PL197371B1 - Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania - Google Patents
Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL197371B1 PL197371B1 PL335113A PL33511398A PL197371B1 PL 197371 B1 PL197371 B1 PL 197371B1 PL 335113 A PL335113 A PL 335113A PL 33511398 A PL33511398 A PL 33511398A PL 197371 B1 PL197371 B1 PL 197371B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyridylmethyl
- phthalazine
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 6
- 150000003020 phtalazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 396
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 148
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 106
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 44
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 34
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims abstract description 29
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 133
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 70
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 23
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 18
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical compound O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- ZSNZPFYMIVNIMW-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]amino]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 ZSNZPFYMIVNIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJTXGOMLCHEWDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 RJTXGOMLCHEWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UECARSVRLSHXNH-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 UECARSVRLSHXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQADYQNSWQTHBP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]amino]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 WQADYQNSWQTHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- UIFQBRNVJVUAKO-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 UIFQBRNVJVUAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXGQVPDIEXTECH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 KXGQVPDIEXTECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZIKUFVQGGFYBF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 AZIKUFVQGGFYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHSUYVQDJJMDAA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 UHSUYVQDJJMDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTBZTQCKLUFYTQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 UTBZTQCKLUFYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YSCVOKMJKSNAMT-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YSCVOKMJKSNAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAYDFKSMRTYYNR-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 FAYDFKSMRTYYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SJDGLBJMCUMNTP-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 SJDGLBJMCUMNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XPCHMPWXUOYJGJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 XPCHMPWXUOYJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WFPYLUYNQSOURF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(NC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WFPYLUYNQSOURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- ZYBSZFIPVRRAOR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 ZYBSZFIPVRRAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- SVAROSTUIFRLMR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 SVAROSTUIFRLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBVFBSIEWYFOV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 QSBVFBSIEWYFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHJRTXSBHFKDQN-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylmethoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=1)=CC=CC=1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 OHJRTXSBHFKDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 14
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 290
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 36
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 36
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- LVSFOJFCLFTXTO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Cl)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LVSFOJFCLFTXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 27
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 14
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- QFYPKSALKASITQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=C(C)C(CC=2C=CN=CC=2)=N1 QFYPKSALKASITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- GDKPJBFHIAPRMZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]acetamide Chemical compound N=1N=C(Cl)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 GDKPJBFHIAPRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWBIZGXDUYPMJD-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-4-(4-chloroanilino)-1h-phthalazine-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(C#N)C2=CC=CC=C12 TWBIZGXDUYPMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- BDKWVFXIGVUEGA-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 BDKWVFXIGVUEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- DDDWZTQYYAGPGS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(pyrimidin-4-ylmethyl)phthalazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(Cl)=NN=C1CC1=CC=NC=N1 DDDWZTQYYAGPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyridin-4-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydroindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C(CCCC2)=C2C(=O)C1=C1C=CNC=C1 OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDFUWGMYFZOEPM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethyl-1h-pyridin-4-ylidene)indene-1,3-dione Chemical compound C1=C(C)NC(C)=CC1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JDFUWGMYFZOEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRNCZDCWBJKFV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-pyridin-4-ylidene)indene-1,3-dione Chemical compound C1=CNC(C)=CC1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LGRNCZDCWBJKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPQSPRDPLHYMTB-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-4-ylindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=NC=N1 HPQSPRDPLHYMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTFGQTWCWIUJHS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyridin-4-ylethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=NC=C1 GTFGQTWCWIUJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCGINFQZBOVZBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-pyrido[3,4-d]pyridazin-1-one Chemical compound C12=CN=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 OCGINFQZBOVZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPHMFOZNTBTMJC-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrimidin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=N1 SPHMFOZNTBTMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYXDTVGZCUTQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)=C1 OAYXDTVGZCUTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKUKUJBYMNZFES-UHFFFAOYSA-N 5-(pyridin-4-ylmethyl)-7h-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-one Chemical compound C12=CC=CN=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 KKUKUJBYMNZFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZIQOEPSEXTDQA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloro-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C(Cl)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 IZIQOEPSEXTDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N N-Ac-2-Aminophenol Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003666 Placenta Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000000648 angioblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013693 brain hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUVPHBMIZZPXIK-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1CCCCC=11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 AUVPHBMIZZPXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUQEHCMDUSRLH-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 AZUQEHCMDUSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQIINWWMLNWZKD-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]phthalazin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 ZQIINWWMLNWZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGQMCYYTXIHFDW-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NN=CC2=CC=CC=C12 PGQMCYYTXIHFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAIDBKNGBAJSDM-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 AAIDBKNGBAJSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-DIHCEYMBSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OCC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-DIHCEYMBSA-N 0.000 description 1
- ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1=CC=C(Cl)C=C1 ISJBQSJDQZLCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PWWYQZOIPIJRJV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNN=CC2=C1 PWWYQZOIPIJRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazol-2-one Chemical compound CN1C=CN(C)C1=O CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=C1 ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWRJUHNTANQBSS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenoxy)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound ClC1=CC=CC(OC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 JWRJUHNTANQBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTPSYSZDMPPIS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]amino]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 KQTPSYSZDMPPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJUHSOYJFTVNNA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(pyridin-2-ylmethyl)phthalazine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Cl)=NN=C1CC1=CC=CC=N1 JJUHSOYJFTVNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMPJZCBLQWVVEW-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine-1,7-diamine Chemical compound N=1N=C(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 NMPJZCBLQWVVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLFRCUYZZTFHD-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine-1,7-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 NFLFRCUYZZTFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUBEJANEHZYPA-UHFFFAOYSA-L 1-octyl-4-(1-octylpyridin-1-ium-4-yl)pyridin-1-ium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=C[N+](CCCCCCCC)=CC=C1C1=CC=[N+](CCCCCCCC)C=C1 GVUBEJANEHZYPA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAUIZSWZXQFEJL-UHFFFAOYSA-N 1h-furo[3,4-c]pyridin-3-one Chemical compound C1=NC=C2C(=O)OCC2=C1 QAUIZSWZXQFEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYSEROKLOZXDX-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxycarbamoyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(O)=NO)C2C(O)=O QTYSEROKLOZXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBDFXRVOWAPHG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chloroanilino)-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]amino]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=CC(NCCO)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 FJBDFXRVOWAPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYARQDJKWPGMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]amino]phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 GZYARQDJKWPGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESJJYJHBZAZNY-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(chloromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(CCl)C(CCl)=C1 HESJJYJHBZAZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPSBGDWTWPLKE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]oxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 UMPSBGDWTWPLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWBESIBUSYXHR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[4-(4-chloroanilino)-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C3C(NC=4C=CC(Cl)=CC=4)=NN=C(CC=4C=CN=CC=4)C3=CC=2)=C1 ATWBESIBUSYXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- HAIUIAZIUDPZIE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutanoic acid Chemical compound CC(Br)CC(O)=O HAIUIAZIUDPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=CN=N1 MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UHFFFAOYSA-N 3-phosphoglyceric acid Chemical compound OC(=O)C(O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GSVGNTLLELAQEF-UHFFFAOYSA-N 3h-furo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 GSVGNTLLELAQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPRBPNPLKUQKH-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1CCCC2=C1C(=O)OC2 JTPRBPNPLKUQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSQISRQYIFPLAS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-n-(3-methylphenyl)-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-amine Chemical group CC1=CC=CC(NC=2C(=C(C)C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)C)=C1 RSQISRQYIFPLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUMNCYOCVNCCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-n-(4-methylphenyl)-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-amine Chemical group C1=CC(C)=CC=C1NC(C(=C1C)C)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 CSUMNCYOCVNCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAKSLJDFSVOGG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1H-pyridin-4-ylidene)-2,3-dihydrophthalazin-1-one Chemical compound CC=1NC=CC(C=1)=C1NNC(C2=CC=CC=C12)=O LOAKSLJDFSVOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHRCDZMDBOSMW-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=2CCCCC=2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 VLHRCDZMDBOSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORDYXLYYMNFKK-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)phthalazin-1-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 XORDYXLYYMNFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRXXOIMUCFAHE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)=C1 PSRXXOIMUCFAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHFXIXJYJSLEA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-chlorophenyl)phthalazin-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NN=C(Cl)C2=CC=CC=C12 DEHFXIXJYJSLEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC=N1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHIRSWNWDXFMQ-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridazin-5-one Chemical compound O=C1CC=NN=C1 DWHIRSWNWDXFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MCHITPQAFSQQEP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(C(NN=2)=O)C=1C=2CC1=CC=NC=C1 MCHITPQAFSQQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGLIWQJAOAQOW-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 IEGLIWQJAOAQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDHLNZFBVJYNE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 MNDHLNZFBVJYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YILMWUYDEAWROU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC(Br)=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YILMWUYDEAWROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYPOMZGPYIBFNM-UHFFFAOYSA-N 8-(pyridin-4-ylmethyl)-6h-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 KYPOMZGPYIBFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- ZCQWIGZCKVKPAH-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1=CC=C2C(=NN=C(C2=C1)NC1=CC=C(C=C1)Cl)CC1=CC=NC=C1 Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1=CC=C2C(=NN=C(C2=C1)NC1=CC=C(C=C1)Cl)CC1=CC=NC=C1 ZCQWIGZCKVKPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXMLFKKQBCZVQL-NTISSMGPSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=NC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=NC=C1 SXMLFKKQBCZVQL-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- YCKWVGROXSUMGV-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC=1C=C(NC2=NN=C(C3=CC=CC=C23)CC2=CC=NC=C2)C=CC1 Chemical compound Cl.ClC=1C=C(NC2=NN=C(C3=CC=CC=C23)CC2=CC=NC=C2)C=CC1 YCKWVGROXSUMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDAIQAEBLQOCL-UHFFFAOYSA-O O=C1C=CC=C2NNN(C21)OC(=[N+](C)C)N(C)C Chemical compound O=C1C=CC=C2NNN(C21)OC(=[N+](C)C)N(C)C FSDAIQAEBLQOCL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000009520 Vascular Endothelial Growth Factor C Human genes 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYRYZYBINVLCI-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chloroanilino)phthalazin-1-yl]-pyridin-4-ylmethanol Chemical compound N=1N=C(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(O)C1=CC=NC=C1 FGYRYZYBINVLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QLGCEAZZWDUTTM-UHFFFAOYSA-K azanium;iron(3+);tetrachloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Fe+3] QLGCEAZZWDUTTM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VCBMCIGMIGKCTN-UHFFFAOYSA-H benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;hexafluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 VCBMCIGMIGKCTN-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfamic acid Chemical group CCNS(O)(=O)=O SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOCLPOKFABSHO-UHFFFAOYSA-N n-(1-chlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)-3h-pyrido[3,4-d]pyridazin-4-amine Chemical compound N1N=CC2=CC=NC=C2C1(CC=1C=CN=CC=1)NC1(Cl)CC=CC=C1 ABOCLPOKFABSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILHBZAZMZGYNN-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 VILHBZAZMZGYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJMEMQSYAOKGB-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 QQJMEMQSYAOKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COJVTJAGJKLTIQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-amine Chemical compound N=1N=C(CC=2C=CN=CC=2)C(C)=C(C)C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 COJVTJAGJKLTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYLXBODBTDGIAY-UHFFFAOYSA-N n-(3-decoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 FYLXBODBTDGIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZZHHAYXIJTOJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoro-4-methylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 VOZZHHAYXIJTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRXNKLHPKMAHC-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenoxyphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(NC=2C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 JFRXNKLHPKMAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWUFEVGCQILMEK-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 XWUFEVGCQILMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFXDMQHIWWYKKA-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-3-oxido-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-3-ium-1-amine Chemical compound C=12C=CC=CC2=C(CC=2C=CN=CC=2)[N+]([O-])=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 OFXDMQHIWWYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZLWQNNDFZBEE-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-amine Chemical compound N=1N=C(CC=2C=CN=CC=2)C(C)=C(C)C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 ISZLWQNNDFZBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFECIUCRUIZUKP-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(1-pyridin-4-ylethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=NC=C1 AFECIUCRUIZUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQKJOCKFFRPEQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(3-pyridin-4-ylpropyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CCCC1=CC=NC=C1 MWQKJOCKFFRPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQWUGAHFGVVZTD-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethoxy)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1OCC1=CC=NC=C1 XQWUGAHFGVVZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXBQNWVGDYGRT-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 KPXBQNWVGDYGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCUYXCPMZGMFQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyrimidin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=N1 QGCUYXCPMZGMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVHGHAKRNHTTB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl)methyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 PXVHGHAKRNHTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSJZAARSJUHOR-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 BPSJZAARSJUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPQSGZQNJJUIF-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(C(=C1C)C)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 QAPQSGZQNJJUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWAKGUVZUVZGNE-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 FWAKGUVZUVZGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTHEMYGQWCXJT-UHFFFAOYSA-N n-(4-propylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 NOTHEMYGQWCXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESLQJDBPDFLED-GGMCWBHBSA-N n-[(1r)-1-phenylethyl]-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 ZESLQJDBPDFLED-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 1
- BUEJQWBBEUXWTL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dichloroanilino)-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C(NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 BUEJQWBBEUXWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBPISYOAPTVNS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloroanilino)-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C(NC=2C=C(Cl)C=CC=2)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 JZBPISYOAPTVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWFSVLJDZMRKT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-methoxyanilino)-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NC(C)=O)=CC=C3C(CC=3C=CN=CC=3)=NN=2)=C1 MBWFSVLJDZMRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYXLODRWKOLDMR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chloroanilino)-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]-3-nitrobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C3C(NC=4C=CC(Cl)=CC=4)=NN=C(CC=4C=CN=CC=4)C3=CC=2)=C1 OYXLODRWKOLDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUUNREYNUJNHHC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methoxyanilino)-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1NC(C1=CC(NC(C)=O)=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 DUUNREYNUJNHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNGCHAIFLKMPT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 MFNGCHAIFLKMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXQUEZCSFOMFY-UHFFFAOYSA-N n-[4-anilino-1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C(NC=2C=CC=CC=2)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 PWXQUEZCSFOMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJMNSSWIYHQNB-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(pyridin-4-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C(O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 FPJMNSSWIYHQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZIFOSSSDWNSN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 FOZIFOSSSDWNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JPYUNOHFKGXTCH-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(NC2CCCCC2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 JPYUNOHFKGXTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISSSRHZTLYVRA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(NC2CCCC2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 HISSSRHZTLYVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFFPGNWNHZGJW-UHFFFAOYSA-N n-decoxyaniline Chemical compound CCCCCCCCCCONC1=CC=CC=C1 PPFFPGNWNHZGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LJGNPBXTOAYHNG-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(NC=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 LJGNPBXTOAYHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical class [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N propylsulfamic acid Chemical compound CCCNS(O)(=O)=O HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L sodium tetrathionate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)SSS([O-])(=O)=O HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000013298 xenograft nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwi azku o wzorze I, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1, R 1 i R 2 (i) oznaczaj a ni zszy alkil lub (ii) lacznie tworz a mostek o wzorze cz astkowym I* gdzie wi azanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy w egla, lub (iii) lacznie tworz a mostek o wzorze cz astkowym (I**) w którym jeden z cz lonów pier scienia T 1 , T 2 , T 3 i T 4 oznacza azot, a pozosta le w ka zdym przypadku oznaczaj a CH, a wi azanie jest po- prowadzone poprzez T 1 i T 4 A, B, D i E oznaczaj a niezale znie od siebie N lub CH, pod warunkiem, ze nie wi ecej ni z 2 z tych rodników stanowi N; G oznacza C 1-3 alkilen albo -CH 2 O; Q oznacza metyl przy laczony do A, do D, albo do A i D; R oznacza H lub ni zszy alkil; X oznacza imino, oksa lub tia; Y oznacza C 3 -C 6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawieraj acy 6 atomów w egla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmuj acej: grup e amino; grup e amino podstawion a przez jeden albo dwa rodniki niezale znie wybrane z grupy obejmuj acej ni zszy alkil, ni zszy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; ni zszy alkil; podstawiony ni zszy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spo sród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; ni zszy alkoksyl; C 8 -C 10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo ni zszy alkoksyl; fluorowco- ni zszy alkoksyl; grup e cyjano; ni zszy alkoksykarbonyl; ni zszy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez … PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197371 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 335113
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 11.02.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
11.02.1998, PCT/EP98/00764 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
20.08.1998, WO98/35958 PCT Gazette nr 33/98 (51) Int.Cl.
C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/50 (2006.01) A61K 31/502 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania (30) Pierwszeństwo:
13.02.1997,CH,315/97 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.04.2000 BUP 08/00 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2008 WUP 03/08 (73) Uprawniony z patentu:
NOVARTIS AG,Bazylea,CH (72) Twórca(y) wynalazku:
Guido Bold,Gipf-Oberfrick,CH
Jorg Frei,Holstein,CH
Peter Traxler,Schonenbuch,CH
Karl-Heinz Altmann,Reinach,CH
Helmut Mett,Neuenburg,DE
David Raymond Stover,Wilmington,US
Jeanette Wood,Biel-Benken,CH (74) Pełnomocnik:
Łazewska Sławomira,
Łazewska i Łazewski Spółka Jawna (57) . Zastosowanie związkuowzorze I,
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2O;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowconiższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez ...
PL 197 371 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych ftalazyn do wytwarzania leków do leczenia chorób które są podatne na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF. Ponadto, wynalazek dotyczy, nowych pochodnych ftalazyn, preparatu farmaceutycznego zawierającego nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowania oraz sposobu otrzymywania nowych pochodnych ftalazyn. Związki według wynalazku mogą być wykorzystywane samodzielnie lub ewentualnie w połączeniu z, jednym lub więcej, farmaceutycznie aktywnymi związkami - do leczenia zwłaszcza choroby proliferacyjnej, takiej jak choroba nowotworowa.
W rozwoju układu naczyniowego organów zwierzęcych i tkanek biorą udział dwa procesy - tworzenie de novo naczyń wskutek różnicowania się komórek śródbłonka lub angioblastów w rozwoju embrionu (waskulogeneza) i rozwój nowych naczyń włosowatych z istniejących naczyń krwionośnych (angiogeneza). Fazy przejściowe tworzenia nowych naczyń (neowaskularyzacja) występują również w dorosłym organizmie, na przykład podczas cyklu menstruacyjnego, ciąży lub gojenia się ran.
Z drugiej strony wiadomo, że istnieją liczne choroby, które są związane z rozregulowaną angiogenezą, na przykład retynopatia, łuszczyca, angioblastyczny guz mózgu, naczyniak krwionośny i choroby nowotworowe (nowotwory lite).
Złożone procesy waskulogenezy i angiogenezy, ale stwierdzono, angażują wiele rodzajów cząsteczek, zwłaszcza angiogeniczne czynniki wzrostowe i ich receptory śródbłonkowe, jak również cząsteczki adhezji.
Ostatnie odkrycia wykazały, że w centrum sieci regulacji rozwoju i różnicowania układu naczyniowego i jego składowych, zarówno podczas rozwoju embrionalnego jak i normalnego wzrostu oraz w wielu licznych anomaliach patologicznych i chorobach, znajduje się czynnik angiogeniczny znany jako „naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) równolegle ze swymi receptorami komórkowymi (patrz Breier, G., Trends in Celi Biology 6, 454-6, 1996, oraz odnośniki tam cytowane).
Dokument EP 0722 936 ujawnia pewne ftalazyny, w których n jest różne od 0 dla wzoru podanego poniżej, ale nie ujawnia ich użyteczności względem chorób związanych z rozregulowaną angiogenezą.
Opis patentowy DE1061788 ujawnia związek, w którym X oznacza grupę oksa, mieszczący się w zakresie wzoru I, podanego poniżej, ale bez jego zastosowania medycznego.
Żaden z tych dwóch dokumentów nie ujawnia związków o podanym poniżej wzorze I, w którym n oznacza 0 a X oznacza grupy imino albo tia.
VEGF jest dimeryczną glikoproteiną z wiązaniem disiarczkowym o masie cząsteczkowej 46000 i jest pokrewna płytkowemu czynnikowi wzrostu (Platelet-Derived H Growth Factor - PDGF). Jest wytwarzana w normalnych liniach komórkowych i nowotworowych liniach komórkowych, jest specyficznym mitogenem komórek śródbłonkowych, wykazuje czynność angiogeniczną w układach testowych in vivo (np. rogówka królika), jest chemotaktyczna dla komórek śródbłonka i monocytów, i indukuje aktywatory plazminogenu w komórkach śródbłonka, które są następnie angażowane w proteolityczną degradację pozakomórkowej matrycy podczas tworzenia naczyń włosowatych. Znane są liczne analogiczne postacie VEGF, które wykazują porównywalną czynność biologiczną, ale różnią co do rodzaju komórek, które je wydzielają, i co do ich zdolności do wiązania heparyny. W dodatku, są inni członkowie rodziny VEGF, jak łożyskowy czynnik wzrostu (Placenta Growth Factor - PLGF) i VEGF-C.
Receptory VEG F, na zasadzie przeciwieństwa, są przezbłonowymi receptorami kinaz tyrozynowych. Charakteryzują się pozakomórkowymi domenami z siedmioma pseudoimmunoglobulinowymi domenami i wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Znane są rozmaite rodzaje receptora VEGF, np. VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3.
Znaczna liczba nowotworów u ludzi, zwłaszcza glejak i rak, ujawniają wysokie poziomy VEGF i jej receptorów. Prowadzi to do hipotezy, że VEGF uwalniania przez komórki nowotworowe może stymulować rozwój naczyń krwionośnych włosowatych i proliferację śródbłonka nowotworowego w sposób parakrynny, i zatem poprzez lepsze zaopatrywanie w krew przyspieszać wzrost nowotworu. Zwiększona ekspresja VEGF może wyjaśniać występowanie obrzęku mózgowego u pacjentów z glejakiem. Bezpośredni dowód co do roli VEGF jako czynnika angiogenezy nowotworowej in vivo otrzymano z badań, w których ekspresja VEGF lub czynność VEGF była hamowana. Uzyskano to z przeciwciałami, które hamują czynność VEGF z mutantami VEGFR-2 dominująco-negatywnymi, które hamowały transdukcję sygnału, lub z użyciem technik anty-VEGF RNA. Wszystkie podejścia prowaPL 197 371 B1 dzą do osłabienia rozwoju linii komórkowych glejaka lub innych nowotworowych linii komórkowych in vivo w wyniku hamowanej angiogenezy nowotworowej.
Niedotlenienie narządów i tkanek oraz również znaczna liczba czynników wzrostu i cytokin, np. naskórkowy czynnik wzrostu, transformacyjny czynnik wzrostu α, transformacyjny czynnik wzrostu β, interleukina 1 i interleukina 6 wywołują ekspresję VEGF w eksperymentach komórkowych. Angiogeneza jest uważana za konieczną w przypadku tych guzów nowotworowych, które rosną przekraczając maksymalną średnicę około 1 - 2 mm; do tej granicy tlen i składniki pokarmowe mogą być dostarczane do komórek nowotworowych przez dyfuzję. Każdy nowotwór, niezależnie od swego pochodzenia i przyczyny, jest zatem zależny od angiogenezy w swym rozwoju, po tym jak osiągnie pewien rozmiar.
Trzy podstawowe mechanizmy odgrywają rolę w czynności inhibitorów angiogenezy względem nowotworów: 1) hamowanie rozwoju naczyń, zwłaszcza włosowatych w nieunaczynionej części nowotworów, z efektem takim, że nie następuje faktyczny wzrost nowotworu wskutek równowago uzyskanej między apoptozą i proliferacją; 2) zapobieganie migracji komórek nowotworowych wskutek braku przepływu krwi do i od nowotworów; i 3) hamowanie proliferacji komórek śródbłonka, a zatem unikanie parakrynnego efektu stymulacji wzrostu rozciągającego się na otaczającą tkankę przez komórki śródbłonka, które zwykle wyścielają naczynia.
Niemieckie zgłoszenie patentowe DE 1 061 788 wymienia ogólne półprodukty dla środków przeciw nadciśnieniu jako należące do klasy ftalazyn. Nie deklarowano żadnego zastosowania farmaceutycznego dla tych półproduktów.
Niespodziewanie okazało się, że pochodne ftalazyny o wzorze l, przedstawionym poniżej, posiadają korzystne właściwości farmakologiczne i hamują, na przykład, czynność kinazy tyrozynowej receptora VEGF oraz rozwój nowotworów.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I,
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
PL 197 371 B1 w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1- alkilen albo -CH2-C-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil;
rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; Cs-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(CH2>); niższy alkilenodioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atom bromu;
przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
Korzystnie, związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli określone B powyżej stosowane są do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby nowotworowej.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze IA.
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-C-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
PL 197 371 B1
Y oznacza Οβ-Ο6 cykloalkil;
rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkiłotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.
Korzystnie, r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 lub 1, m wynosi 0 lub 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; C8-C10 alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy alkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazol-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazol-3-il; 1-metylopirazol-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydyl
PL 197 371 B1
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują we wzorze IA, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi.
Przedmiotem wynalazku jest również, związek o wzorze I,
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 do 1,
Ri i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
w którym jeden z członów pierścienia Ti, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T3 i T4,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil;
rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoił; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być niePL 197 371 B1 nasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego albo zwierzęcego.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze IA
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi od 0 do 1,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższego alkilu, niższego alkanoilu i karbamoilu; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2>); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
przy przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla; i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego,
PL 197 371 B1
Przedmiotem wynalazku jest ponadto, związek o wzorze 1, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 lub 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T3 i T4,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; C8-C10alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy alkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazol-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazol-3-il; 1-metylopirazo1-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują w podwzorze I*, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest, związek o wzorze IA,
PL 197 371 B1 w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 albo 1,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
G oznacza C1.3 alkilen, korzystnie metylen;
Q oznacza metyl, przyłączony do A, do D albo do A i do D,
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino;
Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; albo oznacza pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi, albo jego sól.
Korzystnie, związek stanowi związek o wzorze IA, w którym r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
G oznacza C1-3 alkilen;
R oznacza H;
X oznacza imino;
Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, związek stanowi związek o wzorze IA, w którym r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
G oznacza metylen,
R oznacza H;
X oznacza imino;
Y oznacza fenyl 2-, 3- lub 4-aminofenyl, 2-, 3- lub 4-acetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-fluorofenyl, 2-, 3- lub 4-chlorofenyl, 2-, 3- lub 4-bromofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- lub 3,4-dichlorofenyl, chlorofluorofenyl, 2,- 3- lub 4-metylofenyl, 2-, 3- lub 4-trifluorometylofenyl, 2-, 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metoksykarbonyl, metoksychlorofenyl, 2-, 3- lub 4-benzyloksyfenyl lub 2-, 3- lub 4-cyjanofenyl; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego sól.
Korzystnie, związkiem o wzorze IA jest 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna, jej N-tlenek lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi bursztynian.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, związek o wzorze IA wybrany z grupy zawierającej:
1-(4-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-Anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Benzyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
PL 197 371 B1
1-(3-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(2-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-( 4-Cyjanoanilmo)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę, lub w każdym przypadku jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek o wzorze IA określony powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze IA określony powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto, zastosowanie związku o wzorze IA określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie angiogenezy.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze IA określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
Przedmiotem wynalazku jest także, sposób otrzymywania związku o wzorze IA określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Istotą wynalazku jest to, że poddaje się reakcji,
a) związek o wzorze IIA
w którym A, B, D, E, Q, G, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, a L oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze III,
A / (CHR)n-Y (III) w którym n, R, X i Y są określone jak dla związku o wzorze I, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IIA i o wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub poddając reakcji
b) związek o wzorze IVA,
PL 197 371 B1
w którym A, B, D, E, G, Q, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, ze związkiem o wzorze III, jak przedstawiono w sposobie a), w obecności czynnika odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IVA i wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa się jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
c) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VA,
w którym Z, X, Y, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze I, a L* oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze VI,
w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, i A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związków o wzorze IA, lub w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-, z odpowiednią pochodną metaloorganiczną związku o wzorze VI, w którym G-H oznacza rodnik -CH2-Me, w którym Me oznacza metal, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VA i o wzorze VI lub ich pochodnych metaloorganicznych, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
d) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VIIA,
PL 197 371 B1 w którym X, Y, Z, R, n i m, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związków o wzorze IA, i w którym K oznacza grupę amino, hydroksyl lub merkapto, lub jego tautomer, ze związkiem o wzorze VIII,
w którym M oznacza -CH2-L** lub -L**, gdzie L** oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu; i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VIIA i o wzorze VIII, które nie uczestniczą w reakcji znajdują się, o ile to konieczne w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
e) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl i inne rodniki takie jak przy wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze XV,
w którym Ac oznacza acyl, określony jak we wzorze I dla niższego alkilenu G podstawionego przez acyloksyl,
R1 i R2 łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
A X, Y, R1, Z, m i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związku o wzorze IA, z aldehydem o wzorze XVI,
w którym A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związku o wzorze IA, w obecności silnej zasady, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze XV i o wzorze XVI, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, przy czym związki wyjściowe określone w a) do e) mogą znajdować się również w postaci soli, pod warunkiem, że obecna jest grupa tworząca sól, i że reakcja z solą jest możliwa; oraz jeśli to pożądane, przekształcając otrzymywany związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w inny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek, przekształcając wolny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w sól, przekształcając otrzymywaną sól związku o wzorze IA lub jego N-tlenku w wolny związek lub inną sól i/lub rozdzielając mieszaninę izomerycznych związków o wzorze IA lub ich N-tlenków na pojedyncze izomery.
