CZ297534B6 - Deriváty pyridazinu s inhibiční aktivitou vůči angiogenezi, způsob jejich přípravy, jejich použití a prostředky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Popisuje se použití derivátů pyridazinu obecného vzorce I, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění, které je spojeno s deregulovanou angiogenezí, některé nové z těchto derivátů, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití derivátů pyridazinu, samotných nebo v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky aktivními sloučeninami, pro léčení zejména proliferativních onemocnění, jako jsou nádorová onemocnění, způsobu léčení takových onemocnění u živočichů, zejména u člověka a použití těchto sloučenin, samotných nebo v kombinaci s jednou nebo více farmaceutickými prostředky (léky) pro léčení zejména proliferativních onemocnění, jako jsou nádory; dále se týká určitých těchto sloučenin pro použití při léčení živočichů nebo člověka; nových derivátů pyridazinu; a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Na vývoji cévních systémů orgánů a tkání živočichů se podílí dva procesy, de novo vznik cév z různých buněk ondotelu při vývoji embrya (vaskulogeneze) a růst nových kapilárních cév z existujících cév (angiogeneze). U dospělých se také vyskytují přechodné fáze vzniku nových cév (neovaskularizace), například během menstruačního cyklu, těhotenství nebo při hojení ran.

Na druhou stranu je známo mnoho onemocnění, která jsou spojena s neregulovanou angiogenezi, například retinopathie, psoriáza, hemangioblastom, hemangiom a neoplastická onemocnění (pevné nádory).

Ukázalo se, že komplex procesů vaskulogeneze a angiogeneze zahrnuje celou řadu molekul, zejména angiogenické růstové faktory a jejich endoteliální receptory, a také buněčné adhezní molekuly.

Nedávné výzkumy ukázaly, že ve středu sítě regulující růst a dělení cévního systému a jeho složek, jak při vývoji embrya, tak při normálním růstu a při mnoha patologických anomáliích a onemocněních, leží angiogenický faktor jako „cévní endotelový růstový faktor“ (=VGEF), společně s buněčnými receptory (viz. Breier G. a kol., Trends in Cell Biology 6, 454—456 (1996) a odkazy, které jsou zde uvedené).

EP 0 722 936 popisuje určité ftalaziny, kde n ve vzorci I uvedeném níže je jiné než nula, ale nepopisuje jejich použití proti onemocněním souvisejícím s neřízenou angiogenezi. DE 1 061 788 popisuje sloučeninu vzorce I níže, kde X = oxoskupina, ale neuvádí medicinální použití. Žádná z těchto publikací nepopisuje žádnou sloučeninu vzorce I, kde n je 0 a X je iminoskupina nebo thioskupina.

VEGF je dimemí, disulfidovou skupinou připojený 46-kDa glykoprotein a je příbuzný s „růstovým faktorem odvozeným od krevních destiček“ (PDGF). Je produkován normálními buněčnými kmeny a nádorovými buněčnými kmeny, je endotelovým buněčně specifickým mitogenem, vykazuje angiogenní aktivitu v in vivo testovacím systému (například králičí rohovka), je chemotaktický pro buňky endotelu a monocyty a indukuje plazminogenní aktivátory v buňkách endotelu, které jsou potom zapojeny do proteolytické degradace extracelulámí matrice během vzniku vlásečnic. Je známo mnoho izoforem VEGF, které vykazují srovnatelnou biologickou aktivitu, ale liší se typem buněk, které je vylučují a v kapacitě vazby heparinu. Dále existují další členové skupiny VEGF, jako je „růstový faktor placenty“ (PLGF) a VEGF-C.

VEGF receptory jsou naproti tomu transmembránové receptory tyrosinkinázy. Jsou charakterizovány extracelulámí doménou se sedmi doménami podobnými imunoglobulinu a intracelulámí

-1 CZ 297534 B6 tyrosinkinázovou doménou. Jsou známy různé typy VEGF receptorů, například VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3.

Mnoho lidských nádorů, zejména gliomů a karcinomů, exprimuje velké hladiny VEGF a jeho receptorů. To vede k předpokladu, že VEGF uvolněný nádorovými buňkami může stimulovat růst vláseěnic a proliferaci nádorového endotelu parakrinním způsobem a tedy pomocí zlepšeného zásobování krví urychlit růst nádoru. Zvýšené vylučování VEGF může vysvětlovat výskyt mozkového edému u pacientů s gliomem. Přímý důkaz úlohy VEGF jako nádorového angiogenního faktoru in vivo byl získán ze studie, při které bylo inhibováno vylučování VEGF nebo aktivita VEGF. Bylo toho dosaženo protilátkami, které inhibují aktivitu VEGF, dominantně negativními VEGFR-2 mutanty, které inhibovaly transdukci signálu nebo použitím antisens-VEGF RNA technik. Všechny přístupy vedou ke snížení růstu gliomových buněčných kmenů in vivo, což je výsledek inhibované nádorové angiogeneze.

Hypoxie a také mnoho růstových faktorů a cytokinů, například epidermální růstový faktor, transformující růstový faktor a, transformující růstový faktor β, interleukin 1 a interleukin 6 vyvolávají při buněčných pokusech vylučování VEGF. Angiogeneze je považována za absolutní nezbytnou podmínku pro takové nádory, které rostou až na maximální průměr asi 1-2 mm; do této hranice mohou být kyslík a živiny nádorovým buňkám dodávány difúzí. Růst všech nádorů, bez ohledu na jejich původ a jejich příčiny, je po dosažení určité velikosti závislý na angiogenezi.

Při aktivitě inhibitorů angiogeneze proti nádorům hrají důležitou roli tři základní mechanismy: 1) inhibice růstu cév, zejména vlásečnic, do avaskulámích nádorů, čímž dojde k tomu, že neroste síť nádoru následkem rovnováhy, které se dosáhne mezi apoptózou a proliferaci; 2) prevence migrace nádorových buněk díky nepřítomnosti přívodu a odvádění krve z nádorů; a 3) inhibice proliferace buněk endotelu, a tak zabránění efektu stimulace růstu projevujícího se na okolních tkáních pomocí buněk endotelu, které normálně lemují cévy.

Německá patentová přihláška DE 1 061 788 vyjmenovává všeobecné meziprodukty pro antihypersenzitiva, jako látky patřící do skupiny ftalazinů. Není uvedeno žádné farmaceutické použití těchto meziproduktů.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že deriváty pyridazinu obecného vzorce I, popsané níže, mají výhodné farmaceutické vlastnosti a inhibují například aktivitu VEGF receptorů tyrosinkinázy a růst nádorů.

Sloučeniny obecného vzorce I umožňují například nečekaný nový terapeutický přístup, zejména při onemocněních, při jejichž léčení a také prevenci, výhodně působící inhibice angiogeneze a/nebo VEGF receptorů tyrosinkinázy.

-2CZ 297534 B6

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití derivátu pyridazinu obecného vzorce I

kde je 0 až 2, je 0 až 2, je 0 až 4,

Ri a R₂ (i) jsou nižší alkylová skupina nebo (ii) společně tvoří můstek obecného vzorce I*

přičemž k vazbě dochází přes dva koncové atomy uhlíku nebo (iii) společně tvoří můstek vzorce I** (I**), kde jeden nebo dva členy kruhu T_b T₂, T₃ a T₄ jsou atom dusíku a ostatní jsou ve všech případech skupina CH a k vazbě dochází přes Tj a T₄

A, B, D a E jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina CH s výhradou, že ne více než dvě tyto skupiny jsou atom dusíku;

G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S-, skupina -CH₂-NH-, oxoskupina -0-, thioskupina -S— nebo iminoskupina -NH-, nižší alkylenová skupina, nebo nižší alkylenová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxyskupinou nebo arylkarbonyloxyskupinou, kde arylová skupina je aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoy-3CZ 297534 B6 lové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfinylová skupina; fenylalkylsulfínylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfínylová skupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou;

Q je nižší alkylová skupina;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina;

Y je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů nebo aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, přičemž jak cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů tak aromatický zbytek jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkyl

-4CZ 297534 B6 aminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituované nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfínylová skupina; fenylalkylsulfinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfínylová skupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou; neboje Y pyridylová skupina; a

Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfínylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo alkylfenylsulfinylová skupina; přičemž jsou substituenty Z v případě, že je přítomen více než 1 zbytek Z, stejné či vzájemně různé;

-5CZ 297534 B6 přičemž alkylová skupina obsahuje nejvýše až 12 atomů uhlíku a termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně;

a kde vazby označené vlnovkou, pokud jsou přítomny, jsou jednoduché nebo dvojné;

nebo N-oxidu definované sloučeniny, kde jeden nebo více atomů dusíku nese atom kyslíku;

s tou výhradou že, pokud Y je pyridylová skupina nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatní zbytky odpovídají definici, G je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkylenovou skupinu, skupinu -CH₂-O-, skupinu -CH₂-S-, oxoskupinu a thioskupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění, které je spojeno s neregulovanou angiogenezí.

Pokud není uvedeno jinak, obecné termíny uvedené výše a níže v tomto popisu mají následující význam:

„Farmaceutický prostředek“ je prostředek pro léčení onemocnění, které je spojeno s neregulovanou angiogenezí, s výhodou onemocnění popsaného podle vynálezu, zejména proliferativního onemocnění, jako je nádor. V termínu „použití sloučeniny“ se slovem použití rozumí léčení onemocnění, které je spojeno s neregulovanou angiogenezí, s výhodou onemocnění, která jsou popsána podle vynálezu, zvláště proliferativních onemocnění, jako jsou nádory; použití pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení jmenovaného onemocnění; nebo způsob použití sloučeniny vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli nebo N-oxidu, pro léčení jmenovaného onemocnění.

Předkládaný vynález se týká sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího N-oxidu, pro použití při léčbě člověka nebo živočichů, kde ve jmenované sloučenině n je 0 a r, m, R_b R₂, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y a Z je definováno výše nebo níže.

Předkládaný vynález se také týká sloučeniny obecného vzorce I, její soli a jejího N-oxidu, kde n je 0 a X je iminoskupina nebo thioskupina a r, m, R_b R₂, A, B, D, E, G, Q, R, Y a Z je definováno výše.

Termín „nižší“ znamená zbytek obsahující maximálně 7, s výhodou maximálně 4 atomy uhlíku, přičemž jmenovaný zbytek je buď lineární nebo rozvětvený a obsahuje jednoduché a dvojné vazby.

Pokud se pro sloučeniny, soli a podobně použije množné číslo, znamená to také jednu sloučeninu, sůl a podobně.

Jakékoli asymetrické atomy uhlíku (například ve sloučenině vzorce I [nebo jejím N-oxidu], kde η = 1 a R je nižší alkylová skupina) mohou být přítomny v konfiguracích (R)-, (S)- nebo (R,S), s výhodou v konfiguracích (R)- nebo (S)-. Substituenty na dvojné vazbě nebo kruhu mohou být přítomny ve formě cis- (= Z-) nebo trans- (= E-). Sloučeniny mohou být tedy přítomny jako směsi izomerů nebo jako čisté izomery, s výhodou jako enantiomemě čisté diastereoizomery.

-6CZ 297534 B6

Pokud Ri a R₂ společně tvoří můstek vzorce I*, odpovídající sloučenina má vzorec IA (pokud jsou uvedeny sloučeniny vzorce I, sloučeniny tohoto vzorce jsou výše a níže zvláště výhodné),

(IA) _f kde zbytky jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I.

Pokud Ri a R₂ společně tvoří můstek vzorce I**, příslušná sloučenina vzorce I má vzorec IB,

GB), kde zbytky jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeniny vzorce I

Ze členů kruhu Tj, T₂, T₃ a T₄, je s výhodou pouze jeden atom dusíku, ostatní tři jsou skupina CH; s výhodou pouze T₃, zejména T₄, je atom dusíku, kdy ostatní členy kruhu T_b T₂ a T₄ nebo T|, T₂ a T₃ jsou skupina CH.

Index r je s výhodou 0 nebo 1.

Index n je s výhodou 0 nebo 1, zejména 0.

Index m je s výhodou 0, 1, nebo 2, zejména 0 nebo také 1.

Z členů kruhu A, B, D a E ve vzorci I, ne více než 2 jsou atom dusíku a ostatní jsou skupina CH. S výhodou všechny členy kruhu A, B, D a E jsou skupina CH.

Pokud G je dvouvazná skupina -CH₂-O-, -CH₂-S- nebo -CH₂-NH-, methylenová skupina v každém případě je vázána ke kruhu se členy A, B, D a E, kdežto heteroatom (O, S, nebo NH) je vázán ke ftalazinovému kruhu ve vzorci I.

Nižší alkylenová skupina G může být rozvětvená nebo s výhodou přímá a je to zejména rozvětvená nebo s výhodou přímá alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylenová skupina (-CH₂-), ethylenová skupina (-CH₂-CH₂-), trimethylenová skupina (-CH₂—CH₂—CH₂-) nebo tetramethylenová skupina (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-). G je s výhodou methylenová skupina.

Arylkarbonyloxyskupina v nižší alkylenové skupině substituované arylkarbonyloxyskupinou je s výhodou arylkarbonyloxyskupina, kde arylová skupina je definována níže, zejména benzoyloxyskupina nebo nižší alkanoyloxyskupina, zejména benzoyloxyskupina; nižší alkylenová skupina substituovaná arylkarbonyloxyskupinou je zejména methylenová skupina substituovaná benzoyloxyskupinou.

Nižší alkylenová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou je s výhodou hydroxymethylenová skupina (-CH(OH)-).

Výhodná je G jako nižší alkylenová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxyskupinou nebo arylkarbonyloxyskupinou, nebo je v každém případě výhodná G jako skupina jinak definovaná výše a níže.

Q je s výhodou vázaná k A nebo D (r=l) nebo k oběma (r=2), kde v případě vazby Q, A a/nebo D jsou/je C(-Q).

Nižší alkylová skupina je zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například w-butylová skupina, .seÁ-butylová skupina, fórc-butylová skupina, «-propylová skupina, izopropylová skupina nebo zejména methylová skupina nebo také ethylová skupina.

Ve výhodném provedení je arylovou skupinou zejména fenylová skupina, naítylová skupina, fluorenylová skupina nebo fenanthrenylová skupina, přičemž zbytky definované výše jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, s výhodou až třemi, zejména jedním nebo dvěma, výše uvedenými substituenty. Arylová skupina je s výhodou fenylová skupina, která je buď nesubstituovaná nebo nezávisle substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; nižší alkanoylaminoskupina, zejména acetylaminoskupina; atom halogenu, zejména atom fluoru, chloru nebo bromu; nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo také ethylová skupina nebo propylová skupina; halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, zejména trifluormethylová skupina; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina, zejména methoxyskupina nebo také ethoxyskupina; fenylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, zejména benzyloxyskupina; kyanoskupina nebo (jako alternativní nebo další skupina substituentů) alkoxyskupina obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, zejména ndecyloxyskupina, karbamoylová skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, jako je n-methylnebo M-terc-butylkarbamoylová skupina, nižší alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, fenyloxyskupina, halogenalkyloxyskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethoxyskupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethyloxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je ethoxykarbonylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, jako je methylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethylmerkaptoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je hydroxymethylová skupina nebo 1-hydroxymethylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, jako je methansulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethansulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, skupina dihydroxybora (B(OH)₂), 2-methylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-methyl-l,3dioxolan-2-ylová skupina, 1 H-pyrazol-3-ylová skupina, l-methylpyrazol-3-ylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná k sousedním atomů uhlíku, jako je methylendioxyskupina.

Pokud je výše nebo níže u zbytků nebo substituentů uvedeno „alternativně nebo dále“ kromě předchozích skupin zbytků nebo substituentů, tyto zbytky nebo substituenty a ty z předchozí skupiny jsou považovány společně za jednu skupinu substituentů, ze které mohou být vybrány příslušné substituenty nebo zejména za oddělené skupiny. Toto vyjádření neznamená, že jeden ze zbytků následujících po vyjádření může být připojen ke členům předchozí skupiny vazbou. Toto platí i pokud není výraz „alternativně nebo dále k“ uveden znovu a to u zbytků nebo substituentů, které jsou zde definované ve výhodných sloučeninách vzorce I definovaných níže.

Mono- nebo disubstituovaná aminoskupina je s výhodou N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je N-methylaminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je 2-hydroxyethylaminoskupina, fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je benzylaminoskupina, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-fenylalkyl-N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, Ν,Ν-dialkylfenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylaminoskupina, jako je acetylaminoskupina nebo substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří benzoylamino

-8CZ 297534 B6 skupina a fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, kde fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo zejména substituovaná nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo také atomem halogenu, aminoskupinou, N-alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou nebo jako alternativa nebo dále k výše uvedeným skupinám aminokarbonylaminoskupinou.

Atom halogenu je zejména atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zejména fluoru, chloru nebo bromu.

Ve výhodném provedení je alkylovou skupinou zejména nižší alkylová skupina, zvláště methylová skupina nebo také ethylová skupina, w-propylová skupina, izopropylová skupina nebo tercbutylová skupina.

Substituovaná alkylová skupina je alkylová skupina jako bylo definováno výše, zejména nižší alkylová skupina, s výhodou methylová skupina; kde mohou být přítomny jeden nebo více, zejména až tři substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, zejména atom fluoru a také aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-alkanoylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, hydroxylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina a fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxyskupinu. Trifluormethylová skupina je zvláště výhodná.

Ve významu Z je alkyloxyskupinou obsahující 8 až 20 atomů uhlíku např. n-decyloxyskupina, nižší alkoxyskupinou (výhodná) je např. methoxyskupina, ethoxyskupina, izopropyloxyskupina nebo n-pentyloxyskupina, fenylalkoxyskupinou obsahující nižší alkoxyskupinu je např. benzyloxyskupina. Halogenalkoxyskupinou obsahující nižší alkoxyskupinu je např. trifluormethyloxyskupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina. Nižší alkoxykarbonyloxyskupinou je např. tercbutoxykarbonyloxyskupina, fenylalkoxykarbonyloxyskupinou obsahující nižší alkoxyskupinu je např. benzyloxykarbonyloxyskupina. Nižší alkoxykarbonylovou skupinou je např. terc-butoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina.

Alkanoylová skupina je zejména alkylkarbonylová skupina, zejména nižší alkanoylová skupina, například acetylová skupina.

N-mono- nebo Ν,Ν-disubstituovaná karbamoylová skupina je zejména substituovaná jedním nebo dvěma substituenty jako je nižší alkylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu na koncovém atomu dusíku.

Alkylfenylthioskupina je zejména nižší alkylfenylthioskupina.

Alkylfenylsulfinylová skupina je zejména nižší alkylfenylsulfinylová skupina.

Alkylfenylsulfínylová skupina je zejména nižší alkylfenylsulfinylová skupina.

Pyridylová skupina Y je s výhodou 3- nebo 4-pyridylová skupina.

Z je s výhodou aminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je 2-hydroxyethylaminoskupina, nižší alkanoylaminoskupina, jako je acetylaminoskupina, nitrobenzoylaminoskupina, jako je 3-nitrobenzoylaminoskupina, aminobenzoylaminoskupina, jako je 4-aminobenzoylaminoskupina, fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, jako je benzyloxykarbonylaminoskupina nebo atom halogenu, jako je atom bromu; s výhodou je přítomen pouze jeden substituent (m = 1), zvláště jeden z posledně jmenovaných,

-9CZ 297534 B6 zvláště atom halogenu. Sloučenina vzorce I (nebo její N-oxid), kde Z není přítomno (m = 0) je zejména výhodná.

Nesubstituovaná nebo substituovaná cykloalkylová skupina je s výhodou cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná stejným způsobem, jako arylová skupina, zejména jako je definováno pro fenylovou skupinu. Cyklohexylová skupina nebo také cyklopentylová skupina nebo cyklopropylová skupina jsou výhodné.

Heterocyklylová skupina je zejména pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo úplně nebo částečně nasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný zejména nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina; výhodný je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří 2-methylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2methyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, lH-pyrazol-3-ylová skupina a l-methylpyrazol-3ylová skupina.

Arylová skupina ve formě fenylové skupiny, která je substituovaná nižší alkylendioxyskupinou vázanou ke dvěma sousedním atomům uhlíku, jako je methylendioxyskupina, je s výhodou 3,4-methylendioxyfenylová skupina.

Vazby ve vzorci I označené vlnovkou jsou přítomny buď jako jednoduché nebo dvojné vazby. S výhodou jsou obě současně buď jednoduché nebo dvojné.

N-oxid sloučeniny vzorce I je s výhodou N-oxid, ve kterém ftalazinový kruhový atom dusíku nebo atom dusíku v kruhu se členy kruhu A, B, D a E nese atom kyslíku nebo několik jmenovaných atomů dusíku nese atom kyslíku.

Solemi jsou zejména farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I (nebo jejich N-oxid).

Takové soli vznikají například jako kyselé adiční soli, s výhodou s organickými nebo anorganickými kyselinami, ze sloučenin vzorce I (nebo jejich N-oxidů) s bazickými atomy dusíku, zejména jsou to farmaceuticky přijatelné soli. Vhodnými anorganickými kyselinami jsou například halogenkyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami jsou například karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo sulfamové kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oktanová, kyselina dekanová, kyselina dodekanová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina 2-hydroxybutanová, kyselina glukonová, glukosmonokarboxylová kyselina, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina korková, kyselina azelaová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukarová, kyselina galaktarová, aminokyseliny, jako je kyselina glutamová, kyselina asparagová, Nmethylglycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagin nebo N-acetylcystein, kyselina pyrohroznová, kyselina acetooctová, fosfoserin, kyselina 2- nebo 3-glycerofosforečná, kyselina glukosa-6-fosforečná, kyselina glukosa-l-fosforečná, kyselina fruktosa-l,6-bisfosforečná, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina methylmaleinová, kyselina cyklohexankarboxylová, kyselina adamantankarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 1- nebo 3-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3,4,5-trimethoxybenzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina skořicová, kyselina glukuronová, kyselina galakturonová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina ethan-1,2-disulfonová, kyselina benzensulfonová, 2-naftalensulfonová, kyselina 1,5— naftalendisulfonová, kyselina 2-, 3- nebo 4-methylbenzensulfonová, kyselina methylsírová, kyselina ethylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, Ν-methyl-, Nethyl- nebo N-propylsulfamová kyselina nebo další organické protonové kyseliny, jako je kyselina askorbová.

-10CZ 297534 B6

V přítomnosti záporně nabitých skupin, jako je karboxylová skupina nebo sulfoskupina, se mohou také tvořit s bázemi, například kovové nebo amonné soli, jako jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku nebo amonné soli nebo soli vhodných organických aminů, jako jsou terciární monoaminy, například triethylamin nebo tri(2-hydroxyethyl)amin, nebo heterocyklické báze, například N-ethylpiperidin nebo Ν,Ν'-dimethylpiperazin.

Pokud jsou ve stejné molekule přítomny kyselá i bazická skupina, sloučenina vzorce I (nebo její N-oxid) může také tvořit vnitřní soli.

Pro účely izolace a čištění je také možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli, například pikráty nebo chloristany. Pro léčebné účely se používají pouze farmaceuticky přijatelné soli volných sloučenin (které jsou použitelné ve farmaceutických prostředcích) a tyto jsou tedy výhodné.

Protože existuje těsný vztah mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě solí, včetně solí, které se mohou použít jako meziprodukty, například při čištění nebo identifikaci nových sloučenin, jakákoli zmínka týkající se volných sloučenin výše nebo níže se také týká odpovídajících solí, pokud je to vhodné a účelné.

Sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejich N-oxidy) mají cenné farmakologické vlastnosti, což je popsáno výše a níže.

Účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitorů aktivity VEGF receptoru tyrosinkinázy může být demonstrována následujícím způsobem:

Test aktivity proti VEGF receptoru tyrosinkinázy. Test se prováděl za použití Fit—1 VEGF receptoru tyrosinkinázy. Podrobný postup je následující: 30 μΐ roztoku kinázy (10 ng kinázové domény Fit—1, Shibuya a kol., Oncogene 5, 519-24 [1990]) v 20 mM Tris-HCl pH 7,6, 5 mM chloridu manganatého (MnCl₂), 5 mM chloridu hořečnatého (MgCl₂), 1 mM dithiothreitolu, 10μΜ Na₃VO₄ (vanadičnan sodný) a 30 μg/ml poly(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Švýcarsko), 8 μΜ [³³P]-ATP (0,05 μCi/dávka), 1 % dimethylsulfoxidu a 0 až 100 μΜ sloučeniny, která se má testovat, se společně inkubuje 15 minut při teplotě místnosti. Reakce se potom ukončí přidáním 10 μΐ 0,25M ethylendiamintetraacetátu (EDTA) pH 7. Za použití vícekanálové pipety (LAB SYSTEMS, USA) se alikvotní díly 20 μΐ nanesou na PVDF (= polyvinyldifluorid) Immobilon P membránu (Millipore, USA), obsahující zařízení pro vícenásobnou filtraci Millipore a připojí se k vakuu. Po dokončení odstraňování kapaliny se membrána promyje čtyřikrát postupně roztokem obsahujícím 0,5% kyselinu fosforečnou, inkubuje se pokaždé 10 minut za třepání, potom se umístí do Hewlett Packard TopCount Manifold a měří se radioaktivita po přidání 10 μΐ Microscint® (β-scintilační počítací kapalina). Hodnoty IC₅₀ se určí pomocí lineární regresní analýzy procentuálních hodnot pro inhibici každé sloučeniny při třech koncentracích (0,01, 0,1 a 1 pmol).

