DE1061788B - Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer PhthalazineInfo
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von
l-Hydrazino^4-(pyridyl-metliyI)-phthalazmen und ihren
Salzen, vorzugsweise von l-Kydrazino-4-[pyridyi-(2'}-oder
pyridyl-(4'")-methyl]-phthaIazinen.
Die neuen Verbindungen können noch weitere Substituenten
aufweisen, so insbesondere am Benzolkern, z. B. Amino-, Acylamino-, wie Acetylamino-, Nitro-, Alkyl-,
wie Methyl-, oder Alkoxy-, wie Methoxygruppen oder Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom.
Die neuen Phthalazine besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie zeigen eine ausgeprägte hypotensive Wirkung und können dementsprechend als
blutdrucksenkende Mittel therapeutische Verwendung finden. Gegenüber bekannten blutdrucksenkenden Mitteln,
wie 1-Hydrazino- oder 1,4-Dihydrazinophthalazin,
besitzen sie wertvolle Vorzüge. So zeigen besonders das 1 -Hydrazino-4- [pyridyl- (4') -methyl] -phthalazin der
Formel
CH,
Verfahren zur Herstellung
neuer Phthalazine
neuer Phthalazine
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,;
Harnburg 36, Neuer Wall 10
Harnburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 7. Mai 195? und 7.. März 1958
Schweiz vom 7. Mai 195? und 7.. März 1958
Dr. Jean Droiey, Riehen,.
und Dr. Adrian Marxer, Basel (Schweiz),
sind: als Erfinder genannt worden
und seine Salze eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung bei geringerer Toxizität.
Die neuen Phthalazine werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen, indem man in einem l-X-4-(Pyridylmethyl)-phthalazin,
worin X eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z. B. eine Alkylmercaptogruppe, eine
reaktionsfähig veresterte oder verätherte Oxygruppe, z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine
Phenoxygruppe oder eine Aminogruppe, z. B. eine unsubstituierte oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
wie eine Alkyl· oder Alkylenaminogruppe, ist, mit Hydrazin umsetzt und, wenn erwünscht, in erhaltenen
Verbindungen mit einer Acylaminogruppe diese in üblicher Weise zur freien Aminogruppe- verseift.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmittehi,
allenfalls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteha durchgeführt,, wobei man außerdem in- Gegenwart von
Katalysatoren, wie Kupferpulver, arbeiten kann.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Hydrazinverbindungen in Form der freien Basen oder
ihrer Salze.. Aus diesen können· in üblicher Weise· die
freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich
durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen,
wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfönsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Aminosäuren oder
von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
Aus 14,2 g l-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-l,2-dihydrophthalazin
gemäß den untenstehenden Angaben erhältliches rohes l-Chlor-4-[pyridyl-(4')1-methyi]-phthaIazin
wird in 60 cm3 Methanol und 54 cma Hydrazinhydrat
gelöst und ί Stunde auf dem Wasserbad unter Rücknuß gekocht.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Erwärmen bei 60° und 12 mm
weitgehend vom Hydrazinhydrat befreit und in 250 cm3
absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird nitriert und
wieder im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird nochmals in 250-cm3 absolutem Äthanol
gelöst, filtriert und mit 60 cm3· 2,75 n-äthanoKscher Salzsäure
versetzt. Es entstehen gelbbraune Kristalle* die isoliert und aus 400. cm3 95°/0igem Äthanol unter Zusatz
909 578/432
von etwa 20 cm3 Wasser umkristallisiert werden. Man
erhält so das in Wasser spielend lösliche 1-Hydrazino-4-[pyridyl- (4') -methyl] -phthalazin-dihy dr ο chlorid der
Formel
•2 HCl
als Monohydrat vom F. 279 bis 281°. Daraus läßt sich mit der berechneten Menge Natronlauge die freie Base ao
gewinnen; F. 287 bis 289° (nach Verflüssigung bei 88 bis 133° und nachfolgendem Erstarren bei 183°).