PL 197 371 B1
Związki o wzorze I umożliwiaj ą nowe podejście terapeutyczne, zwłaszcza do chorób, w leczeniu których i również w zapobieganiu których hamowanie angiogenezy i/lub kinazy tyrozynowej receptora VEGF wykazuje korzystne efekty.
Ogólne terminy niniejszym używane powyżej i poniżej korzystnie mają w kontekście mniejszego ujawnienia następujące znaczenia, o ile nie zaznaczono inaczej:
„Preparat farmaceutyczny” oznacza środek do leczenia choroby, która związana jest z rozregulowaną angiogenezą, korzystnie choroby opisanej w mniejszym opisie, zwłaszcza choroby proliferacyjnej, takiej jak nowotwór. Termin „związek do zastosowania odnosi się do zastosowania jako leku do leczenia chorób związanych z rozregulowaną angiogenezą, korzystnie chorób opisanych w niniejszym opisie, zwłaszcza chorób proliferacyjnych, takich jak nowotwory.
Przedrostek „niższy oznacza rodnik mający do i zawierający maksymalnie 7, zwłaszcza do i zawierający maksymalnie 4 atomy węgla, dany rodnik zarówno liniowy jak i rozgałęziony z pojedynczym lub wielokrotnym rozgałęzieniem.
Jeśli odnośnie związków, soli i podobnych określeń użyta jest liczba mnoga, winno to również znaczyć pojedynczy związek, sól lub podobne określenie.
Jakiekolwiek asymetryczne atomy węgla (na przykład w związkach o wzorze I [lub ich N-tlenkach], w którym n=1 i R oznacza niższy alkil) mogą mieć konfiguracją (R), (S) lub (R, S), korzystnie konfiguracją (R) lub (S). Podstawniki przy wiązaniu podwójnym lub pierścieniu mogą być w układzie cis (=Z) lub trans (=E). Związki mogą zatem występować jako mieszaniny izomerów lub jako czyste izomery, korzystnie jako enancjomerycznie czyste diastereomery.
Niższy alkilen podstawiony przez hydroksyl stanowi korzystnie hydroksymetylen (-CH(OH)-).
Niższy alkil stanowi zwłaszcza C1-C4 alkil, np. n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-propyl, izopropyl, lub zwłaszcza metyl lub także etyl.
Powyżej i poniżej, gdzie niniejszy opis dotyczy rodników lub podstawników „alternatywnych lub w dodatku do” poprzedniej grupy rodników lub podstawników, to te rodniki i podstawniki, i te z poprzedniej grupy są łącznie uważane za jedną grupę podstawników, z której odpowiednie rodniki mogą być wybierane, lub zwłaszcza jako odrębne grupy. Wyrażenie nie oznacza, że jeden z rodników następujący po wyrażeniu może być dodany jako członek poprzedniej grupy poprzez wiązanie. Ma to zastosowanie nawet jeśli wyrażenie „alternatywnie lub w dodatku do” nie jest wymienione ponownie, dla rodników lub podstawników tu zdefiniowanych dla korzystnych związków o wzorze I zdefiniowanych poniżej.
Mono- i dwupodstawiona grupa amino jest zwłaszcza grupą aminową podstawioną przez jeden lub dwa rodniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej alkil taki jak metyl, niższy alkanoil taki jak acetyl i karbamoil.
Atom fluorowca stanowi zwłaszcza fluor, chlor, brom lub jod, zwłaszcza fluor, chlor lub brom.
W korzystnych praktycznych realizacjach alkil posiada do maksymalnie 12 atomów węgla i stanowi zwłaszcza niższy alkil, zwłaszcza metyl lub także etyl, n-propyl, izopropyl lub tert-butyl.
Podstawiony alkil stanowi alkil określony wcześniej, zwłaszcza niższy alkil, korzystnie metyl; podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników, przede wszystkim z grupy zawierającej fluorowiec, zwłaszcza fluor, i hydroksyl.
Alkoksyl oznacza C8-C10 alkoksyl, korzystnie niższy alkoksyl, taki jak metoksyl, etoksyl, izopropoksyl, lub n-propoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, taki jak benyloksyl, albo również fenyloksyl, oraz dodatkowo fluorowco-niższy alkoksyl, taki jak trifluorometoksyl czy 1,1,2,2-tetrafuloroetoksyl.
Alkanoil oznacza głównie alkilokarbonyl, zwłaszcza niższy alkanoil, np. acetyl.
Pirydyl oznacza korzystnie 3- albo 4-pirydyl.
Niepodstawiony lub podstawiony cykloalkil oznacza korzystnie C3-C8 cykloalkil, zwłaszcza C3-C6 cykloalkil, który jest niepodstawiony lub może być ewentualnie podstawiony przez przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowconiższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześcio-członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy
PL 197 371 B1 wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl. Korzystnie, cykloalkil stanowi cykloheksyl, cyklopentyl, lub cyklopropyl.
Rodnik heterocykliczny jest zwłaszcza pięcio- lub sześcioczłonowym układem heterocyklicznym z 1 lub 2 heteroatomami wybranymi z grupy zawierającej azot, tlen i siarką, który może być nienasycony lub całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony lub podstawiony zwłaszcza przez niższy alkil, taki jak metyl. Korzystny jest rodnik wybrany spośród: 2-metylopyrimidyn-4-ylu, oksazo1-5-ilu, 2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylu, 1H-pirazo1-3-ilu, i 1-metylopirazo1-3-ilu.
Wiązania we wzorze I zaznaczone liniami falistymi stanowią zarówno pojedyncze lub podwójne wiązania. Korzystnie oba stanowią w tym samym czasie zarówno pojedyncze lub podwójne wiązania.
N-tlenek związku o wzorze I stanowi korzystnie N-tlenek, w którym azot pierścienia ftalazynowego lub azot w pierścieniu z członami A, B, D i E posiada atom tlenu, lub kilka z wymienionych atomów azotu posiada atom tlenu.
Sole są zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I (lub ich N-tlenków).
Sole takie są tworzone, na przykład, jako kwasowe sole addycyjne korzystnie z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi ze związków o wzorze l (lub ich N-tlenków) z zasadowym atomem azotu, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi są na przykład kwasy fluorowcowe, takie jak kwas solny; kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Odpowiednie kwasy organiczne stanowią na przykład kwasy karboksylowe, fosfonowe, sulfonowe lub amidosulfonowe, na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas oktanowy, kwas dekanowy, kwas dodekanowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas 2-hydroksymasłowy, kwas glukonowy, kwas glukozomonokarboksylowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy kwas korkowy, kwas azelainowy, kwas malonowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas glukarowy, kwas galaktarowy, aminokwasy takie jak kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, N-metylglicyna, i kwas acetyloaminooctowy, N-acetyloasparagina lub N-acetylocysteina, kwas pirogronowy, kwas acetylooctowy, fosfoseryna, kwas 2- lub 3-glicerofosforowy, kwas glukozo-6-fosforowy, kwas glukozo-1-fosforowy, kwas fruktozo-1,6-bis-fosforowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas metylomaleinowy, kwas cykloheksanokarboksylowy, kwas adamantanokarboksylowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 1- lub 3-hydroksynaftylo-2-karboksylowy, kwas 3,4,5-trimetoksybenzoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy, kwas 4-aminosalicylowy, kwas ftalowy, kwas fenylooctowy, kwas migdałowy, kwas cynamonowy, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas metano lub etano-sulfonowy, kwas 2-hydroksyetano-sulfonowy, kwas etano-1,2-disulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy, kwas 2-, 3- lub 4-metylobenzenosulfonowy, kwas metylosiarkowy, kwas etylosiarkowy, kwas dodecylosiarkowy, kwas N-cykloheksylsulfaminowy, kwas N-metylo-, N-etylo- lub N-propylo-sulfaminowy, lub inne organiczne kwasy protonowe, takie jak kwas askorbinowy.
Jeśli są obecne ujemnie naładowane rodniki, takie jak karboksyl lub grupa sulfo, mogą być również tworzone sole z zasadami, np. sole metali lub sole amonowe, takie jak sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, lub sole amonowe z amoniakiem lub amoniowe z odpowiednimi aminami organicznymi, takimi jak trzeciorzędowe monoaminy, na przykład trietyloamina lub tri(2-hydroksyetylo)amina, lub zasady heterocykliczne, na przykład N-etylopiperydyna lub N,N'-dimetylopiperazyna.
Jeśli są obecne grupa zasadowa i kwasowa w tej samej cząsteczce, związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może również tworzyć sole wewnętrzne.
Dla celów wydzielania i oczyszczania możliwe jest wykorzystanie soli farmaceutycznie nie stosowanych, na przykład pikrynianów lub nadchloranów. Do celów terapeutycznych są wykorzystywane tylko farmaceutycznie dopuszczalne sole lub wolne związki (stosownie do formy preparatu farmaceutycznego) i dlatego te są korzystne.
Uwzględniając bliskie pokrewieństwo nowych związków w postaci wolnej i tych w postaci ich soli, i to, że sole te mogą być używane jako półprodukty, na przykład w trakcie oczyszczania lub identyfikacji nowych związków, jakiekolwiek odniesienie do wolnych związków niniejszym powyżej i poniżej winno być rozumiane jako odniesienie także do odpowiadających soli, jako właściwe i praktyczne.
Związki o wzorze I (lub ich N-tlenki) posiadają cenne właściwości farmakologiczne, co opisano w niniejszym opisie.
PL 197 371 B1
Skuteczność związków według wynalazku jako inhibitorów tyrozynowej kinazy receptora VEGF może być przedstawiona następująco:
Test aktywności wobec tyrozynowej kinazy receptora VEGF. Test jest przeprowadzany z użyciem tyrozynowej kinazy Flt-1 receptora VEGF. Szczegółowa procedura jest następująca:
μΙ roztworu kinazy (10 ng domen kinazy Flt-1, Shibuya i współprac., Oncogene 5, 519-24 [1990]) w 20 mM Tris-HCI pH 7,6, 5 mM chlorku manganu (II) (MnCl2), 5 mM chlorku magnezu (MgCh), 1 mM ditiotreitolu, 10 μM NasVO4 (wanadynian sodowy) i 30 μg/ml poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Szwajcaria), 8 μM [33P]-ATP (0,05 μCi/porcja), 1% sulfotlenku metylowego i 0 do 100 μM testowanego związku inkubowano łącznie przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zakończono dodając 10 μl 0,25 M etylenodiaminotetraoctanu (EDTA) pH 7. Przy użyciu wielodrożnego dozownika (LAB SYSTEMS, USA) próbką 20 μl naniesiono na membranę PVDF (= difluorek poliwinylu) Immobilon P (Millipore, USA) z wbudowanym kolektorem mikromiareczkowo-filtrującym Millipore i podłączoną do próżni. Po całkowitym usunięciu cieczy membraną kolejno przemyto 4 razy porcją zawierającą 0,5% kwas fosforowy (H3PO4), inkubowano przez 10 minut za każdym razem wytrząsając, następnie podłączono do Hewlett Packard Top Count Manifold i zmierzono radioaktywność po dodaniu 10 μl Microscint® (ciecz do zliczania β-scyntylacji). Określono wartości IC50 poprzez regresję liniową procent hamowania każdego związku przy trzech stężeniach (z reguły 0,01,01 i 1 μmol).
Skuteczność przeciwnowotworowa związków według wynalazku może być przedstawiona in vivo następująco:
Heterotransplantacyjny model in vivo nagich myszy: samice nagich myszy BALB/n (8-12 tygodniowe, Novartis Animal Farm, Sisseln, Szwajcaria) utrzymywano w sterylnych warunkach dostarczając wodę i pokarm według potrzeb. Nowotwory indukowano poprzez podskórne wstrzyknięcie komórek nowotworowych (linia komórkowa ludzkiego śródbłonka A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, numer katalogowy ATCC CRL 1555; linia komórkowa od 85-letniej kobiety; linia komórkowa raka naskórkowego) do nosiciela - myszy. Uzyskany nowotwór przechodził przez co najmniej trzy kolejne transplantacje przed rozpoczęciem leczenia. Fragmenty nowotworu (około 25 mg) implantowano podskórnie do lewego boku zwierząt z użyciem trokarowej igły o rozmiarze 13 pod narkozą przy użyciu Forene® (Abbott, Szwajcaria). Leczenie testowanym związkiem rozpoczęto jak tylko nowotwór osiągnął średnią objętość 100 iW. Rozwój nowotworu mierzono dwa do trzech razy w tygodniu i 24 godziny po ostatnim leczeniu poprzez określenie długości dwóch prostopadłych osi. Objętości nowotworu obliczano zgodnie z opublikowanymi metodami (patrz Evans i współprac., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). Skuteczność przeciwnowotworowa została określona jako średnia wzrostu objętości nowotworu u leczonych zwierząt podzielona przez średnią wzrostu objętości u zwierząt nieleczonych (kontrolnych), i po pomnożeniu przez 100, wyrażona jako T/C%. Regresja nowotworu (podana w %) jest przytoczona jako najmniejsza średnia objętość nowotworu w odniesieniu do średniej objętości nowotworu w momencie rozpoczęcia leczenia. Związki testowane podawano codziennie przez zgłębnik.
Jako alternatywne do linii komórkowej A-431, inne linie komórkowe mogą również być użyte w ten sam sposób, na przykład:
- MCF-7 linia komórkowa raka gruczołowego piersi (ATCC nr HTB 22; patrz również J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
- MDA-MB 468 linia komórkowa gruczoloakoraka piersi (ATCC nr HTB 132; patrz również in vitro 14, 911-15 [1978]);
- MDA-MB 231 linia komórkowa gruczoloakoraka piersi (ATCC nr HTB 26; patrz również J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);
- Colo 205 linia komórkowa raka okrężnicy (ATCC nr CCL 222; patrz również Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);
- HCT 116 linia komórkowa raka okrężnicy (ATCC nr CCL 247; patrz również Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);
- DU145 linia komórkowa raka prostaty DU 145 (ATCC nr HTB 81; patrz również Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); i
- PC-3 linia komórkowa raka prostaty PC-3 (ATCC nr CRL 1435; patrz również Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).
Związek o wzorze I lub jego N-tlenek hamuje w różnym stopniu także inne kinazy tyrozynowe angażowane w transdukcję sygnału, w której pośredniczą czynniki troficzne, na przykład kinaza Ab1, kinazy z rodziny Src, zwłaszcza kinaza c-Src, Lek i Fyn; również kinazy z rodziny EGF, na przykład
PL 197 371 B1 kinaza c-erbB2 (HER-2), kinaza c-erbB3, kinaza c-erbB4; kinaza receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu (kinaza IGF-1), zwłaszcza członkowie rodziny kinaz tyrozynowych receptora PDGF, taka jak kinaza receptora PDGF, kinaza receptora CSF-1, kinaza Kit-receptora i kinaza receptora VEGF; i również kinazy seryno/treoninowe, z których wszystkie odgrywają rolą w regulacji wzrostu i transformacjach w komórkach ssaków, łącznie z komórkami ludzkimi.
Hamowanie kinazy tyrozynowej c-erbB2 (HER-2) może być zmierzone na przykład w ten sam sposób jak hamowanie kinazy białkowej EGF-R (patrz, House i współprac., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). Kinaza erbB2 może być wyizolowana, a jej aktywność określona z użyciem sposobów znanych per se (patrz T. Akiyama i współprac., Science 232, 1644 [1986]).
Działanie hamujące może być również wykryte zwłaszcza na kinazie receptora PDGF, które jest określane zgodnie ze sposobem opisanym przez Trinks i współprac, (patrz J. Med. Chem. 37(7): 1015-27 [1994]). Czynność hamująca jest pokazana tu w zakresie mikromolowym z użyciem związku o wzorze I (lub jego N-tlenku); związek zdefiniowany w przykładzie l szczególnie wykazuje czynność hamującą z IC50 w przybliżeniu 1 μΜ.
Na podstawie tych badań, związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) według wynalazku wykazuje skuteczność terapeutyczną zwłaszcza wobec zaburzeń zależnych od kinazy białkowej, zwłaszcza chorób proliferacyjnych.
Na postawie ich skuteczności jako inhibitorów czynności kinazy tyrozynowej receptora VEGF, związki według wynalazku przede wszystkim hamują rozwój naczyń i są zatem, na przykład, skuteczne przeciwko licznym chorobom towarzyszącym rozregulowanej angiogenezie, zwłaszcza retynopatiom, łuszczycy, angioblastowemu guzowi mózgu, naczyniakowi krwionośnemu, a zwłaszcza chorobom nowotworowym (nowotworom litym), takim jak zwłaszcza rak piersi, rak okrężnicy, rak płuc (zwłaszcza drobnokomórkowy rak płuc) lub rak prostaty. Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) hamuje rozwój nowotworów i jest specjalnie dostosowany również do zapobiegania przerzutowemu rozprzestrzenianiu się nowotworów i rozwojowi mikroprzerzutów.
Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może być podawany samodzielnie lub w połączeniu, z jednym lub więcej, środkami terapeutycznymi, przy czym możliwa terapia skojarzeniowa przyjmuje postać ustalonych kombinacji lub podawania związku według wynalazku i jednego lub więcej innych środków terapeutycznych po kolei lub podawanych niezależnie od siebie, lub połączonego podawania ustalonych kombinacji jednego lub więcej innych środków terapeutycznych. Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może poza tym lub w dodatku być podawany, zwłaszcza w terapii nowotworowej, w połączeniu z chemioterapią, radioterapią, immunoterapią, interwencją chirurgiczną, lub ich kombinacją.
Przewlekła terapia jest również możliwa jako terapia wspomagająca w kontekście innych strategii terapeutycznych, jak opisano powyżej. Inne możliwe leczenia to terapia podtrzymująca stan pacjenta po regresji nowotworu lub nawet terapia chemoprewencyjna, na przykład u pacjentów zagrożonych.
Środki terapeutyczne do możliwych kombinacji stanowią zwłaszcza, co najmniej jeden związek cytostatyczny lub cytotoksyczny, na przykład środek chemoterapeutyczny, lub kilka, wybrany z grupy zawierającej inhibitor biosyntezy poliaminy, inhibitor kinazy białkowej, zwłaszcza białkowej kinazy seryno/treoninowej, takiej jak kinaza białkowa C, lub tyrozynowej kinazy białkowej, takiej jak tyrozynowa kinaza receptora naskórkowego czynnika wzrostu, negatywny regulator wzrostu, taki jak TGF-p lub IFN-β, inhibitor aromatazy, klasyczny cytostatyk i inhibitor oddziaływania domeny SH2 z fosforyzowanym białkiem.
Związek według wynalazku nadaje się nie tylko do profilaktycznego i korzystnie terapeutycznego stosowania u ludzi, ale również do leczenia innych ciepłokrwistych zwierząt, na przykład zwierząt użytecznych handlowo, na przykład gryzoni, takich jak myszy, króliki lub szczury, lub świnki morskie. Związek taki może być również użyty jako wzorzec odniesienia w układach testowych opisanych powyżej dla umożliwienia porównania z innymi związkami.
Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może również być użyty do celów diagnostycznych, na przykład z nowotworami, które uzyskano od ciepłokrwistych zwierząt „gospodarzy, zwłaszcza ludzi, i implantowano myszom w celu przetestowania ich odnośnie ograniczenia rozwoju po leczeniu takim związkiem, w celu zbadania ich podatności na wymieniony związek i zatem udoskonalenia wykrywania i określania możliwych sposobów terapeutycznych wobec chorób nowotworowych u pierwotnego gospodarza.
Łącznie z grupami korzystnych związków o wzorze I, wymienionymi poniżej mogą być odpowiednio stosowane definicje podstawników wymienione powyżej, na przykład w celu zastąpienia barPL 197 371 B1 dziej ogólnych definicji przez bardziej konkretne definicje lub zwłaszcza przez definicje określone jako korzystne.
Wyjątkowo korzystne są wszystkie związki o wzorze I, które mają IC50 poniżej 1 μΜ wymienione poniżej, w przykładzie 80.
Najbardziej korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
1-(4-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-Anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Benzyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(2-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Cyjanoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związek o wzorze I według wynalazku, a w szczególności o wzorze IA albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mogą być otrzymane sposobami znanymi per se dla innych związków, a szczególnie poddając reakcji,
a) związek o wzorze II
w którym A, B, D, E, Q, G, R1, R2 i r, są określone jak dla związku o wzorze I, a w szczególności związek o wzorze IIA
w którym A, B, D, E, Q, G, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, a L oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu,
PL 197 371 B1 ze związkiem o wzorze III,
A / (CHR)n-Y (III) w którym n, R, X i Y są określone jak dla związku o wzorze I, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IIA i o wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, Q i usuwa jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub poddając reakcji
b) związek o wzorze IV
w którym A, B, D, E, G, R- i R2 i r, są określone jak dla związku o wzorze IA, a zwłaszcza związek o wzorze IVA,
w którym A, B, D, E, G, Q, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, ze związkiem o wzorze III, jak przedstawiono w sposobie a), w obecności czynnika odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IVA i wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
c) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze V
PL 197 371 B1 w którym R1 i R2, X, Y, R, i n, jak są określone jak dla związków o wzorze I, zwłaszcza związek o wzorze VA,
w którym Z, X, Y, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze I, a L* oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze VI,
w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, i A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związków o wzorze IA, lub w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-, z odpowiednią pochodną metaloorganiczną związku o wzorze VI, w którym G-H oznacza rodnik -CH2-Me, w którym Me oznacza metal, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VA i o wzorze VI lub ich pochodnych metaloorganicznych, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
d) w celu otrzymania związku o wzorze I, w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VII
w którym X, Y, Ri, R2, R i n, są określone jak dla związków o wzorze IA, a zwłaszcza związek o wzorze VIIA,
w którym X, Y, Z, R i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związków o wzorze IA, i w którym K oznacza grupę amino, hydroksyl lub merkapto, lub jego tautomer, ze związkiem o wzorze VIII,
PL 197 371 B1
w którym M oznacza -CH2-L** lub -L**, gdzie L** oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu; i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VIIA i o wzorze VIII, które nie uczestniczą w reakcji znajdują się, o ile to konieczne w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
e) w celu otrzymania związku o wzorze I, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl i inne rodniki takie jak przy wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze XV,
w którym Ac oznacza acyl, określony jak we wzorze I dla niższego alkilenu G podstawionego przez acyloksyl, a A X, Y, R1, R2 i n, są określone jak dla związku o wzorze I, z aldehydem o wzorze XVI,
w którym A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związku o wzorze I, w obecności silnej zasady, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze XV i o wzorze XVI, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, przy czym związki wyjściowe określone w a) do e) mogą znajdować się również w postaci soli, pod warunkiem, że obecna jest grupa tworząca sól, i że reakcja z solą jest możliwa; oraz jeśli to pożądane, przekształcając otrzymywany związek o wzorze I lub jego N-tlenek w inny związek o wzorze I lub jego N-tlenek, przekształcając wolny związek o wzorze I lub jego N-tlenek w sól, przekształcając otrzymywaną sól związku o wzorze I lub jego N-tlenku w wolny związek lub inną sól i/lub rozdzielając mieszaninę izomerycznych związków o wzorze IA lub ich N-tlenków na pojedyncze izomery.
W poniższym bardziej szczegółowym opisie sposobu r, n, m, R1, R2, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y i Z, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze IA, o ile nie zaznaczono inaczej.
Sposób a)
W związkach o wzorze IIA nukleofugowa grupa L jest zwłaszcza atomem fluorowca, zwłaszcza atomem bromu, jodu, lub w szczególności chloru.
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze IIA i związkiem o wzorze III zachodzi w odpowiednich, obojętnych polarnych rozpuszczalnikach, zwłaszcza alkoholach, np. niższych alkanolach, takich jak metanol, propanol lub zwłaszcza etanol lub n-butanol, lub w stanie stopionym bez dodatku rozpuszczalnika zwłaszcza jeśli jeden z reagentów znajduje się w postaci cieczy. Reakcja zachodzi w podwyższonych temperaturach, korzystnie pomiędzy około 60°C i temperaturą wrzenia, na przykład w warunkach wrzenia, lub w temperaturze pomiędzy w przybliżeniu 90 i w przybliżeniu 110°C. ZwiąPL 197 371 B1 zek o wzorze III może być użyty jako sól, na przykład kwasowa sól addycyjna z mocnym kwasem, taka jak halogenek, na przykład jako chlorowodorek.
Jeśli zachodzi potrzeba zabezpieczenia jednej lub więcej grup funkcyjnych, na przykład karboksylowej, hydroksylowej, amino lub merkapto w związku o wzorach IIA i/lub III, tych które nie powinny uczestniczyć w reakcji, to są to takie grupy, które są zwykle używane w syntezie związków peptydowych, i również cefalosporyn i penicylin, jak również pochodnych kwasów nukleinowych i cukrów.
Grupy zabezpieczające grupy funkcyjne w materiałach wyjściowych, których przekształceń należy uniknąć, zwłaszcza grupy karboksylowa, aminowa, hydroksylowa i merkaptanowa, obejmują zwłaszcza typowe grupy zabezpieczające, które zwykle są stosowane w syntezie związków peptydowych, ale również te używane w syntezie cefalosporyn i penicylin, jak również kwasów nukleinowych i cukrów. Grupy zabezpieczające mogą już być obecne w prekursorach i winny zabezpieczać dane grupy funkcyjne przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi, takimi jak reakcja acylowania, eteryfikacji, esteryfikacji, utleniania, solwolizy i podobnych reakcji. W pewnych przypadkach grupy zabezpieczające mogą dodatkowo do funkcji zabezpieczającej wywoływać selektywny, zwykle stereoselektywny, przebieg reakcji. Cechą charakterystyczną grup zabezpieczających jest to, że mogą być łatwo usunięte, tj. unikając zachodzenia niepożądanych reakcji ubocznych, na przykład drogą solwolizy, redukcji, fotolizy i również drogą enzymatyczną, na przykład również w warunkach analogicznych do warunków fizjologicznych, i to że nie występują w końcowych produktach. Specjaliści orientują się lub mogą łatwo ustalić, które grupy zabezpieczające są odpowiednie w reakcjach wymienianych niniejszym powyżej i poniżej.
Zabezpieczanie takich grup funkcyjnych przez takie grupy zabezpieczające, same grupy zabezpieczające oraz reakcje je rozszczepiające są ujawnione, na przykład w podstawowych pracach ogólnych takich jak J. F. McOmie, „Protective Groups in Organie Chemistry”, Plenum Press, Londyn i Nowy Jork 1973, w T. W. Greene, „Protective Groups in Organie Synthesis”, Wiley, Nowy Jork 1981, w „The Peptides”, tom 3 (edytorzy: E. Gross i J. Meienhofer), Academic Press, Londyn i Nowy Jork 1981, w „Metoden der organischen Chemie („Metody w chemii organicznej”), Houben-Weyl, 4-te wydanie, tom 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, w H.-D. Jakubke i H. Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine („Aminokwasy, peptydy, białka”), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach i Bazylea 1982, i w Jochen Lehnmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” („Chemia węglowodanów: monosacharydy i pochodne”), Georg Thieme Verlag, Sztuttgart 1974.
Grupy zabezpieczające, które nie są elementami składowymi pożądanego produktu końcowego o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku), zwykle grupy zabezpieczające karboksyl, grupę amino, hydroksyl i/lub merkapto, są usuwane w znany sposób, na przykład poprzez solwolizę, zwłaszcza hydrolizę, alkoholizę lub acydolizę, lub poprzez redukcję, zwłaszcza hydrogenolizę lub z użyciem innych czynników redukujących, jak również przez fotolizę, stosownie stopniowymi etapami lub jednocześnie; również sposoby enzymatyczne mogą być wykorzystane. Usuwanie grup zabezpieczających jest ujawnione na przykład w odnośnych pracach wymienionych powyżej w dziale „Grupy zabezpieczające”.
Grupy zabezpieczające wymienione w przykładach są korzystnie wprowadzone zgodnie z ujawnionymi sposobami i jeśli konieczne usuwane.
Sposób b)
Związek o wzorze IVA znajduje się w równowadze tautomerycznej (postać laktam/laktym), przy czym postać laktamowa (wzór IV) prawdopodobnie jest dominującą. Wzór IV jest użyty do przedstawienia obu możliwych postaci równowagowych.
Postać laktymowa ma budowę według wzoru IV*,
PL 197 371 B1 w którym rodniki są zdefiniowane jak powyżej dla związków o wzorze IV.
Jako środek odwadniający jest używany zwłaszcza silny chemiczny środek odwadniający, zwłaszcza pentatlenek fosforu (P4O10).
