DEC0009320MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 5. Mai 1954 Bekanntgemacht am 21. Juni 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
PA TENTANMELD UNG
KLASSE 12p GRUPPE 10 C 9320 IVb/12p
Dr. Alexander Staehelin, Basel (Schweiz)
ist als Erfinder genannt worden
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36
Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Die !Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 12. Mai und 11. September 1953
und 15. April 1954 ist in Anspruch genommen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Ester von in 5-Stellung unsubstituierten 1, 4-Dihydro-4-0x0
-1 - phenyl - 6 - niederalkyl - pyridazin - 3 - carbonsäuren. Ein niederer Alkylrest ist z. B. Methyl, Äthyl
oder PropyL Diese Ester leiten sich vor allem von Alkoholen mit ι bis 10 Kohlenstoffatomen ab, wie von
Alkanolen, z; B. -Methanol·; Äthanol oder Propanol, von
Oxaalkanolen (bezüglich der Nomenklatur vgl. Chemical Abstracts, 47 [1953], Subject Index, S. 178s,
Spalte i, Zeile 28 und S. 1134s, Spalte 3, Zeile 23),
z. B. 3-Oxabutanol, 3-Oxapentanol oder 3, 6-Dioxaheptanol,
von Azaalkanolen, z. B. 3-Methyl-3-azabutanol, 3-Äthyl-3-aza-pentanol, 4~Methyl-4-aza-pentanol,
4"Äthyl-4-aza-hexanol oder 3-Butyl-3~aza-heptanol,
von Phenylmethanol, Tetrahydrofuryl-(2)-methanol, Cyclopentanol oder Cyclohexanol. Sie
können im Phenylrest weiter substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Carbalkoxygruppen
oder Halogenatome.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von in 5-Stellung unsubstituierten 1,4-Dihydro-4
- 0x0 -1 - phenyl - 6 - niederalkyl - pyridazin - 3 - carbonsäure - niederalkyl-, -oxaalkyl- oder-azaalkyl-estern,
vor allem solchen der Formel
COOR .
COOR .
609 546/473
C 9320 IVb/12 p
worin R für einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Alkylrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen,
steht, in erster Linie also des 1,4-Dihydro-4-oxo-.6 - methyl -1 - phenyl - pyridazin - 3 - carbonsäure - äthylesters.
Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralerregende
Wirkung sowie einen Antagonismus gegenüber zentrallähmenden Stoffen. Sie sollen als Heilmittel
oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen. So zeigt z. B. die mit 0,2 g/kg
p. 0. diäthylbarbitursaurem Natrium behandelte Ratte eine Abnahme der Spontanmotilität von etwa
500 pro Stunde auf 62. Durch die Verabreichung von 30 mg/kg s. c. i, ^Dihydro-^-oxo-ö-methyl-i-phenylpyridazin-3-carbonsäure-3'-oxapentylester
(Beispiel 9) wird eine Zunahme der Spbntanbewegungen auf 1475 pro Stunde hervorgerufen (Zitterkäfigmethode). Bei
letalen Dosen von diäthylbarbitursaurem Natrium (0,6 g/kg s. c.) kann durch die Verabreichung von
0,7 g/kg i. p. des obenerwähnten Esters in Einzeldosen zu o,i g/kg bei 83% der Tiere der Tod verhindert
werden. " ■ .
Die neuen Ester werden erhalten, wenn man in 5-Stellung unsubstituierte 1,4-Dihydro-4-oxo-i-phenyl-6-niederalkyl-pyfidazin-3-carbonsäuren
oder ihre reaktionsfähigen funk.tionellen Derivate oder ihre Salze in ihre Carbonsäureester überführt. So kann man die
genannten Säuren oder ihre Derivate z. B. mit Alkoholen oder deren reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie
Metallalkoholaten oder gegebenenfalls reaktionsfähigen Estern, insbesondere solchen starker anorganischer
oder organischer Säuren, vor allem der Halogenwasserstoffsäuren, umsetzen. Eine andere
Ausführungsform besteht darin, daß man die Carbonsäuren mit Diazoalkanen oder entsprechenden anderen
organischen Diazoverbindungen umsetzt.
Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren oder
Kondensationsmitteln bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß
unter Druck durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Vorzugsweise
verwendet man solche Ausgangsstoffe, daß die eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffe
entstehen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil
besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
20 Gewichtsteile 1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 80 Volumteilen Methanol und 20 Volumteilen konzentrierter
Schwefelsäure 7 bis 8 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die gekühlte Lösung wird dann auf 400 Volumteile
eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt hierauf stehen und nutscht nach einiger Zeit den kristallisierten
Niederschlag ab. Der so erhaltene
1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenyl-pyridazin- :
3-carbonsäuremethylester der Formel
COOCH
CH3
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol —■ Wasser bei 209 bis 2100. .