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Chlor-4-[pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin
kann wie folgt dargestellt werden:
44,6 g der durch Kondensation von Phthalsäureanhydrid
und 4-Methyl-pyridin erhältlichen Verbindung (y-Pyrophthalon) werden mit 200 cm3 Hydrazinhydrat
3 Stunden im ölbad von 135° unter Rückfluß erwärmt. Die beim Kühlen sich abscheidenden Kristalle werden
abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das l-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-l)2-dihydro-phthalazin
als gelbliche Kristalle vom F. 208 bis 210°. Die Verbindung bildet ein Hydrochlorid vom F. 280 bis 282°.
14,2 g l-Oxo-4-0pyridyl-(4')-methyl]-l,2-dihydrophthalazin
werden mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid 21/2Stunden
auf dem Wasserbad erwärmt. Die gebildeten violetten Brocken werden zusammen mit dem Phosphoroxychlorid
langsam in Eis eingetragen und die entstandene violette Lösung in dünnem Strahl in ein Gemisch aus 450 cm3
Wasser und 270 cm3 konz. Ammoniak unter starkem Rühren und Kühlung einlaufen gelassen. Die Innentemperatur
soll dabei nicht über 10° ansteigen. Man saugt den rötlichen Niederschlag ab, wäscht ihn gründlich
mit Wasser und saugt ihn trocken. Das so erhaltene l-Chlor-4-[jpyridyl-(4')-methyl]-phthalazin wird direkt,
wie oben geschildert, weiterverarbeitet. Durch Umlösen aus Äthanol kann es aber auch gereinigt werden. Es
schmilzt dann bei 170°.
(2')-methyl]-phthalazin-dihydrochlorid der Formel
•2 HCl
NHNH2
bildet ein Monohydrat. Es schmilzt bei 230 bis 232° unter Aufschäumen; die Schmelze wird dann wieder
fest und schmilzt erneut bei etwa 290°.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Oxo-4-[pyridyl-(2')-methyl]-l,2-dihydro-phthalazin
wird aus dem durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Methylpyridin
erhältlichen Kondensationsprodukt (a-Pyrophthalon) gemäß den Angaben von Beispiel 1 für die entsprechende
Pyridyl-(4)-methyl-Verbindung gewonnen. Es schmilzt bei 179 bis 182°, sein Hydrochlorid bei
261 bis 264°.
16,5 g l-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-acetamino-1,2-dihydro-phthalazin-hydrochlorid
werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Es tritt keine sichtbare Reaktion ein. Die
Suspension wird auf 600 g Eis ausgetragen, die entstandene klare Lösung in dünnem Strahl in Wasser, das
durch Zugabe von 310 cm3 konz. Ammoniak dauernd alkalisch gehalten wird, einlaufen gelassen, der entstehende
Niederschlag des l-Chlor-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-acetamino-phthalazins
abgesaugt, gründlich gewaschen und sofort in einer Lösung von 81 cm3 Hydrazinhydrat
in 90 cm3 Methanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die leicht flüchtigen Anteile werden unter vermindertem
Druck verdampft. Dann wird zur Entfernung von Hydrazinhydrat noch zweimal mit 200 cm3 Äthanol
verdampft. Der kristalline Rückstand wird in wenig Methanol gelöst, von einem darin unlöslichen, hochschmelzenden Produkt getrennt und eingeengt. Man
erhält gelbliche Kristalle des l-Hydrazino-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-acetamino-phthalazins
der Formel
Das durch 21/2stündiges Erhitzen unter Rückfluß von
14,2 g l-Oxo-4-[pyridyl-(2')-methyl]-l,2-dmydro-phthalazin
mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid in einem Ölbad von 125° und weitere Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhältliche
rohe l-Chlor-4-[jpyridyl-(2')-methyl]-phthalazin wird
mit 120 cm3 Methanol und 108 cm3 Hydrazinhydrat unter Rückfluß 1 Stunde auf dem Wasserbad gekocht.
Das Methanol und das Hydrazinhydrat werden im Vakuum (12 mm) völlig verdampft und der Rückstand
zweimal je in 250 cm3 absolutem Äthanol gelöst und zur Trockne gebracht und wieder in 250 cm3 absolutem
Äthanol gelöst. Man versetzt diese Lösung mit 70 cm3 2,3n-äthanolischer Salzsäure und saugt nach einigen
Stunden von etwas rötlichem Niederschlag ab. Das Filtrat wird völlig zur Trockne verdampft, der Rückstand
mit 25 cm3 absolutem Äthanol übergössen und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden isoliert und
aus 95o/oigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene,
in Wasser spielend lösliche l-Hydrazino-4-[pyridyl-CH,
— CO — HN
Es schmilzt bei 143 bis 145° unter Aufschäumen, wird bei etwa 180° wieder fest und schmilzt nicht mehr bis
315°.