Odpowiednią trzeciorzędową aminą jest zwłaszcza amoniak podstawiony przez trzy rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród niższego alkilu, takiego jak metyl lub etyl, oraz cykloalkilu mającego od 3 do 7 atomów węgla, zwłaszcza cykloheksylu, na przykład N,N-dimetylo-N-cykloheksyloamina, N-etylo-N,N-dizopropyloamina lub trietyloamina, lub ponadto również pirydyna, N-metylomorfolina lub 4-dimetyloamino-pirydyna.
W korzystnej praktycznej realizacji wynalazku, trzeciorzędowa amina jest obecna w postaci soli z mocnym kwasem, korzystnie kwasem nieorganicznym, zwykle kwasem siarkowym, fosforowym lub zwłaszcza fluorowcowodorowym, takim jak chlorowodór.
Reakcja pomiędzy ftalazynonem o wzorze IV lub IVA i związkiem o wzorze III zachodzi w podwyższonej temperaturze, na przykład od 160 do 250°C.
Rodzaje zastosowanych grup funkcyjnych, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach III i IV lub IVA jak również ze związków otrzymywanych ze wzoru I lub IA (i jeśli stosowne, ich N-tlenków) odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Sposób c)
W związku o wzorze V lub VA znajduje się nukleofugowa grupa opuszczająca L*, zwłaszcza atom fluorowca, przede wszystkim bromu, jodu lub zwłaszcza chloru.
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze V lub VA i tym o wzorze VI zachodzi korzystnie w warunkach opisanych w sposobie a) dla reakcji związku o wzorze II lub IIA ze związkiem o wzorze III, pod warunkiem, że G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino; jeśli stosowany jest związek o wzorze VI, w którym w miejsce grupy G-H jest zajęte przez rodnik -CH2-Me (związek o wzorze VI lub IVA, w którym G oznacza -CH2-, i który jest w postaci pochodnej metaloorganicznej), reakcja może być przeprowadzona w sposób katalityczny z kompleksem palladu, na przykład z kompleksami tetrakis(trifenylofosfino)palladu, kompleksami P(o-tolilo)3palladu(0), kompleksami palladu(0) z chelatującymi bis(fosfmami) (patrz na przykład J. Org. Chem., 61, 7240-1 [1996]) lub podobnymi. W rodniku -CH2-Me, Me oznacza zwłaszcza Li lub Sn.
Sposób c) jest korzystnie stosowany do otrzymywania związku o wzorze I albo IA (i jego N-tlenku), w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino, w oparciu o odpowiadające związki o wzorach VI i V lub VA.
Rodzaje zastosowanych grup zabezpieczających, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach V lub VA i III (łącznie z pochodnymi metaloorganicznymi, jeśli G = -CH2-), jak również związków otrzymywanych ze wzoru I albo IA (i jeśli stosowne, ich N-tlenków) odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Sposób d)
Wyjściowy związek o wzorze VII albo VIIA może występować również jako tautomer; proton należący do K może zatem być przeniesiony do azotu pierścieniowego w ftalazynowym układzie pierścieniowym tak, że zamiast K znajduje się imino (-NH), okso (=O) lub tiookso (=S), i podwójne wiązanie w pierścieniu ftalazynowym nie jest obecne. Specjalista jest zorientowany co do występowania takich związków tautomerycznych.
Związek o wzorze VII albo VIIA może również występować jako mieszanina tautomerów, jeśli te są obecne, na przykład w równowadze w warunkach reakcyjnych.
W związku o wzorze VIII znajduje się. nukleofugowa grupa opuszczająca L**, zwłaszcza atom fluorowca, przede wszystkim bromu, jodu lub zwłaszcza chloru.
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze VII albo VIIA i tym o wzorze VIII zachodzi korzystnie w warunkach opisanych w sposobie a) dla reakcji związku o wzorze II albo IIA ze związkiem o wzorze III.
Rodzaje zastosowanych grup zabezpieczających, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach VII albo VIIA i VIII, jak również związków otrzymywanych ze wzoru I albo IA odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Sposób e)
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze XV i wzorze XVI korzystnie zachodzi w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, zwykle eterze, na przykład tetrahydrofuranie, w niskich temperaturach, korzystnie pomiędzy -80°C i -50°C, na przykład w około -78°C, w obecności mocnej zasady, na przykład bis(tri-niższego alkilosililo)amidku metalu alkalicznego, np. bis(trimetylosililo)amidku litowego lub
PL 197 371 B1 potasowego, przy czym związek o wzorze XV korzystnie jest najpierw przetrzymywany w rozpuszczalniku z zasadą, a następnie jest dodawany związek o wzorze XVI.
Rodzaje zastosowanych grup zabezpieczających, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach XV i XVI, jak również związków otrzymywanych ze wzoru l odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Dodatkowe etapy sposobu
W dodatkowych etapach sposobu, przeprowadzanych w razie potrzeby, grupy funkcyjne wyjściowych związków, które nie powinny uczestniczyć w reakcji mogą znajdować się w postaci nie zabezpieczonej lub mogą być zabezpieczone, na przykład przez jedną lub więcej grup zabezpieczających wymienionych powyżej w sposobie a). Grupy zabezpieczające są następnie całkowicie lub w części usuwane zgodnie z jednym ze sposobów opisanych w sposobie a).
Sole związków o wzorze I albo IA (lub ich N-tlenków) z grupami tworzącymi sole mogą być otrzymane w sposób znany per se. Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze I albo IA lub ich N-tlenków mogą być zatem otrzymane poprzez działanie kwasem lub odpowiednim regentem wymiany jonowej. Sól z dwoma cząsteczkami kwasu (na przykład dihalogenek związku o wzorze I albo IA [lub jego N-tlenku]) może również być przekształcony w sól z jedną cząsteczką kwasu w związku (na przykład monohalogenek); może być to dokonane przez ogrzewanie do stopienia lub na przykład przez ogrzewanie w postaci stałej w wysokiej próżni w podwyższonej temperaturze, na przykład od 130 do 170°C, przy czym jedna cząsteczka kwasu jest wydalana, na jedną cząsteczkę związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku).
Sole zwykle mogą być przekształcone w wolne związki, np. poprzez działanie odpowiednimi czynnikami zasadowymi, na przykład węglanami metali alkalicznych, wodorowęglanami metali alkalicznych lub wodorotlenkami metali alkalicznych, zwykle węglanem potasowym lub wodorotlenkiem sodowym.
Mieszaniny stereoizomerów, na przykład mieszaniny diastereoizomerów mogą być rozdzielone na odpowiednie izomery sposobem znanym per se, poprzez właściwe procedury separacji. Na przykład, mieszaniny diastereoizomerów mogą być rozdzielone na indywidualne diastereoizomery za pomocą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii, podziału między rozpuszczalniki i podobnych metod. Rozdziały takie mogą być przeprowadzane zarówno na etapie jednego z materiałów wyjściowych lub z samym związkiem o wzorze I albo IA. Enancjomery mogą być rozdzielone poprzez utworzenie soli diastereomerycznych, na przykład poprzez utworzenie soli z enancjomerycznie czystym kwasem chiralnym, lub za pomocą chromatografii, na przykład poprzez HPLC z użyciem substratów chromatograficznych z chiralnymi ligandami.
Związek o wzorze I albo IA może być przekształcony w odpowiadający N-tlenek. Reakcja jest przeprowadzana w odpowiednim czynnikiem utleniającym, korzystnie nadtlenkiem, na przykład kwasem m-chloronadbenzoesowym, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. fluorowcowanym węglowodorze, zwykle chloroformie lub dichlorometanie, lub w niższym kwasie alkanokarboksylowym, zwykle kwasie octowym, korzystnie w temperaturze pomiędzy 0°C a temperaturę wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza w, około, temperaturze pokojowej.
Związek o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenek), w którym Z oznacza niższą grupę alkanoiloamino, może być hydrolizowany do odpowiedniego związku aminowego (Z = amino), na przykład poprzez hydrolizę z kwasem nieorganicznym, zwłaszcza kwasem solnym (HCl) w wodnym roztworze, możliwie z dodatkiem dalszych rozpuszczalników, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. pod chłodnicą zwrotną.
Związek o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenek), w którym Z oznacza amino podstawioną przez jeden lub dwa rodniki wybrane niezależnie spośród niższego alkilu, hydroksy-niższego alkilu i fenylo-niższego alkilu, może być przekształcony w związek, który jest odpowiednio podstawiony na grupie aminowej, na przykład przez reakcję z halogenkiem niższego alkilu, jeśli konieczne z hydroksy zabezpieczonym (patrz sposób a)) halogenkiem hydroksy-niższego alkilu lub halogenkiem fenylo-niższego alkilu, w warunkach reakcyjnych takich, jak opisane w sposobie a). W przypadku wprowadzania podstawników 2-hydroksy-niższych alkilowych na grupę aminową Z, możliwa jest również addycja bazująca na epoksydzie (na przykład tlenku etylenu). Addycja zachodzi zwłaszcza w wodnym roztworze i/lub w obecności polarnych rozpuszczalników, zwykle alkoholi, na przykład metanolu, etanolu, izopropanolu lub glikolu etylenowego, eterów, zwykle dioksanu, amidów, zwykle dimetyloformamidu lub fenoli, zwykle fenolu, i również w warunkach niewodnych, w rozpuszczalnikach niepolarnych, zwykle benzenie i toluenie, lub w emulsjach benzen/woda, jeśli dotyczy w obecności katalizatorów kwaśnych lub
PL 197 371 B1 zasadowych, na przykład ługów, zwykle roztworu wodorotlenku sodowego, lub w obecności katalizatorów w fazie stałej, zwykle tlenku glinu, które są domieszkowane hydrazyną, w eterach, na przykład eterze dietylowym, ogólnie w temperaturach od około 0°C do temperatury wrzenia odpowiedniej mieszaniny reakcyjnej, korzystnie pomiędzy 20°C i temperaturą wrzenia, jeśli konieczne pod zwiększonym ciśnieniem, np. w zatopionej probówce, ewentualnie w temperaturze przekraczającej temperaturę wrzenia i/lub w atmosferze gazu obojętnego, zwykle azotu lub argonu. Redukcyjne alkilowanie grupy aminowej Z niższym aldehydem alkanowym, aldehydem fenylo-niższym alkanowym lub aldehydem hydroksy-niższym alkanowym, jeśli konieczne z zabezpieczonym hydroksylem, jest również możliwe. Redukcyjne alkilowanie zachodzi korzystnie podczas uwodorniania w obecności katalizatora, zwłaszcza katalizatora metalu szlachetnego, zwykłe platyny lub zwłaszcza palladu, który korzystnie jest naniesiony na nośnik, taki jak węgiel, lub w obecności katalizatora metalu ciężkiego, zwykle niklu Raney'a, pod normalnym ciśnieniem lub pod ciśnieniami od 0,1 do 10 MPa, lub podczas redukcji z użyciem wodorków kompleksowych, zwykle boranów, zwłaszcza cyjanoborowodorków metali alkalicznych, na przykład cyjanoborowodorku sodowego, w obecności odpowiedniego kwasu, korzystnie stosunkowo słabego kwasu, zwykle niższego kwasu alkanokarboksylowego lub zwłaszcza kwasu sulfonowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy; w typowych rozpuszczalnikach, na przykład alkoholach, takich jak metanol lub etanol, lub eterach, na przykład eterach cyklicznych, takich jak tetrahydrofuran, w obecności lub w nieobecności wody.
W związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku) grupa aminowa Z może być przekształcona przez acylowanie w grupę aminową podstawioną przez niższy alkanoil, benzoil, podstawiony benzoil lub fenylo-niższy alkoksykarbonyl, w którym rodnik fenylowy jest niepodstawiony lub podstawiony. Odpowiednie kwasy zawierają wolną grupę karboksylową lub znajdują się w postaci reaktywnych pochodnych tych kwasów, na przykład pochodnych aktywnego estru lub reaktywnego bezwodnika, i także pochodnych reaktywnego cyklicznego amidu. Reaktywne pochodne kwasów mogą być otrzymywane in situ. Aktywne estry są zwłaszcza nienasyconymi estrami na atomie węgla rodnika, który ma być estryfikowany, na przykład estrami typu winylowego, zwykle estrem winylowym (otrzymywanym, na przykład, przez transestryfikację odpowiedniego estru octanem winylu; metoda aktywnego estru winylowego), estrem karbamoilowym (otrzymywanym, na przykład, poprzez działanie na odpowiedni kwas reagentem izoksazoliowym; metoda 1,2-oksazoliowa lub Woodwarda) lub estrem 1-niższym alkoksywinylowym (otrzymywanym, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas niższym alkoksyacetylenem; metoda etoksyacetylenowa) lub estrami typu amidynowego, takim jak N,N'-dwupodstawiony amidynoester (otrzymywany, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas właściwym N,N'-dwupodstawionym karbodiimidem, na przykład N,N'-dicykloheksylokarbodiimidem lub zwłaszcza N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidem; metoda karboimidowa), lub N,N-dwupodstawionym amidynoestrem (otrzymywanym, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas N,N-dwupodstawionym cyjanamidem; metoda cyjanamidowa), odpowiednimi estrami arylowymi, zwłaszcza estrami fenylowymi odpowiednio podstawionymi przez podstawniki elektrofilowe (otrzymywanymi, na przykład przez działanie na odpowiedni kwas właściwie podstawionym fenolem, na przykład 4-nitrofenolem, 4-metylo-sulfonylofenolem, 2,4,5-trichlorofenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorofenolem lub 4-fenylodiazofenolem, w obecności czynnika kondensującego, zwykle N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu; metoda aktywowanych arylowych estrów), estrami cyjanometylowymi (otrzymywanymi, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas chloroacetonitrylem w obecności zasady; metoda estrów cyjanometylowych), tioestrami, jeśli stosowne, zwłaszcza fenylotioestrami podstawionymi na przykład przez grupę nitro (otrzymywanymi, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas, gdzie stosowne, tiofenolami podstawionymi na przykład przez grupę nitro, również za pomocą metody bezwodnikowej lub karboimidowej; metoda aktywowanych tioestrów), lub zwłaszcza amino lub amidoestrami (otrzymywanymi, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas związkiem N-hydroksyaminowym lub N-hydroksy-amidowym, na przykład N-hydroksysukcynimidem, N-hydroksypiperydyną, N-hydroksyftalimidem, N-hydroksyimidem kwasu 5-norborneno-2,3-dikarboksylowego, 1-hydroksybenzotriazolem lub 3-hydroksy3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazyn-4-onem, na przykład zgodnie z metodą bezwodnikową lub karbodiimidową; metoda aktywowanych N-hydroksyestrów). Estry wewnętrzne, na przykład γ-laktony, mogą być również stosowane. Bezwodniki kwasowe mogą być symetryczne albo korzystnie stanowić mieszane bezwodniki wspomnianych kwasów, na przykład bezwodniki kwasów nieorganicznych, zwykle halogenki kwasowe, zwłaszcza chlorki kwasowe (otrzymywane przykładowo w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z chlorkiem tionylu, pentachlorkiem fosforu, fosgenem czy chlorkiem oksalilu; metoda chlorków kwasowych), azydki (otrzymane przykładowo z estru odpowiedniego kwasu, poprzez poPL 197 371 B1 średni hydrazyd, oraz reakcję z kwasem azotowym (III); metoda azydkowa), bezwodniki pół-estrów kwasów węglowych, np. niższych alkilowych pół-estrów kwasów węglowych (zwłaszcza chlorowęglan metylu) (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z niższym alkilowym estrem kwasu chlorowęglowego albo z 1-niższym alkoksy-karbonylo 2-niższym alkoksy-1,2-dihydrochinolina metoda mieszanych bezwodników O-alkilo węglanowych), albo bezwodniki diflurowcowanego, zwłaszcza dichlorowanego kwasu fosforowego (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z oksychlorkiem fosforu, metoda oksychlorku fosforu, bezwodniki innych pochodnych kwasu fosforowego (V) (na przykład otrzymane z fenylo-N-fenylofosforoamidochlorku albo w wyniku reakcji amidów kwasu alkilofosforowego w obecności bezwodników kwasu sulfonowego oraz/lub środków zmniejszających racemizację, zwykle N-hydroksybenzotriazolu, albo w obecności estru dietylowego kwasu cyjanoosfonowego) albo pochodnych kwasu fosforowego (III), albo bezwodniki kwasów organicznych takie jak mieszane bezwodniki organicznych kwasów, węglowych (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z niższym alkano- albo fenylo-niższym alkano halogenkiem karboksylowym, odpowiednio podstawionym, zwykle chlorkiem kwasu fenyloacetylowego, piwaloilowego albo trifluorooctowego; metoda mieszanych bezwodników kwasów karboksylowych) albo organicznych kwasów sulfonowych (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji soli, zwykle soli metalu alkalicznego, odpowiedniego kwasu z odpowiednim halogenkiem organicznego kwasu sulfonowego, zwykle podstawionego przez niższy alkan lub aryl, na przykład chlorek kwasu metano- lub p-tolueno-sulfonowego; metoda mieszanych bezwodników kwasów sulfonowych), jak również bezwodniki symetryczne (otrzymywane na przykład w wyniku kondensacji odpowiedniego kwasu w obecności karbodiimidu lub 1-dietyloaminopropiny; metoda bezwodników symetrycznych). Odpowiednimi amidami cyklicznymi są zwłaszcza amidy z pięcioczłonowymi aromatycznymi pierścieniami diazowymi, zwykle amidy imidazolenu, na przykład imidazolu (otrzymywane na przykład w reakcji odpowiedniego kwasu z N,N'-karbonylodiimidazolu; metoda imidazolowa), albo pirazolu, na przykład 3,5-dimetylopirazolu (otrzymywane na przykład z hydrazydu kwasowego w wyniku reakcji z acetyloacetonem; metoda pirazolidowa). Jak wspomniano, pochodne kwasów karboksylowych stosowane jako czynniki acylujące mogą również być tworzone in situ. Na przykład, N,N'-dipodstawione estry amidynowe mogą być tworzone in situ w reakcji mieszaniny materiału wyjściowego o wzorze I albo IA i kwasu stosowanego jako czynnika acylującego, w obecności odpowiedniego N,N'-dipodstawionego karbodiimidu, na przykład N,N'-cykloheksylokarbodiimidu lub szczególnie N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu. Również mogą być tworzone amino- lub amido estry kwasów stosowanych jako czynniki acylujące w obecności materiału wyjściowego o wzorze I albo IA, który ma być acylowany, w reakcji mieszaniny odpowiedniego kwasu i aminowego materiału wyjściowego w obecności N,N'-dwupodstawionego karbodiimidu, na przykład N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i N-hydroksyaminy lub N-hydroksyamidu, na przykład N-hydroksysukcynoimidu, gdzie stosowne w obecności właściwej zasady, na przykład 4-dimetyloaminopirydyny. Aktywowanie in situ może być również uzyskane drogą reakcji związków N,N,N',N'-tetraalkilouroniowych, zwykle heksafluorofosforanu O-benzo-triazol-llo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego, tetrafluoroboranu O-O^-dihydro^-okso-l-pirydyloj-N.N.NtlN-tetrametylouroniowego (w obecności lub nieobecności 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu(1,5-5)) lub tetrafluoroboranu O-(3,4-dihydro-4-okso-1,2,3-benzotriazolin-3-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Na koniec, bezwodniki kwasu fosforowego (V) i kwasów karboksylowych mogą być otrzymane in situ w reakcji amidu kwasu alkilofosforowego, zwykle heksametylotriamidu kwasu fosforowego, w obecności bezwodnika kwasu sulfonowego, zwykle bezwodnika kwasu 4-toluenosulfonowego, z solą, taką jak tetrafluoroboran, na przykład tetrafluoroboran sodowy, lub z inną pochodną heksametylotriamidu kwasu fosforowego, zwykle heksafluorkiem benzotriazol-1-ilo-oksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowym. Jeśli to pożądane, dodawana jest zasada organiczna, korzystnie amina trzeciorzędowa, na przykład tri-niższaalkiloamina, zwłaszcza etylodiizopropyloamina lub przede wszystkim trietyloamina i/lub zasada heterocykliczna, na przykład 4-dimetyloaminopirydyna lub korzystnie N-metylomorfolina lub pirydyna. Kondensacja jest korzystnie prowadzona w obojętnym, aprotonowym, korzystnie niewodnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, zwykle amidzie kwasu karboksylowego, na przykład formamidzie lub dimetyloformamidzie, fluorowcowanym węglowodorze, na przykład dichlorometanie, tetrachlorometanie lub chlorobenzenie, ketonie, na przykład acetonie, eterze cyklicznym, na przykład tetrahydrofuranie lub dioksanie, estrze, na przykład octanie etylu lub nitrylu, na przykład acetonitrylu, lub w ich mieszaninie, jeśli stosowne w obniżonej lub podwyższonej temperaturze, na przykład w zakresie od około -40°C do około +100°C, korzystnie od około -10°C do około +70°C, i również od około +100°C do +200°C jeśli są stosowane estry arylosulfonowe, zwłaszcza w temperaturach pomiędzy 10 i 30°C,
PL 197 371 B1 i jeśli konieczne w atmosferze gazu obojętnego, na przykład azotu lub argonu. Możliwe są również rozpuszczalniki wodne, zwykle alkoholowe, na przykład etanol, lub rozpuszczalniki aromatyczne, na przykład benzen lub toluen.
Grupa nitrowa Z w związku o wzorze I może być zredukowana do grupy aminowej; na przykład poprzez redukcję metalami lub selektywne uwodornianie; na przykład w reakcji z magnezem/siarczanem amonowym w mieszaninie woda/alkohol, zwykle metanol/woda, w podwyższonej temperaturze, na przykład między 30 i 60°C (patrz Synth. Commun., 25[2], 4025-8 [1995]); w reakcji z cynkiem/borowodorem w amidzie kwasowym, zwykle dimetyloformamidzie, w temperaturach niższych od temperatury pokojowej, na przykład w około 0°C; w reakcji z dibromkiem 1,1'-dioktylo-4,4'-bipirydyniowym/tetrationianem sodowym/węglanem potasowym w mieszaninach woda/węglowodór fluorowcowany, na przykład mieszaninach woda/dichlorometan, w podwyższonej temperaturze, na przykład od 25 do 35°C (patrz Tetrahedron Lett., 34(46), 7445-6 (1993)); z borowodorkiem sodowym na wymieniaczu jonowym Amberlit IRA-400 w postaci chlorkowej, w alkoholu, zwykle metanol/woda, w korzystnych temperaturach pomiędzy 0 i 40°C (patrz Synthetic Commun., 19(5/6), 805-11 (1989)); z borowodorkiem potasowym w mieszaninie fluorowcowany węglowowodór/alkohol, na przykład dichlorometan/metanol, w korzystnych temperaturach pomiędzy 10 i 35°C (patrz Synthetic Commun., 19(17), 3047-50 (1989)); z borowodorkiem sodowym w dioksanie; z boranem w tetrahydrofuranie; poprzez uwodornianie w obecności Pd/C w alkoholu w korzystnej temperaturze 0 do 35°C i w obecności mrówczanu amonowego (patrz Tetrahedron Let., 25(32), 3415-8 (1989)); z tetrachlorkiem tytanu/glinowodorkiem litowym lub tetrachlorkiem tytanu/magnezem w eterze, zwykle tetrahydrofuranie (patrz Bull. Chem. Soc. Belg., 97[1], 51-3 [1988]); lub z chlorkiem żelazowo-amonowym/wodą w podwyższonej temperaturze, korzystnie pod chłodnicą zwrotną (Synth. Commun., 22, 3189-95 [1992]).
W związku o wzorze I albo IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksy, a inne rodniki są zdefiniowane jak przy wzorze I albo IA, rodnik acylowy może być usunięty poprzez hydrolizę, co prowadzi do odpowiadającego związku o wzorze I, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez hydroksyl. Hydroliza jest przeprowadzana korzystnie w typowych warunkach, zwykle w obecności kwasów lub zasad, takich jak HCI lub NaOH, w wodnym roztworze lub odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.
Ze związku o wzorze I albo IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl, również może być otrzymany związek o wzorze I, w którym G oznacza, niższy alkilen. Reakcja ta jest przeprowadzana korzystnie drogą uwodorniania katalitycznego (wodór w obecności odpowiedniego katalizatora) w typowym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.
Wszystkie etapy sposobu niniejszym opisane mogą być przeprowadzone w znanych warunkach reakcji, korzystnie w tych konkretnie wymienionych, w nieobecności lub zwykle w obecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników, korzystnie takich, które są obojętne wobec stosowanych reagentów i zdolne do rozpuszczenia ich, w nieobecności lub obecności katalizatorów, czynników kondensujących lub czynników neutralizujących, na przykład wymieniaczy jonowych, zwykle wymieniaczy kationowymiennych, na przykład w postaci H+, zależnie od rodzaju reakcji i /lub reagentów, w obniżonych, normalnych lub podwyższonych temperaturach, na przykład w zakresie od -100° do około 190°C, korzystnie od około -80° do około 150°C, na przykład od -80°C do -60°C, w temperaturze pokojowej, w -20°C do 40°C lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w zamkniętym naczyniu, jeśli stosowne pod ciśnieniem i/lub w atmosferze obojętnej, na przykład w atmosferze argonu lub azotu.
W przypadku wszystkich związków wyjściowych i półproduktów występować mogą sole, jeśli znajdują się grupy zdolne do tworzenia soli. Sole mogą również występować w trakcie reakcji takich związków, pod warunkiem, że nie wpływa to na reakcję.
We wszystkich etapach reakcji tworzące się mieszaniny izomerów mogą być rozdzielane na indywidualne izomery, np. diastereoizomery lub enancjomery, lub na jakiekolwiek mieszaniny izomerów, np. racematy lub mieszaniny diastereomeryczne, zwykle tale jak opisano w „etapach dodatkowych sposobu.
W pewnych przypadkach, zwykle w procesach uwodorniania, możliwe jest przeprowadzenie reakcji stereoselektywnych umożliwiających, na przykład, łatwiejsze otrzymanie indywidualnych izomerów.
Rozpuszczalniki, spośród których mogą być wybrane te właściwe do danych reakcji, obejmują na przykład, wodę, estry, zwykle niższe alkaniany niższego alkilu, np. octan etylu, etery, zwykle etery alifatyczne, np. eter dietylowy, lub cykliczne etery, np. tetrahydrofuran, ciekłe aromatyczne węglowodory, zwykle benzen lub toluen, alkohole, zwykle metanol, etanol lub 1- lub 2-propanol, nitryle, zwykle
PL 197 371 B1 acetonitryl, fluorowcowane węglowodory, zwykle dichlorometan, amidy kwasowe, zwykle dimetyloformamid, zasady, zwykle heterocykliczne zasady azotowe, np. pirydyna, kwasy karboksylowe, zwykle niższe kwasy alkanokarboksylowe, np. kwas octowy, bezwodniki kwasów karboksylowych, zwykle bezwodniki niższych kwasów alkanowych, np. bezwodnik octowy, cykliczne, liniowe lub rozgałęzione węglowodory, zwykle cykloheksan, heksan lub izopentan, lub mieszaniny tych rozpuszczalników, np. wodne roztwory, o ile nie zaznaczono inaczej w szczegółach sposobu. Takie mieszaniny rozpuszczalników mogą być również stosowane w przeróbce, na przykład do chromatografii lub ekstrakcji podziałowej.
Wynalazek dotyczy również tych postaci sposobu, w których wychodzi się ze związku otrzymywanego jako półprodukt w jakimkolwiek etapie i przeprowadza się pozostałe etapy lub przerywa się sposób na jakimkolwiek stadium, lub wytwarza się materiał wyjściowy w warunkach reakcji, lub używa się wyjściowy materiał w postaci reaktywnej pochodnej lub soli, lub wytwarza się związek otrzymywany zgodnie ze sposobem według wynalazku i dalej przetwarza in situ. W korzystnej praktycznej realizacji wychodzi się z tych materiałów wyjściowych, które prowadzą do związków ujawnionych powyżej jako korzystnych, zwłaszcza tych ujawnionych jako szczególnie korzystne, wyjątkowo korzystne i/lub najbardziej korzystne.
W korzystnej praktycznej realizacji związek o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenek) jest otrzymywany zgodnie ze sposobami i etapami sposobu zdefiniowanymi w przykładach.
Związki o wzorze I albo IA (lub ich N-tlenki), łącznie z ich solami, mogą być również otrzymane w postaci hydratów, lub ich kryształy mogą zawierać na przykład rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji (obecny jako solwat).
Związki o wzorze I lub IA (lub ich N-tlenki) mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, które zawierają związek o wzorze IA jako składnik aktywny, i które mogą być użyte zwłaszcza do leczenia chorób wymienionych na początku. Kompozycje do podawania dojelitowego, takiego jak donosowe, policzkowe, doodbytnicze lub zwłaszcza do podawania doustnego, i do podawania pozajelitowego, takiego jak dożylne, domięśniowe lub podskórne zwierzętom ciepłokrwistym, zwłaszcza ludziom, są szczególnie korzystne. Kompozycje zawierają składnik aktywny sam lub, korzystnie, w połączeniu z farmaceutycznie przyjętym nośnikiem. Dawka aktywnego składnika zależy od leczonej choroby i od gatunku, jego wieku, masy i indywidualnego stanu, indywidualnych danych farmakokinetycznych, choroby oraz drogi podawania.