Protinádorová účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu se může demonstrovat in vivo následujícím způsobem:

In vivo aktivita na modelu xenotransplantátu nahé myši: samice BALB/c nahé myši (8-12 týdny staré), Novartis Animal Farm, Sisseln, Švýcarsko) se drží za sterilních podmínek s vodou a krmením dle potřeby. Nádory se zavedou podkožní injekcí nádorových buněk (buněčný kmen lidského epitelu A-431; Američan Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Catalogue Number ATCC CRL 1555; buněčný kmen od ženy 85 let staré; epidermoidní rakovinný buněčný kmen) myším. Vzniklé nádory projdou nejméně třemi následnými transplantacemi před začátkem léčby. Části nádoru (asi 25 mg) se podkožně implantují do levého boku zvířat za použití trokarové jehly č. 13 za anestézie Forene® (Abbott, Švýcarsko). Léčení testovanou

- 11 CZ 297534 B6 sloučeninou se zahájí jakmile nádor dosáhne středního objemu 100 mm³. Růst nádoru se měří dvakrát nebo třikrát za týden a 24 hodin po posledním ošetření určením délky dvou kolmých os. Objemy nádorů se vypočtou podle známých publikovaných metod (viz. Evans kol., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). Protinádorová účinnost se určí jako střední vzrůst objemu nádoru léčených zvířat dělený středním vzrůstem objemu nádorů neléčených zvířat (kontrola) a násobí se 100, vyjádřeno jako T/C%. Regrese nádoru (udaná v %) je uvedena jako nejmenší střední objem nádoru vzhledem ke střednímu objemu nádoru na začátku léčení. Testovaná sloučenina se podává denně pomocí trubice zavedené do žaludku.

Jako alternativa k buněčnému kmenu A-431 se mohou také podobným způsobem použít jiné buněčné kmeny, například:

- MCF-7 buněčný kmen prsního adenokarcinomu (ATCC č. HTB 22; viz. také J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);

- MDA-MB 468 buněčný kmen prsního adenokarcinomu (ATCC č. HTB 132; viz. také In Vitro 14,91 1-15 [1978]);

- MDA-MB 231 buněčný kmen prsního adenokarcinomu (ATCC č. HTB 26; viz. také J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);

- Colo 205 buněčný kmen karcinomu tlustého střeva (ATCC č. CCL 222; viz. také Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);

- HTC 116 buněčný kmen karcinomu tlustého střeva (ATCC č. CCL 247; viz. také Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);

- DUI45 buněčný kmen karcinomu prostaty DU 145 (ATCC č. HTB 81; viz. také Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); a

- PC-3 buněčný kmen karcinomu prostaty PC-3 (ATCC č. CRL 1435; viz. také Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).

Sloučenina obecného vzorce I nebo její N-oxid, inhibuje různou měrou také jiné tyrosinkinázy obsažené při transdukci signálu, které jsou zprostředkovány trofickými faktory, například Abl kinázu, kinázy ze skupiny Src, zejména c-Src kinázu, Lek a Fyn; také kinázy ze skupiny EGF, například c-erbB2 kinázu (HER-2), c-erbB3 kinázu, c-erbB4 kinázu; kinázu růstového faktoru podobného inzulínu (IGF-1 kinázu), zejména členy skupiny PDGF-receptortyrosinkinázy, jako je PDGF-receptorkináza, CSF-l-receptorkináza, Kitreceptorkináza a VEGF-receptorkináza; a také serin/threoninkinázy, které všechny hrají roli při regulaci růstu a transformaci buněk savců, včetně buněk člověka.

Inhibice c-erbB2 tyrosinkinázy (HER-2) se může měřit například stejným způsobem jako inhibice EGF-R proteinkinázy (viz. House kol., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). erbB2 kináza se může izolovat a její aktivita se může určit za použití známých způsobů (viz. T. Akiyama a kol., Science 232, 1644 [1986]).

Inhibiční účinek se může také zjistit zejména na PDGF-receptoru kinázy a určí se podle způsobu popsaného v Trinks a kol., (viz. J. Med. Chem. 37(7): 1015-27 [1994]). Inhibiční aktivita je zde uvedena v mikromolámím rozsahu za použití sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího N-oxidu); sloučenina definovaná v příkladu 1 zejména vykazuje inhibiční aktivitu při IC₅₀ asi 1 μΜ.

Na základě těchto studií sloučenina vzorce I (nebo její N-oxid) podle předkládaného vynálezu vykazuje terapeutickou účinnost zejména proti poruchám závislým na proteinkináze, zejména proliferativním onemocněním.

Na základě účinnosti jako inhibitorů aktivity VEGF-receptoru tyrosinkinázy, sloučeniny podle předkládaného vynálezu primárně inhibují růst cév a jsou tedy například účinné proti mnoha onemocněním spojeným s neregulovanou angiogenezí, zejména retinopathii, psoriáze, heman

- 12CZ 297534 B6 gioblastomu, hemangiomu a zejména proti neoplastickým onemocněním (pevné nádory), jako je zejména rakovina prsu, rakovina tlustého střeva, rakovina plic (zejména rakovina plic malých buněk), nebo rakovina prostaty. Sloučenina obecného vzorce I (nebo její N-oxid) inhibuje růst nádorů a je zejména vhodná pro prevenci rozšíření metastáz nádorů a růstu mikrometastáz.

Sloučenina obecného vzorce I (nebo její N-oxid) se může podávat samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více terapeutickými činidly, v kombinované terapii ve formě pevných kombinací nebo při podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jednoho nebo více terapeutických činidel najednou nebo nezávisle na sobě nebo při kombinovaném podávání pevných kombinací ajednoho nebo více terapeutických činidel. Sloučenina vzorce 1 (nebo její N-oxid) může být podávána kromě nebo společně s nádorovou terapií v kombinaci s chemoterapií, radioterapií, imunoterapií, chirurgických zásahem nebo jejich kombinacemi. Je také možné dlouhodobé léčení jako adjuvantní terapie společně s jinými strategiemi léčby, jak je popsáno výše. Další možností je léčba pro udržení pacienta ve stavu po regresi nádoru nebo při chemopreventivní terapii, například u ohrožených pacientů.

Terapeutickými činidly pro možnou kombinovanou terapii jsou zejména jedna nebo více cytostatických nebo cytotoxických sloučenin, například chemoterapeutická činidla nebo různá činidla vybraná ze skupiny, kterou tvoří inhibitor polyaminové biosyntézy, inhibitor proteinkinázy, zejména serin/threonin proteinkinázy, jako je proteinkináza C nebo tyrosin proteinkinázy, jako je tyrosinkinázový receptor epidermálního růstového faktoru, cytokin, negativní růstový regulátor, jako je TGF-β, IFN-β, inhibitor aromatázy, klasická cytostatika a inhibitor interakce SH2 domény s fosforylovaným proteinem.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu není vhodná pouze pro ošetření (profylaxi a s výhodou léčbu) člověka, ale také pro léčbu dalších teplokrevných živočichů, například komerčně využitelných živočichů, například hlodavců, jako jsou myši, králíci nebo krysy nebo morčata. Tato sloučenina se může také použít jako referenční standard při testování jako je popsáno výše pro srovnání s jinými sloučeninami.

Předkládaný vynález se týká také použití sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího N-oxidu) pro inhibici aktivity VEGF receptoru tyrosinu.

Sloučenina obecného vzorce I (nebo její N-oxid) se může také použít pro diagnostické účely, například nádorů, které se získaly od teplokrevných živočichů jako „hostitelů“, zejména člověka a implantovaly se myším, aby se testovalo potlačení růstu po léčbu takovou sloučeninou, aby se určila jejich citlivost ke jmenované sloučenině, a tak aby se zlepšila detekce a určení možného terapeutického přístupu k neoplastické léčbě původního hostitele.

U skupin výhodných sloučenin obecného vzorce I uvedených níže se mohou použít definice substituentů z obecných definicí uvedených výše, například aby se nahradily obecnější definice přesnějšími definicemi nebo zejména definicemi charakterizujícími výhodnost;

(A) Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1 obsažené ve farmaceutických prostředcích nebo pro použití podle předkládaného vynálezu, kde r je 0 až 2, s výhodou 0, n je 0 nebo 1, m je 0 nebo také 1,

Ri a R₂ (i) jsou nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo (ii) společně tvoří můstek vzorce I*

-13CZ 297534 B6 (I*) , který je vázán přes dva koncové atomy uhlíku nebo (iii) společně tvoří můstek vzorce I**

(I**), kde jeden z členů kruhu T_b T₂, T₃ a T₄ je atom dusíku a ostatní jsou v každém případě skupina CH a můstek je vázán přes Ti a T₄

A, B, D, a E jsou v každém případě skupina CH nebo také A, D, a E jsou skupina CH a B je atom dusíku;

G je nižší alkylenová skupina, zejména methylenová skupina nebo ethylenová skupina (-CH₂-CH₂-), skupina -CH₂-NH-, skupina -CH₂-O-, hydroxymethylenová skupina nebo benzoyloxymethylenová skupina,

Q je methylová skupina, která je vázána k A, k D, nebo k A a D;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, zejména atom vodíku nebo methylová skupina,

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina,

Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; nižší alkanoylaminoskupina, zejména acetylaminoskupina; atom halogenu, zejména atom fluoru, chloru nebo bromu; nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo také ethylová skupina nebo propylová skupina; halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, zejména trifluormethylová skupina; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina, zejména methoxyskupina nebo také ethoxyskupina; fenylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, zejména benzyloxyskupina; kyanoskupina nebo (alternativně nebo dále k předchozím substituentům) nižší alkenylová skupina, jako je ethenylová skupina, alkoxyskupina obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, zejména w-decyloxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je /erc-butoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, jako je N-methyl- nebo N-terc-butylkarbamoylová skupina, nižší alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, fenyloxyskupina, halogenalkyloxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, jako je trifluormethoxyskupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethyloxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je ethoxykarbonylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, jako je methylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethylmerkaptoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je hydroxymethylová skupina nebo 1-hydroxymethylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, jako je methansulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethansulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, skupina dihydroxybora (-B(OH)₂),

2-methylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-methyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, lH-pyrazol-3-ylová skupina, l-methyl-pyrazol-3-ylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná ke dvěma sousedním atomům uhlíku, jako je methylendioxyskupina nebo také pyridylová skupina, zejména 3-pyridylová skupina; zejména fenylová skupina, 2-, 3- nebo

- 14CZ 297534 B6

4-aminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-acetylaminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4fluorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-bromfenylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5- nebo 3,4-dichlorfenylová skupina, chlorfluorfenylová skupina, jako je

3-chlor-4-fluorfenylová skupina nebo také 4-chlor-2-fluoranilinoskupina, 2-, 3- nebo 4methylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-ethylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-propylfenylová skupina, methylfluorfenylová skupina, jako je 3-fluor-4-methylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4trifluormethylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4methoxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-ethoxyfenylová skupina, methoxychlorfenylová skupina, jako je 3-chlor-4-methoxykarbonylová skupina, 2-, 3- nebo 4-benzyloxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-kyanofenylová skupina, nebo také 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina;

Z je aminoskupina; N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je Nmethylaminoskupina; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je 2hydroxyethylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je benzylaminoskupina; Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; w-fenylalkylN-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; N,N-dialkylfenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; nižší alkanoylaminoskupina, jako je acetylaminoskupina; nebo substituent ze skupiny, kterou tvoří benzoylaminoskupina nebo fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, kde fenylová skupina ve všech případech je nesubstituovaná nebo zejména substituovaná nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo také atomem halogenu, aminoskupinou, N-alkylaminoskupinou, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou; nebo je atom halogenu, zejména atom bromu; zvláště aminoskupina, acetylaminoskupina, nitrobenzoylaminoskupina, aminobenzoylaminoskupina, 2-hydroxyethylaminoskupina, benzyloxykarbonylaminoskupina nebo atom bromu; a pokud jsou přítomny (ve vzorci IA), vazby vyznačené vlnovkou jsou v každém případě dvojná vazba nebo v každém případě jednoduchá vazba;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; nebo takové sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde n = 0 a ostatní skupiny jsou stejné, jako bylo definováno pod (A) pro použití při léčbě onemocnění uvedených výše nebo níže; nebo takové sloučeniny, kde n = 0 a X je thioskupina nebo iminoskupina a ostatní skupiny jsou stejné, jako bylo definováno pod (A) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

(B) Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, zejména vzorce IA obsažené ve farmaceutických prostředcích nebo vhodné podle předkládaného vynálezu, kde r je 0;

n je 0 nebo 1, m jeO;

A, B, D, a E jsou v každém případě skupina CH,

G je nižší alkylenová skupina, zejména methylenová skupina,

R je atom vodíku,

X je iminoskupina,

Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; nižší alkanoylaminoskupina,

- 15CZ 297534 B6 zejména acetylaminoskupina; atom halogenu, zejména atom fluoru, chloru nebo bromu; nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina; halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, zejména trifluormethylová skupina; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina, zejména methoxyskupina; fenylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, zejména benzyloxyskupina; a kyanoskupina; zejména fenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-aminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-acetylaminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylová skupina, 2-, 3- nebo

4-chlorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-bromfenylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5- nebo 3,4dichlorfenylová skupina, chlorfluorfenylová skupina, jako je 3-chlor-A-fluorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-methylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenylová skupina, 2-, 3nebo 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylová skupina, methoxychlorfenylová skupina, jako je 3-chlor—4-methoxykarbonylová skupina, 2-, 3- nebo 4-benzyloxyfenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-kyanofenylová skupina; a vazby označené vlnovkou jsou dvojné vazby;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; nebo takové sloučeniny vzorce I, zejména vzorce IA, kde n = 0 a ostatní skupiny jsou definovány pod (B) nebo jejich soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, zejména vzorce IA, které jsou uvedeny v příkladech níže nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména sloučenina specificky uvedená v příkladech a její soli.

Zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, které mají IC₅₀ nižší než 1 μΜ v příkladu 80.

Velmi výhodné jsou sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří:

l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-anilino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin;

l-benzylamino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(2-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-trifluormethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin;

1—(3—aminoanilino)-4—(4—pyridylmethyljftalazin; l-(3,4-dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-bromanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-chlor-4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-kyanoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-chlor-4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučenina obecného vzorce I se může připravit podle známých postupů pro přípravu jiných sloučenin, zejména pomocí reakci

-16CZ 297534 B6 (II).

a) sloučeniny vzorce II

kde A, B, D, E, Q, G, R_b R₂, a n jsou definovány pro sloučeninu vzorce I [zejména ftalazinového derivátu vzorce IIA,

D-E

(IIA)_/ kde r, m, A, B, D, E, G, Q, a Z jsou stejně jako vazby vyznačené vlnovkou, definovány pro sloučeninu vzorce IA] a L je nukleofugní odstupující skupina, se sloučeninou vzorce III

H-X-(CHR)_n-Y (ΠΙ), kde n, R, X a Y jsou definovány pro sloučeninu vzorce I, funkční skupiny ve sloučeninách vzorce II a III, které se neúčastní reakce, jsou přítomny, pokud je to nutné, v chráněné podobě a odstranění všech přítomných chránících skupin nebo pomocí reakce

b) sloučeniny vzorce IV

(IV), kde A, B, D, E, Q, G, R_b R₂, a r jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I [zejména ftalazinonové sloučeniny vzorce IVa

(IVA),

- 17CZ 297534 B6 kde r, m, A, B, D, E, G, Q, a Z, stejně jako vazby označené vlnovkami, jsou definovány pro sloučeninu vzorce IA] se sloučeninou vzorce III, jak je uvedeno u způsobu a), v přítomnosti dehydratujícího činidla a terciárního aminu, přičemž funkční skupiny sloučenin vzorce II a III, které se neúčastní reakce, bývají přítomny v chráněné formě, a odstranění všech přítomných chránících skupin nebo

c) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde G je skupina -CH2-, skupina -CH₂-O-, skupina -CH2-S- nebo skupina -CH₂-NH-, nebo také oxoskupina, thioskupina, nebo iminoskupina, a ostatní symboly jsou stejné, jako bylo popsáno pro sloučeninu vzorce I, pomocí reakce sloučeniny vzorce V

(V) kde R], R₂, X, Y, R a r, jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninou vzorce I, [zejména sloučeniny vzorce VA

(VA)_/ kde Z, Y, X, R, n a m jsou stejné, jako bylo popsáno pro sloučeninu vzorce IA], a kde L je nukleofugní odstupující skupina, se sloučeninou vzorce VI

G-H

Q), (VI) kde G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S- nebo skupina —CH₂-NH-, nebo také oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina a A, B, D, E, Q a r jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I nebo (pro přípravu sloučenin vzorce I, kde G je dvouvazná skupina -CH₂_) s odpovídajícím metalátem sloučeniny vzorce VI, kde skupina-CH₂-Me nahradí G-H, kde Me je kov, přičemž funkční skupiny sloučenin vzorce V a VI nebo metalátu, které se neúčastní reakce, bývají přítomny v chráněné podobě a pomocí odstranění všech přítomných chránících skupin nebo

d) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S- nebo skupina -CH₂-NH-, nebo také oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina a ostatní symboly jsou popsány pro sloučeninu vzorce I, pomocí reakce sloučeniny vzorce VII

-18CZ 297534 B6 (VII),

kde X, Y, R], R₂, R a n jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, [zejména sloučeniny vzorce VIIA

(VIIA)_z kde X, Y, Z, R, m a n jsou popsány pro sloučeniny vzorce IA] a kde Kje aminoskupina, hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina nebo jejího tautomeru, se sloučeninou vzorce VIII,

A=B

D-E^Q)_f (Vlil), kde M je skupina -CH₂-L** nebo -L**, kde L** nukleofugní odstupující skupina; a ostatní symboly jsou stejné, jako bylo popsáno pro sloučeninu vzorce I, přičemž funkční skupiny ve sloučeninách vzorce VII a vzorce VIII, které se neúčastní reakce, bývají přítomny, pokud je to nutné, v chráněné formě a pomocí odstraněních všech přítomných chránících skupin nebo

e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde G je nižší alkylenová skupina substituovaná acyloxyskupinou a ostatní zbytky jsou stejné jako ve vzorci I, pomocí reakce sloučeniny vzorce XV

(XV), kde Ac je acylová skupina, jak je definováno pro sloučeninu vzorce I pro nižší alkylenovou skupinu G substituovanou acyloxyskupinou a X, Y, R_b R₂, R a n jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, s aldehydem vzorce XVI

(XVI) kde A, B, D, E, Q a r jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, v přítomnosti silné báze, přičemž funkční skupiny ve sloučeninách vzorce XV a vzorce XVI, které se neúčastní

-19CZ 297534 B6 reakce, bývají přítomny, pokud je to nutné, v chráněné formě a pomocí odstraněních všech přítomných chránících skupin, kde výchozí sloučeniny definované v a) až e) mohou být přítomny ve formě solí, pokud je přítomna skupina schopná tvořit sůl a je možná reakce ve formě soli;

a, pokud je to vhodné, převedení získané sloučeniny vzorce I nebo jejího N-oxidu na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její N-oxid, převedení volné sloučeniny vzorce I nebo jejího Noxidu na sůl, převedení získané soli sloučeniny vzorce I nebo jejího N-oxidu na volnou sloučeninu nebo jinou sůl a/nebo oddělení směsi izomemích sloučenin vzorce I nebo jejich N-oxidů na jednotlivé izomery.

Podrobný popis variant způsobu přípravy

V podrobnějším popisu způsobu níže jsou r, n, m, R_b R₂, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y a Z a také vazby vyznačené vlnovkou definované pro sloučeniny vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

Způsob a)

Ve sloučeninách obecného vzorce lije nukleofugní odstupující skupina L zejména atom halogenu, zejména atom bromu, jodu a zvláště chloru. Reakce mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorce III probíhá ve vhodném, inertním polárním rozpouštědle, zejména v alkoholech, například nižších alkanolech, jako je methanol, propanol nebo zejména ethanol nebo «-butanol nebo vtavenině bez přídavku rozpouštědla, zejména pokud jsou reakční partneři přítomni v kapalné formě. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, s výhodou mezi 60 °C až teplotou varu, například za varu nebo při teplotě 90 až 110 °C. Sloučenina obecného vzorce III se může použít jako sůl, například kyselá adiční sůl se silnou kyselinou, jako je halogenovodík, například hydrochlorid.

Pokud jedna nebo více jiných funkčních skupin, například karboxylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo merkaptoskupina, jsou nebo potřebují být chráněny ve sloučenině vzorce II a/nebo III, protože by se mohly účastnit reakce, jsou chránícími skupinami takové skupiny, které se běžně používají při syntéze peptidických sloučenin a také cefalosporinů a penicilinů a také derivátů nukleových kyselin a cukrů.

Chrániči skupiny pro funkční skupiny u surovin, jejichž transformaci by se mělo zabránit, zejména karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxylové skupiny a merkaptoskupiny, zahrnují zejména běžné chránící skupiny, které se normálně používají při syntéze peptidických sloučenin, ale také takové skupiny, které se používají při syntéze cefalosporinů a penicilinů a také nukleových kyselin a cukrů. Chrániči skupiny mohou být přítomny již v prekurzorech a mohou chránit funkční skupiny proti nežádoucím sekundárním reakcím, jako je acylace, etherifikace, esterifikace, oxidace, solvolýza a podobné reakce. V určitých případech mohou chránící skupiny, kromě této ochrany, způsobit selektivní, typicky stereoselektivní průběh reakce. Pro chránící skupiny je charakteristické, že je lze snadno, tj. bez nežádoucích postranních reakcí, odstranit, typicky pomocí solvolýzy, redukce, fotolýzy nebo také enzymaticky, například za podmínek, které jsou analogické fyziologickým podmínkám a dále je pro ně charakteristické, že nejsou přítomny v koncovém produktu. Odborníci v této oblasti vědí nebo mohou snadno stanovit, které chránící skupiny jsou vhodné pro reakce uvedené výše a níže.

Chránění funkčních skupin pomocí chránících skupin, chránící skupiny samotné a jejich odštěpení je popsáno například ve standardních učebnicích, jako je J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, Londýn a New York 1973, T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981, „The Peptides“; Volume 3 (vydavatelé: E. Gross a J. Meienhofer), Academie Press, Londýn a New York 1981, „Methoden der organischen Chemie“ (Methods of organic chemistry, Houben Weyl, čtvrté vydání,

-20CZ 297534 B6

Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke a H. Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine“ (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a Basel 1982, a Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte“ (Chemsitry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Chrániči skupiny, které nejsou složkami požadovaného cílového produktu vzorce I (nebo jeho N-oxidu), typicky skupina chránící karboxylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu a/nebo merkaptoskupinu, se odstraní známým způsobem, například pomocí solvolýzy, zejména hydrolýzy, alkoholýzy nebo acidolýzy nebo pomocí redukce, zejména hydrogenolýzy nebo za použití jiných redukčních činidel a také fotolýzy, přičemž se použijí postupné kroky nebo se provede najednou; mohou se také použít enzymatické způsoby. Odstranění chránících skupin je popsáno například v práci ukazované výše v oddíle „Chrániči skupiny“.

Chrániči skupiny uvedené v příkladech se s výhodou zavedou podle popsaných způsobů a pokud je to vhodné, odstraní se.

Způsob b)

Sloučenina vzorce IV je v tautomemí rovnováze (forma laktam/laktim), přičemž je forma laktamu (vzorec IV) pravděpodobně převládající. Sloučenina vzorce IV se použije ve dvou možných rovnovážných formách.

Laktimová forma má strukturu uvedenou ve vzorci IV*

(iv), kde zbytky jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeninu vzorce IV.

Jako dehydratační činidlo se použije zvláště silné chemické dehydratační činidlo, zejména oxid fosforečný (P₄Oi₀).

Vhodným terciárním aminem je zejména amoniak substituovaný třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, zejména nižší alkylová skupina, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zejména cyklohexylová skupina, například N,N-dimethyl-N-cyklohexylamin, N-ethyl-N,N-diizopropylamin nebo triethylamin nebo dále také pyridin, N-methylmorfolin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Ve výhodném provedení je terciární amin přítomen ve formě soli se silnou kyselinou, s výhodou anorganickou kyselinou, typicky kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo zejména halogenovodíkem, jako je chlorovodík.

Reakce mezi fitalazinonem vzorce IV a sloučeninou vzorce III se provádí za zvýšené teploty, například při teplotě 160 až 250 °C.

-21 CZ 297534 B6

Typy použitých chránících skupin, způsob zavedení a způsoby jejich odstranění ze sloučenin vzorce III a IV stejně jako sloučeniny, které lze získat ze sloučeniny vzorce I (a kde lze použít jejího N-oxidu) odpovídají popisu uvedenému ve způsobu a).

Způsob c)

Ve sloučenině vzorce V se vyskytuje nukleofugní skupina L*, zejména atom halogenu, jako je atom bromu, atom jodu nebo zejména atom chloru.

Reakce mezi sloučeninou vzorce V a sloučeninou vzorce VI probíhá s výhodou za podmínek popsaných ve způsobu a) pro reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III, za předpokladu, že G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S-, skupina -CH₂-NH- oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina; pokud se použije sloučenina vzorce VI, kde skupinou G-H je skupina -CH₂-Me (sloučenina vzorce VI, kde G je skupina -CH₂ a je přítomna jako metalát), se reakce provádí za katalýzy komplexem palladia, například komplexem tetrakis(trifenylfosfínyl)palladia, komplexem palladium (0)-P(o-tolyl)3, komplexy palladia (0) s chelatujícími bis(fosfiny) (viz. J. Org. Chem. 61, 7240-1 [1996]) nebo podobně. Ve skupině -CH₂-Me je Me zejména lithium nebo cín.

Způsob c) se s výhodou použije pro přípravu sloučeniny vzorce I (a jejích N-oxidů), kde G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S-, skupina -CH₂-NH-, oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina založených na odpovídajících sloučeninách vzorce VI a V.

Typy použitých chránících skupin, způsob zavedení a způsoby jejich odstranění ze sloučenin vzorce V a III (včetně metalátu pokud G je skupina -CH₂-) stejně jako sloučeniny, které lze získat ze sloučeniny vzorce I (a kde lze použít jejího N-oxidu) odpovídají popisu uvedenému ve způsobu a).

Způsob d)

Výchozí sloučenina vzorce VII může být také přítomna ve formě tautomeru; proton patřící ke K se tedy může převést na kruhový dusík ftalazinového kruhového systému tak, že je potom přítomna imunoskupina (=NH), oxoskupina (=0) nebo thioxoskupina (=S) místo K a dvojná vazba ftalazinového kruhu chybí. Odborníkům v této oblasti je známý výskyt těchto tautomemích sloučenin. Sloučenina obecného vzorce VII se může také vyskytovat jako směs tautomerů, pokud jsou přítomny například v rovnovážném stavu za reakčních podmínek.

