PL197371B1 - Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania - Google Patents

Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania

Info

Publication number
PL197371B1
PL197371B1 PL335113A PL33511398A PL197371B1 PL 197371 B1 PL197371 B1 PL 197371B1 PL 335113 A PL335113 A PL 335113A PL 33511398 A PL33511398 A PL 33511398A PL 197371 B1 PL197371 B1 PL 197371B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
pyridylmethyl
phthalazine
lower alkyl
Prior art date
Application number
PL335113A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335113A1 (en
Inventor
Guido Bold
Jörg Frei
Peter Traxler
Karl-Heinz Altmann
Helmut Mett
David Raymond Stover
Jeanette Wood
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL335113A1 publication Critical patent/PL335113A1/xx
Publication of PL197371B1 publication Critical patent/PL197371B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1. Zastosowanie zwi azku o wzorze I, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1, R 1 i R 2 (i) oznaczaj a ni zszy alkil lub (ii) lacznie tworz a mostek o wzorze cz astkowym I* gdzie wi azanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy w egla, lub (iii) lacznie tworz a mostek o wzorze cz astkowym (I**) w którym jeden z cz lonów pier scienia T 1 , T 2 , T 3 i T 4 oznacza azot, a pozosta le w ka zdym przypadku oznaczaj a CH, a wi azanie jest po- prowadzone poprzez T 1 i T 4 A, B, D i E oznaczaj a niezale znie od siebie N lub CH, pod warunkiem, ze nie wi ecej ni z 2 z tych rodników stanowi N; G oznacza C 1-3 alkilen albo -CH 2 O; Q oznacza metyl przy laczony do A, do D, albo do A i D; R oznacza H lub ni zszy alkil; X oznacza imino, oksa lub tia; Y oznacza C 3 -C 6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawieraj acy 6 atomów w egla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmuj acej: grup e amino; grup e amino podstawion a przez jeden albo dwa rodniki niezale znie wybrane z grupy obejmuj acej ni zszy alkil, ni zszy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; ni zszy alkil; podstawiony ni zszy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spo sród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; ni zszy alkoksyl; C 8 -C 10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo ni zszy alkoksyl; fluorowco- ni zszy alkoksyl; grup e cyjano; ni zszy alkoksykarbonyl; ni zszy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez … PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197371 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 335113
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 11.02.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
11.02.1998, PCT/EP98/00764 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
20.08.1998, WO98/35958 PCT Gazette nr 33/98 (51) Int.Cl.
C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/50 (2006.01) A61K 31/502 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania (30) Pierwszeństwo:
13.02.1997,CH,315/97 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.04.2000 BUP 08/00 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2008 WUP 03/08 (73) Uprawniony z patentu:
NOVARTIS AG,Bazylea,CH (72) Twórca(y) wynalazku:
Guido Bold,Gipf-Oberfrick,CH
Jorg Frei,Holstein,CH
Peter Traxler,Schonenbuch,CH
Karl-Heinz Altmann,Reinach,CH
Helmut Mett,Neuenburg,DE
David Raymond Stover,Wilmington,US
Jeanette Wood,Biel-Benken,CH (74) Pełnomocnik:
Łazewska Sławomira,
Łazewska i Łazewski Spółka Jawna (57) . Zastosowanie związkuowzorze I,
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2O;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowconiższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez ...
PL 197 371 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych ftalazyn do wytwarzania leków do leczenia chorób które są podatne na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF. Ponadto, wynalazek dotyczy, nowych pochodnych ftalazyn, preparatu farmaceutycznego zawierającego nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowania oraz sposobu otrzymywania nowych pochodnych ftalazyn. Związki według wynalazku mogą być wykorzystywane samodzielnie lub ewentualnie w połączeniu z, jednym lub więcej, farmaceutycznie aktywnymi związkami - do leczenia zwłaszcza choroby proliferacyjnej, takiej jak choroba nowotworowa.
W rozwoju układu naczyniowego organów zwierzęcych i tkanek biorą udział dwa procesy - tworzenie de novo naczyń wskutek różnicowania się komórek śródbłonka lub angioblastów w rozwoju embrionu (waskulogeneza) i rozwój nowych naczyń włosowatych z istniejących naczyń krwionośnych (angiogeneza). Fazy przejściowe tworzenia nowych naczyń (neowaskularyzacja) występują również w dorosłym organizmie, na przykład podczas cyklu menstruacyjnego, ciąży lub gojenia się ran.
Z drugiej strony wiadomo, że istnieją liczne choroby, które są związane z rozregulowaną angiogenezą, na przykład retynopatia, łuszczyca, angioblastyczny guz mózgu, naczyniak krwionośny i choroby nowotworowe (nowotwory lite).
Złożone procesy waskulogenezy i angiogenezy, ale stwierdzono, angażują wiele rodzajów cząsteczek, zwłaszcza angiogeniczne czynniki wzrostowe i ich receptory śródbłonkowe, jak również cząsteczki adhezji.
Ostatnie odkrycia wykazały, że w centrum sieci regulacji rozwoju i różnicowania układu naczyniowego i jego składowych, zarówno podczas rozwoju embrionalnego jak i normalnego wzrostu oraz w wielu licznych anomaliach patologicznych i chorobach, znajduje się czynnik angiogeniczny znany jako „naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) równolegle ze swymi receptorami komórkowymi (patrz Breier, G., Trends in Celi Biology 6, 454-6, 1996, oraz odnośniki tam cytowane).
Dokument EP 0722 936 ujawnia pewne ftalazyny, w których n jest różne od 0 dla wzoru podanego poniżej, ale nie ujawnia ich użyteczności względem chorób związanych z rozregulowaną angiogenezą.
Opis patentowy DE1061788 ujawnia związek, w którym X oznacza grupę oksa, mieszczący się w zakresie wzoru I, podanego poniżej, ale bez jego zastosowania medycznego.
Żaden z tych dwóch dokumentów nie ujawnia związków o podanym poniżej wzorze I, w którym n oznacza 0 a X oznacza grupy imino albo tia.
VEGF jest dimeryczną glikoproteiną z wiązaniem disiarczkowym o masie cząsteczkowej 46000 i jest pokrewna płytkowemu czynnikowi wzrostu (Platelet-Derived H Growth Factor - PDGF). Jest wytwarzana w normalnych liniach komórkowych i nowotworowych liniach komórkowych, jest specyficznym mitogenem komórek śródbłonkowych, wykazuje czynność angiogeniczną w układach testowych in vivo (np. rogówka królika), jest chemotaktyczna dla komórek śródbłonka i monocytów, i indukuje aktywatory plazminogenu w komórkach śródbłonka, które są następnie angażowane w proteolityczną degradację pozakomórkowej matrycy podczas tworzenia naczyń włosowatych. Znane są liczne analogiczne postacie VEGF, które wykazują porównywalną czynność biologiczną, ale różnią co do rodzaju komórek, które je wydzielają, i co do ich zdolności do wiązania heparyny. W dodatku, są inni członkowie rodziny VEGF, jak łożyskowy czynnik wzrostu (Placenta Growth Factor - PLGF) i VEGF-C.
Receptory VEG F, na zasadzie przeciwieństwa, są przezbłonowymi receptorami kinaz tyrozynowych. Charakteryzują się pozakomórkowymi domenami z siedmioma pseudoimmunoglobulinowymi domenami i wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Znane są rozmaite rodzaje receptora VEGF, np. VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3.
Znaczna liczba nowotworów u ludzi, zwłaszcza glejak i rak, ujawniają wysokie poziomy VEGF i jej receptorów. Prowadzi to do hipotezy, że VEGF uwalniania przez komórki nowotworowe może stymulować rozwój naczyń krwionośnych włosowatych i proliferację śródbłonka nowotworowego w sposób parakrynny, i zatem poprzez lepsze zaopatrywanie w krew przyspieszać wzrost nowotworu. Zwiększona ekspresja VEGF może wyjaśniać występowanie obrzęku mózgowego u pacjentów z glejakiem. Bezpośredni dowód co do roli VEGF jako czynnika angiogenezy nowotworowej in vivo otrzymano z badań, w których ekspresja VEGF lub czynność VEGF była hamowana. Uzyskano to z przeciwciałami, które hamują czynność VEGF z mutantami VEGFR-2 dominująco-negatywnymi, które hamowały transdukcję sygnału, lub z użyciem technik anty-VEGF RNA. Wszystkie podejścia prowaPL 197 371 B1 dzą do osłabienia rozwoju linii komórkowych glejaka lub innych nowotworowych linii komórkowych in vivo w wyniku hamowanej angiogenezy nowotworowej.
Niedotlenienie narządów i tkanek oraz również znaczna liczba czynników wzrostu i cytokin, np. naskórkowy czynnik wzrostu, transformacyjny czynnik wzrostu α, transformacyjny czynnik wzrostu β, interleukina 1 i interleukina 6 wywołują ekspresję VEGF w eksperymentach komórkowych. Angiogeneza jest uważana za konieczną w przypadku tych guzów nowotworowych, które rosną przekraczając maksymalną średnicę około 1 - 2 mm; do tej granicy tlen i składniki pokarmowe mogą być dostarczane do komórek nowotworowych przez dyfuzję. Każdy nowotwór, niezależnie od swego pochodzenia i przyczyny, jest zatem zależny od angiogenezy w swym rozwoju, po tym jak osiągnie pewien rozmiar.
Trzy podstawowe mechanizmy odgrywają rolę w czynności inhibitorów angiogenezy względem nowotworów: 1) hamowanie rozwoju naczyń, zwłaszcza włosowatych w nieunaczynionej części nowotworów, z efektem takim, że nie następuje faktyczny wzrost nowotworu wskutek równowago uzyskanej między apoptozą i proliferacją; 2) zapobieganie migracji komórek nowotworowych wskutek braku przepływu krwi do i od nowotworów; i 3) hamowanie proliferacji komórek śródbłonka, a zatem unikanie parakrynnego efektu stymulacji wzrostu rozciągającego się na otaczającą tkankę przez komórki śródbłonka, które zwykle wyścielają naczynia.
Niemieckie zgłoszenie patentowe DE 1 061 788 wymienia ogólne półprodukty dla środków przeciw nadciśnieniu jako należące do klasy ftalazyn. Nie deklarowano żadnego zastosowania farmaceutycznego dla tych półproduktów.
Niespodziewanie okazało się, że pochodne ftalazyny o wzorze l, przedstawionym poniżej, posiadają korzystne właściwości farmakologiczne i hamują, na przykład, czynność kinazy tyrozynowej receptora VEGF oraz rozwój nowotworów.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I,
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
PL 197 371 B1 w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1- alkilen albo -CH2-C-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil;
rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; Cs-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(CH2>); niższy alkilenodioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atom bromu;
przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
Korzystnie, związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli określone B powyżej stosowane są do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby nowotworowej.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze IA.
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-C-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
PL 197 371 B1
Y oznacza Οβ-Ο6 cykloalkil;
rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkiłotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.
Korzystnie, r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 lub 1, m wynosi 0 lub 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; C8-C10 alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy alkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazol-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazol-3-il; 1-metylopirazol-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydyl
PL 197 371 B1
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują we wzorze IA, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi.
Przedmiotem wynalazku jest również, związek o wzorze I,
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 do 1,
Ri i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
w którym jeden z członów pierścienia Ti, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T3 i T4,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil;
rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoił; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być niePL 197 371 B1 nasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego albo zwierzęcego.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze IA
w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi od 0 do 1,
A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższego alkilu, niższego alkanoilu i karbamoilu; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2>); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
przy przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla; i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego,
PL 197 371 B1
Przedmiotem wynalazku jest ponadto, związek o wzorze 1, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 lub 1,
R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T3 i T4,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;
G oznacza C1-3 alkilen albo -CH2-O-;
Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino, oksa lub tia;
Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; C8-C10alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy alkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazol-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazol-3-il; 1-metylopirazo1-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują w podwzorze I*, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest, związek o wzorze IA,
PL 197 371 B1 w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 albo 1,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
G oznacza C1.3 alkilen, korzystnie metylen;
Q oznacza metyl, przyłączony do A, do D albo do A i do D,
R oznacza H lub niższy alkil;
X oznacza imino;
Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; albo oznacza pirydyl
Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi, albo jego sól.
Korzystnie, związek stanowi związek o wzorze IA, w którym r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
G oznacza C1-3 alkilen;
R oznacza H;
X oznacza imino;
Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, związek stanowi związek o wzorze IA, w którym r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,
A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
G oznacza metylen,
R oznacza H;
X oznacza imino;
Y oznacza fenyl 2-, 3- lub 4-aminofenyl, 2-, 3- lub 4-acetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-fluorofenyl, 2-, 3- lub 4-chlorofenyl, 2-, 3- lub 4-bromofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- lub 3,4-dichlorofenyl, chlorofluorofenyl, 2,- 3- lub 4-metylofenyl, 2-, 3- lub 4-trifluorometylofenyl, 2-, 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metoksykarbonyl, metoksychlorofenyl, 2-, 3- lub 4-benzyloksyfenyl lub 2-, 3- lub 4-cyjanofenyl; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego sól.
Korzystnie, związkiem o wzorze IA jest 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna, jej N-tlenek lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi bursztynian.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, związek o wzorze IA wybrany z grupy zawierającej:
1-(4-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-Anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Benzyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
PL 197 371 B1
1-(3-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(2-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-( 4-Cyjanoanilmo)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę, lub w każdym przypadku jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek o wzorze IA określony powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze IA określony powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto, zastosowanie związku o wzorze IA określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie angiogenezy.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze IA określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
Przedmiotem wynalazku jest także, sposób otrzymywania związku o wzorze IA określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Istotą wynalazku jest to, że poddaje się reakcji,
a) związek o wzorze IIA
w którym A, B, D, E, Q, G, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, a L oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze III,
A / (CHR)n-Y (III) w którym n, R, X i Y są określone jak dla związku o wzorze I, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IIA i o wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub poddając reakcji
b) związek o wzorze IVA,
PL 197 371 B1
w którym A, B, D, E, G, Q, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, ze związkiem o wzorze III, jak przedstawiono w sposobie a), w obecności czynnika odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IVA i wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa się jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
c) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VA,
w którym Z, X, Y, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze I, a L* oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze VI,
w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, i A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związków o wzorze IA, lub w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-, z odpowiednią pochodną metaloorganiczną związku o wzorze VI, w którym G-H oznacza rodnik -CH2-Me, w którym Me oznacza metal, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VA i o wzorze VI lub ich pochodnych metaloorganicznych, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
d) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VIIA,
PL 197 371 B1 w którym X, Y, Z, R, n i m, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związków o wzorze IA, i w którym K oznacza grupę amino, hydroksyl lub merkapto, lub jego tautomer, ze związkiem o wzorze VIII,
w którym M oznacza -CH2-L** lub -L**, gdzie L** oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu; i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VIIA i o wzorze VIII, które nie uczestniczą w reakcji znajdują się, o ile to konieczne w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
e) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl i inne rodniki takie jak przy wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze XV,
w którym Ac oznacza acyl, określony jak we wzorze I dla niższego alkilenu G podstawionego przez acyloksyl,
R1 i R2 łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
A X, Y, R1, Z, m i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związku o wzorze IA, z aldehydem o wzorze XVI,
w którym A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związku o wzorze IA, w obecności silnej zasady, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze XV i o wzorze XVI, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, przy czym związki wyjściowe określone w a) do e) mogą znajdować się również w postaci soli, pod warunkiem, że obecna jest grupa tworząca sól, i że reakcja z solą jest możliwa; oraz jeśli to pożądane, przekształcając otrzymywany związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w inny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek, przekształcając wolny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w sól, przekształcając otrzymywaną sól związku o wzorze IA lub jego N-tlenku w wolny związek lub inną sól i/lub rozdzielając mieszaninę izomerycznych związków o wzorze IA lub ich N-tlenków na pojedyncze izomery.
PL 197 371 B1
Związki o wzorze I umożliwiaj ą nowe podejście terapeutyczne, zwłaszcza do chorób, w leczeniu których i również w zapobieganiu których hamowanie angiogenezy i/lub kinazy tyrozynowej receptora VEGF wykazuje korzystne efekty.
Ogólne terminy niniejszym używane powyżej i poniżej korzystnie mają w kontekście mniejszego ujawnienia następujące znaczenia, o ile nie zaznaczono inaczej:
„Preparat farmaceutyczny” oznacza środek do leczenia choroby, która związana jest z rozregulowaną angiogenezą, korzystnie choroby opisanej w mniejszym opisie, zwłaszcza choroby proliferacyjnej, takiej jak nowotwór. Termin „związek do zastosowania odnosi się do zastosowania jako leku do leczenia chorób związanych z rozregulowaną angiogenezą, korzystnie chorób opisanych w niniejszym opisie, zwłaszcza chorób proliferacyjnych, takich jak nowotwory.
Przedrostek „niższy oznacza rodnik mający do i zawierający maksymalnie 7, zwłaszcza do i zawierający maksymalnie 4 atomy węgla, dany rodnik zarówno liniowy jak i rozgałęziony z pojedynczym lub wielokrotnym rozgałęzieniem.
Jeśli odnośnie związków, soli i podobnych określeń użyta jest liczba mnoga, winno to również znaczyć pojedynczy związek, sól lub podobne określenie.
Jakiekolwiek asymetryczne atomy węgla (na przykład w związkach o wzorze I [lub ich N-tlenkach], w którym n=1 i R oznacza niższy alkil) mogą mieć konfiguracją (R), (S) lub (R, S), korzystnie konfiguracją (R) lub (S). Podstawniki przy wiązaniu podwójnym lub pierścieniu mogą być w układzie cis (=Z) lub trans (=E). Związki mogą zatem występować jako mieszaniny izomerów lub jako czyste izomery, korzystnie jako enancjomerycznie czyste diastereomery.
Niższy alkilen podstawiony przez hydroksyl stanowi korzystnie hydroksymetylen (-CH(OH)-).
Niższy alkil stanowi zwłaszcza C1-C4 alkil, np. n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-propyl, izopropyl, lub zwłaszcza metyl lub także etyl.
Powyżej i poniżej, gdzie niniejszy opis dotyczy rodników lub podstawników „alternatywnych lub w dodatku do” poprzedniej grupy rodników lub podstawników, to te rodniki i podstawniki, i te z poprzedniej grupy są łącznie uważane za jedną grupę podstawników, z której odpowiednie rodniki mogą być wybierane, lub zwłaszcza jako odrębne grupy. Wyrażenie nie oznacza, że jeden z rodników następujący po wyrażeniu może być dodany jako członek poprzedniej grupy poprzez wiązanie. Ma to zastosowanie nawet jeśli wyrażenie „alternatywnie lub w dodatku do” nie jest wymienione ponownie, dla rodników lub podstawników tu zdefiniowanych dla korzystnych związków o wzorze I zdefiniowanych poniżej.
Mono- i dwupodstawiona grupa amino jest zwłaszcza grupą aminową podstawioną przez jeden lub dwa rodniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej alkil taki jak metyl, niższy alkanoil taki jak acetyl i karbamoil.
Atom fluorowca stanowi zwłaszcza fluor, chlor, brom lub jod, zwłaszcza fluor, chlor lub brom.
W korzystnych praktycznych realizacjach alkil posiada do maksymalnie 12 atomów węgla i stanowi zwłaszcza niższy alkil, zwłaszcza metyl lub także etyl, n-propyl, izopropyl lub tert-butyl.
Podstawiony alkil stanowi alkil określony wcześniej, zwłaszcza niższy alkil, korzystnie metyl; podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza do trzech, podstawników, przede wszystkim z grupy zawierającej fluorowiec, zwłaszcza fluor, i hydroksyl.
Alkoksyl oznacza C8-C10 alkoksyl, korzystnie niższy alkoksyl, taki jak metoksyl, etoksyl, izopropoksyl, lub n-propoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, taki jak benyloksyl, albo również fenyloksyl, oraz dodatkowo fluorowco-niższy alkoksyl, taki jak trifluorometoksyl czy 1,1,2,2-tetrafuloroetoksyl.
Alkanoil oznacza głównie alkilokarbonyl, zwłaszcza niższy alkanoil, np. acetyl.
Pirydyl oznacza korzystnie 3- albo 4-pirydyl.
Niepodstawiony lub podstawiony cykloalkil oznacza korzystnie C3-C8 cykloalkil, zwłaszcza C3-C6 cykloalkil, który jest niepodstawiony lub może być ewentualnie podstawiony przez przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowconiższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześcio-członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy
PL 197 371 B1 wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl. Korzystnie, cykloalkil stanowi cykloheksyl, cyklopentyl, lub cyklopropyl.
Rodnik heterocykliczny jest zwłaszcza pięcio- lub sześcioczłonowym układem heterocyklicznym z 1 lub 2 heteroatomami wybranymi z grupy zawierającej azot, tlen i siarką, który może być nienasycony lub całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony lub podstawiony zwłaszcza przez niższy alkil, taki jak metyl. Korzystny jest rodnik wybrany spośród: 2-metylopyrimidyn-4-ylu, oksazo1-5-ilu, 2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylu, 1H-pirazo1-3-ilu, i 1-metylopirazo1-3-ilu.
Wiązania we wzorze I zaznaczone liniami falistymi stanowią zarówno pojedyncze lub podwójne wiązania. Korzystnie oba stanowią w tym samym czasie zarówno pojedyncze lub podwójne wiązania.
N-tlenek związku o wzorze I stanowi korzystnie N-tlenek, w którym azot pierścienia ftalazynowego lub azot w pierścieniu z członami A, B, D i E posiada atom tlenu, lub kilka z wymienionych atomów azotu posiada atom tlenu.
Sole są zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I (lub ich N-tlenków).
Sole takie są tworzone, na przykład, jako kwasowe sole addycyjne korzystnie z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi ze związków o wzorze l (lub ich N-tlenków) z zasadowym atomem azotu, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi są na przykład kwasy fluorowcowe, takie jak kwas solny; kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Odpowiednie kwasy organiczne stanowią na przykład kwasy karboksylowe, fosfonowe, sulfonowe lub amidosulfonowe, na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas oktanowy, kwas dekanowy, kwas dodekanowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas 2-hydroksymasłowy, kwas glukonowy, kwas glukozomonokarboksylowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy kwas korkowy, kwas azelainowy, kwas malonowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas glukarowy, kwas galaktarowy, aminokwasy takie jak kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, N-metylglicyna, i kwas acetyloaminooctowy, N-acetyloasparagina lub N-acetylocysteina, kwas pirogronowy, kwas acetylooctowy, fosfoseryna, kwas 2- lub 3-glicerofosforowy, kwas glukozo-6-fosforowy, kwas glukozo-1-fosforowy, kwas fruktozo-1,6-bis-fosforowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas metylomaleinowy, kwas cykloheksanokarboksylowy, kwas adamantanokarboksylowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 1- lub 3-hydroksynaftylo-2-karboksylowy, kwas 3,4,5-trimetoksybenzoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy, kwas 4-aminosalicylowy, kwas ftalowy, kwas fenylooctowy, kwas migdałowy, kwas cynamonowy, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas metano lub etano-sulfonowy, kwas 2-hydroksyetano-sulfonowy, kwas etano-1,2-disulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy, kwas 2-, 3- lub 4-metylobenzenosulfonowy, kwas metylosiarkowy, kwas etylosiarkowy, kwas dodecylosiarkowy, kwas N-cykloheksylsulfaminowy, kwas N-metylo-, N-etylo- lub N-propylo-sulfaminowy, lub inne organiczne kwasy protonowe, takie jak kwas askorbinowy.