Das in Äthanol mit 2,5n-alkoholischer Salzsäure hergestellte
Dihydrochlorid schmilzt bei 264 bis 267°. Es ist hygroskopisch; das kristallwasserhaltige Produkt schmilzt
tiefer.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt gewonnen:
Das durch Erhitzen von 4-Nitro-phthalsäure-anhydrid
mit y-Picolin in o-Dichlorbenzol bei 180° nach den bekannten
Verfahren gewonnene 5-Nitro-y-pyrophthalon
wird mit der 4fachen Menge Hydrazinhydrat 3 Stunden
Η,Ν
• 3HCl
NHNH,
■unter Rückfluß gekocht. Die Nitrogruppe wird dabei
reduziert, und man erhält gelbbraune Kristalle des 1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-ammo-l,2-dmydro-phthalazins
vom F. 298° (Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol F. über 300°).
Das gewonnene Phthalazon wird in feinzerriebenem Zustand mit der öfachen Menge Acetanhydrid 3 Stunden
gekocht, das nach dem Erkalten abgetrennte Produkt in Eisessig gelöst und mit 2,4n-alkoholischer Salzsäure versetzt.
Das sich sofort abscheidende Hydrochlorid des l-Oxo-4- [pyridyl-(4')-methyl]-7-acetamino-l,2-dihydrophthalazins
ist analysenrein und kann direkt verwendet werden.
2 g des vorstehend gewonnenen l-Hydrazino-4-[pyridyl-(4')
-methyl] -y-acetamino-phthalazin-dihydrochlorides
werden in 50 cm3 konz. Salzsäure I1Z2 Stunden unter
Rückfluß gekocht und gekühlt. Das abgeschiedene Produkt ist das Trihydrochlorid des l-Hydrazino-4-[pyridyl-{4')-methyl]-7-amino-phthalazins
der Formel
35
das beim Trocknen oder Umkristallisieren leicht 1 Mol Salzsäure verliert; F. 285°.
27 g l-Methylmercapto-4-[pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin
werden mit 200 cm3 Äthanol und 150 cm3 Hydrazinhydrat 4 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß
gekocht. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und weiter wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das
mit alkoholischer Salzsäure schließlich gewonnene Dihydrochlorid ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen
Produkt identisch.
Das verwendete 1-Methylmercaptoderivat wird aus
dem im Beispiel 1 beschriebenen l-Chlor-4-[pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin
mit überschüssiger Natriummethyhnercaptan-Lösung in Methanol im geschlossenen Rohr bei 135 bis 140° gewonnen und direkt weiterverarbeitet.
24 g 1 - Amino - 4 - [pyridyl - (4') - methyl] - phthalazin
werden in 200 cm3 Äthanol und 200 cm3 Hydrazinhydrat bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung, das sind
etwa 12 Stunden, unter Rückfluß gekocht. Man nitriert die heiße Lösung und arbeitet sie, wie im Beispiel 1 beschrieben,
auf das Dihydrochlorid des 1-Hydrazino-4-[pyridyl-(4')-methyl]-phthalazins
auf.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Amino-4-[pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin
wird aus dem im Beispiel 1 beschriebenen l-Chlor-4-[pyridyl-(4')-methyl]-phthalazingewonnen,
indem man 35 g davon mit 400 cm3 Äthanol, in welchem 34 g Ammoniak gelöst sind, im geschlossenen
Gefäß 5 Stunden auf 175° erhitzt und nach Abtrennen der Hauptmenge Ammoniumchlorid sofort zur Trockne verdampft
und den Rückstand gegebenenfalls aus Alkohol— Essigester kristallisiert. Er kann auch roh zur oben
beschriebenen Umsetzung verwendet werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazine, da- · durch gekennzeichnet, daß man ein l-X-4-(Pyridylmethyl)-phthalazin, worin X eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen mit einer Acylaminogruppe diese in üblicher Weise zur freien Aminogruppe verseift.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 848818, 932128, 951992.© 909 578/432 7.59
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CH871753X | 1957-05-07 |
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