Ve sloučenině vzorce VIII je přítomna nukleofugní odstupující skupina L**, zejména atom halogenu, jako je atom bromu, atom jodu a zejména atom chloru.

Reakce mezi sloučeninou vzorce VII a sloučeninou vzorce VIII probíhá s výhodou za podmínek, které jsou popsány ve způsobu a) pro reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III.

Typy použitých chránících skupin, způsob zavedení a způsoby jejich odstranění ze sloučenin vzorce VII a VIII, stejně jako sloučeniny, které lze získat ze sloučeniny vzorce I, odpovídají popisu uvedenému ve způsobu a).

Způsob e)

Reakce mezi sloučeninou vzorce XV a vzorce XVI probíhá s výhodou ve vhodném inertním rozpouštědle, typicky v etheru, například tetrahydrofuranu, při nízké teplotě, například -80 až -50 °C, například při -78 °C, v přítomnosti silné báze, například bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu obsahujícího nižší alkylové skupiny, například bis(trimethylsilyl)amidu lithného nebo draselného. Sloučenina vzorce XV se s výhodou nejprve inkubuje v rozpouštědle s bází a potom se přidá sloučenina vzorce XVI.

-22CZ 297534 B6

Typy použitých chránících skupin, způsob zavedení a způsoby jejich odstranění ze sloučenin vzorce XV a XVI, stejně jako sloučeniny, které lze získat ze sloučeniny vzorce I, odpovídají popisu uvedenému ve způsobu a).

Další kroky způsobu

V dalších krocích způsobu, které se provádějí pokud je to vhodné, mohou být funkční skupiny výchozích sloučenin, které se nemají účastnit reakce, přítomny v nechráněné formě nebo mohou být chráněny například jednou nebo více chránícími skupinami uvedenými výše u způsobu a). Chrániči skupiny se potom úplně nebo částečně odstraní podle některého ze způsobů popsaných ve způsobu a).

Soli sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího N-oxidu) se skupinami tvořícími sůl, se mohou připravit známými způsoby. Adiční soli sloučenin s kyselinou obecného vzorce I nebo jejich N-oxidů se mohou tedy připravit reakcí s kyselinou nebo vhodným iontově měnícím činidlem. Sůl se dvěma molekulami kyseliny (například dihalogenid sloučeniny vzorce I [nebo jejího N-oxidu]) se může také převést na sůl s jednou molekulou kyseliny na sloučeninu (například monohalogenid); toto se může provést pomocí zahřívání k teplotě tání nebo například zahřátím jako pevné látky ve vysokém vakuu za zvýšené teploty, například 130 až 170 °C, kdy se jedna molekula kyseliny uvolní na molekulu sloučeniny vzorce I (nebo jejího N-oxidu).

Soli se mohou obvykle převést na volné sloučeniny, například reakcí s vhodným bazickým činidlem, například s uhličitanem alkalického kovu, hydrogenuhličitanem alkalického kovu nebo hydroxidem alkalického kovu, typicky uhličitanem draselným nebo hydroxidem sodným.

Stereoizomemí směsi, například směsi diastereomerů, se mohou pomocí známých vhodných separačních způsobů rozdělit na jednotlivé odpovídající izomery. Diastereomemí směsi se mohou například rozdělit na jednotlivé diastereoizomery pomocí frakční kiystalizace, chromatografíe, extrakce a podobných způsobů. Rozdělení se může provádět buď na úrovni výchozích látek nebo sloučenin vzorce I samotných. Enantiomery se mohou rozdělit pomocí tvorby diastereoizomerních solí, například tvorbou soli s enantiomemě čistou chirální kyselinou nebo například pomocí chromatografíe, například HPLC, za použití chromatografíckého substrátu s chirálními ligandy.

Sloučenina obecného vzorce I se může převést na odpovídající N-oxid. Reakce se provádí pomocí vhodného oxidačního činidla, s výhodou peroxidu, například m-chlorperoxybenzoové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, typicky chloroformu nebo dichlormethanu nebo v nižší alkankarboxylové kyselině, typicky kyselině octové, s výhodou při teplotě okolo 0 °C až teplotě varu reakční směsi, zejména při teplotě místnosti.

Sloučenina obecného vzorce I (nebo její N-oxid), kde Z je nižší alkanoylaminoskupina, se může hydro lyžovat na odpovídající aminosloučeninu (Z = aminoskupina), například pomocí hydro lýza s anorganickou kyselinou, zejména chlorovodíkem (HC1) ve vodném rozpouštědle, kdy se mohou přidat další rozpouštědla, s výhodou při zvýšené teplotě například za varu.

Sloučenina vzorce I (nebo její N-oxid), kde Z je aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinou a fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, se může převést na sloučeninu, která je příslušným způsobem substituovanou na aminoskupině například reakcí s nižším alkylhalogenidem, pokud je to vhodné na hydroxylové skupině chráněným (viz. způsob a)) hydroxyalkylhalogenidem obsahujícím nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylhalogenidem obsahujících nižší alkylovou skupinu, za reakčních podmínek popsaných ve způsobu a). Pro zavedení 2-hydroxyalkylových substituentů obsahujících nižší alkylovou skupinu na aminoskupinu Z, je také možná adice pomocí epoxidu (například ethylenoxidu). Adice se provádí zejména ve vodném roztoku a/nebo v přítomnosti polárního rozpouštědla, typicky alko

-23 CZ 297534 B6 holů, například methanolu, ethanolu, izopropanolu nebo ethylenglykolu, etherů, typicky dioxanu, amidů, typicky dimethylformamidu nebo fenolů, typicky fenolu a také za nevodných podmínek, v nepolárních rozpouštědlech, typicky benzenu a toluenu nebo v emulzích benzen/voda, které lze použít v přítomnosti kyselých nebo bazických katalyzátorů, například louhů, typicky roztoku hydroxidu sodného, nebo v přítomnosti pevných katalyzátorů, typicky oxidu hlinitého, který je dopován hydrazinem, v etherech, například diethyletheru, obvykle při teplotě 0 °C až teplotě varu odpovídající reakční směsi, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu, pokud je to vhodné, za zvýšeného tlaku například v uzavřené trubici, při teplotě nad bodem varu a/nebo v inertním plynu, typicky dusíku nebo argonu. Je také možná reduktivní alkylace aminoskupiny Z nižším alkanaldehydem a fenylalkanaldehydem obsahujícím nižší alkanovou skupinu nebo hydroxyalkanaldehydem obsahujícím nižší alkanovou skupinu, pokud je to vhodné chráněným na hydroxylové skupině. Reduktivní alkylace probíhá s výhodou za hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru, zejména katalyzátoru obsahujícího vzácný kov, typicky platinu nebo zejména palladium, které jsou s výhodou vázány na nosič, jako je uhlí nebo v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího těžký kov, typicky Raneyova niklu, při normálním tlaku nebo při tlaku 0,1 až 10 MPa, nebo za redukce za použití komplexních hydridů, typicky boranů, zejména kyanoborohydridu alkalického kovu, například kyanoborohydridu sodného, v přítomnosti vhodné kyseliny, s výhodou relativně slabé kyseliny, typicky nižší alkankarboxylové kyseliny nebo zejména sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová; ve vhodném rozpouštědle, například alkoholech, jako je methanol nebo ethanol nebo etherech, například cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti nebo nepřítomnosti vody.

Ve sloučenině vzorce I (nebo jejím N-oxidu) se může aminoskupina Z převést pomocí acylace na aminoskupinu substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, substituovanou benzoylovou skupinou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahující nižší alkoxyskupinu, kde fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo substituovaný. Odpovídající kyseliny obsahují volnou karboxylovou skupinu nebojsou přítomny jako její reaktivní derivát, například aktivovaný ester nebo reaktivní anhydridový derivát a také reaktivní cyklický amidový derivát. Reaktivní deriváty kyselin se mohou také připravit in šitu. Aktivovanými estery jsou zejména nenasycené estery na vazebném atomu uhlíku skupiny, která se má esterifikovat, například vinylesterového typu, typicky vinylester (který lze získat například reesterifíkací vhodného esteru vinylacetátem; metoda aktivovaného vinylesteru), karbamoylester (který lze získat například reakcí odpovídající kyseliny s izoxazoliovým činidlem; 1,2-oxazoliová nebo Woodwardova metoda) nebo 1-alkoxyvinylester obsahující nižší alkoxylovou skupinu (který lze získat reakcí odpovídající kyseliny s nižším alkoxyacetylenem; ethoxyacetylenová metoda) nebo estery amidinového typu, typicky Ν,Ν'-disubstituovaný amidinoester (který lze získat například reakcí odpovídající kyseliny s vhodným Ν,Ν'-disubstituovaným karbodiimidem, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo zejména N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidem; karbodiimidová metoda) nebo Ν,Ν-disubstituovaný amidinoester (který lze získat reakcí odpovídající kyseliny s Ν,Ν-disubstituovaným kyanamidem; kyanamidová metoda), vhodné arylestery, zejména fenylestery vhodně substituované elektrofílními substituenty (které lze získat reakcí odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, v přítomnosti odpovídajícího kondenzačního činidla, typicky N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu; metoda aktivovaného arylesteru), kyanomethylestery (které lze připravit reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze; kyanomethylesterová metoda), thioestery, pokud je to vhodné, zejména thioestery substituované například nitroskupinou (které lze připravit reakcí odpovídající kyseliny, pokud je to vhodné, s trifenolem, substituovaným například nitroskupinou, také pomocí anhydridové nebo karbodiimidové metody; metoda aktivovaných thiolesterů) nebo zejména amino nebo amidoestery (které lze připravit například pomocí reakce odpovídající kyseliny s N-hydroxyamino- nebo N-hydroxyamidosloučeninou, například N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxypiperidinem, N-hydroxyfthalimidem, N-hydroxy-5norbomen-2,3-dikarboximidem, 1-hydroxybenztriazolem nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3— benztriazin-4-onem, například podle anhydridové nebo karbodiimidové metody; metoda aktivovaného N-hydroxyesteru). Mohou se také použít vnitřní estery, například γ-laktony.

-24CZ 297534 B6

Anhydridy kyselin mohou být symetrické nebo s výhodou smíšené anhydridy těchto kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, typicky halogenidy kyselin, zejména chlorid kyseliny (který lze připravit například reakcí odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným, fosgenem nebo oxalylchloridem; metoda chloridu kyseliny), azidy (které lze připravit například z odpovídajícího esteru kyseliny přes odpovídající hydrazid a jeho reakcí a kyselinou dusitou; azidová metoda), anhydridy s poloestery uhličitých kyselin, například alkylpoloestery kyseliny uhličité obsahující nižší alkylové skupiny (zejména methylchlorokarbonát) (který lze připravit například reakcí odpovídající kyseliny s alkylestery chloruhličité kyseliny obsahujícími nižší alkylovou skupinu nebo s l-alkoxykarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolinem obsahujícím nižší alkoxyskupiny; metoda směsného anhydridu kyseliny O—alkyluhličité), nebo anhydridy s dihalogenovanou, zejména dichlorovanou kyselinou fosforečnou (které lze připravit například reakcí odpovídající kyseliny s fosforoxychloridem; fosforoxychloridová metoda), anhydridy sjinými deriváty kyseliny fosforečné (například, jako jsou ty, které lze připravit s fenyl-N-fenylfosforamidochloridátem nebo reakcí amidu alkylfosforečné kyseliny v přítomnosti anhydridů sulfonové kyseliny a/nebo racemizačně redukčních přísad, typicky Nhydroxybenzotriazolu, nebo v přítomnosti diethylesteru kyanofosfonové kyseliny) nebo s deriváty kyseliny fosforité nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako jsou směsné anhydridy s organickými kyselinami (které lze připravit například reakcí odpovídající kyseliny s nižší alkan- nebo fenylalkankarboxylovou kyselinou obsahující nižší alkanovou skupinu, která je pokud je to vhodné substituovaná, typicky fenylacetylchlorid, pivaloylchlorid, nebo chlorid kyseliny trifluoroctové; metoda smíšených karboxylových kyselin) nebo organickými sulfonovými kyselinami (které lze připravit například reakcí soli, typicky soli alkalického kovu, odpovídající kyseliny s vhodným halogenidem organické sulfonové kyseliny, typicky chloridem nižší alkansulfonové kyseliny, chloridem arylsulfonové kyseliny, například chloridem methan nebo ptoluensulfonové kyseliny; metoda smíšeného anhydridu sulfonové kyseliny); a také symetrické anhydridy (které lze připravit například pomocí kondenzace odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylaminopropinu; metoda symetrických anhydridů). Vhodnými cyklickými amidy jsou zejména amidy s pětičlennými diazacykly aromatického charakteru, typicky amidy s imidazolenem, například imidazolem (které lze připravit například reakcí odpovídající kyseliny s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem; imidazolová metoda), nebo pyrazolem, například 3,5dimethylpyrazolem (který lze připravit například přes hydrazid reakcí s acetylacetonem; pyrazolidová metoda). Jak bylo uvedeno, pokud se použijí deriváty karboxylových kyselin jako acylační činidla, mohou se také připravit in šitu. Například Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery se mohou připravit in šitu reakcí směsí výchozí sloučeniny obecného vzorce I a kyseliny použité jako acylační činidlo v přítomnosti vhodného N,-N'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,-N'cyklohexylkarbodiimidu nebo zejména N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu. Amino nebo amidoestery kyselin použité jako acylační činidla mohou také vznikat v přítomnosti výchozí látky obecného vzorce I, která se má acylovat, pomocí reakce směsi odpovídající kyseliny a amino výchozí látky v přítomnosti Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,Ndicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, pokud je to vhodné v přítomnosti báze, například 4-dimethylaminopyridinu. Aktivace se může také provést in šitu pomocí reakce Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkyluroniových sloučenin, typicky 0-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu, O-(l,2-dihydro2-oxo-l-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (v přítomnosti nebo nepřítomnosti l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en-(l,5-5)), nebo O-(3,4-dihydro-4-oxo-l,2,3-benztriazolin-3-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborátu. Konečně anhydridy kyseliny fosforečné a karboxylových kyselin se mohou připravit in šitu pomocí reakce amidu kyseliny alkylfosforečné, typicky triamidu hexamethylfosforečné kyseliny, v přítomnosti anhydridu sulfonové kyseliny, typicky anhydridu 4-toluensulfonové kyseliny, se solí, jako je tetrafluorborát, například tetrafluorborát sodný, nebo s jiným derivátem triamidu hexamethylfosforečné kyseliny, typicky benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluoridem. Pokud je to vhodné, přidá se organická báze, s výhodou terciární amin, například trialkylamin obsahující nižší alkylové skupiny, zejména ethyldiizopropylamin nebo triethylamin, a/nebo heterocyklická báze, například 4-dimethylaminopyridin nebo s výhodou N-methylmorfolin nebo pyridin. Kondenzace se pro

-25CZ 297534 B6 vádí s výhodou v inertním, aprotickém, s výhodou nevodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, typicky v karboxamidu, například formamidu nebo dimethylformamidu, halogenovaných uhlovodících, například dichlormethanu, tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu, ketonech, například acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu, esteru, například ethylacetátu nebo nitrilu, například acetonitrilu nebo v jejich směsi, pokud je to vhodné za zvýšené teploty, například -40 °C až +100 °C, s výhodou -10 °C až +70 °C, také +100 °C až +200 °C, pokud se použijí arylsulfonylestery, zejména při teplotě 10 až 30 °C a pokud je to vhodné pod inertním plynem, například dusíkem nebo argonem. Je také možné použít vodná rozpouštědla, typicky alkoholy, například ethanol nebo aromatická rozpouštědla, například benzen nebo toluen.

Nitroskupina Z ve sloučenině obecného vzorce I se může redukovat na aminoskupinu například pomocí redukce kovy nebo selektivní hydrogenací; například pomocí reakce síranem hořečnatým/amonným ve směsi voda/alkohol, typicky methanol/voda, při zvýšené teplotě, například 30 až 60 °C (viz. Synthetic Commun. 25 [2], 4025-8 [1995]); pomocí reakce s hydridem boru/zinku v amidu kyseliny, typicky dimethylformamidu, při teplotě nižší než je teplota místnosti, například okolo 0 °C; pomocí reakce se směsí l,l'-dioktyMl,4'-bipyridiniumdibromid/tetrathionát sodný/uhličitan draselný ve směsi voda/halogenovaný uhlovodík, například směsi voda/dichlormethan, za zvýšené teploty, například 25 až 35 °C (viz. Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-6 (1993)); s borohydridem sodným na iontoměniči Amberlyt IRA-400 ve formě chloridu v alkoholu, typicky ve směsi methanol/voda, s výhodou při teplotě 0 až 40 °C (viz. Synthetic Commun. 19(5/6), 805-11 (1989)); s borhydridem draselným ve směsi halogenovaný uhlovodík/alkohol, například dichlormethan/methanol, s výhodou při teplotě 10 až 35 °C (viz. Synthetic Commun. 19(17), 3047-50 (1989)); s borhydridem sodným v dioxanu; s boranem v tetrahydrofuranu; pomocí hydrogenace v přítomnosti Pd/C v alkoholu s výhodou při teplotě 0 až 35 °C a v přítomnosti mravenčanu amonného (viz. Tetrahedron Lett. 25(32), 3415-8 (1989)); s chloridem titaničitým/lithiumaluminiumhydridem nebo chloridem titaničitým/hořčíkem v etheru, typicky v tetrahydrofuranu (viz. Bull. Chem.Soc. Belg. 97 [1], 51-3 [1988]); nebo se směsí chlorid amonoželeznatý/voda za zvýšené teploty, s výhodou za varu (Synthetic Commun. 22, 318995 [1992]).

Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde G je nižší alkylová skupina substituovaná acyloxyskupinou a ostatní zbytky jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, se může acylová skupina odstranit pomocí hydrolýzy, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde G je nižší alkylenová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou. Hydrolýza se provádí s výhodou za obvyklých podmínek, typicky v přítomnosti kyselin nebo bází, jako je kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný, ve vodném roztoku nebo ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.

Ze sloučeniny obecného vzorce I, kde G je nižší alkylová skupina substituovaná acyloxyskupinou se může také připravit sloučenina vzorce I, kde G je nižší alkylenová skupina. Reakce se provádí s výhodou za katalytické hydrogenace (vodík v přítomnosti vhodného katalyzátoru) ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.

Obecné podmínky způsobů

Všechny kroky způsobů podle vynálezu se mohou provádět za známých reakčních podmínek, s výhodou za podmínek, které jsou konkrétně uvedené, v nepřítomnosti nebo obvykle v přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, které jsou s výhodou inertní k použitým reagentům a jsou schopny je rozpouštět, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, například iontoměničů, typicky měničů kationtů, například ve formě H⁺, v závislosti na typu reakce a/nebo reaktantech za snížené, normální nebo zvýšené teploty, například -100 až +190 °C, s výhodou -80 až +150 °C, například -80 až -60 °C, při teplotě místnosti, při teplotě -20 °C až +40 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla, za atmosfé

-26CZ 297534 B6 rického tlaku nebo v uzavřené nádobě, pokud je to vhodné, za sníženého tlaku a/nebo v inertní atmosféře, například pod argonem nebo dusíkem.

Mohou se použít soli všech výchozích látek a meziproduktů, pokud tyto látky obsahují skupiny schopné tvořit soli. Soli mohou být také přítomny během reakce takových sloučenin, pod podmínkou, že neruší průběh reakce.

Při všech reakčních krocích mohou být izomemí směsi rozděleny na jednotlivé izomery, například diastereoizomery nebo enantiomery nebo na směsi izomerů, například racemáty nebo diastereomemí směsi, což je popsáno v části „Další kroky způsobu“.

V určitých případech, typicky při hydrogenaci, je možné dosáhnout stereoselektivní reakce, což umožňuje snadnější získání jednotlivých izomerů.

Vhodná rozpouštědla, která jsou vhodná pro příslušné reakce zahrnují například vodu, estery, typicky nižší alkylalkanoáty obsahující nižší alkanoátovou skupinu, například diethylacetát, ethery, typicky alifatické ethery, například diethylether nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky, typicky benzen nebo toluen, alkoholy, typicky methanol, ethanol nebo 1- nebo 2-propanol, nitrily, typicky acetonitril, halogenované uhlovodíky, typicky dichlormethan, amidy kyselin, typicky dimethylformamid, báze, typicky heterocyklické dusíkaté báze, například pyridin, karboxylové kyseliny, typicky nižší alkankarboxylové kyseliny, například kyselinu octovou, anhydridy karboxylových kyselin, typicky anhydridy nižších alkanových kyselin, například anhydrid kyseliny octové, cyklické, lineární nebo rozvětvené uhlovodíky, typicky cyklohexan, hexan nebo izopentan nebo směsi těchto rozpouštědel, například vodné roztoky, pokud není v popisu postupu uvedeno jinak. Tyto směsi rozpouštědel se mohou použít také při zpracování, například pomocí chromatografie nebo extrakce.

Předkládaný vynález se týká také takových forem způsobu, kdy se vyjde ze sloučeniny, která se získá v jakémkoli kroku jako meziprodukt a provede se krok navíc nebo se neprovede některý z kroků způsobu nebo vznikne výchozí látka za reakčních podmínek nebo se použije jmenovaná výchozí látka ve formě reaktivního derivátu nebo soli nebo se připraví sloučenina, kterou lze získat pomocí způsobu podle vynálezu a jmenovaná sloučenina se zpracuje in šitu. Ve výhodném provedení se vyjde z takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které jsou výše popsány jako výhodné, zejména jako velmi výhodné, zvláště výhodné a/nebo především výhodné.

Ve výhodném provedení se sloučenina vzorce I (nebo její N-oxid) připraví podle způsobu a kroků způsobů definovaných v příkladech.

Sloučenina vzorce I (nebo její N-oxid), včetně jejích solí se také může připravit ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou obsahovat například rozpouštědla použitá pro krystalizaci.

Farmaceutické prostředky, způsoby a použití

Předkládaný vynález se týká také farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu vzorce I (nebo její N-oxid) jako aktivní složku a které se mohou použít zejména při léčbě onemocnění uvedených v úvodu. Zvláště výhodné jsou sloučeniny pro vnitřní podávání, jako je nosní, bukální, rektální nebo zejména orální podávání a parenterální podávání, jako je nitrožilní podávání, mezisvalové podávání nebo podkožní podávání teplokrevným živočichům, zejména člověku. Prostředky obsahují aktivní složku, samotnou nebo v kombinaci nebo s výhodou společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dávkování aktivních složek závisí na léčeném onemocnění a na druhu, věku, hmotnosti a individuálním stavu, individuálních farmakokinetických údajích a způsobu podávání pacientovi.

-27CZ 297534 B6

Předkládaný vynález se týká také farmaceutických prostředků pro použití při způsobu profylaktické nebo zejména terapeutické léčby člověka nebo živočicha, způsobu jejich přípravy (zejména ve formě prostředků pro léčbu nádorů) a způsobu léčby nádorových onemocnění, zejména těch, která jsou uvedena výše.

Předkládaný vynález se také týká způsobu použití sloučenin obecného vzorce I (nebo jejich N-oxidů) pro přípravu farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejich N-oxidy) jako aktivní složku (aktivní látku).

Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek vhodný pro podávání teplokrevným živočichům, zejména člověku nebo komerčně využitelným savcům trpícím onemocněním citlivým na inhibici angiogeneze nebo VEGF-receptoru tyrosinkinázy, například psoriázou nebo zejména neoplastickým onemocněním a obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I (nebo jejího Noxidu) pro inhibici angiogeneze nebo VEGF-receptoru tyrosinkinázy nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pokud je přítomna skupina schopná tvořit sůl, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.

Je také výhodný farmaceutický prostředek pro profylaxi nebo zejména pro léčbu neoplastických a jiných proliferativních onemocnění teplokrevných živočichů, zejména člověka nebo komerčně využitelných savců, kteří takovou léčbu potřebují, zejména těch, kteří trpí takovými onemocněními, obsahující jako aktivní složku v množství, které je profylakticky nebo zejména terapeuticky aktivní proti jmenovaným onemocněním, sloučeniny vzorce I (nebo jejího N-oxidu).

Farmaceutické prostředky obsahují asi 1 % až 95 % aktivní složky, jednotlivé dávkovači formy obsahují ve výhodném provedení asi 20 až 90 % aktivní složky a formy, které nejsou jednotlivými dávkovacími formami obsahují ve výhodném provedení 5 až 20 % aktivní složky. Jednotlivými dávkovacími formami jsou například potažené nebo nepotažené tablety, ampule, viálky, čípky nebo tobolky. Dalšími dávkovacími formami jsou například masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, tyčinky na mazání rtů, kapky, spreje, disperze a tak dále. Příklady jsou tobolky obsahující asi 0,05 g až 1,0 g aktivní složky.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připraví známým způsobem, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování, rozpouštění nebo lyofilízačních technik.