Jeśli są obecne ujemnie naładowane rodniki, takie jak karboksyl lub grupa sulfo, mogą być również tworzone sole z zasadami, np. sole metali lub sole amonowe, takie jak sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, lub sole amonowe z amoniakiem lub amoniowe z odpowiednimi aminami organicznymi, takimi jak trzeciorzędowe monoaminy, na przykład trietyloamina lub tri(2-hydroksyetylo)amina, lub zasady heterocykliczne, na przykład N-etylopiperydyna lub N,N'-dimetylopiperazyna.
Jeśli są obecne grupa zasadowa i kwasowa w tej samej cząsteczce, związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może również tworzyć sole wewnętrzne.
Dla celów wydzielania i oczyszczania możliwe jest wykorzystanie soli farmaceutycznie nie stosowanych, na przykład pikrynianów lub nadchloranów. Do celów terapeutycznych są wykorzystywane tylko farmaceutycznie dopuszczalne sole lub wolne związki (stosownie do formy preparatu farmaceutycznego) i dlatego te są korzystne.
Uwzględniając bliskie pokrewieństwo nowych związków w postaci wolnej i tych w postaci ich soli, i to, że sole te mogą być używane jako półprodukty, na przykład w trakcie oczyszczania lub identyfikacji nowych związków, jakiekolwiek odniesienie do wolnych związków niniejszym powyżej i poniżej winno być rozumiane jako odniesienie także do odpowiadających soli, jako właściwe i praktyczne.
Związki o wzorze I (lub ich N-tlenki) posiadają cenne właściwości farmakologiczne, co opisano w niniejszym opisie.
PL 197 371 B1
Skuteczność związków według wynalazku jako inhibitorów tyrozynowej kinazy receptora VEGF może być przedstawiona następująco:
Test aktywności wobec tyrozynowej kinazy receptora VEGF. Test jest przeprowadzany z użyciem tyrozynowej kinazy Flt-1 receptora VEGF. Szczegółowa procedura jest następująca:
μΙ roztworu kinazy (10 ng domen kinazy Flt-1, Shibuya i współprac., Oncogene 5, 519-24 [1990]) w 20 mM Tris-HCI pH 7,6, 5 mM chlorku manganu (II) (MnCl2), 5 mM chlorku magnezu (MgCh), 1 mM ditiotreitolu, 10 μM NasVO4 (wanadynian sodowy) i 30 μg/ml poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Szwajcaria), 8 μM [33P]-ATP (0,05 μCi/porcja), 1% sulfotlenku metylowego i 0 do 100 μM testowanego związku inkubowano łącznie przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zakończono dodając 10 μl 0,25 M etylenodiaminotetraoctanu (EDTA) pH 7. Przy użyciu wielodrożnego dozownika (LAB SYSTEMS, USA) próbką 20 μl naniesiono na membranę PVDF (= difluorek poliwinylu) Immobilon P (Millipore, USA) z wbudowanym kolektorem mikromiareczkowo-filtrującym Millipore i podłączoną do próżni. Po całkowitym usunięciu cieczy membraną kolejno przemyto 4 razy porcją zawierającą 0,5% kwas fosforowy (H3PO4), inkubowano przez 10 minut za każdym razem wytrząsając, następnie podłączono do Hewlett Packard Top Count Manifold i zmierzono radioaktywność po dodaniu 10 μl Microscint® (ciecz do zliczania β-scyntylacji). Określono wartości IC50 poprzez regresję liniową procent hamowania każdego związku przy trzech stężeniach (z reguły 0,01,01 i 1 μmol).
Skuteczność przeciwnowotworowa związków według wynalazku może być przedstawiona in vivo następująco:
Heterotransplantacyjny model in vivo nagich myszy: samice nagich myszy BALB/n (8-12 tygodniowe, Novartis Animal Farm, Sisseln, Szwajcaria) utrzymywano w sterylnych warunkach dostarczając wodę i pokarm według potrzeb. Nowotwory indukowano poprzez podskórne wstrzyknięcie komórek nowotworowych (linia komórkowa ludzkiego śródbłonka A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, numer katalogowy ATCC CRL 1555; linia komórkowa od 85-letniej kobiety; linia komórkowa raka naskórkowego) do nosiciela - myszy. Uzyskany nowotwór przechodził przez co najmniej trzy kolejne transplantacje przed rozpoczęciem leczenia. Fragmenty nowotworu (około 25 mg) implantowano podskórnie do lewego boku zwierząt z użyciem trokarowej igły o rozmiarze 13 pod narkozą przy użyciu Forene® (Abbott, Szwajcaria). Leczenie testowanym związkiem rozpoczęto jak tylko nowotwór osiągnął średnią objętość 100 iW. Rozwój nowotworu mierzono dwa do trzech razy w tygodniu i 24 godziny po ostatnim leczeniu poprzez określenie długości dwóch prostopadłych osi. Objętości nowotworu obliczano zgodnie z opublikowanymi metodami (patrz Evans i współprac., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). Skuteczność przeciwnowotworowa została określona jako średnia wzrostu objętości nowotworu u leczonych zwierząt podzielona przez średnią wzrostu objętości u zwierząt nieleczonych (kontrolnych), i po pomnożeniu przez 100, wyrażona jako T/C%. Regresja nowotworu (podana w %) jest przytoczona jako najmniejsza średnia objętość nowotworu w odniesieniu do średniej objętości nowotworu w momencie rozpoczęcia leczenia. Związki testowane podawano codziennie przez zgłębnik.
Jako alternatywne do linii komórkowej A-431, inne linie komórkowe mogą również być użyte w ten sam sposób, na przykład:
- MCF-7 linia komórkowa raka gruczołowego piersi (ATCC nr HTB 22; patrz również J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
- MDA-MB 468 linia komórkowa gruczoloakoraka piersi (ATCC nr HTB 132; patrz również in vitro 14, 911-15 [1978]);
- MDA-MB 231 linia komórkowa gruczoloakoraka piersi (ATCC nr HTB 26; patrz również J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);
- Colo 205 linia komórkowa raka okrężnicy (ATCC nr CCL 222; patrz również Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);
- HCT 116 linia komórkowa raka okrężnicy (ATCC nr CCL 247; patrz również Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);
- DU145 linia komórkowa raka prostaty DU 145 (ATCC nr HTB 81; patrz również Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); i
- PC-3 linia komórkowa raka prostaty PC-3 (ATCC nr CRL 1435; patrz również Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).
Związek o wzorze I lub jego N-tlenek hamuje w różnym stopniu także inne kinazy tyrozynowe angażowane w transdukcję sygnału, w której pośredniczą czynniki troficzne, na przykład kinaza Ab1, kinazy z rodziny Src, zwłaszcza kinaza c-Src, Lek i Fyn; również kinazy z rodziny EGF, na przykład
PL 197 371 B1 kinaza c-erbB2 (HER-2), kinaza c-erbB3, kinaza c-erbB4; kinaza receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu (kinaza IGF-1), zwłaszcza członkowie rodziny kinaz tyrozynowych receptora PDGF, taka jak kinaza receptora PDGF, kinaza receptora CSF-1, kinaza Kit-receptora i kinaza receptora VEGF; i również kinazy seryno/treoninowe, z których wszystkie odgrywają rolą w regulacji wzrostu i transformacjach w komórkach ssaków, łącznie z komórkami ludzkimi.
Hamowanie kinazy tyrozynowej c-erbB2 (HER-2) może być zmierzone na przykład w ten sam sposób jak hamowanie kinazy białkowej EGF-R (patrz, House i współprac., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). Kinaza erbB2 może być wyizolowana, a jej aktywność określona z użyciem sposobów znanych per se (patrz T. Akiyama i współprac., Science 232, 1644 [1986]).
Działanie hamujące może być również wykryte zwłaszcza na kinazie receptora PDGF, które jest określane zgodnie ze sposobem opisanym przez Trinks i współprac, (patrz J. Med. Chem. 37(7): 1015-27 [1994]). Czynność hamująca jest pokazana tu w zakresie mikromolowym z użyciem związku o wzorze I (lub jego N-tlenku); związek zdefiniowany w przykładzie l szczególnie wykazuje czynność hamującą z IC50 w przybliżeniu 1 μΜ.
Na podstawie tych badań, związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) według wynalazku wykazuje skuteczność terapeutyczną zwłaszcza wobec zaburzeń zależnych od kinazy białkowej, zwłaszcza chorób proliferacyjnych.
Na postawie ich skuteczności jako inhibitorów czynności kinazy tyrozynowej receptora VEGF, związki według wynalazku przede wszystkim hamują rozwój naczyń i są zatem, na przykład, skuteczne przeciwko licznym chorobom towarzyszącym rozregulowanej angiogenezie, zwłaszcza retynopatiom, łuszczycy, angioblastowemu guzowi mózgu, naczyniakowi krwionośnemu, a zwłaszcza chorobom nowotworowym (nowotworom litym), takim jak zwłaszcza rak piersi, rak okrężnicy, rak płuc (zwłaszcza drobnokomórkowy rak płuc) lub rak prostaty. Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) hamuje rozwój nowotworów i jest specjalnie dostosowany również do zapobiegania przerzutowemu rozprzestrzenianiu się nowotworów i rozwojowi mikroprzerzutów.
Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może być podawany samodzielnie lub w połączeniu, z jednym lub więcej, środkami terapeutycznymi, przy czym możliwa terapia skojarzeniowa przyjmuje postać ustalonych kombinacji lub podawania związku według wynalazku i jednego lub więcej innych środków terapeutycznych po kolei lub podawanych niezależnie od siebie, lub połączonego podawania ustalonych kombinacji jednego lub więcej innych środków terapeutycznych. Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może poza tym lub w dodatku być podawany, zwłaszcza w terapii nowotworowej, w połączeniu z chemioterapią, radioterapią, immunoterapią, interwencją chirurgiczną, lub ich kombinacją.
Przewlekła terapia jest również możliwa jako terapia wspomagająca w kontekście innych strategii terapeutycznych, jak opisano powyżej. Inne możliwe leczenia to terapia podtrzymująca stan pacjenta po regresji nowotworu lub nawet terapia chemoprewencyjna, na przykład u pacjentów zagrożonych.
Środki terapeutyczne do możliwych kombinacji stanowią zwłaszcza, co najmniej jeden związek cytostatyczny lub cytotoksyczny, na przykład środek chemoterapeutyczny, lub kilka, wybrany z grupy zawierającej inhibitor biosyntezy poliaminy, inhibitor kinazy białkowej, zwłaszcza białkowej kinazy seryno/treoninowej, takiej jak kinaza białkowa C, lub tyrozynowej kinazy białkowej, takiej jak tyrozynowa kinaza receptora naskórkowego czynnika wzrostu, negatywny regulator wzrostu, taki jak TGF-p lub IFN-β, inhibitor aromatazy, klasyczny cytostatyk i inhibitor oddziaływania domeny SH2 z fosforyzowanym białkiem.
Związek według wynalazku nadaje się nie tylko do profilaktycznego i korzystnie terapeutycznego stosowania u ludzi, ale również do leczenia innych ciepłokrwistych zwierząt, na przykład zwierząt użytecznych handlowo, na przykład gryzoni, takich jak myszy, króliki lub szczury, lub świnki morskie. Związek taki może być również użyty jako wzorzec odniesienia w układach testowych opisanych powyżej dla umożliwienia porównania z innymi związkami.
Związek o wzorze I (lub jego N-tlenek) może również być użyty do celów diagnostycznych, na przykład z nowotworami, które uzyskano od ciepłokrwistych zwierząt „gospodarzy, zwłaszcza ludzi, i implantowano myszom w celu przetestowania ich odnośnie ograniczenia rozwoju po leczeniu takim związkiem, w celu zbadania ich podatności na wymieniony związek i zatem udoskonalenia wykrywania i określania możliwych sposobów terapeutycznych wobec chorób nowotworowych u pierwotnego gospodarza.
Łącznie z grupami korzystnych związków o wzorze I, wymienionymi poniżej mogą być odpowiednio stosowane definicje podstawników wymienione powyżej, na przykład w celu zastąpienia barPL 197 371 B1 dziej ogólnych definicji przez bardziej konkretne definicje lub zwłaszcza przez definicje określone jako korzystne.
Wyjątkowo korzystne są wszystkie związki o wzorze I, które mają IC50 poniżej 1 μΜ wymienione poniżej, w przykładzie 80.
Najbardziej korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
1-(4-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-Anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Benzyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(2-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(4-Cyjanoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związek o wzorze I według wynalazku, a w szczególności o wzorze IA albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mogą być otrzymane sposobami znanymi per se dla innych związków, a szczególnie poddając reakcji,
a) związek o wzorze II
w którym A, B, D, E, Q, G, R1, R2 i r, są określone jak dla związku o wzorze I, a w szczególności związek o wzorze IIA
w którym A, B, D, E, Q, G, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, a L oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu,
PL 197 371 B1 ze związkiem o wzorze III,
A / (CHR)n-Y (III) w którym n, R, X i Y są określone jak dla związku o wzorze I, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IIA i o wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, Q i usuwa jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub poddając reakcji
b) związek o wzorze IV
w którym A, B, D, E, G, R- i R2 i r, są określone jak dla związku o wzorze IA, a zwłaszcza związek o wzorze IVA,
w którym A, B, D, E, G, Q, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, ze związkiem o wzorze III, jak przedstawiono w sposobie a), w obecności czynnika odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IVA i wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
c) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze V
PL 197 371 B1 w którym R1 i R2, X, Y, R, i n, jak są określone jak dla związków o wzorze I, zwłaszcza związek o wzorze VA,
w którym Z, X, Y, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze I, a L* oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze VI,
w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, i A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związków o wzorze IA, lub w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-, z odpowiednią pochodną metaloorganiczną związku o wzorze VI, w którym G-H oznacza rodnik -CH2-Me, w którym Me oznacza metal, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VA i o wzorze VI lub ich pochodnych metaloorganicznych, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
d) w celu otrzymania związku o wzorze I, w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VII
w którym X, Y, Ri, R2, R i n, są określone jak dla związków o wzorze IA, a zwłaszcza związek o wzorze VIIA,
w którym X, Y, Z, R i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związków o wzorze IA, i w którym K oznacza grupę amino, hydroksyl lub merkapto, lub jego tautomer, ze związkiem o wzorze VIII,
PL 197 371 B1
w którym M oznacza -CH2-L** lub -L**, gdzie L** oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu; i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VIIA i o wzorze VIII, które nie uczestniczą w reakcji znajdują się, o ile to konieczne w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
e) w celu otrzymania związku o wzorze I, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl i inne rodniki takie jak przy wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze XV,
w którym Ac oznacza acyl, określony jak we wzorze I dla niższego alkilenu G podstawionego przez acyloksyl, a A X, Y, R1, R2 i n, są określone jak dla związku o wzorze I, z aldehydem o wzorze XVI,
w którym A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związku o wzorze I, w obecności silnej zasady, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze XV i o wzorze XVI, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, przy czym związki wyjściowe określone w a) do e) mogą znajdować się również w postaci soli, pod warunkiem, że obecna jest grupa tworząca sól, i że reakcja z solą jest możliwa; oraz jeśli to pożądane, przekształcając otrzymywany związek o wzorze I lub jego N-tlenek w inny związek o wzorze I lub jego N-tlenek, przekształcając wolny związek o wzorze I lub jego N-tlenek w sól, przekształcając otrzymywaną sól związku o wzorze I lub jego N-tlenku w wolny związek lub inną sól i/lub rozdzielając mieszaninę izomerycznych związków o wzorze IA lub ich N-tlenków na pojedyncze izomery.
W poniższym bardziej szczegółowym opisie sposobu r, n, m, R1, R2, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y i Z, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze IA, o ile nie zaznaczono inaczej.
Sposób a)
W związkach o wzorze IIA nukleofugowa grupa L jest zwłaszcza atomem fluorowca, zwłaszcza atomem bromu, jodu, lub w szczególności chloru.
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze IIA i związkiem o wzorze III zachodzi w odpowiednich, obojętnych polarnych rozpuszczalnikach, zwłaszcza alkoholach, np. niższych alkanolach, takich jak metanol, propanol lub zwłaszcza etanol lub n-butanol, lub w stanie stopionym bez dodatku rozpuszczalnika zwłaszcza jeśli jeden z reagentów znajduje się w postaci cieczy. Reakcja zachodzi w podwyższonych temperaturach, korzystnie pomiędzy około 60°C i temperaturą wrzenia, na przykład w warunkach wrzenia, lub w temperaturze pomiędzy w przybliżeniu 90 i w przybliżeniu 110°C. ZwiąPL 197 371 B1 zek o wzorze III może być użyty jako sól, na przykład kwasowa sól addycyjna z mocnym kwasem, taka jak halogenek, na przykład jako chlorowodorek.
Jeśli zachodzi potrzeba zabezpieczenia jednej lub więcej grup funkcyjnych, na przykład karboksylowej, hydroksylowej, amino lub merkapto w związku o wzorach IIA i/lub III, tych które nie powinny uczestniczyć w reakcji, to są to takie grupy, które są zwykle używane w syntezie związków peptydowych, i również cefalosporyn i penicylin, jak również pochodnych kwasów nukleinowych i cukrów.
Grupy zabezpieczające grupy funkcyjne w materiałach wyjściowych, których przekształceń należy uniknąć, zwłaszcza grupy karboksylowa, aminowa, hydroksylowa i merkaptanowa, obejmują zwłaszcza typowe grupy zabezpieczające, które zwykle są stosowane w syntezie związków peptydowych, ale również te używane w syntezie cefalosporyn i penicylin, jak również kwasów nukleinowych i cukrów. Grupy zabezpieczające mogą już być obecne w prekursorach i winny zabezpieczać dane grupy funkcyjne przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi, takimi jak reakcja acylowania, eteryfikacji, esteryfikacji, utleniania, solwolizy i podobnych reakcji. W pewnych przypadkach grupy zabezpieczające mogą dodatkowo do funkcji zabezpieczającej wywoływać selektywny, zwykle stereoselektywny, przebieg reakcji. Cechą charakterystyczną grup zabezpieczających jest to, że mogą być łatwo usunięte, tj. unikając zachodzenia niepożądanych reakcji ubocznych, na przykład drogą solwolizy, redukcji, fotolizy i również drogą enzymatyczną, na przykład również w warunkach analogicznych do warunków fizjologicznych, i to że nie występują w końcowych produktach. Specjaliści orientują się lub mogą łatwo ustalić, które grupy zabezpieczające są odpowiednie w reakcjach wymienianych niniejszym powyżej i poniżej.
Zabezpieczanie takich grup funkcyjnych przez takie grupy zabezpieczające, same grupy zabezpieczające oraz reakcje je rozszczepiające są ujawnione, na przykład w podstawowych pracach ogólnych takich jak J. F. McOmie, „Protective Groups in Organie Chemistry”, Plenum Press, Londyn i Nowy Jork 1973, w T. W. Greene, „Protective Groups in Organie Synthesis”, Wiley, Nowy Jork 1981, w „The Peptides”, tom 3 (edytorzy: E. Gross i J. Meienhofer), Academic Press, Londyn i Nowy Jork 1981, w „Metoden der organischen Chemie („Metody w chemii organicznej”), Houben-Weyl, 4-te wydanie, tom 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, w H.-D. Jakubke i H. Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine („Aminokwasy, peptydy, białka”), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach i Bazylea 1982, i w Jochen Lehnmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” („Chemia węglowodanów: monosacharydy i pochodne”), Georg Thieme Verlag, Sztuttgart 1974.
Grupy zabezpieczające, które nie są elementami składowymi pożądanego produktu końcowego o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku), zwykle grupy zabezpieczające karboksyl, grupę amino, hydroksyl i/lub merkapto, są usuwane w znany sposób, na przykład poprzez solwolizę, zwłaszcza hydrolizę, alkoholizę lub acydolizę, lub poprzez redukcję, zwłaszcza hydrogenolizę lub z użyciem innych czynników redukujących, jak również przez fotolizę, stosownie stopniowymi etapami lub jednocześnie; również sposoby enzymatyczne mogą być wykorzystane. Usuwanie grup zabezpieczających jest ujawnione na przykład w odnośnych pracach wymienionych powyżej w dziale „Grupy zabezpieczające”.
Grupy zabezpieczające wymienione w przykładach są korzystnie wprowadzone zgodnie z ujawnionymi sposobami i jeśli konieczne usuwane.
Sposób b)
Związek o wzorze IVA znajduje się w równowadze tautomerycznej (postać laktam/laktym), przy czym postać laktamowa (wzór IV) prawdopodobnie jest dominującą. Wzór IV jest użyty do przedstawienia obu możliwych postaci równowagowych.
Postać laktymowa ma budowę według wzoru IV*,
PL 197 371 B1 w którym rodniki są zdefiniowane jak powyżej dla związków o wzorze IV.
Jako środek odwadniający jest używany zwłaszcza silny chemiczny środek odwadniający, zwłaszcza pentatlenek fosforu (P4O10).
Odpowiednią trzeciorzędową aminą jest zwłaszcza amoniak podstawiony przez trzy rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród niższego alkilu, takiego jak metyl lub etyl, oraz cykloalkilu mającego od 3 do 7 atomów węgla, zwłaszcza cykloheksylu, na przykład N,N-dimetylo-N-cykloheksyloamina, N-etylo-N,N-dizopropyloamina lub trietyloamina, lub ponadto również pirydyna, N-metylomorfolina lub 4-dimetyloamino-pirydyna.
W korzystnej praktycznej realizacji wynalazku, trzeciorzędowa amina jest obecna w postaci soli z mocnym kwasem, korzystnie kwasem nieorganicznym, zwykle kwasem siarkowym, fosforowym lub zwłaszcza fluorowcowodorowym, takim jak chlorowodór.
Reakcja pomiędzy ftalazynonem o wzorze IV lub IVA i związkiem o wzorze III zachodzi w podwyższonej temperaturze, na przykład od 160 do 250°C.
Rodzaje zastosowanych grup funkcyjnych, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach III i IV lub IVA jak również ze związków otrzymywanych ze wzoru I lub IA (i jeśli stosowne, ich N-tlenków) odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Sposób c)
W związku o wzorze V lub VA znajduje się nukleofugowa grupa opuszczająca L*, zwłaszcza atom fluorowca, przede wszystkim bromu, jodu lub zwłaszcza chloru.
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze V lub VA i tym o wzorze VI zachodzi korzystnie w warunkach opisanych w sposobie a) dla reakcji związku o wzorze II lub IIA ze związkiem o wzorze III, pod warunkiem, że G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino; jeśli stosowany jest związek o wzorze VI, w którym w miejsce grupy G-H jest zajęte przez rodnik -CH2-Me (związek o wzorze VI lub IVA, w którym G oznacza -CH2-, i który jest w postaci pochodnej metaloorganicznej), reakcja może być przeprowadzona w sposób katalityczny z kompleksem palladu, na przykład z kompleksami tetrakis(trifenylofosfino)palladu, kompleksami P(o-tolilo)3palladu(0), kompleksami palladu(0) z chelatującymi bis(fosfmami) (patrz na przykład J. Org. Chem., 61, 7240-1 [1996]) lub podobnymi. W rodniku -CH2-Me, Me oznacza zwłaszcza Li lub Sn.
Sposób c) jest korzystnie stosowany do otrzymywania związku o wzorze I albo IA (i jego N-tlenku), w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino, w oparciu o odpowiadające związki o wzorach VI i V lub VA.
Rodzaje zastosowanych grup zabezpieczających, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach V lub VA i III (łącznie z pochodnymi metaloorganicznymi, jeśli G = -CH2-), jak również związków otrzymywanych ze wzoru I albo IA (i jeśli stosowne, ich N-tlenków) odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Sposób d)
Wyjściowy związek o wzorze VII albo VIIA może występować również jako tautomer; proton należący do K może zatem być przeniesiony do azotu pierścieniowego w ftalazynowym układzie pierścieniowym tak, że zamiast K znajduje się imino (-NH), okso (=O) lub tiookso (=S), i podwójne wiązanie w pierścieniu ftalazynowym nie jest obecne. Specjalista jest zorientowany co do występowania takich związków tautomerycznych.