Zgodnie z wynalazkiem, kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane w profilaktyce lub zwłaszcza w leczeniu organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
W korzystnej praktycznej realizacji preparat farmaceutyczny jest odpowiedni do podawania zwierzęciu ciepłokrwistemu, zwłaszcza ludziom lub handlowo użytecznym ssakom cierpiącym wskutek choroby podatnej na hamowanie angiogenezy lub tyrozynowej kinazy receptora VEGF, na przykład łuszczycy lub zwłaszcza choroby nowotworowej, i zawiera efektywną ilość związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku) do hamowania angiogenezy lub tyrozynowej kinazy receptora VEGF, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jeśli obecne są grupy zdolne do tworzenia soli, łącznie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w profilaktyce lub zwłaszcza w leczeniu chorób nowotworowych i innych chorób proliferacyjnych zwierzęcia ciepłokrwistego, zwłaszcza człowieka lub komercyjnie użytecznego ssaka wymagającego takiego leczenia, zwłaszcza cierpiącego wskutek takiej choroby, zawierająca jako składnik aktywny pewną ilość nowego związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku), która jest profilaktycznie lub zwłaszcza terapeutycznie czynna wobec wymienionych chorób, jest podobnie korzystna.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają od w przybliżeniu 1% do w przybliżeniu 95% składnika aktywnego, przy czym postacie pojedynczej dawki zawierają, w korzystnej praktycznej realizacji, od w przybliżeniu 20% do w przybliżeniu 90% aktywnego składnika, a postacie, które nie są typu pojedynczej dawki zawierają, w korzystnej praktycznej realizacji, od w przybliżeniu 5% do w przybliżeniu 20% aktywnego składnika. Postacie dawki jednostkowej są, na przykład, powleczonymi i nie powleczonymi tabletkami, ampułkami, fiolkami, czopkami lub kapsułkami. Ponadto postaciami dawki są, na przykład, maści, kremy, pasty, pianki, nalewki, szminki, krople, spraye, dyspersje itd. W przykładach są kapsułki zawierające od około 0,05 g do około 1,0 g składnika aktywnego.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są otrzymywane sposobem znanym per se, na przykład za pomocą konwencjonalnych procesów mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji.
PL 197 371 B1
W korzystne są roztwory składnika aktywnego jak również zawiesiny lub dyspersje, zwłaszcza izotoniczne roztwory wodne, dyspersje lub zawiesiny, które, na przykład w przypadku kompozycji liofilizowanych zawierających sam składnik aktywny lub łącznie z nośnikiem, na przykład mannitolem, mogą być przygotowane przed użyciem. Kompozycje farmaceutyczne mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać zaróbki, na przykład środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające i/lub emulgatory, solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego i/lub bufory, i są przygotowywane sposobem znanym per se, na przykład drogą typowych procesów rozpuszczania lub liofilizowania. Wymienione roztwory lub zawiesiny mogą zawierać substancje podwyższające lepkość, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloceluloza, dekstran, poliwinylopirolidon lub żelatynę, lub również środki zwiększające rozpuszczalność, na przykład Tween 80 [monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu; nazwa handlowa ICI Americans, Inc., USA].
Zawiesiny w oleju zawierają jako składnik oleisty oleje roślinne, syntetyczne lub półsyntetyczne typowe dla celów iniekcyjnych. Odnośnie tych należy wymienić zwłaszcza ciekłe estry kwasów tłuszczowych, które zawierają jako fragment kwasowy długołańcuchowy kwas tłuszczowy, posiadający od 8 do 22, zwłaszcza od 12 do 22 atomów węgla, na przykład kwas laurynowy, kwas tridecylowy, kwas mirystynowy, kwas penta-decylowy, kwas palmitynowy, kwas margarynowy, kwas stearynowy, kwas arachidowy, kwas behenowy lub odpowiadające kwasy nienasycone, na przykład kwas oleinowy, kwas eladynowy, kwas erukowy, kwas brasydynowy lub kwas linoleinowy, jeśli żądane z dodatkiem przeciwutlenianczy, na przykład witaminy E, β-karotenu lub 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksytoluenu. Fragment alkoholowy tych estrów kwasów tłuszczowych posiada maksymalnie 6 atomów węgla i stanowi mono- lub poli-hydroksylowy, na przykład mono-, di- lub tri-hydroksylowy alkohol, na przykład metanol, etanol, propanol, butanol lub pentanol lub ich izomery, ale zwłaszcza glikol i glicerol. Następujące przykłady estrów kwasów tłuszczowych winny być wymienione: oleinian etylu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, „Labrafil M 2375 (trioleinian polioksyetylenoglicerolu, Gattefosse, Francja), „Labrafil M 1944 CS (nienasycone poliglikolowane glicerydy otrzymane poprzez alkoholizę oleju z pestek moreli i złożone z glicerydów i estru glikolu polietylenowego; Gattefosse, Francja), „Labrasol (nasycone poliglikolowane glicerydy otrzymane przez alkoholizę TCM i złożone z glicerydów i estru glikolu polietylenowego; Gattefosse, Francja) i/lub „Miglyol 812 (trigliceryd nasyconych kwasów tłuszczowych z łańcuchem długości C8 do C12, Huls AG, Niemcy), ale zwłaszcza oleje roślinne, takie jak olej bawełniany, olej migdałowy, olej z oliwek, olej rycynowy, olej sezamowy, olej sojowy i szczególnie olej arachidowy.
Wytwarzanie kompozycji infekcyjnych jest zwykle przeprowadzane w warunkach sterylnych, jak również napełnianie ampułek lub fiolek i szczelne zamykanie pojemników.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być otrzymane, na przykład, poprzez połączenie składnika aktywnego z, jednym lub więcej, stałymi nośnikami, jeśli żądane granulowanie uzyskanej mieszaniny i przetwarzanie mieszaniny lub granulek, jeśli żądane lub konieczne, po dodaniu dodatkowych zaróbek, z wytworzeniem tabletek lub rdzeni tabletek.
Odpowiednie nośniki są zwłaszcza wypełniaczami, takimi jak cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, na przykład fosforan (V) wapniowy lub wodorofosforan wapniowy, i również lepiszcza, takie jak skrobie, na przykład skrobia kukurydziana, pszenna, ryżowa lub ziemniaczana, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i/lub poliwinylopirolidon i/lub, jeśli żądane, środki rozsadzające, takie jak wyżej wymienione skrobie, również karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, kwas alginowy lub jego sole, takie jak alginian sodowy. Dodatkowe zaróbki są zwłaszcza regulatorami płynności i środkami poślizgowymi, jak na przykład kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.
Rdzenie tabletek mogą być dostarczane z odpowiednimi, ewentualnie dojelitowymi, powłokami, do których są używane między innymi stężone roztwory cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub ditlenek tytanu, lub roztwory powlekające w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników, lub, do otrzymania powłok dojęlitowych, roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Barwniki lub pigmenty mogą być dodane do tabletek lub powłok tabletek, na przykład dla celów identyfikacyjnych lub w celu wskazania różnych dawek składnika aktywnego.
PL 197 371 B1
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego również obejmują twarde kapsułki zawierające żelatynę, i również miękkie szczelne kapsułki zawierające żelatynę i plastyfikator, taki jak glicerol lub sorbitol. Twarde kapsułki mogą zawierać składnik aktywny w postaci granulek, na przykład z domieszką wypełniaczy, takich jak skrobia kukurydziana, lepiszczy i/lub środków poślizgowych, takich jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie stabilizatorów. W miękkich kapsułkach składnik aktywny jest korzystnie rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednich ciekłych zaróbkach, takich jak oleje roślinne, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe, lub estry kwasów tłuszczowych glikolu etylenowego lub propylenowego, do których mogą być również dodane stabilizatory i detergenty, na przykład typu estru kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu.
Inne doustne postacie dawki są, na przykład, syropami otrzymanymi w typowy sposób, które zawierają składnik aktywny, na przykład, w postaci zawiesiny i w stężeniu około 5% do 20%, korzystnie około 10%, lub w podobnym stężeniu, które zapewnia odpowiednią dawkę jednostkową, na przykład przy podawaniu objętości 5 lub 10 ml.
Odpowiednie są również na przykład sproszkowane lub ciekłe koncentraty do przygotowania preparatu po wstrząśnięciu, na przykład w mleku. Takie koncentraty mogą być również pakowane w jednostki jednodawkowe.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doodbytniczego są, na przykład, czopkami, które zawierają połączenie składnika aktywnego z bazą czopka. Odpowiednimi bazami czopka są, na przykład, naturalne lub syntetyczne triglicerydy, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyższe alkohole.
Do podawania pozajelitowego są szczególnie odpowiednie wodne roztwory składnika aktywnego w postaci rozpuszczalnej w wodzie, na przykład rozpuszczalnej w wodzie soli, lub wodne zawiesiny infekcyjne, które zawierają substancje zwiększające lepkość, na przykład karboksymetylocelulozę sodową, sorbitol i/lub dekstran, i jeśli żądane stabilizatory. Składnik aktywny, ewentualnie z zaróbkami, może być również w postaci liofilizatu i może być przeprowadzany do roztworu przed podaniem pozajelitowym poprzez dodanie odpowiednich rozpuszczalników.
Roztwory, takie jak używane na przykład do podawania pozajelitowego, mogą również być wykorzystywane jako roztwory infuzyjne.
Korzystnymi środkami konserwującymi są, na przykład, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub środki bakteriobójcze, takie jak kwas sorbinowy lub benzoesowy.
Wynalazek może znaleźć zastosowanie w leczeniu jednego ze stanów patologicznych wymienionych powyżej, zwłaszcza choroby, która reaguje na hamowanie tyrozynowej kinazy receptora VEGF lub hamowanie angiogenezy, zwłaszcza odpowiedniej choroby nowotworowej lub również łuszczycy. Związki o wzorze I albo IA (lub ich N-tlenki) mogą być podawane jako takie lub zwłaszcza w postaci kompozycji farmaceutycznych, profilaktycznie lub terapeutycznie, korzystnie w ilości skutecznej wobec wymienionych chorób, zwierzęciu ciepłokrwistemu, na przykład człowiekowi, wymagającemu takiego leczenia. W przypadku osobnika o ciężarze ciała około 70 kg podawana dzienna dawka wynosi od w przybliżeniu 0,1 g do w przybliżeniu 5 g, korzystnie od w przybliżeniu 0,5 g do w przybliżeniu 2 g związku według niniejszego wynalazku.
Korzystne: wielkość dawki, kompozycja i przygotowywanie preparatów farmaceutycznych (lekarstw), które mają być użyte w każdym przypadku, są podane powyżej.
Nowe materiały wyjściowe i/lub półprodukty, jak również sposoby ich otrzymywania wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.
W korzystnych praktycznych realizacjach stosowane są takie materiały wyjściowe i warunki reakcji aby umożliwić otrzymanie korzystnych związków.
Materiały wyjściowe o wzorach II, III, IV, V, VI, VII i VIII oraz XV i XVI są znane, możliwe do otrzymania według znanych sposobów lub dostępne handlowo; w szczególności mogą być otrzymane z użyciem sposobów opisanych w przykładach.
Podczas otrzymywania materiałów wyjściowych istniejące grupy funkcyjne, które nie uczestniczą w reakcji, powinny być zabezpieczone, jeśli konieczne. Korzystne grupy zabezpieczające, ich wprowadzanie i usuwanie ich są opisane w sposobie a) lub w przykładach. Zamiast właściwych materiałów wyjściowych i półproduktów mogą być również użyte ich sole do reakcji, pod warunkiem, że grupy tworzące sól są obecne i reakcja z solą jest również możliwa. Jeśli niniejszym powyżej i poniżej czyniony jest odnośnik do materiałów wyjściowych, to może dotyczyć to zawsze ich soli, i ile zastosowanie ich jest właściwe i możliwe.
PL 197 371 B1
Związek o wzorze II, w którym G oznacza metylen i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze I albo IA, może być otrzymany na przykład drogą przekształcenia bezwodnika kwasowego o wzorze IX,
korzystnie o wzorze IXA,
w którym symbole są zdefiniowane jak dla związku o wzorze I, a zwłaszcza o wzorze IA, w stanie stopionym w podwyższonej temperaturze, korzystnie temperaturze pomiędzy 50 i 200°C, oraz związku
w którym G* oznacza metylen i inne symbole są zdefiniowane jak dla związku o wzorze I, w związek o wzorze XI,
PL 197 371 B1 w którym rodniki są zdefiniowane jak dla związku o wzorze I [zwłaszcza o wzorze IA], następnie poddając reakcji uzyskany związek o wzorze XI [zwłaszcza XIA] z hydrazyną, korzystnie z hydratem hydrazyny w temperaturze 100 do 150°C, otrzymując związek o wzorze IV [zwłaszcza o wzorze IVA], w którym G oznacza metylen, a inne rodniki są określone jak powyżej. Związek ten może być następnie przekształcony w odpowiedni związek o wzorze II [zwłaszcza o wzorze IIA], w którym L oznacza atom fluorowca, zwłaszcza chlor, G oznacza metylen, a pozostałe rodniki są zdefiniowane jak przy wzorze II [zwłaszcza wzorze IIA], w reakcji z halogenkiem fosforylowym lub pentahalogenkiem fosforu, zwłaszcza chlorkiem fosforylu (POCh) lub pentachlorkiem fosforu bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład acetonitrylu, w korzystnych temperaturach pomiędzy 40°C i temperaturą wrzenia, korzystnie pod chłodnicą zwrotną. Zamiast atomu fluorowca L inny rodnik nukleofugowy może być wprowadzony drogą substytucji w typowych warunkach.
Związek o wzorze II [zwłaszcza o wzorze IIA], w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino i pozostałe rodniki są zdefiniowane jak przy wzorze II, może być otrzymany korzystnie ze związku o wzorze XII,
L
(XII) zwłaszcza o wzorze XIIA
jest zwłaszcza amoniak podstawiony przez trzy rodniki niezależnie od siebie wybrane spośród alkilu, w którym L oznacza nukleofugową grupą opuszczającą, zwłaszcza atom fluorowca, taki jak chlor, w reakcji ze związkiem o wzorze VI, jak zdefiniowano w sposobie c), w warunkach jak opisane w sposobie c), przy czym możliwe jest również dodanie aminy trzeciorzędowej. Odpowiedni jako amina trzeciorzędowa zwłaszcza niższego alkilu, takiego jak metyl lub etyl, i cykloalkilu mającego od 3 do 7 atomów węgla, zwłaszcza cykloheksylu, na przykład N,N-dimetylo-N-cykloheksyloamina, N-etylo-N,N-diizopropyloamina lub trietyloamina, lub ponadto również pirydyna, N-metylomorfolina lub 4-dimetylo amino-pirydyna. Trzeciorzędowa amina jest korzystnie obecna jako sól z silnym kwasem, korzystnie nieorganicznym kwasem, zwykle kwasem siarkowym, kwasem fosforowym lub zwłaszcza fluorowcowodorem, takim jak chlorowodór.
Uzyskane substancje o wzorze XII są znane lub możliwe do otrzymania sposobami znanymi per se, na przykład ujawnionymi w niemieckim opisie patentowym 2 021 195 (opublikowanym 12 listopada 1970) lub szwajcarskim dokumencie patentowym nr 516 563, opublikowanym 31 stycznia 1972, ujawnionymi w J. Chem. Soc., (1948), 777-82 lub Can. J. Chem., 43, 2708-10 (1965) lub są handlowo dostępne (tak jak 1,4-dichloroftalazyna, Aldrich, Milwaukee, USA).
Związek ftalazynonowy o wzorze IV, w którym G oznacza metylen, a pozostałe symbole są określone jak przy wzorze I albo IA, może być otrzymany na przykład jak w procesie ujawnionym w J. Med. Chem., 36(25), 4052-60(1993).
Związek o wzorze V może na przykład być otrzymany w reakcji związku o wzorze XII, wymienionym powyżej, ze związkiem o wzorze III, jak zdefiniowano w sposobie a), w warunkach tam zdefiniowanych, przy czym możliwe jest dodanie aminy trzeciorzędowej. Odpowiedni jako amina trzeciorzędowa jest zwłaszcza amoniak podstawiony przez trzy rodniki niezależnie od siebie wybrane
PL 197 371 B1 spośród alkilu, zwłaszcza niższego alkilu, takiego jak metyl lub etyl, i cykloalkilu mającego od 3 do 7 atomów węgla, zwłaszcza cykloheksylu, na przykład N,N-dimetylo-N-cykloheksyloamina, N-etylo-N,N-diizopropyloamina lub trietyloamina, lub ponadto również pirydyna, N-metylomorfolina lub 4-dimetyloaminopirydyna.
Metaloorganiczna pochodna związku o wzorze VI, w którym znajduje się dwuwartościowy rodnik -CH2-Me zamiast grupy -G-H, gdzie Me oznacza metal, zwłaszcza Li lub Sn, korzystnie może być otrzymany z odpowiedniego związku o wzorze VI*
w którym symbole są określone jak dla związku o wzorze I albo IA, w reakcji tego związku z odpowiednim niższym alkilometalem, na przykład tert-butylolitem lub halogenkiem tri-(niższy alkilo)cyny, takim jak chlorek cyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Związek o wzorze VII może na przykład być otrzymany ze związku o wzorze V w typowych warunkach reakcji, na przykład poprzez amonolizę, hydrolizę lub merkaptolizę.
Związek o wzorze XI, w którym symbole są określone jak powyżej, może być również otrzyma-
w którym symbole są określone jak dla związku o wzorze I [zwłaszcza IA], z aldehydem o wzorze XIV,
w rozpuszczalniku, na przykład estrze, zwykle propionianie etylu, w obecności alkoholu, zwykle metanolu, i odpowiedniego alkoholanu, zwykle metanolanu metalu alkalicznego, na przykład metanolanu sodowego, w podwyższonej temperaturze, korzystnie pod chłodnicą zwrotną, otrzymując związek o wzorze XI, zwłaszcza XIA.
W korzystnej praktycznej realizacji materiały wyjściowe o wzorze XV mogą być otrzymane następująco: wychodząc ze związku o wzorze XVII,
PL 197 371 B1
który jest najpierw przekształcany w reakcji z halogenkiem fosforylu lub pentahalogenkiem fosforu, zwłaszcza chlorkiem fosforylu (POCh) lub pentachlorkiem fosforu, bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład acetonitrylu, w korzystnych temperaturach pomiędzy 40°C i temperaturą wrzenia, korzystnie pod chłodnicą zwrotną, w odpowiedni związek o wzorze XVIII,
w którym rodniki są określone jak dla związków o wzorze I albo IA; związek jest następnie poddawany reakcji ze związkiem o wzorze XIX,
H2N-X-(CHR)n-Y (XIX) w którym rodniki i symbole są jak opisane dla związków o wzorze I albo IA, w warunkach jak opisane w sposobie a); otrzymany związek o wzorze XX,
w którym rodniki i symbole są zdefiniowane jak dla związków o wzorze I albo IA, następnie jest poddawany reakcji w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan, z chlorkiem glinu i cyjankiem triniższym alkilosililowym, takim jak cyjanek trimetylosililowy, a następnie z chlorkiem acylowym, takim jak chlorek benzoilu, korzystnie w temperaturach pomiędzy -10 i 40°C, na przykład w około 0°C, korzystnie pod gazem obojętnym, takim jak azot, prowadząc do związku o wzorze XV.
Materiały wyjściowe są znane, możliwe do otrzymania według znanych sposobów lub dostępne komercyjnie; w szczególności mogą być otrzymane z użyciem sposobów opisanych w przykładach.
P r z y k ł a d y:
Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku, nie ograniczając zakresu wynalazku.
Temperatury zmierzono w stopniach Celsjusza. 0 ile nie zaznaczono inaczej, reakcje zachodziły w temperaturze pokojowej.
Gradienty HPLC:
Grad2o-ioo 20% > 100% a) w b) przez 13 min + 5 min 100% a).
Grad5.40 5% > 40% a) w b) przez 7,5 min + 7 min 40% a).
Eluent a): acetonitryl + 0,05% TFA; eluent b): woda + 0,05% TFA.
Kolumna (250 x 4,6 mm) upakowana materiałem do faz odwróconych C18-Nucleosil (średni rozmiar cząstki 5 μm, z żelem krzemionkowym z kowalencyjnie związanymi oktadecylosilanami, Macherey & Nagel, Dureń, Niemcy). Detekcja poprzez absorpcje w UV przy 254 nm. Czasy retencji (tRet) są podane w minutach. Przepływ: 1 ml/min
PL 197 371 B1
Uproszczenia i skróty tu stosowane mają następujące definicje: abs. absolutny (rozpuszzzalnik niewodny)
DIPE eter diizopropylowy
DMSO sulfotlenek dimetylowy DMEU 1,3-dimetylo-2-imidazolon DMF dimetyloformamid
ESI-MS spektroskopia masowa z jonizacją elektrospray octan octan etylu eter eter dietylowy
FAB-MS spektroskopia masowa bombardowania szybkimi atomami nasyc. nasycony godz. godzina (godziny)
HV wysoka próżnia min minuta (minuty)
RT tepokooowa
RE wyparło oo^^y^^r^a
t.t. topnienia solanka nasycony roztwór chlorku sodowego
THF tettahydrofutan (desyylowany ζη3ό3<^υ^θηζ<^θηοηΐ))
Następujące materiały wyjściowe uzyskano od wskazanych dostawców:
4-chloroanilina, 3-chloroanilina, anilina, benzyloamina, 4-metoksyanilina, 3-metoksyanilina, 4-aminoacetanilid, (S)-l-fenyloetyloamina, (R)-l-fenyloetyloamina, fluorek 4-aminobenzylidynu (= 4-(trifluorometylo)anilina), 4-fluoroanilina, 1,3-fenylenodiamina, kwas metanosulfonowy, 3,4-dichloroanilina, 4-bromoanilina: Fluka, Buchs, Szwajcaria.
3-Benzyloksyanilina, 2-aminofenol, 4-aminofenol: Aldrich, Buchs, Szwajcaria. 1-Chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę otrzymano zgodnie ze znanymi sposobami (patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy numer 1 061 788 [opublikowany 23 lipca 1959]).
Hyflo Super Cel jest ziemią okrzemkową, która jest stosowana pomocniczo do sączenia (Fluka,
Buchs, Szwajcaria).
P r z y k ł a d 1: Dichlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaniną 15,22 g (59,52 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23 lipca 1959]), 7,73 g (60,59 mmol) 4-chloroaniliny i 200 ml 1-butanolu ogrzewano przez 2 godz. we wrzeniu. Kryształy otrzymane przy powolnym chłodzeniu mieszaniny do 5°C odsączono i przemyto 1-butanolem oraz eterem. Pozostałość na sączku rozpuszczono w około 200 ml gorącego metanolu, roztwór potraktowano 0,75 g aktywnego węgla i przesączono przez Hydro Super Cel, skorygowano pH przesączu do około 2,5 7 ml 3N metanolowego HCI. Przesącz odparowano do około połowy początkowej objętości i dodano eter aż do pojawienia się lekkiego zmętnienia; dalsze ochładzanie prowadziło do wytrącania się kryształów. Kryształy odsączono, przemyto mieszaniną metanol/eter (1:2), jak również eterem, suszono przez 8 godz. w 110°C pod HV i równowagowano przez 72 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia. W ten sposób otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 8,6%; t.t. >270°C;
1H NMR (DMSO-d6) 11,05-12,20(br), 9,18-9,23(m, 1 H), 8,88(d, 2H), 8,35-8,40(m, 1H), 8,18-8,29 (m, 2H) 8,02(d, 2H) 7,73(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,02(s, 2H). ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 2: Chlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
(Wzór:
Mieszaninę 0,972 g (3,8 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 0,656 g (4 mmol) chlorowodorku 4-chloroaniliny (Research Organics, Inc., Cleveland, Ohio, USA) i 20 ml etanolu ogrzewano
PL 197 371 B1 przez 2 godz. we wrzeniu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem, przesączono, a kryształy przemyto małą ilością etanolu i eteru. Po wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 110°C i przez 10 godz. w 150°C otrzymano tytułowy związek w wyniku termicznego usunięcia HCI; t.t. >270°C;
1H NMR (DMSO-ds) 9,80-11,40(br), 8,89-8,94(m, 1H), 8,67(d, 2H), 8,25-8,30(m, 1H), 8,06-8,17(m, 2H) 7,87(d, 2H), 7,69(d, 2H), 7,49(d, 2H), 4,81 (s, 2H). ESI-MS: (M+H)+ = 347.
P r z y k ł a d 3: Chlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaniną 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 0,67 g (5,25 mmol) 4-chloroaniliny i 15 ml 1-butanolu ogrzewano przez 0,5 godz. w 100°C, mieszając, w atmosferze azotu. Mieszaniną ochłodzono do RT, przesączono, a przesącz przemyto 1-butanolem i eterem. W celu oczyszczenia kryształy rozpuszczono w 40 ml gorącego metanolu, roztwór potraktowano aktywnym węglem, przesączono przez Hyflo Super Cel i przesącz odparowano do około połowy początkowej objętości powodując w rezultacie tworzenie sią krystalicznego osadu. Po ochłodzeniu do 0°C, przesączeniu, przemyciu pozostałości filtracyjnej eterem i wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 130°C otrzymano tytułowy związek; t.t. > 270°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,80-11,40(br), 8,89-8,94(m, 1H), 8,67(d, 2H), 8,25-8,30(m, 1H), 8,06-8,17 (m, 2H) 7,87(d, 2H) 7,69(d, 2H), 7,49(d, 2H), 4,81 (s, 2H). ESI-MS: (M+H)+ = 347.
P r z y k ł a d 4: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 14,19 g (0,1 mol) pentatlenku fosforu, 13,77 g (0,1 mol) chlorowodorku trietyloaminy i 12,76 g (0,1 mol) 4-chloroaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do uformowania się homogenicznej stopionej masy (około 20 min). Do mieszaniny dodano 5,93 g (0,025 mol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959] i mieszaniną reakcyjną mieszano przez 3 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu mieszaniny do około 100°C dodano 200 ml wody. Mieszanie kontynuowano aż temperatura osiągnie 30°C, następnie dodano 20 ml stężonego amoniaku (30% wodnego roztworu wodorotlenku amonowego) i 900 ml chloroformu. Po utworzeniu się dwufazowej mieszaniny warstwą organiczną oddzielono, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono, przesącz odparowano na RE do objętości około 50 ml, do której dodano 100 ml octanu i mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto octanem oraz eterem. Po przekrystalizowaniu z metanolu i wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 120°C otrzymano tytułowy związek; t.t.: 194-195°C. ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 5: Chlorowodorek 1-(3-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 2,6 ml (25 mmol) 3-chloroaniliny mieszano przez 45 min w 90°C w atmosferze azotu. Nadmiar 3-chloroaniliny następnie oddestylowano pod HV w 60°C, a pozostałość podzielono pomiędzy 30 ml dichlorometanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego. Roztwór organiczny wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano drogą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu i octanu/metanolu (20:1). Frakcje zawierające produkt rozpuszczono w 3 ml metanolu i zakwaszono 2,3 ml 3N metanolowym HCI, następnie dodano eter mieszając aż do uzyskania słabego zmętnienia, po czym mieszaninę ochłodzono do 0°C prowadząc w rezultacie do formowania się osadu krystalicznego. Po odsączeniu, pozostałość filtracyjną przemyto eterem, wysuszono pod HV (8 godz., 110°C) i równowagowano przez 65 godz. w 20°C w temperaturze pokojowej, uzyskując tytutowy związek o zawarto^ wody 7,3%; t.t.: 233-236°C. ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 6: Dichlorowodorek 1-anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 5 otrzymano tytułowy związek zawierający 7,96% wody wychodząc z 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,37 ml (15 mmol) aniliny i używając 2,5 ml 3N metanolowego HCI; t.t.: 217-220°C. ESI-MS: (M+H)+= 313.
P r z y k ł a d 7: Benzyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,64 ml (15 mmol) benzyloaminy mieszano przez 4 min w 90°C w atmosferze azotu. Mieszaniną reakcyjną nastąpnie podzielono pomiędzy dichlorometan i 20% wodny roztwór wąglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu i octanu/metanolu (20:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i wysuszeniu pod HV (8 godz., 80°C) uzyskano tytułowy związek; t.t.: 137-138°C. ESI-MS: (M+H)+=327.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 8: 1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,85 ml (15 mmol) 4-metoksyaniliny, w czasie reakcji 2 godz. i krystalizując z octanu; t.t.: 223-224°C; ESI-MS: (M+H)+= 343.
P r z y k ł a d 9: 1-(3-Benzyloksyanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 0,767 g (3 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,793 g (9 mmol) 3-benzyloksyaniliny i w czasie reakcji 2 godz.; t.t: 142-143°C. ESI-MS: (M+H)+ = 419.