20 Gewichtsteile 1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 80 Volumteilen absolutem Äthanol und 20 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure 8 Stunden auf dem Wasserbad
erhitzt. Nach Kühlung wird die Lösung auf 400 Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisch es gegossen.
Man läßt hierauf stehen und nutscht nach einiger Zeit den gelbweißen Niederschlag ab. Der so erhaltene
1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyl -1 - phenyl - pyridazin-3-carbonsäureäthylester
der Formel
COOCoH
CH3 ■ . '
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 181 bis 1820.
5 Gewichtsteile 1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 20 Volumteilen n-Butanol und 2,5 Volumteilen konzentrierter
Schwefelsäure 10 Stunden auf dem Ölbad bei 130 bis 140° am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt
und auf 100 Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt einige Zeit stehen und nutscht
das bräunliche Produkt ab. Es wird getrocknet, in verdünnter Natriumcarbonatlösung kalt gerührt und
mit Essigester ausgezogen. Die getrocknete Essigesterlösung wird verdampft. Es bleibt ein kristalliner
Rückstand, der aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird: Man erhält so den 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyli
- phenyl - pyridazin - 3 - carbonsäure - η - butylester der Formel
COOCHoCHoCHXH,
O =
CH,
in Form weißer Kristalle vom F. = 151 bis 1520.
546/473
C 9320 IVb/12 ρ
10 Gewichtsteile 1,4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden im Einschmelzrohr mit 40 Volumteilen iso-Propanol und
5 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure
6 Stunden auf 110 bis 120° erhitzt. Das Gemisch wird
dann gekühlt und auf 200 Volumteile eines Eis-, Wasser-Gemisches gegossen. Man schüttelt die
Mischung mit Essigester aus, wäscht die organische Lösung mit einer Natriumcarbonatlösung und dampft
ein. Es bleibt ein kristallisierter Rückstand, der aus absolutem Äthanol unter Zugabe von Tierkohle
umkristallisiert wird. Man erhält so den 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-I-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-isopropylester
der Formel
as CH3
. in weißen Kristallen vom F. = 184 bis 185°. · '
5 Gewichtsteile 1, 4 -Dihydro -4-0x0-6 -methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden auf dem Ölbad bei 115 bis 1250 mit 20 Volumteilen n-Propanol
und 2,5 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird
auf 100 Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen,
wobei Kristallisation eintritt. Hierauf wird abgenutscht und der Filterrückstand mit einer
Natriumcarbonatlösung verrührt. Der Ester wird aus der alkalischen Lösung mit Essigester extrahiert. Die
Essigesterlösung wird getrocknet und eingedampft. Es bleibt ein grauweißer Rückstand, der aus absolutem
Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so den ι, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-n-propylester
der Formel
COOCHXHXH,
CH3
in Form weißer Kristalle vom F. = 146 bis 1470.
Beispiel 6
■ 5 Gewichtsteile 1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyl-.
i-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure werden in 50 Volumteile
iso-Butanol mit Salzsäure gesättigt (46%), über Nacht stehengelassen und dann 2 Stunden. auf dem
. Wasserbad erhitzt. Man filtriert die heiße Lösung von • : ■ wenig Ungelöstem ab und kühlt das Filtrat, worauf
das Produkt sofort auskristallisiert. Man läßt einige Zeit stehen und nutscht ab. Der Rückstand wird
dann im Mörser mit Sodalösung verrieben, genutscht, in Wasser heiß gelöst; die Lösung über Tierkohle
filtriert und gekühlt. Das Kristallisat wird genutscht. Man erhält so den 1,4-Dihydro-4-oxo-6-methyli
- phenyl - pyridazin - 3 - carbonsäure - isobutylester der Formel
,CHo
COO —CH9- CH
CH,
CH,
in Form weißer Kristalle vom F. = 122 bis 1230.
Beispiel 7
10 Gewichtsteile 1, 4-Dihydro-4-0x0-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in einem Rührkolben mit 6,5 Gewichtsteilen ^-Diäthyläminoäthylchlorid,
5 Volumteileji Wasser, 2,5 Gewichtsteilen Natriumcarbonat und 250 Volumteilen Aceton
20 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Kristallisat wird nach dem Kühlen genutscht und mit Aceton
gewaschen. Die Acetonlösung wird eingedampft und der kristallisierte braune Rückstand' in absolutem
Äthanol und 2 n-äthylalkoholischer Salzsäure heiß
gelöst. Die Lösung wird heiß mit Tierkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von absolutem Äther das
Hydrochlorid des 1,4-Dihydro-4-oxo-6-methyli
- phenyl - pyridazin - 3 - carbonsäure - (3' - äthyl - 3' - azapentyl)-esters
der Formel
COOCH2CH2N (C2H5)2
CH,
zur Kristallisation gebracht. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol unter Zugabe
von absolutem Äther bei 206 bis 2070 (Zers.)