Związek o wzorze VII albo VIIA może również występować jako mieszanina tautomerów, jeśli te są obecne, na przykład w równowadze w warunkach reakcyjnych.
W związku o wzorze VIII znajduje się. nukleofugowa grupa opuszczająca L**, zwłaszcza atom fluorowca, przede wszystkim bromu, jodu lub zwłaszcza chloru.
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze VII albo VIIA i tym o wzorze VIII zachodzi korzystnie w warunkach opisanych w sposobie a) dla reakcji związku o wzorze II albo IIA ze związkiem o wzorze III.
Rodzaje zastosowanych grup zabezpieczających, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach VII albo VIIA i VIII, jak również związków otrzymywanych ze wzoru I albo IA odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Sposób e)
Reakcja pomiędzy związkiem o wzorze XV i wzorze XVI korzystnie zachodzi w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, zwykle eterze, na przykład tetrahydrofuranie, w niskich temperaturach, korzystnie pomiędzy -80°C i -50°C, na przykład w około -78°C, w obecności mocnej zasady, na przykład bis(tri-niższego alkilosililo)amidku metalu alkalicznego, np. bis(trimetylosililo)amidku litowego lub
PL 197 371 B1 potasowego, przy czym związek o wzorze XV korzystnie jest najpierw przetrzymywany w rozpuszczalniku z zasadą, a następnie jest dodawany związek o wzorze XVI.
Rodzaje zastosowanych grup zabezpieczających, sposób wprowadzania i sposoby usuwania ich ze związków o wzorach XV i XVI, jak również związków otrzymywanych ze wzoru l odpowiadają specyfikacjom podanym w sposobie a).
Dodatkowe etapy sposobu
W dodatkowych etapach sposobu, przeprowadzanych w razie potrzeby, grupy funkcyjne wyjściowych związków, które nie powinny uczestniczyć w reakcji mogą znajdować się w postaci nie zabezpieczonej lub mogą być zabezpieczone, na przykład przez jedną lub więcej grup zabezpieczających wymienionych powyżej w sposobie a). Grupy zabezpieczające są następnie całkowicie lub w części usuwane zgodnie z jednym ze sposobów opisanych w sposobie a).
Sole związków o wzorze I albo IA (lub ich N-tlenków) z grupami tworzącymi sole mogą być otrzymane w sposób znany per se. Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze I albo IA lub ich N-tlenków mogą być zatem otrzymane poprzez działanie kwasem lub odpowiednim regentem wymiany jonowej. Sól z dwoma cząsteczkami kwasu (na przykład dihalogenek związku o wzorze I albo IA [lub jego N-tlenku]) może również być przekształcony w sól z jedną cząsteczką kwasu w związku (na przykład monohalogenek); może być to dokonane przez ogrzewanie do stopienia lub na przykład przez ogrzewanie w postaci stałej w wysokiej próżni w podwyższonej temperaturze, na przykład od 130 do 170°C, przy czym jedna cząsteczka kwasu jest wydalana, na jedną cząsteczkę związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku).
Sole zwykle mogą być przekształcone w wolne związki, np. poprzez działanie odpowiednimi czynnikami zasadowymi, na przykład węglanami metali alkalicznych, wodorowęglanami metali alkalicznych lub wodorotlenkami metali alkalicznych, zwykle węglanem potasowym lub wodorotlenkiem sodowym.
Mieszaniny stereoizomerów, na przykład mieszaniny diastereoizomerów mogą być rozdzielone na odpowiednie izomery sposobem znanym per se, poprzez właściwe procedury separacji. Na przykład, mieszaniny diastereoizomerów mogą być rozdzielone na indywidualne diastereoizomery za pomocą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii, podziału między rozpuszczalniki i podobnych metod. Rozdziały takie mogą być przeprowadzane zarówno na etapie jednego z materiałów wyjściowych lub z samym związkiem o wzorze I albo IA. Enancjomery mogą być rozdzielone poprzez utworzenie soli diastereomerycznych, na przykład poprzez utworzenie soli z enancjomerycznie czystym kwasem chiralnym, lub za pomocą chromatografii, na przykład poprzez HPLC z użyciem substratów chromatograficznych z chiralnymi ligandami.
Związek o wzorze I albo IA może być przekształcony w odpowiadający N-tlenek. Reakcja jest przeprowadzana w odpowiednim czynnikiem utleniającym, korzystnie nadtlenkiem, na przykład kwasem m-chloronadbenzoesowym, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. fluorowcowanym węglowodorze, zwykle chloroformie lub dichlorometanie, lub w niższym kwasie alkanokarboksylowym, zwykle kwasie octowym, korzystnie w temperaturze pomiędzy 0°C a temperaturę wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza w, około, temperaturze pokojowej.
Związek o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenek), w którym Z oznacza niższą grupę alkanoiloamino, może być hydrolizowany do odpowiedniego związku aminowego (Z = amino), na przykład poprzez hydrolizę z kwasem nieorganicznym, zwłaszcza kwasem solnym (HCl) w wodnym roztworze, możliwie z dodatkiem dalszych rozpuszczalników, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. pod chłodnicą zwrotną.
Związek o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenek), w którym Z oznacza amino podstawioną przez jeden lub dwa rodniki wybrane niezależnie spośród niższego alkilu, hydroksy-niższego alkilu i fenylo-niższego alkilu, może być przekształcony w związek, który jest odpowiednio podstawiony na grupie aminowej, na przykład przez reakcję z halogenkiem niższego alkilu, jeśli konieczne z hydroksy zabezpieczonym (patrz sposób a)) halogenkiem hydroksy-niższego alkilu lub halogenkiem fenylo-niższego alkilu, w warunkach reakcyjnych takich, jak opisane w sposobie a). W przypadku wprowadzania podstawników 2-hydroksy-niższych alkilowych na grupę aminową Z, możliwa jest również addycja bazująca na epoksydzie (na przykład tlenku etylenu). Addycja zachodzi zwłaszcza w wodnym roztworze i/lub w obecności polarnych rozpuszczalników, zwykle alkoholi, na przykład metanolu, etanolu, izopropanolu lub glikolu etylenowego, eterów, zwykle dioksanu, amidów, zwykle dimetyloformamidu lub fenoli, zwykle fenolu, i również w warunkach niewodnych, w rozpuszczalnikach niepolarnych, zwykle benzenie i toluenie, lub w emulsjach benzen/woda, jeśli dotyczy w obecności katalizatorów kwaśnych lub
PL 197 371 B1 zasadowych, na przykład ługów, zwykle roztworu wodorotlenku sodowego, lub w obecności katalizatorów w fazie stałej, zwykle tlenku glinu, które są domieszkowane hydrazyną, w eterach, na przykład eterze dietylowym, ogólnie w temperaturach od około 0°C do temperatury wrzenia odpowiedniej mieszaniny reakcyjnej, korzystnie pomiędzy 20°C i temperaturą wrzenia, jeśli konieczne pod zwiększonym ciśnieniem, np. w zatopionej probówce, ewentualnie w temperaturze przekraczającej temperaturę wrzenia i/lub w atmosferze gazu obojętnego, zwykle azotu lub argonu. Redukcyjne alkilowanie grupy aminowej Z niższym aldehydem alkanowym, aldehydem fenylo-niższym alkanowym lub aldehydem hydroksy-niższym alkanowym, jeśli konieczne z zabezpieczonym hydroksylem, jest również możliwe. Redukcyjne alkilowanie zachodzi korzystnie podczas uwodorniania w obecności katalizatora, zwłaszcza katalizatora metalu szlachetnego, zwykłe platyny lub zwłaszcza palladu, który korzystnie jest naniesiony na nośnik, taki jak węgiel, lub w obecności katalizatora metalu ciężkiego, zwykle niklu Raney'a, pod normalnym ciśnieniem lub pod ciśnieniami od 0,1 do 10 MPa, lub podczas redukcji z użyciem wodorków kompleksowych, zwykle boranów, zwłaszcza cyjanoborowodorków metali alkalicznych, na przykład cyjanoborowodorku sodowego, w obecności odpowiedniego kwasu, korzystnie stosunkowo słabego kwasu, zwykle niższego kwasu alkanokarboksylowego lub zwłaszcza kwasu sulfonowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy; w typowych rozpuszczalnikach, na przykład alkoholach, takich jak metanol lub etanol, lub eterach, na przykład eterach cyklicznych, takich jak tetrahydrofuran, w obecności lub w nieobecności wody.
W związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku) grupa aminowa Z może być przekształcona przez acylowanie w grupę aminową podstawioną przez niższy alkanoil, benzoil, podstawiony benzoil lub fenylo-niższy alkoksykarbonyl, w którym rodnik fenylowy jest niepodstawiony lub podstawiony. Odpowiednie kwasy zawierają wolną grupę karboksylową lub znajdują się w postaci reaktywnych pochodnych tych kwasów, na przykład pochodnych aktywnego estru lub reaktywnego bezwodnika, i także pochodnych reaktywnego cyklicznego amidu. Reaktywne pochodne kwasów mogą być otrzymywane in situ. Aktywne estry są zwłaszcza nienasyconymi estrami na atomie węgla rodnika, który ma być estryfikowany, na przykład estrami typu winylowego, zwykle estrem winylowym (otrzymywanym, na przykład, przez transestryfikację odpowiedniego estru octanem winylu; metoda aktywnego estru winylowego), estrem karbamoilowym (otrzymywanym, na przykład, poprzez działanie na odpowiedni kwas reagentem izoksazoliowym; metoda 1,2-oksazoliowa lub Woodwarda) lub estrem 1-niższym alkoksywinylowym (otrzymywanym, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas niższym alkoksyacetylenem; metoda etoksyacetylenowa) lub estrami typu amidynowego, takim jak N,N'-dwupodstawiony amidynoester (otrzymywany, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas właściwym N,N'-dwupodstawionym karbodiimidem, na przykład N,N'-dicykloheksylokarbodiimidem lub zwłaszcza N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidem; metoda karboimidowa), lub N,N-dwupodstawionym amidynoestrem (otrzymywanym, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas N,N-dwupodstawionym cyjanamidem; metoda cyjanamidowa), odpowiednimi estrami arylowymi, zwłaszcza estrami fenylowymi odpowiednio podstawionymi przez podstawniki elektrofilowe (otrzymywanymi, na przykład przez działanie na odpowiedni kwas właściwie podstawionym fenolem, na przykład 4-nitrofenolem, 4-metylo-sulfonylofenolem, 2,4,5-trichlorofenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorofenolem lub 4-fenylodiazofenolem, w obecności czynnika kondensującego, zwykle N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu; metoda aktywowanych arylowych estrów), estrami cyjanometylowymi (otrzymywanymi, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas chloroacetonitrylem w obecności zasady; metoda estrów cyjanometylowych), tioestrami, jeśli stosowne, zwłaszcza fenylotioestrami podstawionymi na przykład przez grupę nitro (otrzymywanymi, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas, gdzie stosowne, tiofenolami podstawionymi na przykład przez grupę nitro, również za pomocą metody bezwodnikowej lub karboimidowej; metoda aktywowanych tioestrów), lub zwłaszcza amino lub amidoestrami (otrzymywanymi, na przykład, przez działanie na odpowiedni kwas związkiem N-hydroksyaminowym lub N-hydroksy-amidowym, na przykład N-hydroksysukcynimidem, N-hydroksypiperydyną, N-hydroksyftalimidem, N-hydroksyimidem kwasu 5-norborneno-2,3-dikarboksylowego, 1-hydroksybenzotriazolem lub 3-hydroksy3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazyn-4-onem, na przykład zgodnie z metodą bezwodnikową lub karbodiimidową; metoda aktywowanych N-hydroksyestrów). Estry wewnętrzne, na przykład γ-laktony, mogą być również stosowane. Bezwodniki kwasowe mogą być symetryczne albo korzystnie stanowić mieszane bezwodniki wspomnianych kwasów, na przykład bezwodniki kwasów nieorganicznych, zwykle halogenki kwasowe, zwłaszcza chlorki kwasowe (otrzymywane przykładowo w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z chlorkiem tionylu, pentachlorkiem fosforu, fosgenem czy chlorkiem oksalilu; metoda chlorków kwasowych), azydki (otrzymane przykładowo z estru odpowiedniego kwasu, poprzez poPL 197 371 B1 średni hydrazyd, oraz reakcję z kwasem azotowym (III); metoda azydkowa), bezwodniki pół-estrów kwasów węglowych, np. niższych alkilowych pół-estrów kwasów węglowych (zwłaszcza chlorowęglan metylu) (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z niższym alkilowym estrem kwasu chlorowęglowego albo z 1-niższym alkoksy-karbonylo 2-niższym alkoksy-1,2-dihydrochinolina metoda mieszanych bezwodników O-alkilo węglanowych), albo bezwodniki diflurowcowanego, zwłaszcza dichlorowanego kwasu fosforowego (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z oksychlorkiem fosforu, metoda oksychlorku fosforu, bezwodniki innych pochodnych kwasu fosforowego (V) (na przykład otrzymane z fenylo-N-fenylofosforoamidochlorku albo w wyniku reakcji amidów kwasu alkilofosforowego w obecności bezwodników kwasu sulfonowego oraz/lub środków zmniejszających racemizację, zwykle N-hydroksybenzotriazolu, albo w obecności estru dietylowego kwasu cyjanoosfonowego) albo pochodnych kwasu fosforowego (III), albo bezwodniki kwasów organicznych takie jak mieszane bezwodniki organicznych kwasów, węglowych (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji odpowiedniego kwasu z niższym alkano- albo fenylo-niższym alkano halogenkiem karboksylowym, odpowiednio podstawionym, zwykle chlorkiem kwasu fenyloacetylowego, piwaloilowego albo trifluorooctowego; metoda mieszanych bezwodników kwasów karboksylowych) albo organicznych kwasów sulfonowych (otrzymywane na przykład w wyniku reakcji soli, zwykle soli metalu alkalicznego, odpowiedniego kwasu z odpowiednim halogenkiem organicznego kwasu sulfonowego, zwykle podstawionego przez niższy alkan lub aryl, na przykład chlorek kwasu metano- lub p-tolueno-sulfonowego; metoda mieszanych bezwodników kwasów sulfonowych), jak również bezwodniki symetryczne (otrzymywane na przykład w wyniku kondensacji odpowiedniego kwasu w obecności karbodiimidu lub 1-dietyloaminopropiny; metoda bezwodników symetrycznych). Odpowiednimi amidami cyklicznymi są zwłaszcza amidy z pięcioczłonowymi aromatycznymi pierścieniami diazowymi, zwykle amidy imidazolenu, na przykład imidazolu (otrzymywane na przykład w reakcji odpowiedniego kwasu z N,N'-karbonylodiimidazolu; metoda imidazolowa), albo pirazolu, na przykład 3,5-dimetylopirazolu (otrzymywane na przykład z hydrazydu kwasowego w wyniku reakcji z acetyloacetonem; metoda pirazolidowa). Jak wspomniano, pochodne kwasów karboksylowych stosowane jako czynniki acylujące mogą również być tworzone in situ. Na przykład, N,N'-dipodstawione estry amidynowe mogą być tworzone in situ w reakcji mieszaniny materiału wyjściowego o wzorze I albo IA i kwasu stosowanego jako czynnika acylującego, w obecności odpowiedniego N,N'-dipodstawionego karbodiimidu, na przykład N,N'-cykloheksylokarbodiimidu lub szczególnie N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu. Również mogą być tworzone amino- lub amido estry kwasów stosowanych jako czynniki acylujące w obecności materiału wyjściowego o wzorze I albo IA, który ma być acylowany, w reakcji mieszaniny odpowiedniego kwasu i aminowego materiału wyjściowego w obecności N,N'-dwupodstawionego karbodiimidu, na przykład N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i N-hydroksyaminy lub N-hydroksyamidu, na przykład N-hydroksysukcynoimidu, gdzie stosowne w obecności właściwej zasady, na przykład 4-dimetyloaminopirydyny. Aktywowanie in situ może być również uzyskane drogą reakcji związków N,N,N',N'-tetraalkilouroniowych, zwykle heksafluorofosforanu O-benzo-triazol-llo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego, tetrafluoroboranu O-O^-dihydro^-okso-l-pirydyloj-N.N.NtlN-tetrametylouroniowego (w obecności lub nieobecności 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu(1,5-5)) lub tetrafluoroboranu O-(3,4-dihydro-4-okso-1,2,3-benzotriazolin-3-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego. Na koniec, bezwodniki kwasu fosforowego (V) i kwasów karboksylowych mogą być otrzymane in situ w reakcji amidu kwasu alkilofosforowego, zwykle heksametylotriamidu kwasu fosforowego, w obecności bezwodnika kwasu sulfonowego, zwykle bezwodnika kwasu 4-toluenosulfonowego, z solą, taką jak tetrafluoroboran, na przykład tetrafluoroboran sodowy, lub z inną pochodną heksametylotriamidu kwasu fosforowego, zwykle heksafluorkiem benzotriazol-1-ilo-oksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowym. Jeśli to pożądane, dodawana jest zasada organiczna, korzystnie amina trzeciorzędowa, na przykład tri-niższaalkiloamina, zwłaszcza etylodiizopropyloamina lub przede wszystkim trietyloamina i/lub zasada heterocykliczna, na przykład 4-dimetyloaminopirydyna lub korzystnie N-metylomorfolina lub pirydyna. Kondensacja jest korzystnie prowadzona w obojętnym, aprotonowym, korzystnie niewodnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, zwykle amidzie kwasu karboksylowego, na przykład formamidzie lub dimetyloformamidzie, fluorowcowanym węglowodorze, na przykład dichlorometanie, tetrachlorometanie lub chlorobenzenie, ketonie, na przykład acetonie, eterze cyklicznym, na przykład tetrahydrofuranie lub dioksanie, estrze, na przykład octanie etylu lub nitrylu, na przykład acetonitrylu, lub w ich mieszaninie, jeśli stosowne w obniżonej lub podwyższonej temperaturze, na przykład w zakresie od około -40°C do około +100°C, korzystnie od około -10°C do około +70°C, i również od około +100°C do +200°C jeśli są stosowane estry arylosulfonowe, zwłaszcza w temperaturach pomiędzy 10 i 30°C,
PL 197 371 B1 i jeśli konieczne w atmosferze gazu obojętnego, na przykład azotu lub argonu. Możliwe są również rozpuszczalniki wodne, zwykle alkoholowe, na przykład etanol, lub rozpuszczalniki aromatyczne, na przykład benzen lub toluen.
Grupa nitrowa Z w związku o wzorze I może być zredukowana do grupy aminowej; na przykład poprzez redukcję metalami lub selektywne uwodornianie; na przykład w reakcji z magnezem/siarczanem amonowym w mieszaninie woda/alkohol, zwykle metanol/woda, w podwyższonej temperaturze, na przykład między 30 i 60°C (patrz Synth. Commun., 25[2], 4025-8 [1995]); w reakcji z cynkiem/borowodorem w amidzie kwasowym, zwykle dimetyloformamidzie, w temperaturach niższych od temperatury pokojowej, na przykład w około 0°C; w reakcji z dibromkiem 1,1'-dioktylo-4,4'-bipirydyniowym/tetrationianem sodowym/węglanem potasowym w mieszaninach woda/węglowodór fluorowcowany, na przykład mieszaninach woda/dichlorometan, w podwyższonej temperaturze, na przykład od 25 do 35°C (patrz Tetrahedron Lett., 34(46), 7445-6 (1993)); z borowodorkiem sodowym na wymieniaczu jonowym Amberlit IRA-400 w postaci chlorkowej, w alkoholu, zwykle metanol/woda, w korzystnych temperaturach pomiędzy 0 i 40°C (patrz Synthetic Commun., 19(5/6), 805-11 (1989)); z borowodorkiem potasowym w mieszaninie fluorowcowany węglowowodór/alkohol, na przykład dichlorometan/metanol, w korzystnych temperaturach pomiędzy 10 i 35°C (patrz Synthetic Commun., 19(17), 3047-50 (1989)); z borowodorkiem sodowym w dioksanie; z boranem w tetrahydrofuranie; poprzez uwodornianie w obecności Pd/C w alkoholu w korzystnej temperaturze 0 do 35°C i w obecności mrówczanu amonowego (patrz Tetrahedron Let., 25(32), 3415-8 (1989)); z tetrachlorkiem tytanu/glinowodorkiem litowym lub tetrachlorkiem tytanu/magnezem w eterze, zwykle tetrahydrofuranie (patrz Bull. Chem. Soc. Belg., 97[1], 51-3 [1988]); lub z chlorkiem żelazowo-amonowym/wodą w podwyższonej temperaturze, korzystnie pod chłodnicą zwrotną (Synth. Commun., 22, 3189-95 [1992]).
W związku o wzorze I albo IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksy, a inne rodniki są zdefiniowane jak przy wzorze I albo IA, rodnik acylowy może być usunięty poprzez hydrolizę, co prowadzi do odpowiadającego związku o wzorze I, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez hydroksyl. Hydroliza jest przeprowadzana korzystnie w typowych warunkach, zwykle w obecności kwasów lub zasad, takich jak HCI lub NaOH, w wodnym roztworze lub odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.
Ze związku o wzorze I albo IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl, również może być otrzymany związek o wzorze I, w którym G oznacza, niższy alkilen. Reakcja ta jest przeprowadzana korzystnie drogą uwodorniania katalitycznego (wodór w obecności odpowiedniego katalizatora) w typowym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.
Wszystkie etapy sposobu niniejszym opisane mogą być przeprowadzone w znanych warunkach reakcji, korzystnie w tych konkretnie wymienionych, w nieobecności lub zwykle w obecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników, korzystnie takich, które są obojętne wobec stosowanych reagentów i zdolne do rozpuszczenia ich, w nieobecności lub obecności katalizatorów, czynników kondensujących lub czynników neutralizujących, na przykład wymieniaczy jonowych, zwykle wymieniaczy kationowymiennych, na przykład w postaci H+, zależnie od rodzaju reakcji i /lub reagentów, w obniżonych, normalnych lub podwyższonych temperaturach, na przykład w zakresie od -100° do około 190°C, korzystnie od około -80° do około 150°C, na przykład od -80°C do -60°C, w temperaturze pokojowej, w -20°C do 40°C lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w zamkniętym naczyniu, jeśli stosowne pod ciśnieniem i/lub w atmosferze obojętnej, na przykład w atmosferze argonu lub azotu.
W przypadku wszystkich związków wyjściowych i półproduktów występować mogą sole, jeśli znajdują się grupy zdolne do tworzenia soli. Sole mogą również występować w trakcie reakcji takich związków, pod warunkiem, że nie wpływa to na reakcję.
We wszystkich etapach reakcji tworzące się mieszaniny izomerów mogą być rozdzielane na indywidualne izomery, np. diastereoizomery lub enancjomery, lub na jakiekolwiek mieszaniny izomerów, np. racematy lub mieszaniny diastereomeryczne, zwykle tale jak opisano w „etapach dodatkowych sposobu.
W pewnych przypadkach, zwykle w procesach uwodorniania, możliwe jest przeprowadzenie reakcji stereoselektywnych umożliwiających, na przykład, łatwiejsze otrzymanie indywidualnych izomerów.
