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Verfahren zur Herstellung von Pyridazonverbindungen Es ist bekannt,
Pyridazon-(3)-Verbindungen durch Umsetzung gesättigter oder ungesättigter y-Ketocarbonsäuren
mit Hydrazinen und gegebenenfalls Oxydation entstandener Pyridazinone zu gewinnen.
Dieses Verfahren kann z. B. durch folgendes Schema veranschaulicht werden, wobei
R Wasserstoff oder z. B. ein Alkyl ist:
Gegenstand der Erfindung ist nun ein neues und vorteilhaftes Verfahren
zur Herstellung solcher Verbindungen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazine,
die an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisen, mit den zwei
Komponenten a) organischen a-Dicarbonylverbindungen oder deren reaktionsfähigen,
funktionellen Carbonylderivaten und b) organischen Carbonsäuren mit a-ständiger
reaktionsfähiger Methylengruppe oder deren Estern direkt oder stufenweise kondensiert,
wobei der Ringscbluß durch Verwendung basischer Kondensationsmittel erreicht wird.
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Das neue Verfahren zeichnet sich demnach dadurch aus, daß es den Pyridazinring
aus drei einfachen Bruchstücken aufbaut und so eine außerordentliche Variationsfähigkeit
bezüglich der Substituenten aufweist. Zudem verläuft es in den meisten Fällen mit
sehr guten Ausbeuten. Es kann z. B. durch folgende Übersicht gekennzeichnet werden:
Als Hydrazine verwendet man insbesondere Hydragin oder z. B. Monoalkylhydrazine,
wie Methyl-_hydrazin, Monoarylhydrazine, wie Phenylhydrazine oder Monoheterocyclylhydrazine,
wie Pyridylhydrazine, gegebenenfalls in, Form ihrer Salze.
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Unter organischen a-Dicarbonylverbindungen sind a-Diketone, wie Diacetyl,
Benzile oder Pyridyle, a-Keto-aldehyde, wie Alkyl- oder Arylglyoxale, z. B. Methyl-
oder Phenylglyoxal, oder Glyoxal zu verstehen. Reaktionsfähige funktionelle Carbonylderivate
sind z. B. Acetale, Thioacetale, Ketale, Thioketale, Acylate, Bisulfitverbindungen
oder Oxime.
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Organische Carbonsäuren werden als solche, vorzugsweise jedoch in
Form ihrer Ester von niederen Alkanolen, zur Reaktion gebracht. Man verwendet solche
Säureester, in denen die a-Methylengruppe durch eine Carbonyl-, Carboxyl- bzw. Carbalkoxy-oder
Cyangruppe aktiviert ist, z. B. Acylessigsäureester, wie Acetyl- oder Benzoylessigsäureester,
Cyanessigsäureester oder Malonsäureester. Weitere geeignete Säureester sind z. B.
Aryl oder Heterocyclylessigsäureester, wie Phenylessigsäureester oder Pyridylessigsäureester,
Glykoisäureester oder Acylaminoessigsäureester, wie Hippursäureester.
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Die Reaktionen werden vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln
bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäß unter
Druck durchgeführt.
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Als basische Kondensationsmittel verwendet man insbesondere Hydroxyde,
Alkoholate; 1-Iydride, Amide oder Kohlenwasserstoffverbindungen der Alkali- oder
Erdalkalimetalle, beispielsweise des Natriums oder Kaliums, oder starke organische
Basen, wie tertiäre cyclische Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, z. B. Triäthylamin
oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd.
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Eine stufenweise Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß
man zunächst die Hydrazine mit organischen a-Dicarbonylverbindungen oder ihren Derivaten
zu Monohydrazonen kondensiert. Diese werden nun in einer zweiten Stufe mit den Carbonsäuren
oder deren Estern unter Verwendung basischer Kondensationsmittel zur Pyridazon-(3)-Verbindung
umgesetzt, wobei das Kondensationsmittel sofort oder erst nach Bildung der entsprechenden
Acylhvdrazone verwendet werden kann.