15 Gewichtsteile 1,4-Dihydro-4-öxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden . mit 75 Volumteilen i-Oxy-3-oxabutan und 9 Volumteilen
konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden auf dem Ölbad bei 145 bis 1500 am, Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wird gekühlt und auf 3θ'ό Volumteile eines
Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt einige Zeit stehen und nutscht das ausgefallene Produkt. Es
wird dann in Sodalösung gelöst und mit Essigester ausgezogen. Die getrocknete Essigesterlösung wird
verdampft. Es bleibt ein grauweißer Rückstand, der in Benzol gelöst, über Tierkohle filtriert und durch
Zugabe von absolutem Äther kristallisiert wird. Man
6*9 546)473
C 9320 IVb/12p
erhält so den i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenylpyridazin-3-carbonsäure-3'-oxabutylester
der Formel
COOCHo-CH3-OGHo
in Form weißer Kristalle vom F.. = 158 bis i6o°.
Beispiel 9
15 Gewichtsteile 1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 75 Volumteilen i-Oxy-3-oxapentan und 9 Volumteilen konzentrierter
Schwefelsäure 10 Stunden auf dem Ölbad bei 145 bis 150° am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird
gekühlt und auf 300 Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches
gegossen. Man läßt einige Zeit stehen und nutscht das ausgefallene Produkt. ab. Es wird dann
'··" in Sodalösung gelöst und mit Essigester ausgezogen.
Die getrocknete Essigesterlösung wird, eingedampft.
Es bleibt ein Rückstand, der in Benzol gelöst, über Tierkohle filtriert und durch Zugabe vo.n absolutem
Äther umkristallisiert wird. Man erhält so den i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-I-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-3'-oxapentylester
der Formel
COOCH2-CH2-OC2H5
in Form weißer Kristalle vom F. = 131 bis 132°.
Beispiel 10
12 Gewichtsteile 1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli~(4'-nitro-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure
werden mit 60 Volumteilen absolutem Äthanol und 12 Volumteilen
konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
wird gekühlt und über 600 Volumteile eines· Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt einige Zeit
stehen und nutscht das ausgefallene Produkt ab. Es wird dann im Mörser mit Sodalösung verrieben,
genutscht, in Äthanol heiß gelöst, die Lösung über Tierkohle filtriert und gekühlt, worauf Kristallisation
eintritt. Man erhält so. den 1,4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-nitro-phenyl)
-pyridazin-3-carbonsäureäthylester der Formel
COOC2H5
NO,
CH,
in Form leicht gelblicher Kristalle vom F. = 161
bis 162°.
Beispiel 11 .
12 Gewichtsteile 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-(3'-nitro-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 60 Volumteilen absolutem Äthanol und 12 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden auf dem
Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und auf 600 Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches
gegossen. Die wäßrige Lösung wird dann mit Essigester ausgezogen. Die organische Lösung
wird mit Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleibt ein dunkler
Rückstand, der in verdünntem Äthanol heiß gelöst wird. Die Lösung wird über Tierkohle filtriert und :
zur Kristallisation gekühlt. Man erhält so den 1, 4-D1-hydro-4-oxo-6-methyl-i-(3'-nitrp-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure-äthylester
der Formel
COOC2H5
COOC2H5
NO,
C H3
in Form gelber Kristalle vom F. = 183 bis 1840.
14 Gewichtsteile 1, 4-Dihydro-4-0x0-6-methyli-(4'-carboxy-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 80 Volumteilen absolutem Äthanol und 10 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden auf
dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und auf 320 Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches
gegossen. Die wäßrige Lösung wird dann mit Essigester ausgezogen. Die organische Lösung
mit Sodalösung mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleibt ein
brauner Rückstand, der in Äthanol heiß gelöst wird. Die Lösung nitriert man über Tierkohle, kühlt,
worauf Kristallisation eintritt. Man erhält so den I, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-carbäthoxy-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure-äthylester
der Formel
COOCoH
O=/ "N
COOCoHs
in Form weißer Kristalle vom F. = 156 bis 1570.