Rozpuszczalniki, spośród których mogą być wybrane te właściwe do danych reakcji, obejmują na przykład, wodę, estry, zwykle niższe alkaniany niższego alkilu, np. octan etylu, etery, zwykle etery alifatyczne, np. eter dietylowy, lub cykliczne etery, np. tetrahydrofuran, ciekłe aromatyczne węglowodory, zwykle benzen lub toluen, alkohole, zwykle metanol, etanol lub 1- lub 2-propanol, nitryle, zwykle
PL 197 371 B1 acetonitryl, fluorowcowane węglowodory, zwykle dichlorometan, amidy kwasowe, zwykle dimetyloformamid, zasady, zwykle heterocykliczne zasady azotowe, np. pirydyna, kwasy karboksylowe, zwykle niższe kwasy alkanokarboksylowe, np. kwas octowy, bezwodniki kwasów karboksylowych, zwykle bezwodniki niższych kwasów alkanowych, np. bezwodnik octowy, cykliczne, liniowe lub rozgałęzione węglowodory, zwykle cykloheksan, heksan lub izopentan, lub mieszaniny tych rozpuszczalników, np. wodne roztwory, o ile nie zaznaczono inaczej w szczegółach sposobu. Takie mieszaniny rozpuszczalników mogą być również stosowane w przeróbce, na przykład do chromatografii lub ekstrakcji podziałowej.
Wynalazek dotyczy również tych postaci sposobu, w których wychodzi się ze związku otrzymywanego jako półprodukt w jakimkolwiek etapie i przeprowadza się pozostałe etapy lub przerywa się sposób na jakimkolwiek stadium, lub wytwarza się materiał wyjściowy w warunkach reakcji, lub używa się wyjściowy materiał w postaci reaktywnej pochodnej lub soli, lub wytwarza się związek otrzymywany zgodnie ze sposobem według wynalazku i dalej przetwarza in situ. W korzystnej praktycznej realizacji wychodzi się z tych materiałów wyjściowych, które prowadzą do związków ujawnionych powyżej jako korzystnych, zwłaszcza tych ujawnionych jako szczególnie korzystne, wyjątkowo korzystne i/lub najbardziej korzystne.
W korzystnej praktycznej realizacji związek o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenek) jest otrzymywany zgodnie ze sposobami i etapami sposobu zdefiniowanymi w przykładach.
Związki o wzorze I albo IA (lub ich N-tlenki), łącznie z ich solami, mogą być również otrzymane w postaci hydratów, lub ich kryształy mogą zawierać na przykład rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji (obecny jako solwat).
Związki o wzorze I lub IA (lub ich N-tlenki) mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, które zawierają związek o wzorze IA jako składnik aktywny, i które mogą być użyte zwłaszcza do leczenia chorób wymienionych na początku. Kompozycje do podawania dojelitowego, takiego jak donosowe, policzkowe, doodbytnicze lub zwłaszcza do podawania doustnego, i do podawania pozajelitowego, takiego jak dożylne, domięśniowe lub podskórne zwierzętom ciepłokrwistym, zwłaszcza ludziom, są szczególnie korzystne. Kompozycje zawierają składnik aktywny sam lub, korzystnie, w połączeniu z farmaceutycznie przyjętym nośnikiem. Dawka aktywnego składnika zależy od leczonej choroby i od gatunku, jego wieku, masy i indywidualnego stanu, indywidualnych danych farmakokinetycznych, choroby oraz drogi podawania.
Zgodnie z wynalazkiem, kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane w profilaktyce lub zwłaszcza w leczeniu organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
W korzystnej praktycznej realizacji preparat farmaceutyczny jest odpowiedni do podawania zwierzęciu ciepłokrwistemu, zwłaszcza ludziom lub handlowo użytecznym ssakom cierpiącym wskutek choroby podatnej na hamowanie angiogenezy lub tyrozynowej kinazy receptora VEGF, na przykład łuszczycy lub zwłaszcza choroby nowotworowej, i zawiera efektywną ilość związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku) do hamowania angiogenezy lub tyrozynowej kinazy receptora VEGF, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jeśli obecne są grupy zdolne do tworzenia soli, łącznie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w profilaktyce lub zwłaszcza w leczeniu chorób nowotworowych i innych chorób proliferacyjnych zwierzęcia ciepłokrwistego, zwłaszcza człowieka lub komercyjnie użytecznego ssaka wymagającego takiego leczenia, zwłaszcza cierpiącego wskutek takiej choroby, zawierająca jako składnik aktywny pewną ilość nowego związku o wzorze I albo IA (lub jego N-tlenku), która jest profilaktycznie lub zwłaszcza terapeutycznie czynna wobec wymienionych chorób, jest podobnie korzystna.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają od w przybliżeniu 1% do w przybliżeniu 95% składnika aktywnego, przy czym postacie pojedynczej dawki zawierają, w korzystnej praktycznej realizacji, od w przybliżeniu 20% do w przybliżeniu 90% aktywnego składnika, a postacie, które nie są typu pojedynczej dawki zawierają, w korzystnej praktycznej realizacji, od w przybliżeniu 5% do w przybliżeniu 20% aktywnego składnika. Postacie dawki jednostkowej są, na przykład, powleczonymi i nie powleczonymi tabletkami, ampułkami, fiolkami, czopkami lub kapsułkami. Ponadto postaciami dawki są, na przykład, maści, kremy, pasty, pianki, nalewki, szminki, krople, spraye, dyspersje itd. W przykładach są kapsułki zawierające od około 0,05 g do około 1,0 g składnika aktywnego.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są otrzymywane sposobem znanym per se, na przykład za pomocą konwencjonalnych procesów mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji.
PL 197 371 B1
W korzystne są roztwory składnika aktywnego jak również zawiesiny lub dyspersje, zwłaszcza izotoniczne roztwory wodne, dyspersje lub zawiesiny, które, na przykład w przypadku kompozycji liofilizowanych zawierających sam składnik aktywny lub łącznie z nośnikiem, na przykład mannitolem, mogą być przygotowane przed użyciem. Kompozycje farmaceutyczne mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać zaróbki, na przykład środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające i/lub emulgatory, solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego i/lub bufory, i są przygotowywane sposobem znanym per se, na przykład drogą typowych procesów rozpuszczania lub liofilizowania. Wymienione roztwory lub zawiesiny mogą zawierać substancje podwyższające lepkość, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloceluloza, dekstran, poliwinylopirolidon lub żelatynę, lub również środki zwiększające rozpuszczalność, na przykład Tween 80 [monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu; nazwa handlowa ICI Americans, Inc., USA].
Zawiesiny w oleju zawierają jako składnik oleisty oleje roślinne, syntetyczne lub półsyntetyczne typowe dla celów iniekcyjnych. Odnośnie tych należy wymienić zwłaszcza ciekłe estry kwasów tłuszczowych, które zawierają jako fragment kwasowy długołańcuchowy kwas tłuszczowy, posiadający od 8 do 22, zwłaszcza od 12 do 22 atomów węgla, na przykład kwas laurynowy, kwas tridecylowy, kwas mirystynowy, kwas penta-decylowy, kwas palmitynowy, kwas margarynowy, kwas stearynowy, kwas arachidowy, kwas behenowy lub odpowiadające kwasy nienasycone, na przykład kwas oleinowy, kwas eladynowy, kwas erukowy, kwas brasydynowy lub kwas linoleinowy, jeśli żądane z dodatkiem przeciwutlenianczy, na przykład witaminy E, β-karotenu lub 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksytoluenu. Fragment alkoholowy tych estrów kwasów tłuszczowych posiada maksymalnie 6 atomów węgla i stanowi mono- lub poli-hydroksylowy, na przykład mono-, di- lub tri-hydroksylowy alkohol, na przykład metanol, etanol, propanol, butanol lub pentanol lub ich izomery, ale zwłaszcza glikol i glicerol. Następujące przykłady estrów kwasów tłuszczowych winny być wymienione: oleinian etylu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, „Labrafil M 2375 (trioleinian polioksyetylenoglicerolu, Gattefosse, Francja), „Labrafil M 1944 CS (nienasycone poliglikolowane glicerydy otrzymane poprzez alkoholizę oleju z pestek moreli i złożone z glicerydów i estru glikolu polietylenowego; Gattefosse, Francja), „Labrasol (nasycone poliglikolowane glicerydy otrzymane przez alkoholizę TCM i złożone z glicerydów i estru glikolu polietylenowego; Gattefosse, Francja) i/lub „Miglyol 812 (trigliceryd nasyconych kwasów tłuszczowych z łańcuchem długości C8 do C12, Huls AG, Niemcy), ale zwłaszcza oleje roślinne, takie jak olej bawełniany, olej migdałowy, olej z oliwek, olej rycynowy, olej sezamowy, olej sojowy i szczególnie olej arachidowy.
Wytwarzanie kompozycji infekcyjnych jest zwykle przeprowadzane w warunkach sterylnych, jak również napełnianie ampułek lub fiolek i szczelne zamykanie pojemników.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być otrzymane, na przykład, poprzez połączenie składnika aktywnego z, jednym lub więcej, stałymi nośnikami, jeśli żądane granulowanie uzyskanej mieszaniny i przetwarzanie mieszaniny lub granulek, jeśli żądane lub konieczne, po dodaniu dodatkowych zaróbek, z wytworzeniem tabletek lub rdzeni tabletek.
Odpowiednie nośniki są zwłaszcza wypełniaczami, takimi jak cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, na przykład fosforan (V) wapniowy lub wodorofosforan wapniowy, i również lepiszcza, takie jak skrobie, na przykład skrobia kukurydziana, pszenna, ryżowa lub ziemniaczana, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i/lub poliwinylopirolidon i/lub, jeśli żądane, środki rozsadzające, takie jak wyżej wymienione skrobie, również karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, kwas alginowy lub jego sole, takie jak alginian sodowy. Dodatkowe zaróbki są zwłaszcza regulatorami płynności i środkami poślizgowymi, jak na przykład kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.
Rdzenie tabletek mogą być dostarczane z odpowiednimi, ewentualnie dojelitowymi, powłokami, do których są używane między innymi stężone roztwory cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub ditlenek tytanu, lub roztwory powlekające w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników, lub, do otrzymania powłok dojęlitowych, roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Barwniki lub pigmenty mogą być dodane do tabletek lub powłok tabletek, na przykład dla celów identyfikacyjnych lub w celu wskazania różnych dawek składnika aktywnego.
PL 197 371 B1
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego również obejmują twarde kapsułki zawierające żelatynę, i również miękkie szczelne kapsułki zawierające żelatynę i plastyfikator, taki jak glicerol lub sorbitol. Twarde kapsułki mogą zawierać składnik aktywny w postaci granulek, na przykład z domieszką wypełniaczy, takich jak skrobia kukurydziana, lepiszczy i/lub środków poślizgowych, takich jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie stabilizatorów. W miękkich kapsułkach składnik aktywny jest korzystnie rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednich ciekłych zaróbkach, takich jak oleje roślinne, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe, lub estry kwasów tłuszczowych glikolu etylenowego lub propylenowego, do których mogą być również dodane stabilizatory i detergenty, na przykład typu estru kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu.
Inne doustne postacie dawki są, na przykład, syropami otrzymanymi w typowy sposób, które zawierają składnik aktywny, na przykład, w postaci zawiesiny i w stężeniu około 5% do 20%, korzystnie około 10%, lub w podobnym stężeniu, które zapewnia odpowiednią dawkę jednostkową, na przykład przy podawaniu objętości 5 lub 10 ml.
Odpowiednie są również na przykład sproszkowane lub ciekłe koncentraty do przygotowania preparatu po wstrząśnięciu, na przykład w mleku. Takie koncentraty mogą być również pakowane w jednostki jednodawkowe.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doodbytniczego są, na przykład, czopkami, które zawierają połączenie składnika aktywnego z bazą czopka. Odpowiednimi bazami czopka są, na przykład, naturalne lub syntetyczne triglicerydy, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyższe alkohole.
Do podawania pozajelitowego są szczególnie odpowiednie wodne roztwory składnika aktywnego w postaci rozpuszczalnej w wodzie, na przykład rozpuszczalnej w wodzie soli, lub wodne zawiesiny infekcyjne, które zawierają substancje zwiększające lepkość, na przykład karboksymetylocelulozę sodową, sorbitol i/lub dekstran, i jeśli żądane stabilizatory. Składnik aktywny, ewentualnie z zaróbkami, może być również w postaci liofilizatu i może być przeprowadzany do roztworu przed podaniem pozajelitowym poprzez dodanie odpowiednich rozpuszczalników.
Roztwory, takie jak używane na przykład do podawania pozajelitowego, mogą również być wykorzystywane jako roztwory infuzyjne.
Korzystnymi środkami konserwującymi są, na przykład, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub środki bakteriobójcze, takie jak kwas sorbinowy lub benzoesowy.
Wynalazek może znaleźć zastosowanie w leczeniu jednego ze stanów patologicznych wymienionych powyżej, zwłaszcza choroby, która reaguje na hamowanie tyrozynowej kinazy receptora VEGF lub hamowanie angiogenezy, zwłaszcza odpowiedniej choroby nowotworowej lub również łuszczycy. Związki o wzorze I albo IA (lub ich N-tlenki) mogą być podawane jako takie lub zwłaszcza w postaci kompozycji farmaceutycznych, profilaktycznie lub terapeutycznie, korzystnie w ilości skutecznej wobec wymienionych chorób, zwierzęciu ciepłokrwistemu, na przykład człowiekowi, wymagającemu takiego leczenia. W przypadku osobnika o ciężarze ciała około 70 kg podawana dzienna dawka wynosi od w przybliżeniu 0,1 g do w przybliżeniu 5 g, korzystnie od w przybliżeniu 0,5 g do w przybliżeniu 2 g związku według niniejszego wynalazku.
Korzystne: wielkość dawki, kompozycja i przygotowywanie preparatów farmaceutycznych (lekarstw), które mają być użyte w każdym przypadku, są podane powyżej.
Nowe materiały wyjściowe i/lub półprodukty, jak również sposoby ich otrzymywania wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.
W korzystnych praktycznych realizacjach stosowane są takie materiały wyjściowe i warunki reakcji aby umożliwić otrzymanie korzystnych związków.
Materiały wyjściowe o wzorach II, III, IV, V, VI, VII i VIII oraz XV i XVI są znane, możliwe do otrzymania według znanych sposobów lub dostępne handlowo; w szczególności mogą być otrzymane z użyciem sposobów opisanych w przykładach.
Podczas otrzymywania materiałów wyjściowych istniejące grupy funkcyjne, które nie uczestniczą w reakcji, powinny być zabezpieczone, jeśli konieczne. Korzystne grupy zabezpieczające, ich wprowadzanie i usuwanie ich są opisane w sposobie a) lub w przykładach. Zamiast właściwych materiałów wyjściowych i półproduktów mogą być również użyte ich sole do reakcji, pod warunkiem, że grupy tworzące sól są obecne i reakcja z solą jest również możliwa. Jeśli niniejszym powyżej i poniżej czyniony jest odnośnik do materiałów wyjściowych, to może dotyczyć to zawsze ich soli, i ile zastosowanie ich jest właściwe i możliwe.
PL 197 371 B1
Związek o wzorze II, w którym G oznacza metylen i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze I albo IA, może być otrzymany na przykład drogą przekształcenia bezwodnika kwasowego o wzorze IX,
korzystnie o wzorze IXA,
w którym symbole są zdefiniowane jak dla związku o wzorze I, a zwłaszcza o wzorze IA, w stanie stopionym w podwyższonej temperaturze, korzystnie temperaturze pomiędzy 50 i 200°C, oraz związku
w którym G* oznacza metylen i inne symbole są zdefiniowane jak dla związku o wzorze I, w związek o wzorze XI,
PL 197 371 B1 w którym rodniki są zdefiniowane jak dla związku o wzorze I [zwłaszcza o wzorze IA], następnie poddając reakcji uzyskany związek o wzorze XI [zwłaszcza XIA] z hydrazyną, korzystnie z hydratem hydrazyny w temperaturze 100 do 150°C, otrzymując związek o wzorze IV [zwłaszcza o wzorze IVA], w którym G oznacza metylen, a inne rodniki są określone jak powyżej. Związek ten może być następnie przekształcony w odpowiedni związek o wzorze II [zwłaszcza o wzorze IIA], w którym L oznacza atom fluorowca, zwłaszcza chlor, G oznacza metylen, a pozostałe rodniki są zdefiniowane jak przy wzorze II [zwłaszcza wzorze IIA], w reakcji z halogenkiem fosforylowym lub pentahalogenkiem fosforu, zwłaszcza chlorkiem fosforylu (POCh) lub pentachlorkiem fosforu bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład acetonitrylu, w korzystnych temperaturach pomiędzy 40°C i temperaturą wrzenia, korzystnie pod chłodnicą zwrotną. Zamiast atomu fluorowca L inny rodnik nukleofugowy może być wprowadzony drogą substytucji w typowych warunkach.
Związek o wzorze II [zwłaszcza o wzorze IIA], w którym G oznacza -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa, tia lub imino i pozostałe rodniki są zdefiniowane jak przy wzorze II, może być otrzymany korzystnie ze związku o wzorze XII,
L
(XII) zwłaszcza o wzorze XIIA
jest zwłaszcza amoniak podstawiony przez trzy rodniki niezależnie od siebie wybrane spośród alkilu, w którym L oznacza nukleofugową grupą opuszczającą, zwłaszcza atom fluorowca, taki jak chlor, w reakcji ze związkiem o wzorze VI, jak zdefiniowano w sposobie c), w warunkach jak opisane w sposobie c), przy czym możliwe jest również dodanie aminy trzeciorzędowej. Odpowiedni jako amina trzeciorzędowa zwłaszcza niższego alkilu, takiego jak metyl lub etyl, i cykloalkilu mającego od 3 do 7 atomów węgla, zwłaszcza cykloheksylu, na przykład N,N-dimetylo-N-cykloheksyloamina, N-etylo-N,N-diizopropyloamina lub trietyloamina, lub ponadto również pirydyna, N-metylomorfolina lub 4-dimetylo amino-pirydyna. Trzeciorzędowa amina jest korzystnie obecna jako sól z silnym kwasem, korzystnie nieorganicznym kwasem, zwykle kwasem siarkowym, kwasem fosforowym lub zwłaszcza fluorowcowodorem, takim jak chlorowodór.
Uzyskane substancje o wzorze XII są znane lub możliwe do otrzymania sposobami znanymi per se, na przykład ujawnionymi w niemieckim opisie patentowym 2 021 195 (opublikowanym 12 listopada 1970) lub szwajcarskim dokumencie patentowym nr 516 563, opublikowanym 31 stycznia 1972, ujawnionymi w J. Chem. Soc., (1948), 777-82 lub Can. J. Chem., 43, 2708-10 (1965) lub są handlowo dostępne (tak jak 1,4-dichloroftalazyna, Aldrich, Milwaukee, USA).
Związek ftalazynonowy o wzorze IV, w którym G oznacza metylen, a pozostałe symbole są określone jak przy wzorze I albo IA, może być otrzymany na przykład jak w procesie ujawnionym w J. Med. Chem., 36(25), 4052-60(1993).
Związek o wzorze V może na przykład być otrzymany w reakcji związku o wzorze XII, wymienionym powyżej, ze związkiem o wzorze III, jak zdefiniowano w sposobie a), w warunkach tam zdefiniowanych, przy czym możliwe jest dodanie aminy trzeciorzędowej. Odpowiedni jako amina trzeciorzędowa jest zwłaszcza amoniak podstawiony przez trzy rodniki niezależnie od siebie wybrane
PL 197 371 B1 spośród alkilu, zwłaszcza niższego alkilu, takiego jak metyl lub etyl, i cykloalkilu mającego od 3 do 7 atomów węgla, zwłaszcza cykloheksylu, na przykład N,N-dimetylo-N-cykloheksyloamina, N-etylo-N,N-diizopropyloamina lub trietyloamina, lub ponadto również pirydyna, N-metylomorfolina lub 4-dimetyloaminopirydyna.
Metaloorganiczna pochodna związku o wzorze VI, w którym znajduje się dwuwartościowy rodnik -CH2-Me zamiast grupy -G-H, gdzie Me oznacza metal, zwłaszcza Li lub Sn, korzystnie może być otrzymany z odpowiedniego związku o wzorze VI*
w którym symbole są określone jak dla związku o wzorze I albo IA, w reakcji tego związku z odpowiednim niższym alkilometalem, na przykład tert-butylolitem lub halogenkiem tri-(niższy alkilo)cyny, takim jak chlorek cyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Związek o wzorze VII może na przykład być otrzymany ze związku o wzorze V w typowych warunkach reakcji, na przykład poprzez amonolizę, hydrolizę lub merkaptolizę.
Związek o wzorze XI, w którym symbole są określone jak powyżej, może być również otrzyma-
w którym symbole są określone jak dla związku o wzorze I [zwłaszcza IA], z aldehydem o wzorze XIV,
w rozpuszczalniku, na przykład estrze, zwykle propionianie etylu, w obecności alkoholu, zwykle metanolu, i odpowiedniego alkoholanu, zwykle metanolanu metalu alkalicznego, na przykład metanolanu sodowego, w podwyższonej temperaturze, korzystnie pod chłodnicą zwrotną, otrzymując związek o wzorze XI, zwłaszcza XIA.
W korzystnej praktycznej realizacji materiały wyjściowe o wzorze XV mogą być otrzymane następująco: wychodząc ze związku o wzorze XVII,
PL 197 371 B1
który jest najpierw przekształcany w reakcji z halogenkiem fosforylu lub pentahalogenkiem fosforu, zwłaszcza chlorkiem fosforylu (POCh) lub pentachlorkiem fosforu, bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład acetonitrylu, w korzystnych temperaturach pomiędzy 40°C i temperaturą wrzenia, korzystnie pod chłodnicą zwrotną, w odpowiedni związek o wzorze XVIII,
w którym rodniki są określone jak dla związków o wzorze I albo IA; związek jest następnie poddawany reakcji ze związkiem o wzorze XIX,
H2N-X-(CHR)n-Y (XIX) w którym rodniki i symbole są jak opisane dla związków o wzorze I albo IA, w warunkach jak opisane w sposobie a); otrzymany związek o wzorze XX,
w którym rodniki i symbole są zdefiniowane jak dla związków o wzorze I albo IA, następnie jest poddawany reakcji w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan, z chlorkiem glinu i cyjankiem triniższym alkilosililowym, takim jak cyjanek trimetylosililowy, a następnie z chlorkiem acylowym, takim jak chlorek benzoilu, korzystnie w temperaturach pomiędzy -10 i 40°C, na przykład w około 0°C, korzystnie pod gazem obojętnym, takim jak azot, prowadząc do związku o wzorze XV.
Materiały wyjściowe są znane, możliwe do otrzymania według znanych sposobów lub dostępne komercyjnie; w szczególności mogą być otrzymane z użyciem sposobów opisanych w przykładach.
P r z y k ł a d y:
Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku, nie ograniczając zakresu wynalazku.
Temperatury zmierzono w stopniach Celsjusza. 0 ile nie zaznaczono inaczej, reakcje zachodziły w temperaturze pokojowej.
Gradienty HPLC:
Grad2o-ioo 20% > 100% a) w b) przez 13 min + 5 min 100% a).
Grad5.40 5% > 40% a) w b) przez 7,5 min + 7 min 40% a).
Eluent a): acetonitryl + 0,05% TFA; eluent b): woda + 0,05% TFA.
Kolumna (250 x 4,6 mm) upakowana materiałem do faz odwróconych C18-Nucleosil (średni rozmiar cząstki 5 μm, z żelem krzemionkowym z kowalencyjnie związanymi oktadecylosilanami, Macherey & Nagel, Dureń, Niemcy). Detekcja poprzez absorpcje w UV przy 254 nm. Czasy retencji (tRet) są podane w minutach. Przepływ: 1 ml/min
PL 197 371 B1
Uproszczenia i skróty tu stosowane mają następujące definicje: abs. absolutny (rozpuszzzalnik niewodny)
DIPE eter diizopropylowy
DMSO sulfotlenek dimetylowy DMEU 1,3-dimetylo-2-imidazolon DMF dimetyloformamid
ESI-MS spektroskopia masowa z jonizacją elektrospray octan octan etylu eter eter dietylowy
FAB-MS spektroskopia masowa bombardowania szybkimi atomami nasyc. nasycony godz. godzina (godziny)
HV wysoka próżnia min minuta (minuty)
RT tepokooowa
RE wyparło oo^^y^^r^a
t.t. topnienia solanka nasycony roztwór chlorku sodowego
THF tettahydrofutan (desyylowany ζη3ό3<^υ^θηζ<^θηοηΐ))
Następujące materiały wyjściowe uzyskano od wskazanych dostawców:
4-chloroanilina, 3-chloroanilina, anilina, benzyloamina, 4-metoksyanilina, 3-metoksyanilina, 4-aminoacetanilid, (S)-l-fenyloetyloamina, (R)-l-fenyloetyloamina, fluorek 4-aminobenzylidynu (= 4-(trifluorometylo)anilina), 4-fluoroanilina, 1,3-fenylenodiamina, kwas metanosulfonowy, 3,4-dichloroanilina, 4-bromoanilina: Fluka, Buchs, Szwajcaria.
