeengt und auf 0 abgekühlt.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3-amino-pyrazol- - 4-carbonsäureamid der Formel :
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vom F. 198-199 .

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer, 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine der Formel :
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worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Rl Wasserstoff oder die Oxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-2-R-pyrazol- - 4-carbonsäuren oder vorzugsweise ihre eine Carbonylgruppe aufweisenden reaktionsfähigen Derivate mit Kohlensäure oder Ameisensäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, unter der Massgabe umsetzt, dass mindestens einer der Reaktionsteilnehmer in Form eines Amids vorliegt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Formamid, Harnstoff, Urethan, einem Isocyanat oder Phosgen umsetzt. EMI8.4