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Bei einer anderen stufenweisen Ausführungsform geht man so vor, daß
man zunächst aus organischen Carbonsäuren der genannten Art oder deren Estern und
den Hydrazinen Carbonsäurehydrazide bildet und diese unter Verwendung basischer
Kondensationsmittel in einer zweiten Stufe mit den Dicarbonylverbindungen oder deren
Derivaten zu Pyridazon-(3)-Verbindungen kondensiert. Auch hier kann das Kondensationsmittel
erst nach der Bildung der Acylhydrazone verwendet werden: Eine dritte Möglichkeit
besteht darin, daß man die Reaktion in gleichzeitiger Anwesenheit aller drei Reaktionskomponenten
und basischer Kondensationsmittel vornimmt. So kann man z. B. Hydrazin mit Cyanessigester
und Benzil in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels direkt zum 4.-Cyan-5,
6-diphenyl-pyridazon-(3) umsetzen.
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Werden verfahrensgemäß Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe
erhalten, so kann diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden
Mitteln in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
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Ferner ist es möglich, in gebildeten Pyridazonen auf irgendeiner Verfahrensstufe
z Wasserstoffatom am Ringstickstoff durch einen organischen Rest, insbesondere ein
Alkyl, zu ersetzen, vorzugsweise durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von
Alkoholen, wie Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden.
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Enthalten die nach dem obigen Verfahren gewonnenen Verbindungen basische
oder saure Gruppen, so können von ihnen in üblicher Weise Salze mit Säuren oder
Basen hergestellt werden.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten
Verfahren gewinnen. Pyridazon-(3)-Verbindungen, die in 4-Stellung eine Cyangruppe
aufweisen, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sollen als Heilmittel
verwendet werden. So sind sie analgetisch wirksam. Ganz besonders wertvoll sind
in dieser Beziehung Verbindungen der Formel
worin R1 für Wasserstoff, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest steht und R2 und
R, Phenyl- oder niedere Alkylreste bedeuten. In erster Linie sind bezüglich
ihrer
analgetischen Wirkung 2, 5, 6-Tri-niederalkyl-4-cyan-pyridazon-(3)-Verbindungen
zu nennen, vor allem das 2, 5, 6-Trimethyl-4-cyan-pyridazon-(3).
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Pyridazon=(3)-Verbindungen der Formel
worin R, für Wasserstoff, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest steht, R2 eine freie
oder veresterte Carboxylgruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet und worin R3 und
R4 Phenyl- oder niedere Alkylreste darstellen oder R3 einen niederen Alkylrest oder
Wasserstoff und R4 Wasserstoff bedeutet, können als Zwischenprodukte Verwendung
finden.
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Verbindungen der Formel
worin R1 einen Phenyl- oder niederen Alkylrest bedeutet und die Symbole Ph Phenylreste
darstellen, zeichnen sich außerdem durch lösungsvermittelnde Eigenschaften aus.
So sind sie z. B. für in Wasser schwer- oder unlösliche Arzneimittel der Pyrazolonreihe,
wie i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon, ausgezeichnete Lösungsvermittler.
Hervorzuheben ist hier das 2-Methyl-4-carboxy-5, 6-diphenylpyridazon-(3).
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4, 5, 6-Triphenyl-pyridazon-(3), 4-Benzoyl-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3)
sowie Pyridazon-(3)-Verbindungen der Formel
worin Ri, R2 und R3 Phenyl- oder niedere Alkylreste bedeuten, schließlich besitzen
axitibakterielle Eigenschaften und können als Heilmittel oder Desinfizientia verwendet
werden.
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In den vorausgegangenen Ausführungen bedeuten. »niedere Alkylreste«
z. B. Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, vorzugsweise aber Methyl, »Phenylrestea unsubstituierte
oder z. B. durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylreste
und »veresterte Carboxylgruppenu : besonders z. B. Carbalkoxygruppen, deren Alkylreste
niedere sind.