Výhodné je použití roztoků aktivní složky a také suspenzí nebo disperzí, zejména izotonických vodných roztoků, disperzí nebo suspenzí, které se mohou před použitím připravit například z lyofilizovaných prostředků obsahujících aktivní složku samotnou nebo společně s nosičem, například mannitolem. Farmaceutické prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat přísady, například konzervační látky, stabilizátory, zvlhčovadla a/nebo emulgátory, solubilizující látky, soli pro regulování osmotického tlaku a/nebo pufry a připraví se známými způsoby, například pomocí běžného rozpouštění a lyofilízačních technik. Jmenované roztoky nebo suspenze mohou obsahovat činidla zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylcelulózu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu nebo také solubilizující látky, například Tween 80 [polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát; ochranná známa ICI Americans, lne, USA],

Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje, které jsou běžné pro injekční podávání. Jako příklady je možné použít kapalné estery mastných kyselin, které obsahují jako kyselinovou složku mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem obsahujícím 8 až 22, zejména 12 až 22 atomů uhlíku, například kyselinu laurovou, kyselinu tridekanovou, kyselinu myristovou, kyselinu pentadekanovou, kyselinu palmitovou, kyselinu margarovou, kyselinu stearovou, kyselinu arachidovou, kyselinu behenovou nebo odpovídající nenasycené kyseliny, například kyselinu olejovou, kyselinu elaidovou, kyselinu erukovou, kyselinu brasidovou nebo kyselinu linolenovou, pokud je to vhodné, například s přídavkem antioxidantů, například vitaminu E, β-karotenu nebo 3,5-difórc-butyl—4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto

-28CZ 297534 B6 esterů mastných kyselin obsahuje maximálně 6 atomů uhlíku a je to jednovazný nebo polyvazný, například mono-, di- nebo trivazný, alkohol, například methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol nebo jejich izomery, ale zejména glykol a glycerol. Jako estery mastných kyselin mohou být tedy uvedeny následující: ethyoleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyethylenglyceroltrioleát od Gatterfossé, Paříž), „Labrafil M 1944 CS“ (nenasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a obsahující glyceridy a polyethylenglykolester; Gatterfossé, Paříž), „Labrasol“ (nasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a obsahující glyceridy a polyethylenglykolester; Gatterfossé, Paříž) a/nebo „Miglyol 812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin o délce řetězce 8 až 12 atomů uhlíku od Hůls AG, Německo), ale zejména rostlinné oleje, jako je bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sójový olej a zejména olej podzemnice olejně.

Výroba prostředků pro injekční podávání, jako je plnění například ampulí nebo viálek a uzavírání nádobek, se obvykle provádí za sterilních podmínek.

Farmaceutické prostředky pro orální podávání se mohou připravit například smísením aktivní složky s jedním nebo více pevnými nosiči, pokud je to vhodné granulováním vzniklé směsi a zpracováním směsi granulí, pokud je to vhodné nebo nezbytné, za přidání dalších složek, do formy tablet nebo potažených tablet.

Vhodnými nosiči jsou zejména plniva, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol, sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a také pojivá, jako jsou škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo pokud je to vhodné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby, také karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, kyselina alginová a její soli, jako je alginát sodný. Dalšími přísadami jsou zejména látky upravující tekutost a mazadla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová a její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol nebo jeho deriváty.

Potažené tablety se mohou připravit s vhodnými, popřípadě enterickými, potahy za použití mimo jiné koncentrovaných roztoků cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo pomocí potahovacích roztoků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických potahů, roztoků vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet a potahů tablet se mohou přidat barviva nebo pigmenty, například pro účely identifikace nebo pro označení různých dávek aktivní složky.

Farmaceutické prostředky pro orální podávání také zahrnují tvrdé želatinové tobolky obsahující želatinu a také měkké, uzavřené tobolky obsahující želatinu a změkčovadlo, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například ve směsi s plnivy, jako je kukuřičný škrob, pojivý a/nebo látkami usnadňujícími polykání, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a popřípadě stabilizátory. V měkkých tobolkách je účinná složka obvykle rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalných přísadách, jako jsou mastné oleje, parafínový olej nebo kapalné polyethylenglykoly nebo estery mastných kyselin s ethylen nebo propylenglykolem, ke kterým se mohou přidat stabilizátory a detergenty, například typu polyoxyethylensorbitanového esteru mastné kyseliny.

Dalšími orálními dávkovacími formami jsou například sirupy připravované běžným způsobem, které obsahují aktivní složku, například v suspendované formě a v koncentraci 5 až 20 %, s výhodou okolo 10 % nebo v podobných koncentracích, které poskytují vhodné jednotlivé dávky, například pokud se podávají v množství 5 nebo 10 ml. Vhodné jsou také například práškové nebo kapalné koncentráty pro přípravu nápojů, například v mléku. Takové koncentráty se mohou také balit do jednotlivých dávkovačích forem.

-29CZ 297534 B6

Farmaceutickými prostředky vhodnými pro rektální podávání jsou například čípky, které obsahují směs aktivní složky a čípkového základu. Vhodnými čípkovými základy jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly.

Pro parenterální podávání jsou zvláště vhodné vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, například soli rozpustné ve vodě nebo ve formě vodné injektovatelné suspenze, která obsahuje látky zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a, pokud je to vhodné, stabilizátory. Aktivní složka, popřípadě s přísadami, může být také ve formě lyofilizátu a může se upravit do formy roztoku před parenterálním podáváním pomocí přidání vhodného rozpouštědla.

Roztoky, které se používají například pro parenterální podávání, se mohou použít také jako infuzní roztoky.

Výhodnými konzervačními látkami jsou například antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo mikrobicidy, jako je kyselina sorbová nebo kyselina benzoová.

Předkládaný vynález se také týká způsobu nebo metody léčby jednoho nebo více patologických stavů uvedených výše, zejména onemocnění, která jsou citlivá na inhibice VEGF-receptoru tyrosinkinázy nebo inhibici angiogeneze, zejména příslušných neoplastických onemocnění a také psoriázy. Sloučenina vzorce I (nebo její N-oxid) se může podávat jako taková nebo zejména ve formě farmaceutických prostředků, profylakticky nebo terapeuticky, s výhodou v množství účinném proti jmenovaným onemocněním, teplokrevným živočichů, například člověku, který vyžaduje takovou léčbu. V případě pacienta o tělesné hmotnosti asi 70 kg se denní dávka pohybuje okolo 0,1 g až 5 g, s výhodou 0,5 g až 2 g, sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález se týká zejména také použití sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího N-oxidu) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zejména sloučeniny vzorce I, která je označena jako výhodná, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jako takové nebo ve formě farmaceutického prostředku s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, pro terapeutické a také profylaktické použití při léčbě jednoho nebo více onemocnění uvedených výše, zejména neoplastických onemocnění nebo také psoriázy, zejména pokud je onemocnění citlivé k inhibici angiogeneze nebo inhibici VEGF-receptoru tyrosinkinázy.

Předkládaný vynález se týká zejména také použití sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího N-oxidu) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zejména sloučeniny obecného vzorce I, která je označená jako výhodná, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jako takové nebo ve formě farmaceutického prostředku s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem pro léčebné nebo profylaktické použití při léčbě jednoho nebo více onemocnění uvedených výše, s výhodou onemocnění, které je citlivé na inhibici VEGF-receptoru tyrosinkinázy nebo inhibici angiogeneze, zejména neoplastických onemocnění nebo také psoriázy, zejména pokud je uvedené onemocnění citlivé k inhibici VEG-receptoru tyrosinkinázy nebo angiogeneze.

Předkládaný vynález se týká zejména také použití sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího N-oxidu) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zejména sloučeniny vzorce I, která je označená jako výhodná, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutického prostředku pro terapeutické a také profylaktické použití při léčbě jednoho nebo více onemocnění uvedených výše, zejména neoplastického onemocnění nebo také psoriázy, zejména pokud je onemocnění citlivé na inhibici VEGF-receptoru tyrosinkinázy nebo angiogenezi.

Výhodné dávky, složení a příprava farmaceutických prostředků (léků), které je vhodné použít, jsou uvedeny výše.

-30CZ 297534 B6

Výchozí látky

Vynález se týká také výchozích látek a/nebo meziproduktů a také způsobů jejich přípravy. Výhodně se použijí výchozí látky a reakční podmínky tak, aby bylo možné připravit výhodné sloučeniny.

Výchozí látky vzorce II, III, IV, V, VI, VII a VIII a XV a XVI jsou známé a mohou se připravit pomocí známých způsobů nebo jsou komerčně dostupné; zejména se mohou připravit pomocí způsobů uvedených v příkladech.

Při přípravě výchozích látek se přítomné funkční skupiny, které se neúčastní reakce, mohou, pokud je to nutné, chránit. Výhodné chránící skupiny, jejich zavedení a jejich odstranění je popsáno ve způsobu a) nebo v příkladech. Místo příslušných výchozích látek a meziproduktů se mohou také pro reakce použít jejich soli, za podmínky, že jsou přítomny skupiny schopné tvořit soli a reakce bude ve formě soli také možná. Pokud je výše nebo níže uveden odkaz na výchozí látky, jsou tedy také vždy zahrnuty soli, pokud je jejich použití vhodné a možné.

Sloučenina obecného vzorce II, kde G je methylenová skupina a ostatní symboly jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeninu vzorce I, se může připravit například převedením anhydridu kyse-

liny vzorce IX
O	(IX) ,
	H R’ o R?
[zejména vzorce IXA	o
	W-
	O	(IXA),1

kde symboly jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I [zejména pro sloučeninu vzorce IA], v tavenině za zvýšené teploty, s výhodou při teplotě 50 až 200 °C, se sloučeninou vzorce X

D-E ^Q'r kde G je methylenová skupina a ostatní symboly jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, na sloučeninu vzorce XI

-31 CZ 297534 B6 (XI)

[zejména na sloučeninu vzorce XIA

(XIA)1_Z kde zbytky jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I [zejména vzorce IA], potom reakcí vzniklé sloučeniny vzorce XI [zejména XIA] s hydrazinem, s výhodou s hydrátem hydrazinu při teplotě 100 až 150 °C, za získání sloučeniny vzorce IV [zejména vzorce IVA], kde G je methylenová skupina a ostatní zbytky jsou stejné, jako bylo definováno výše. Tato sloučenina se potom může převést na odpovídající sloučeninu vzorce II [zejména vzorce IIA], kde L je atom halogenu, zejména atom chloru, G je methylenová skupina a ostatní zbytky jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec II [zejména vzorec IIA], pomocí reakce s fosforylhalogenidem nebo halogenidem fosforečným, zejména fosforylchloridem (POCI3) nebo chloridem fosforečným bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu, s výhodou při teplotě 40 °C až teplotě varu, výhodněji za varu. Místo halogenu L se může pomocí substituce za běžných podmínek zavést jiná nukleofugní skupina.

Sloučenina vzorce II [zejména sloučenina vzorce IIA], kde G je skupina -CH₂-O, skupina -CH2-S-, skupina -CH₂-NH~, oxoskupina, thioskupina, nebo iminoskupina a ostatní zbytky jsou definovány pro sloučeninu vzorce II, se může připravit s výhodou ze sloučeniny vzorce XII

L

^L

(ΧΠ) [zejména sloučeniny vzorce XIIA (XIIA)] _f kde L je nukleofugní skupina, zejména atom halogenu, jako je atom chloru, reakcí této sloučeniny se sloučeninou vzorce VI tak, jak je definováno ve způsobu c), za podmínek, které jsou popsány ve způsobu c), přičemž je možné také přidat terciární amin. Vhodnými terciárními aminy jsou zejména amoniak substituovaný třemi zbytky vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, zejména nižší alkylová skupina, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zejména cyklohexylová skupina, například N,N-dimethyl-N-cyklohexylamin, N-ethyl-N,N-diizopropylamin nebo triethylamin, nebo dále také pyridin, N-methylmorfolin nebo 4-dimethylaminopyridin. Terciární amin

-32CZ 297534 B6 je s výhodou přítomen jako sůl se silnou kyselinou, s výhodou anorganickou kyselinou, typicky kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo zejména s halogenovodíkem, jako je chlorovodík.

Edukty vzorce XII jsou známé nebo je možné je připravit známými způsoby, například jako je popsáno v německé přihlášce DE 2 021 195 (zveřejněno 12. listopadu 1970) nebo ve švýcarském patentu číslo CH 516 563, zveřejněném 31. ledna 1972, jak je popsáno v J. Chem. Soc. (1948), 777-82 nebo Can. J. Chem. 43, 2708-10 (1965), nebo jsou komerčně dostupné (jako je 1,4-dichlorfithalazin, Aldrich, Milwaukee, USA).

Ftalazinonová sloučenina vzorce IV, kde G je methylenová skupina a ostatní substituenty jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, se může připravit například podle způsobu popsaného v J. Med. Chem. 36(25), 4052-60 (1993).

Sloučenina vzorce V se může například připravit reakcí sloučeniny vzorce XII, jak bylo uvedeno výše, se sloučeninou vzorce III, jak bylo definováno ve způsobu a), za podmínek definovaných v tomto způsobu, je možné přidat také terciární amin. Jako terciární amin je zejména vhodný amoniak substituovaný třemi zbytky vybranými nezávisle ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, zejména nižší alkylová skupina, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zejména cyklohexylová skupina, například N,N-dimethyl-N-cyklohexylamin, N-ethyl-N,N-diizopropylamin nebo triethylamin, nebo dále také pyridin, N-methylmorfolin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Metalát sloučeniny vzorce VI, kde je přítomna dvouvazná skupina -CH₂-Me místo skupiny -G-H, kde Me je kov, zejména lithium nebo cín, se může připravit s výhodou zodpovídající sloučeniny vzorce VI*

D-E^Q)_r (VI*) _f kde symboly jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec I, reakcí této sloučeniny s odpovídajícím alkylkovem, například /erc-butyllithiem nebo trialkylcínhalogenidem obsahujícím nižší alkylovou skupinu, jako je cínchlorid, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.

Sloučenina vzorce VII se například připraví ze sloučeniny vzorce V za podmínek, které jsou pro takové reakce běžné, například aminolýzou, hydrolýzou nebo merkaptolýzou.

Sloučenina vzorce XI, kde symboly jsou definovány výše, se také připraví reakcí laktonové sloučeniny vzorce XIII

(XIII) [zejména vzorce XIIA

-33 CZ 297534 B6 kde symboly jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu I [zejména IA] s aldehydem vzorce XIV

A—B

N ₍ VcHO (XIV)

D-E ^Q'r v rozpouštědle, například esteru, zejména ethylpropionátu, v přítomnosti alkoholu, typicky methanolu a odpovídajícího alkoholátu, typicky methanolátu alkalického kovu, například methanolátu sodného, za zvýšené teploty, s výhodou za varu, za získání sloučeniny vzorce XI [zejména XI A],

Ve výhodném provedení se výchozí látka vzorce XV může připravit následujícím způsobem:

Vyjde se ze sloučeniny vzorce XVII

(XVII).

Ta se nejprve převede reakcí s fosforylhalogenidem nebo halogenidem fosforečným, zejména fosforylchloridem (POC1₃) nebo chloridem fosforečným, bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu, s výhodou při teplotě 40 °C až teplotě varu, s výhodou za varu, na odpovídající sloučeninu vzorce XVIII

Hal

(XVIII), kde zbytky jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I; tato sloučenina potom reaguje se sloučeninou vzorce XIX

H₂N-X-(CHR)_n-Y (XIX), kde zbytky a symboly jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, za podmínek, které jsou popsány ve způsobu a); získá se sloučenina vzorce XX

(XX), kde zbytky a symboly jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, která potom reaguje v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je dichlormethan, s chloridem hlinitým a trialkylsilylkyanidem obsahujícím nižší alkylovou skupinu, jako je trimethylsilylkyanid, a potom s acylchloridem, jako je benzoylchlorid, s výhodou při teplotě -10 až 40 °C, například při teplotě 0 °C, s výhodou pod inertním plynem jako je dusík, za vzniku sloučeniny vzorce XV.

Výchozí látky jsou známé, je možné je připravit pomocí známých postupů nebo jsou komerčně dostupné; zejména se mohou připravit podle postupů popsaných v příkladech.

-34CZ 297534 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují jeho rozsah.

Teploty se měřily ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, reakce se provádějí při teplotě místnosti.

HPLC gradienty:

Grad₂o-ioo 20 %->100 % a) v b) 13 min + 5 min 100 % a)

Grad₅_4o 50 %->40 % a) v b) 7,5 min + 7 min 400 % a)

Eluent a): acetonitril + 0,05 % TFA; eluent b): voda + 0,05 % TFA. Kolona (250 x 4,6 mm) naplněno materiálem s reverzní fází C18-Nucleosil (střední velikost částic 5 pm mean, silikagel kovalentně derivatizovaný oktadecylsilany, Macherey & Nagel, Duřen, Německo).

Detekce UV absorpcí při 254 nm. Retenční časy (t_Ret) jsou uvedeny v minutách. Průtok 1 ml/min.

Použité zkratky mají následující významy:

abs. absolutní (bezvodé rozpouštědlo)

DIPE diizopropylether

DMSO dimethylsulfoxid

DMEU 1,3-dimethyl-2-imidazolidon

DMF dimethylformamid

ES1-MS elektrosprejová ionizační hmotová spektroskopie

Acetát ethylacetát

Ether diethylether

FAB-MS hmotová spektroskopie s ostřelováním rychlými atomy nas. nasycený h hodina (y)

HV vysoké vakuum min minuta (y)

TT teplota místnosti

RE rotační odparka

t.t. teplota tání

Solanka nasycený roztok chloridu sodného

THF tetrahydrofuran (destilovaný ze sodíku a benzofenonu)

Následující výchozí látky se získaly od vyznačených dodavatelů:

4-Chloranilin, 3-chloranilin, anilin, benzylamin, 4-methoxyanilin, 3-methoxyanilin, 4-aminoacetanilid, (S)-l-fenylethylamin, (R)-l-feny lethy lamin, 4-aminobenzotrifluorid (= 4-(trifluormethyl)anilin), 4-fluoranilin, 1,3-fenylendiamin, methansulfonová kyselina, 3,4-dichloranilin, 4-bromanilin: Fluka, Buchs, Švýcarsko.

3-Benzyloxyanilin, 2-aminofenol, 4-aminofenol: Aldrich, Buchs, Švýcarsko.

l-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)fthalazin se připraví podle známého postupu (viz. Německý Auslegeschrift č. DE 1 061 788 (zveřejněný 23. 7. 1959]).

Hyflo Super Cel je křemelina, která se používá jako filtrační pomůcka (Fluka, Buchs, Švýcarsko).

-35CZ 297534 B6

Příklad 1

Dihydrochlorid 1 -(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Směs 15,22 g (59,52 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (připraveného podle německé přihláška DE 1 061 788 (zveřejněno 23. 7. 1959]), 7,73 g (60,59 mmol) 4-chloranilinu a 200 ml 1-butanolu se 2 hodiny zahřívá k varu. Krystalická látka, která se získá, když se směs pomalu ochladí na 5 °C se potom odfiltruje a promyje se 1-butanolem a etherem. Filtrační zbytek se rozpustí asi v 200 ml horkého methanolu, roztok se zpracuje pomocí 0,75 g aktivního uhlí a filtruje se přes Hyflo Super Cel a pH filtrátu se upraví na 2,5 pomocí 7 ml 3N roztoku chlorovodíku v methanolu. Filtrát se odpaří asi na polovinu původního objemu a přidává se ether dokud se neobjeví zakalení; po ochlazení se vyloučí krystaly. Krystaly se odfiltrují, promyjí se směsí methanol/ether (1:2) a etherem, suší se 8 h při 110 °C za vysokého vakua a 72 hodin se nechá při 20 °C a atmosféře místnosti. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 8,6 %; t.t. >270 °C; ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 11,05 - 12,20 (š), 9,18-9,23 (m, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,35 - 8,40 (m, 1H), 8,18 - 8,29 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,02 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)⁺ = 347.

Příklad 2

Hydrochlorid l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Směs 0,972 g (3,8 mmol) I-chlor—4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu, 0,656 g (4 mmol) hydrochloridu 4-chloranilinu (Research Organics, lne., Cleveland, Ohio, USA) a 20 ml ethanolu se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí v ledové lázni, filtruje se a krystaly se promyjí malým množstvím ethanolu a etheru. Po sušení za vysokého vakua 8 hodin při 110 °C a 10 hodin při 150 °C, se získá sloučenina uvedená v názvu jako výsledek tepelného odštěpení chlorovodíku; t.t. >270 °C; ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 9,80- 11,40 (š), 8,89- 8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25 - 8,30 (m, 1H), 8,06 - 8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)⁺ = 347.

Příklad 3

Hydrochlorid l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Směs 1,28 g (5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu, 0,67 g (5,25 mmol) 4-chloranilinu a 15 ml 1-butanolu se zahřívá 0,5 hodiny na 100 °C v dusíkové atmosféře. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a filtrát se promyje 1-butanolem a etherem. Pro dočištění se krystaly rozpustí ve 40 ml horkého methanolu, roztok se zpracuje aktivním uhlím, filtruje se přes Hyflo Super Cel a filtrát se odpaří asi na polovinu původního objemu za vzniku krystalické sraženiny. Po ochlazení na 0 °C, filtraci, promytí filtračního zbytku etherem a sušení za vysokého vakua 8 hodin při 130 °C, se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. >270 °C; ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 9,80- 11,40 (š), 8,89 - 8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25 - 8,30 (m,

-36CZ 297534 B6

ÍH), 8,06 - 8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)⁺ = 347.

Příklad 4 l-(4-Chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 14,19 g (0,1 mol) oxidu fosforečného, 13,77 g (0,1 mol) hydrochloridu triethylaminu a 12,76 g (0,1 mol) 4-chloranilinu se za míchání zahřívá v dusíkové atmosféře na 200 °C dokud nevznikne homogenní tavenina (asi 20 minut). K tavenině se přidá 5,93 g (0,025 mol) 4-(4-pyridylmethyl)-l-(2H)-ftalazinonu (připraveno podle německé přihlášky DE 1 061 788 [zveřejněno 23. 07. 1959]) a reakční směs se potom míchá 3 hodiny při 200 °C. Po ochlazení reakční směsi na 100 °C se přidá 200 ml vody. Míchání pokračuje dokud se teplota nesníží na 30 °C a potom se postupně přidá 20 ml koncentrovaného amoniaku (30% vodný roztok hydroxidu amonného) a 900 ml chloroformu. Jakmile vznikne dvoufázová směs, organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří na rotační odparce na objem asi 50 ml, přidá se 100 ml ethylacetátu a směs se ochladí v ledové lázni. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ethylacetátem a etherem. Po krystalizaci zmethanolu a sušení za vysokého vakua 8 hodin při 120 °C se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 194- 195 °C; ESIMS: (M+H)⁺ = 347.

Příklad 5

1,8 Hydrochlorid l-(3-chloranilino)-4-(4-methylpyridyl)ftalazinu

Směs 1,28 g (5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 2,6 ml (25 mmol) 3-chloranilinu se míchá 45 minut při 90 °C v dusíkové atmosféře. Přebytek 3-chloranilinu se potom oddestiluje za vysokého vakua při 60 °C a zbytek se extrahuje mezi 30 ml dichlormethanu a 20 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného. Organický roztok se suší nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí na silikagelu pomocí velmi rychlé chromatografie za použití ethylacetátu a směsi ethylacetát/methanol (20:1). Frakce obsahující produkt se rozpustí ve 3 ml methanolu a okyselí se

2.3 ml 3N methanolického roztoku chlorovodíku, potom se za míchání přidává ether, dokud se neobjeví slabé zakalení a směs se ochladí na 0 °C za vyloučení krystalické sraženiny. Po odfiltrování a promytí zbytku etherem, sušení za vysokého vakua (8 hodin, 110°C) a ekvilibraci 65 hodin při 20 °C v atmosféře místnosti se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody

7.3 %; t.t. 233 - 236 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 347.

Příklad 6

Dihydrochlorid 1 -anilino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Analogicky jako v příkladu 5 se získá sloučenina uvedená v názvu obsahující 7,96 % vody z 1,28 g (5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 1,37 ml (15 mmol) anilinu a za použití 2,5 ml 3N methanolického roztoku chlorovodíku; t.t. 217-220 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 313.

Příklad 7 l-Benzylamino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 1,28 g (5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 1,64 ml (15 mmol) benzylaminu se míchá 4 minuty při 90 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se potom extrahuje mezi

-37CZ 297534 B6 dichlormethan a 20% vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu a směsi ethylacetát/methanol (20:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt z acetonitrilu a po sušení za vysokého vakua (8 hodin, 80 °C); t.t. 137-138 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 327.

Příklad 8 l-(4-Methoxyanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Analogickým způsobem, jako je uvedeno v příkladu 7 se sloučenina uvedená v názvu připraví z 1,28 g (5 mmol) l-chlor-A-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 1,85 g (15 mmol) 4-methoxyanilinu, ale reakční čas je 2 hodiny a krystalizace se provádí z ethylacetátu; t.t. 223-224 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 343.

Příklad 9 l-(3-Benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Analogickým způsobem, jako je uvedeno v příkladu 7 se sloučenina uvedená v názvu připraví z 0,767 g (3 mmol) l-chlor-A-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 1,793 g (9 mmol) 3-benzyloxyanilinu při reakčním čase 2 hodiny; t.t. 142-143 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 419.

Příklad 10 l-(3-Methoxyanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Analogickým způsobem, jako je uvedeno v příkladu 7 se sloučenina uvedená v názvu připraví z 1,28 g (5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 1,68 ml (15 mmol) 3-methoxyanilinu při reakčním čase 2 hodiny; t.t. 118-120 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 343.

Příklad 11 l-(4-Acetaminoanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,511 g (2 mmol) 1—chlor-4-(4--pyridylmethyl)ftalazinu, 0,901 g (6 mmol) 4-aminoacetanilidu a 5 ml 1—butanolu se 3 hodiny zahřívá na 110 °C. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu, krystalický zbytek se za míchání převede do směsi 20 ml dichlormethanu a 10 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného, potom se filtruje a filtrační zbytek se promyje vodou a dichlormethanem. Po rekrystalizaci ze směsi dichlormethan/methanol a sušení za vysokého vakua (8 hodin, 100 °C), se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem methanolu 1,27 %; t.t. >270 °C; *Η NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 9,91 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,59 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,08 - 8,13 (m, 1H), 7,91 - 8,01 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), (methanol: 4,13 (kv, 0,15H), 3,19 (d, 0,45H)]; ESI-MS: (M+H)⁺ = 370.

Příklad 12

1,85 hydrochlorid (S)-l-(l-fenylethylamino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

-38CZ 297534 B6

Směs 0,511 g (2 mmol) 1-chlor—4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu, 1,273 ml (10 mmol) (S)-l-fenylethylaminu a 5 ml 1-butanolu se míchá 24 hodin při 110 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 20% vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, odpaří se na rotační odparce a potom za vysokého vakua a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (50:1). Frakce obsahující produkt se rozpustí v 5 ml methanolu, okyselí se 0,75 ml 3N methanolického roztoku chlorovodíku a odpaří se za vakua. Po krystalizaci zbytku ze směsi methanol/acetonitril, sušení krystalů za vysokého vakua (8 hodin, 100 °C) a 15 hodinách ekvilibrace při 20 °C v atmosféře místnosti, se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 10,66 %; t.t. 190 °C (za rozkladu); ESI-MS: (M+H)⁺ = 341; [a]_D ²⁰ = +42,1 ± 0,8° (c = 1,272 %, methanol).