3-Benzyloksyanilina, 2-aminofenol, 4-aminofenol: Aldrich, Buchs, Szwajcaria. 1-Chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę otrzymano zgodnie ze znanymi sposobami (patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy numer 1 061 788 [opublikowany 23 lipca 1959]).
Hyflo Super Cel jest ziemią okrzemkową, która jest stosowana pomocniczo do sączenia (Fluka,
Buchs, Szwajcaria).
P r z y k ł a d 1: Dichlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaniną 15,22 g (59,52 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23 lipca 1959]), 7,73 g (60,59 mmol) 4-chloroaniliny i 200 ml 1-butanolu ogrzewano przez 2 godz. we wrzeniu. Kryształy otrzymane przy powolnym chłodzeniu mieszaniny do 5°C odsączono i przemyto 1-butanolem oraz eterem. Pozostałość na sączku rozpuszczono w około 200 ml gorącego metanolu, roztwór potraktowano 0,75 g aktywnego węgla i przesączono przez Hydro Super Cel, skorygowano pH przesączu do około 2,5 7 ml 3N metanolowego HCI. Przesącz odparowano do około połowy początkowej objętości i dodano eter aż do pojawienia się lekkiego zmętnienia; dalsze ochładzanie prowadziło do wytrącania się kryształów. Kryształy odsączono, przemyto mieszaniną metanol/eter (1:2), jak również eterem, suszono przez 8 godz. w 110°C pod HV i równowagowano przez 72 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia. W ten sposób otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 8,6%; t.t. >270°C;
1H NMR (DMSO-d6) 11,05-12,20(br), 9,18-9,23(m, 1 H), 8,88(d, 2H), 8,35-8,40(m, 1H), 8,18-8,29 (m, 2H) 8,02(d, 2H) 7,73(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,02(s, 2H). ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 2: Chlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
(Wzór:
Mieszaninę 0,972 g (3,8 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 0,656 g (4 mmol) chlorowodorku 4-chloroaniliny (Research Organics, Inc., Cleveland, Ohio, USA) i 20 ml etanolu ogrzewano
PL 197 371 B1 przez 2 godz. we wrzeniu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem, przesączono, a kryształy przemyto małą ilością etanolu i eteru. Po wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 110°C i przez 10 godz. w 150°C otrzymano tytułowy związek w wyniku termicznego usunięcia HCI; t.t. >270°C;
1H NMR (DMSO-ds) 9,80-11,40(br), 8,89-8,94(m, 1H), 8,67(d, 2H), 8,25-8,30(m, 1H), 8,06-8,17(m, 2H) 7,87(d, 2H), 7,69(d, 2H), 7,49(d, 2H), 4,81 (s, 2H). ESI-MS: (M+H)+ = 347.
P r z y k ł a d 3: Chlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaniną 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 0,67 g (5,25 mmol) 4-chloroaniliny i 15 ml 1-butanolu ogrzewano przez 0,5 godz. w 100°C, mieszając, w atmosferze azotu. Mieszaniną ochłodzono do RT, przesączono, a przesącz przemyto 1-butanolem i eterem. W celu oczyszczenia kryształy rozpuszczono w 40 ml gorącego metanolu, roztwór potraktowano aktywnym węglem, przesączono przez Hyflo Super Cel i przesącz odparowano do około połowy początkowej objętości powodując w rezultacie tworzenie sią krystalicznego osadu. Po ochłodzeniu do 0°C, przesączeniu, przemyciu pozostałości filtracyjnej eterem i wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 130°C otrzymano tytułowy związek; t.t. > 270°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,80-11,40(br), 8,89-8,94(m, 1H), 8,67(d, 2H), 8,25-8,30(m, 1H), 8,06-8,17 (m, 2H) 7,87(d, 2H) 7,69(d, 2H), 7,49(d, 2H), 4,81 (s, 2H). ESI-MS: (M+H)+ = 347.
P r z y k ł a d 4: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 14,19 g (0,1 mol) pentatlenku fosforu, 13,77 g (0,1 mol) chlorowodorku trietyloaminy i 12,76 g (0,1 mol) 4-chloroaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do uformowania się homogenicznej stopionej masy (około 20 min). Do mieszaniny dodano 5,93 g (0,025 mol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959] i mieszaniną reakcyjną mieszano przez 3 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu mieszaniny do około 100°C dodano 200 ml wody. Mieszanie kontynuowano aż temperatura osiągnie 30°C, następnie dodano 20 ml stężonego amoniaku (30% wodnego roztworu wodorotlenku amonowego) i 900 ml chloroformu. Po utworzeniu się dwufazowej mieszaniny warstwą organiczną oddzielono, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono, przesącz odparowano na RE do objętości około 50 ml, do której dodano 100 ml octanu i mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto octanem oraz eterem. Po przekrystalizowaniu z metanolu i wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 120°C otrzymano tytułowy związek; t.t.: 194-195°C. ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 5: Chlorowodorek 1-(3-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 2,6 ml (25 mmol) 3-chloroaniliny mieszano przez 45 min w 90°C w atmosferze azotu. Nadmiar 3-chloroaniliny następnie oddestylowano pod HV w 60°C, a pozostałość podzielono pomiędzy 30 ml dichlorometanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego. Roztwór organiczny wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano drogą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu i octanu/metanolu (20:1). Frakcje zawierające produkt rozpuszczono w 3 ml metanolu i zakwaszono 2,3 ml 3N metanolowym HCI, następnie dodano eter mieszając aż do uzyskania słabego zmętnienia, po czym mieszaninę ochłodzono do 0°C prowadząc w rezultacie do formowania się osadu krystalicznego. Po odsączeniu, pozostałość filtracyjną przemyto eterem, wysuszono pod HV (8 godz., 110°C) i równowagowano przez 65 godz. w 20°C w temperaturze pokojowej, uzyskując tytutowy związek o zawarto^ wody 7,3%; t.t.: 233-236°C. ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 6: Dichlorowodorek 1-anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 5 otrzymano tytułowy związek zawierający 7,96% wody wychodząc z 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,37 ml (15 mmol) aniliny i używając 2,5 ml 3N metanolowego HCI; t.t.: 217-220°C. ESI-MS: (M+H)+= 313.
P r z y k ł a d 7: Benzyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,64 ml (15 mmol) benzyloaminy mieszano przez 4 min w 90°C w atmosferze azotu. Mieszaniną reakcyjną nastąpnie podzielono pomiędzy dichlorometan i 20% wodny roztwór wąglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu i octanu/metanolu (20:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i wysuszeniu pod HV (8 godz., 80°C) uzyskano tytułowy związek; t.t.: 137-138°C. ESI-MS: (M+H)+=327.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 8: 1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,85 ml (15 mmol) 4-metoksyaniliny, w czasie reakcji 2 godz. i krystalizując z octanu; t.t.: 223-224°C; ESI-MS: (M+H)+= 343.
P r z y k ł a d 9: 1-(3-Benzyloksyanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 0,767 g (3 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,793 g (9 mmol) 3-benzyloksyaniliny i w czasie reakcji 2 godz.; t.t: 142-143°C. ESI-MS: (M+H)+ = 419.
P r z y k ł a d 10: 1-(3-Metoksyanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 1,28 g (5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 1,68 ml (15 mmol) 3-metoksyaniliny i w czasie reakcji 2 godz.; t.t.: 118-120°C. ESI-MS: (M+H)+ = 343.
P r z y k ł a d 11: 1-(4-Acetaminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,901 g (6 mmol) 4-aminoacetanilidu oraz 5 ml 1 -butanolu ogrzewano przez 3 godz. w 110°C. Mieszaniną reakcyjną następnie odparowano w próżni, krystaliczną pozostałość przeniesiono do mieszanej mieszaniny 20 ml dichlorometanu i 10 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego, następnie przesączono, a pozostałość na sączku przemyto wodą i dichlorometanem. Po krystalizacji z dichlorometanu/metanolu i wysuszeniu pod HV (8 godz., 100°C) uzyskano tytułowy związek zawierający 1,27% metanolu; t.t.: > 270°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,91 (s, 1H), 9,13(s, 1H), 8,59-8,64(m, 1H), 8,48(d, 2H), 8,08-8,13(m, 1H), 7,91-8,01 (m, 2H), 7,85(d, 2H), 7,58(d, 2H), 7,32(d, 2H), 4,58(s, 2H), 2,05(s, 3H), [metanol: 4,13 (q, 0,15H), 3,19(d, 0.45H)]. ESI-MS: (M+H)+= 370.
P r z y k ł a d 12: Chlorowodorek(1,85) (S)-1 -(1 -fenyloetyloamino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalzyny, 1,273 ml (10 mmol) (S)-1-fenyloetyloaminy i 5 ml 1-butanolu mieszano przez 24 godz. w 100°C. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano w próżni, a pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano na RE i pod HV, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając dichlorometanu/metanolu (50:1). Frakcje zawierające produkt rozpuszczono w 5 ml metanolu, zakwaszono 0,75 ml 3N metanolowego HCI i odparowano w próżni. Po przekrystalizowaniu pozostałości z metanolu/acetonitrylu, wysuszeniu kryształów pod HV (8 godz., 100°C) i równowagowaniu przez 15 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia uzyskano tytułowy związek zawierający 10,66% wody; t.t.: 190°C (rozkład). ESI-MS: (M+H)+ = 341; [a ]D 20 = +42,1±0,8° (c=1,272%, metanol).
P r z y k ł a d 13: Dichlorowodorek (R)-1 -(1-fenyloetyloamino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,511 g (52 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 1,273 ml (10 mmol) (S)-1-fenyloetyloaminy i 5 ml 1-butanolu mieszano przez 40 godz. w 110°C. Po przeprowadzeniu reakcji jak opisano w przykładzie 12 i równowagowaniu przez 65 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia otrzymano tytułowy związek zawierający 10,53% wody; t.t.: 190°C (rozkład). ESI-MS: (M+H)+ = 341; [a^0 = +38,4±0,7° (c=1,507%, metanol).
P r z y k ł a d 14: 1 -(2-Metoksyanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,677 ml (6 mmol) 3-metoksyaniliny w czasie reakcji 1 godz.; t.t.: 190-191°C. ESI-MS: (M+H)+ = 343.
P r z y k ł a d 15: 1-(3-Pirydyloamino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,565 ml (6 mmol) 3-aminopirydyny ogrzewano przez 3 godz. w 90°C. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu/metanolu (49:1 do 4:1). Tytułowy związek otrzymano po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i wysuszeniu pod HV (6 godz., 80°C); t.t.: 137-139°C; ESI-MS: (M+H)+ = 314.
P r z y k ł a d 16: 1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,746 ml (6 mmol) fluorku 4-aminobenzylidynu ogrzewano przez 2,5 godz. w 100°C. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym
PL 197 371 B1 siarczanem sodowym i odparowano. Po dalszej przeróbce, jak opisano w przykładzie 7, otrzymano tytułowy związek; t.t.: 205-206°C. ESI-MS: (M+H)+= 381.
P r z y k ł a d 17: 1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,576 ml (6 mmol) 4-fluoroaniliny ogrzewano przez 2 godz. w 90°C. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (50:1 i 25:1). Po krystalizacji z acetonitrylu frakcji zawierających produkt i wysuszeniu pod HV (6 godz., 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 129-131°C. ESI-MS: (M+H)+ = 331.
P r z y k ł a d 18: 1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,491 ml (4,5 mmol)
3- aminofenolu ogrzewano w atmosferze azotu przez 1 godz. w 90°C i przez 3 godz. w 120°C. Przeniesiono mieszaninę reakcyjną do mieszaniny 30 ml octanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego, mieszano przez około 4 godz. i odsączony materiał ługowano przez 20 min 20 ml wrzącego metanolu. Po ochłodzeniu do RT, przesączeniu, przemyciu pozostałości na sączku metanolem i wysuszeniu pod HV (8 godz., 130°C) otrzymano tytułowy związek zawierający 1,94% wody; t.t.: 217-219°C. ESI-MS: (M+H)+=329.
P r z y k ł a d 19: 1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,491 ml (4,5 mmol)
4- aminofenolu ogrzewano w atmosferze azotu przez 2 godz. w 150°C. Po przeróbce, jak opisano w przykładzie 18, wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C i 24 godz. w 145°C) otrzymano tytułowy związek zawierający 0,68% wody; t.t.: 239-241°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,19(s, 1H), 8,99(brs, 1H), 8,56(d, 1H), 8,44(d, 2H), 8,06(d, 1H), 7,86-7,96(m, 2H) 7,61(d, 2H), 7,30(d, 2H), 6,77(6, 2H), 4,53(s, 2H). ESI-MS: (M+H)+=329.
P r z y k ł a d 20: Trimesylan1-(3-aminoanilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-1,3-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,487 g (4,5 mmol) fenylenodiaminy mieszano przez 1 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Pozostałość następnie podzielono pomiędzy octan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (49:1 do 9:1). Frakcje zawierające produkt rozpuszczono w 3 ml metanolu, zmieszano najpierw z roztworem 0,16 ml (2,47 mmol) kwasu metanosulfonowego w 1 ml metanolu, następnie heksan domieszano aż do pojawienia się słabego zmętnienia i mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem, prowadząc do krystalizującego osadu. Po przesączeniu i wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 249-251°C. ESI-MS: (M+H)+ = 328.
P r z y k ł a d 21 : 1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-3,4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,729 g (4,5 mmol) 4-dichloroaniliny mieszano przez 2 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną przeniesiono do mieszaniny 30 ml octanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego mieszając, warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i odparowano w próżni. Materiał przesączony i pozostałość po odparowaniu połączono i oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (50:1 i 25:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z dichlorometanu/metanolu i wysuszeniu pod HV (8 godz^ 110°C) otrzymano tytutowy związek; t.t.: 249-250°C. ESI-MS: (M+H)+ = 381 i 383 (dwa piki wskutek składu izotopowego dwóch atomów chloru).
P r z y k ł a d 22: 1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,774 g (4,5 mmol) 4-bromoaniliny mieszano przez 1,5 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Reakcją prowadzono jak w przykładzie 21. Po przekrystalizowaniu z octanu/heksanu i wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 201-202°C. ESI-MS: (M+H)+ = 391 i 393.
P r z y k ł a d 23: 1 -(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Analogicznie do przykładu 22 otrzymano tytułowy związek wychodząc z 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,709 g (4,5 mmol) 3-chloro-4-metoksyaniliny, po krystalizacji z acetonitrylu oczyszczonego produktu drogą chromatografii typu flash w metanolu/acetonitrylu; t.t.: 195-197°C. ESI-MS: (M+H)+= 377.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 24: 1-(4-Cyjanoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,532 g (4,5 mmol) 4-aminobenzonitrylu ogrzewano przez 1,5 godz. w 90°C. Następnie mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan i 20% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszaniny octan/metanol (50:1 i 25:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z dichlorometanu i wysuszeniu pod HV (8 godz., 90°C) otrzymano tytutowy związek; t.t.: 228-230°C. ESI-MS: (M+H)+= 338.
P r z y k ł a d 25: Chlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Bez dostępu powietrza, ogrzewano do wrzenia przez 4 godz. 207 mg (0,66 mmol) 7-acetamino1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny w 2,7 ml 1-butanolu z 253 mg (1,98 mmol) 4-chloroaniliny. Po ochłodzeniu ciemną zawiesiną przesączono, przemyto 1-butanolem i etanolem, i suszono otrzymując tytutowy związek; t.t.: 260-265°C; HPLC: ^(Grads-^) = 10,9. FAB MS (M+H)+ = 404.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
25.1) 7-Acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W atmosferze azotu, zawiesinę 2,24 g (7,6 mmol) chlorowodorku 7-acetamino-1 -hydroksy-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (= chlorowodorek 1-okso-4-[pirydylo-(4')-metylo]-7-acetamino-1,2-dihydroltalazyny: preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959] w 22 ml acetonitrylu zmieszano z 1,74 ml (19 mmol) pentachlorku fosforu i ogrzewano przez 4 godz. w 95°C. Mieszaninę ochłodzono do 10°C i dodano 7,5 g NaHCO3 w 30 ml wody. Ciemnoczerwoną zawiesinę mieszano przez 15 min, przesączono i przemyto wodą. Suszenie pod HV dało tytułowy związek; HPLC: tR^(Grad5-40) = 10,2. FAB MS(M+H)+= 313.
P r z y k ł a d 26: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Bez dostępu powietrza, 354 mg (2,88 mmol) 4-metoksyaniliny i 13 mg jodku litu dodano do 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny w 3,9 ml 1-butanolu, i ogrzewano do wrzenia przez 20 godz. Po ochłodzeniu ciemną zawiesinę przesączono, przemyto 1-butanolem i etanolem, i suszono otrzymując tytutowy związek; t.t.: 160-163°C; HPLC: tRet(Grad5-40) = 9.5. FAB MS (M+H)+= 400.
P r z y k ł a d 27: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(3-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 25, 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny poddano reakcji w 3,9 ml 1-butanolu z 321 μl (2,88 ml) 3-metoksyaniliny, dając tytułowy związek; t.t.: 156-159°C; HPLC tRet(Grad5 -40) = 11,0. FAB MS (M+H)+= 400.
P r z y k ł a d 28: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(3-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 25, 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny poddano reakcji w 3,9 ml 1-butanolu z 302 μl (2,88 ml) 3-chloroaniliny. Zawieszenie materiału wyjściowego w 1 ml wrzącego etanolu i odsączenie prowadzi do tytułowego związku; HPLC: tR^(Grad5-40) = 11,3. FAB MS (M+H)+ = 404.
P r z y k ł a d 29: Chlorowodorek 7-acetamino-1 -anilino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Analogicznie do przykładu 25, 250 mg (0,80 mmol) 7-acetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny poddano reakcji w 3,2 ml 1-butanolu z 0,22 ml (2,4 ml) aniliny, dając tytułowy związek; t.t.: 162-166°C; HPLC t^Grad^o) = 9,75. FAB MS (M+H)+= 370.
Następujące przykłady 31 i 33 do 36 przygotowano w ten sam sposób jak powyżej opisane przykłady lub procesy.
P r z y k ł a d 30: Chlorowodorek 7-acetamino-1-(3,4-dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono w sposób opisany w przykładzie 25, wychodząc z 7-acetamino1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 3,4-dichloroaniliny.
P r z y k ł a d 31: Chlorowodorek 7-(benzyloksykarbonyloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono wychodząc z 7-amino-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i karbobenzoksychlorku.
P r z y k ł a d 32:
A: Chlorowodorek 7-amino-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Bez dostępu powietrza, 381 mg (0,77 mmol) 7-trifluoroacetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny ogrzewano do 100°C przez 5 godz. w 3,1 ml n-butanolu z 295 mg (2,31 mmol) 4-chloroaniliny. Po ochłodzeniu ciemną zawiesinę przesączono, przemyto n-butanolem i e-tanolem, i suszono otrzymując tytutowy związek; t.t.: >300°C; HPLC: tRet(Grad5-4ci) = 12,9. FAB MS (M+H)+ = 362. Z DIPE produkt może być strącony z przesączu. Wyjściowy materiał otrzymano następująco:
PL 197 371 B1
32A.1) Chlorowodorek 7-trifluoroacetamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazynonu.
Zawiesinę 500 mg (1,98 mmol) 7-amino-4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu β 1-okso-4-[pirydylo-(4')-metylo]-7-amino-1,2-dihydroftalazyna (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.7.1959]) w 1,65 ml (11,88 mmol) bezwodnika kwasu trifluorooctowego mieszano przez weekend w RT. Dodatek wody i działanie ultradźwiękami dało zawiesinę, którą przesączono i przemyto wodą. Kryształy zawieszono w 15 ml kwasu octowego. Kiedy dodano 2,47 ml 2,4 M roztworu HCI w dioksanie zawiesina rozpuściła się, ewentualne skrobanie prowadzi do zainicjowania krystalizacji. Przesączenie i przemycie octanem etylu daje tytułowy związek; HPLC: tRet(Grad5-40) = 11,3. FAB MS (M+H)+ = 349.
32A.2) 7-Trifluoroacetamino-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W atmosferze N2 dodano 552 mg (1,44 mmol) chlorowodorku 7-trifluoroacetamino-4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu do 4,2 ml acetonitrylu i 0,328 ml (3,58 mmol) tlenochlorku fosforu i ogrzewano przez 4 godz. do 100°C. Następnie ochłodzono do 10°C i dodano 1,4 g NaHCO3 w 7 ml wody. Po dodaniu octanu etylu utworzyła się czerwonawa zawiesina, którą przesączono i przemyto. SuszeNe pod HV dato tytutowy związek; HPLC: tRet(Grad5-4°) = 12,1. FAB MS (M+H)+= 367.
Następujące związki przygotowano w ten sam sposób:
Przykład H2N-Y —HN-Y HPLC: tRei FAB MS (M+H)+
32B „A Cl -„/i 10,5 362
32C , 2 * 1,2 -jo 9,0 328
32D 10,3 342
32E h o / 9,5 358
32F hXm/o-'· 1 jol 9,7 358
HPLC: tRet(Grad5-40) 1Fluka, Buchs/Szwajcaria; 2Produkt zawiera mieszaninę pochodnych 7-amino- i 7-trifluoroacetamino—> potraktowanie CH3OH/NH3 (wodny 25% roztwór) 9:1 w RT całkowicie usuwa trifluorooctan.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 33: Chlorowodorek 7-(3-nitrobenzoiloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono wychodząc z tytułowego związku z przykładu 32A i chlorku 3-nitrobenzoilu.
P r z y k ł a d 34: Chlorowodorek 7-(3-aminobenzoiloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Otrzymywanie przeprowadzono redukując tytułowy związek z przykładu 33.
P r z y k ł a d 35: Chlorowodorek 7-(2-hydroksyetyloamino)-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Wychodząc z tytułowego związku z przykładu 32A otrzymywanie przeprowadzono reduktywnie alkilując O-zabezpieczony hydroksyacetaldehyd i usuwając grupę zabezpieczającą.
P r z y k ł a d 36: Chlorowodorek 7-bromo-1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Reakcję przeprowadzono wychodząc z 7-bromo-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 4-chloroaniliny.
Wyjściowe materiały otrzymano następująco:
36.1) 5-Bromo-2-(N2-pirydyn-4-ylideno)-indan-1,3-dion.
W atmosferze N2, mieszaninę 30 g (132 mmol) 5-bromoizobenzofuran-1,3-dionu ( bezwodnik kwasu 4-bromoftalowego; Apin, GB) i 12,87 ml (132 mmol) 4-pikoliny ogrzewano przez 15 godz. w 180°C. Otrzymaną czarną masę ochłodzono do 100°C, zmieszano z 160 ml etanolu, gotowano przez 2 godz. i odsączono. Wysuszoną pozostałość triturowano w moździerzu, gotowano dalszą 1 godz. w 180 ml etanolu, odsączono i przemyto etanolem. Pozostałość rozpuszczono w 140°C w 90 ml DMEU, ochłodzono, mieszano z 250 ml octanu etylu i przesączono ( > pozostałość przemyto octanem etylu i odrzucono). Octan etylu z przemycia odparowano, a pozostałość rozcieńczono 260 ml acetonitrylu, otrzymując krystalizujący tytutowy związelc HPLC: tRet(Grad2o-1oo) = 10,4. MS(M)+= 301/303.