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N-unsubstituierte Pyridazon-(3)-Verbindungen sind mit g-Oxy-pyridazinen
tautomer. Solche Verbindungen sind hier willkürlich mit dem Formelbild eines Pyridazons
beschrieben.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel i a) io Gewichtsteile Benzil werden in 5o Volumteile Äthylalkohol
gebracht und unter' Kühlung durch Eiswasser mit 3 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat
versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch i/Z Stunde auf 6o°' erwärmt,
erkalten gelassen und vom Niederschlag abgenutscht. Man.erhält so das Monohydrazon
des Benzils . in weißen Kristallen vom F. = i51°.
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In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 2 Gewichtsteilen Natrium
und Zoo Volumteilen Äthylalkohol, werden zo Gewichtsteile Benzil-monohydrazon und
io Gewichtsteile Malonsäurediäthylester eingetragen und das Gemisch während 3 Stunden
in einem Bad von go° erhitzt. Man läßt erkalten, nutscht von wenig Verunreinigungen
ab und dampft den Alkohol im Vakuum *ab: Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst,
die Lösung mit 2 n-Salzsäure auf p$ 5 bis 6 gestellt und der ausgefallene weiße
Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisation aus siedendem Benzol erhält man
4-Carbäthoxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel
in weißen Kristallen vom F. = Zig bis 22o°.
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b) 3 Gewichtsteile 4-Carbäthoxy-5, 6-diphenylpyridazon-(3) werden
mit ioo Volumteilen 2 n-Natronlauge während 2 Stunden in einefn Ölbad von iio° erhitzt.
Nach dem Erkalten stellt man unter guter Kühlung mit io n-Salzsäure kongosauer,
wodurch ein weißer Niederschlag ausfällt, der aus wenig siedendem Äthylalkohol umkristallisiert
wird. 4-Carboxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel
wird so in weißen Kristallen vom F. = 243 bis 244° (unter Decarboxylierung) erhalten.
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c) 16 Gewichtsteile 4-Carbäthoxy-5, 6-diphenylpyridazon-(3); gelöst
in einer Mischung von 50 Volumteilen i n-Kalilauge und ioo Volumteilen Methanol,
werden allmählich mit 5 Volumteilen Dimethylsulfat versetzt, wobei sich die Lösung
leichterwärmt. Man erhitzt diese hierauf 30 Minuten zum Sieden, dampft das
Lösungsmittel im Vakuum ab und schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Pottasche und Eindampfen des Äthers
wird
der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert und so ä-Methyl-4-carbäthoxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3)
der Formel
in weißen Kristallen vom F. _ 146 bis z47° erhalten. d) 18,4 Gewichtsteile 2-Methyl-5,
6-diphenyl-4-carbäthoxy-pyridazon-(3) werden in einer Mischung von 12o Volumteilen
0,5 n-Natronlauge und 240 Volumteilen Alkohol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Beim Erkalten entstehen prächtige. Nadeln. Man dampft zur Trockne ein, löst den
Rückstand in warmem Wasser und macht die Lösung mit Salzsäure kongorot. Das ausgeschiedene
2-Methyl-4=carboxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel
wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 222° Beispiel 2 a) 21o Gewichtsteile
Benzil werden in 700 Volumteilen Äthylalkohol gelöst und langsam mit xo3
Gewichtsteilen Phenylhydrazin versetzt. Es fallen bald gelbliche Kristalle aus,
die aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert werden. Das so erhaltene Benzil-monophenylhydrazon
schmilzt bei 135°.