Příklad 13

Dihydrochlorid (R)-l-( 1 -fenylethylamino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Směs 0,511 g (2 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu, 1,273 ml (10 mmol) (S)-l-fenylethylaminu a 5 ml 1-butanolu se míchá 40 hodin při 110°C. Po zpracování podle popisu z příkladu 12 se produkt ekvilibruje 65 hodin při 20 °C a atmosféře místnosti za získání sloučeniny uvedené v názvu s obsahem vody 10,53 %; t.t. 190 °C (za rozkladu); ESI-MS: (M+H)⁺ = 341; [a]_D ²⁰ = +38,4 ± 0,7° (c = 1,507 %, methanol).

Příklad 14

-(2-Methoxyani 1 ino)-4-(4-pyridy lmethyl)ftalazin

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 7 se sloučenina uvedená v názvu připraví z 0,511 g (2 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,677 ml (6 mmol) 3-methoxyanilinu při reakčním čase 1 hodina; teplota tání 190-191 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 343.

Příklad 15 l-(3-Pyridylamino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,511 g (2 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,565 g (6 mmol) 3-aminopyridinu se 3 hodiny zahřívá na 90 °C. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a 20% vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (49:1 až 4:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt z acetonitrilu a sušení ve vysokém vakuu (6 hodin, 80 °C); t.t. 137-139 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 314.

Příklad 16 l-(4-Trifluormethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,511 g (2 mmol) 1 -chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftaIazinu a 0,746 ml (6 mmol) 4-aminobenzotrifluoridu se 2,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se potom extrahuje mezi ethylacetát a 20% vodný roztok uhličitanu draselného. Sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování, které je uvedeno v příkladu 7; t.t. 205-206 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 381.

-39CZ 297534 B6

Příklad 17 l-(4-Fluoranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,511 g (2 mmol) l-chlor-A-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,576 ml (6 mmol) 4-fluoranilinu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Zbytek se potom extrahuje mezi ethylacetát a 20% vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol (50:1 a 25:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt z acetonitrilu a sušení za vysokého vakua (6 hodin, 100 °C), t.t. 129— 131 °C; ESI-MS: (M+H)⁺= 331.

Příklad 18 l-(3-Hydroxyanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,384 g (1,5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,491 g (4,5 mmol) 3-aminofenolu se zahřívá pod dusíkem 1 hodinu na 90 °C a 3 hodiny na 120 °C. Reakční směs se převede do směsi 30 ml ethylacetatu a 20 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného a míchá se 4 hodiny, odfiltruje se a látka se vyluhuje 20 minut v 20 ml vroucího methanolu. Po ochlazení na teplotu místnosti, filtraci, promytí filtračního zbytku methanolem a sušení za vysokého vakua (8 hodin, 130 °C) se získá cílová sloučenina s obsahem vody 1,94 %; t.t. 217-219 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 329.

Příklad 19 l-(4-Hydroxyanilino)-4-(pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,384 g (1,5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,491 g (4,5 mmol) 4-aminofenolu se pod dusíkem zahřívá 2 hodiny na 150 °C. Po zpracování podle příkladu 18, sušení za vysokého vakua (8 hodin, 100 °C a 24 hodin, 145 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 0,68 %; t.t. 239-241 °C; ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 9,19 (s, 1H), 8,99 (šs, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,86- 7,96 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,53 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)⁺ = 329.

Příklad 20

Trimesylát l-(3-aminoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Směs 0,384 g (1,5 mmol) l-chlor-l,3-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,487 g (4,5 mmol) fenylendiaminu se míchá 1 hodinu při 90 °C v dusíkové atmosféře. Zbytek se potom extrahuje mezi ethylacetát a 20% vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol (49:1 až 9:1). Frakce obsahující produkt se rozpustí v 3 ml methanolu a nejprve se přidá 0,16 ml (2,47 mmol) kyseliny methansulfonové v 1 ml methanolu, potom hexan, dokud se neobjeví slabý zákal a směs se ochladí v ledové lázni za vzniku krystalické sraženiny. Po filtraci a sušení za vysokého vakua (8 hodin, 100 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 249-251 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 328.

-40CZ 297534 B6

Příklad 21

-(3,4-Dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,384 g (1,5 mmol) l-chlor-l,3-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,729 g (4,5 mmol) 4—dichloranilinu se pod dusíkem zahřívá 2 hodiny na 90 °C. Reakění směs se potom za míchání převede do směsi 30 ml ethylacetátu a 20 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odfiltrovaný materiál a zbytek po odpaření se spojí a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol (50:1 a 25:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt ze směsi dichlormethan/methanol a po sušení ve vysokém vakuu (8 hodin, 110 °C); t.t. 249-250 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 381 a 383 (2 píky z důvodu obsahu dvou izotopů chloru).

Příklad 22 l-(4-Bromanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,384 g (1,5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)fitalazinu a 0,774 g (4,5 mmol) 4-bromanilinu se pod dusíkem zahřívá 1,5 hodiny na 90 °C. Zpracování se provádí podle příkladu 21. Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci ze směsi ethylacetát/hexan a sušení ve vysokém vakuu (8 hodin při 100 °C); t.t. 201-202 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 391 a 393.

Příklad 23 l-(3-Chlor-4-methoxyanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se sloučenina uvedená v názvu získá z 0,384 g (1,5 mmol) l-chlor-A-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,709 g (4,5 mmol) 3-chlor-4-methoxyanilínu po rekrystalizaci čištěného produktu z acetonitrilu a velmi rychlé chromatografíi ze směsi methanol/acetonitril; t.t. 195-197 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 377.

Příklad 24 l-(4-Kyanoanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,384 g (1,5 mmol) 1—chlor-A—(4—pyridylmethyljftalazinu a 0,532 g (4,5 mmol) 4—aminobenzonitrilu se 1,5 hodiny zahřívá na 90 °C. Potom se reakční směs extrahuje mezi dichlormethan a 20% vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným a zbytek po odpaření se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol (50:1 a 25:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt z dichlormethanu a sušení za vysokého vakua (8 hodin, 90 °C); t.t. 228-230 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 338.

Příklad 25

Hydrochlorid 7-acetamino-l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Za nepřístupu vzduchu se 207 mg (0,66 mmol) 7-acetamino-l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu zahřívá 4 hodiny k varu v 2,7 ml 1-butanol s 253 mg (1,98 mmol) 4-chloranilinu. Po ochla

-41 CZ 297534 B6 zení se tmavá suspenze odfiltruje, promyje se 1-butanolem a ethanolem a suší se za získání sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 260-265 °C; HPLC: t_Ret (Grad₅_4o) ⁼ 10,9; FAB MS (M+H)⁺ - 404.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

25.1) 7-Acetamino-l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

V dusíkové atmosféře se k 2,24 g (7,6 mmol) hydrochloridu 7-acetamino-l-hydroxy-A-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (=hydrochlorid l-oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-acetamino-l,2-dihydroftalazinu: příprava viz německá přihláška DE 1 061 788 [zveřejněno 23. 07. 1959]) v 22 ml acetonitrilu přidá 1,74 ml (19 mmol) fosforoxychloridu a zahřívá se 4 hodiny na 95 °C. Směs se ochladí na 10 °C a přidá se 7,5 g hydrogenuhličitanu sodného v 30 ml vody. Po sušení za vysokého vakua se získá sloučenina uvedená v názvu: HPLC: t_Ret (Grad_{5 40}) = 10,2; FAB MS (M+H)⁺ = 313.

Příklad 26

Hydrochlorid 7-acetamino-l-(4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Za nepřístupu vzduchu se 354 mg (2,88 mmol) 4-methoxyanilinu a 13 mg jodidu lithného přidá k 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu v 3,9 ml 1-butanolu a zahřívá se 20 hodin k varu. Po ochlazení se tmavá suspenze odfiltruje, promyje se 1-butanolem a ethanolem a suší se za získání sloučeniny uvedené v názvu; t.t. 160-163 °C; HPLC: t_Ret (Grad₅ 4o) = 9,5; FAB MS (M+H)⁺ = 400.

Příklad 27

Hydrochlorid 7-acetamino-l-(3-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Analogickým způsobem jako v příkladu 25 se 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-chlor-A-(4pyridylmethyl)ftalazinu reaguje v 3,9 ml 1-butanolu s 321 μΙ (2,88 mmol) 3-methoxyanilinu za získání sloučeniny uvedené v názvu; t.t. 156-159 °C; HPLC: t_Ret (Grad₅^o) ⁼ 11,0; FAB MS (M+H)⁺ = 400.

Příklad 28

Hydrochlorid 7-acetamino-l-(3-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Analogickým způsobem, jako v příkladu 25 se 300 mg (0,96 mmol) 7—acetamino—1—chlor-A—(4— pyridylmethyl)ftalazinu reaguje v 3,9 ml 1-butanolu s 302 μΐ (2,88 mmol) 3-chloranilinu. Po suspendování surového produktu v 1 ml vroucího ethanolu a filtraci se získá sloučenina uvedená v názvu: HPLC: t_Ret (Grad₅^₀) = 11,3; FAB MS (M+H)⁺ = 404.

Příklad 29

Hydrochlorid 7-acetamino-l-anilino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Analogickým způsobem, jako v příkladu 25 se 250 mg (0,80 mmol) 7-acetamino-l-chlor-A-(4pyridylmethyl)ftalazinu reaguje v 3,2 ml 1-butanolu s 0,22 ml (2,4 mmol) anilinu za získání sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 162-166 °C; HPLC: t_Ret (Grad₅^o)⁼ 9,75; FAB MS (M+H)⁺ = 370.

-42CZ 297534 B6

Sloučeniny z následujících příkladů 31 a 33 až 36 se připraví stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladech výše.

Příklad 30

Hydrochlorid 7-acetamino-l-(3,4-dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Příprava se provádí stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 25, z 7-acetamino-l-chlor4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 3,4-dichloranilinu.

Příklad 31

Hydrochlorid 7-(benzoyloxykarbonylamino)-l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Sloučenina se připraví z 7-amino-l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a karbobenzoxychloridu.

Příklad 32

A: Hydrochlorid 7-amino-1 -(4-chlorani 1 i no)-4-ý4-pyridyI methyI jftalazinu

Za nepřístupu vzduchu se 381 mg (0,77 mmol) 7-trifluoracetamino-l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)fitalazinu zahřívá na 100 °C 5 hodin v 3,1 ml n-butanolu s 295 mg (2,31 mmol) 4-chloranilinem. Po ochlazení se tmavá suspenze odfiltruje, promyje se n-butanolem a suší se za získání sloučeniny uvedené v názvu; t.t. >300 °C; HPLC: t_Ret (Grad_{5 40}) = 12,9; FAB MS (M+H)⁺ = 362. Z filtrátu se může pomocí DIPE vysrážet další produkt.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

32A. 1) Hydrochlorid 7-trifluoracetamino-4-(4-pyridylmethyl)-l-(2H)-ftalazinonu

Suspenze 500 mg (1,98 mmol) 7-amino-4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu [= l-oxo-4[pyridyl-(4')-methyl]-7-amino-l,2-dihydroftalazin (příprava viz. německá přihláška DE 1 061 788 [zveřejněná 23. 7. 1959]) v 1,65 ml (11,88 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové se míchá přes víkend při teplotě místnosti. Po přidání vody a sonikaci se získá suspenze, která se odfiltruje a promyje vodou. Krystaly se suspendují v 15 ml kyseliny octové. Když se přidá 2,47 ml 2,4M roztoku chlorovodíku v dioxanu, suspenze se rozpustí a po naočkování se vyloučí krystaly. Po filtraci a promytí ethylacetátem se získá sloučenina uvedená v názvu: HPLC: t_Ret (Grad₅_4o) = 11,3; FAB MS (M+H)⁺ = 349.

32A.2) 7-Trifluoracetamino-l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

V dusíkové atmosféře se 552 mg (1,44 mmol) hydrochloridu 7-trifluoracetamino-4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu přidá k 4,2 ml acetonitrilu, 0,328 ml (3,58 mmol) fosforoxychloridu a zahřívá se 4 hodiny na 100 °C. Směs se ochladí na 10 °C a přidá se 1,4 g hydrogenuhličitanu sodného v 7 ml vody. Po přidání ethylacetátu vznikne načervenalá suspenze, která se odfiltruje a promyje. Po sušení za vakua se získá sloučenina uvedená v názvu: HPLC: t_Ret (Grad_{5 40}) = 12,1; FAB MS (M+H)⁺ = 367.

-43CZ 297534 B6

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem:

Př.	H2N-Y	—HN	HPLC: tRet	FAB MS (M+H)+
32B	Cl V.	X I	10,5	362
32C			9,0	328
32D	xr HaN 1,2	xr — HN	10,3	342
32E		—HN	9,5	358
32F		XV —HN 0	9>7	358

HPLC: (Cirad₅ 4o) 'Fluka, Buchs/Švýcarsko; ²Produkt se získá jako směs 7-amino- a 7-trifluoracetamino- derivátu

-> po zpracování směsí CH3OH/NH3 (vod. 25 %) 9:1 při teplotě místnosti se úplně odstraní trifluoracetát.

Příklad 33

Hydrochlorid 7-(3~-nitrobenzoylamino)-l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené v příkladu 32A a 3-nitrobenzoylchloridu.

Příklad 34

Hydrochlorid 7-(3-aminobenzoylamino)-l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Sloučenina se připraví pomocí redukce sloučeniny připravené v příkladu 33.

-44CZ 297534 B6

Příklad 35

Hydrochlorid 7-(2-hydroxyethylamino)-l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené v příkladu 32A pomocí reduktivní alkylace s O-chráněnou hydroxyacetaldehydovou skupinou a odstraněním chránící skupiny.

Příklad 36

Hydrochlorid 7-brom-l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Sloučenina se připraví z 7-brom-l-chlor-A-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 4-chloranilinu.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

36.1) 5-Brom-2-( 1 H-pyridin^l-yliden)indan-l ,3-dion

V dusíkové atmosféře se 30 g (132 mmol) 5-bromizobenzofuran-l,3-dionu (= anhydrid kyseliny 4-bromftalové; Apin, GB) a 12,87 ml (132 mmol) 4-pikolinu zahřívá 15 hodin na 180 °C. Vzniklá černá hmota se ochladí na 100 °C, přidá se 160 ml ethanolu, zahřívá se 2 hodiny a odfiltruje, Usušený zbytek se trituruje v třecí misce, vaří se další 1 hodinu v 180 ml ethanolu, filtruje se a promyje se ethanolem. Zbytek se rozpustí při 140 °C v 90 ml DMEU, ochladí se, smísí se s 250 ml ethylacetátu a filtruje se (tzn. zbytek se promyje ethylacetátem a vyhodí se). Ethylacetát z filtrátu se odpaří a zbytek se zředí 260 ml acetonitrilu, přičemž sloučenina uvedená v názvu krystalizuje: HPLC: t_Ret (Grad_2O-ioo) = 10,4; MS (M)⁺ = 301/303.

36.2) l-Oxo-4-[(pyridin-4-yl)methyl]-7-brom-l,2-dihydroftalazin

Bez přístupu vzduchu se 4,75 g (15,7 mmol) 5-brom-2-(lH-pyridin-4-yliden)indan-l,3-dionu a 14 ml hydrátu hydrazinu zahřívá 4 hodiny na 130 °C. Po ochlazení, odfiltrování a promytí ethanolem se získá sloučenina A ve směsi s malým množstvím 1—oxo-4-[(pyridin-4-yl)methyl]-6brom-l,2-dihydroftalazinu B. A: HPLC: t_Ret (Grad₅_₄o) = 11,5; ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 12,76 (HN), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,34 (d, J = 2, 1 H), 8,07 (dd, J = 8, 2, 1H), 7,85 (d, J = 8, 1 H), 7,30 (d, J = 6, 2H), 4,33 (s, 2H); B: HPLC: t_Ret (Grad_{s 40}) = 11,3; 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 12,76 (HN), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,16 (d, J = 8, 1 H), 8,14 (d, J = 2, 1 H), 8,00 (dd, J = 8, 2, 1 H), 7,3 (d, J = 6, 2H), 4,35 (s, 2H).

36.3) 7-Brom-1 -ch lor-4-(4-pyridy 1 methyl)ftalazin

Příklad 37 l-(4-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,384 g (1,5 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,482 g (4,5 mmol) ptoluidinu se míchá 1,5 hodiny při 90 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se potom extrahuje

-45 CZ 297534 B6 mezi 30 ml ethylacetátu a 20 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (50:1 až 9:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt z acetonitrilu a sušení za vysokého vakua: t.t. 152-153 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 327.

Příklad 38 l-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 17,03 g (0,12 mol) oxidu fosforečného, 11,56 g (0,084 mol) hydrochloridu triethylaminu a 15,31 g (0,12 mol) 4-chloranilinu se pod argonem za míchání zahřívá na 200 °C (teplota olejové lázně) dokud nevznikne homogenní tavenina (asi 45 minut). Ktavenině (vnitřní teplota 160 °C) se přidá 7,12 g (0,03 mol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu (připraveného podle německé přihlášky DE 1 061 788 [zveřejněno 23. července 1959]) a reakční směs se míchá 4 hodiny při vnitřní teplotě 160-170 °C. Po ochlazení na 120 °C (vnitřní teplota) se přikape 28 ml tetramethylmočoviny a teplota se zvýší na 150 °C. Po 10 minutách při 120 °C se k reakční směsi přidá 100 ml vody a míchá se 0,5 hodiny při 100-103 °C (vnitřní teplota), potom se ochladí na 60 °C, k hnědému roztoku se přikape 40 ml vody a 37 ml koncentrovaného roztoku amoniaku za vzniku suspenze. Po ochlazení na teplotu 15 °C se suspenze míchá 0,5 hodiny, potom se přidá 80 ml etheru a míchá se dalších 10 minut. Směs se filtruje, filtrační zbytek se promyje vodou, potom etherem a suší se na vzduchu. Po rekrystalizaci ze směsi methanol/ether (za přidání aktivního uhlí) a sušení za vysokého vakua 8 hodin při 120 °C se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 0,31 %; t.t. 207-209 °C; ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 9,29 (s, 1H), 8,58 - 8,63 (m, 1H), 8,44 - 8,47 (m, 2H), 8,10 - 8,15 (m, 1H), 7,89 - 8,05 (m, 4H), 7,37- 7,45 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 4,59 (s, 2H). Další podíl sloučeniny uvedené v názvu se může získat z matečných louhů.

Příklad 39

Hemifumarát 1 -(4-chloranilino)-4-(4-pyridy lmethy l)ftalazinu

Roztok 0,696 g (6 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu se přidá k horkému roztoku 1,04 g (3 mmol) l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu v 30 ml methanolu. Směs se ochladí na 0 °C přičemž se vyloučí krystaly; ty se odfiltrují a rekrystalizují se z methanolu. Sloučenina uvedená v názvu se získá po sušení za vysokého vakua (8 hodin při 100 °C); t.t. 202 °C (za rozkladu); ESI-MS: (M+H)⁺ = 347.

Příklad 40

Dimesylát 1 -(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Roztok 0,583 ml (9 mmol) methansulfonové kyseliny a etheru se při teplotě asi 30 °C přidává k horkému roztoku 1,56 g (4,5 mmol) l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu dokud se neobjeví slabý zákal. Roztok se ochladí na 0 °C, vyloučí se krystaly; ty se odfiltrují a rekrystalizují se z methanolu. Po sušení za vysokého vakua (8 hodin při 120 °C a ekvilibraci 24 hodin při 20 °C při atmosféře místnosti se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 3,97 %; t.t. 145-150 °C; ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 10,50 - 11,70 (š), 8,82 - 8,88 (m, 3H), 8,338,39 (m, 1H), 8,18 - 8,29 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,58 - 7,70 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 2,32, (s, 6H); ESI-MS: (M+H)⁺ = 347.

-46CZ 297534 B6

Příklad 41

Dihydrochlorid l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Za míchání se 6,24 g (18 mmol) l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu rozpustí v 180 ml methanolu asi při 50 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá 3,5 ml (38,2 mmol) koncentrované (asi 37%) kyseliny chlorovodíkové. Když se k reakční směsi přikape 100 ml etheru, vyloučí se krystaly. Jejich suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti. K suspenzi se přikape dalších 80 ml etheru a směs se míchá dalších 15 minut při 20 °C a potom 0,5 hodiny za chlazení ledem. Po filtraci, promytí filtračního zbytku etherem, sušení za vysokého vakua (5 hodin, 90 °C) a ekvilibraci (atmosféra místnosti, 24 hodin, 20 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 8,63 %; t.t. 268-270 °C; ¹ NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): Stejné jako v příkladu 1, kromě posunu signálů k vyššímu poli o 0,03 ppm.

Příklad 42 l-(3-ChIor-4-fluoranilin)-4-(4-pyridyImethyl)ftalazin

Směs 1,42 g (10 mmol) oxidu fosforečného, 1,38 g (10 mmol) hydrochloridu triethylaminu a 1,46 g (10 mmol) 3-chlor-4-fluoranilinu se míchá v dusíkové atmosféře dokud nevznikne homogenní tavenina. Ktavenině se přidá 0,593 g (2,5 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu a reakční směs se míchá další 3 hodiny při 200 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se skelně krystalická reakční směs extrahuje mezi 150 ml dichlormethanu a směs 10 ml vody a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného za intenzivního míchání a sonikace. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu. Sloučenina uvedená v názvu se získá po druhé krystalizaci ze směsi methanol/voda a sušení za vysokého vakua (8 hodin při 100 °C); t.t. 185- 187 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 365.

Příklad 43 l-(3-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 2,39 g (16,8 mmol) oxidu fosforečného, 2,31 g (16,8 mmol) hydrochloridu triethylaminu a 1,82 ml (16,8 mmol) m-toluidinu se zahřívá v dusíkové atmosféře na 200 °C dokud nevznikne homogenní tavenina. K tavenině se přidá 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu a reakční směs se zahřívá a míchá 3,5 hodiny při 205 °C. Po ochlazení na 170 °C se k reakční směsi přidají 4 ml tetramethylmočoviny, potom 2 ml vody při 110 °C. Směs se míchá dalších 30 minut, přičemž se ochlazuje na teplotu místnosti a potom se extrahuje mezi dichlormethan a směs 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku. Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití ethylacetátu a směsi ethylacetát/methanol (99:1 až 19:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt z acetonitrilu a následné krystalizaci z ethylacetátu; t.t. 141-143 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 327.

Příklad 44

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jako je uvedeno v postupech výše,

A) l-(4-ethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; t.t. 163-164 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 431.

B) l-(4-Propylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; t.t. 180-181 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 355.

-47CZ 297534 B6

C) l-(3-Fluor-4-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; t.t. 210-212 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 345.

D) l-(4-Chlor-2-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; t.t. 157-159 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 365.

E) l-(4-ethoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; t.t. 223-224 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 357 (viz. př. 52).

F) l-(4-chloranilino)-4-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]ftalazin; t.t. 158-159 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 361 (viz. př. 59).

G) l-(4-chloranilino)-4-[(2,6-metliyMl-pyridyl)methyl]ftalazin; t.t. 175-176 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 375 (viz. př. 60).

H) l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroftalazin; t.t. 181-183 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 351 (viz. př. 51).

Příklad 45 l-(3,4-Dimethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 1,80 g (12,68 mmol) oxidu fosforečného, 1,73 g (12,6 mmol) hydrochloridu triethylaminu a 1,529 g (12,6 mmol) 3,4-dichlormethylanilinu se zahřívá a míchá v dusíkové atmosféře při 200 °C až do vzniku homogenní taveniny. K tavenině se přidá 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu (příprava popsána v německé přihlášce DE 1 061 788 [zveřejněná 23. 07. 1959]) a směs se zahřívá 4 hodiny na 200 °C. Po mírném ochlazení se k reakční směsi přidají 4 ml tetramethylmočoviny, potom 2 ml vody asi při 120 °C. Získaný roztok se extrahuje mezi dichlormethan a směs 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Po dvou rekrystalizacích zbytku z acetonitrilu a sušení za vysokého vakua (8 hodin, 120 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 180-181 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 341.

Příklad 46 l-(3,5-Dimethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Sloučenina se připraví podle postupu z příkladu 45 z 3,5-dimethylanilinu místo 3,4-dimethylanilinu. Cílová sloučenina: t.t. 174-175 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 341.

Příklad 47

Dihydrochlorid 1 -(4-izopropylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Podobně jako je popsáno v příkladu 45 se směs 1,80 g (12,68 mmol) oxidu fosforečného, 1,73 g (12,6 mmol) hydrochloridu triethylaminu, 1,8 ml (12,74 mmol) 4-izopropylanilinu a lg (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu míchá 4 hodiny při 210 °C. Ztuhlá tavenina se potom suspenduje ve vodě za použití ultrazvukové lázně, filtruje se a filtrát se odpaří na rotační odparce. Olejovitý zbytek se potom extrahuje mezi dichlormethan a směs 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se potom míchá v acetonitrilu, odfiltruje se nezreagovaný 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinon a filtrát se odpaří ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografii na silikagelu o velikosti částic 0,04 až 0,06 mm za použití směsi ethylacetát/methanol (20:1 a 10:1) se získá pryskyřice (volná báze sloučeniny uvedené v názvu), která se rozpustí ve směsi 4 ml methanolu a 1,5 ml 3N methanolického roztoku chlorovodíku. Po odpaření ve vakuu,

-48CZ 297534 B6 rekrystalizaci zbytku ze směsi methanol/ether, sušení ve vysokém vakuu (8 hodin, 200 °C) a ekvilibraci 16 hodin při 20 °C v atmosféře místnosti se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 9,4 %; t.t. >250 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 355.