36.2) 1 -Okso-4-[(pirydyn-4-ylo)-metylo]-7-bromo-1,2-dihydroftalazyna.
Bez dostępu powietrza, ogrzewano 4,75 g (15,7 mmol) 5-bromo-2-(7H-pirydyn-4-ylideno)-indan-1,3-dion i 14 ml hydratu hydrazyny przez 4 godz. do 130°C. Ochłodzenie, przesączenie i przemycie etanolem dostarczyło tytułowy związek A w mieszaninie z domieszką 1-okso-4-[(pirydyn-4-ylo)-metylo]-6-bromo-1,2-dihydroftalazyny (B). A: HPLC: tRet(Grad5-40) = 11,5;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,76(HN), 8,46(d, J=6, 2H), 8,3(d, J=2, 1H), 8,07(dd, J=8, 2, 1H), 7,85 (d, J=8, 1H), 7,30(d, J=6, 2H), 4,33(s, 2H); B: HPLC: tR^(Grad5-40) = 11,3;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,76(HN), 8,46(d, J=6, 2H), 8,16(d, J=8, 1H), 8,14(d, J=2, 1H), 8,00 (dd, J=8, 2, 1H), 7,3(d, J=6, 2H), 4,35(s, 2H).
36.3) 7-Bromo-1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
P r z y k ł a d 37: 1-(4-Metyloaniilno)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,384 g (1,5 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,482 g (4,5 mmol) p-toluidyny mieszano przez 1,5 godz. w 90°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną następnie podzielono pomiędzy 30 ml octanu i 20 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając mieszanin octan/metanol (50:1 do 9:1). Po krystalizacji z acetonitrylu frakcji zawierających produkt i wysuszeniu pod HV otrzymano tytutowy związek; tt: 152-153°C. ESI-MS: (M+H)+=327
P r z y k ł a d 38: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 17,03 g (0,12 mol) pentatlenku fosforu, 11,56 g (0,084 mol) chlorowodorku trietyloaminy i 15,31 g (0,12 mol) 4-chloroaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze argonu w 200°C (temperatura łaźni olejowej) aż do utworzenia mieszaniny homogenicznej (około 45 min). Do mieszaniny, (temperatura wewnętrzna około 160°C) dodano 7,12 g (0,03 mol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 13 lipca 1959])
PL 197 371 B1 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godz. przy wewnętrznej temperaturze 160-170°C. Po ochłodzeniu do około 120°C (temperatura wewnętrzna) dodano kroplami 28 ml tetrametylomocznika, temperatura okresowo wzrosła do 150°C. Przez około 10 min w 120°C, a następnie dodano 100 ml wody do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano przez 0,5 godz. w 100-103°C (temperatura wewnętrzna), następnie ochłodzono do 60°C, po czym dodano kroplami do brązowego roztworu mieszaninę 40 ml wody i 37 ml stężonego roztworu amoniaku, podczas którego tworzy się zawiesina. W trakcie chłodzenia do temperatury końcowej 15°C zawiesinę mieszano przez 0,5 godz., następnie zmieszano z 80 ml eteru i mieszano dalsze 10 min Mieszaninę przesączono, pozostałość na sączku przemyto wodą, następnie eterem i wysuszono na powietrzu. Po przekrystalizowaniu z metanolu/eteru (po zadaniu aktywnym węglem) i wysuszeniu pod HV przez 8 godz. w 120°C otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 0,31%; t.t.: 207-209°C;
1H NMR (DMSO-d6) 9,29(s, 1H), 8,58-8,63(m, 1H), 8,44-8,47(m, 2H), 8,10-8,15(m, 1H), 7,89-8,05(m, 4H), 7,37-7,45(m, 2H), 7,31-7,34(m, 2H), 4,59(s, 2H).
Dalszą porcję tytułowego związku można otrzymać z ługu macierzystego.
P r z y k ł a d 39: Hemifumaran 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Roztwór 0,696 g (6 mmol) kwasu fumarowego w 20 ml metanolu dodano do gorącego roztworu 1,04 g (3 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny w 30 ml metanolu. Z chwilą ochłodzenia do 0°C wytrąciły się kryształy; odsączono je i przekrystalizowano ponownie z metanolu. Po wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 202°C (rozkład). ESI-MS: (M+H)+= 347.
P r z y k ł a d 40: Dimesylan 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Roztwór 0,583 ml (9 mol) kwasu metanosulfonowego i eter, w około 30°C, dodano do gorącego roztworu 1,56 g (4,5 mml) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny aż do utworzenia słabego zmętnienia. Z chwilą ochłodzenia do 0°C wypadły kryształy, odsączono je i przekrystalizowano ponownie z metanolu. Po wysuszeniu pod HV (8 godz., 120°C) i równowagowaniu przez 24 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 3,97%; t.t.: 145-150°C;
1H NMR (DMSO-d6) 10,50-11,70(br), 8,82-8,88(m, 3H), 8,33-8,39(m, 1H), 8,18-8,29(m, 2H), 7,98(d, 2H) 7,58-7,70(m, 4H), 4,94(s, 2H), 2,32(s, 6H). ESI-MS: (M+H)+=3 47
P r z y k ł a d 41: Dichlorowodorek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszając, 6,24 g (18 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylo-metylo)ftalazyny rozpuszczono w 180 ml metanolu w około 50°C. Roztwór ochłodzono do RT i mieszano powoli z 3,15 ml (38,2 mmol) stęż. (około 37%) kwasu solnego. Kiedy dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej 100 ml eteru utworzył się krystaliczny osad. Zawiesinę tę mieszano przez 15 min w RT. Dodano kroplami następne 80 ml do zawiesiny, którą mieszano przez następne 15 min w 20°C, i następnie przez 0,5 godz. chłodząc lodem. Po przesączeniu, przemyciu eterem, wysuszeniu pod HV (5 godz., 90°C) i równowagowaniu (atmosfera otoczenia, 24 godz., 20°C) otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 8,63%; t.t.: 268-270°C.
1H NMR (DMSO-d6): identyczny jak w przykładzie 1 oprócz wysokopolowego przesunięcia sygnałów o 0,03 ppm.
P r z y k ł a d 42: 1-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 1,42 g (10 mmol) pentatlenku fosforu, 1,38 g (10 mmol) chlorowodorku trietyloaminy oraz 1,46 g (10 mmol) 3-chloro-4-fluoroaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do utworzenia homogenicznej stopionej masy. Do stopu dodano 0,593 g (2,5 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu do RT szklisto-krystaliczną mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy 150 ml dichlorometanu i mieszaninę 10 ml wody i 20 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego przy intensywnym mieszaniu i działaniu ultradźwiękami. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono siarczanem sodowym, zatężono przez odparowanie, a pozostałość przekrystalizowano z octanu. Tytułowy związek otrzymano po drugiej krystalizacji z metanolu/wody i wysuszeniu pod HV (8 godz. w 100°C); t.t.: 185-187°C. ESI-MS:(M+H)+=365.
P r z y k ł a d 43: 1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 2,39 g (16,8 mmol) pentatlenku fosforu, 2,31 g (16,8 mmol) chlorowodorku trietyloaminy oraz 1,82 ml (16,8 mmol) m-toluidyny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do utworzenia homogenicznej stopionej masy. Do stopu dodano 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3,5 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu do około 170°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 4 ml tetrametylomocznika, następnie 2 ml wody
PL 197 371 B1 w około 110°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 min, a kiedy ochłodzono do RT, podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym, zatężono przez odparowanie, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym używając octanu i octanu/metanolu (99:1 i 19:1). Tytułowy związek otrzymano po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i kolejnej krystalizacji z octanu; t.t.: 141-143°C. ESI-MS: (M+H)+= 327.
P r z y k ł a d 44:
W ten sam sposób jak w jednym z wyżej wymienionych procesów otrzymano następujące związki.
P r z y k ł a d 44:
A) 1-(4-Etyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t.: 163-164°C; ESI-MS: (M+H)+= 341.
B) 1-(4-Propyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t.: 180-181°C; ESI-MS: (M+H)+ = 355.
C) 1 -(3-Fluoro-4-metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t: 210-212°C; ESI-MS: (M+H)+= 345.
D) 1 -(4-Chloro-2-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna; t.t.: 157-159°C; ESI-MS: (M+H)+= 365.
E) 1-(4-Etoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna;
t.t.: 223-224°C; ESI-MS: (M+H)+ = 357 (patrz przykład 52).
F) 1-(4-Chloroanilino) 4-[(2-metylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna; t.t.: 158-159°C; ESI-MS: (M+H)+= 361 (patrz przykład 59).
G) 1-(4-Chloroanilino)-4-[(2,6-metylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna; t.t.: 175-176°C; ESI-MS: (M+H)+= 375 (patrz przykład 60).
H) 1-(4-Chloroanilino)4-(4-pirydylometylo)-5,6,7,8-tetrahydroftalazyna; t.t: 181-183°C; ESI-MS: (M+H)+= 351 (patrz przykład 51).
P r z y k ł a d 45: 1-(3,4-Dimetyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 1,80 g (12,68 mmol) pentatlenku fosforu, 1,73 g (12,6 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,529 g (12,6 mmol) 3,4-dichlorometyloaniliny ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w 200°C aż do utworzenia homogenicznej stopionej masy. Do stopu dodano 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959] i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 4 godz., w 200°C. Po ochłodzeniu dodano do mieszaniny reakcyjnej 4 ml tetrametylomocznika, następnie 2 ml wody w około 120°C. Otrzymany roztwór podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku, warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i odparowano w próżni. Podwójna krystalizacja pozostałości z acetonitrylu i suszenie pod HV (8 godz., w 120°C) dało tytułowy związek; t.t.: 180-181°C. ESI-MS: (M+H)+= 341.
P r z y k ł a d 46: 1-(3,5-Dimetyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Otrzymano ja opisano w przykładzie 45 z 3,5-dimetyloaniliną zamiast 3,4-dimetyloaniliny. Tytułowy związek t.t.: 174-175°C. ESI-MS: (M+H)+=341.
P r z y k ł a d 47: 1-(4-lzopropylooanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W sposób opisany w przykładzie 45, mieszaninę 1,80 g (12,68 mmol) pentatlenku fosforu, 1,73 g (12,6 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,8 ml (12,74 mmol) 4-izopropyloaniliny oraz 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu mieszano przez 4 godz. w 210°C. Zamrożony stop następnie zawieszono w wodzie stosując łaźnię ultradźwiękową, przesączono i przesącz odparowano na RE. Pozostałość o postaci oleistej podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku, a warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i odparowano w próżni. Pozostałość mieszano z acetonitrylem, odsączono od nieprzereagowanego 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu, a przesącz odparowano w próżni. Chromatografia typu flash pozostałości na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm z użyciem mieszaniny octan/metanol (20:1 i 10:1) dostarczyła żywicę (wolną zasadę tytułowego związku), którą rozpuszczono w mieszaninie 4 ml metanolu i 1,5 ml 3N metanolowego HCI. Po odparowaniu w próżni, przekrystalizowaniu pozostałości z metanol/eter, wysuszeniu pod HV (8 godz. w 120°C) i równowagowaniu przez 16 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia, otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 9,4%; t.t.: >250°C. ESI-MS: (M+H)+= 355.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 48: Dichlorowodorek 1-(4-teri-butyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
W sposób opisany w przykładzie 45, mieszaninę 1,80 g (12,68 mmol) pentatlenku fosforu, 1,73 g (12,6 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,9 ml (12,5 mmol) 4-ferf-butyloaniliny oraz 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu mieszano przez 4,5 godz. w 210°C. Zamrożony stop rozpuszczono w dichlorometanie stosując łaźnię ultradźwiękową, odsączono od związków, a przesącz odparowano na RE. Pozostałość o postaci oleistej podzielono pomiędzy dichlorometan i mieszaninę 20 ml wody i 5 ml stęż. amoniaku, warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono 1 odparowano w próżni. Pozostałość mieszano z 10 ml acetonitrylu, odsączono od nieprzereagowanego 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu, a przesącz odparowano w próżni. Chromatografia typu flash pozostałości na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm z użyciem mieszaniny toluen/aceton (7:3) dostarczyła żywicę (wolną zasadę tytułowego związku), którą rozpuszczono w mieszaninie 4 ml metanolu i 1,5 ml 3N metanolowego HCI. Po odparowaniu w próżni, przekrystalizowaniu pozostałości z metanol/eter, wysuszeniu pod HV (6 godz. w 80°C) i równowagowaniu przez 16 godz. w 20°C w atmosferze otoczenia otrzymano tytułowy związek o zawartości wody 4,47%; t.t.: 196-200°C. ESI-MS: (M+H)+=369.
P r z y k ł a d 49: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaniną 0,5 g (1,5436 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-(chloroanilino)ftalazyny [preparatyka, patrz J. Chem. Soc., 1948, 777-782) i 2 g (18,50 mmol) 4-aminometylopirydyny mieszano przez 36 godz. w 90°C i następnie oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm stosując octan i octan/metanol (20:1). Odparowanie frakcji zawierających produkt, przekrystalizowanie pozostałości z metanolu i wysuszenie krystalicznej masy pod HV dało tytułowy związek; t.t.: 233-236°C. ESI-MS: (M+H)+= 362.
P r z y k ł a d 50: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometoksy)ftalazyna.
Mieszaninę 1 g (9,16 mmol) 4-hydroksymetylopirydyny, 0,44 g (11,0 mmol) wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju) i 15 ml DMF przetrzymywano przez 20 min w 0°C, mieszając, w atmosferze azotu. Do mieszaniny w RT dodano 1 g (3,07 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-(4-chloroanilino)ftalazyny, i całość mieszano przez około 1 godz. w 50°C i przez 15 godz. w 80°C. Dodatek do mieszaniny reakcyjnej odrobiny wody, odparowanie w próżni, przekrystalizowanie pozostałości z metanolu i suszenie pod HV dało tytułowy związek o zawartości 3,36% wody; t.t.: 139-141°C. ESI-MS: (M+H)+ = 363.
P r z y k ł a d 51: 1-(4-Chlorooanilino)-4-(4-pirydylometylo)-5,6,7,8-tetrahydroftalazyna.
Otrzymywanie, do odparowania w próżni, jak opisano w przykładzie 45, ale z użyciem 4-chloroaniliny w miejsce 3,4-dimetyloaniliny. Dalsze oczyszczanie pozostałości przeprowadzano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm stosując mieszaniny octan/metanol (40:1 i 20:1). Otrzymano tytułowy związek po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt i [orzekrysteNzowarnu z acetonkryta; t.t.: 181-183°C. ESI-MS: (M+H)+=351.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
51.1) 2-[4(1H)-pirydynylideno]-4,5,6,7-tetrahydro-indeno-1,3-dion. Cztery porcje, po 0,99 ml, 5,4M metanolowego roztworu metylenu sodowego (21,4 mmol) dodano, mieszając, do roztworu 2,957 g (21,4 mmol) 4,5,6,7-tetrahydro-1(3H)-izobenzofuranonu (preparatyka, patrz J. Am. Chem. Soc.,118,
1- 12 [1996]), 2,02 ml (21,4 mmol) pirydyho-4-karbaldehydu i 10,7 ml (93,2 mmol) propionianu etylu w 17,4 ml metanolu w odstępach 5 min, w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 min w RT, ogrzewano przez 2 godz. do wrzenia i następnie odparowano w próżni. Mieszanie pozostałości w 5 ml wody, odparowanie, przemywanie pozostałości przesączonej wodą i suszenie pod HV (8 godz., 100°C) dostarczyło tytułowy związek; t.t.: 258-261°C. ESI-MS: (M+H)+ = 228.
Dalsze, lekko zanieczyszczone porcje związku tytułowego można otrzymać poprzez ekstrakcję wodnych przesączy eterem dietylowym, korygując pH warstwy wodnej do 7 lodowatym kwasem octowym, sącząc i przemywając pozostałość na sączku wodą.
51.2) 4-(4-Pirydylometylo)-5.6,7.8-tetrahydro-1(2H)ftalazynon. Mieszaninę 0,773 g (3,4 mmol)
2- [4(1H)-pirydynylideno]-4,5,6,7-tetrahydro-inden-1,3-dionu i 5 ml hydratu hydrazyny ogrzewano do wrzenia przez 4 godz. Po ochłodzeniu do 0°C, przesączeniu, przemyciu pozostałości na sączku wodą, następnie eterem i wysuszeniu pod HV (8 godz., 100°C) otrzymano tytułowy związek; t.t.: 193-194°C. ESI-MS: (M+H)+ = 242
P r z y k ł a d 52: 1-(4-Etoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959]) i 0,483 g (3,52 mmol)
PL 197 371 B1
4-etoksyaniliny ogrzewano przez 30 min w 90°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną podzielono, mieszając, pomiędzy mieszaninę dichlorometan/metanol (18:1) i nasycony wodny roztwór węglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym odparowano w próżni. Po przekrystalizowaniu pozostałości z octanu/metanolu i acetonitrylu otrzymano tytutowy związek; tt.: 223-224°C. ESI-MS: (M+H)+= 357.
P r z y k ł a d 53: 1-(4-Fenyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 2,41 g (16,98 mmol) pentatlenku fosforu, 2,32 g (16,85 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 3 g (17,73 mmol) 4-aminobifenylu i 1 g (4,21 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1-(2H)-ftalazynonu mieszano przez 20 godz. w 200°C w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu do RT szklisto-krystaliczną stopioną masę podzielono pomiędzy mieszaninę dichlorometan/metanol (99:1) oraz mieszaninę wody i nasyconego wodnego roztworu węglanu (1:1) intensywnie mieszając i z użyciem łaźni ultradźwiękowej. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym i odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając mieszaninę dichlorometan/metanol (49:1). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt i przekrystalizowaniu pozostałości z acetonitrylu otrzymano tytułowy związek; t.t.: 189-191°C. ESI-MS: (M+H)+= 389.
P r z y k ł a d 54: 1-(3,4,5-Trimetoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1 061 788 [opublikowany 23.07.1959]] i 0,645 g (3,52 mmol) 3,4,5-trimetoksyaniliny ogrzewano przez 1 godz. w 110°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną podzielono, starannie mieszając, pomiędzy mieszaninę dichlorometan/metanol (20:1) i nasycony wodny roztwór węglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając mieszaniny octan/metanol (19:1). Po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt i przekrystalizowaniu przesączonej pozostałości z dichlorometanu/heksanu otrzymano tytułowy związek; t.t: 110-111°C. ESI-MS: (M+H)+ = 403.
P r z y k ł a d 55: 3-Tlenek 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 1,53 g (4,41 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny, 1,74 g (około 5,75 mmol) kwasu 3-chloronadbenzoesowego (około 57%) i 80 ml octanu mieszano przez 1 godz. w RT. Następnie dodano 25 ml 1 N wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego do mieszaniny, którą mieszano 10 min, przesączono, przemyto wodą, następnie octanem i przesączoną pozostałość na sączku oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając mieszaniny octan/metanol (19:1). Po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt i przekrystalizowaniu przesączonej pozostałości z metanolu otrzymano tytułowy związek; t.t.: 226-228°C. ESI-MS: (M+H)+= 363.
P r z y k ł a d 56: 1-(3-Hydroksyfenoksy)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Roztwór 0,2 g (1,82 mmol) rezorcynolu w 5 ml dioksanu zmieszano z 0,37 ml 5,4 M metanolowego roztworu metylanu sodowego (2 mmol). Krystaliczną pozostałość następnie zawieszono w 5 ml dioksanu, dodano 0,511 g (2 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i mięszaniną reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przez 18 godz. w 120°C. Po ochłodzeniu do RT i przesączeniu, przesącz odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając octan i mieszaninę octan etylu/metanol (50:1 i 25:1). Po odparowaniu w próżni frakcji zawierających produkt, krystaliczną pozostałość zawieszono w około 5 ml dichlorometanu i przesączono. Po wysuszeniu kryształów pod HV (6 godz., 100°C) otrzymano tytutowy związek; t.t.: 206-207°C. ESI-MS:(M+H)+=330.
P r z y k ł a d 57: 1-Cykloheksyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,523 g (5,278 mmol) cykloheksyloaminy mieszano przez 8 godz. w 115°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym o ziarnach 0,04-0,06 mm, używając octan/metanol (19:1). Po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu i wysuszeniu pod HV ottzymano tytutowy związek; tt: 137-139°C. ESI-MS: (M+H)+=319.
P r z y k ł a d 58: 1-Cyklopentyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-pirydylometylo)ftalazyny i 0,4 g (4,692 mmol) cyklopentyloaminy mieszano przez 6 godz. w 115°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną następnie podziePL 197 371 B1 lono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Roztwór organiczny przemyty solanką i wysuszony bezwodnym siarczanem sodowym odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/metanolu (9:1). Tytułowy związek otrzymano po krystalizacji frakcji zawierających produkt z acetonitrylu/wody i wysuszemu pod HV (8 godz. 100°C); t.t.: 163-165°C. ESI-MS: (M+H)+ = 3O5.
P r z y k ł a d 59: 1 -(4-Chloroanilino)-4-[(2-metylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna.
Mieszaniną 910 mg (6,36 mmol) pentatlenku fosforu, 876 mg (6,36 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 812 mg (6,36 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano w 200°C aż do utworzenia homogennego stopu. Do stopu dodano 400 g (1,59 mmol) 4-[(2-metylopirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)-ftalazynonu i mieszaniną reakcyjną mieszano przez dalsze 16 godz. w 200°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną podzielono, przy dokładnym mieszaniu i stosowaniu łaźni ultradźwiękowej, pomiędzy mieszaniną dichlorometanu/metanolu (około 20:1) i nasycony wodny roztwór węglanu sodowego. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczano z użyciem chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym o rozmiarze cząstki 0,04-0,06 mm z użyciem mieszaniny octanu etylu/metanolu (19:1). Tytułowy związek otrzymano po odparowaniu frakcji zawierających produkt pod próżnią i krystalizacji pozostałości z acetonitrylu; t.t.: 158-159°C. ESI-MS: (M+H)+ = 361.
Materiały wyjściowe otrzymano następująco:
59.1) 2-[2-Metylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dion.
Mieszaniną 27,7 g (0,187 mol) bezwodnika kwasu ftalowego i 20,04 g (0,187 mol) 2,4-dimetylopirydyny ogrzewano przez 20 godz. w 180°C, mieszając, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną zawieszono w 250 ml etanolu w około 75°C z użyciem łaźni ultradźwiękowej. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczano z użyciem chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym o rozmiarze cząstki 0,04-0,06, z użyciem mieszanin octan etylu/metanol (49:1 i 19:1). Frakcje zawierające produkt odparowano pod próżnią, pozostałość ogrzewano w mieszaninie metanol/dichlorometan (3:1), a następnie ochłodzono w łaźni z lodem. Sączenie i suszenie pozostałości na sączku pod HV (8 godz., 100°C) dostarcza tytułowy związek; t.t.: >260°C. ESI-MS: (M+H)+ = 238.
59.2) 4-[2-Metylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-1(2H)-ftalazynon.
Mieszaninę 5,5 g (23,18 mmol) 2-[2-metylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dionu i 21,8 ml hydratu hydrazyny ogrzewano przez 4 godz. w 130°C w atmosferze azotu. Następnie dodano 50 ml etanolu do mieszaniny reakcyjnej, którą ochłodzono do RT, przesączono, a pozostałość na sączku przemyto etanolem i eterem. Tytułowy związek otrzymano po wysuszeniu pod HV; t.t.: 183-184°C. ESI-MS: (M+H)+ = 252.