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3o Gewichtsteile Monophenylhydrazon des Benzils werden mit 2o Gewichtsteilen
Malonsäurediäthylester und 2 Gewichtsteilen Natriumalkoholat am Rückfluß während
48 Stunden in einem Bad von a6o bis 17o° erhitzt. Zur Entfernung von überschüssigem
Malonester zieht man das Reaktionsgemisch mit 25o Volumteilen Petroläther aus und
nimmt den nicht gelösten Rückstand in Zoo Volumteilen siedendem Äthylalkohol auf.
Beim Erkalten fällt 4-Carbäthoxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon-(3) der Formel
als gelber Niederschlag aus, der, nochmals aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert,
bei 184° schmilzt.
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b) 1o Gewichtsteile 4-Carbäthoxy-2, 5, 6-triphenylpyridazon-(3) werden
in 250 Volumteilen.2 n-Natronlauge gebracht und während 12 Stunden zum Sieden
erhitzt. Man putscht von wenig nicht gelöstem Ausgangsprodukt heiß ab und dampft
auf Zoo Volumteile ein, wodurch ein weißer Niederschlag ausfällt, welcher aus siedendem
Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält so das Natriumsalz des 4-Carboxy-2,
5, 6-triphenyl-pyridazons-(3) der .Formel
in weißen Kristallen vom F. = 285 bis 286°. Durch Lösen des Natriumsalzes in Wasser
und Ansäuern mit 2 n-Salzsäure fällt 4-Carboxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon-(3) vom
F. = 248° (unter Decarboxylierung) aus. Beispiel 3 a) Zu einer Lösung von 2,5 Gewichtsteilen
Natrium in 15o Volumteilen Äthylalkohol werden 23 Gewichtsteile Benzil-monohydrazon
und 16 Gewichtsteile Acetessigsäureäthylester gegeben. Man erhitzt dann während
3 Stunden in einem Bad von go°, läßt erkalten, putscht- von wenig Verunreinigungen
ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig
Wasser aufgenommen, die Lösung mit 2 n-Salzsäure auf p$ 5 bis 6 gestellt, wodurch
ein gelbes Produkt ausfällt, das aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird.
Man erhält so 4.-Acetyl-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel
in schwachgelblichen Kristallen vom F. = 232 bis 2330-
b) 17 Gewichtsteile
4-Acetyl-5; 6-diphenyl-pyridazon-(3), gelöst in einer Mischung von 6o Volumteilen
1 n-Kalilauge und Zoo Volumteilen Wasser, werden unter Rühren in der Wärme tropfenweise
mit 1o Volumteilen Dimethylsulfat versetzt. Hierauf kocht man die Mischung 3o Minuten.
Das Filtergut wird aus Alkohol umkristallisiert und so 2-Methyl-5, 6-diphenyl-4-acetyl-pyridazon-(3)
der Formel
in Kristallen vom F. = 158 bis 15g° erhalten. Beispiel 4 Man löst 2,5 Gewichtsteile
Natrium in 25o Volumteilen Äthylalkohol und gibt, sobald die Natriumalkoholatbildung
beendet ist, 23 Gewichtsteile Benzilmonohydrazon und 24 Gewichtsteile Benzoylessigsäureäthylester
dazu.
Die Mischung wird während 3 Stunden in einem Bad von go° erhitzt, erkalten gelassen,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und die
Lösung auf pa 5 bis 6 gestellt. Den ausgefallenen gelben Niederschlag kristallisiert
man aus wenig Äthylalkohol und erhält so das 4-Benzoyl-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3)
der Formel
in schwachgelblichen Kristallen vom F. == 224 bis 225'.
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Beispiel 5 a) i,25 Gewichtsteile Natrium werden in Zoo Volumteile
Äthylalkohol gebracht. Nachdem alles Natrium umgesetzt ist, gibt man 11,5 Gewichtsteile
Benzilmonohydrazon und 7 Gewichtsteile Cyanessigsäureäthylester zu, erhitzt während
3 Stunden in einem Bad von go°, läßt erkalten und nutscht von den ausgefallenen
Verunreinigungen ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand
in wenig Wasser aufgenommen und die Lösung auf pA 5 bis 6 gestellt. Der ausgefallene
Niederschlag wird aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält so das 4-Cyan-5,
6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel
in weißen Kristallen vom F. = 274 bis 275°.