P r z y k ł a d 10: 1-(3-Metoksyanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,68 ml (15 mmol) 3-metoksyaniliny i w czasie reakcji 2 godz.; t.t.: 118-120°C. ESI-MS: (M+H)+ = 343.
P r z y k ł a d 11: 1-(4-Acetaminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,901 g (6 mmol) 4-aminoacetanilidu oraz 5 ml 1 -butanolu ogrzewano przez 3 godz. w 110°C. Mieszaniną reakcyjną następnie odparowano w próżni, krystaliczną pozostałość przeniesiono do mieszanej mieszaniny 20 ml dichlorometanu i 10 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego, następnie przesączono, a pozostałość na sączku przemyto wodą i dichlorometanem. Po krystalizacji z dichlorometanu/metanolu i wysuszeniu pod HV (8 godz., 100°C) uzyskano tytułowy związek zawierający 1,27% metanolu; t.t.: > 270°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,91 (s, 1H), 9,13(s, 1H), 8,59-8,64(m, 1H), 8,48(d, 2H), 8,08-8,13(m, 1H), 7,91-8,01 (m, 2H), 7,85(d, 2H), 7,58(d, 2H), 7,32(d, 2H), 4,58(s, 2H), 2,05(s, 3H), [metanol: 4,13 (q, 0,15H), 3,19(d, 0.45H)]. ESI-MS: (M+H)+= 370.
P r z y k ł a d 12: Chlorowodorek(1,85) (S)-1 -(1 -fenyloetyloamino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalzyny, 1,273 ml (10 mmol) (S)-1-fenyloetyloaminy i 5 ml 1-butanolu mieszano przez 24 godz. w 100°C. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano w próżni, a pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano na RE i pod HV, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając dichlorometanu/metanolu (50:1). Frakcje zawierające produkt rozpuszczono w 5 ml metanolu, zakwaszono 0,75 ml 3N metanolowego HCI i odparowano w próżni. Po przekrystalizowaniu pozostałości z metanolu/acetonitrylu, wysuszeniu kryształów pod HV (8 godz., 100°C) i równowagowaniu przez 15 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia uzyskano tytułowy związek zawierający 10,66% wody; t.t.: 190°C (rozkład). ESI-MS: (M+H)+ = 341; [a ]D 20 = +42,1±0,8° (c=1,272%, metanol).
P r z y k ł a d 13: Dichlorowodorek (R)-1 -(1-fenyloetyloamino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,511 g (52 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 1,273 ml (10 mmol) (S)-1-fenyloetyloaminy i 5 ml 1-butanolu mieszano przez 40 godz. w 110°C. Po przeprowadzeniu reakcji jak opisano w przykładzie 12 i równowagowaniu przez 65 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia otrzymano tytułowy związek zawierający 10,53% wody; t.t.: 190°C (rozkład). ESI-MS: (M+H)+ = 341; [a^0 = +38,4±0,7° (c=1,507%, metanol).
P r z y k ł a d 14: 1 -(2-Metoksyanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,677 ml (6 mmol) 3-metoksyaniliny w czasie reakcji 1 godz.; t.t.: 190-191°C. ESI-MS: (M+H)+ = 343.
P r z y k ł a d 15: 1-(3-Pirydyloamino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,565 ml (6 mmol) 3-aminopirydyny ogrzewano przez 3 godz. w 90°C. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu/metanolu (49:1 do 4:1). Tytułowy związek otrzymano po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i wysuszeniu pod HV (6 godz., 80°C); t.t.: 137-139°C; ESI-MS: (M+H)+ = 314.
P r z y k ł a d 16: 1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,746 ml (6 mmol) fluorku 4-aminobenzylidynu ogrzewano przez 2,5 godz. w 100°C. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym
PL 197 371 B1 siarczanem sodowym i odparowano. Po dalszej przeróbce, jak opisano w przykładzie 7, otrzymano tytułowy związek; t.t.: 205-206°C. ESI-MS: (M+H)+= 381.
P r z y k ł a d 17: 1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,576 ml (6 mmol) 4-fluoroaniliny ogrzewano przez 2 godz. w 90°C. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (50:1 i 25:1). Po krystalizacji z acetonitrylu frakcji zawierających produkt i wysuszeniu pod HV (6 godz., 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 129-131°C. ESI-MS: (M+H)+ = 331.
P r z y k ł a d 18: 1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,491 ml (4,5 mmol)
3- aminofenolu ogrzewano w atmosferze azotu przez 1 godz. w 90°C i przez 3 godz. w 120°C. Przeniesiono mieszaninę reakcyjną do mieszaniny 30 ml octanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego, mieszano przez około 4 godz. i odsączony materiał ługowano przez 20 min 20 ml wrzącego metanolu. Po ochłodzeniu do RT, przesączeniu, przemyciu pozostałości na sączku metanolem i wysuszeniu pod HV (8 godz., 130°C) otrzymano tytułowy związek zawierający 1,94% wody; t.t.: 217-219°C. ESI-MS: (M+H)+=329.
P r z y k ł a d 19: 1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,491 ml (4,5 mmol)
4- aminofenolu ogrzewano w atmosferze azotu przez 2 godz. w 150°C. Po przeróbce, jak opisano w przykładzie 18, wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C i 24 godz. w 145°C) otrzymano tytułowy związek zawierający 0,68% wody; t.t.: 239-241°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,19(s, 1H), 8,99(brs, 1H), 8,56(d, 1H), 8,44(d, 2H), 8,06(d, 1H), 7,86-7,96(m, 2H) 7,61(d, 2H), 7,30(d, 2H), 6,77(6, 2H), 4,53(s, 2H). ESI-MS: (M+H)+=329.
P r z y k ł a d 20: Trimesylan1-(3-aminoanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-1,3-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,487 g (4,5 mmol) fenylenodiaminy mieszano przez 1 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (49:1 do 9:1). Frakcje zawierające produkt rozpuszczono w 3 ml metanolu, zmieszano najpierw z roztworem 0,16 ml (2,47 mmol) kwasu metanosulfonowego w 1 ml metanolu, następnie heksan domieszano aż do pojawienia się słabego zmętnienia i mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem, prowadząc do krystalizującego osadu. Po przesączeniu i wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 249-251°C. ESI-MS: (M+H)+ = 328.
P r z y k ł a d 21 : 1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-3,4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,729 g (4,5 mmol) 4-dichloroaniliny mieszano przez 2 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną przeniesiono do mieszaniny 30 ml octanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego mieszając, warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i odparowano w próżni. Materiał przesączony i pozostałość po odparowaniu połączono i oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (50:1 i 25:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z dichlorometanu/metanolu i wysuszeniu pod HV (8 godz^ 110°C) otrzymano tytutowy związek; t.t.: 249-250°C. ESI-MS: (M+H)+ = 381 i 383 (dwa piki wskutek składu izotopowego dwóch atomów chloru).
P r z y k ł a d 22: 1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,774 g (4,5 mmol) 4-bromoaniliny mieszano przez 1,5 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Reakcją prowadzono jak w przykładzie 21. Po przekrystalizowaniu z octanu/heksanu i wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 201-202°C. ESI-MS: (M+H)+ = 391 i 393.
P r z y k ł a d 23: 1 -(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 22 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,709 g (4,5 mmol) 3-chloro-4-metoksyaniliny, po krystalizacji z acetonitrylu oczyszczonego produktu drogą chromatografii typu flash w metanolu/acetonitrylu; t.t.: 195-197°C. ESI-MS: (M+H)+= 377.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 24: 1-(4-Cyjanoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,532 g (4,5 mmol) 4-aminobenzonitrylu ogrzewano przez 1,5 godz. w 90°C. Następnie mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (50:1 i 25:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z dichlorometanu i wysuszeniu pod HV (8 godz., 90°C) otrzymano tytutowy związek; t.t.: 228-230°C. ESI-MS: (M+H)+= 338.
P r z y k ł a d 25: Chlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Bez dostępu powietrza, ogrzewano do wrzenia przez 4 godz. 207 mg (0,66 mmol) 7-acetamino1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny w 2,7 ml 1-butanolu z 253 mg (1,98 mmol) 4-chloroaniliny. Po ochłodzeniu ciemną zawiesiną przesączono, przemyto 1-butanolem i etanolem, i suszono otrzymując tytutowy związek; t.t.: 260-265°C; HPLC: ^(Grads-^) = 10,9. FAB MS (M+H)+ = 404.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
25.1) 7-Acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W atmosferze azotu, zawiesinę 2,24 g (7,6 mmol) chlorowodorku 7-acetamino-1 -hydroksy-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (= chlorowodorek 1-okso-4-[pirydylo-(4')-metylo]-7-acetamino-1,2-dihydroltalazyny: preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959] w 22 ml acetonitrylu zmieszano z 1,74 ml (19 mmol) pentachlorku fosforu i ogrzewano przez 4 godz. w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do 10°C i dodano 7,5 g NaHCO3 w 30 ml wody. Ciemnoczerwoną zawiesinę mieszano przez 15 min, przesączono i przemyto wodą. Suszenie pod HV dało tytułowy związek; HPLC: tR^(Grad5-40) = 10,2. FAB MS(M+H)+= 313.
P r z y k ł a d 26: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Bez dostępu powietrza, 354 mg (2,88 mmol) 4-metoksyaniliny i 13 mg jodku litu dodano do 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny w 3,9 ml 1-butanolu, i ogrzewano do wrzenia przez 20 godz. Po ochłodzeniu ciemną zawiesinę przesączono, przemyto 1-butanolem i etanolem, i suszono otrzymując tytutowy związek; t.t.: 160-163°C; HPLC: tRet(Grad5-40) = 9.5. FAB MS (M+H)+= 400.
P r z y k ł a d 27: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(3-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 25, 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny poddano reakcji w 3,9 ml 1-butanolu z 321 μl (2,88 ml) 3-metoksyaniliny, dając tytułowy związek; t.t.: 156-159°C; HPLC tRet(Grad5 -40) = 11,0. FAB MS (M+H)+= 400.
P r z y k ł a d 28: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(3-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 25, 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny poddano reakcji w 3,9 ml 1-butanolu z 302 μl (2,88 ml) 3-chloroaniliny. Zawieszenie materiału wyjściowego w 1 ml wrzącego etanolu i odsączenie prowadzi do tytułowego związku; HPLC: tR^(Grad5-40) = 11,3. FAB MS (M+H)+ = 404.
P r z y k ł a d 29: Chlorowodorek 7-acetamino-1 -anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 25, 250 mg (0,80 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny poddano reakcji w 3,2 ml 1-butanolu z 0,22 ml (2,4 ml) aniliny, dając tytułowy związek; t.t.: 162-166°C; HPLC t^Grad^o) = 9,75. FAB MS (M+H)+= 370.
Następujące przykłady 31 i 33 do 36 przygotowano w ten sam sposób jak powyżej opisane przykłady lub procesy.
P r z y k ł a d 30: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(3,4-dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono w sposób opisany w przykładzie 25, wychodząc z 7-acetamino1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 3,4-dichloroaniliny.
P r z y k ł a d 31: Chlorowodorek 7-(benzyloksykarbonyloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono wychodząc z 7-amino-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i karbobenzoksychlorku.
P r z y k ł a d 32:
A: Chlorowodorek 7-amino-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Bez dostępu powietrza, 381 mg (0,77 mmol) 7-trifluoroacetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny ogrzewano do 100°C przez 5 godz. w 3,1 ml n-butanolu z 295 mg (2,31 mmol) 4-chloroaniliny. Po ochłodzeniu ciemną zawiesinę przesączono, przemyto n-butanolem i e-tanolem, i suszono otrzymując tytutowy związek; t.t.: >300°C; HPLC: tRet(Grad5-4ci) = 12,9. FAB MS (M+H)+ = 362. Z DIPE produkt może być strącony z przesączu. Wyjściowy materiał otrzymano następująco:
PL 197 371 B1
32A.1) Chlorowodorek 7-trifluoroacetamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazynonu.
Zawiesinę 500 mg (1,98 mmol) 7-amino-4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu β 1-okso-4-[pirydylo-(4')-metylo]-7-amino-1,2-dihydroftalazyna (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.7.1959]) w 1,65 ml (11,88 mmol) bezwodnika kwasu trifluorooctowego mieszano przez weekend w RT. Dodatek wody i działanie ultradźwiękami dało zawiesinę, którą przesączono i przemyto wodą. Kryształy zawieszono w 15 ml kwasu octowego. Kiedy dodano 2,47 ml 2,4 M roztworu HCI w dioksanie zawiesina rozpuściła się, ewentualne skrobanie prowadzi do zainicjowania krystalizacji. Przesączenie i przemycie octanem etylu daje tytułowy związek; HPLC: tRet(Grad5-40) = 11,3. FAB MS (M+H)+ = 349.
32A.2) 7-Trifluoroacetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W atmosferze N2 dodano 552 mg (1,44 mmol) chlorowodorku 7-trifluoroacetamino-4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu do 4,2 ml acetonitrylu i 0,328 ml (3,58 mmol) tlenochlorku fosforu i ogrzewano przez 4 godz. do 100°C. Następnie ochłodzono do 10°C i dodano 1,4 g NaHCO3 w 7 ml wody. Po dodaniu octanu etylu utworzyła się czerwonawa zawiesina, którą przesączono i przemyto. SuszeNe pod HV dato tytutowy związek; HPLC: tRet(Grad5-4°) = 12,1. FAB MS (M+H)+= 367.
Następujące związki przygotowano w ten sam sposób:
Przykład | H2N-Y | —HN-Y | HPLC: tRei | FAB MS (M+H)+ |
32B | „A | Cl -„/i | 10,5 | 362 |
32C | , 2 * 1,2 | -jo | 9,0 | 328 |
32D | 10,3 | 342 | ||
32E | h o / | 9,5 | 358 | |
32F | hXm/o-'· 1 | jol | 9,7 | 358 |
HPLC: tRet(Grad5-40) 1Fluka, Buchs/Szwajcaria; 2Produkt zawiera mieszaninę pochodnych 7-amino- i 7-trifluoroacetamino—> potraktowanie CH3OH/NH3 (wodny 25% roztwór) 9:1 w RT całkowicie usuwa trifluorooctan.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 33: Chlorowodorek 7-(3-nitrobenzoiloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono wychodząc z tytułowego związku z przykładu 32A i chlorku 3-nitrobenzoilu.
P r z y k ł a d 34: Chlorowodorek 7-(3-aminobenzoiloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono redukując tytułowy związek z przykładu 33.
P r z y k ł a d 35: Chlorowodorek 7-(2-hydroksyetyloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Wychodząc z tytułowego związku z przykładu 32A otrzymywanie przeprowadzono reduktywnie alkilując O-zabezpieczony hydroksyacetaldehyd i usuwając grupę zabezpieczającą.
P r z y k ł a d 36: Chlorowodorek 7-bromo-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Reakcję przeprowadzono wychodząc z 7-bromo-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 4-chloroaniliny.
Wyjściowe materiały otrzymano następująco:
36.1) 5-Bromo-2-(N2-pirydyn-4-ylideno)-indan-1,3-dion.
W atmosferze N2, mieszaninę 30 g (132 mmol) 5-bromoizobenzofuran-1,3-dionu ( bezwodnik kwasu 4-bromoftalowego; Apin, GB) i 12,87 ml (132 mmol) 4-pikoliny ogrzewano przez 15 godz. w 180°C. Otrzymaną czarną masę ochłodzono do 100°C, zmieszano z 160 ml etanolu, gotowano przez 2 godz. i odsączono. Wysuszoną pozostałość triturowano w moździerzu, gotowano dalszą 1 godz. w 180 ml etanolu, odsączono i przemyto etanolem. Pozostałość rozpuszczono w 140°C w 90 ml DMEU, ochłodzono, mieszano z 250 ml octanu etylu i przesączono ( > pozostałość przemyto octanem etylu i odrzucono). Octan etylu z przemycia odparowano, a pozostałość rozcieńczono 260 ml acetonitrylu, otrzymując krystalizujący tytutowy związelc HPLC: tRet(Grad2o-1oo) = 10,4. MS(M)+= 301/303.
36.2) 1 -Okso-4-[(pirydyn-4-ylo)-metylo]-7-bromo-1,2-dihydroftalazyna.
Bez dostępu powietrza, ogrzewano 4,75 g (15,7 mmol) 5-bromo-2-(7H-pirydyn-4-ylideno)-indan-1,3-dion i 14 ml hydratu hydrazyny przez 4 godz. do 130°C. Ochłodzenie, przesączenie i przemycie etanolem dostarczyło tytułowy związek A w mieszaninie z domieszką 1-okso-4-[(pirydyn-4-ylo)-metylo]-6-bromo-1,2-dihydroftalazyny (B). A: HPLC: tRet(Grad5-40) = 11,5;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,76(HN), 8,46(d, J=6, 2H), 8,3(d, J=2, 1H), 8,07(dd, J=8, 2, 1H), 7,85 (d, J=8, 1H), 7,30(d, J=6, 2H), 4,33(s, 2H); B: HPLC: tR^(Grad5-40) = 11,3;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,76(HN), 8,46(d, J=6, 2H), 8,16(d, J=8, 1H), 8,14(d, J=2, 1H), 8,00 (dd, J=8, 2, 1H), 7,3(d, J=6, 2H), 4,35(s, 2H).
36.3) 7-Bromo-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
P r z y k ł a d 37: 1-(4-Metyloaniilno)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,482 g (4,5 mmol) p-toluidyny mieszano przez 1,5 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną następnie podzielono pomiędzy 30 ml octanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszanin octan/metanol (50:1 do 9:1). Po krystalizacji z acetonitrylu frakcji zawierających produkt i wysuszeniu pod HV otrzymano tytutowy związek; tt: 152-153°C. ESI-MS: (M+H)+=327
P r z y k ł a d 38: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 17,03 g (0,12 mol) pentatlenku fosforu, 11,56 g (0,084 mol) chlorowodorku trietyloaminy i 15,31 g (0,12 mol) 4-chloroaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze argonu w 200°C (temperatura łaźni olejowej) aż do utworzenia mieszaniny homogenicznej (około 45 min). Do mieszaniny, (temperatura wewnętrzna około 160°C) dodano 7,12 g (0,03 mol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 13 lipca 1959])
PL 197 371 B1 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godz. przy wewnętrznej temperaturze 160-170°C. Po ochłodzeniu do około 120°C (temperatura wewnętrzna) dodano kroplami 28 ml tetrametylomocznika, temperatura okresowo wzrosła do 150°C. Przez około 10 min w 120°C, a następnie dodano 100 ml wody do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano przez 0,5 godz. w 100-103°C (temperatura wewnętrzna), następnie ochłodzono do 60°C, po czym dodano kroplami do brązowego roztworu mieszaninę 40 ml wody i 37 ml stężonego roztworu amoniaku, podczas którego tworzy się zawiesina. W trakcie chłodzenia do temperatury końcowej 15°C zawiesinę mieszano przez 0,5 godz., następnie zmieszano z 80 ml eteru i mieszano dalsze 10 min Mieszaninę przesączono, pozostałość na sączku przemyto wodą, następnie eterem i wysuszono na powietrzu. Po przekrystalizowaniu z metanolu/eteru (po zadaniu aktywnym węglem) i wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 120°C otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 0,31%; t.t.: 207-209°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,29(s, 1H), 8,58-8,63(m, 1H), 8,44-8,47(m, 2H), 8,10-8,15(m, 1H), 7,89-8,05(m, 4H), 7,37-7,45(m, 2H), 7,31-7,34(m, 2H), 4,59(s, 2H).
Dalszą porcję tytułowego związku można otrzymać z ługu macierzystego.
P r z y k ł a d 39: Hemifumaran 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Roztwór 0,696 g (6 mmol) kwasu fumarowego w 20 ml metanolu dodano do gorącego roztworu 1,04 g (3 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny w 30 ml metanolu. Z chwilą ochłodzenia do 0°C wytrąciły się kryształy; odsączono je i przekrystalizowano ponownie z metanolu. Po wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 202°C (rozkład). ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 40: Dimesylan 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Roztwór 0,583 ml (9 mol) kwasu metanosulfonowego i eter, w około 30°C, dodano do gorącego roztworu 1,56 g (4,5 mml) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny aż do utworzenia słabego zmętnienia. Z chwilą ochłodzenia do 0°C wypadły kryształy, odsączono je i przekrystalizowano ponownie z metanolu. Po wysuszeniu pod HV (8 godz., 120°C) i równowagowaniu przez 24 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 3,97%; t.t.: 145-150°C;
1H NMR (DMSO-d6) 10,50-11,70(br), 8,82-8,88(m, 3H), 8,33-8,39(m, 1H), 8,18-8,29(m, 2H), 7,98(d, 2H) 7,58-7,70(m, 4H), 4,94(s, 2H), 2,32(s, 6H). ESI-MS: (M+H)+=3 47
P r z y k ł a d 41: Dichlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszając, 6,24 g (18 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylo-metylo)ftalazyny rozpuszczono w 180 ml metanolu w około 50°C. Roztwór ochłodzono do RT i mieszano powoli z 3,15 ml (38,2 mmol) stęż. (około 37%) kwasu solnego. Kiedy dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej 100 ml eteru utworzył się krystaliczny osad. Zawiesinę tę mieszano przez 15 min w RT. Dodano kroplami następne 80 ml do zawiesiny, którą mieszano przez następne 15 min w 20°C, i następnie przez 0,5 godz. chłodząc lodem. Po przesączeniu, przemyciu eterem, wysuszeniu pod HV (5 godz., 90°C) i równowagowaniu (atmosfera otoczenia, 24 godz., 20°C) otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 8,63%; t.t.: 268-270°C.
1H NMR (DMSO-d6): identyczny jak w przykładzie 1 oprócz wysokopolowego przesunięcia sygnałów o 0,03 ppm.
P r z y k ł a d 42: 1-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 1,42 g (10 mmol) pentatlenku fosforu, 1,38 g (10 mmol) chlorowodorku trietyloaminy oraz 1,46 g (10 mmol) 3-chloro-4-fluoroaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do utworzenia homogenicznej stopionej masy. Do stopu dodano 0,593 g (2,5 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu do RT szklisto-krystaliczną mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy 150 ml dichlorometanu i mieszaninę 10 ml wody i 20 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego przy intensywnym mieszaniu i działaniu ultradźwiękami. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono siarczanem sodowym, zatężono przez odparowanie, a pozostałość przekrystalizowano z octanu. Tytułowy związek otrzymano po drugiej krystalizacji z metanolu/wody i wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C); t.t.: 185-187°C. ESI-MS:(M+H)+=365.
P r z y k ł a d 43: 1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 2,39 g (16,8 mmol) pentatlenku fosforu, 2,31 g (16,8 mmol) chlorowodorku trietyloaminy oraz 1,82 ml (16,8 mmol) m-toluidyny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do utworzenia homogenicznej stopionej masy. Do stopu dodano 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3,5 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu do około 170°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 4 ml tetrametylomocznika, następnie 2 ml wody
PL 197 371 B1 w około 110°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 min, a kiedy ochłodzono do RT, podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym, zatężono przez odparowanie, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu i octanu/metanolu (99:1 i 19:1). Tytułowy związek otrzymano po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i kolejnej krystalizacji z octanu; t.t.: 141-143°C. ESI-MS: (M+H)+= 327.
P r z y k ł a d 44:
W ten sam sposób jak w jednym z wyżej wymienionych procesów otrzymano następujące związki.
P r z y k ł a d 44:
A) 1-(4-Etyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t.: 163-164°C; ESI-MS: (M+H)+= 341.
B) 1-(4-Propyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t.: 180-181°C; ESI-MS: (M+H)+ = 355.
C) 1 -(3-Fluoro-4-metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t: 210-212°C; ESI-MS: (M+H)+= 345.
D) 1 -(4-Chloro-2-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t.: 157-159°C; ESI-MS: (M+H)+= 365.
E) 1-(4-Etoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna;
t.t.: 223-224°C; ESI-MS: (M+H)+ = 357 (patrz przykład 52).
F) 1-(4-Chloroanilino) 4-[(2-metylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna; t.t.: 158-159°C; ESI-MS: (M+H)+= 361 (patrz przykład 59).
G) 1-(4-Chloroanilino)-4-[(2,6-metylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna; t.t.: 175-176°C; ESI-MS: (M+H)+= 375 (patrz przykład 60).
H) 1-(4-Chloroanilino)4-(4-pirydylometylo)-5,6,7,8-tetrahydroftalazyna; t.t: 181-183°C; ESI-MS: (M+H)+= 351 (patrz przykład 51).
P r z y k ł a d 45: 1-(3,4-Dimetyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 1,80 g (12,68 mmol) pentatlenku fosforu, 1,73 g (12,6 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,529 g (12,6 mmol) 3,4-dichlorometyloaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do utworzenia homogenicznej stopionej masy. Do stopu dodano 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959] i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 4 godz., w 200°C. Po ochłodzeniu dodano do mieszaniny reakcyjnej 4 ml tetrametylomocznika, następnie 2 ml wody w około 120°C. Otrzymany roztwór podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku, warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i odparowano w próżni. Podwójna krystalizacja pozostałości z acetonitrylu i suszenie pod HV (8 godz., w 120°C) dało tytułowy związek; t.t.: 180-181°C. ESI-MS: (M+H)+= 341.
P r z y k ł a d 46: 1-(3,5-Dimetyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Otrzymano ja opisano w przykładzie 45 z 3,5-dimetyloaniliną zamiast 3,4-dimetyloaniliny. Tytułowy związek t.t.: 174-175°C. ESI-MS: (M+H)+=341.
P r z y k ł a d 47: 1-(4-lzopropylooanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W sposób opisany w przykładzie 45, mieszaninę 1,80 g (12,68 mmol) pentatlenku fosforu, 1,73 g (12,6 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,8 ml (12,74 mmol) 4-izopropyloaniliny oraz 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu mieszano przez 4 godz. w 210°C. Zamrożony stop następnie zawieszono w wodzie stosując łaźnię ultradźwiękową, przesączono i przesącz odparowano na RE. Pozostałość o postaci oleistej podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku, a warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i odparowano w próżni. Pozostałość mieszano z acetonitrylem, odsączono od nieprzereagowanego 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu, a przesącz odparowano w próżni. Chromatografia typu flash pozostałości na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm z użyciem mieszaniny octan/metanol (20:1 i 10:1) dostarczyła żywicę (wolną zasadę tytułowego związku), którą rozpuszczono w mieszaninie 4 ml metanolu i 1,5 ml 3N metanolowego HCI. Po odparowaniu w próżni, przekrystalizowaniu pozostałości z metanol/eter, wysuszeniu pod HV (8 godz. w 120°C) i równowagowaniu przez 16 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia, otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 9,4%; t.t.: >250°C. ESI-MS: (M+H)+= 355.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 48: Dichlorowodorek 1-(4-teri-butyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
W sposób opisany w przykładzie 45, mieszaninę 1,80 g (12,68 mmol) pentatlenku fosforu, 1,73 g (12,6 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,9 ml (12,5 mmol) 4-ferf-butyloaniliny oraz 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu mieszano przez 4,5 godz. w 210°C. Zamrożony stop rozpuszczono w dichlorometanie stosując łaźnię ultradźwiękową, odsączono od związków, a przesącz odparowano na RE. Pozostałość o postaci oleistej podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku, warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono 1 odparowano w próżni. Pozostałość mieszano z 10 ml acetonitrylu, odsączono od nieprzereagowanego 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu, a przesącz odparowano w próżni. Chromatografia typu flash pozostałości na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm z użyciem mieszaniny toluen/aceton (7:3) dostarczyła żywicę (wolną zasadę tytułowego związku), którą rozpuszczono w mieszaninie 4 ml metanolu i 1,5 ml 3N metanolowego HCI. Po odparowaniu w próżni, przekrystalizowaniu pozostałości z metanol/eter, wysuszeniu pod HV (6 godz. w 80°C) i równowagowaniu przez 16 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 4,47%; t.t.: 196-200°C. ESI-MS: (M+H)+=369.
P r z y k ł a d 49: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 0,5 g (1,5436 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-(chloroanilino)ftalazyny [preparatyka, patrz J. Chem. Soc., 1948, 777-782) i 2 g (18,50 mmol) 4-aminometylopirydyny mieszano przez 36 godz. w 90°C i następnie oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm stosując octan i octan/metanol (20:1). Odparowanie frakcji zawierających produkt, przekrystalizowanie pozostałości z metanolu i wysuszenie krystalicznej masy pod HV dało tytułowy związek; t.t.: 233-236°C. ESI-MS: (M+H)+= 362.
P r z y k ł a d 50: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometoksy)ftalazyna.
Mieszaninę 1 g (9,16 mmol) 4-hydroksymetylopirydyny, 0,44 g (11,0 mmol) wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju) i 15 ml DMF przetrzymywano przez 20 min w 0°C, mieszając, w atmosferze azotu. Do mieszaniny w RT dodano 1 g (3,07 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-(4-chloroanilino)ftalazyny, i całość mieszano przez około 1 godz. w 50°C i przez 15 godz. w 80°C. Dodatek do mieszaniny reakcyjnej odrobiny wody, odparowanie w próżni, przekrystalizowanie pozostałości z metanolu i suszenie pod HV dało tytułowy związek o zawartości 3,36% wody; t.t.: 139-141°C. ESI-MS: (M+H)+ = 363.