P r z y k ł a d 60: 1-(4-Chloroanilino)-4-[(2,6-dimetylo-4-pirydylo)metylo]ftalazyna.
Tytułowy związek otrzymano z użyciem sposobu opisanego w przykładzie 59, ale z 4-[(2,6-dimetylo-pirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)-ftalazynonem zamiast 4-[(2-metylo-pirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)ftalazynonu; t.t: 175-176°C. ESI-MS: (M+H)+ = 375.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
60.1) 2-[2,6-Dimetylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dion.
Tytułowy związek otrzymano z użyciem sposobu z przykładu 59.1, ale z 2,4,6-trimetylopirydyną zamiast 2,4-dimetylopirydyny; t.t.: >250°C. ESI-MS: (M+H)+ = 252.
60.2) 4-[(2,6-Dimetylo-pirydyn-4-ylo)metylo]-1 (2H)-ftalazynon.
Z użyciem sposobu opisanego w przykładzie 59.2, tytułowy związek otrzymano wychodząc z 2-[2,6-dimetylo-1H-pirydyn-4-ylideno]-indan-1,3-dionu i hydratu hydrazyny; t.t.: 229-230°C. ESI-MS: (M+H)+ = 266.
P r z y k ł a d 61: Chlorowodorek(1,58) 1-cyklopropyloamino-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny.
Mieszaninę 0,3 g (1,173 mmol) 1-chloro-4-(pirydylometylo)ftalazyny i 1,4 ml (14,076 mmol) cyklopropyloaminy mieszano przez 8 godz. w 110°C. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną następnie podzielono między dichlorometan i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Roztwór organiczny przemyty solanką i wysuszony bezwodnym siarczanem sodowym odparowano, a pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową typu flash na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/metanolu (9:1). Frakcje zawierające produkt odparowano pod próżnią, a pozostałość mieszano z 1 ml 3N metanolowego HCI. Po wysuszeniu pod HV (8 godz., 160°C) otrzymano tytułowy związek o zawarto^ wo<ty 8,63%; t.t.: >250°C. ESI-MS: (M+H)+ = 277.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 62: Bursztynian 1 -(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylometylo)ftalalazyny.
Roztwór 1,77 g (15 mmol) kwasu bursztynowego w 35 ml etanolu dodano do gorącego roztworu 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylometylo)ftalazyny w 150 ml etanolu. Przy chłodzeniu mieszaniny (skrobanie) wolno tworzy się krystaliczny osad, który odsączono, przemyto etanolem i wysuszono;
analiza, obl. (C24H21N4ClC>4): C 62,00%, H 4,55%, N 12,05%; znaleziono: C 62,02%, H 4,75%, N 12,04%.
P r z y k ł a d 63: Szczawian 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylometylo)ftalalazyny.
Roztwór 1,35 g (15 mmol) kwasu szczawiowego w 35 ml etanolu dodano do gorącego roztworu 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-chloroanliino)-4-(4-pyridylometylo)ftalazyny w 150 ml etanolu. W trakcie mieszania wypadają kryształy. Chłodzenie, sączenie, przemycie etanolem i suszenie dostarcza tytułowy związek;
analiza, obl. (C22H17N4CIC4): C 60,49%, H 3,92%, N 12,83%; znaleziono: C 60,69%, H 4,05%, N 12,97%.
P r z y k ł a d 64: racem. 1-(4-Chloroanilino)-4-[1-(4-pirydylo)etylo]ftalazyna.
Mieszaniną 300 mg (1,19 mmol) racem. 4-[1-(4-pirydylo)etylo]-1(2H)-ftalazynonu, 683 mg (4,77 mmol) pentatlenku fosforu, 657 mg (4,77 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 609 mg (4,77 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano prze 8 godz. w 205°C. Brązowy roztwór rozprowadzono w dichlorometanie/metanolu 19:1, przemyto kolejno nasyconym roztworem Na2CC3, 3x wodą i solanką, i fazą organiczną (Na2C4) przemyto i zatążono przez odparowanie. Chromatografia (SiC2; octan etylu/CH3CH 19:1) dostarczyła tytułowy związek; t.t.: 132-134°C;
analiza, obl. (C2iH17N4CI ·1/2ΟΗ3ΟΗ); C 68,52%, H 5,08%, N 14,87%; znaleziono: C 68,4%, H 5,0%, N 14,9%.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
64.1) 3-(1-Pirydyn-4-ylo-etylideno)-3-H-izobenzofuran-1-on.
25,0 g (168,9 mmol) bezwodnika kwasu ftalowego, 11,8 g (77,9 mmol) kwasu 3-pirydyn-4-ylopropionowego [preparatyka, patrz: J. Med. Chem., 39, 609 (1996)], 1,065 g (13 mmol) octanu sodowego i 40 ml dimetyloformamidu mieszano przez 4 godz. w 180°C. Mieszaniną reakcyjną następnie wylano na mieszaniną lodu i 250 ml 0,2N roztworu wodorotlenku sodowego, mieszano i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2C4) i zatężono przez odparowanie. Chromatografia (SiC2; octan etylu/CH3CH 19:1) i krystalizacja z etanolu dostarczyła tytutowy związeK FAB MS (M+H)+ = 238.
64.2) racem. 4-[1-(4-Pirydylo)etylo]-1(2H)-ftalazynon.
ml etanolu, 2,2 g (9,27 mmol) 3-(1-pirydyn-4-ylo-etyliden)-3-H-izobenzofuran-1-onu i 597 ml (12 mmol) hydratu hydrazyny ogrzewano we wrzeniu przez 4,5 godz. Wytrąciło sią białe ciało stałe, które odsączono i odrzucono. Przesącz zatążono przez odparowanie i tytułowy związek wykrystalizowano z acetonitrylu; t.t.: 201-203°C;
analiza, obI.(C15H13N3C -0,15H3C): C 70,93%, H 5,28%, N 16,54%; znaleziono: C 70,8%, H 5,2%, N 16,8%.
P r z y k ł a d 65: 1 -(4-Chloroanilino)-4-[(1-oksypirydyn-4-ylo)metylo]ftalazyna.
Do roztworu 437,7 mg (3,407 mmol) 4-chloroaniliny w 25 ml etanolu dodano 1,25 g (80%, 3,245 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-[(1-oksypirydyn-4-ylo)metylo]ftalazyny i całość ogrzewano przez 2 godz. do wrzenia. Zawiesiną przesączono i przemyto etanolem. Uzyskany surowy produkt zawiera « 6-7% 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę jako produkt uboczny. Chromatografia (SiC2; octan etylu/CH2Cl2/CH3CH/NH3 70:15:15:1) i krystalizacja z octanu etylu dostarcza tytułowy związek; t.t: 249-251°C;
1H-NMR (DMSC-d6) 9,27(5, 1H), 8,59(d, 1H), 8,14(d, 1H), 8,10(d, 2H), 7,99(m, 3H), 7,95 (mb 1H^ 7,39(d, 2H^ 7,33(d, 2H), 4,55(s, 2H). FAB MS (M+H)+ = 363.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
65.1) 4-[(1-Cksypirydyn-4-ylo)metylo]-1(2H)-ftalazynon.
Do ochłodzonego w lodzie roztworu 5,0 g (21,07 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu [preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1061788 (opublikowany 23.7.1959)] w 30 ml kwasu octowego dodano 14 ml kwasu nadoctowego (Fluka, Buchs/Szwajcaria; 32% w kwasie octowym) i mieszano przez 52 godz. w RT. Roztwór reakcyjny zatężono przez odparowanie, zawiesinę zawieszono w 15 ml wody i zobojętniono nasyconym roztworem NaHCC3. Sączenie i przemycie wodą prowadzi do tytułowego związku, który wciąż zawiera około 20% 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu.
PL 197 371 B1
Taki surowy związek użyto w następnym etapie. Chromatografia (SiO2; CH2CI2/CH3OH 9:1) dostarcza czysty tytułowy związek; t.t: 274-275°C. FAB MS (M+H)+ = 254.
65.2) Chlorowodorek 1 -chloro-4-[((-okkypiryddl-4-ylo)metylo)ftalazznn- Zawiesinę 4,45 g ((7,6 mmol) 4-((1-oksypirydyl-4-ylo)-metylo]-1(2H)-ftalazynonu w 65 ml acetonitrylu zmieszano z 8,8 ml (35,2 mmol) 4N roztworu HCI w dioksanie a następnie z 4,17 ml (45,7 mmol) chlorku fosforylu. Po 30 godz. mieszania w 45°C czerwoną zawiesinę przesączono i przemyto acetonitrylem. FAB MS (M+H)+ = 272.
P r z y k ł a d 66: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirymidynylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 100 mg (0,45 mmol) chlorowodorku 1-chloro-4-(4-pirymidynylometylo)ftalazyny i 149 mg (1,17 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano przez 1,5 godz. w 100°C. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan/CH3OH 19:1 i nasycony roztwór NaHCO3. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono przez odparowanie. Chromatografia (SiO2; octan etylu/CH3OH 19:1) i krystalizacja z octanu etylu/eteru dostarczyła tytułowy związek; t.t: 174-176°C. FAB MS (M+H)+ = 348.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
66.1) 2-Pirymidyn-4-ylo-indan-1,3-dion.
7,87 g (53,1 mmol) bezwodnika kwasu ftalowego i 22 ml (0,24 mol) 4-metylopirymidyny mieszano przez 1 godz. w 140°C i 4 godz. w 210°C. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano z 15 ml metanolu, przesączono a pozostałość przemyto metanolem. Dalsza ilość produktu jest otrzymywana przez odparowanie przesączu i mieszanie pozostałości z wodą; t.t.: 168-169°C;
analiza, obl. (C13H8N2O2): C 69,64%, H 3,60%, N 12,49%; znaleziono: C 69,8%, H 3,7%, N 12,4%. FAB MS (M+H)+ =225.
66.2) 4-(4-Pirymidynylometylo)-1(2H)-ftalazynon.
1,20 g (5,35 mmol) 2-pirymidyno-4-ylo-indan-1,3-dionu w 30 ml etanolu połączono z 345 μΙ (6,96 mmol) hydratu hydrazyny i ogrzewano przez 5 godz. w 100°C. Po ochłodzeniu produkt odsączono i przemyto etanolem; t.t: 204-206°C;
analiza, obl. (C13H10N4O · 0,5H2O): C 63,15%, H 4,48%, N 22,66%; znaleziono: C 63,3%, H 4,5%, N 22,7%. FAB MS (M+H)+ = 239. 66.3)
Chlorowodorek 1-chloro-4-(4-pirymidynylomety-lo)ftalazyny.
850 mg (3,57 mmol) 4-(4-pirymidynylometylo)-1(2H)-ftalazynonu w 15 ml acetonitrylu zmieszano z 1,78 ml (7,14 mmol) 4N roztworu HCI w dioksanie, a następnie z 1,14 ml (12,5 mmol) chlorku fosforylu. Po 36 godz. mieszanina w 50°C czerwoną zawiesinę przesączono i przemyto acetonitrylem. FAB MS (M-H)+ = 255. Dalsza ilość produktu jest otrzymywana z odparowanego przesączu po podzieleniu pomiędzy dichloro-metan i nasycony roztwór NaHCO3.
P r z y k ł a d 67:
A: 1-(3-Fenoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Mieszaninę 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny i 556 mg (3,00 mmol) 4-fenoksyaniliny (Aldrich) ogrzewano przez 2 godz. w 90°C. Stop ochłodzono i mieszano z 6 ml roztworu NH3 (10% w wodzie; lub z 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3) i 15 ml dichlorometanu/metanolu 50:1 przez 30 min. Fazę wodną następnie oddzielono i ekstrahowano ponownie dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono przez odparowanie i chromatografowano (SiO2; octan etylu « octan etylu/CH3OH 19:1 > 10:1). Krystalizacja z acetonitrylu dostarcza tytułowy związek.;
t.t.: 186-189°C;
analiza, obl. (C26H21N4O): C 77,02%, H 5,22%, N 13,82%; znaleziono: C 77,2%, H 4,9%, N 13,8%.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
67.A1) 1 -Chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Bez dostępu powietrza, 29 g (122 mmol) 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu (preparatyka, patrz niemiecki wyłożeniowy opis patentowy nr 1061788 (opublikowany 23.7.1959)] w 450 ml acetonitrylu zmieszano z 61 ml 4N HCI/dioksan i 28 ml (306 mmol) chlorku fosforylu, i mieszano przez 27 godz. w 50°C. Do tej białej zawiesiny wkroplono chłodząc w lodzie 119 g aHCO3 w 1,45 l wody, mieszaninę mieszano i tytułowy związek odsączono.
Analiza, obl.(C14H10N3CI): C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%; znaleziono: C 65,40%, H 4,12%, N 16,45%, Cl 13,66%. FAB MS (M+H)+ = 256.
PL 197 371 Β1
W ten sam sposób otrzymano następujące związki w reakcji w stanie stopionym:
Przykł. H2N-Y ^-R —HN t.t. [°C] Anal.1 FAB-MS (M+H)+
67B OH Zr H2N^ 2 OH Zr 192-195 CHN (1,5 H2O) 343
67C I o o * / rr· —ΗΙΨ^ΌΗ 256-258 CHN (0,23 H2O) 359
67D Η2Ν''Λ^Τλ'-3 / 2 zz -ΗΝ^^ΖΤ 148-149 CHN 359
67E ζχ Η,Ν^^ 2 zz —ΗΝ/Λί5ϊΤ'\^' 143-144 CHN 341
67F Η,Ν^Χο^ 2 -HN^To^ 193-195 CHN 357
PL 197 371 B1
67G ή o F 184-185 CHN 381
Η
2 F
67Η h2n o 'Χ J — ΗΝ G L. L. o 176-178 CHN 397
4
671 Π Π 391/393
hn Br 'uh ABr
2
67J Π Π 192-193 CHN 343
h2nx XX 'ηΧ s-Ο»
2
67Κ Π Π 221-222 CHN 357
h2n' XX Τ XX γΟΗ
5
67L hN O 6 n' a <A 188-190 CHN 371
67Μ cX 1 143-145 CHN 411
h2n ό V 'Ή ó v
F F
5
67Ν Οτ 1 C 1 193-196 CHN 373
Λ Λ
η2Χ XX ο χ XX-
2
PL 197 371 B1
670 7 HN Χϊγ CHN (0,5 H2O) 369
67P Br I Br 223-226 CHN 459/461
ΓΊ
h2n Y ^HN'
F 1 r F
4
67Q I CHN (0,5 H2O) 355
hn Yra X
6
67R F 1 F 1 253-255 CHN 399
A
h22 X F XHN' F
4
67S h2n' 0 Yrk a F 185-187 CHNF (0,3 H2O) 429
5
67T 1 Ox 1 0 γ 199-201 CHN 373
hnx kk ^HN
2
1Błąd < 0,4%; producent: 2Fluka; 3l_ancaster; 4JRD Fluorochemicals; 5Aldrich; 6TCl; 7Maybridge.
P r z y k ł a d 68:
A: 1-(3-Decyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Do 262 mg (1,05 mmol) decyloksyaniliny (Salor) w 5 ml etanolu, dodano 0,26 ml 4N HCI/dioksan, mieszaniną mieszano przez « 3 min, a następnie dodano 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1). Po 2 godz. gotowania pod chłodnicą zwrotną mieszaninę ochłodzono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość mieszano z 6 ml roztworu NH3 (10% w wodzie lub 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3) i 15 ml dichlorometanu/metanolu 50:1 przez 30 min Następnie fazę wodną oddzielono i ekstrahowano ponownie dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono
PL 197 371 B1 (Na2SO4) i zatężono przez odparowanie. Krystalizacja [możliwie po chromatografii na SiO2 (octan etylu/CHaOH 19:1)] z acetonitrylu (lub metanolu) dostarcza tytułowy związek: t.t.: 116-119°C;
analiza, obl. (C30H36N4O): C 76,89%, H 7,74%, N 11,96%; znalezi°no: C 76^0% H 77°% N 11,9%; FAB MS (M+H)+ = 469.
W ten sam sposób otrzymano następujące związki poprzez ogrzewanie w etanolu:
Przykł. h2y-y -Hf -R t.t. [°C] Anal.1 FAB- MS (M+H)+
68B xCI ra 242- CHN 377
HY Y Yi 243
68C Π f A 143- CHN 356
h2n (A I Yl 145
1 3,8
68D h2nx α O rA 'H 9 YY c LA H 263- 265 CHN (0,22 H2O) 370
68E f i f 214- CHN 405
U 216 (0,13 H2O)
4,10
68F I I CHN 389
NY Tl 1 HN T (0,4 CH3CN)
4,11
68G Π f- 1 CHN (0,5 H2O) 357
H2N ..N YY V0H
Oh Oh
4,5,12,16
PL 197 371 B1
68H H— k 0 · — 4,6,12 \iN—< O 153- 155 CHN 3S5
O r—_
68I i h X r 0H 343
i h , A? 4,6,8 'SHN A
68J 'HN Γ J—P 239- CHN (0,2 H2O) 391
η2νχ ° 5,13 ο 241
68K AA 1 II A I ll 196- CHNS 453
h-n o' k ΗιΝ“ o 199 (0,26 H2O)
14
SSL j k Π [ n CHN Cl 339
l'H'' A- (1,6 H2O)
7,14
68M J k| kk ii 194- CHN 380
H2rr °' 1 kk kk kk V 196 (0,2 H2O)
0
68N f Vc 220- CHNF 415
h2n 'HN' -A V 222
F F 8 F F
680 A ' r F 190- CHNF 361
h2n' —<Akr' 15 k-|N —ck 192
68P A A 163- CHN 369
h- —Ax 7 ^HN —χ — 166
1Błąd < 0,4%; 2otrzymany przez wodorowanie (nikiel Raney'a; EtOH/THF) 4-chloro-3-metoksynitrobenzenu (Riedel de Haen); 3dodatek 2 równoważników HCI/dioksan; 4bez dodatku HCI/dioksan; 5mieszaninę reakcyjną zatężoną przez odparowanie rozprowadzono w wodzie/CH2CI2, dodatek wodnego NH3 spowodował krystalizacją tytułowego związku; 6n-butanol jal<o rozfjuszcza^k 120°C; 7wyizolowany jal<o cMorowodorek Producenci 8Huka; 9l3ayer; 10Maybridge; 11TCI; 12Aldrich; 13Acros; 14Salor; 15E3utt Park; 16pochodna tiem^arczanowa.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 69:
A: 1-[(Acetylo-3-hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
302 mg (2,0 mmol) 2-acetyloaminofenolu (Maybridge) i 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1) w 2ml DMEU ogrzewano przez 3-18 godz. w 100°C. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 10 ml roztworu NH3 (10% w wodzie) i 25 ml octanu etylu (lub dichlorometanu) i przesączono przez Celit. Organiczną fazę przesączu wysuszono (Na2SO4), odparowano i chromatografowano (SiO2; octan etylu/CH3OH 40:1 > 10:1). Krystalizacja z acetonitrylu dostarcza tytułowy związek; t.t.: 234-236°C; HPLC tRet(Grad5 -40) = 9,5; FAB MS (M+H)+ = 371
W ten sam sposób (ogrzewając w DMEU) otrzymano następujące związki:
Przykł. H2N-Y ~HN t.t. [°C] Anal.1 FAB-MS (M+Hf
69B h2n NH2 3 'W'OSJ° nh2 266-268 7,12 356
69C jLT °> 2 4 . jOO HN 0 186-188 CHN (0,7 H2O) 357
1Błąd < 0,4%; 2HPLC: tRet(Grad5_4o). Producenci 3Aldrich; 4Huka.
P r z y k ł a d 70: 1-(3-Acetyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna (A) i 1-[(2'-metylo-1',3'-dioksolan-2'-ylo)-anilino]-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna (B).
Mieszaninę 256 mg (1,00 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1) i 537 mg (3,00 mmol) 3-(2'-metylo-1',3'-dioksolan-2'-ylo)aniliny (A. Bader Chem.) mieszano przez 2 godz. w 90°C. Stopioną mieszaninę ochłodzono i zmieszano z 10 ml 20% roztworu K2CO3 i 30 ml dichlorometanu. Następnie fazę wodną oddzielono i ponownie ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono przez odparowanie i chromatografowano na żelu krzemionkowym (SiO2; octan > octan /CH3OH 100:1 > 19:1). Krystalizacja frakcjonowana odparowanych frakcji produktu z 4 ml acetonitrylu dostarczyła najpierw A: t.t.: 229-231°C; HPLC: tRet(Grad5-40) = 8,2; FAB MS (M+H)+ = 355.
Chłodzenie pierwotnego ługu macierzystego w łaźni z lodem prowadziło do krystalizacji B: HPLC tR^(Grad5_40) = 9,3; FAB MS (M+H)+ = 399.
P r z y k ł a d 71: 1-(4-Chloro-3-hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
Roztwór 2 ml tribromku boru (« 1M w CH2CI2) zmuszano z zawnesmą 0,19 g (0,50 mmol) 1-(4-chtoro-3-metoksyanilino)-4-(pirydylometylo)ftalazyny (przykład 68B) w 4 ml dichlorometanu w 0°C w atmosferze azotu. Żywicowatą mieszaniną pozostawiono na 18 godz. w RT, następnie fazą dichlorometanu zdekantowano, a kleistą pozostałość mieszano z 10 ml THF i 5 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Uzyskaną zawiesiną przesączono, pozostałość na sączku przemyto THF i odrzucono. Fazą THF oddzielono i wysuszono (Na2SO4), zatężono przez odparowanie, chromatog rafowano (SiO2; octan/CH3OH 40:1 > 19:1) i tytułowy związek krystalizowano z acetonitrylu/metanolu; t.t.: 245-246°C; HPLC tR^(Grad5_40) = 8,8; FAB MS (M+H)+ = 363.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 72:
A: 1-(3-Chlorofenoksy)-4-(4-pirydylometylo)ftalazyna.
W warunkach bez dostąpu powietrza, 200 mg (0,78 mmol) 1-chloro-4-(4-pirydylometylo)ftalazyny (przykład 67A.1), 173 mg (1,25 mmol) K2CO3 i 120 mg (0,94 mmol) 3-chlorofenolu (Fluka) ogrzewano w 2 ml DMSO przez 3 godz. w 90°C. Mieszaniną reakcyjną podzielono między 20 ml wody i 20 ml octanu etylu, a fazą wodną oddzielono i ekstrahowano 2 porcjami octanu etylu. Fazą organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatążono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w «15 ml THF, strącono heksanem i przesączono. Tytułowy związek otrzymano z odparowanego przesączu po chromatografii (SiO2; octan etylu/CH3OH 4:1); t.t.: 143-145°C; HPLC: tRe t(Grad2 0-100) = 8,9; FAB MS (M+H)+ = 348.
Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:
Przykł. Η-Χ-Υ 7 t.t. [°C] HPLC, tRet (Grad2o-wo) FABMS (M+H)+
72B A xci A /Cl 207-208 8,9 348
H-O' Ar 1 -0' AA
72C A 175-176 8,6 328
H-O' Ar 1 ~Q' AA
72D A' r 194-196 8,1 344
H-Ox AA —ox AA
1
72E r^jr /Cl A /Ci 204-206 9,5 364
H-S' A^A 1 —S'' AA
Producent: 1Fluka.
P r z y k ł a d 73: 5-(4-Chloroanilino)-8-(4-pirydylometylo)pirydo[2,3-d]pirazyna.
