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Verfahren zur Herstellung von l-Aminopyridon-(6)-derivaten Einige
Vertreter aus der Stoffklasse der l-Amino-6-pyridone wurden erstmalig von H. v.
P e c h m a n n und W. M iiis hergestellt, indem 3-Brom-cumalin-5-carbonsäure-methylester
mit kaltem wäßrigem Hydrazinhydrat zum 1 -Amino-5-brom-pyndon-(6)-carbonsäure-(3)-methylester
umgesetzt und aus dieser Verbindung durch weitere einfache Reaktionen (Verseifung,
Umsetzung mit Aldehyden usw.) andere N-Amino-pyridon-derivate erhalten wurden (Ber.
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Dtsch. Chem. Ges., 37, S. 3836 [1904]).
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In Helv. Chim. Acta, 39, 5. 1207 (1956), ist die Herstellung des
l-Amino-6-pyridons durch Umsetzung von o;-Pyridon mit Chloramin in 27,50/,iger Ausbeute
beschrieben.
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Weiterhin ist bekannt, daß man entsprechend der Methode von H. K.
5 e n - G u p t a (Journ. Chem.
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Soc. [London], 107, 5. 1362 [1915]) substituierte Pyridone durch Umsetzung
von Cyanessigsäureamid mit 1,3-Diketonen erhalten kann.
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Es wurde nun gefunden, daß man l-Amino-pyridon-(6)-derivate in einfacher
Weise erhält, wenn man ,B-Dicarbonylverbindungen in Gegenwart eines basi-
schen Kondensationsmittels
mit Cyanessigsäurehydra zid oder mit an der endständigen Aminogruppe substituierten
Derivaten dieser Verbindung umsetzt.
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So erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Acetylaceton mit
Cyanessigsäureanhydrazid in Gegenwart von Diäthylamin entsprechend dem nachstehenden
Reaktionsschema
in 81°/Oiger Ausbeute l-Amino-2,4-dimethyl-5-cyanpyridon-(6).
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Ein weiteres anschauliches Beispiel für das Verfahren gemäß der Erfindung
bietet die Umsetzung von Acetessigsäureäthylester mit Cyanessigsäurehydrazid in
Gegenwart von Natriumamid, wobei in 860/,der Ausbeute das Natriumsalz des l-Amino-2-oxy-4-methyl-5-cyan-pyridon-(6)
gebildet wird.
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Als ß-Dicarbonylverbindungen können beispielsweise verwendet werden:
1,3-Diketone, wie Diacetylmethan, Acetyl-propionyl-methan, Dipropionyl-methan, Acetyl-butyryl-methan,
Propionyl-butyryl-methan, Di-butyryl-methan, Acetyl-isopropionyl-methan, Acetyl
- isobutyryl - methan, Acetyl - valeryl - methan, Acetyl-benzoyl-methan, Propionyl-benzoyl-methan
und Di-benzoyl-methan, sowie ,8-Ketosäure-derivate,
wie Acetessigsäureester, Propionylessigsäureester
und Benzoylessigsäureester.
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Neben dem Cyanessigsäurehydrazid können als Derivate dieser Verbindung,
die an der endständigen Aminogruppe Substituenten enthalten, beispielsweise acylierte
Cyanessigsäurehydrazide der Formel NC-CH2-CO-NH-NH-CO-R oder entsprechende Cyanessigsäurehydrazone
der Formel NC-CH2-CO-NH-N = CH-R zur Umsetzung mit den &Dicarbonylverbindungen
eingesetzt werden; R bedeutet in beiden Formeln einen aliphatischen oder aromatischen
Rest, der auch noch weitere Substituenten tragen kann. Beispiele für
solche
Reaktionskomponenten sind unter anderem p-Nitro-benzaldehyd-cyanessigsäurehydrazon,
p-Chlorbenzaldehyd-cyanessigsäurehydrazon, N-Acetyl-cyanessigsäurehydrazid, N -
Chloracetyl - cyanessigsäurehy drazid. Die bei Verwendung derartiger Hydrazidderivate
erhältlichen l-Amino-6-pyridone sind dann in entsprechender Weise an der l-ständigen
NH2-Gruppe substituiert.
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Als basisches Kondensationsmittel kommen beispielsweise in Frage
Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, sowie Natriumamid, Diäthylamin
und ähnliche sekundäre Amine bzw. deren Salze, z. B.
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N-Methylanilin-natrium.
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Man kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung in Gegenwart oder
Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels arbeiten. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel
kommen Alkohole, wie Methanol und Äthanol, oder auch eine überschüssige Menge der
umzusetzenden ß-Dicarbonylverbindung in Betracht.
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Die Reaktionen werden vorteilhaft bei Siedetemperatur durchgeführt,
jedoch ist es manchmal auch zweckmäßig, die Umsetzung bei mäßig erhöhter Temperatur
zu starten und sie anschließend bei Siedetemperatur zu Ende zu führen.