P r z y k ł a d 51: 1-(4-Chlorooanilino)-4-(4-pirydylometylo)-5,6,7,8-tetrahydroftalazyna.
Otrzymywanie, do odparowania w próżni, jak opisano w przykładzie 45, ale z użyciem 4-chloroaniliny w miejsce 3,4-dimetyloaniliny. Dalsze oczyszczanie pozostałości przeprowadzano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm stosując mieszaniny octan/metanol (40:1 i 20:1). Otrzymano tytułowy związek po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt i [orzekrysteNzowarnu z acetonkryta; t.t.: 181-183°C. ESI-MS: (M+H)+=351.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
51.1) 2-[4(1H)-pirydynylideno]-4,5,6,7-tetrahydro-indeno-1,3-dion. Cztery porcje, po 0,99 ml, 5,4M metanolowego roztworu metylenu sodowego (21,4 mmol) dodano, mieszając, do roztworu 2,957 g (21,4 mmol) 4,5,6,7-tetrahydro-1(3H)-izobenzofuranonu (preparatyka, patrz J. Am. Chem. Soc.,118,
1- 12 [1996]), 2,02 ml (21,4 mmol) pirydyho-4-karbaldehydu i 10,7 ml (93,2 mmol) propionianu etylu w 17,4 ml metanolu w odstępach 5 min, w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 min w RT, ogrzewano przez 2 godz. do wrzenia i następnie odparowano w próżni. Mieszanie pozostałości w 5 ml wody, odparowanie, przemywanie pozostałości przesączonej wodą i suszenie pod HV (8 godz., 100°C) dostarczyło tytułowy związek; t.t.: 258-261°C. ESI-MS: (M+H)+ = 228.
Dalsze, lekko zanieczyszczone porcje związku tytułowego można otrzymać poprzez ekstrakcję wodnych przesączy eterem dietylowym, korygując pH warstwy wodnej do 7 lodowatym kwasem octowym, sącząc i przemywając pozostałość na sączku wodą.
51.2) 4-(4-Pirydylometylo)-5.6,7.8-tetrahydro-1(2H)ftalazynon. Mieszaninę 0,773 g (3,4 mmol)
2- [4(1H)-pirydynylideno]-4,5,6,7-tetrahydro-inden-1,3-dionu i 5 ml hydratu hydrazyny ogrzewano do wrzenia przez 4 godz. Po ochłodzeniu do 0°C, przesączeniu, przemyciu pozostałości na sączku wodą, następnie eterem i wysuszeniu pod HV (8 godz., 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 193-194°C. ESI-MS: (M+H)+ = 242
P r z y k ł a d 52: 1-(4-Etoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959]) i 0,483 g (3,52 mmol)
PL 197 371 B1
4-etoksyaniliny ogrzewano przez 30 min w 90°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną podzielono, mieszając, pomiędzy mieszaninę dichlorometan/metanol (18:1) i nasycony wodny roztwór węglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym odparowano w próżni. Po przekrystalizowaniu pozostałości z octanu/metanolu i acetonitrylu otrzymano tytutowy związek; tt.: 223-224°C. ESI-MS: (M+H)+= 357.
P r z y k ł a d 53: 1-(4-Fenyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 2,41 g (16,98 mmol) pentatlenku fosforu, 2,32 g (16,85 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 3 g (17,73 mmol) 4-aminobifenylu i 1 g (4,21 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu mieszano przez 20 godz. w 200°C w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu do RT szklisto-krystaliczną stopioną masę podzielono pomiędzy mieszaninę dichlorometan/metanol (99:1) oraz mieszaninę wody i nasyconego wodnego roztworu węglanu (1:1) intensywnie mieszając i z użyciem łaźni ultradźwiękowej. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym i odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając mieszaninę dichlorometan/metanol (49:1). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt i przekrystalizowaniu pozostałości z acetonitrylu otrzymano tytułowy związek; t.t.: 189-191°C. ESI-MS: (M+H)+= 389.
P r z y k ł a d 54: 1-(3,4,5-Trimetoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959]] i 0,645 g (3,52 mmol) 3,4,5-trimetoksyaniliny ogrzewano przez 1 godz. w 110°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną podzielono, starannie mieszając, pomiędzy mieszaninę dichlorometan/metanol (20:1) i nasycony wodny roztwór węglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając mieszaniny octan/metanol (19:1). Po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt i przekrystalizowaniu przesączonej pozostałości z dichlorometanu/heksanu otrzymano tytułowy związek; t.t: 110-111°C. ESI-MS: (M+H)+ = 403.
P r z y k ł a d 55: 3-Tlenek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 1,53 g (4,41 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 1,74 g (około 5,75 mmol) kwasu 3-chloronadbenzoesowego (około 57%) i 80 ml octanu mieszano przez 1 godz. w RT. Następnie dodano 25 ml 1 N wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego do mieszaniny, którą mieszano 10 min, przesączono, przemyto wodą, następnie octanem i przesączoną pozostałość na sączku oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając mieszaniny octan/metanol (19:1). Po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt i przekrystalizowaniu przesączonej pozostałości z metanolu otrzymano tytułowy związek; t.t.: 226-228°C. ESI-MS: (M+H)+= 363.
P r z y k ł a d 56: 1-(3-Hydroksyfenoksy)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Roztwór 0,2 g (1,82 mmol) rezorcynolu w 5 ml dioksanu zmieszano z 0,37 ml 5,4 M metanolowego roztworu metylanu sodowego (2 mmol). Krystaliczną pozostałość następnie zawieszono w 5 ml dioksanu, dodano 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i mięszaniną reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przez 18 godz. w 120°C. Po ochłodzeniu do RT i przesączeniu, przesącz odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając octan i mieszaninę octan etylu/metanol (50:1 i 25:1). Po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt, krystaliczną pozostałość zawieszono w około 5 ml dichlorometanu i przesączono. Po wysuszeniu kryształów pod HV (6 godz., 100°C) otrzymano tytutowy związek; t.t.: 206-207°C. ESI-MS:(M+H)+=330.
P r z y k ł a d 57: 1-Cykloheksyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,523 g (5,278 mmol) cykloheksyloaminy mieszano przez 8 godz. w 115°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając octan/metanol (19:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i wysuszeniu pod HV ottzymano tytutowy związek; tt: 137-139°C. ESI-MS: (M+H)+=319.
P r z y k ł a d 58: 1-Cyklopentyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,4 g (4,692 mmol) cyklopentyloaminy mieszano przez 6 godz. w 115°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną następnie podziePL 197 371 B1 lono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Roztwór organiczny przemyty solanką i wysuszony bezwodnym siarczanem sodowym odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/metanolu (9:1). Tytułowy związek otrzymano po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu/wody i wysuszemu pod HV (8 godz. 100°C); t.t.: 163-165°C. ESI-MS: (M+H)+ = 3O5.
P r z y k ł a d 59: 1 -(4-Chloroanilino)-4-[(2-metylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna.
Mieszaniną 910 mg (6,36 mmol) pentatlenku fosforu, 876 mg (6,36 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 812 mg (6,36 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano w 200°C aż do utworzenia homogennego stopu. Do stopu dodano 400 g (1,59 mmol) 4-[(2-metylopirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)-ftalazynonu i mieszaniną reakcyjną mieszano przez dalsze 16 godz. w 200°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną podzielono, przy dokładnym mieszaniu i stosowaniu łaźni ultradźwiękowej, pomiędzy mieszaniną dichlorometanu/metanolu (około 20:1) i nasycony wodny roztwór węglanu sodowego. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczano z użyciem chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym o rozmiarze cząstki 0,04-0,06 mm z użyciem mieszaniny octanu etylu/metanolu (19:1). Tytułowy związek otrzymano po odparowaniu frakcji zawierających produkt pod próżnią i krystalizacji pozostałości z acetonitrylu; t.t.: 158-159°C. ESI-MS: (M+H)+ = 361.
Materiały wyjściowe otrzymano następująco:
59.1) 2-[2-Metylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dion.
Mieszaniną 27,7 g (0,187 mol) bezwodnika kwasu ftalowego i 20,04 g (0,187 mol) 2,4-dimetylopirydyny ogrzewano przez 20 godz. w 180°C, mieszając, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną zawieszono w 250 ml etanolu w około 75°C z użyciem łaźni ultradźwiękowej. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczano z użyciem chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym o rozmiarze cząstki 0,04-0,06, z użyciem mieszanin octan etylu/metanol (49:1 i 19:1). Frakcje zawierające produkt odparowano pod próżnią, pozostałość ogrzewano w mieszaninie metanol/dichlorometan (3:1), a następnie ochłodzono w łaźni z lodem. Sączenie i suszenie pozostałości na sączku pod HV (8 godz., 100°C) dostarcza tytułowy związek; t.t.: >260°C. ESI-MS: (M+H)+ = 238.
59.2) 4-[2-Metylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-1(2H)-ftalazynon.
Mieszaninę 5,5 g (23,18 mmol) 2-[2-metylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dionu i 21,8 ml hydratu hydrazyny ogrzewano przez 4 godz. w 130°C w atmosferze azotu. Następnie dodano 50 ml etanolu do mieszaniny reakcyjnej, którą ochłodzono do RT, przesączono, a pozostałość na sączku przemyto etanolem i eterem. Tytułowy związek otrzymano po wysuszeniu pod HV; t.t.: 183-184°C. ESI-MS: (M+H)+ = 252.
P r z y k ł a d 60: 1-(4-Chloroanilino)-4-[(2,6-dimetylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna.
Tytułowy związek otrzymano z użyciem sposobu opisanego w przykładzie 59, ale z 4-[(2,6-dimetylo-pirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)-ftalazynonem zamiast 4-[(2-metylo-pirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)ftalazynonu; t.t: 175-176°C. ESI-MS: (M+H)+ = 375.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
60.1) 2-[2,6-Dimetylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dion.
Tytułowy związek otrzymano z użyciem sposobu z przykładu 59.1, ale z 2,4,6-trimetylopirydyną zamiast 2,4-dimetylopirydyny; t.t.: >250°C. ESI-MS: (M+H)+ = 252.
60.2) 4-[(2,6-Dimetylo-pirydyn-4-ylo)metylo]-1 (2H)-ftalazynon.
Z użyciem sposobu opisanego w przykładzie 59.2, tytułowy związek otrzymano wychodząc z 2-[2,6-dimetylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dionu i hydratu hydrazyny; t.t.: 229-230°C. ESI-MS: (M+H)+ = 266.
P r z y k ł a d 61: Chlorowodorek(1,58) 1-cyklopropyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(pirydylometylo)ftalazyny i 1,4 ml (14,076 mmol) cyklopropyloaminy mieszano przez 8 godz. w 110°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną następnie podzielono między dichlorometan i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Roztwór organiczny przemyty solanką i wysuszony bezwodnym siarczanem sodowym odparowano, a pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową typu flash na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/metanolu (9:1). Frakcje zawierające produkt odparowano pod próżnią, a pozostałość mieszano z 1 ml 3N metanolowego HCI. Po wysuszeniu pod HV (8 godz., 160°C) otrzymano tytułowy związek o zawarto^ wo<ty 8,63%; t.t.: >250°C. ESI-MS: (M+H)+ = 277.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 62: Bursztynian 1 -(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylometylo)ftalalazyny.
Roztwór 1,77 g (15 mmol) kwasu bursztynowego w 35 ml etanolu dodano do gorącego roztworu 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylometylo)ftalazyny w 150 ml etanolu. Przy chłodzeniu mieszaniny (skrobanie) wolno tworzy się krystaliczny osad, który odsączono, przemyto etanolem i wysuszono;
analiza, obl. (C24H21N4ClC>4): C 62,00%, H 4,55%, N 12,05%; znaleziono: C 62,02%, H 4,75%, N 12,04%.
P r z y k ł a d 63: Szczawian 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylometylo)ftalalazyny.
Roztwór 1,35 g (15 mmol) kwasu szczawiowego w 35 ml etanolu dodano do gorącego roztworu 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-chloroanliino)-4-(4-pyridylometylo)ftalazyny w 150 ml etanolu. W trakcie mieszania wypadają kryształy. Chłodzenie, sączenie, przemycie etanolem i suszenie dostarcza tytułowy związek;
analiza, obl. (C22H17N4CIC4): C 60,49%, H 3,92%, N 12,83%; znaleziono: C 60,69%, H 4,05%, N 12,97%.
P r z y k ł a d 64: racem. 1-(4-Chloroanilino)-4-[1-(4-pirydylo)etylo]ftalazyna.
Mieszaniną 300 mg (1,19 mmol) racem. 4-[1-(4-pirydylo)etylo]-1(2H)-ftalazynonu, 683 mg (4,77 mmol) pentatlenku fosforu, 657 mg (4,77 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 609 mg (4,77 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano prze 8 godz. w 205°C. Brązowy roztwór rozprowadzono w dichlorometanie/metanolu 19:1, przemyto kolejno nasyconym roztworem Na2CC3, 3x wodą i solanką, i fazą organiczną (Na2C4) przemyto i zatążono przez odparowanie. Chromatografia (SiC2; octan etylu/CH3CH 19:1) dostarczyła tytułowy związek; t.t.: 132-134°C;
analiza, obl. (C2iH17N4CI ·1/2ΟΗ3ΟΗ); C 68,52%, H 5,08%, N 14,87%; znaleziono: C 68,4%, H 5,0%, N 14,9%.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
64.1) 3-(1-Pirydyn-4-ylo-etylideno)-3-H-izobenzofuran-1-on.
25,0 g (168,9 mmol) bezwodnika kwasu ftalowego, 11,8 g (77,9 mmol) kwasu 3-pirydyn-4-ylopropionowego [preparatyka, patrz: J. Med. Chem., 39, 609 (1996)], 1,065 g (13 mmol) octanu sodowego i 40 ml dimetyloformamidu mieszano przez 4 godz. w 180°C. Mieszaniną reakcyjną następnie wylano na mieszaniną lodu i 250 ml 0,2N roztworu wodorotlenku sodowego, mieszano i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2C4) i zatężono przez odparowanie. Chromatografia (SiC2; octan etylu/CH3CH 19:1) i krystalizacja z etanolu dostarczyła tytutowy związeK FAB MS (M+H)+ = 238.
64.2) racem. 4-[1-(4-Pirydylo)etylo]-1(2H)-ftalazynon.
ml etanolu, 2,2 g (9,27 mmol) 3-(1-pirydyn-4-ylo-etyliden)-3-H-izobenzofuran-1-onu i 597 ml (12 mmol) hydratu hydrazyny ogrzewano we wrzeniu przez 4,5 godz. Wytrąciło sią białe ciało stałe, które odsączono i odrzucono. Przesącz zatążono przez odparowanie i tytułowy związek wykrystalizowano z acetonitrylu; t.t.: 201-203°C;
analiza, obI.(C15H13N3C -0,15H3C): C 70,93%, H 5,28%, N 16,54%; znaleziono: C 70,8%, H 5,2%, N 16,8%.
P r z y k ł a d 65: 1 -(4-Chloroanilino)-4-[(1-oksypirydyn-4-ylo)metylo]ftalazyna.
Do roztworu 437,7 mg (3,407 mmol) 4-chloroaniliny w 25 ml etanolu dodano 1,25 g (80%, 3,245 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-[(1-oksypirydyn-4-ylo)metylo]ftalazyny i całość ogrzewano przez 2 godz. do wrzenia. Zawiesiną przesączono i przemyto etanolem. Uzyskany surowy produkt zawiera « 6-7% 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę jako produkt uboczny. Chromatografia (SiC2; octan etylu/CH2Cl2/CH3CH/NH3 70:15:15:1) i krystalizacja z octanu etylu dostarcza tytułowy związek; t.t: 249-251°C;
1H-NMR (DMSC-d6) 9,27(5, 1H), 8,59(d, 1H), 8,14(d, 1H), 8,10(d, 2H), 7,99(m, 3H), 7,95 (mb 1H^ 7,39(d, 2H^ 7,33(d, 2H), 4,55(s, 2H). FAB MS (M+H)+ = 363.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
65.1) 4-[(1-Cksypirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)-ftalazynon.
Do ochłodzonego w lodzie roztworu 5,0 g (21,07 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu [preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1061788 (opublikowany 23.7.1959)] w 30 ml kwasu octowego dodano 14 ml kwasu nadoctowego (Fluka, Buchs/Szwajcaria; 32% w kwasie octowym) i mieszano przez 52 godz. w RT. Roztwór reakcyjny zatężono przez odparowanie, zawiesinę zawieszono w 15 ml wody i zobojętniono nasyconym roztworem NaHCC3. Sączenie i przemycie wodą prowadzi do tytułowego związku, który wciąż zawiera około 20% 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu.
PL 197 371 B1
Taki surowy związek użyto w następnym etapie. Chromatografia (SiO2; CH2CI2/CH3OH 9:1) dostarcza czysty tytułowy związek; t.t: 274-275°C. FAB MS (M+H)+ = 254.
65.2) Chlorowodorek 1 -chloro-4-[((-okkypiryddl-4-ylo)metylo)ftalazznn- Zawiesinę 4,45 g ((7,6 mmol) 4-((1-oksypirydyl-4-ylo)-metylo]-1(2H)-ftalazynonu w 65 ml acetonitrylu zmieszano z 8,8 ml (35,2 mmol) 4N roztworu HCI w dioksanie a następnie z 4,17 ml (45,7 mmol) chlorku fosforylu. Po 30 godz. mieszania w 45°C czerwoną zawiesinę przesączono i przemyto acetonitrylem. FAB MS (M+H)+ = 272.
P r z y k ł a d 66: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirymidynylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 100 mg (0,45 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-(4-pirymidynylometylo)ftalazyny i 149 mg (1,17 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano przez 1,5 godz. w 100°C. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan/CH3OH 19:1 i nasycony roztwór NaHCO3. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono przez odparowanie. Chromatografia (SiO2; octan etylu/CH3OH 19:1) i krystalizacja z octanu etylu/eteru dostarczyła tytułowy związek; t.t: 174-176°C. FAB MS (M+H)+ = 348.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
66.1) 2-Pirymidyn-4-ylo-indan-1,3-dion.
7,87 g (53,1 mmol) bezwodnika kwasu ftalowego i 22 ml (0,24 mol) 4-metylopirymidyny mieszano przez 1 godz. w 140°C i 4 godz. w 210°C. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano z 15 ml metanolu, przesączono a pozostałość przemyto metanolem. Dalsza ilość produktu jest otrzymywana przez odparowanie przesączu i mieszanie pozostałości z wodą; t.t.: 168-169°C;
analiza, obl. (C13H8N2O2): C 69,64%, H 3,60%, N 12,49%; znaleziono: C 69,8%, H 3,7%, N 12,4%. FAB MS (M+H)+ =225.
66.2) 4-(4-Pirymidynylometylo)-1(2H)-ftalazynon.
1,20 g (5,35 mmol) 2-pirymidyno-4-ylo-indan-1,3-dionu w 30 ml etanolu połączono z 345 μΙ (6,96 mmol) hydratu hydrazyny i ogrzewano przez 5 godz. w 100°C. Po ochłodzeniu produkt odsączono i przemyto etanolem; t.t: 204-206°C;
analiza, obl. (C13H10N4O · 0,5H2O): C 63,15%, H 4,48%, N 22,66%; znaleziono: C 63,3%, H 4,5%, N 22,7%. FAB MS (M+H)+ = 239. 66.3)
Chlorowodorek 1-chloro-4-(4-pirymidynylomety-lo)ftalazyny.
850 mg (3,57 mmol) 4-(4-pirymidynylometylo)-1(2H)-ftalazynonu w 15 ml acetonitrylu zmieszano z 1,78 ml (7,14 mmol) 4N roztworu HCI w dioksanie, a następnie z 1,14 ml (12,5 mmol) chlorku fosforylu. Po 36 godz. mieszanina w 50°C czerwoną zawiesinę przesączono i przemyto acetonitrylem. FAB MS (M-H)+ = 255. Dalsza ilość produktu jest otrzymywana z odparowanego przesączu po podzieleniu pomiędzy dichloro-metan i nasycony roztwór NaHCO3.
P r z y k ł a d 67:
A: 1-(3-Fenoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 556 mg (3,00 mmol) 4-fenoksyaniliny (Aldrich) ogrzewano przez 2 godz. w 90°C. Stop ochłodzono i mieszano z 6 ml roztworu NH3 (10% w wodzie; lub z 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3) i 15 ml dichlorometanu/metanolu 50:1 przez 30 min. Fazę wodną następnie oddzielono i ekstrahowano ponownie dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono przez odparowanie i chromatografowano (SiO2; octan etylu « octan etylu/CH3OH 19:1 > 10:1). Krystalizacja z acetonitrylu dostarcza tytułowy związek.;
t.t.: 186-189°C;
analiza, obl. (C26H21N4O): C 77,02%, H 5,22%, N 13,82%; znaleziono: C 77,2%, H 4,9%, N 13,8%.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
67.A1) 1 -Chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Bez dostępu powietrza, 29 g (122 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1061788 (opublikowany 23.7.1959)] w 450 ml acetonitrylu zmieszano z 61 ml 4N HCI/dioksan i 28 ml (306 mmol) chlorku fosforylu, i mieszano przez 27 godz. w 50°C. Do tej białej zawiesiny wkroplono chłodząc w lodzie 119 g aHCO3 w 1,45 l wody, mieszaninę mieszano i tytułowy związek odsączono.
Analiza, obl.(C14H10N3CI): C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%; znaleziono: C 65,40%, H 4,12%, N 16,45%, Cl 13,66%. FAB MS (M+H)+ = 256.
PL 197 371 Β1
W ten sam sposób otrzymano następujące związki w reakcji w stanie stopionym:
Przykł. | H2N-Y | ^-R —HN | t.t. [°C] | Anal.1 | FAB-MS (M+H)+ |
67B | OH Zr H2N^ 2 | OH Zr | 192-195 | CHN (1,5 H2O) | 343 |
67C | I o o * / | rr· —ΗΙΨ^ΌΗ | 256-258 | CHN (0,23 H2O) | 359 |
67D | Η2Ν''Λ^Τλ'-3 / 2 | zz -ΗΝ^^ΖΤ | 148-149 | CHN | 359 |
67E | ζχ Η,Ν^^ 2 | zz —ΗΝ/Λί5ϊΤ'\^' | 143-144 | CHN | 341 |
67F | Η,Ν^Χο^ 2 | -HN^To^ | 193-195 | CHN | 357 |
PL 197 371 B1
67G | ή | o | F | 184-185 | CHN | 381 | |||
Η | |||||||||
2 | F | ||||||||
67Η | h2n | o | 'Χ | J — ΗΝ | G | L. L. o | 176-178 | CHN | 397 |
4 | |||||||||
671 | Π | Π | 391/393 | ||||||
hn | Br | 'uh | ABr | ||||||
2 | |||||||||
67J | Π | Π | 192-193 | CHN | 343 | ||||
h2nx | XX | 'ηΧ | s-Ο» | ||||||
2 | |||||||||
67Κ | Π | Π | 221-222 | CHN | 357 | ||||
h2n' | XX | Τ | XX | γΟΗ | |||||
5 | |||||||||
67L | hN | O 6 | n' | a | <A | 188-190 | CHN | 371 | |
67Μ | cX 1 | 143-145 | CHN | 411 | |||||
h2n | ό | V | 'Ή | ó | v | ||||
F | F | ||||||||
5 | |||||||||
67Ν | Οτ 1 | C 1 | 193-196 | CHN | 373 | ||||
Λ | Λ | ||||||||
η2Χ | XX | ο | χ | XX- | |||||
2 |
PL 197 371 B1
670 | 7 | HN | Χϊγ | CHN (0,5 H2O) | 369 | ||||
67P | Br I | Br | 223-226 | CHN | 459/461 | ||||
ΓΊ | |||||||||
h2n | Y | ^HN' | |||||||
F | 1 r F | ||||||||
4 | |||||||||
67Q | I | CHN (0,5 H2O) | 355 | ||||||
hn | Yra | X | |||||||
6 | |||||||||
67R | F 1 | F 1 | 253-255 | CHN | 399 | ||||
A | |||||||||
h22 | X F | XHN' | F | ||||||
4 | |||||||||
67S | h2n' | 0 | Yrk | a | F | 185-187 | CHNF (0,3 H2O) | 429 | |
5 | |||||||||
67T | 1 Ox | 1 0 | γ | 199-201 | CHN | 373 | |||
hnx | kk | ^HN | |||||||
2 |
1Błąd < 0,4%; producent: 2Fluka; 3l_ancaster; 4JRD Fluorochemicals; 5Aldrich; 6TCl; 7Maybridge.
P r z y k ł a d 68:
A: 1-(3-Decyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Do 262 mg (1,05 mmol) decyloksyaniliny (Salor) w 5 ml etanolu, dodano 0,26 ml 4N HCI/dioksan, mieszaniną mieszano przez « 3 min, a następnie dodano 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1). Po 2 godz. gotowania pod chłodnicą zwrotną mieszaninę ochłodzono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość mieszano z 6 ml roztworu NH3 (10% w wodzie lub 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3) i 15 ml dichlorometanu/metanolu 50:1 przez 30 min Następnie fazę wodną oddzielono i ekstrahowano ponownie dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono
PL 197 371 B1 (Na2SO4) i zatężono przez odparowanie. Krystalizacja [możliwie po chromatografii na SiO2 (octan etylu/CHaOH 19:1)] z acetonitrylu (lub metanolu) dostarcza tytułowy związek: t.t.: 116-119°C;
analiza, obl. (C30H36N4O): C 76,89%, H 7,74%, N 11,96%; znalezi°no: C 76^0% H 77°% N 11,9%; FAB MS (M+H)+ = 469.
W ten sam sposób otrzymano następujące związki poprzez ogrzewanie w etanolu:
Przykł. | h2y-y | -Hf | -R | t.t. [°C] | Anal.1 | FAB- MS (M+H)+ | |||
68B | xCI | ra | 242- | CHN | 377 | ||||
HY | Y | Yi | 243 | ||||||
68C | Π | f | A | 143- | CHN | 356 | |||
h2n | (A I | Yl | 145 | ||||||
1 3,8 | |||||||||
68D | h2nx | α | O rA 'H 9 | YY | c | LA H | 263- 265 | CHN (0,22 H2O) | 370 |
68E | f | i | f | 214- | CHN | 405 | |||
U | 216 | (0,13 H2O) | |||||||
4,10 | |||||||||
68F | I | I | CHN | 389 | |||||
NY | Tl 1 | HN | T | (0,4 CH3CN) | |||||
4,11 | |||||||||
68G | Π | f- | 1 | CHN (0,5 H2O) | 357 | ||||
H2N | ..N | YY | V0H | ||||||
Oh | Oh | ||||||||
4,5,12,16 |
PL 197 371 B1
68H | H— | k 0 · — 4,6,12 | \iN—< | O | 153- 155 | CHN | 3S5 | |
O | r—_ | |||||||
68I | i h | X | r | 0H | 343 | |||
i h , A? 4,6,8 | 'SHN | A | ||||||
68J | 'HN | Γ | J—P | 239- | CHN (0,2 H2O) | 391 | ||
η2νχ | ° 5,13 | ο | 241 | |||||
68K | AA 1 II | A | I ll | 196- | CHNS | 453 | ||
h-n | o' k | ΗιΝ“ | o | 199 | (0,26 H2O) | |||
14 | ||||||||
SSL | j | k Π | [ | n | CHN Cl | 339 | ||
l'H'' | A- | (1,6 H2O) | ||||||
7,14 | ||||||||
68M | J | k| | kk ii | 194- | CHN | 380 | ||
H2rr | °' 1 | kk | kk | kk V | 196 | (0,2 H2O) | ||
0 | ||||||||
68N | f | Vc | 220- | CHNF | 415 | |||
h2n | 'HN' | -A | V | 222 | ||||
F F 8 | F F | |||||||
680 | A ' r | F | 190- | CHNF | 361 | |||
h2n' | —<Akr' 15 | k-|N | —ck | 192 | ||||
68P | A | A | 163- | CHN | 369 | |||
h- | —Ax 7 | ^HN | —χ | — | 166 |
1Błąd < 0,4%; 2otrzymany przez wodorowanie (nikiel Raney'a; EtOH/THF) 4-chloro-3-metoksynitrobenzenu (Riedel de Haen); 3dodatek 2 równoważników HCI/dioksan; 4bez dodatku HCI/dioksan; 5mieszaninę reakcyjną zatężoną przez odparowanie rozprowadzono w wodzie/CH2CI2, dodatek wodnego NH3 spowodował krystalizacją tytułowego związku; 6n-butanol jal<o rozfjuszcza^k 120°C; 7wyizolowany jal<o cMorowodorek Producenci 8Huka; 9l3ayer; 10Maybridge; 11TCI; 12Aldrich; 13Acros; 14Salor; 15E3utt Park; 16pochodna tiem^arczanowa.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 69:
A: 1-[(Acetylo-3-hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
302 mg (2,0 mmol) 2-acetyloaminofenolu (Maybridge) i 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1) w 2ml DMEU ogrzewano przez 3-18 godz. w 100°C. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 10 ml roztworu NH3 (10% w wodzie) i 25 ml octanu etylu (lub dichlorometanu) i przesączono przez Celit. Organiczną fazę przesączu wysuszono (Na2SO4), odparowano i chromatografowano (SiO2; octan etylu/CH3OH 40:1 > 10:1). Krystalizacja z acetonitrylu dostarcza tytułowy związek; t.t.: 234-236°C; HPLC tRet(Grad5 -40) = 9,5; FAB MS (M+H)+ = 371
W ten sam sposób (ogrzewając w DMEU) otrzymano następujące związki:
Przykł. | H2N-Y | ~HN | t.t. [°C] | Anal.1 | FAB-MS (M+Hf |
69B | h2n NH2 3 | 'W'OSJ° nh2 | 266-268 | 7,12 | 356 |
69C | jLT °> 2 4 | . jOO HN 0 | 186-188 | CHN (0,7 H2O) | 357 |
1Błąd < 0,4%; 2HPLC: tRet(Grad5_4o). Producenci 3Aldrich; 4Huka.