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b) 8,8 Gewichtsteile 4-Cyan-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3), gelöst in
einer Mischung von 32,2 VolUmteilen 1 n-Kalilauge und Zoo Volumteilen Wasser, werden
unter Rühren warm und tropfenweise mit 5 Volumteilen Dimethylsulfat versetzt. Es
tritt alsbald eine starke, gelbe Fällung ein. Das so erhaltene 2-Methyl-5, 6-diphenyl-4-cyan-pyridazon-(3)
der Formel
wird auf einer Nutsche isoliert und aus 500 Volumteilen Alkohol umkristallisiert
und zeigt einen Schmelzpunkt von 211 bis 212°.
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Beispiel 6 a) In eine Lösung von go Gewichtsteilen Cyanessigsäuremethylester
in 450 Volumteilen Äthylalkohol werden unter Kühlung durch Eiswasser 4o Gewichtsteile
Hydrazinhydrat eingetropft. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und nutscht
dann von dem in weißen Kristallen vom F. = 115° ausgefallenen Cyanessigsäurehydrazid
ab.
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22 Gewichtsteile Diacetyl werden in 15o VolumteilenÄthylalkohol gelöst
und langsam mit 24 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid versetzt, wodurch sich
die Lösung schwach erwärmt und bald ein kristalliner weißer Niederschlag ausfällt.
Nach 2 Stunden nutscht man von dem gebildeten Diacetyl-mono-cyanacetylhydrazon der
Formel
ab, welches, aus Benzol umkristallisiert, bei 133 bis I34° schmilzt.
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2,5 Gewichtsteile Diacetyl-mono-cyanacetylhydrazon werden in eine
Lösung von 0,7 Gewichtsteilen Natrium in 5o Volumteilen Äthylalkohol eingetragen
und während 3 Stunden in einem Bad von go° erhitzt. Man nutscht heiß von Verunreinigungen
ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf und stellt mit
2 n-Salzsäure auf pu 5 bis 6. Es fällt 4-Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) der Formel
aus, das nochmals aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält es so in weißen
Kristallen vom F. = 211 bis 212°.
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b) 15 Gewichtsteile 4-Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) werden in
50 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 13
Gewichtsteilen Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt,
von dem abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus Petroläther erhält man in
weißen Kristallen vom F. = 114 bis 115° 4-Cyan-2, 5, 6-tririiethyl-pyridazon-(3)
der Formel
c) 15 Gewichtsteile 4.-Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) werden in 50 Volumteilen
2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 15 Gewichtsteilen Diäthylsulfat
versetzt. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und gibt dann 15 Volumteile
2 n-Natronlauge dazu. Nach 4 Stunden wird die
Reaktionslösung mit
3oo Volumteilen Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand destilliert. Bei
0,1 mm/14o bis 1q.2° geht 2-Äthyl-4-cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) der Formel
über und kristallisiert in der Vorlage. Es wird aus Petroläther umkristallisiert
und so in weißen Kristallen vom F. = 66 bis 67° erhalten. Beispiel 7 a) 3o Gewichtsteile
Benzoyl-acetyl werden in Zoo Volumteilen Äthylalkohol gelöst und die Lösung langsam
unter Kühlung durch Eiswasser mit 2o Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid versetzt.
Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und nutscht von dem ausgefallenen
weißen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus siedendem Äthylalkohol wird
Benzoylacetyl-mono-cyanacetylhydrazon der Formel
in weißen Kristallen vom F. = 169 bis 17o° erhalten. Zu einer Natriumäthylatlösung,
hergestellt aus 2,3 Gewichtsteilen Natrium und äoo Volumteilen Äthylalkohol, werden
22 Gewichtsteile Benzoylacetylmono-cyanacetylhydrazon zugesetzt, die Mischung 1
Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden in einem Bad von go'
erhitzt. Man läßt erkalten, dampft zur Trockne ein, nimmt in wenig Wasser auf und
stellt mit 2 n-Salzsäure auf PH 5 bis 6, wodurch ein weißer Niederschlag ausfällt,
der aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält so q.-Cyan-5-phenyl-6-methyl-pyridazon-(3)
der Formel
in weißen Kristallen vom F. = agg bis 2oo'.
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b) g Gewichtsteile 4-Cyan-5-phenyl-6-methylpyridazon-(3) werden in
22 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 6 Gewichtsteilen
Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht
wird. Durch Umkristallisation aus wenig siedendem Äthylalkohol erhält man in weißen
Kristallen vom F. = 187 bis 188' 2, 6-Dimethyl-q.-cyan-5-phenylpyridazon-(3) der
Formel
Beispiel 8 Zu einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus q. Gewichtsteilen Natrium
und
250 Volumteilen Äthylalkohol, gibt man 2o Gewichtsteile Benzil-monohydrazon
und 2o Gewichtsteile Phenylessigester. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann 3 Stunden in einem Bad von go' erhitzt. Man läßt erkalten,
nutscht von ausgefallenen Verunreinigungen ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockne ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die wäßrige Lösung wird mit 2
n-Salzsäure auf p$ 5 bis 6 gestellt, wodurch ein weißer kristalliner Niederschlag
ausfällt, der aus Benzol umkristallisiert wird. Das so in weißen Kristallen erhaltene
q., 5, 6-triphenyl-pyridazon-(3) der Formel
schmilzt bei 272 bis 273°. Beispiel g In eine Lösung von i Gewichtsteil Natrium
in Zoo Volumteilen absolutem Äthylalkohol werden g Gewichtsteile Benzil-monohydrazon
und 1o Gewichtsteile Hippursäureäthylester eingetragen. Man läßt dann 1 Stunde bei
Zimmertemperatur stehen und erhitzt hierauf während 3 Stunden in einem Bad von go¢.
Nach dem Erkalten wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser ausgezogen
und mit 2 n-Salzsäure auf PR 5 bis 6 gestellt. Man erhält so einen weißen Niederschlag,
der aus Benzol umkristallisiert wird. Das so erh2tene 4-Benzoylamino-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3)
der Formel
schmilzt bei 232 bis 233°. Beispiel 1o In eine Lösung von 1,3 Gewichtsteilen Natrium
in Zoo Volumteilen wasserfreiem Äthylalkohol werden 1o Gewichtsteile Benzil, 7 Gewichtsteile
Cyanessigsäureäthylester und 2,¢ Gewichtsteile Hydrazinhydrat eingetragen. Man rührt
1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt dann während 3 Stunden in einem
Bad
von go°. Hierauf wird von Verunreinigungen abgenutscht, eingedampft, in Wasser gelöst,
auf p$ 5 bis 6 gestellt und von dem ausgefallenen weißen Niederschlag abgenutscht.
Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol erhält man ein Produkt, das einen Schmelzpunkt
von 274 bis 275° aufweist und mit dem nach Beispiel 5 erhaltenen 4-Cyan-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3)
identisch ist. Beispiel ii In eine Lösung von 9 Gewichtsteilen Cyanessigester in
ioo Volumteilen wasserfreiem Äthylalkohol werden 4 Gewichtsteile Hydrazinhydrat
eingetragen. Hierauf gibt man 8 Gewichtsteile Diacetyl und eine aus 4 Gewichtsteilen
Natrium und ioo Volumteilen wasserfreiem Äthylalkohol hergestellte Lösung dazu.
Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter gutem Rühren auf go° erhitzt.