Die als Ausgangsstoff verwendete 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4/-carboxy-phenyl)-pyridazin-3-car-
bonsäure kann wie folgt gewonnen werden:
41 Gewichtsteile p-Aminobenzoesäure, 12,3 Gewichtsteile
Natriumhydroxyd und 20,7 Gewichtsteile Natriumnitrit werden in 450 Volumteilen Wasser
gelöst und auf — 5 bis °° gekühlt. Zu dieser Lösung
wird Salzsäure (105 Volumteile konzentrierter SaIz-
546/473
C 9320 IVb/12p
säure gemischt mit 90 Volumteilen Wasser) innert ι Stunde und bei o° unter Rühren zugetropft. Diese
'Diazolösung wird dann unter weiterem Rühren zu einer Lösung von 37,8 Gewichtsteilen Triacetsäurelacton,
45 Gewichtsteilen Sodalösung und 600 Volumteilen Wasser portionenweise bei io° zugegeben. Der
ausgefallene Farbstoff wird nach 1 Stunde genutscht, gut gewaschen und in einer verdünnten alkalischen
Äthanollösung, hergestellt aus 30 Gewichtsteilen Natri-
umhydroxyd, 450 Volumteilen Äthanol und 600 Volumteilen
Wasser, aufgenommen und während 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung mit
i8ooVolumteilen Wasser verdünnt, 1Z2 Stunde stehengelassen,
über Tierkohle nitriert und mit Salzsäure sauer gestellt. Der gelbbraune Niederschlag wird
genutscht, gewaschen und getrocknet. Man erhält so die i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-carboxy-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure,
die sich oberhalb 300° zersetzt.
ao Beispiel 13
10 Gewichtsteile 1,4- Dihydro - 4 - oxo -1]- (4'-bromphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden mit 100 Volumteilen absolutem Äthanol und 5 Volurnteilen
konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
wird gekühlt und auf 200 Gewichtsteile Eis gegossen. Man läßt einige Zeit stehen und schüttelt die Lösung
mit Essigester aus. Die organische Lösung wird mit verdünnter Sodalösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der braune kristalline Rückstand wird in Äthanol gelöst und über Tierkohle filtriert. Durch
Zugabe von absolutem Äther kristallisiert der 1, 4-D1-hydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-bromphenyl)-pyridazin-3-carbonsäure-äthylester
der Formel
COOC2H6
-Br
CHS
in Form weißer Kristalle vom F. = 145 bis 1460.
Die als Ausgangsstoff verwendete Carbonsäure kann wie folgt gewonnen werden:
34,3 Gewichtsteile p-Bromanilin werden in 150
Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Rührung auf — 5 bis o°
gekühlt. Dann wird mit einer Lösung von 13,8 Gewichtsteilen Natriumnitrit in 90 Volumteilen Wasser tropfenweise
bei o° versetzt und die Diazolösung zu einer Lösung von 25,2 Gewichtsteilen Triacetsäure-lacton,
25,2 Gewichtsteilen Soda und 500 Volumteilen Wasser portionenweise bei io° unter Rühren zugegeben. Der
ausgefallene Farbstoff wird mit 1000 Volumteilen Wasser verdünnt und noch 1 Stunde gerührt, dann
genutscht und gut gewaschen. Das Nutschgut wird in einer alkalischen Äthanollösung, bestehend aus
10 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd, 300 Volumteilen
. Äthanol und 400 Volumteilen Wasser 3 bis 4 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Hierauf
wird die Mischung auf 1500 Volumteile Wasser gegossen, nach I1Z2 Stunden über Tierkohle filtriert,
mit Salzsäure sauer gestellt, genutscht und der Rückstand gewaschen und getrocknet. Man erhält
so die 1,4- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyl -1 - (4'-bromphenyl)-pyridazin-3-carbonsäure,
die nach Umkristallisieren aus Essigester einen Zersetzungspunkt von 251 bis 2530 zeigt. ■ . /
5 Gewichtsteile 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 30 Volumteilen Methanol warm gelöst. Die gekühlte Lösung
wird dann mit überschüssigem Diazomethan in ätherischer Lösung versetzt. Nach mehrstündigem
Stehen wird die Lösung auf die Hälfte eingedampft, gekühlt und der Niederschlag genutscht und getrocknet.
Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den im Beispiel 1 beschriebenen 1, 4-Dihydro-4-oxoo-methyl-i-phenyl-pyridazin^-carbonsäuremethylester
in Form weißer Nadeln vom F. = 209 bis 2100.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz begehrt.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung neuer Ester der allgemeinen FormelCOORO = C
HCN-R1R,O = C
HCN
N-V/worin R1 einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, R2 einen niedermolekularen Alkylrest und R vorzugsweise einen 1 bis 10 C-Atome enthaltenden Rest eines Alkohols bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Carbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate oder ihre Salze in bekannter Weise in ihre Carbonsäureester überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Säuren der FormelCOOH ■worin R1 und R2 die in Anspruch ι genannte Bedeutung haben, oder ihre reaktionsfähigen funktioneilen Derivate oder ihre Salze in ihre Niederalkyl-, Oxaalkyl- oder Azaalkylester überführt. ,1 609 546/473 6. 56
Family
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