P r z y k ł a d 70: 1-(3-Acetyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna (A) i 1-[(2'-metylo-1',3'-dioksolan-2'-ylo)-anilino]-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna (B).
Mieszaninę 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1) i 537 mg (3,00 mmol) 3-(2'-metylo-1',3'-dioksolan-2'-ylo)aniliny (A. Bader Chem.) mieszano przez 2 godz. w 90°C. Stopioną mieszaninę ochłodzono i zmieszano z 10 ml 20% roztworu K2CO3 i 30 ml dichlorometanu. Następnie fazę wodną oddzielono i ponownie ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono przez odparowanie i chromatografowano na żelu krzemionkowym (SiO2; octan > octan /CH3OH 100:1 > 19:1). Krystalizacja frakcjonowana odparowanych frakcji produktu z 4 ml acetonitrylu dostarczyła najpierw A: t.t.: 229-231°C; HPLC: tRet(Grad5-40) = 8,2; FAB MS (M+H)+ = 355.
Chłodzenie pierwotnego ługu macierzystego w łaźni z lodem prowadziło do krystalizacji B: HPLC tR^(Grad5_40) = 9,3; FAB MS (M+H)+ = 399.
P r z y k ł a d 71: 1-(4-Chloro-3-hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Roztwór 2 ml tribromku boru (« 1M w CH2CI2) zmuszano z zawnesmą 0,19 g (0,50 mmol) 1-(4-chtoro-3-metoksyanilino)-4-(pirydylometylo)ftalazyny (przykład 68B) w 4 ml dichlorometanu w 0°C w atmosferze azotu. Żywicowatą mieszaniną pozostawiono na 18 godz. w RT, następnie fazą dichlorometanu zdekantowano, a kleistą pozostałość mieszano z 10 ml THF i 5 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Uzyskaną zawiesiną przesączono, pozostałość na sączku przemyto THF i odrzucono. Fazą THF oddzielono i wysuszono (Na2SO4), zatężono przez odparowanie, chromatog rafowano (SiO2; octan/CH3OH 40:1 > 19:1) i tytułowy związek krystalizowano z acetonitrylu/metanolu; t.t.: 245-246°C; HPLC tR^(Grad5_40) = 8,8; FAB MS (M+H)+ = 363.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 72:
A: 1-(3-Chlorofenoksy)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W warunkach bez dostąpu powietrza, 200 mg (0,78 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1), 173 mg (1,25 mmol) K2CO3 i 120 mg (0,94 mmol) 3-chlorofenolu (Fluka) ogrzewano w 2 ml DMSO przez 3 godz. w 90°C. Mieszaniną reakcyjną podzielono między 20 ml wody i 20 ml octanu etylu, a fazą wodną oddzielono i ekstrahowano 2 porcjami octanu etylu. Fazą organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatążono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w «15 ml THF, strącono heksanem i przesączono. Tytułowy związek otrzymano z odparowanego przesączu po chromatografii (SiO2; octan etylu/CH3OH 4:1); t.t.: 143-145°C; HPLC: tRe t(Grad2 0-100) = 8,9; FAB MS (M+H)+ = 348.
Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:
Przykł. | Η-Χ-Υ | 7 | t.t. [°C] | HPLC, tRet (Grad2o-wo) | FABMS (M+H)+ | ||||
72B | A | xci | A | /Cl | 207-208 | 8,9 | 348 | ||
H-O' | Ar | 1 | -0' | AA | |||||
72C | A | 175-176 | 8,6 | 328 | |||||
H-O' | Ar | 1 | ~Q' | AA | |||||
72D | A' | r | 194-196 | 8,1 | 344 | ||||
H-Ox | AA | —ox | AA | ||||||
1 | |||||||||
72E | r^jr | /Cl | A | /Ci | 204-206 | 9,5 | 364 | ||
H-S' | A^A | 1 | —S'' | AA |
Producent: 1Fluka.
P r z y k ł a d 73: 5-(4-Chloroanilino)-8-(4-pirydylometylo)pirydo[2,3-d]pirazyna.
W atmosferze N2, mieszaniną 1,19 g (8,38 mmol) pentatlenku fosforu, 1,156 g (8,4 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,072 g (8,4 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano przez 5 min w 200°C. Następnie do stopu dodano 0,50 g (2,1 mmol) 8-(4-pirydylometylo)-6H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-5-onu i całość mieszano przez 3 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu mieszaninę rozprowadzono w 25 ml dichlorometanu, 10 ml wody i 5 ml nasyconego roztworu NH3, fazę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono przez odparowanie. Chromatografia kolumnowa (SiO2; octan/CH3OH 50:1 > 25:1) i krystalizacja z acetonitrylu/metanolu dostarczyła tytułowy związek; t.t: 220-222°C;
analiza, obl. (C19H14N5CI): C 65,61%, H 4,06%, N 20,14%; znaleziono: C 65,7%, H 4,1%, N 20,1%; FAB MS (M+H)+ = 348.
PL 197 371 B1
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
73.1) 6-(Pirydyn-4-ylo)-[1]pirydyn-5,7-dion.
Do zawiesiny 20,27 g (150 mmol) furo[3,4-P]pirydyn-5(7H)-onu (preparatyka, patrz Synthesis 1997, 113) i 14,13 ml (150 mmol) 4-pirydynokarbaldehydu w 120 ml metanolu i 75 ml propionianu etylu wkroplono 5,4M roztwór metylanu sodowego w metanolu chłodząc lodem (w atmosferze N2). Mieszaninę ogrzewano przez 15 min do RT, a następnie przez 2 godz. w temperaturze wrzenia. Zawiesina okresowo przechodzi w roztwór, a następnie ponownie się wytrąca. Po ochłodzeniu dodano 120 ml wody, mieszano, sączono i przemyto produkt wodą. Dalsze porcje produktu otrzymywane są z przesączu po zakwaszeniu kwasem octowym; FAB MS (M+H)+= 225.
73.2) 8-(4-Piryyylometylo)-66-piryyd[2.3-d]piryyaayn-5-on(A) oraa5-(4-piryyylometylo)-7H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-8-on (B).
Zawiesinę 8,7 g (38,8 mmol) 6-(pirydyn-4-ylo)-[1]pirydyn-5,7-dionu w 40 ml hydratu hydrazyny ogrzewano przez 4 godz. do wrzenia. Zawiesina okresowo przechodzi w roztwór, następnie ponownie wytrąca się osad, który jest sączony po ochłodzeniu do RT, przemywany wodą i eterem, i suszony. Krystalizacja frakcjonowana z wrzącego metanolu prowadzi do mieszaniny A i B. Chromatografia kolumnowa (SiO2; octan etylu/CH3OH 19:1 > 7:3) i mieszanie we wrzącym metanolu dostarcza A, a następnie B. A: t.t.: 246-248°C;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,83(s, HN), 9,13(dd, 1H), 8,59(dd, 1H), 8,43(d, 2H), 7,85(dd, 1H), 7,29(d, 2H), 4,38(s, 2H; NOE sygnału 7,29 piry:lyia); analiza, obl. (C13H10N4O): C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%; znaleziono: C 65,2%, H 4,3%, N 23,5%. B: t.t: >260°C;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,83(s, HN), 9,04(dd,1H), 8,46(d, 2H), 8,33(dd, 1H), 7,86(dd, 1H), 7,30 (d, 2H^ 4,34(s, 2H; NOE sygnału 7,29 piry:lyia); 8,33HC4); analiza obl. (C13H10N4O): C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%; znaleziono: C 65,2%, H 4,3%, N 23,5%.
P r z y k ł a d 74: 8-(4-Chloroanilino)-5-(4-pirndylometylo)pirndo[2,3-d]pirndazyna.
Sposobem opisanym w przykładzie 73, 1,025 g (7,22 mmol) pentatlenku fosforu, 0,994 g (7,22 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 0,921 g (7,22 mmol) 4-chloroaniliny i 0,43 g (1,8 mmol) 5-(4-pirydylo-metylo)-7H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-8-onu (przykład 73.2) przekształcono w tytułowy związek; t.t.: 196-197°C;
analiza, obl.(C1gH14N5CI): C 65,61%, H 4,06%, N 20,14%; znaleziono: C 65,5%, H 4,1%, N 20,1%; FAB MS (M+H)+ = 348.
P r z y k ł a d 75: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirndylometylo)pirndo[3,4-djpirndazyna.
Sposobem opisanym w przykładzie 73, 714 mg (5,03 mmol) pentatlenku fosforu, 694 mg (5,04 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 643 mg (5,04 mmol) 4-chloroaniliny i 300 mg (1,26 mmol) 4-(4-pirndylometylo)-2H-pirydo[3,4-d]pirydazyn-1-onu przekształcono w tytułowy związek; t.t.: 227-228°C; HPLC: tR^,(Grad5-40) = 9,1; FAB MS (M+H)+ = 348.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
75.1) 6-(Pirndyn-4-ylo)-[2]pirndyn-5,7-dion.
Sposobem opisanym w przykładzie 73.1, tytułowy związek otrzymano z 4,44 g (32,9 mmol) mieszaniny furo[3,4-c]pirydyn-1(3H)-onu i furo[3,4-c]pirydyn-3(1H)-onu [preparatyka, patrz Can. J. Chem., 64 (1986), 1031] i 3,1 ml (32,9 mmol) 4-pirydynokarbaldehydu w 26 ml metanolu i 16,4 ml propionianu etylu z 6,1 ml (32,9 mmol) 5,4M metylenu sodowego w metanolu: FAB MS (M+H)+ = 225.
75.2) 4-(4-Pirydylometylo)-2H-pirydo[3,4-d]pirydazyn-1-on (A) oraz 1-(4-pirydylometylo)-3H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-4-on (B).
2,69 g (12 mmol) 6-(piiydyn-4-ylo)-[2]pirydyno-5,7-dionu w 12 ml hydratu hydrazyny ogrzewano przez 3 godz. do wrzenia. Po ochłodzeniu do 5°C mieszaninę przesączono, osad przemyto wodą i eterem i wysuszono. Chromatografia kolumnowa (SiO2, nanoszenie w roztworze dichlorometan/metanol; eluent: toluen/izopropanol 19:1 > toluen/izopropanol/wodny NH3 90:10:0,25 > 90:20:0,5) i krystalizacja z izopropanolu dostarczyła A, a następnie B. A: t.t.: 236-237°C;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,9(s, HN), 9,32(8, 1H), 8,96(d, 1H), 8,47(d, 2H), 8,08(d, 1H), 7,34(d, 2H), 4,43(s, 2H; NOE singletu 9,32); FAB MS (M+H)+ = 239. B:
1H-NMR (DMSO-d6) 12,93(s, HN), 9,45(s, 1H), 9,00(d, 1H), 8,47(d, 2H), 7,80(d, 1H), 7,33(d, 2H^ 4,34(s, 2H; NOE dubletu 7,80); FAB MS (M+H)+ = 239.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 76: 4-(1-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)pirydo[3,4-d]pirydazyna.
Sposobem opisanym w przykładzie 73, 714 mg (5,03 mmol) pentatlenku fosforu, 694 mg (5,04 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 643 mg (5,04 mmol) 4-chloroaniliny i 300 mg (1,26 mmol) 1-(4-pirydylometylo)-3H-pirydo[3,4-d]pirydazyn-1-onu (przykład 75.2) przekształcono w tytułowy związek; t.t.: 220-221°C; HPLC tR^Grad^o) = 9,3; FAB MS (M+H)+ = 348.
P r z y k ł a d 77: racem. Ester [4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo](piry-dyn-4-ylo)metylowy kwasu benzoesowego.
W atmosferze N2, roztwór 500 mg (1,29 mmol) 2-benzoilo-4-(4-chloroanilino)-1,2-dihydroftalazyno-1-karbonitrylu w 13 ml THF zmieszano z 1,94 ml (1M w THF; 1,94 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litowego w -70°C i mieszano przez 60 min Następnie dodano 2,13 ml (1M w THF; 2,13 ml) świeżo destylowanego 4-pirydynokarbaldehydu, mieszano przez 3 godz. i roztwór wylano na wodą z lodem. Ekstrakcja octanem etylu, przemycie solanką, suszenie (Na2SC>4) oraz chromatografia kolumnowa (SiO2; toluen/aceton 3:1 > 2:1) dostarczyły tytułowy związek; t.t.: 183-185°C; HPLC: tRet(Grad2ci-icio) = 8,4; FAB MS (M+H)+ = 467.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
77.1) 1-(4-Chloroanilino)ftalazyna.
3o g (149 mmol) 1-chloroftalazyny (otrzymanej z ftalazonu sposobem opisanym w przykładzie 67A.1) i 2o g (157 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano w 63o ml n-butanolu przez 3o min w 65°C. Surowy produkt odsączono, przemyto eterem, rozprowadzono w 2 l dichlorometanu/metanolu 9:1 i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazy wodne ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem/metanolem 9:1; fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano do resztkowej objętości « 50 ml, wywołując krystalizację tytułowego związku; t.t.: 211°C;
analiza, obl. (C^H^NaCI): C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%; znaleziono: C 66,02%, H 3,92%, N 16,53%, Cl 13,51%.
77.2) 2-Benzoilo-4-(4-chloroanilino)-1,2-dihydroftalazyno-1-karbonitryl.
W atmosferze N2, dodano najpierw 164 mg (1,2 mmol) bezwodnego chlorku glinu do 12,6 g (49,3 mmol) 1-(4-chloroanilino)ftalazyny w 90 ml dichlorometanu, a następnie 12,3 ml (98,6 mmol) cyjanku trimetylosililowego. Na koniec dodano 11,5 ml (98,6 ml) chlorku benzoilu, chłodząc lodem, i mieszano przez 3 godz. w RT. Zawiesinę wylano na 0,6 ml wody, przesączono, osad przemyto wodą i wysuszono. Mieszanie w 150 ml wrzącego etanolu dostarcza czysty tytułowy związek; t.t.: 201-202°C;
analiza, o^^H^CIO): C 68,31%, H 3,91%, N 14,48%, Cl 9,16%; znaleziono: C 68,03%, H 3,89%, N 14,22%, Cl 9,42%.
P r z y k ł a d 78: racem. [4-(4-Chloroanilino)ftalazyn-1-ylo](pirydyn-4-ylo)metanol.
100 mg (0,214 mmol) racem. estru [4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo](pirydyn-4-ylo)metylowego kwasu benzoesowego w 2 ml dioksanu, 1 ml metanolu i 1 ml wody zmydlano 9,9 mg (0,235 mmol) monohydratu wodorotlenku litu. Po 16 godz. tytułowy związek odsączono; t.t.: 196-197°C; FAB MS (M+H)+ = 363.
P r z y k ł a d 79: Następujące związki otrzymano w ten sam sposób jak opisano w niniejszym ujawnieniu, zwłaszcza w przykładach wymienionych powyżej i poniżej:
PL 197 371 B1
Przykład | H2N-Y | — hY | ||||
79A | H3C^ | Ύ | HaC0^ | Υ | ||
h2nx | V | HN^ | Υ | |||
ch 1 | CH3 | |||||
79B | h2Y | 0 | ^N^NHj | J —HN | 0 | 0 ^Ν^ΝΗ2 |
” 2 | H | |||||
79C | 0 | γ | γ | |||
η2νΎ | ^°'3 | —hn^- | ||||
79D | γ | i I | Γ | f | ||
h2n' | Y/ | \Af F 4 | —hY | 'Ύ'- | ΥΥΥ | |
?9E | Ck | Ί f | CłY | 'γΥ'' | F | |
h4n' | O Ύ F ° 5 | —HY | Ύ | JL X 0 '> F 0 | ||
79F | O Jl | o i i | ||||
Y* | Y>l | Υ | YY | |||
HjN | Jj i 6 | —HN | Η I | |||
79G | Π | |||||
hY | Y^-N Y ŻNH | Y | Άχ· | Y^N Y 'nh | ||
6 | ||||||
79H | ( | A | Y | I | ||
—hY* | Y | Y n-~ch3 6 | -Y. I n-chj |
PL 197 371 B1
791 | —HN | o 1 | -A | 0 Λ | nX | |||
O | \ | s 6 | ||||||
79J | Yl | |||||||
h2n | A | OH | A | OH | ||||
79Κ | 0 A | 1 | 0 ji | 1 | ||||
A | A | A | AA | |||||
Η2ί·Ά | sA | 6 | -hnAA | |||||
79L | jj | c | ii | |||||
H.N | A^ | Ax | •A | 7 | —HN^A/ | A | A | |
79Μ | f | γ | -O^ | Y | ||||
h2n- | A | Cl | 8 | As,, —HN | A | CI | ||
79Ν | f | Y | A | Y | A | |||
H.N' | A | A | Oz | 3 | As —HN | A· | -θ | |
790 | ,F | ,F F | ||||||
Y | X | Y | ||||||
h2n' | A/ | 1 | A F | 1 | Ν | A | F |
Producenci: 1Fluka; 2Bayer; 3Merck; 4JRD Fluorochemicals; 5Maybridge; 6Butt Park; 7ICN; 8Aldrich.
P r z y k ł a d 80: Test aktywności wzglądem tyrozynowej kinazy Flt-1 receptora VEGF.
Test przeprowadzono z użyciem tyrozynowej kinazy Flt-1 receptora VEGF, jak opisano powyżej.
Oznaczone wartości IC5o podano poniżej, te które można było dokładnie zarejestrować:
Związek tytułowy z przykładu IC50 do 4 OJ do 0,26
0,21
0,23
0,64
0,33
0,97
0,
0,74
0,52
0.29
PL 197 371 Β1
18 | 0,21 |
19 | 0,73 |
20 | 0,5 |
21 | 0,41 |
22 | 0,18 |
23 | 0,515 |
24 | 0,666 |
32A | 0,042 |
32B | 1 |
32 D | 0,48 |
32 F | 0,793 |
37 | 0,154 |
39 | 0,251 |
42 | 0,211 |
43 | 9,07 |
44A | 0,277 |
44 B | 0,234 |
44C | 0,042 |
44 D | 0,317 |
44 E | 0,49 |
44 F | 0,624 |
44 H | 11,4 |
45 | 0,345 |
46 | 0,349 |
47 | 0,188 |
48 | 0,549 |
50 | 0,195 |
53 | 1,04 |
56 | 1 |
57 | 16 |
58 | 7,3 |
64 | 0,907 |
66 | 2,4 |
67B | 0,335 |
67D | 0,401 |
67E | 0,44 |
67F | 1,2 |
67H | 0,615 |
67Q | 0,328 |
67S | 1,2 |
69 | 0,742 |
70A | 1 |
70B | 1 |
72A | 1,27 |
72 B | 0,284 |
72C | 0,747 |
72 D | 0,593 |
72E | 1,2 |
73 | 0,397 |
74 | 1 |
75 | 1 |
76 | 3,2 |
82A | 0,478 |
82 B | 0,774 |
82E | 2,5 |
PL 197 371 B1
Dla innych związków, dla których pomiary wykonano, nie oznaczono dokładnych wartości IC50, ale znajdowały się one powyżej 1 μΜ.
P r z y k ł ad 81: Czynność in vivo w heteroprzeszczepowym modelu nagich myszy (nowotwory A-431).
Z użyciem układu testowego opisanego w części wstępnej zmierzono objętości nowotworów przy podawaniu i bez podawania tytułowego związku z przykładu 1 (rozpuszczonego w wodzie). Pomiary dokonywano 5 dnia po przeszczepieniu guza nowotworu, a następnie dwa razy w tygodniu aż do końcowego pomiaru w 24 godz. po zakończeniu leczenia (28 dnia po rozpoczęciu leczenia). Dawkę podawano sześciu zwierzętom.
P r z y k ł a d 82: Następujące związki otrzymano jak opisano poniżej:
A: Rx = 4-CI
B: Rx = 4-CH3
C: Rx = 4-OCH3
D: Rx = 3-CI
E: Rx = 3-CH3
Otrzymywanie 82A = 3-(4-chloroanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = para-chloro).
Roztwór 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,153 g parachloroaniliny ogrzewano w zatopionej ampułce przez 20 godz. w 130°C. Po ochłodzeniu do RT roztwór zatężono przez odparowanie, pozostałość rozcieńczono 100 ml CH2CI2 i następnie ekstrahowano 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono MgSO4, zatężono przez odparowanie i pozostałość oczyszczano przez chromatografie typu flash (FC) na żelu krzemionkowym w CH2Ch/metanol 19/1. Otrzymano tytułowy związek; t.t.: 196-199°C;
1H-NMR (250 MH^ CDCI3 ): δ = 8,45(s, szerokh 2H), 7,55(d, 2H), 7,25(d, 2H), 7,10(d, 2H), 6^0^ szerokh 1HX 4^5^ 2H^ 2^5^ 3H^ 2^0^ 3H); ES-MS 325, 327 (M+H dla 35CI i 37CI).
Otrzymywanie 82B = 3-(4-metyloanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = para-metylo).
Związek otrzymano z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,129 g para-metyloaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Tytułowy związek otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1; t.t.: 68-70°C.
1H-NMR (250 MH^ CDCI3 ): δ= 8,45 szerokh 2H^ 7^5^ 2H^ 7^0(^ szerokL 4H\ 6^0^ szeroki, 1H), 4,25(s, 2H), 2,30(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 305 (M+H).
Otrzymywanie 82C = 3-(4-metoksyanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = para-metoksy).
Związek otrzymano z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,129 g para-metoksyaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Tytułowy związek otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1.
1H-NMR (250 MH^ CDCI3 ): δ = 8^5^ 2H^ 7^5^ 2H^ 7^0(0, 2H^ 6^5^ 2H^ 6^5^ sze roki, 1H), 4,25(s, 2H), 3,80(s, 3H), 2,30(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 321 (M+H).
Otrzymywanie 82D = 3-(3-chloroanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = meta-chloro).
Związek otrzymano wychodząc z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,153 g metachloroaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Po 20 godz. ogrzewania w 130°C wciąż były obecne znaczne ilości 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (TLC).
PL 197 371 B1
Dlatego też dodano dalsze 0,153 g metachloroaniliny i ogrzewano przez kolejne 24 godz. w 130°C. Przerobiono w sposób opisany w przykładzie 82A. Tytułowy związek otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1; t.t.: 164-167°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,45(s, szeroki, 2H), 7,70(t, 1H), 7,45(dd, 1H), 7,25-7,10(m, 3H), 7,00(dd, 1H), 6,20(8, szeroki, 1H), 4,25(s, 2H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 325, 327 (M+H dla 35CI i 37CI).
Otrzymywanie 82E = 3-(3-metyloanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = meta-metylo).
Związek otrzymano wychodząc z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,129 g metametyloaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Po 20 godz. ogrzewania w 130°C wciąż były obecne znaczne ilości 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (TLC). Dlatego też dodano dalsze 0,129 g metametyloaniliny i ogrzewano przez kolejne 24 godz. w 130°C. Przerobiono w sposób opisany w przykładzie 82A. Tytułowy związek o czystości około 90% otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1; t.t: 68-90°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,45(d, 2H), 7,70(t, 1H), 7,50(s, 1H), 7,40-7,10(m, 4H), 6,90(d, 1H), 6,15(s, szeroki, 1H), 4,30(s, 2H), 2,35(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 305 (M+H).
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
82.1) 2H-3-okso-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyna.
Do roztworu 26,1 ml diizopropyloaminy w 200 ml THF dodano 124 ml 1.6M roztworu butylolitu w THF w 0°C. Następnie w -20 do -30°C wkroplono roztwór 19,3 ml 4-pikoliny w 200 ml THF i mieszano przez 60 min w -30°C. Do tego żółtego roztworu wkroplono roztwór 10 g bezwodnika maleinowego w 100 ml THF i dalej mieszano przez 1 godz. w -78°C i 2 godz. w RT. Mieszaniną reakcyjną następnie zmieszano z 500 ml 2N HCI i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Fazę wodną następnie zatężono przez odparowanie, pH skorygowano do alkalicznego 2N NaOH i przemyto ponownie dwukrotnie octanem etylu. Roztwór wodny następnie ponownie zakwaszono 2N HCI i zatężono przez odparowanie. Otrzymaną w ten sposób pomarańczową pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (CH2CI2/MeOH 5/1) otrzymując materiał (1IH-NMR (250 ΙΜΙ-Υ CDCk): δ = 3,20(s, 2H) 1,25 (s, 3H), 1,20(s, 3H). ES-MS 220 (M+H)) przerabiany bez dalszego oczyszczania.
Roztwór 2 g surowego produktu otrzymanego powyżej i 1,11 g hydratu hydrazyny w 2 ml nbutanolu ogrzewano pod azotem przez 2 godz. w 120°C. Po ochłodzeniu do RT uzyskaną emulsję zatężono przez odparowanie, zmieszano z małą ilością wody, a następnie ekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Fazy organiczne przesączono przez watę bawełnianą, zatężono przez odparowanie, a uzyskany żółty olej rozpuszczono w CH2CI2 i strącono eterem diizopropylowym. Tytułowy związek otrzymano w postaci białych kryształów.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,55(dd, 2H), 7,10(d, 2H), 3,95(s, 2H), 2,15(s, 3H), 2,00(s, 3H). ES-MS 216 (M+H).
82.2) 3-Chloro-4,5-dimetylo-6-pirydyn-4-ylo)metylopirydazyna.
Roztwór tytułowego związku z 82.1 w 7 ml POCI3 ogrzewano przez 3 godz. w 120°C. W celu przerobienia, uzyskaną zawiesiną najpierw wylano na wodę z lodem, a następnie zaalkalizowano 2N NaOH i trzykrotnie ekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne przesączono przez watę bawełnianą, zatężono przez odparowanie i pozostałość oczyszczano przez FC na żelu krzemionkowym w układzie eluującym CH2CI2/metanol 19/1. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowych kryształów.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,50(dd, 2H), 7,10(d, 2H), 4,25(s, 2H), 2,35(s, 3H), 2,15(s, 3H). ES-MS 234, 236 (M+H dla 35CI i 37CI).
P r z y k ł a d 83: racem. Ester 1-[4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo]-3-(pirydyn-4-ylo)propylowy kwasu benzoesowego.
Preparatyka wychodząca z 2-benzoilo-4-(4-chloroanilino)-1,2-dihydroftalazyno-1-karbonitrylu i aldehydu 3-(pirydyn-4-ylo)propionowego, jak opisano w przykładzie 77, dostarcza tytułowy związek. FAB-MS (M+H)+ = 495.
P r z y k ł a d 84: 1-(4-Chloroanilino)-4-[3-(4-pirydylo)propylo]ftalazyna.
Wodorowanie racem. estru 1-[4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo]-3-(pirydyn-4-ylo)propylowego kwasu benzoesowego dostarcza tytułowy związek.
P r z y k ł a d 85: Miękkie kapsułki.
5000 Miękkich kapsułek żelatynowych, z których każda zawiera jako składnika aktyny 0,05 g jednego ze związków o wzorze I, wymienionych w poprzednich przykładach, przygotowano następująco:
PL 197 371 B1
Kompozycja
Składnik aktywny 250 g
Lauroglykol 2 iitiy
Sposób przygotowania: sproszkowany składnik aktywny zawieszono w Lauryloglykol® (laurynian glikolu propylenowego, Gattefosse' S. A., Saint Priest, Francja) i mielono w pulweryzatorze mokrym z wytworzeniem cząstek o rozmiarze około 1 do 3 pm. Następnie porcje 0,419 g mieszaniny wprowadzano do miękkich kapsułek żelatynowych z użyciem maszyny do napełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 86: Miękkie kapsułki.