Man dampft dann zur Trockne ein, nimmt in Zoo Volumteilen' Wasser auf, stellt mit
2 n-Salzsäure auf pu 6 bis 7 und nutscht von. dem ausgefallenen Niederschlag ab.
Durch Umkristallisation aus siedendem Äthylalkohol erhält man ein Produkt vom F.
= 211 bis 2i2°; das mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen 4-Cyan-5, 6-dimethylpyridazon-(3)
identisch ist. Beispiel 12 a) 2,3 Gewichtsteile Natrium, gelöst in 40o Volumteilen
absolutem Äthylalkohol, werden mit 2o Gewichtsteilen Mxlonester und 29,3 Gewichtsteilen
p, p'-Dichlorbenzil-monohydrazon unter Rühren während 4 Stunden auf go° erhitzt.
Man dampft dann zur Trockne ein und löst den 'Rückstand in 80o Volumteilen i n-Natronlauge.
Die Lösung wird mit 2 n-Salzsäure auf p$ 6 bis 7 gestellt und der ausgefallene Niederschlag
abgenutscht. Durch Umkristallisation aus siedendem Äthylalkohol erhält man 5, 6-Di-(p-chlor-phenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3)
der
| Formel |
| /N w |
| @-% NH |
| Cl O |
| COOCZHS |
in weißen Kristallen vom F. = 235 bis 236°.
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b) 3,9 Gewichtsteile 5, 6-Bis=(p-chlor-phenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3),
gelöst in'io Volumteilen i n-Kalilauge und 2o Volumteileri Methanol, werden heiß
und unter Rühren mit i Volumteil Dimethylsulfat versetzt. Man kocht 30 Minuten
weiter, dampft zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus,
kristallisiert den Ätherextrakt aus Alkohol und erhält so 2-Methyl-5, 6-bis-(p-chlorphenyl)-4-carbäthoxy-pyrzdazon-(3)
der Formel
in Kristallen vom F. = 169 bis i70°. c) 17,6 Gewichtsteile 5, 6-Bis-(p-chlor-phenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3)
werden mit 300 VolUmteilen i n-Natronlauge während 6 Stunden gekocht. Man
stellt dann die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf PH 3 und kristallisiert den
erhaltenen Niederschlag aus 500%igem Dioxan. Das so erhaltene 5, 6-Bis-(p-chlor-phenyl)-4-ca.rboxy-pyridazon-(3)
der Formel
schmilzt unter Zersetzung bei 27q.°.
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d) io Gewichtsteile 2-Methyl-5, 6-bis-(p-chlorphenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3)
werden mit Zoo Volumteilen o,5 n-Natronlauge und ioo Volumteilen Alkohol während
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man verdampft dann den Alkohol im Vakuum, verdünnt
das Konzentrat mit warmem Wasser, klärt, die Lösung durch Filtrieren und fällt sie
noch warm' unter Rühren mit verdünnter Salzsäure. Das 2-Methyl-5, 6-bis-(p-chlor-phenyl)-4-carboxy-pyridazon-(3)
der Formel
wird abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. F. = 241 bis 242°.
