DE1006424B

DE1006424B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazincarbonsaeureester

Info

Publication number: DE1006424B
Application number: DEC10929A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Druey; Dr Alexander Staehelin
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1954-04-15
Filing date: 1955-03-16
Publication date: 1957-04-18
Also published as: BE537354A; FR1161343A; GB807228A; US2792396A; NL89278C; CH327122A

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung niedermolekularer Alkylester von 1,4-Dihydro-4-oxo-l-R-pyridazin-3-carbonsäuren, worin R einen ungesättigten heterocyclischen monocyclischen Rest, ζ. Β einen Thiazolyl-, Thienyl- und vor allem einen Pyridylrest bedeutet. Diese Ester leiten sich vorteilhaft vom Methanol oder Äthanol ab und können weiter substituiert sein, vorzugsweise in 6-Stellung des Pyridazinringes durch Alkylreste.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Estern der Formel

COOR₁

Verfahren zur Herstellung
neuer Pyridazincarbonsäureester

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 15. April 1954

CH,

worin R₁ für einen niederen Alkylrest steht, vor allem des 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-l-pyridyl-(3')-pyridazin-3-carbonsäure-methylesters und des 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-1 -pyridyl- (3') -pyridazin-3-carbonsäure-äthylesters.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke analeptische Wirkung. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen. Zum Vergleich der Wirkungen wurden beispielsweise die obengenannten Methyl- und Äthylester der 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-l-pyridyl-(3')-pyridazin-3-carbonsäure und das bekannte analeptisch wirkende 1, 5-Pentamethylentetrazol an Kaninchen und Mäusen unter gleichen experimentellen Bedingungen untersucht. Es ergab sich dabei, daß die beiden Ester etwa zwei bis dreimal weniger toxisch sind und eine günstigere antagonistische Wirkung gegenüber Narkotika aufweisen als das 1, 5-Pentamethylen-tetrazol.

Die neuen Ester der Erfindung werden erhalten, wenn man 1,4- Dihydro^-oxo-l-R-pyridazin-S-carbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen funktioneilen Derivate oder ihre Salze in an sich bekannter Weise in ihre Carbonsäurenieder-alkylester überführt. So kann man die genannten Säuren oder ihre Derivate z. B. mit niedermolekularen Alkanolen oder deren reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie entsprechenden Metallalkoholaten oder gegebenenfalls reaktionsfähigen Estern, insbesondere solchen starker anorganischer oder organischer Säuren, vor allem der Halogenwasserstoffsäuren umsetzen. Eine andere Ausführungsform besteht darin, daß man die Carbonsäuren mit niedermolekularen Diazoalkanen oder entsprechenden anderen organischen Diazoverbindungen umsetzt.

Dr. Jean Druey, Riehen,

und Dr. Alexander Staehelin, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1, 4-Dihydro-4-oxo-l-R-pyridazin-3-carbonsäuren werden z. B. durch Behandlung von entsprechend substituierten 2, 4-Dioxo-3-heterocyclylazo-2, 3-dihydropyranen mit hydrolysierenden, insbesondere alkalischen Mitteln gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

10,6 Gewichtsteile 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-l-pyridyl-(3')-pyridazin-3-carbonsäure werden in 40 Volumteilen absolutem Äthanol mit 5 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden auf dem Wasserbad am Rück-

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nuß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und fünfmal mit Methylenchlorid ausgezogen. Hierauf wird die organische Lösung mit verdünnter Sodalösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so den 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyll-pyridyl-(3')-pyridazin-3-carbonsäureäthylester der Formel

4-oxo-6-methyl-l-pyridyl-(3')-pyridazin-3-carbonsäuremethylester der Formel

COOCH

O=;

COOC₂	H₅
'^yXN

ι

CH₃

in Form weißer Kristalle vom F. = 168 bis 170°. Ausbeute 48%.