Příklad 48

Dihydrochlorid +-(4-/erc-butylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 45, se 1,80 g (12,68 mmol) oxidu fosforečného,

I, 73 g (12,6 mmol) hydrochloridu triethylaminu, 1,9 ml (12,5 mmol) 4-terc-butylanilinu a 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu míchá 4,5 hodiny při 210 °C. Ztuhlá tavenina se potom rozpustí v dichlormethanu za použití ultrazvukové lázně, odfiltrují se nerozpustné složky a filtrát se odpaří na rotační odparce. Olejovitý zbytek se extrahuje mezi dichlormethanem a směs 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se potom míchá s 10 ml acetonitrilu, odfiltruje se nezreagovaný 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazínon a filtrát se odpaří ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografii zbytku na silikagelu o velikosti částic 0,04 až 0,06 mm za použití směsi toluen/aceton (7:3) se získá pryskyřice (sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze), která se rozpustí ve směsi 4 ml methanolu a 1,5 ml 3N methanolického roztoku chlorovodíku. Po odpaření ve vakuu, rekrystalizaci zbytku ze směsi methanol/ether, sušení ve vysokém vakuu (6 hodin, 80 °C), ekvilibraci 16 hodin při 20 °C a atmosféře místnosti se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 4,47 %; t.t. 196-200 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 369.

Příklad 49 l-(4-Chloranilin)-4-(4-pyridylmethylamino)-ftalazin

Směs 0,5 g (1,5436 mmol) hydrochloridu l-chlor-M-(4-chloranilino)ftalazinu (příprava viz.

J. Chem. Soc. 1948, 777-782) a 2 g (18,50 mmol) 4-aminomethylpyridinu se míchá 36 hodin při 90 °C a potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu o velikosti částic 0,04 až 0,06 mm za použití směsi ethylacetát/methanol (20:1). Po odpaření frakcí obsahujících produkt, rekrystalizaci zbytku z methanolu a sušení krystalů za vysokého vakua se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 233-236 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 362.

Příklad 50

1—(4—Chloranilin)-4—(4—pyridylmethoxy)ftalazin

Směs 1 g (9,16 mmol) 4-hydroxymethylpyridinu, 0,44 g (11,0 mmol) hydridu sodného (60% disperze v oleji) a 15 ml dimethylformamidu se míchá 20 minut při 0 °C v dusíkové atmosféře. Při teplotě místnosti se ke směsi přidá 1 g (3,07 mmol) hydrochloridu l-chlor-M-(4-chloranilino)íitalazinu a směs se míchá 1 hodinu při 50 °C a 15 hodin při 80 °C. K reakční směsi se přidá malé množství vody, odpaří se ve vakuu, zbytek se rekrystalizuje z methanolu a suší se za vysokého vakua za získání sloučeniny uvedené v názvu s obsahem vody 3,36 %; t.t. 139-141 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 363.

Příklad 51 l-(4-Chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroftalazin

-49CZ 297534 B6

Sloučenina se připravuje až do odpaření ve vakuu stejně, jako je popsáno v příkladu 45, ale za použití 4-chloranilinu místo 3,4-dimethylanilinu. Zbytek se potom dále čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu o velikosti částic 0,04-0,06 mm za eluce směsí ethylacetát/methanol (40:1 a 20:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po odpaření frakcí obsahujících produkt ve vakuu a rekrystalizaci zbytku z acetonitrilu; t.t. 181-183 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 351.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

51.1) 2-[4-( 1 H)-Pyridinyliden]-4,5,6,7-tetrahydroinden-l,3-dion

Čtyři díly vždy po 0,99 ml 5,4M methanolického roztoku methoxidu sodného (21,4 mmol) se přidají k roztoku 2,957 g (21,4 mmol) 4,5,6,7-tetrahydro-l(3H)-izobenzofuranonu (příprava viz. J. Am. Chem. Soc. 118, 1-12 [1996]), 2,02 ml (21,4 mmol) pyridin^4-karbaldehydu a 10,7 ml (93,2 mmol) ethylpropionátu v 17,4 ml methanolu v intervalech 5 minut při 0 °C. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, zahřívá se 2 hodiny k varu a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se míchá v 5 ml vody, odfiltruje se, promyje se vodou a suší se za vysokého vakua (8 hodin, 100 °C) za získání sloučeniny uvedené v názvu; t.t. 258-261 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 228.

Další mírně znečištěný podíl se může získat extrakcí vodného filtrátu diethyletherem, upravením pH vodné vrstvy na 7 ledovou kyselinou octovou, filtrací a promytím filtračního zbytku vodou.

51.2) 4-(4-Pyridylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l(2H)-ftalazinon

Směs 0,773 g (3,4 mmol) 2-[4-(lH)-pyridinyliden]-4,5,6,7-tetrahydroinden-l,3-dionu a 5 ml hydrátu hydrazinu se 4 hodiny zahřívá k varu. Sloučenina uvedená v názvu se získá po ochlazení na 0 °C, filtraci, promytí filtračního zbytku vodou, potom etherem a sušení ve vakuu (8 hodin, 100 °C); t.t. 193-194 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 242.

Příklad 52 l-(4-Ethoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,3 g (1,173 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (příprava viz. německá přihláška DE 1 061 788 [zveřejněno 23. 07. 1959)] a 0,483 g (3,52 mmol) 4-ethoxyanilinu se 30 minut zahřívá na 90 °C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje mezi směs dichlormethan/methanol (18:1) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se získá po rekrystalizaci zbytku ze směsi ethylacetát/methanol a acetonitrilu; t.t. 223-224 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 357.

Příklad 53 l-(4-Fenylanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 2,41 g (16,98 mmol) oxidu fosforečného, 2,32 g (16,85 mmol) hydrochloridu triethylamin, 3 g (17,73 mmol) 4-aminobifenylu a 1 g (4,21 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l-(2H)-ftalazinonu se pod dusíkem 20 hodin zahřívá na 200 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se tavenina extrahuje mezi směs dichlormethan/methanol (99:1) a směs vody a nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (1:1) za intenzivního míchání a použití ultrazvukové lázně. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu o velikosti částic 0,04-0,06 mm, za použití směsi dichlormethan/

-50CZ 297534 B6 methanol (49:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po odpaření frakcí obsahujících produkt ve vakuu a rekrystalizaci zbytku z acetonitrilu; t.t. 189-191 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 389.

Příklad 54

-(3,4,5-T rimethoxyani 1 in)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,3 g (1,173 mmol) l-chlor-4-(4-pyridyl)methyl)ftalazinu (příprava viz. německá přihláška DE 1 061 788 [zveřejněná 23. 07. 1959]) a 0,645 g (3,52 mmol) 3,4,5-trimethoxyanilinu se zahřívá 1 hodinu na 110°C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje mezi směs dichlormethan/methanol (20:1) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a suší se nad bezvodým síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu o velikosti částic 0,04-0,06 mm, za použití směsi ethylacetát/methanol (19:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po odpaření frakcí obsahujících produkt ve vakuu a rekrystalizaci zbytku ze směsi dichlormethan/hexan; t.t. 110111 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 403.

Příklad 55 l-(4-Chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin-3-oxid

Směs 1,53 g (4,41 mmol) l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (viz. příklad 4), 1,74 g (asi 5,75 mmol) 3-chlorperbenzové kyseliny (asi 57 %) a 80 ml ethylacetátu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 25 ml IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, míchá se 10 minut, filtruje se, promyje se vodou, potom ethylacetátem a filtrační zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu o velikosti částic 0,04-0,06 mm, za eluce směsí ethylacetát/methanol (19:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po odpaření frakcí obsahujících produkt ve vakuu a rekrystalizaci zbytku z methanolu; t.t. 226-228 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 363.

Příklad 56 l-(3-Hydroxyfenoxy)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Roztok 0,2 g (1,82 mmol) resorcinolu v 5 ml dioxanu se přidá k 0,37 ml 5,4M methanolického roztoku methoxidu sodného (2 mmol). Krystalický zbytek se potom suspenduje v 5 ml dioxanu, přidá se 0,511 g (2 mmol) 1 -chlor-4—(4-pyridylmethyl)ftalazinu a reakční směs se míchá pod dusíkem 18 hodin při 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci se filtrát odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu o velikosti částic 0,04 až 0,06 mm, za použití ethylacetátu a směsi ethylacetát/methanol (50:1 až 25:1). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu, krystalický zbytek se suspenduje asi v 5 ml dichlormethanu a filtruje se. Sloučenina uvedená v názvu se získá po sušení krystalů ve vysokém vakuu (6 hodin, 100 °C); t.t. 206-207 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 330.

Příklad 57 l-Cyklohexylamino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,3 g (1,173 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,523 g (5,278 mmol) cyklohexylaminu se míchá 8 hodin při 115 °C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje

-51 CZ 297534 B6 solankou a suší se nad bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol (19:1). Sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 0,56 % se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt z acetonitrilu a sušení ve vysokém vakuu; t.t. 137-139 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 319.

Příklad 58 l-Cyklopentylamino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 0,3 g (1,173 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 0,4 g (4,692 mmol) cyklopentylaminu se míchá 6 hodin při 150 °C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem sodným, zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol (9:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po krystalizaci frakcí obsahujících produkt ze směsi acetonitril/voda a sušení za vysokého vakua (8 hodin, 100 °C); t.t. 163-165 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 305.

Příklad 59 l-(4-Chloranilin)-4-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]ftalazin

Směs 910 mg (6,36 mmol) oxidu fosforečného, 876 mg (6,36 mmol) hydrochloridu triethylaminu a 812 mg (6,36 mmol) 4-chloranilinu se zahřívá na 200 °C dokud nevznikne homogenní tavenina. Ktavenině se přidá 400 g (1,59 mmol) 4-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl)-l(2H)-ftalazinonu a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při 200 °C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje za míchání a použití ultrazvukové lázně mezi směs dichlormethan/methanol (asi 20:1) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu o velikosti částic 0,04-0,06 mm, za použití směsi ethylacetát/methanol (19:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá po odpaření frakcí obsahujících produkt ve vakuu a krystalizaci zbytku z acetonitrilu; t.t. 158-159 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 361.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

59.1) 2-[2-Methyl-l H-pyridin-4-yliden] indan-l ,3-dion

Směs 27,7 g (0,187 mol) anhydridu kyseliny ftalové a 20,04 g (0,187 mol) 2,4-dimethylpyridinu se v dusíkové atmosféře za míchání 20 hodin zahřívá na 180 °C. Reakční směs se potom suspenduje v 250 ml ethanolu asi při 75 °C za použití ultrazvukové lázně. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu o velikosti částic 0,04 až 0,06 mm, za použití směsi ethylacetát/methanol (49:1 a 19:1). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu, zbytek se zahřívá ve směsi methanol/dichlormethan (3:1) a potom se ochladí v ledové lázni. Po filtraci a sušení filtračního zbytku ve vysokém vakuu (8 hodin, 100 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. >260 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 238.

59.2) 4-[2-Methyl-l H-pyridin^l-yliden]—1 (2H)-ftalazinon

Směs 5,5 g (23,18 mmol) 2-[2-methyl-lH-pyridin^l-yliden] indan-l,3-dionu a 21,8 ml hydrátu hydrazinu se 4 hodiny zahřívá pod dusíkem na 130 °C. Potom se k reakční směsi ochlazené na teplotu místnosti přidá 50 ml ethanolu, filtruje se a filtrační zbytek se promyje ethanolem a etherem. Sloučenina uvedená v názvu se suší za vysokého vakua; t.t. 183-184 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 252.

-52CZ 297534 B6

Příklad 60 l-(4-Chloranilino)-4-[(2,6-dimethyl-4-pyridyl)methy!]ftalazin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 59, ale s 4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl)methyl]-l(2H)-ftalazinonem místo 4-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-l(2H)-ftalazinonu; t.t. 175-176 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 375.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

60.1) 2-[2,6-Dimethyl-lH-pyridin-4-yliden]indan-l,3-dion

Sloučenina uvedená v názvu se získá za použití způsobu popsaného v příkladu 59.1, ale s 2,4,6-trimethylpyridinem místo 2,4-dimethylpyridinu; t.t. >250 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 252.

60.2) 4-[(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)methyl]-l (2H)-ftalazinon

Za použití způsobu popsaného v příkladu 59.2 se cílová sloučenina připraví z 2-[2,6-dimethyl1 H-pyridin^l-yliden]indan-l,3-dionu a hydrátu hydrazinu; t.t. 229-230 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 266.

Příklad 61 l-Cyklopropylamino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin. 1,58 hydrochlorid

Směs 0,3 g (1,173 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 1,4 ml (14,076 mmol) cyklopropylaminu se míchá 8 hodin při 110 °C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem sodným a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (9:1). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se míchá s 1 ml 3N methanolického roztoku chlorovodíku. Získané krystaly se odfiltrují s malým množstvím methanolu a promyjí etherem. Po sušení za vysokého vakua (8 hodin, 160 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu s obsahem vody 8,63%; t.t. >250 °C; ESI-MS: (M+H)⁺ = 277.

Příklad 62

Sukcinát l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Roztok 1,77 g (15 mmol) kyseliny jantarové v 35 ml ethanolu se přidá k horkému roztoku 5,0 g (14,4 mmol) l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu ve 150 ml ethanolu. Když se směs ochladí, pomalu se začnou vylučovat krystaly, které se odfiltrují, promyjí ethanolem a suší.

Elementární analýza: (C24H21N4CIO4) vypočteno C 62,00 %, H 4,55 %,N 12,05 %; nalezeno C 62,02 %, H 4,75 %, N 12,04 %.

Příklad 63

Oxalát l-(4-chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu

Roztok 1,35 g (15 mmol) kyseliny šťavelové v 35 ml ethanolu se přidá k roztoku 5,0 g (14,4 mmol) l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu v 150 ml ethanolu. Za míchání se

-53 CZ 297534 B6 vylučují krystaly. Po ochlazení, filtraci, promytí ethanolem a sušení se získá sloučenina uvedená v názvu. Elementární analýza (C22H17N4CIO4) vypočteno C 60,49 %, El 3,92 %, N 12,83 %; nalezeno C 60,69 %, H 4,05 %, N 12,97 %.

Příklad 64

Racemický l-(4-Chloranilin)-4-[l-(4-pyridyl)ethyl]ftalazin

Směs 300 mg (1,19 mmol) racemického 4-[l-(4-pyridyl)ethyl]-l(2H)-ftalazinonu, 683 mg (4,77 mmol) oxidu fosforečného, 657 mg (4,77 mmol) hydrochloridu triethylaminu a 609 mg (4,77 mmol) 4-chloranilinu se zahřívá 8 hodin na 205 °C. Hnědý reakční roztok se převede do směsi dichlormethan/methanol 19:1, promyje se postupně nasyceným roztokem uhličitanu sodného, třikrát vodou a solankou a organická vrstva (Na₂O) se promyje a odpaří. Chromatografie (silikagel; ethylacetát/methanol 19:1) za získání sloučeniny uvedené v názvu: t.t.: 132-134 °C; Elementární analýza (C21H17N4CI.I/4 CH₃OH) vypočteno C 68,52 %, H 5,08 %, N 14,87 %; nalezeno C 68,4 %, H 5,0 %, N 14,9 %.

Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:

64.1) 3-( 1 -Pyridin-4-ylethyI iden)-3H-izobenzofuran-1 -on

25,0 g (168,9 mmol) anhydridu kyseliny fialové, 11,8 g (77,9 mmol) 3-pyridyl-4-yl-propionové kyseliny [příprava viz.: J. Med. Chem. 39, 609 (1996)], 1,065 g (13 mmol) octanu sodného a 40 ml dimethylacetamidu se míchá 4 hodiny při 180 °C. Reakční směs se nalije do směsi ledu a 250 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného, míchá se a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší se (N2O4) a odpaří se. Po chromatografii (silikagel; ethylacetát/methanol 19:1) a krystalizaci z ethanolu se získá sloučenina uvedená v názvu: FAB MS (M+H)⁺ = 238.

64.2) Racemický 4-[l-(4-Pyridyl)ethyl]-l(2H)-ftalazinon

V 50 ml ethanolu se 4,5 hodiny zahřívá k varu 2,2 g (9,27 mmol) 3-(l-pyridin-4-yl-ethyliden)3H-izobenzofuran-l-onu a 597 ml (12 mmol) hydrátu hydrazinu. Bílá pevná látka se nechá usadit, odfiltruje se a vyhodí se. Filtrát se odpaří a sloučenina uvedená v názvu se krystalizuje z acetonitrilu; t.t. 201-203 °C; Elementární analýza (C]₅Hi3N₃O.0,15 H₂O) vypočteno C 70,93 %, H 5,28 %, N 16,54 %; nalezeno C 70,8 %, H 5,2 %, N 16,8 %.

Příklad 65

-(4-Ch lorani 1 ino)-4-[( 1 -oxypy r id i rMl-y Ijmethy 1 ] fitalazin

K roztoku 437,7 mg (3,407 mmol) 4-chloranilinu v 25 ml ethanolu, se přidá 1,25 g (=80%; 3,245 mmol) hydrochloridu l-chlor-A-[(l-oxypyridin-4-yl)methyl]ftalazinu a směs se zahřívá hodiny k varu. Suspenze se odfiltruje a promyje ethanolem. Vzniklý surový produkt obsahuje asi 6-7 % l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu jako vedlejšího produktu. Po čištění pomocí chromatografie (silikagel, ethylacetát/dichlormethan/methanol/amoniak 70:15:15:1) a krystalizaci z ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 249-251 °C; ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 9,27 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,99 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,55 (s, 2H); FAB MS (M+H)⁺ = 363.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

65.1) 4-[( 1 -0xypyridin-4-yl)methyl]-l(2H)-ftalazinon

-54CZ 297534 B6

K ledově studenému roztoku 5,0 g (21,07 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu [připraveného podle německé přihlášky DE 1 061 788 (zveřejněno 23. 7. 1959)] v 30 ml kyseliny octové se přidá 14 ml kyseliny peroctové (Fluka, Buchs/Švýcarsko; 32% v kyselině octové) a směs se míchá 52 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří, zbytek se suspenduje v 15 ml vody a neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po filtraci a promytí vodou se získá sloučenina uvedená v názvu, která stále obsahuje asi 20 % 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu. Tento surový produkt se použije v následujícím kroku. Pomocí chromatografíe (silikagel; dichlormethan/methanol 9:1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 274-275 °C; FAB MS (M+H)⁺ = 254.

65.2) Hydrochlorid l-chlor-4-[(l-oxypyridin-4-yl)methyl]ftalazinu

Suspenze 4,45 g (17,6 mmol) 4-[(l-oxypyridin-4-yl)methyl]-l(2H)-ftalazinonu v 65 ml acetonitrilu se smísí s 8,8 ml (35,2 mmol) 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a nakonec s 4,17 ml (45,7 mmol) chloridu fosfoiylu. Po 30 hodinách míchání při 45 °C se červená suspenze filtruje a promyje se acetonitrilem; FAB MS (M+H)⁺ = 272.

Příklad 66 l-(4-Chloranilin)-4-(4-pyrimidinylmethyl)ftalazin

Směs 100 mg (0,45 mmol) hydrochloridu l-chlor-4-(4-pyrimidinylmethyl)ftalazinu a 149 mg (1,17 mmol) 4-chloranilinu se zahřívá 1,5 hodiny na 100 °C. Reakční směs se extrahuje mezi směs dichlormethan/methanol 19:1 a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Po chromatografii (silikagel ethylacetát/methanol 19:1) a krystalizaci ze směsi ethylacetát/ether se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 174-176 °C; FAB MS (M+H)⁺ = 348.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

66.1) 2-Pyrimidin-4-yl-indan-l ,3-dion

7,87 g (53,1 mmol) anhydridu kyseliny fialové a 22 ml (0,24 mol) 4-methylpyrimidinu se míchá 1 hodinu při 140 °C a 4 hodiny při 210 °C. Reakční směs se potom míchá s 15 ml methanolu, filtruje se a zbytek se promyje methanolem. Další produkt se získá po odpaření filtrátu a míchání zbytku s vodou; t.t. 168-169 °C; elementární analýza (C13H8N2O2) vypočteno C 69,64 %, H 3,60 %, N 12,49 %; nalezeno C 69,8 %, H 3,7 %, N 12,4 %; FAB MS (M+H)⁺ = 225.

66.2) 4-(4-Pyrimidinylmethyl)-l-(2H)-ftalazinon

1,20 g (5,35 mmol) 2-pyrimidin-4-ylindan-l,3-dionu v 30 ml ethanolu se smísí s 345 μΐ (6,96 mmol) hydrátu hydrazinu a zahřívá se 5 hodin na 100 °C. Po ochlazení se produkt odfiltruje a promyje ethanolem; t.t. 204-206 °C; elementární analýza (Ci3HioN₄0.0,5 H₂O) vypočteno C 63,15%, H 4,48 %, N 22,66 %; nalezeno C 63,3 %, H 4,5 %, N 22,7 %; FAB MS (M+H)⁺ = 239.

66.3) Hydrochlorid l-chlor-A-(4-pyrimidinylmethyl)ftalazinu

850 mg (3,57 mmol) 4-(4-pyrimidinylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu v 15 ml acetonitrilu se smísí s 1,78 ml (7,14 mmol) 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a nakonec s 1,14 ml (12,5 mmol) chloridu fosforylu. Po 36 hodinách míchání při 50 °C se červená suspenze odfiltruje a promyje acetonitrilem; FAB MS (M-H)⁺ = 255. Další produkt se získá z odpařeného filtrátu pomocí extrakce mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.

-55CZ 297534 B6

Příklad 67

A: 1 -(3-F enoxyanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Směs 256 mg (1,00 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu a 556 mg (3,00 mmol) 4-fenoxyanilinu (Aldrich) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Tavenina se ochladí a míchá s 6 ml roztoku amoniaku (10 % ve vodě, nebo 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného) a 15 ml směsi dichlormethan/methanol 50:1 30 minut. Vodná vrstva se potom oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, odpaří a čistí pomocí chromatografie (silikagel; ethylacetát až ethylacetát/methanol 19:1 až 10:1). Po krystalizaci z acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 186-189 °C; elementární analýza (C₂₆H₂iNaO) vypočteno C 77,02 %, H 5,22 %, N 13,82 %; nalezeno C 77,2 %, H 4,9 %, N 13,8%.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

67. A1) 1 -Chlor-4-(4-pyridylmethy I )ftalazin

Bez přístupu vzduchu se 29 g (122 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinonu [připraveného podle německé přihlášky DE 1 061 788 (zveřejněné 23. 7. 1959)] v 450 ml acetonitrilu smísí s 61 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a 28 ml (306 mmol) chloridu fosforylu a míchá se 27 hodin při 50 °C. Kbílé suspenzi se potom za chlazení ledem přikape 119 g hydrogenuhličitanu sodného v 1,45 1 vody a směs se míchá a sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje. Elementární analýza (C14H10N3CI) vypočteno C 65,76 %, H 3,94 %, N 16,43 %, Cl 13,86 %; nalezeno C 65,40 %, H 4,12 %, N 16,45 %, Cl 13,66 %; FAB MS (M+H)⁺ = 256.

Stejným způsobem se reakcí v tavenině připraví následující sloučeniny

Cl

H—N -----tí-----►

-56CZ 297534 B6

Př.	H2N-Y	^-R — HN	t. t. [°C]	Anal.1	FAB-MS (M+H)+
67 B	H2N'^Xz^ 2	& —HN	192-195	CHN (1,5 K2O)	343
67C	3	/A0' -hn^OH	256-258	CHN (0,23 H2O)	359
67D		-.JO-z	148-149	CHN	359
67 E		XX — HN	143-144	CHN	341
67F	.Λ/	HN 0	193-195	CHN	357
67G	XX- HX v >F F 2	\ hn rF F r	184-185	CHN	381
67 H	.áHf h2n q f 4	\ j3 X HN^^o F	176-178	CHN	397
671	η1ΝΧ^Βγ2	, X1-., HN Br			391/393
67J	h1nOv0H !	\ XA OF HN N/	192-193	CHN	343

-57CZ 297534 B6

67 K	ÁV h2n | s	x A0H HN [	221-222	CHN	357
67L	Η2Ν-^ολ .	'.A	188-190	CHN	371
67M	h/γ v T F 5	0' x jaAf HN T F	143-145	CHN	411
67N	A- HjN u 2	\^oZ	193-196	CHN	373
670	7			CHN (0,5 H2O)	369
67 P	Br A Π,Ν	Br X /íóyF F	223-226	CHN	459/461
67Q		' -Oa HN		CHN (0f5 H2O)	355
67R	F JÓa H,N UF 2 F *	F F	253-255	CHN	399

-58CZ 297534 B6

67S	F 5	HN O T F	185-187	CHN F (0,3 HZO)	429
67T		Ylz	199-201	CHN	373

'Odchylka < 0,4%; výrobce: ²Fluka; ³Lancaster; ⁴JRD Fluorchemicals; ⁵Aldrich; ⁶TCI; ⁷Maybridge.

Příklad 68

A: l-(3-Decyloxyanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

K 262 mg (1,05 mmol) decyloxyanilinu (Salor) v 5 ml ethanolu se přidá 0,26 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, směs se míchá asi 3 hodiny a potom se přidá 256 mg (1,00 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (příklad 67A.1). Po 2 hodinách zahřívání kvaru se směs ochladí a odpaří. Zbytek se míchá s 6 ml roztoku amoniaku (10% roztok ve vodě; nebo 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného) a 15 ml směsi dichlormethan/methanol 50:1 30 minut. Vodná vrstva se potom oddělí a extrahuje se znovu dichlormethanem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Po krystalizaci (nebo také chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol 19:1] z acetonitrilu (nebo methanolu) se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 116-119 °C; elementární analýza (C30H36N4O) vypočteno C 76,89%, H 7,74 %, N 11,96 %; nalezeno C 76,7 %, H 7,7 %, N 11,9 %; FAB MS (M+H)⁺ = 469.