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Das Gelingen der beanspruchten Umsetzung unter Bildung von l-Amino-6-pyridonen
ist insofern überraschend, als man damit rechnen mußte, daß die Reaktion in Analogie
zu der Darstellung von Pyridazonen aus 1,2-Diketonen und Cyanessigsäurehydrazid
zu einem Homo-pyridazon - einem 7gliedrigen Ring system - führen würde, da primäre
Aminogruppen im allgemeinen weitaus reaktionsfähiger sind als sekundäre Aminogruppen.
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Auch im Fall der Verwendung solcher Hydrazide, in denen die primäre
Aminogruppe substituiert ist, war nicht zu erwarten, daß die mit dem Cyanacetylrest
verbundene und nicht die endständige Aminogruppe in Reaktion tritt, obwohl letztere
sterisch weniger als die erstgenannte gehindert ist.
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Die Struktur der neuen Verbindungen kann auf verschiedene Weise bewiesen
werden. Einmal kann man die endständige Aminogruppe mit salpetriger Säure zur Reaktion
bringen und das dabei entstehende Stickoxydul bestimmen. Bei dieser Nitrosierung
gehen die Aminopyridone gleichzeitig in Pyridone über, die in übersichtlicher Weise
synthetisch zugänglich sind.
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Außerdem ist es auch möglich, die Aminogruppe durch Acetylierung und
durch die Bildung von Hydrazonen qualitativ und quantitativ nachzuweisen. Schließlich
können die N-Aminopyridone auch durch Umsetzung der entsprechenden Pyridone mit
Chloramin nach der bereits in der Einleitung genannten Methode erhalten werden.
Somit kann die Struktur der Verfahrensprodukte im Sinne von l-Amino-6-pyridonen
als genügend gesichert angesehen werden.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen l-Amino-pyridon-(6)-derivate
sind als wertvolle Zwischenprodukte beispielsweise zur Herstellung von Pharmazeutika
von Bedeutung.
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Beispiel 1 I -Amino-2,4-dimethyl-5-cyan-pyridon-(6) 49,5 g Cyanacethydrazid
(0,5 Mol) werden in 175 ml siedendem Alkohol gelöst. Diese Lösung läßt man etwas
abkühlen und versetzt sie mit 50 g Acetylaceton (0,5 Mol) und 5 ml Diäthylamin.
Die bald einsetzende Reaktion bringt den Alkohol zum Sieden. Die Lösung färbt sich
leicht rot. Sobald die Reaktion nachläßt,
wird auf dem Wasserbad etwa 10 Minuten
rückfließend gekocht. Beim Erkalten scheiden sich schwach gelbgefärbte Nadeln ab
(häufig auch schon während des Kochens). Die Kristallabscheidung wird im Eisschrank
vervollständigt. Es wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält
l-Amino-2,4-dimethyl-5-cyan-pyridon-(6) in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 174°C.
Die AusbeuteXbeträgt 65,6 g (81 0/o der Theorie).
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C8H9N3O.
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Berechnet ... C 58,88, H 5,56, N 25,75; gefunden ... C 58,41, H 5,69,
N 25,95.
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Beispiel 2 1 -(p-Nitrobenzalamino)-2,4-dimethyl-5-cyanpyridon-(6)
0,66 g (0,005 Mol) p-Nitro-benzaldehyd-cyanacetylhydrazon werden in 5 ccm Acetylaceton
heiß gelöst, mit 5 Tropfen Diäthylamin versetzt und kurz aufgekocht. Beim Abkühlen
scheidet sich das Kondensationsprodukt praktisch quantitativ in Form gelber Nadeln
ab, die man absaugt und aus Pyridin umkristallisiert. Der Mischschmelzpunkt mit
dem durch Kondensation von 1 -Amino-2,Pdimethyl-5-cyaa-pyridann(6) mit p-Nitrobenzaldehyd
erhaltenen Produkt ergibt keine Depression. Der Schmelzpunkt beträgt 258"C.
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C15H12N4O8.
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Berechnet . . . N 18,91; gefunden . . . N 19,25.
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Beispiel 3 1 -Acetylamino-2,4-dimethyl-5-cyan-pyridon-(6) 0,71 g
(0,005 Mol) Acetyl-cyanacethydrazid (N-Cyanacetyl-N'-acetylhydrazin) werden in 5
ccm Acetylaceton heiß gelöst, mit 5 Tropfen Diäthylamin versetzt und kurz aufgekocht.
Beim Abkühlen scheiden sich derbe Kristalle von 1 -Acetylamino-2,4-dimethyl-5-cyan-pyridon-(6)
in einer Ausbeute von 85°/o der Theorie ab, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser
einen Schmelzpunkt von 208 bis 209"C aufweisen.
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CloHllN302 Berechnet ... C 58,53, H 5,40; gefunden ... C 59,09, H
5,80.
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In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 0,005 Mol Chloracetylcyanessigsäurehydrazid
das 1 -(Chlor-acetylamino)-2,4-dimethyl-5-cyan-pyridon-(6) in Form weißer Nadeln
vom Schmelzpunkt 209 bis 210,5"C in einer Ausbeute von 64°/o der Theorie.
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CloHloN302Cl.