Die als Ausgangsstoff verwendete Säure kann wie folgt gewonnen werden: 14,4 Gewichtsteile 3-Amino-pyridin werden in 100 Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Rühren zwischen — 5 und 0° mit einer Lösung von 10,5 Gewichtsteilen Natriumnitrit in 30 Volumteilen Wasser tropfenweise versetzt. Die Diazolösung wird dann langsam unter weiterem Rühren zu einer Lösung von 19,3 Gewichtsteilen 2, 3-Dihydro-2, 4-dioxo-6-methyl-pyran, 19,3 Ge- wichtsteilen Soda und 350 Volumteilen Wasser bei 0 bis 5° zugegeben, wobei der p_H der Lösung zwischen 4 und 5 gehalten wird. Der ausgefallene Farbstoff wird abgenutscht und gewaschen. Er wird noch feucht in einer Lösung von 2,8 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 60 Volumteilen Wasser und 30 Volumteilen Äthanol eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt, worauf die Mischung mit Wasser versetzt, nach kurzem Stehen über Tierkohle filtriert und mit 2 η-Salzsäure auf p_H 2 bis 3 gestellt wird. Die saure Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgezogen. Die getrocknete organische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Man erhält so die 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl- 1-pyridyl-(3')-pyridazin-3-carbonsäure der Formel

vom F. = 169 bis 171°. Ausbeute 75%.

Beispiel 3

15 0,2 Gewichtsteile 1,4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-l-thiazolyl-(2')-pyridazin-3-carbonsäure werden in 20 Volumteilen Methanol gelöst und langsam mit 15 Volumteilen einer Lösung von überschüssigem Diazomethan in Äther versetzt. Nach 1 Stunde wird die Lösung ganz eingedampft. Der braune kristallisierte Rückstand wird in Essigester warm gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, nitriert und mit Petroläther versetzt, wobei der Ester in Nadeln kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Methanol oder Essigester—Petroläther erhält man den 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-l-thiazolyl-(2')-pyridazin-3-carbonsäure-methylester der Formel

COOCH,

CH_a

40

45

COOH

vom F. = 202 bis 203°. Ausbeute 78%.

Beispiel 2

in weißen Nadeln vom F. = 152 bis 154°. Ausbeute 61 %· Die als Ausgangsstoff verwendete Säure kann wie folgt gewonnen werden: 10 Gewichtsteile 2-Amino-thiazol werden in 35 Volumteilen Wasser und 22 Volumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Rühren zwischen —5 und 5° mit einer Lösung von 7 Gewichtsteilen Natriumnitrit in 40 Volumteilen Wasser tropfenweise versetzt. Die Diazolösung wird dann langsam unter weiterem Rühren zu einer Lösung von 12,6 Gewichtsteilen 2, 3-Dihydro-2, 4-dioxo-6-methyl-pyran, 12,6 Gewichtsteilen Soda und 200 Volumteilen Wasser bei 5 bis 10° zugegeben. Sobald die Lösung sauer wird, fällt der Farbstoff aus; dieser wird abgenutscht und gewaschen.

Er wird noch feucht in einer Lösung von 4,5 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 100 Volumteilen Wasser und 75 Volumteilen Äthanol I¹Z₂ Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf die Mischung mit 600 Volumteilen Eiswasser versetzt und mit 2n-Salzsäure sauer gestellt wird. Die saure Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgezogen. Die getrocknete organische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die 1,4-Dihydro-4-oxoo-methyl-1 -thiazolyl-(2')-pyridazin-3-carbonsäure der

⁶⁰ Formel

14 Gewichtsteile 1,4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-l-pyridyl-(3')-pyridazin-3-carbonsäure werden in 200 Volumteilen Methanol langsam mit 200 Volumteilen einer Lösung von überschüssigem Diazomethan in Äther ver- 65 setzt. Nach mehrstündigem Stehen wird der kristallisierte Ester abgenutscht und die Lösung auf die Hälfte eingedampft. Nach Abkühlen kann noch ein weiterer Anteil Ester gewonnen werden. -Durch Umkristallisieren aus Methanol oder Essigester erhält man den 1,4-Dihydro- 70 vom F. = 176 bis 178°.

COOH

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazincarbonsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß man 1, 'l-Dihydro-'l-oxo-l-R-pyridazm-S-carbonsäuren, worin R einen ungesättigten heterocyclischen monocyclischen Rest bedeutet, oder ihre reaktionsfähigen funktioneilen Derivate oder ihre Salze in an sich bekannter Weise in ihre Carbonsäure-nieder-alkylester überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- io oder ihre reaktionsfähigen Derivate oder ihre Salze zeichnet, daß man die Säure der Formel in ihren Methylester oder Äthylester überführt.

ι 609 86W413 4.57