Podobným způsobem se v ethanolu za zahřívání připraví následující sloučeniny:

^Y

H-lý

H

-59CZ 297534 B6

Př.	h2n-y	\ HN	t.t. [°C]	Anal.1	FAB MS (M+H)+
68B	rfrc'	HN 0	242-243	CHN	377
68C	hinx^^'NZ \ 3.8	x HN	143-145	CHN	356
68D	2 H 9	αΛ HN H	263-265	CHN (0,22 H2O)	370
68E	p+ý H2N 4,10	hn^X v	214-216	CHN (0,13 H2O)	405
68F	ΠίΝ-Ο Λ			CHN (0,4 CH3CN)	389
68G	A/ h2n y OH 4.5.12.16	, A“ OH		CHN (0,5 H2O)	357
68H	'-o	ΝίΡγ°Α 0	153-155	CHN	385
681	X HjN 4,6.8	HN			343
68J	A,·0 HX ->S\ 0 5.13	x A/ ™ <A	239-241	CHN (0,2 H2O)	391

-60CZ 297534 B6

68K	H,N	HN o o	196-199	CHNS (0,26 H2O)	453
68L	Q O-<> HaN 7,14	.osr Hn O		CHNCI (1(6 HZO)	399
68M	h2n Vn 2 OJ, 10	x XjUs HN V N 0-4/	194-196	CHN (0.2 HZO)	380
68 N	H,N r-A F F 8	HN r-A F F	220-222	CHNF	415
680			190-192	CHNF	361
68 P	,.xú.	s ¢6 HN	163-166	CHN	369

'Odchylka < 0,4 %; ²připraveno hydrogenací (Raneyův nikl; ethanol/tetrahydrofuran) nebo 4-chlor-3-methoxynitrobenzen (Riedel de Haen); ³přidání 2 ekvivalentů chlorovodík/dioxan; ⁴bez přidání směsi chlorovodík/dioxan; ⁵reakční směs se odpaří a převede se do směsi voda/dichlormethan, přidá se vodný amoniak a vykrystalizuje cílová sloučenina; ⁶n-butanol jako rozpouštědlo, 120 °C; ⁷izolováno jako hydrochlorid. Výrobci: ⁸Fluka; ⁹Bayer; ¹⁰Maybridge; TCI; ¹²Aldrich; ¹³Acros; ^,4Salor; ¹⁵ButtPark; ’⁶Hemisulfátové deriváty.

Příklad 69

A: l-[(4-Acetyl-3-hydroxyanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

302 mg (2,0 mmol) 2-Acetyl-5-aminofenolu (Maybridge) a 256 mg (1,00 mmol) l-chlor-4-(4pyridylmethyl)ftalazinu (příklad 67A.1) v 2 ml DMEU se zahřívá 3 až 18 hodin na 100 °C. Reakční směs se míchá s lOml roztoku amoniaku (10% ve vodě) a 25 ml ethylacetátu (nebo dichlormethanu) a filtruje přes křemelinu. Organická vrstva filtrátu se suší nad síranem sodným, odpaří se a čistí se pomocí chromatografie (silikagel, ethylacetát/methanol 40:1 až 10:1). Po krystalizaci z acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 234-236 °C; HPLC: tR_ed (Grad_{5 40}) = 9,5; FAB MS (M+H)⁺ = 371.

-61 CZ 297534 B6

Stejným způsobem (s DMEU za zahřívání) se připraví následující sloučeniny:

Př.	H2N-Y	—HN	t.t. [°C]	Anal.1	FAB MS (M+H)+
69B	NH23	nh2	266-268		356
69C	Η,Ν-^^Ο 4		186-188	CHN (0|7 H2O)	357

'Odchylka < 0,4%; ²HPLC: t_Ret (Grads_{5 40}). Výrobci: ³Aldrich; ⁴Fluka.

Příklad 70 l-(3-Acetylanilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin (A) a l-[(2'-methyl-l',3'-dioxolan-2'-yl)anilin)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin (B)

Směs 256 mg (1,00 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (příklad 67A.1) a 537 mg (3,00 mmol) 3-(2'-methyl-l',3'-dioxolan-2'-yl)anilinu (A. Bader Chem.) se 2 hodiny míchá při 90 °C. Tavenina se ochladí a míchá se s 10 ml 20% roztoku uhličitanu draselného a 30 ml dichlormethanu. Vodná vrstva se potom oddělí a extrahuje se znovu dichlormethanem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, odpaří a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem až směsí ethylacetát/methanol 100:1 až 19:1. Po krystalizaci frakcí obsahujících produkt ze 4 ml acetonitrilu se získá nejprve A: t.t. 229-231 °C; HPLC: t_Ret (Grad₅_₄o) = 8,2; FAB MS (M+H)⁺ = 355.

Po ochlazení prvních matečných louhů v ledové lázni krystalizuje B: HPLC: t_Ret (Grad_{5 40}) = 9,3; FAB MS (M+H)⁺ = 399.

Příklad 72 l-(4-Chlor-3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Roztok 2 ml bromidu boritého (asi 1M roztok v dichlormethanu) se smísí se suspenzí 0,19 g (0,50 mmol) l-(4-chlor-3-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (příklad 68B) ve 4 ml dichlormethanu při 0 °C v dusíkové atmosféře. Pryskyřicovitá směs se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, dichlormethanová vrstva se slije a lepkavý zbytek se míchá s 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá suspenze se filtruje, filtrační zbytek se promyje tetrahydrofuranem a vyhodí. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělí

-62CZ 297534 B6 a suší nad síranem sodným, odpaří, čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol 40:1 až 19:1 a sloučenina uvedená v názvu se krystalizuje ze směsi acetonitril/methanol; t.t. 245-246 °C; HPLC: t_Ret (Grad₅^₀) = 8,8; FAB MS (M+H)⁺ = 363.

Příklad 72

A: 1 -(3-Chlorfenoxy)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin

Za nepřístupu vzduchu se 200 mg (0,78 mmol) l-chlor^l-(4-pyridylmethyl)ftalazinu (příklad 67A.1), 173 mg (1,25 mmol) uhličitanu draselného a 120 mg (0,94 mmol) 3-chlorfenolu (Fluka) zahřívá 3 hodiny ve 2 ml dimethylsulfoxidu na 90 °C. Reakční směs se extrahuje mezi 20 ml vody a 20 ml ethylacetátu a vodná vrstva se oddělí a extrahuje 2 podíly ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, sráží se hexanem a filtruje. Sloučenina uvedená v názvu se získá po odpaření filtrátu po chromatografii (silikagel; ethylacetát/methanol 4:1); t.t. 143-145 °C; HPLC: t_Ret (Grad₂o_ioo) = 8,9; FAB MS (M+H)⁺ = 348.

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem:

Příkl.	H-X-Y	1 X \ -<	t.t. [°C]	HPLC Vet (θΓ3^2ο-ιοο)	FAB MS (M+H)+
72B		1 o 0 0	207-208	8,9	348
72C		1 o §	175-176	8,6	328
72 D	H-O’^sx> i	/Γ·	194-196	80	344
72E	nrcl	SJ3CI	204-206	9,5	364

Výrobce: 'Fluka

Příklad 73

5-(4-Chloranilino)-8-(4-pyridylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin

-63CZ 297534 B6

V dusíkové atmosféře se 1,19 g (8,38 mmol) oxidu fosforečného, 1,156 g (8,4 mmol) hydrochloridu triethylaminu a 1,072 g (8,4 mmol) 4-chloranilinu zahřívá 5 minut na 200 °C. Potom se ktavenině přidá 0,50 g (2,1 mmol) 8-(4-pyridylmethyl)-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-onu a tato směs se míchá 3 hodiny při 200 °C. Po ochlazení se tavenina převede do 25 ml dichlormethanu, 10 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku amoniaku a organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Po kolonové chromatografíi (silikagel, ethylacetát/methanol 50:1 až 25:1) a krystalizaci ze směsi acetonitril/methanol se získá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 220-222 °C; elementární analýza (0₁₉Ηι₄Ν₅Ο) vypočteno C 65,61 %, H 4,06 %, N 20,14 %; nalezeno C 65,7 %, H 4,1 %, N 20,1 %; FAB MS (M+H)⁺ = 348.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

73.1) 6-(Pyridin-4-yl)pyridin-5,7-dion

K suspenzi 20,27 g (150 mmol) furo[3,4-b]pyridin-5(7H)-onu (příprava viz. Synthesis 1997, 113) a 14,13 ml (150 mmol) 4-pyridinkarbaldehydu v 120 ml methanolu a 75 ml ethylpropionátu, se za chlazení ledem v dusíkové atmosféře přikape 27,8 ml (150 mmol) 5,4M roztoku methoxidu sodného. Směs se zahřeje na 15 minut na teplotu místnosti a potom na 2 hodiny k varu. Suspenze přechodně přejde do roztoku a potom se znovu vytvoří pevná látka. Po ochlazení se přidá 120 ml vody, míchá se, produkt se filtruje a promyje se vodou. Další produkt lze získat z filtrátu po okyselení kyselinou octovou; FAB MS (M+H)⁺ = 225.

73.2) 8-(4-Pyridylmethyl)-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (A) a 5-(4-pyridylmethyl)-7Hpyrrido[2,3-d]pyridazin-8-on (B)

Suspenze 8,7 g (38,8 mmol) 6-(pyridin-4-yl)-[l]pyridin-5,7-dionu v 40 ml hydrátu hydrazinu se zahřívá 4 hodiny kvaru. Suspenze přechodně přejde do roztoku, potom najednou zase vykrystalizuje, po ochlazení na teplotu místnosti se odfiltruje, promyje vodou a etherem a suší. Po frakční krystalizaci z vroucího methanolu se získá směs A a B. Po kolonové chromatografíi (silikagel; ethylacetát/methanol 19:1 až 7:3) a míchání ve vroucím methanolu se získá A a potom B. A: t.t.: 246-248 °C; ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 12,83 (s, HN), 9,13 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,43 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 4,38 (s, 2H; NOE na signálu na 7,29^pyridin); elementární analýza (Ci3Hi0N4O) vypočteno C 65,54 %, H 4,23 %, N 23,52 %; nalezeno C 65,2 %, H 4,3 %, N 23,5 %. B: t.t.: > 260 °C; 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 12,83 (s, HN), 9,04 (dd, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,33 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE na signálu na 7?29^pyridin a 8,3 3^HC4); elementární analýza (Ci3Hi₀N₄O) vypočteno C 65,54 %, H 4,23 %, N 23,52 %; nalezeno C 65,2 %, H 4,3 %, N 23,5 %.

Příklad 74

8-(4-Chloranilin)-5-(4-pyridylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 73 se 1,025 g (7,22 mmol) oxidu fosforečného, 0,994 g (7,22 mmol) hydrochloridu triethylaminu, 0,921 g (7,22 mmol) 4-chloranilinu a 0,43 g (1,8 mmol) 5-(4-pyridylmethyl)-7H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-onu (příklad 73.2) převede na sloučeninu uvedenou v názvu; t.t. 196-197 °C; elementární analýza (Ci9H]₄N₅Cl) vypočteno C 65,61 %, H 4,06 %, N 20,14 %; nalezeno C 65,5 %, H 4,1 %, N 20,1 %; FAB MS (M+H)⁺ = 348.

Příklad 75 l-(4-Chloranilin)-4-(4-pyridylmethyl)pyrido[3,4-d]pyridazin

-64CZ 297534 B6

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 73 se 714 mg (5,03 mmol) oxidu fosforečného, 694 mg (5,04 mmol) hydrochloridu triethylaminu, 643 mg (5,04 mmol) 4-chloranilinu a 300 mg (1,26 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-2H-pyrido[3,4-d]pyridazin-l-onu převede na sloučeninu uvedenou v názvu; t.t. 227-228 °C; HPLC: t_Ret (Grad₅^₀) = 9,1; FAB MS (M+H)⁺ = 348.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

75.1) 6-(Pyridin^l-yl)-[2]pyridin-5,7-dion

Stejným způsobem, jako je popsáno v 73.1 se sloučenina uvedená v názvu připraví z 4,44 g (32,9 mmol) směsi fůro[3,4-c]pyridin-1 (3H)-onu a furo[3,4-c]pyridin-3(lH)-onu [příprava viz. Can. J. Chem. 64 (1986), 1031] a 3,1 ml (32,9 mmol) 4-pyridinkarbaldehydu v 26 ml methanolu a 16,4 ml ethylpropionátu s 6,1 ml (32,9 mmol) 5,4M roztoku methoxidu sodného v methanolu; FAB MS (M+H)⁺ = 225.

75.2) 4-(4-Pyridylmethyl)-2H-pyrido[3,4-d]pyridazin-l-on (A) a l-(4-pyridylmethyl)-3Hpyrido[2,3-d]pyridazin-4-on (B)

2,69 g (12 mmol) 6-(pyridin-4-yl)-[2]pyridin-5,7-dionu v 12 ml hydrátu hydrazinu se tři hodiny zahřívá k varu. Po ochlazení na 5 °C se směs odfiltruje, promyje vodou a etherem a suší. Po kolonové chromatografii (silikagel, naneseno jako roztok ve směsi dichlormethan/methanol; eluent toluen/izopropanol 19:1 až toluen/izopropanol/NH₃ (vod.) 90:10:0,25 až 90:20:0,5) a krystalizaci z izopropanolu se získá A a potom B. A: t.t.: 236-237 °C; 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 12,9 (s, HN), 9,32 (s, 1 H), 8,96 (d, 1 H), 8,47 (d, 2H), 8,08 (d, 1 H), 7,34 (d, 2H) 4,43 (s, 2H; NOE na singletu na 9,32); FAB MS (M+H)⁺ = 239. B: 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 12,93 (s, HN), 9,45 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE na dubletu na 7,80); FAB MS (M+H)⁺ = 239.

Příklad 76

4-(l-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)pyrido[3,4-d]pyridazin

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 73 se 714 mg (5,03 mmol) oxidu fosforečného, 694 mg (5,04 mmol) hydrochloridu triethylaminu, 643 mg (5,04 mmol) 4-chloranilinu a 300 mg (1,26 mmol) l-(4-pyridylmethyl)-3H-pyrido[3,4-d]-pyridazin^l-onu (příklad 75.2) převede na sloučeninu uvedenou v názvu: t.t.: 220-221 °C; HPLC: t_Ret (Grad_{5 40}) = 9,3; FAB MS (M+H)⁺ = 348.

Příklad 77

Racemický [4-(4-chloranilin)ftalazin-l-yl]-(pyridin-4-yl)methylester kyseliny benzoové

V dusíkové atmosféře se roztok 500 mg (1,29 mmol) 2-benzoyl-4-(4-chloranilino)-l,2-dihydroftalazin-l-karbonitrilu v 13 ml tetrahydrofuranu při -70 °C smísí s 1,94 ml (1M v tetrahydrofuranu; 1,94 mmol) lithium-bis(trimethylsilyl)amidem a míchá se 60 minut. Potom se přidá 2,13 ml (1M roztok v tetrahydrofuranu; 2,13 ml) čerstvě předestilovaného 4-pyridinkarbaldehydu, směs se míchá 3 hodiny a nalije se do ledové vody. Po extrakci ethylacetátem, promytí solankou, sušení nad síranem sodným a kolonové chromatografii (silikagel; toluen/aceton 3:1 až 2:1) se získá sloučenina uvedená v názvu: t.t. 183-185 °C, HPLC: t_Ret (Grad_2O_ioo) = 8,4; FAB MS (M+H)⁺ = 467. Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

77.1) l-(4-Chloranilin)ftalazin

-65CZ 297534 B6 g (149 mmol) 1-chlorftalazinu (připraveného z ftalazonu podle způsobu popsaného v příkladu 67A.1) a 20 g (157 mmol) 4-chloranilinu se zahřívá v 630 ml «-butanolu 30 minut na 65 °C. Surový produkt se odfiltruje, promyje etherem, převede do 2 I směsi dichlormethan/methanol 9:1 a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodná vrstva se extrahuje třikrát směsí dichlormethan/methanol 9:1, organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se na objem asi 50 ml, a sloučenina uvedená v názvu vykrystalizuje; t.t. 211 °C; elementární analýza (C14H10N3CI) vypočteno C 65,76 %; H 3,94 %, N 16,43 %, Cl 13,86 %; nalezeno C 66,02 %, H 3,92 %, N 16,53 %, Cl 13,51 %.

77.2) 2-BenzoyM-(4-chloranilino)-l ,2-dihydroftalazin-l-karbonitril

V dusíkové atmosféře se nejprve 164 mg (1,2 mmol) bezvodého chloridu hlinitého přidá k 12,6 g (49,3 mmol) l-chlor-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinu v 90 ml dichlormethanu, potom se přidá 12,3 ml (98,6 mmol) trimethylsilylkyanidu. Nakonec se za chlazení ledem přidá 11,5 ml (98,6 mmol) benzoylchloridu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Suspenze se nalije do 0,5 ml vody, odfiltruje se, promyje se vodou a suší. Po smísení se 150 ml vroucího ethanolu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu; t.t. 201-202 °C; elementární analýza (C₂₂H_I5N₄C1O) vypočteno C 68,31 %, H 3,91 %, N 14,48 %, Cl 9,16 %; nalezeno C 68,03 %, H 3,89 %, N 14,22 %, Cl 9,42 %.

Příklad 78

Racemický [4-(4-Chloranilin)ftalazin-l-yl]-(pyridin-4-yl)methanol

100 mg (0,214 mmol) Racemického [4-(4-chloranilino)ftalazin-l-yl]-(pyridin-4-yl)methylesteru kyseliny benzoové ve 2 ml dioxanu, 1 ml methanolu a 1 ml vody se zmýdelní s 9,9 mg (0,235 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Po 16 hodinách se sloučenina uvedená v názvu odfiltruje; t.t. 196-197 °C, FAB MS (M+H)⁺ = 363.

Příklad 79

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jako je popsáno v tomto popisu, zejména v příkladech uvedených výše a níže:

Příklad	H2N-Y	-„ZY
79A	ch3,	^.HN J ch3
79B	Η,Ν'ζ^Ν'^ΝΗ, 1 I 2 H z	i 2 H

-66CZ 297534 B6

79C
79D		-hň^sÁf
79E	cXxF h2n 0*s. FF 0 5	c£M; —HN Λ F 0 0
79F	Ar Η^Ν 6	Ar — HN
79G	Η,Ν-^Χ^ΝΗ·	-hJ*\anh
79H	6	— CH3
791	—HN e	0 1 n v* —HN^
79J	h2n-^Í^0H7	jÓl —hn^^-^OH
79K		ΑΛ -HN^
79L	XjU	Cu
79M	jAr°'	χΤγΟχ —HN^XI

-67CZ 297534 B6

79N	rr
790	FYf H!NOyF FF 1	F^F pF ff

Výrobci: 'Fluka; ²Bayer; ³Merck; ⁴JRD Fluorchemicals; ⁵Maybridge; ⁶Butt Park; ⁷ICN; ⁸Aldrich.

Příklad 80

Testování aktivity proti Fit—1 VEGF-receptoru tyrosinkinázy

Test se provádí za použití Fit—1 VEGF-receptoru tyrosinkinázy, jak je popsáno výše. Hodnoty IC₅₀, tak jak byly zaznamenány, jsou uvedeny níže.

Sloučenina z příkladu IC₂₀ (μΜ)

1 až 4	0,1 až 0,26
5	0,21
6	0,23
7	0,64
8	0,33
9	0,97
10	0,2
14	0,74
16	0,52
17	0,29
18	0,21
19	0,73
20	0,5
21	0,41
22	0,18
23	0,515
24	0,666
32A	0,042
32B	1
32D	0,48
32F	0,793
37	0,154
39	0,251
42	0,211
43	9,07
44A	0,277
44B	0,234
44C	0,042
44D	0,317
44E	0,49
44F	0,624

-68CZ 297534 B6

44H

67B

67D

67E 67F 67H 67Q

67S

70A

70B

72A

72B

72C

72D

72E

82A

82B

82E

11,4

0,345

0,349

0,188

0,549

0,195

1,04

7.3

0,907

2.4

0,335

0,401

0,44

1,2

0,615

0,328

1,2

0,742

1,27

0,284

0,747

0,593

1,2

0,397

3,2

0,478

0,774

2.5

U ostatních sloučenin, pokud byly měřeny, nebyly zaznamenány přesné hodnoty IC₅o, ale obvykle leží nad 1 μΜ.

Příklad 81

In vitro aktivita na modelu xenotransplantátu nahé myši (A-431 nádory)

Za použití systému popsaného v popisné části se měřily objemy nádorů při podávání a nepodávání sloučeniny z příkladu 1 (rozpuštěné ve vodě). Měření se prováděla ve dni 5 po transplantaci nádoru a potom dvakrát týdně, až do posledního měření 24 hodin po ukončení léčby (den 28 po zahájení léčby). Na dávku se použilo 6 zvířat.

Příklad 82

Následující sloučeniny se připravily tak, jak je popsáno níže:

-69CZ 297534 B6

A: R_X = 4-CI

B: R_x = 4-CH₃

C: R_x = 4-OCH3

D: R_X = 3-C1

E: R_x = 3-CH3

Příprava 82A = 3-(4-chloranilin)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = para-chlor):

Roztok 0,070g 3-chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin^-yl)methylpyridazinu a 0,153 g para-chloranilinu se zahřívá v uzavřené ampuli 20 hodin na 130 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok odpaří, zbytek se zředí 100 ml dichlormethanu a potom se extrahuje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1). Získá se sloučenina uvedená v názvu; t.t. 196-199 °C. ’Η-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 8,45 (s, š, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,20 (s, š, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 325, 327 (Μ + H pro ³⁵C1 a ³⁷C1).

Příprava 85B = 3-(4-methylanilin)-4,5-dimethyl-6-(pyridin^-yl)methylpyridazin (R_x = paramethyl):

Sloučenina se připraví z 0,070 g 3-chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazinu a 0,129 g para-methylanilinu podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 82A. Sloučenina uvedená v názvu se získá po velmi rychlé chromatografíi za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1; t.t. 68-70 °C. 'H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 8,45 (s, š, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,10 (d, š, 4H); 6,10 (s, š, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 305 (Μ + H).

Příprava sloučeniny 82C = 3-(4-methoxyanilin)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = para-methoxy):

Sloučenina se připraví z 0,070 g 3-chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazinu a 0,129 g para-methoxyanilinu stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 82A. Sloučenina uvedená v názvu se získá po velmi rychlé chromatografíi za eluce směsí dichlormethan:methanoll9/l. 'H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 8,45 (d, 2H); 7,45 (d, 2H);

7.10 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 6,05 (s, š, 1H); 4,25 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H);

2.10 (s, 3H). ES-MS 321 (M+H).

-70CZ 297534 B6

Příprava sloučeniny 82D = 3-(3-chloranilino)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = meta-chlor):

Tato sloučenina se připraví z 0,070 g 3-chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazinu a 0,153 g meta-chloranilinu stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 82A. Po 20 hodinách zahřívání na 130 °C je podle TLC přítomno velké množství 3-chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4yl)methylpyridazinu. Z tohoto důvodu se přidá dalších 0,153 g meta-chloranilinu a směs se znovu zahřívá 24 hodin na 130 °C. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 82A. Sloučenina uvedená v názvu se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1; t.t. 164-167 °C. ¹ H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 8,45 (s, š, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,25-7,10 (m, 3H)); 7,00 (dd, 1 H); 6,20 (s, š, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 325, 327 (Μ + H pro ³⁵C1 a ³⁷C1).

Příprava sloučeniny 82E = 3-(3-methylanilin)-4,5-dimethyl-6-(pyridin^l-yl)methylpyridazin (R_x = meta-methyl):

Sloučenina se připraví z 0,070 g 3-chlor-N,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazinu a 0,129 g meta-methylanilinu stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 82A. Po 20 hodinách zahřívání na 130 °C je podle TLC v reakční směsi stále přítomno velké množství

3- chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridiiMl-yl)methylpyridazinu. Proto se přidá dalších 0,129 g metamethylanilinu a směs se zahřívá 24 hodin na 130 °C. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 82A. Sloučenina uvedená v názvu asi o 90% čistotě se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1; t.t. 68-90 °C. 'H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 8,45 (d, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,40 - 7,10 (m,4H)); 6,90 (d, 1H); 6,15 (s, š, 1H); 4,30 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 305 (Μ + H).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

82.1) 2H-3-Oxo-4,5-dimethyl-6-(pyridin—4-yl)methylpyridazin:

K roztoku 26,1 ml diizopropylaminu v 200 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 124 ml 1,6M roztoku butyllithia v tetrahydrofuranu. Při teplotě -20 až -30 °C se potom přikape roztok 19,3 ml

4- pikolinu v 200 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 60 minut při teplotě -30 °C. Ke žlutému roztoku se při -78 °C přikape roztok 10 g anhydridu kyseliny maleinové ve 100 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smísí s 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a promyje se dvakrát ethylacetátem. Vodná vrstva se potom odpaří, pH se upraví pomocí 2N hydroxidu sodného na zásadité a znovu se promyje ethylacetátem. Vodný roztok se potom znovu okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se. Takto získaný oranžový zbytek se filtruje přes silikagel (dichlormethan/methanol 5/1) a bez dalšího čištění se získá sloučenina uvedená v názvu. (’Η-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 3,20 (s, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,20 (s, 3H). ES-MS 220 (Μ + H)).

Roztok 2 g surového produktu získaného výše a 1,11 ml hydrátu hydrazinu ve 2 ml w-butanolu se zahřívá pod dusíkem 2 hodiny na 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnost se vzniklá emulze odpaří, přidá se malé množství vody a potom se extrahuje třikrát dichlormethanem. Organická vrstva se filtruje přes vatu, odpaří se a vzniklý žlutý olej se rozpustí v dichlormethanu a sráží se diizopropyletherem. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů. 'H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 8,55 (dd, 2H); 7,10 (d, 2H); 3,95 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,00 (s,3H). ES-MS 216 (M + H).

82.2) 3-Chlor-4,5-dimethyI-6-(pyridin^l-yl)methylpyridazin:

Roztok 0,700 g sloučeniny z příkladu 82.1 v 7 ml chloridu fosforylu se 3 hodiny zahřívá na 120 °C. Vzniklý roztok se nejprve nalije do ledové vody a pH se upraví pomocí 2N roztoku hyd

-71 CZ 297534 B6 roxidu sodného na bazické a roztok se potom extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se filtrují přes vatu, odpaří se a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol 19/1. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědých krystalů. 'H-NMR (250 MHz, deuterochloroform): δ = 8,50 (dd, 2H); 7,10 (d, 2H); 4,25 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,15 (s, 3H). ES-MS 234, 236 (Μ + H pro ³⁵C1 a ³⁷C1).