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Berechnet ... C 50,10, H 4,21; gefunden ... C 50,21, H4,37.
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Beispiel 4 1 -Amino-2,4-diphenyl-5-cyan-pyridon-(6) 5,6 g Dibenzoylmethan
(0,025 Mol) und 2,5 g Cyanacethydrazid (0,025 Mol) werden in 30ml Alkohol heiß gelöst
und mit mehreren Spatelspitzen Natriumamid versetzt. Nach dem Abkühlen läßt man
das Reaktionsgemisch 3 Tage im Tiefkühlschrank stehen.
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Es scheidet sich eine gelbe Substanz ab, die abgesaugt und mit Alkohol
gewaschen wird. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol wird das l-Amino-2,4-diphenyl-5-cyan-pyridon-(6)
in Form weißer Nadeln
vom Schmelzpunkt 176,5 bis 177"C erhalten.
Die Ausbeute beträgt 3,1 g (430/0 der Theorie).
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C1sH13N30.
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Berechnet ... C 75,25, H 4,56, N 14,63; gefunden ... C 75,35, H 4,65,
N 14,27.
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Beispiel 5 a) l-Amino-2-phenyl-4-methyl-5-cyan-pyridon-(6) 6,5 g
Benzoylaceton (0,04 Mol) werden in 20 ml Alkohol heiß gelöst und mit 4 g Cyanacethydrazid
(0,04 Mol) versetzt. Sobald sich das Cyanacethydrazid gelöst hat, gibt man der Lösung
eine Spatelspitze Natriumamid zu; das Reaktionsgemisch färbt sich rot.
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Man läßt erkalten und stellt über Nacht in den Eisschrank. Es scheiden
sich gelbe Kristalle ab, die man absaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält
das l-Amino-2-phenyl-$methyl-5-cyan-pyridon-(6) in Form weißer Tafeln vom Schmelzpunkt
238 bis 239,5"C. Die Ausbeute beträgt 4,3 g (440/0 der Theorie). Die Mutterlauge
wird, wie unter b) nach folgend beschrieben, weiterverarbeitet.
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C13H11N3O.
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Berechnet ... C 69,32, H 4,92, N 18,66; gefunden ... C 69,08, H 4,97,
N 18,26. b) l-Amino-2-methyl-4-phenyl-5-cyanpyridon-(6) Die nach der unter a) angegebenen
Vorschrift erhaltene Mutterlauge wird vorsichtig mit Wasser versetzt. Es scheidet
sich eine gelbe Substanz ab, die in Alkohol schlechter löslich ist als die unter
a) beschriebene Verbindung. Sie wird in siedendem Dioxan gelöst und mit Wasser angespritzt,
bis eine leichte Trübung entsteht. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dioxan
unter Zusatz von Tierkohle erhält man das l-Amino-2-methyl-4-phenyl-5-cyanpyridon-(6)
in Form von Tafeln mit schwach gelbem Oberflächenglanz, die bei 206 bis 207"C schmelzen.
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Die Ausbeute beträgt annähernd 0,8 g (80/, der Theorie).
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C13H11N3O.
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Berechnet ... C 69,32, H4,92, N 18,66; gefunden ... C 69,12, H 5,04,
N 18,07.
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Beispiel 6 1 -Amino-2-oxy-4-methyl-5-cyan-pyridon-(6) 2 g Cyanacethydrazid
(0,02 Mol) werden in 20 ml Alkohol heiß gelöst. Die Lösung läßt man so weit
abkühlen,
daß das Cyanacethydrazid gerade noch in Lösung bleibt; dann versetzt man vorsichtig
mit 2,6 g Acetessigester (0,02 Mol) sowie mit 0,8 g Natriumamid (0,02 Mol). Nach
kurzer Zeit scheidet sich ein weißer, kristalliner Niederschlag ab, der abgesaugt,
aus verdünnter Natronlauge umkristallisiert und gut mit verdünntem Alkohol gewaschen
wird. Man erhält das Natriumsalz des l-Amino-2-oxy-4-methyl-5-cyanpyridon-(6) in
Form weißer Nadeln, die sich bei 340"C zersetzen. Die Ausbeute beträgt 3,2 g (860/0
der Theorie).
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C7H6NaN3O2.
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Berechnet ... C 44,93, H 3,23; gefunden ... C44,58, H3,37.
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Beim Versetzen des Natriumsalzes mit verdünnter Salzsäure tritt zunächst
Lösung ein, und anschließend scheidet sich das freie l-Amino-2-oxy-4-methyl-5-cyanpyridon-(6)
als kristalliner Niederschlag ab, der abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert
wird.
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Man erhält weiße Nadeln, die sich bei 196 bis 202"C zersetzen. Die
Verbindung kristallisiert mit 1 Mol Methanol. Sie ist besonders in feuchtem Zustand
empfindlich gegen Sauerstoff. An der Luft färbt sie sich nach einiger Zeit blau.
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C7H7N3O2 CH3OH.
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Berechnet ... C 48,72, H 5,62; gefunden ... C48,54, H5,74.