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Beispiel 13 18 Gewichtsteile i, 2-Cyclohexandion werden in Zoo Volumteilen
absolutem Äthylalkohol gelöst, mit 13 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid versetzt,
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine Lösung von 4 Gewichtsteilen Natrium
in Zoo Volumteile absolutem Äthylalkohol zugegeben und während 3 Stunden auf go°
erhitzt. Man dampft die Reaktionslösung zur Trockne ein, nimmt in 40o Volumteilen
Wasser auf und stellt mit 2 n-Salzsäure auf pA 6 bis 7, wodurch ein gelbes Produkt
ausfällt, das aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. - Man erhält so
5, 6-Cyclohexano-4-cyan-pyridazon-(3) der Formel
in gelblichen Kristallen vom F. = 24o bis 24Z° Beispiel 14 io Gewichtsteile 9, io-Phenanthrenchinon
werden in 50o Volumteile absoluten Äthylalkohol gebracht. Die Suspension wird unter
gutem Rühren mit 4,8 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid und
i
Volumteil Piperidin versetzt und während i Stunde auf go° erhitzt. Man putscht von
wenig nicht gelöstem Niederschlag heiß ab. Beim Erkalten fällt ein gelbes Produkt
aus, das nochmals aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. So erhält man
5, 6-(g', io'-Phenanthreno)-4-cyan-pyridazon-(3) der Formel
in gelben Kristallen vom F. = 2go° u%ter Zersetzung. Beispiel 15 a) 295 Gewichtsteile
Glyoxal-natriumbisulfit werden in iooo Volumteilen Wasser gerührt und langsam mit
einer Lösung von 9g Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid in iooo Volumteilen Äthylalkohol
versetzt. Man stellt dann mit io n-Natronlauge alkalisch und rührt während 2 Stunden
weiter, wobei sich die Lösung schwach erwärmt. Zur Vervollständigung der Reaktion
wird noch eine -1/2 Stunde bei 6o° weitergerührt, dann mit Salzsäure auf PH 3 gestellt
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird im Soxhlet mit Chloroform
ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird aus wenig Äthylalkohol umkristallisiert
und 4-Cyan-pyridazon-(3) der Formel
in weißen Kristallen vom F. = 184 bis i85' erhalten. b) 12 Gewichtsteile 4-Cyan-pyridazon-(3)
werden in 5o Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit
13 Gewichtsteilen Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt,
von dem abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus Ligroin erhält man in weißen
Kristallen vom F. = 13o bis 131° 2-Methyl-4-cyan-pyridazon-(3) der Formel
Beispiel 16 50 Volumteile 41o/oige wäßrige Methylglyoxallösung werden mit
i5o Volumteilen 4oo/oiger Natriumhydrosulfitlösung versetzt. Man gibt dann zu der
Lösung 27 Gewichtsteile Cyanessigsäurehydrazid, stellt mit io n-Natronlauge auf
p$ g bis io, erwärmt während i Stunde auf 70°, läßt erkalten und stellt die Lösung
mit konzentrierter Salzsäure auf PH 4 bis 5. Die rote Lösung wird mehrmals mit viel
warmem Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroformlösung verdampft. Der Rückstand
wird mit wenig siedendem Benzol ausgezogen, wobei sich ein Teil leicht löst und
nach dem Filtrieren beim Erkalten wieder ausfällt. Der Niederschlag wird mehrmals
aus siedendem Benzol umkristallisiert. Man erhält so 4-Cyan-6-methylpyridazon-(3)
der Formel
in weißen Kristallen vom F. = 166 bis i67°.
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Der in Benzol schwerlösliche Anteil wird aus Äthylalkohol umkristallisiert
und so 4-Cyan-5-methylpyridazon-(3) der Formel
in weißen Kristallen vom F. = 226 bis 227° erhalten. Beispiel 17 13,2 Gewichtsteile
Glyoxalsemidäthylacetal «erden in Zoo Volumteilen Äthylalkohol gebracht, und die
Lösung wird langsam in Portionen mit 9,9 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid
versetzt. Man rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, gibt dann io Volumteile
Eisessig in die Lösung, stellt mit Piperidin auf pH io und erhitzt während 16 Stunden
am Rückfluß. Nach dem Abdampfen des Alkohols im Vakuum wird der Rückstand in wenig
Wasser aufgenommen, und die wäßrige Lösung wird mit H n-Salzsäure auf PH 4 gestellt,
wobei ein Niederschlag ausfällt, welcher aus Äthylalkohol umkristallisiert wird.
Man erhält so ein weißes Produkt vom F. -- 184 bis i85', das mit dem nach Beispiel
15 erhaltenen 4-Cyanpyridazon-(3) identisch ist.