Příklad 83

Racemický {l-[4-(4-chloranilin)ftalazin-l-yl]-3-(pyridin-4-yl)propyl}ester kyseliny benzoové

Sloučenina se připraví z 2-benzoyl^l-(4-chloranilino)-l,2-dihydroftalazin-l-karbonitrilu a 3(pyridin-4-yl)propionaldehydu tak, jak je popsáno v příkladu 77: FAB-MS (M+H)+ = 495

Příklad 84 l-(4-Chloranilin)-4-[3-(4-pyridyl)propyl]ftalazin

Pomocí hydrogenace racemického {l-[4-(4-chloranilino)ftalazin-l-yl]-3-(pyridin-4-yl)propyl} esteru kyseliny benzoové se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 85

Měkké tobolky

5000 měkkých želatinových tobolek, kdy každá obsahuje jako aktivní složku 0,05 g jedné ze sloučenin vzorce I popsaných v předchozích příkladech, se připraví následujícím způsobem:

Složení

Aktivní složka 250 g

Lauroglykol 2 litry

Postup přípravy: Rozetřená aktivní složka se suspenduje v Lauroglykol® (laurát propylenglykolu, Gattefosse S.A., Saint Priest, Francie) a rozetře se za vlhka v pulverizátoru za vzniku částic o velikosti 1 až 3 pm. 0,419 g podíly směsi se potom naplní do měkkých želatinových tobolek za použití zařízení pro plnění tobolek.

Příklad 86

Měkké tobolky

5000 měkkých želatinových tobolek, kdy každá obsahuje jako aktivní složku 0,05 g jedné ze sloučenin vzorce I popsaných v předchozích příkladech, se připraví následujícím způsobem:

Složení

Aktivní složka

PEG 400

Tween 80

250 g litr litr

-72CZ 297534 B6

Způsob přípravy: Rozetřená aktivní složka se suspenduje v PEG 400 (Polyethylenglykol o M_r 380 až 420, Fluka, Švýcarsko) a Tween® 80 (polyoxyethylensorbitanmonooleát, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, dodáno od Fluka, Švýcarsko) a rozetře se za vlhka v pulverizátoru za vzniku částic o velikosti 1 až 3 pm. 0,43g podíly směsi se potom naplní do měkkých želatinových tobolek za použití zařízení pro plnění tobolek.

Příklad 87

Formulace v „Klucelu“

Po mikronizaci se sloučenina z příkladu 62 formuluje ve vodném Klucel HF (0,5 %), přičemž aktivní složka volná báze je přítomna v koncentraci 7 mg/ml. Částice mají průměrnou velikost 5 pm, pro rozmezí 3 až 12 pm.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

1. Použití derivátu pyridazinu obecného vzorce I kde r je 0 až 2, n je 0 až 2, m je 0 až 4,

Ri a R₂ (i) jsou nižší alkylová skupina nebo (ii) společně tvoří můstek obecného vzorce I* přičemž k vazbě dochází přes dva koncové atomy uhlíku nebo (iii) společně tvoří můstek vzorce I** (I*) ,

-73CZ 297534 B6 kde jeden nebo dva členy kruhu Ij, T₂, T₃ a T₄ jsou atom dusíku a ostatní jsou ve všech případech skupina CH a k vazbě dochází přes Ti a T₄

A, B, D a E jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina CH s výhradou, že ne více než dvě tyto skupiny jsou atom dusíku;

G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S-, skupina -CH₂-NH-, oxoskupina -0-, thioskupina -S- nebo iminoskupina -NH-, nižší alkylenová skupina, nebo nižší alkylenová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxyskupinou nebo arylkarbonyloxyskupinou, kde arylová skupina je aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfínylová skupina; fenylalkylsulfínylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfmylová skupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou;

-74CZ 297534 B6

Q je nižší alkylová skupina;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina;

Y je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů nebo aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, přičemž jak cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů tak aromatický zbytek jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituované nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfínylová skupina; fenylalkylsulfínylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfínylová skupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou; nebo je Y pyridylová skupina; a

Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupi

-75CZ 297534 B6 nou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo alkylfenylsulfinylová skupina; přičemž jsou substituenty Z v případě, že je přítomen více než 1 zbytek Z, stejné či vzájemně různé;

přičemž alkylová skupina obsahuje nejvýše až 12 atomů uhlíku a termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně;

a kde vazby označené vlnovkou, pokud jsou přítomny, jsou jednoduché nebo dvojné;

nebo N-oxidu definované sloučeniny, kde jeden nebo více atomů dusíku nese atom kyslíku;

s tou výhradou že, pokud Y je pyridylová skupina nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatní zbytky odpovídají definici, G je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkylenovou skupinu, skupinu -CH₂-O-, skupinu -CH₂-S-, oxoskupinu a thioskupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění, které je spojeno s neregulovanou angiogenezí.

2. Použití podle nároku 1 derivátu pyridazinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nádorového onemocnění.

3. Použití podle nároku 1 derivátu pyridazinu obecného vzorce IA nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde r je 0 až 2, n je 0 až 2,

-76CZ 297534 B6 m je 0 až 4,

A, B, D a E jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina CH s výhradou, že ne více než dvě tyto skupiny jsou atom dusíku;

G je nižší alkylenová skupina, skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S-, skupina -CH₂-NH-, oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina;

Q je methylová skupina;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina;

Y je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů nebo aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, přičemž jak cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů tak aromatický zbytek jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituované nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfinylová skupina; fenylalkylsulfinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfmylová skupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou; neboje Y pyridylová skupina; a

-77CZ 297534 B6

Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo alkylfenylsulfinylová skupina; přičemž jsou substituenty Z v případě, že je přítomen více než 1 zbytek Z, stejné či vzájemně různé;

přičemž alkylová skupina obsahuje nejvýše až 12 atomů uhlíku a termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně;

a kde vazby označené vlnovkou, pokud jsou přítomny, jsou jednoduché nebo dvojné; nebo N-oxidu definované sloučeniny, kde jeden nebo více atomů dusíku nese atom kyslíku;

s tou výhradou že, pokud Y je pyridylová skupina nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatní zbytky odpovídají definici, G je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkylenovou skupinu, skupinu -CH₂-O-, skupinu -CH₂-S-, oxoskupinu a thioskupinu.

4. Použití podle nároku 1 derivátu pyridazinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde r je 0 až 2, n je 0 nebo 1, m je 0 nebo 1,

Ri a R₂ (i) jsou nižší alkylová skupina nebo (ii) společně tvoří můstek vzorce I* přičemž k vazbě dochází před dva koncové atomy uhlíku nebo

-78CZ 297534 B6 (iii) společně tvoří můstek vzorce I** kde jeden z členů kruhu T_h T₂, T₃ a T₄ je atom dusíku a ostatní jsou ve všech případech skupina CH a k vazbě dochází přes Tj a T₄

A, B, D, a E jsou v každém případě skupina CH nebo A, D, a E jsou každý skupina CH a B je atom dusíku;

G je nižší alkylenová skupina, -CH₂-NH-, skupina -CH₂-O-, hydroxymethylenová skupina nebo benzoyloxymethylenová skupina;

Q je methylová skupina, která je vázána na A, na D, nebo na A a D;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina;

Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; nižší alkanoylaminoskupina, zejména acetylaminoskupina; atom halogenu, zejména atom fluoru, chloru nebo bromu; nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo také ethylová skupina nebo propylová skupina; halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, zejména trifluormethylová skupina; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina, zejména methoxyskupina nebo také ethoxyskupina; fenylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, zejména benzyloxyskupina; kyanoskupina nebo (alternativně nebo dále k předchozím substituentům) nižší alkenylová skupina, jako je ethenylová skupina, alkoxyskupina obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, zejména «-decyloxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je Zerc-butoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, jako je N-methyl- nebo N-fórc-butylkarbamoylová skupina, nižší alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, fenyloxyskupina, halogenalkyloxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, jako je trifluormethoxyskupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethyloxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je ethoxykarbonylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, jako je methylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethylmerkaptoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je hydroxymethylová skupina nebo 1-hydroxymethylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, jako je methansulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trifluormethansulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, skupina dihydroxybora (-B(OH)₂), 2-methylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-methyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, lH-pyrazol-3-ylová skupina, l-methyl-pyrazol-3-ylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná ke dvěma sousedním atomům uhlíku, jako je methylendioxyskupina nebo také pyridylová skupina, zejména 3-pyridylová skupina; zejména fenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-aminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-acetylaminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-bromfenylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5- nebo 3,4-dichlorfenylová skupina, chlorfluorfenylová skupina, jako je 3-chlor4-fluorfenylová skupina nebo také 4-chlor-2-fluoranilinoskupina, 2-, 3- nebo 4-methylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-ethylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-propylfenylová skupina, methylfluorfenylová skupina, jako je 3-fluor-4-methylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4

-79CZ 297534 B6 trifluormethylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4methoxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-ethoxyfenylová skupina, methoxychlorfenylová skupina, jako je 3-chlor-A-methoxykarbonylová skupina, 2-, 3- nebo 4-benzyloxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-kyanofenylová skupina, nebo také 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina;

Z je aminoskupina; N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je Nmethylaminoskupina; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je 2hydroxyethylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je benzylaminoskupina; Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; w-fenylalkylN-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; Ν,Ν-dialkylfenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; nižší alkanoylaminoskupina, jako je acetylaminoskupina; nebo substituent ze skupiny, kterou tvoří benzoylaminoskupina nebo fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, kde fenylová skupina ve všech případech je nesubstituovaná nebo zejména substituovaná nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo také atomem halogenu, aminoskupinou, N-alkylaminoskupinou, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou; nebo je to atom halogenu;

přičemž termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně;

a pokud jsou přítomny, ve vzorci IA, jsou vazby označené vlnovkou v každém případě dvojná vazba nebo v každém případě jednoduchá vazba.

5. Derivát pyridazinu obecného vzorce I kde r je 0 až 2, n jeO, m je 0 až 4,

Ri a R₂ (i) jsou nižší alkylová skupina nebo (ii) společně tvoří můstek obecného vzorce I* (I*), přičemž k vazbě dochází přes dva koncové atomy uhlíku nebo

-80CZ 297534 B6 (iii) společně tvoří můstek vzorce I** kde jeden nebo dva členy kruhu Ij, T₂, T₃ a T₄ jsou atom dusíku a ostatní jsou ve všech případech skupina CH a k vazbě dochází přes T] a T₄

A, B, D a E jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina CH s výhradou, že ne více než dvě tyto skupiny jsou atom dusíku;

G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S-, skupina -CH₂-NH-, oxoskupina -O-, thioskupina -S- nebo iminoskupina -NH-, nižší alkylenová skupina, nebo nižší alkylenová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, nižší alkanoyloxyskupinou nebo arylkarbonyloxyskupinou, kde arylová skupina je aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, Ν,Ν-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substiuovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfmylová skupina; fenylalkylsulfinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfinylová skupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom

-81 CZ 297534 B6 kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou;

Q je nižší alkylová skupina;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina;

Y je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů nebo aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, přičemž jak cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů tak aromatický zbytek jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituované nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfinylová skupina; fenylalkylsulfínylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfinylová skupina; fenylsulfonylová skupina; feny laiky lsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou; neboje Y pyridylová skupina; a

Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou sub

-82CZ 297534 B6 stituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfínylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo alkylfenylsulfinylová skupina; přičemž jsou substituenty Z v případě, že je přítomen více než 1 zbytek Z, stejné či vzájemně různé;

přičemž alkylová skupina obsahuje nejvýše až 12 atomů uhlíku a termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně;

a kde vazby označené vlnovkou, pokud jsou přítomny, jsou jednoduché nebo dvojné;

nebo N-oxidu definované sloučeniny, kde jeden nebo více atomů dusíku nese atom kyslíku;

s tou výhradou že, pokud Y je pyridylová skupina nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatní zbytky odpovídají definici, G je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkylenovou skupinu, skupinu -CH₂-O-, skupinu -CH₂-S-, oxoskupinu a thioskupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití při způsobu ošetřování lidského či živočišného těla.

6. Derivát pyridazinu obecného vzorce IA (IA), kde r je 0 až 2, n jeO, m je 0 až 4,

-83 CZ 297534 B6

A, B, D a E jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina CH s výhradou, že ne více než dvě tyto skupiny jsou atom dusíku;

G je nižší alkylenová skupina, skupina -CH₂-O~, skupina -CH₂-S-, skupina -CH₂-NH-, oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina;

Q je methylová skupina;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina;

Y je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů nebo aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, přičemž jak cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů tak aromatický zbytek jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-dinižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituované nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfinylová skupina; fenylalkylsulfinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylsulfinylová skupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a alkylfenylsulfonylová skupina; a, jako alternativa nebo dále kromě výše uvedených substituentů, nižší alkenylová skupina, fenylová skupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dihydroxyboroskupina -B(OH)₂, heterocyklylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná na sousední atomy uhlíku kruhu, přičemž heterocyklylová skupina je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nenasycený nebo zcela či částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou; neboje Y pyridylová skupina; a

-84CZ 297534 B6

Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru sestávajícího z nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinou substituované nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny, přičemž fenylová skupina benzoylové skupiny a fenylovou skupinou substituované nižší alkoxykarbonylové skupiny je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru tvořeného nitroskupinou a aminoskupinou, a také atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou; atom halogenu; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde je jeden či více substituentů zvoleno ze souboru tvořeného atomy halogenů, aminoskupinou, N-nižší alkylaminoskupinou, N,N-di-nižší alkylaminoskupinou, N-nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a fenylovou skupinou substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; alkyloxyskupina obsahující 8 až 20 atomů uhlíku; fenyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxyskupina; halogenem substituovaná nižší alkoxyskupina; nižší alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižší alkoxykarbonyloxyskupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, na koncovém atomu dusíku; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenylthioskupina; fenylalkylthioskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; alkylfenylthioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenylalkylsulfinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo alkylfenylsulfinylová skupina; přičemž jsou substituenty Z v případě, že je přítomen více než 1 zbytek Z, stejné či vzájemně různé;

přičemž alkylová skupina obsahuje nejvýše až 12 atomů uhlíku a termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně;

a kde vazby označené vlnovkou, pokud jsou přítomny, jsou jednoduché nebo dvojné;

nebo N-oxidu definované sloučeniny, kde jeden nebo více atomů dusíku nese atom kyslíku;

s tou výhradou že, pokud Y je pyridylová skupina nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatní zbytky odpovídají definici, G je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkylenovou skupinu, skupinu -CH₂-O-, skupinu -CH₂-S-, oxoskupinu a thioskupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití při způsobu ošetřování lidského či živočišného těla.

7. Derivát pyridazinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde r je 0 až 2, n jeO, m je 0 nebo 1,

Ri a R₂ (i) jsou nižší alkylová skupina nebo (ii) společně tvoří můstek obecného vzorce I*

-85CZ 297534 B6 (I*) , přičemž k vazbě dochází přes dva koncové atomy uhlíku nebo (iii) společně tvoří můstek vzorce I** (I**), kde jeden z členů kruhu T_t, T₂, T₃ a T₄ je atom dusíku a ostatní jsou ve všech případech skupina CH a k vazbě dochází přes T] a T₄

A, B, D, a E jsou v každém případě skupina CH nebo A, D, a E jsou skupina CH a B je atom dusíku;

G je nižší alkylenová skupina, skupina -CH₂-NH-, skupina -CH₂-O-, hydroxymethylenová skupina nebo benzoyloxymethylenová skupina;

Q je methylová skupina, která je vázána na A, na D, nebo na A a D;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina, oxoskupina nebo thioskupina;

Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; nižší alkanoylaminoskupina; atom halogenu, nižší alkylová skupina; halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; fenylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu; kyanoskupina; benzyloxyskupina; nižší alkenylová skupina, alkoxyskupina obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, nižší alkanoylová skupina, fenyloxyskupina, halogenalkyloxyskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylmerkaptoskupina, halogenalkylmerkaptoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylová skupina, halogenalkylsulfonylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenylsulfonylová skupina, dihydroxyboroskupina, 2-methylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-methyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, lH-pyrazol-3ylová skupina, l-methylpyrazoI-3-ylová skupina a nižší alkylendioxyskupina vázaná ke dvěma sousedním atomům uhlíku, neboje také pyridylová skupina;

Z je aminoskupina; N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; w-fenylalkylN-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; Ν,Ν-dialkylfenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; nižší alkanoylaminoskupina, nebo substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří benzoylaminoskupina nebo fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, kde fenylová skupina v každém případě, je nesubstituovaná nebo substituovaná nitroskupinou nebo aminoskupinou, nebo také atomem halogenu, aminoskupinou, N-alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-di-alkylaminoskupinou obsahující nižší

-86CZ 297534 B6 alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou; neboje to atom halogenu;

přičemž termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně;

a pokud jsou přítomny, ve vzorci I*, jsou vazby označené vlnovkou v každém případě dvojná vazba nebo v každém případě jednoduchá vazba, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití při způsobu ošetřování lidského či živočišného těla.

8. Derivát pyridazinu obecného vzorce IA (IA), kde r je 0 až 2, n je 0, m je 0 nebo 1,

A, B, D a E jsou v každém případě skupina CH;

G je nižší alkylenová skupina, zejména methylenová skupina;

Q je methylová skupina, která je vázána na A, na D nebo na A a D;

R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

X je iminoskupina;

Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; nižší alkanoylaminoskupina; atom halogenu, nižší alkylová skupina; halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; fenylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu; a kyanoskupina, neboje pyridylová skupina;

Z je aminoskupina; N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; «-fenylalkylN-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; Ν,Ν-dialkylfenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny; nižší alkanoylaminoskupina, nebo substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří benzoylaminoskupina nebo fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, kde fenylová skupina v každém případě, je nesubstituovaná nebo substituovaná nitroskupinou nebo aminoskupinou, nebo také atomem halogenu, aminoskupinou, N-alkylamino

-87CZ 297534 B6 skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou; nebo je to atom halogenu;

přičemž termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně, a vazby označené vlnovkou jsou v každém případě dvojná vazba nebo v každém případě jednoduchá vazba;

nebo jeho sůl.

9. Derivát pyridazinu obecného vzorce IA podle nároku 8, kde r je 0;

n jeO, m je 0;

A, B, D, a E jsou v každém případě skupina CH,

G je nižší alkylenová skupina,

R je atom vodíku,

X je iminoskupina,

Y je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina; nižší alkanoylaminoskupina; atom halogenu; nižší alkylová skupina; halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; hydroxylová skupina; nižší alkoxyskupina; fenylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu; a kyanoskupina;

přičemž termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně, a vazby označené vlnovkou jsou dvojné vazby, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Derivát pyridazinu obecného vzorce IA podle nároku 8, kde r jeO;

n jeO, m je 0;

A, B, D, a E jsou v každém případě skupina CH,

G je methylenová skupina,

R je atom vodíku,

X je iminoskupina,

-88CZ 297534 B6

Y je fenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-aminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-acetylaminofenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-bromfenylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5- nebo 3,4-dichlorfenylová skupina, chlorfluorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-methylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylová skupina, methoxychlorfenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-benzyloxyfenylová skupina nebo 2-, 3nebo 4-kyanofenylová skupina; a vazby označené vlnovkou jsou dvojné vazby;

nebo jeho sůl.

11. l-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin obecného vzorce IA podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Derivát pyridazinu obecného vzorce IA podle nároku 8 vybraný ze skupiny, kterou tvoří l-(4-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin;

l-anilino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(2-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-trifluormethylanilino)-4-(4-pyridyimethyl)ftalazin; l-(4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-aminoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3,4-dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-bromanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin;

l-(3-chlor-4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(4-kyanoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-chlor-4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin; l-(3-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin;

nebo v každém případě jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

13. Derivát pyridazinu vybraný ze skupiny, kterou tvoří l-benzylamino-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin, sloučenina obecného vzorce

-89CZ 297534 B6 kde Y je a sloučenina uvedeného vzorce, kde Y je skupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Derivát pyridazinu obecného vzorce IA podle kteréhokoli z nároků 8 až 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při způsobu ošetřování lidského nebo živočišného těla.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyridazinu obecného vzorce IA podle kteréhokoli z nároků 8 až 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jejich hydrát nebo solvát, a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

16. Použití derivátu pyridazinu obecného vzorce IA podle kteréhokoli z nároků 8 až 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, které je citlivé na inhibici angiogeneze.

17. Použití derivátu pyridazinu obecného vzorce IA podle kteréhokoli z nároků 8 až 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, které je citlivé na inhibici tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor.

18. Farmaceutický prostředek, který je vhodný pro podávání teplokrevným živočichům, zejména těm, kteří trpí onemocněním citlivým na inhibici angiogeneze nebo inhibici tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu pyridazinu obecného vzorce IA, nebo jeho N-oxidu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pokud jsou přítomny skupiny tvořící sůl, podle nároku 8, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyridazinu obecného vzorce IA nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 11.

20. Způsob přípravy derivátu pyridazinu obecného vzorce IA podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se reakci podrobí

a) sloučenina obecného vzorce IIA

-90CZ 297534 B6

L kde A, B, D, E, Q, G, Z, m a r, a také vazby vyznačené vlnovkou, jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec IA a L je nukleofugní odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce III kde n, R, X, a Y jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu IA, přičemž funkční skupiny ve sloučeninách obecných vzorců IIA a III, které se neúčastní reakce, jsou přítomny v chráněné formě, pokud je to nutné, a odstraní se přítomné chránící skupiny, nebo se reakci podrobí

b) sloučenina obecného vzorce IVA (IVA), kde A, B, D, E, G, 4, Z, m a r, a také vazby označené vlnovkou, jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce IA, se sloučeninou obecného vzorce III, která je ilustrována ve způsobu a), v přítomnosti dehydratačního činidla a terciárního aminu, přičemž funkční skupiny ve sloučeninách obecných vzorců IVA a III, které se neúčastní reakce, jsou přítomny, pokud je to nutné, v chráněné formě, a odstraní se všechny přítomné chránící skupiny, nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IA, kde G je skupina -CH₂-, skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S- nebo skupina -CH₂-NH-, nebo také oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina, a ostatní symboly nabývají významů popsaných pro sloučeninu obecného vzorce IA, se reakci podrobí sloučenina obecného vzorce V A kde Z, X, Y, R, m a n, a také vazby označené vlnovkou, jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I a L* je nukleofugní odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce VI

-91 CZ 297534 B6

A=B

G-H

Q), (VI) / kde G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-S- nebo skupina -CH₂-NH- nebo také oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina a A, B, D, E, Q a r jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce IA nebo, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IA, kde G je dvouvazná skupina -CH₂~, s odpovídajícím metalátem sloučeniny obecného vzorce VI, kde G-H je skupina vzorce -CH₂-Me, kde Me je kov, přičemž funkční skupiny ve sloučeninách obecných vzorců VA a VI, nebo jejich metalátu, které se neúčastní reakce, jsou přítomny, pokud je to nutné, v chráněné formě, a odstraní se všechny přítomné chránící skupiny, nebo

d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IA, kde G je skupina -CH₂-O-, skupina -CH₂-Snebo skupina -CH₂-NH-, nebo také oxoskupina, thioskupina nebo iminoskupina a ostatní symboly nabývají významů popsaných pro sloučeninu obecného vzorce IA, se reakci podrobí sloučenina obecného vzorce VIIA (VIIA)_z kde X, Y, Z, R, m a n, a také vazby označené vlnovkou, jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce IA, a kde K je aminoskupina, hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina, nebo její tautomer, se sloučeninou obecného vzorce VIII

A=B (Vlil), kde M je skupina -CH₂-L** nebo -L**, kde L** je nukleofugní odstupující skupina; a ostatní symboly jsou stejné, jako bylo popsáno pro sloučeninu obecného vzorce IA, přičemž funkční skupiny ve sloučeninách obecných vzorců VIIA a VIII, které se neúčastní reakce, jsou přítomny, pokud je to nutné, v chráněné formě, a odstraní se všechny přítomné chránící skupiny, nebo

e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IA, kde G je nižší alkylenová skupina substituovaná acyloxyskupinou a ostatní skupiny jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec IA, se reakci podrobí sloučenina obecného vzorce XV (XV) ₍ kde Ac je acylová skupina, jak je definováno v obecném vzorci I pro nižší alkylenovou skupinu G substituovanou acyloxyskupinou,

Ri a R₂ společně tvoří můstek obecného vzorce I*

-92CZ 297534 B6 (I*) a X, Y, R, Z, m a n, stejně jako vazby vyznačené vlnovkou, jsou stejně, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce IA, s aldehydem obecného vzorce XVI (XVI)_r kde A, B, D, E, Q a r nabývají významů popsaných pro sloučeninu obecného vzorce IA, v přítomnosti silné báze, přičemž funkční skupiny ve sloučeninách obecných vzorců XV a XVI, které se neúčastní reakce, jsou přítomny, pokud je to nutné, v chráněné formě, a odstraní se všechny přítomné chránící skupiny, přičemž termín „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše až 7 atomů uhlíku včetně, přičemž výchozí sloučeniny definované v a) až e) mohou být přítomny ve formě solí, za předpokladu, že jsou přítomny skupiny schopné tvořit sůl a reakce ve formě soli je možná;

a, pokud je to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce IA nebo její N-oxid na jinou sloučeninu obecného vzorce IA nebo její N-oxid, volná sloučenina obecného vzorce IA nebo její N-oxid se převede na sůl, získaná sůl sloučeniny obecného vzorce IA nebo jejího N-oxidu se převede na volnou sloučeninu nebo jinou sůl, nebo/a se rozdělí směs izomemích sloučenin obecného vzorce IA nebo jejich N-oxidů na jednotlivé izomery.