Kompozycja
Składnik aktywny 250 g
PEG 400 1 irtr
Tween 80 1 irtr
Sposób przygotowania: sproszkowany składnik aktywny zawieszono w PEG 400 (glikol polietylenowy o Mr pomiędzy około 380 i około 420, Fluka, Szwajcaria) i w Tween® 80 (monooleinian polioksyetylenosorbitanu, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, dostarczany przez Flukę, Szwajcaria) i mielono w pulweryzatorze mokrym z wytworzeniem cząstek o rozmiarze około 1 do 3 pm. Następnie porcje 0,43 g mieszaniny wprowadzano do miękkich kapsułek żelatynowych z użyciem maszyny do napełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 87: Preparat w Klucelu.
Po rozdrobnieniu mikrocząsteczkowym, związek z przykładu 62 preparowano w wodnym Klucelu HF (0,5%), przy stężeniu składnika aktywnego (wolna zasada) wynoszącym 7 mg/ml. Oznaczenie rozmiaru cząstki daje średnią około 5 pm, w obrębie zakresu około 3 do 12 pm.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowaniezwiązkk o wzorze I , w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)PL 197 371 B1 w którym jeden z członów pierścienia Ti, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez Ti i T4A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;G oznacza C1.3 alkilen albo -CH2O;Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;R oznacza H lub niższy alkil;X oznacza imino, oksa lub tia;Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; Cs-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; 3 dihydroksybor <-B(OH2>); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydylZ oznacza grupę aminową, acetaminową albo atom bromu;przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
- 2. Zzstosowaniezwiązzko wzoreel określonegow zastrz.1 luu jegofarmaacutyczziedoppusczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby nowotworowej.
- 3. Zastosowanie według zastrz 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze IA w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;G oznacza Ci^alkilen albo-CH2-O-;Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;R oznacza H lub niższy alkil;X oznacza imino, oksa lub tia;Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującejPL 197 371 B1 niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkilenodioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydylZ oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi; pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.
- 4. Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli według zastrz. 1, znamienne tym, że r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 lub 1, m wynosi 0 lub 1,R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;G oznacza C1-3 alkilen albo-CH2-O;Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;R oznacza H lub niższy alkil;X oznacza imino, oksa lub tia;Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę, alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; C8-C10 alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy ałkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazo1-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazo1-3-il; 1-metylopirazo1-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydylZ oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują we wzorze IA, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi.PL 197 371 B1
- 5. Związek owzorzel, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 do 1,Ri i R2 (i) oznaczajz niższy alkil lub (ii) łzcznik tworzz mostek o wzorze czzstkowym I* gdzie wizzanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łzcznie tworzz mostek o wzorze czzstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia Ti, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczajz CH, a wizzanie jest poprowadzone poprzez Ti i T4,A, B, D i E oznaczajz niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;G oznacza C1.3 alkilen albo-CH2-O-;Q oznacza metyl przyłzczony do A, do D, albo do A i D;R oznacza H lub niższy alkil;X oznacza imino, oksa lub tia;Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierajzcy 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmujzcej: grupę amino; grupę amino podstawionz przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmujzcej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższz grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(Ok)); niższy alkileno-dioksyl zwizzany z szsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierajzcy i albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmujzcej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydylW oznacza grupę aminowz, acetaminowz albo atomu bromu;przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierajzcy włzcznie maksymalnie do 7 atomów węgla;PL 197 371 B1 i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej;lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego albo zwierzęcego.
- 6. Związek o wzorze IA w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi od 0 do 1,A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;G oznacza C1-3 alkilen albo-CH2-O-,Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;R oznacza H lub niższy alkil;X oznacza imino, oksa lub tia;Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2>); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atoniami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydylZ oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;przy przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla; i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego,
- 7. Związzk o wzzrzz I I ub j eegfarmaacutyycnieddouszzczlnasól weeług zastrz.5 dd zzstosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego, znamienny tym, że r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 lub 1,R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lubPL 197 371 B1 (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia T-ι, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;G oznacza C1-3 alkilen albo-CH2-O-;Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;R oznacza H lub niższy alkil;X oznacza imino, oksa lub tia;Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; Cs-Cw alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy alkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazo1-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazo1-3-il; 1-metylopirazo1-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydylZ oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują w podwzorze I*, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi.
- 8. Związek o wzorze IA, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 albo 1,A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,G oznacza C1-3 alkilen, korzystnie metylen;Q oznacza metyl, przyłączony do A, do D albo do A i do D,R oznacza H lub niższy alkil;X oznacza imino;Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorow68PL 197 371 B1 ca; niższy alkil; fiuorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; albo oznacza pirydylZ oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi, albo j ego sól.
- 9. Związek o wzorze IA według zastrz. 8, znamienny tym, że r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,G oznacza C1-3 alkilen;R oznacza H;,X oznacza imino;Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fiuorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 10. Związek o wzorze IA według zastrz. 8, znamienny tym, że r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,G oznacza metylen,R oznacza H;,X oznacza imino;Y oznacza fenyl 2-, 3- lub 4-aminofenyl, 2-, 3- lub 4-acetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-fluorofenyl, 2-, 3- lub 4-chlorofenyl, 2-, 3- lub 4-bromofenyl, 2,3-,2,4-,2,5- lub 3,4-dichlorofenyl, chlorofluorofenyl, 2,- 3- lub 4-metylofenyl, 2-, 3- lub 4-trifluorometylofenyl, 2-, 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metoksykarbonyl, metoksychlorofenyl, 2-, 3- lub 4-benzyloksyfenyl lub 2-,3- lub 4-cyjano fenyl; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego sól.
- 11. Związek o wzorze lAweeług gastrz. 8 , z znmieenn tym. żejest n im 1 -14-chloroonilino)-4-(4-pirydylometylo)-ftalazyna, jej N-tlenek lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 12. Związzkwzeługzzstrz.1 1 ,zznmieenyłyrn, żż kanτιaacktyycnieddougzzczlnos ól sranowi bursztynian
- 13. Związek o wzorze IA według zastrz. 8, znamienny tym, że jest wybrany z grupy zawierającej:1-(4-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(3-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-Anilino-4-( 4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo )ftalazynę;1-(3-Benzyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(3-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(2-Metoksyanilino )-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(4-Cyjanoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;PL 197 371 B11-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę, lub w każdym przypadku jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 14. Związek o wzorze IA określony w zastrz. 8 albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
- 15. Preppratfarmaacutyycnyz awierającczwiązeko wzoreelAokreślonyw zastrz. 8 albb 9, aa bo 10, albo 11, albo 12, albo 13 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 16. Zzstokowzsieze/iązeko wzekzel A okreUlokypo w ζ^ύ^ 8 albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie angiogenezy.
- 17. Zzstokowzsieze/iązeko wzekzel A okreUlokypo w ζ^^ 8 albb 9, albb W, albb 111 albb 12, albo 13 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
- 18. Spooóó otrzemawzsiazwiązeko wzekΞelA okreUlokypow z^^8 lub jepokaιmaacutyczn nie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji,a) związek o wzorze IIA w którym A, B, D, E, Q, G, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, a L oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze III,A / (CHR)n-Y (lll) w którym n, R, X i Y są określone jak dla związku o wzorze I, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IIA i o wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub poddając reakcjib) związek o wzorze IVA,PL 197 371 B1 w którym A, B, D, E, G, Q, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, ze związkiem o wzorze III, jak przedstawiono w sposobie a), w obecności czynnika odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IVA i wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa się jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lubc) w celu o^zymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- lub CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VA, w którym Z, X, Y, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze I, a L* oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze VI, w którym G oznacza -CH2-O, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, i A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związków o wzorze IA, lub w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-, z odpowiednią pochodną metaloorganiczną związku o wzorze VI, w którym G-H oznacza rodnik -CH2-Me, w którym Me oznacza metal, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VA i o wzorze VI lub ich pochodnych metaloorganicznych, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lubd) wcelu o^zymania związku o wzorze IA, w którym G oizniaiczia -CHO-. -ClkS-, -ClkNH-, oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VIIA, w którym X, Y, Z, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związków o wzorze IA, i w którym K oznacza grupę amino, hydroksyl lub merkapto, lub jego tautomer, ze związkiem o wzorze VIII, w którym M oznacza -CH2-L** lub -L**, gdzie L** oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu; i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA,PL 197 371 B1 przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VIIA i o wzorze VIII, które nie uczestniczą w reakcji znajdują się, o ile to konieczne w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lube) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl i inne rodniki takie jak przy wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze XV, w którym Ac oznacza acyl, określony jak we wzorze I dla niższego alkilenu G podstawionego przez acyloksyl,R1 i R2 łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*A X, Y, R1, Z, m i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związku o wzorze IA, z aldehydem o wzorze XVI, w którym A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związku o wzorze IA, w obecności silnej zasady, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze XV i o wzorze XVI, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, przy czym związki wyjściowe określone w a) do e) mogą znajdować się również w postaci soli, pod warunkiem, że obecna jest grupa tworząca sól, i że reakcja z solą jest możliwa; oraz jeśli to pożądane, przekształcając otrzymywany związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w inny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek, przekształcając wolny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w sól, przekształcając otrzymywaną sól związku o wzorze IA lub jego N-tlenku w wolny związek lub inną sól i/lub rozdzielając mieszaninę izomerycznych związków o wzorze IA lub ich N-tlenków na pojedyncze izomery.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH31597 | 1997-02-13 | ||
PCT/EP1998/000764 WO1998035958A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-02-11 | Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL335113A1 PL335113A1 (en) | 2000-04-10 |
PL197371B1 true PL197371B1 (pl) | 2008-03-31 |
Family
ID=4184213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL335113A PL197371B1 (pl) | 1997-02-13 | 1998-02-11 | Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6258812B1 (pl) |
EP (1) | EP0970070B1 (pl) |
JP (1) | JP3544675B2 (pl) |
KR (1) | KR100441362B1 (pl) |
CN (1) | CN1251097B (pl) |
AR (1) | AR011135A1 (pl) |
AT (1) | ATE278686T1 (pl) |
AU (1) | AU731852B2 (pl) |
BR (1) | BR9807685B1 (pl) |
CA (1) | CA2281721C (pl) |
CO (1) | CO4950519A1 (pl) |
CY (1) | CY2550B1 (pl) |
CZ (1) | CZ297534B6 (pl) |
DE (1) | DE69826841T2 (pl) |
DK (1) | DK0970070T3 (pl) |
ES (1) | ES2234097T3 (pl) |
HU (1) | HU227972B1 (pl) |
ID (1) | ID23698A (pl) |
IL (1) | IL131273A0 (pl) |
MY (1) | MY128645A (pl) |
NO (1) | NO317367B1 (pl) |
NZ (1) | NZ337064A (pl) |
PE (1) | PE52499A1 (pl) |
PL (1) | PL197371B1 (pl) |
PT (1) | PT970070E (pl) |
RU (1) | RU2207132C2 (pl) |
SI (1) | SI0970070T1 (pl) |
SK (1) | SK285757B6 (pl) |
TR (1) | TR199901953T2 (pl) |
TW (1) | TWI250151B (pl) |
WO (1) | WO1998035958A1 (pl) |
ZA (1) | ZA981155B (pl) |
Families Citing this family (282)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69733825T2 (de) | 1996-09-25 | 2006-06-08 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US6294532B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-25 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
EP1107964B8 (en) | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
DE69936994T2 (de) * | 1998-08-13 | 2008-06-05 | Novartis Ag | Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen |
BR0009507A (pt) * | 1999-03-30 | 2002-01-15 | Novartis Ag | Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias |
AR025068A1 (es) * | 1999-08-10 | 2002-11-06 | Bayer Corp | Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis |
US6271233B1 (en) | 1999-08-10 | 2001-08-07 | Ciba Vision Corporation | Method for treating ocular neovascular diseases |
US6689883B1 (en) | 1999-09-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity |
CO5200835A1 (es) * | 1999-09-28 | 2002-09-27 | Bayer Corp | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
DE19963607B4 (de) * | 1999-12-23 | 2005-12-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
DE60110749T2 (de) * | 2000-02-09 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf-rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren |
US7087608B2 (en) | 2000-03-03 | 2006-08-08 | Robert Charles Atkins | Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy |
US7977333B2 (en) | 2000-04-20 | 2011-07-12 | Bayer Healthcare Llc | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity |
EP1166798A1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-02 | Schering Aktiengesellschaft | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use |
EP1166799A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-02 | Schering Aktiengesellschaft | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II) |
DK1292335T3 (da) * | 2000-06-23 | 2007-09-17 | Bayer Schering Pharma Ag | Kombinationer og sammensætninger, som interfererer med VEGF/VEGF og angiopoietin/Tie receptor funktion og deres anvendelse (II) |
MXPA03000874A (es) * | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
US6903101B1 (en) * | 2000-08-10 | 2005-06-07 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
WO2002036576A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
DE60130017T2 (de) * | 2000-11-22 | 2008-05-15 | Novartis Ag | Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität |
US7096566B2 (en) * | 2001-01-09 | 2006-08-29 | Black & Decker Inc. | Method for making an encapsulated coil structure |
US7814641B2 (en) | 2001-01-09 | 2010-10-19 | Black & Decker Inc. | Method of forming a power tool |
EP2762140B1 (en) | 2001-02-19 | 2017-03-22 | Novartis AG | Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative |
GB0111078D0 (en) | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CZ299756B6 (cs) | 2001-05-16 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení |
TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
US20030073692A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-04-17 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE60231068D1 (de) * | 2001-09-12 | 2009-03-19 | Novartis Ag | Die Verwendung von 4-Pyridylmethylphthalazinen zur Behandlung von Nierentumoren |
EP1712234B1 (en) * | 2001-09-12 | 2009-01-28 | Novartis AG | Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Renal Cancer Treatment |
US20040266779A1 (en) * | 2001-09-27 | 2004-12-30 | Anderson Kenneth C. | Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma |
DE60224299T2 (de) * | 2001-10-25 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Kombinationsmedikationen mit einem selektiven cyclooxygenase-2-inhibitor |
US20050019424A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-01-27 | Adams Paul E. | Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives |
KR100965519B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2010-06-23 | 세라밴스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인돌리논 유도체 |
US20030171375A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-09-11 | Brazzell Romulus Kimbro | Method for treating ocular neovascular diseases |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050209237A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-09-22 | Brazzell Romulus K | Method for decreasing capillary permeability in the retina |
DK1505959T3 (da) * | 2002-05-16 | 2009-02-23 | Novartis Ag | Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer |
JP2005531622A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-10-20 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 血管沈静化合物とアルキル化剤を含む腫瘍処置用の組合せ剤 |
JP4588447B2 (ja) * | 2002-08-09 | 2010-12-01 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 過剰増殖および関連疾患に関連するオンコキナーゼ融合ポリペプチド、これをコードする核酸、ならびにこれを検出する方法および同定する方法 |
ES2285251T3 (es) * | 2002-09-24 | 2007-11-16 | Novartis Ag | Uso de derivados 4-piridilmetilftalazina para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de sindromes mielodisplasticos. |
GB0223341D0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Groningen Acad Ziekenhuis | Organic compounds |
JP2006503874A (ja) * | 2002-10-10 | 2006-02-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ammの処置 |
US7268137B2 (en) | 2002-11-07 | 2007-09-11 | Campochiaro Peter A | Ocular therapy |
EP1562591A1 (en) * | 2002-11-12 | 2005-08-17 | Novartis AG | Treatment of mesothelioma |
US7094785B1 (en) | 2002-12-18 | 2006-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of treating polycythemia vera |
EP1581228A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-10-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Treatment of von hippel lindau disease |
EP1738752A1 (en) * | 2002-12-27 | 2007-01-03 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combinations comprising cis-retine acid |
ES2527185T3 (es) | 2003-03-07 | 2015-01-21 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Nuevos compuestos que tienen un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
WO2004099158A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Ricerca Biosciences, Llc. | Monocyclic diazodioxide based bcl-2 protein antagonists |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
CA2524048C (en) | 2003-05-19 | 2013-06-25 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
NZ544797A (en) | 2003-07-18 | 2011-04-29 | Amgen Fremont Inc | Specific antibodies that bind HGF and neutralise binding of HGF to met |
EP1683785B1 (en) | 2003-11-11 | 2013-10-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
CN101693031A (zh) | 2003-11-18 | 2010-04-14 | 诺瓦提斯公司 | Kit突变形式的抑制剂 |
US20050171182A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-08-04 | Roger Briesewitz | Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases |
DK1717229T3 (da) | 2004-02-17 | 2011-09-19 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Ny cyklisk forbindelse med 4-pyridylalkylthiogruppe med deri indført (u)substitueret amino |
EP1568368A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor |
FR2868780B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-10-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
WO2006030941A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
PE20060664A1 (es) * | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
ES2322175T3 (es) | 2004-09-17 | 2009-06-17 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida. |
US7652009B2 (en) | 2004-11-30 | 2010-01-26 | Amgem Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
DE602006016564D1 (de) * | 2005-03-03 | 2010-10-14 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Neue cyclische verbindung mit chinolylalkylthiogruppe |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
ES2548729T3 (es) | 2005-03-31 | 2015-10-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio |
WO2006113172A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Novartis Ag | Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of gastrointestinal, genitourinary, lymphoid and pulmonary cancers |
US20080176879A1 (en) | 2005-05-02 | 2008-07-24 | Leila Alland | Pyrimidylaminobenzamide Derivatives For Sytemic Mastocytosis |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1731154A1 (en) * | 2005-06-07 | 2006-12-13 | Schering Aktiengesellschaft | Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl)|4-(4-pyridylmethyl)pht halazin-1-yl| and salts thereof |
EP1731153A1 (en) * | 2005-06-07 | 2006-12-13 | Schering Aktiengesellschaft | Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of non-micronised (4-chlorophenyl)¬4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl| and salts thereof |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
GB0517205D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7915410B2 (en) * | 2005-09-09 | 2011-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyclic IKur inhibitors |
WO2007038459A2 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Novartis Ag | Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases |
UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
US9006224B2 (en) | 2005-11-21 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
US7989461B2 (en) | 2005-12-23 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer |
US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
US7989631B2 (en) | 2006-02-10 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Hydrate forms of AMG706 |
PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
EP2004163B1 (en) | 2006-04-05 | 2014-09-17 | Novartis Pharma AG | Combination of everolimus and vinorelbine |
TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
US8777120B2 (en) * | 2006-04-15 | 2014-07-15 | International Business Machines Corporation | Hydronic radiant flooring heating system |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
MEP43308A (en) | 2006-05-09 | 2011-02-10 | Pfizer Prod Inc | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
GB0610925D0 (en) * | 2006-06-02 | 2006-07-12 | Novartis Ag | Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of cancer |
GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
AR062207A1 (es) | 2006-08-04 | 2008-10-22 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de imidazopiridazina inhibidores de quinasas utiles para prevenir y/o tratar el cancer. |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2125781A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
ES2449482T3 (es) | 2007-01-09 | 2014-03-19 | Amgen Inc. | Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer |
KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
CA2676163A1 (en) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibitory activity |
EP2120900A2 (en) | 2007-02-15 | 2009-11-25 | Novartis AG | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
JP2010519204A (ja) | 2007-02-16 | 2010-06-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのc−Met阻害薬としての使用 |
WO2008150015A1 (en) | 2007-06-05 | 2008-12-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
US20090023727A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-22 | Muhammad Hashim Javaid | Phthalazinone derivatives |
SI2188313T1 (en) | 2007-08-21 | 2018-04-30 | Amgen, Inc. | HUMAN C-FMS ANTIGEN TRANSFER PROTEIN |
JP5270553B2 (ja) | 2007-08-23 | 2013-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
CN101116664B (zh) * | 2007-08-28 | 2010-05-19 | 山东省科学院生物研究所 | 化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2,3-二氮杂萘的应用 |
US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
CA2710122A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors |
EA019033B1 (ru) | 2008-03-26 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX370599B (es) | 2008-08-15 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
US20110223241A1 (en) | 2008-10-16 | 2011-09-15 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination methods and compositions |
JP5579619B2 (ja) | 2008-12-01 | 2014-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
JP2012512885A (ja) | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ノバルティス アーゲー | 新規な塩 |
EP2379498B1 (en) | 2008-12-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Polymorphic form of 1-(4-{1-[(e)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl) -azetidine-3-carboxylic acid |
AU2009335924B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-11-08 | Novartis Ag | Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid |
AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
WO2010092163A2 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
ES2475945T3 (es) | 2009-06-26 | 2014-07-11 | Novartis Ag | Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17 |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
IN2012DN01961A (pl) | 2009-08-17 | 2015-08-21 | Intellikine Llc | |
CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
JP2013503129A (ja) | 2009-08-26 | 2013-01-31 | ノバルティス アーゲー | テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにmdm2および/またはmdm4モジュレーターとしてのそれらの使用 |
CA2773661A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
US20120219623A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
CN102596951B (zh) | 2009-11-04 | 2015-04-15 | 诺华股份有限公司 | 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物 |
EP2504339A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | Novartis AG | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
US8614239B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
JP2013532149A (ja) | 2010-06-17 | 2013-08-15 | ノバルティス アーゲー | ピペリジニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
CA2803504C (en) | 2010-06-24 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
WO2012006503A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Genentech, Inc. | Anti-neuropilin antibodies and methods of use |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
WO2012068487A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status |
JP2014503499A (ja) | 2010-11-18 | 2014-02-13 | シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション | 低酸素状態に基づく治療に適した被験体の事前選択 |
PL2670753T3 (pl) | 2011-01-31 | 2017-05-31 | Novartis Ag | Nowe pochodne heterocykliczne |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
WO2012129344A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
US8962650B2 (en) | 2011-04-18 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
CA2834224A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Novartis Ag | 17.alpha.-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
JP2014517004A (ja) | 2011-06-09 | 2014-07-17 | ノバルティス アーゲー | 複素環スルホンアミド誘導体 |
US9346749B2 (en) * | 2011-06-16 | 2016-05-24 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 1,3-di-oxo-indene derivative, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an antiviral, active ingredient |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
DK2731947T3 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
MX340452B (es) | 2011-10-28 | 2016-07-08 | Novartis Ag | Novedosos derivados de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades. |
CN104080787B (zh) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | 诺华股份有限公司 | 吡唑并吡咯烷化合物 |
US20140357633A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
KR20140104047A (ko) | 2011-12-23 | 2014-08-27 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
US20140357666A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20140350014A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
WO2013096049A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
ES2894830T3 (es) | 2012-04-03 | 2022-02-16 | Novartis Ag | Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso |
US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013173283A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
WO2013174768A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
SG10201610869TA (en) | 2012-06-26 | 2017-02-27 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti |
US9505749B2 (en) | 2012-08-29 | 2016-11-29 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
EP2933254B1 (en) | 2012-12-14 | 2021-01-20 | Korea Research Institute of Chemical Technology | Novel compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
WO2014124860A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
WO2014140284A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
AU2014251038A1 (en) | 2013-04-08 | 2015-11-26 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
CA2930359C (en) | 2013-12-06 | 2022-03-01 | Novartis Ag | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
BR112017002827B1 (pt) | 2014-08-28 | 2023-04-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
AU2016205311B2 (en) | 2015-01-08 | 2022-02-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
US20180093956A1 (en) * | 2015-02-06 | 2018-04-05 | Abbvie Inc. | Substituted phthalazines |
MX2017010474A (es) | 2015-02-25 | 2017-11-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para suprimir el amargor de un derivado de quinoleina. |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
KR20170129802A (ko) | 2015-03-10 | 2017-11-27 | 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 | "인터페론 유전자의 자극인자"-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법 |
SG11201710198YA (en) | 2015-06-16 | 2018-01-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Anticancer agent |
WO2017077445A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CA3075046A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
US12023353B2 (en) | 2017-10-18 | 2024-07-02 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Methods and compounds for improved immune cell therapy |
EP3730483B1 (en) | 2017-12-21 | 2023-08-30 | Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
JP7360396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-10-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
WO2020050890A2 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP2021530508A (ja) | 2018-07-17 | 2021-11-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 心臓および腎臓に安全な抗糖尿病療法 |
WO2020016232A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cardiosafe antidiabetic therapy |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2020132649A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CA3123042A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
TWI844602B (zh) | 2018-12-20 | 2024-06-11 | 美商安進公司 | Kif18a抑制劑 |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CA3140044A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | The Scripps Research Institute | Compounds for the treatment of neurodegenerative and metabolic disorders |
MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
TW202132316A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
CR20220240A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
IL294484A (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines Inc | Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer |
TWI832045B (zh) | 2020-04-20 | 2024-02-11 | 瑞士商諾華公司 | 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物 |
BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
CA3187757A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Ethan AHLER | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
TW202227460A (zh) | 2020-09-15 | 2022-07-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Sos1阻害剤およびその使用 |
WO2022165173A1 (en) * | 2021-01-28 | 2022-08-04 | The Scripps Research Institute | Compounds and use thereof for treatment of neurodegenerative, degenerative and metabolic disorders |
TW202309053A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
WO2022271679A1 (en) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | Mirati Therapeutics, Inc. | Sos1 inhibitors |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023121413A1 (ko) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 제일약품주식회사 | 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2960504A (en) | 1957-05-07 | 1960-11-15 | Ciba Pharm Prod Inc | 1-hydrazino, 4-pyridyl methyl-phthalazines |
BE567431A (pl) * | 1957-05-07 | |||
GB1094044A (en) | 1965-07-12 | 1967-12-06 | Vantorex Ltd | Phthalazine derivatives |
DE1695994A1 (de) | 1967-05-05 | 1971-05-19 | Vantorex Ltd | Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen |
GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
JPH03106875A (ja) * | 1989-09-20 | 1991-05-07 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1―(3―ピリジルメチル)フタラジン誘導体 |
EP0600831A1 (de) | 1992-11-27 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Phthalazinonderivate |
US5849741A (en) | 1994-08-09 | 1998-12-15 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridazine compounds |
ZA97288B (en) | 1996-01-15 | 1998-07-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Angiogenesis inhibiting pyridazinamines |
DE19617863A1 (de) | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Schering Ag | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
DE69936994T2 (de) * | 1998-08-13 | 2008-06-05 | Novartis Ag | Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen |
-
1998
- 1998-02-05 CO CO98005806A patent/CO4950519A1/es unknown
- 1998-02-11 EP EP98908086A patent/EP0970070B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 PT PT98908086T patent/PT970070E/pt unknown
- 1998-02-11 ES ES98908086T patent/ES2234097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 WO PCT/EP1998/000764 patent/WO1998035958A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-11 AU AU66218/98A patent/AU731852B2/en not_active Ceased
- 1998-02-11 SK SK1096-99A patent/SK285757B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 ID IDW990869D patent/ID23698A/id unknown
- 1998-02-11 JP JP53533698A patent/JP3544675B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-11 AT AT98908086T patent/ATE278686T1/de active
- 1998-02-11 TR TR1999/01953T patent/TR199901953T2/xx unknown
- 1998-02-11 DK DK98908086T patent/DK0970070T3/da active
- 1998-02-11 CZ CZ0285399A patent/CZ297534B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 IL IL13127398A patent/IL131273A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 NZ NZ337064A patent/NZ337064A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 CA CA002281721A patent/CA2281721C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-11 PL PL335113A patent/PL197371B1/pl unknown
- 1998-02-11 BR BRPI9807685-0A patent/BR9807685B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 RU RU99119224/14A patent/RU2207132C2/ru active
- 1998-02-11 CN CN988036045A patent/CN1251097B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-11 SI SI9830726T patent/SI0970070T1/xx unknown
- 1998-02-11 PE PE1998000098A patent/PE52499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-11 KR KR10-1999-7007317A patent/KR100441362B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 DE DE69826841T patent/DE69826841T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 HU HU0001046A patent/HU227972B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 US US09/367,273 patent/US6258812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 MY MYPI98000541A patent/MY128645A/en unknown
- 1998-02-11 AR ARP980100616A patent/AR011135A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-12 ZA ZA981155A patent/ZA981155B/xx unknown
- 1998-03-17 TW TW087102062A patent/TWI250151B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-12 NO NO19993888A patent/NO317367B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-17 US US09/859,858 patent/US6514974B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-07 US US10/338,062 patent/US6710047B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-13 CY CY0600004A patent/CY2550B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL197371B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania | |
JP7487421B2 (ja) | Prmt5阻害剤 | |
KR101362621B1 (ko) | 화합물 | |
US7323474B2 (en) | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase | |
US7223766B2 (en) | Bi-cyclic pyrimidine inhibitors of TGFβ | |
US20050080096A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds | |
KR20180025896A (ko) | Irak-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물 | |
JP2009535295A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物 | |
KR20070104936A (ko) | 화합물 | |
JP2012514044A (ja) | Rafキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
US20040132730A1 (en) | Inhibitors of TGFbeta | |
JP7254094B2 (ja) | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 | |
JP2018502141A (ja) | キナゾリン及びキノリン化合物、ならびにその使用 | |
CA2630907A1 (en) | Pyrazoloisoquinoline derivatives | |
WO2003103666A2 (en) | Novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones | |
EP3028703B1 (en) | Piperidine derivatives as wnt signaling inhibitor | |
MXPA99007513A (en) | Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity | |
CN116262750A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 | |
EA047132B1 (ru) | Антивирусные гетероциклические соединения | |
CN114599652A (zh) | 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂䓬化合物 |