W atmosferze N2, mieszaniną 1,19 g (8,38 mmol) pentatlenku fosforu, 1,156 g (8,4 mmol) chlorowodorku trietyloaminy i 1,072 g (8,4 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano przez 5 min w 200°C. Następnie do stopu dodano 0,50 g (2,1 mmol) 8-(4-pirydylometylo)-6H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-5-onu i całość mieszano przez 3 godz. w 200°C. Po ochłodzeniu mieszaninę rozprowadzono w 25 ml dichlorometanu, 10 ml wody i 5 ml nasyconego roztworu NH3, fazę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono przez odparowanie. Chromatografia kolumnowa (SiO2; octan/CH3OH 50:1 > 25:1) i krystalizacja z acetonitrylu/metanolu dostarczyła tytułowy związek; t.t: 220-222°C;
analiza, obl. (C19H14N5CI): C 65,61%, H 4,06%, N 20,14%; znaleziono: C 65,7%, H 4,1%, N 20,1%; FAB MS (M+H)+ = 348.
PL 197 371 B1
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
73.1) 6-(Pirydyn-4-ylo)-[1]pirydyn-5,7-dion.
Do zawiesiny 20,27 g (150 mmol) furo[3,4-P]pirydyn-5(7H)-onu (preparatyka, patrz Synthesis 1997, 113) i 14,13 ml (150 mmol) 4-pirydynokarbaldehydu w 120 ml metanolu i 75 ml propionianu etylu wkroplono 5,4M roztwór metylanu sodowego w metanolu chłodząc lodem (w atmosferze N2). Mieszaninę ogrzewano przez 15 min do RT, a następnie przez 2 godz. w temperaturze wrzenia. Zawiesina okresowo przechodzi w roztwór, a następnie ponownie się wytrąca. Po ochłodzeniu dodano 120 ml wody, mieszano, sączono i przemyto produkt wodą. Dalsze porcje produktu otrzymywane są z przesączu po zakwaszeniu kwasem octowym; FAB MS (M+H)+= 225.
73.2) 8-(4-Piryyylometylo)-66-piryyd[2.3-d]piryyaayn-5-on(A) oraa5-(4-piryyylometylo)-7H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-8-on (B).
Zawiesinę 8,7 g (38,8 mmol) 6-(pirydyn-4-ylo)-[1]pirydyn-5,7-dionu w 40 ml hydratu hydrazyny ogrzewano przez 4 godz. do wrzenia. Zawiesina okresowo przechodzi w roztwór, następnie ponownie wytrąca się osad, który jest sączony po ochłodzeniu do RT, przemywany wodą i eterem, i suszony. Krystalizacja frakcjonowana z wrzącego metanolu prowadzi do mieszaniny A i B. Chromatografia kolumnowa (SiO2; octan etylu/CH3OH 19:1 > 7:3) i mieszanie we wrzącym metanolu dostarcza A, a następnie B. A: t.t.: 246-248°C;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,83(s, HN), 9,13(dd, 1H), 8,59(dd, 1H), 8,43(d, 2H), 7,85(dd, 1H), 7,29(d, 2H), 4,38(s, 2H; NOE sygnału 7,29 piry:lyia); analiza, obl. (C13H10N4O): C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%; znaleziono: C 65,2%, H 4,3%, N 23,5%. B: t.t: >260°C;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,83(s, HN), 9,04(dd,1H), 8,46(d, 2H), 8,33(dd, 1H), 7,86(dd, 1H), 7,30 (d, 2H^ 4,34(s, 2H; NOE sygnału 7,29 piry:lyia); 8,33HC4); analiza obl. (C13H10N4O): C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%; znaleziono: C 65,2%, H 4,3%, N 23,5%.
P r z y k ł a d 74: 8-(4-Chloroanilino)-5-(4-pirndylometylo)pirndo[2,3-d]pirndazyna.
Sposobem opisanym w przykładzie 73, 1,025 g (7,22 mmol) pentatlenku fosforu, 0,994 g (7,22 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 0,921 g (7,22 mmol) 4-chloroaniliny i 0,43 g (1,8 mmol) 5-(4-pirydylo-metylo)-7H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-8-onu (przykład 73.2) przekształcono w tytułowy związek; t.t.: 196-197°C;
analiza, obl.(C1gH14N5CI): C 65,61%, H 4,06%, N 20,14%; znaleziono: C 65,5%, H 4,1%, N 20,1%; FAB MS (M+H)+ = 348.
P r z y k ł a d 75: 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pirndylometylo)pirndo[3,4-djpirndazyna.
Sposobem opisanym w przykładzie 73, 714 mg (5,03 mmol) pentatlenku fosforu, 694 mg (5,04 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 643 mg (5,04 mmol) 4-chloroaniliny i 300 mg (1,26 mmol) 4-(4-pirndylometylo)-2H-pirydo[3,4-d]pirydazyn-1-onu przekształcono w tytułowy związek; t.t.: 227-228°C; HPLC: tR^,(Grad5-40) = 9,1; FAB MS (M+H)+ = 348.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
75.1) 6-(Pirndyn-4-ylo)-[2]pirndyn-5,7-dion.
Sposobem opisanym w przykładzie 73.1, tytułowy związek otrzymano z 4,44 g (32,9 mmol) mieszaniny furo[3,4-c]pirydyn-1(3H)-onu i furo[3,4-c]pirydyn-3(1H)-onu [preparatyka, patrz Can. J. Chem., 64 (1986), 1031] i 3,1 ml (32,9 mmol) 4-pirydynokarbaldehydu w 26 ml metanolu i 16,4 ml propionianu etylu z 6,1 ml (32,9 mmol) 5,4M metylenu sodowego w metanolu: FAB MS (M+H)+ = 225.
75.2) 4-(4-Pirydylometylo)-2H-pirydo[3,4-d]pirydazyn-1-on (A) oraz 1-(4-pirydylometylo)-3H-pirydo[2,3-d]pirydazyn-4-on (B).
2,69 g (12 mmol) 6-(piiydyn-4-ylo)-[2]pirydyno-5,7-dionu w 12 ml hydratu hydrazyny ogrzewano przez 3 godz. do wrzenia. Po ochłodzeniu do 5°C mieszaninę przesączono, osad przemyto wodą i eterem i wysuszono. Chromatografia kolumnowa (SiO2, nanoszenie w roztworze dichlorometan/metanol; eluent: toluen/izopropanol 19:1 > toluen/izopropanol/wodny NH3 90:10:0,25 > 90:20:0,5) i krystalizacja z izopropanolu dostarczyła A, a następnie B. A: t.t.: 236-237°C;
1H-NMR (DMSO-d6) 12,9(s, HN), 9,32(8, 1H), 8,96(d, 1H), 8,47(d, 2H), 8,08(d, 1H), 7,34(d, 2H), 4,43(s, 2H; NOE singletu 9,32); FAB MS (M+H)+ = 239. B:
1H-NMR (DMSO-d6) 12,93(s, HN), 9,45(s, 1H), 9,00(d, 1H), 8,47(d, 2H), 7,80(d, 1H), 7,33(d, 2H^ 4,34(s, 2H; NOE dubletu 7,80); FAB MS (M+H)+ = 239.
PL 197 371 B1
P r z y k ł a d 76: 4-(1-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)pirydo[3,4-d]pirydazyna.
Sposobem opisanym w przykładzie 73, 714 mg (5,03 mmol) pentatlenku fosforu, 694 mg (5,04 mmol) chlorowodorku trietyloaminy, 643 mg (5,04 mmol) 4-chloroaniliny i 300 mg (1,26 mmol) 1-(4-pirydylometylo)-3H-pirydo[3,4-d]pirydazyn-1-onu (przykład 75.2) przekształcono w tytułowy związek; t.t.: 220-221°C; HPLC tR^Grad^o) = 9,3; FAB MS (M+H)+ = 348.
P r z y k ł a d 77: racem. Ester [4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo](piry-dyn-4-ylo)metylowy kwasu benzoesowego.
W atmosferze N2, roztwór 500 mg (1,29 mmol) 2-benzoilo-4-(4-chloroanilino)-1,2-dihydroftalazyno-1-karbonitrylu w 13 ml THF zmieszano z 1,94 ml (1M w THF; 1,94 mmol) bis(trimetylosililo)amidku litowego w -70°C i mieszano przez 60 min Następnie dodano 2,13 ml (1M w THF; 2,13 ml) świeżo destylowanego 4-pirydynokarbaldehydu, mieszano przez 3 godz. i roztwór wylano na wodą z lodem. Ekstrakcja octanem etylu, przemycie solanką, suszenie (Na2SC>4) oraz chromatografia kolumnowa (SiO2; toluen/aceton 3:1 > 2:1) dostarczyły tytułowy związek; t.t.: 183-185°C; HPLC: tRet(Grad2ci-icio) = 8,4; FAB MS (M+H)+ = 467.
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
77.1) 1-(4-Chloroanilino)ftalazyna.
3o g (149 mmol) 1-chloroftalazyny (otrzymanej z ftalazonu sposobem opisanym w przykładzie 67A.1) i 2o g (157 mmol) 4-chloroaniliny ogrzewano w 63o ml n-butanolu przez 3o min w 65°C. Surowy produkt odsączono, przemyto eterem, rozprowadzono w 2 l dichlorometanu/metanolu 9:1 i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazy wodne ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem/metanolem 9:1; fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano do resztkowej objętości « 50 ml, wywołując krystalizację tytułowego związku; t.t.: 211°C;
analiza, obl. (C^H^NaCI): C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%; znaleziono: C 66,02%, H 3,92%, N 16,53%, Cl 13,51%.
77.2) 2-Benzoilo-4-(4-chloroanilino)-1,2-dihydroftalazyno-1-karbonitryl.
W atmosferze N2, dodano najpierw 164 mg (1,2 mmol) bezwodnego chlorku glinu do 12,6 g (49,3 mmol) 1-(4-chloroanilino)ftalazyny w 90 ml dichlorometanu, a następnie 12,3 ml (98,6 mmol) cyjanku trimetylosililowego. Na koniec dodano 11,5 ml (98,6 ml) chlorku benzoilu, chłodząc lodem, i mieszano przez 3 godz. w RT. Zawiesinę wylano na 0,6 ml wody, przesączono, osad przemyto wodą i wysuszono. Mieszanie w 150 ml wrzącego etanolu dostarcza czysty tytułowy związek; t.t.: 201-202°C;
analiza, o^^H^CIO): C 68,31%, H 3,91%, N 14,48%, Cl 9,16%; znaleziono: C 68,03%, H 3,89%, N 14,22%, Cl 9,42%.
P r z y k ł a d 78: racem. [4-(4-Chloroanilino)ftalazyn-1-ylo](pirydyn-4-ylo)metanol.
100 mg (0,214 mmol) racem. estru [4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo](pirydyn-4-ylo)metylowego kwasu benzoesowego w 2 ml dioksanu, 1 ml metanolu i 1 ml wody zmydlano 9,9 mg (0,235 mmol) monohydratu wodorotlenku litu. Po 16 godz. tytułowy związek odsączono; t.t.: 196-197°C; FAB MS (M+H)+ = 363.
P r z y k ł a d 79: Następujące związki otrzymano w ten sam sposób jak opisano w niniejszym ujawnieniu, zwłaszcza w przykładach wymienionych powyżej i poniżej:
PL 197 371 B1
Przykład H2N-Y — hY
79A H3C^ Ύ HaC0^ Υ
h2nx V HN^ Υ
ch 1 CH3
79B h2Y 0 ^N^NHj J —HN 0 0 ^Ν^ΝΗ2
” 2 H
79C 0 γ γ
η2νΎ ^°'3 —hn^-
79D γ i I Γ f
h2n' Y/ \Af F 4 —hY 'Ύ'- ΥΥΥ
?9E Ck Ί f CłY 'γΥ'' F
h4n' O Ύ F ° 5 —HY Ύ JL X 0 '> F 0
79F O Jl o i i
Y* Y>l Υ YY
HjN Jj i 6 —HN Η I
79G Π
hY Y^-N Y ŻNH Y Άχ· Y^N Y 'nh
6
79H ( A Y I
—hY* Y Y n-~ch3 6 -Y. I n-chj
PL 197 371 B1
791 —HN o 1 -A 0 Λ nX
O \ s 6
79J Yl
h2n A OH A OH
79Κ 0 A 1 0 ji 1
A A A AA
Η2ί·Ά sA 6 -hnAA
79L jj c ii
H.N A^ Ax •A 7 —HN^A/ A A
79Μ f γ -O^ Y
h2n- A Cl 8 As,, —HN A CI
79Ν f Y A Y A
H.N' A A Oz 3 As —HN A· -θ
790 ,F ,F F
Y X Y
h2n' A/ 1 A F 1 Ν A F
Producenci: 1Fluka; 2Bayer; 3Merck; 4JRD Fluorochemicals; 5Maybridge; 6Butt Park; 7ICN; 8Aldrich.
P r z y k ł a d 80: Test aktywności wzglądem tyrozynowej kinazy Flt-1 receptora VEGF.
Test przeprowadzono z użyciem tyrozynowej kinazy Flt-1 receptora VEGF, jak opisano powyżej.
Oznaczone wartości IC5o podano poniżej, te które można było dokładnie zarejestrować:
Związek tytułowy z przykładu IC50 do 4 OJ do 0,26
0,21
0,23
0,64
0,33
0,97
0,
0,74
0,52
0.29
PL 197 371 Β1
18 0,21
19 0,73
20 0,5
21 0,41
22 0,18
23 0,515
24 0,666
32A 0,042
32B 1
32 D 0,48
32 F 0,793
37 0,154
39 0,251
42 0,211
43 9,07
44A 0,277
44 B 0,234
44C 0,042
44 D 0,317
44 E 0,49
44 F 0,624
44 H 11,4
45 0,345
46 0,349
47 0,188
48 0,549
50 0,195
53 1,04
56 1
57 16
58 7,3
64 0,907
66 2,4
67B 0,335
67D 0,401
67E 0,44
67F 1,2
67H 0,615
67Q 0,328
67S 1,2
69 0,742
70A 1
70B 1
72A 1,27
72 B 0,284
72C 0,747
72 D 0,593
72E 1,2
73 0,397
74 1
75 1
76 3,2
82A 0,478
82 B 0,774
82E 2,5
PL 197 371 B1
Dla innych związków, dla których pomiary wykonano, nie oznaczono dokładnych wartości IC50, ale znajdowały się one powyżej 1 μΜ.
P r z y k ł ad 81: Czynność in vivo w heteroprzeszczepowym modelu nagich myszy (nowotwory A-431).
Z użyciem układu testowego opisanego w części wstępnej zmierzono objętości nowotworów przy podawaniu i bez podawania tytułowego związku z przykładu 1 (rozpuszczonego w wodzie). Pomiary dokonywano 5 dnia po przeszczepieniu guza nowotworu, a następnie dwa razy w tygodniu aż do końcowego pomiaru w 24 godz. po zakończeniu leczenia (28 dnia po rozpoczęciu leczenia). Dawkę podawano sześciu zwierzętom.
P r z y k ł a d 82: Następujące związki otrzymano jak opisano poniżej:
A: Rx = 4-CI
B: Rx = 4-CH3
C: Rx = 4-OCH3
D: Rx = 3-CI
E: Rx = 3-CH3
Otrzymywanie 82A = 3-(4-chloroanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = para-chloro).
Roztwór 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,153 g parachloroaniliny ogrzewano w zatopionej ampułce przez 20 godz. w 130°C. Po ochłodzeniu do RT roztwór zatężono przez odparowanie, pozostałość rozcieńczono 100 ml CH2CI2 i następnie ekstrahowano 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono MgSO4, zatężono przez odparowanie i pozostałość oczyszczano przez chromatografie typu flash (FC) na żelu krzemionkowym w CH2Ch/metanol 19/1. Otrzymano tytułowy związek; t.t.: 196-199°C;
1H-NMR (250 MH^ CDCI3 ): δ = 8,45(s, szerokh 2H), 7,55(d, 2H), 7,25(d, 2H), 7,10(d, 2H), 6^0^ szerokh 1HX 4^5^ 2H^ 2^5^ 3H^ 2^0^ 3H); ES-MS 325, 327 (M+H dla 35CI i 37CI).
Otrzymywanie 82B = 3-(4-metyloanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = para-metylo).
Związek otrzymano z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,129 g para-metyloaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Tytułowy związek otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1; t.t.: 68-70°C.
1H-NMR (250 MH^ CDCI3 ): δ= 8,45 szerokh 2H^ 7^5^ 2H^ 7^0(^ szerokL 4H\ 6^0^ szeroki, 1H), 4,25(s, 2H), 2,30(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 305 (M+H).
Otrzymywanie 82C = 3-(4-metoksyanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = para-metoksy).
Związek otrzymano z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,129 g para-metoksyaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Tytułowy związek otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1.
1H-NMR (250 MH^ CDCI3 ): δ = 8^5^ 2H^ 7^5^ 2H^ 7^0(0, 2H^ 6^5^ 2H^ 6^5^ sze roki, 1H), 4,25(s, 2H), 3,80(s, 3H), 2,30(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 321 (M+H).
Otrzymywanie 82D = 3-(3-chloroanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = meta-chloro).
Związek otrzymano wychodząc z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,153 g metachloroaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Po 20 godz. ogrzewania w 130°C wciąż były obecne znaczne ilości 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (TLC).
PL 197 371 B1
Dlatego też dodano dalsze 0,153 g metachloroaniliny i ogrzewano przez kolejne 24 godz. w 130°C. Przerobiono w sposób opisany w przykładzie 82A. Tytułowy związek otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1; t.t.: 164-167°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,45(s, szeroki, 2H), 7,70(t, 1H), 7,45(dd, 1H), 7,25-7,10(m, 3H), 7,00(dd, 1H), 6,20(8, szeroki, 1H), 4,25(s, 2H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 325, 327 (M+H dla 35CI i 37CI).
Otrzymywanie 82E = 3-(3-metyloanilino)-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (Rx = meta-metylo).
Związek otrzymano wychodząc z 0,070 g 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny i 0,129 g metametyloaniliny sposobem opisanym w przykładzie 82 A. Po 20 godz. ogrzewania w 130°C wciąż były obecne znaczne ilości 3-chloro-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyny (TLC). Dlatego też dodano dalsze 0,129 g metametyloaniliny i ogrzewano przez kolejne 24 godz. w 130°C. Przerobiono w sposób opisany w przykładzie 82A. Tytułowy związek o czystości około 90% otrzymano po FC w CH2CI2/metanol 19/1; t.t: 68-90°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,45(d, 2H), 7,70(t, 1H), 7,50(s, 1H), 7,40-7,10(m, 4H), 6,90(d, 1H), 6,15(s, szeroki, 1H), 4,30(s, 2H), 2,35(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10(s, 3H). ES-MS 305 (M+H).
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
82.1) 2H-3-okso-4,5-dimetylo-6-(pirydyn-4-ylo)metylopirydazyna.
Do roztworu 26,1 ml diizopropyloaminy w 200 ml THF dodano 124 ml 1.6M roztworu butylolitu w THF w 0°C. Następnie w -20 do -30°C wkroplono roztwór 19,3 ml 4-pikoliny w 200 ml THF i mieszano przez 60 min w -30°C. Do tego żółtego roztworu wkroplono roztwór 10 g bezwodnika maleinowego w 100 ml THF i dalej mieszano przez 1 godz. w -78°C i 2 godz. w RT. Mieszaniną reakcyjną następnie zmieszano z 500 ml 2N HCI i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Fazę wodną następnie zatężono przez odparowanie, pH skorygowano do alkalicznego 2N NaOH i przemyto ponownie dwukrotnie octanem etylu. Roztwór wodny następnie ponownie zakwaszono 2N HCI i zatężono przez odparowanie. Otrzymaną w ten sposób pomarańczową pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (CH2CI2/MeOH 5/1) otrzymując materiał (1IH-NMR (250 ΙΜΙ-Υ CDCk): δ = 3,20(s, 2H) 1,25 (s, 3H), 1,20(s, 3H). ES-MS 220 (M+H)) przerabiany bez dalszego oczyszczania.
Roztwór 2 g surowego produktu otrzymanego powyżej i 1,11 g hydratu hydrazyny w 2 ml nbutanolu ogrzewano pod azotem przez 2 godz. w 120°C. Po ochłodzeniu do RT uzyskaną emulsję zatężono przez odparowanie, zmieszano z małą ilością wody, a następnie ekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Fazy organiczne przesączono przez watę bawełnianą, zatężono przez odparowanie, a uzyskany żółty olej rozpuszczono w CH2CI2 i strącono eterem diizopropylowym. Tytułowy związek otrzymano w postaci białych kryształów.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,55(dd, 2H), 7,10(d, 2H), 3,95(s, 2H), 2,15(s, 3H), 2,00(s, 3H). ES-MS 216 (M+H).
82.2) 3-Chloro-4,5-dimetylo-6-pirydyn-4-ylo)metylopirydazyna.
Roztwór tytułowego związku z 82.1 w 7 ml POCI3 ogrzewano przez 3 godz. w 120°C. W celu przerobienia, uzyskaną zawiesiną najpierw wylano na wodę z lodem, a następnie zaalkalizowano 2N NaOH i trzykrotnie ekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne przesączono przez watę bawełnianą, zatężono przez odparowanie i pozostałość oczyszczano przez FC na żelu krzemionkowym w układzie eluującym CH2CI2/metanol 19/1. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowych kryształów.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,50(dd, 2H), 7,10(d, 2H), 4,25(s, 2H), 2,35(s, 3H), 2,15(s, 3H). ES-MS 234, 236 (M+H dla 35CI i 37CI).
P r z y k ł a d 83: racem. Ester 1-[4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo]-3-(pirydyn-4-ylo)propylowy kwasu benzoesowego.
Preparatyka wychodząca z 2-benzoilo-4-(4-chloroanilino)-1,2-dihydroftalazyno-1-karbonitrylu i aldehydu 3-(pirydyn-4-ylo)propionowego, jak opisano w przykładzie 77, dostarcza tytułowy związek. FAB-MS (M+H)+ = 495.
P r z y k ł a d 84: 1-(4-Chloroanilino)-4-[3-(4-pirydylo)propylo]ftalazyna.
Wodorowanie racem. estru 1-[4-(4-chloroanilino)ftalazyn-1-ylo]-3-(pirydyn-4-ylo)propylowego kwasu benzoesowego dostarcza tytułowy związek.
P r z y k ł a d 85: Miękkie kapsułki.
5000 Miękkich kapsułek żelatynowych, z których każda zawiera jako składnika aktyny 0,05 g jednego ze związków o wzorze I, wymienionych w poprzednich przykładach, przygotowano następująco:
PL 197 371 B1
Kompozycja
Składnik aktywny 250 g
Lauroglykol 2 iitiy
Sposób przygotowania: sproszkowany składnik aktywny zawieszono w Lauryloglykol® (laurynian glikolu propylenowego, Gattefosse' S. A., Saint Priest, Francja) i mielono w pulweryzatorze mokrym z wytworzeniem cząstek o rozmiarze około 1 do 3 pm. Następnie porcje 0,419 g mieszaniny wprowadzano do miękkich kapsułek żelatynowych z użyciem maszyny do napełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 86: Miękkie kapsułki.
Kompozycja
Składnik aktywny 250 g
PEG 400 1 irtr
Tween 80 1 irtr
Sposób przygotowania: sproszkowany składnik aktywny zawieszono w PEG 400 (glikol polietylenowy o Mr pomiędzy około 380 i około 420, Fluka, Szwajcaria) i w Tween® 80 (monooleinian polioksyetylenosorbitanu, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, dostarczany przez Flukę, Szwajcaria) i mielono w pulweryzatorze mokrym z wytworzeniem cząstek o rozmiarze około 1 do 3 pm. Następnie porcje 0,43 g mieszaniny wprowadzano do miękkich kapsułek żelatynowych z użyciem maszyny do napełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 87: Preparat w Klucelu.
Po rozdrobnieniu mikrocząsteczkowym, związek z przykładu 62 preparowano w wodnym Klucelu HF (0,5%), przy stężeniu składnika aktywnego (wolna zasada) wynoszącym 7 mg/ml. Oznaczenie rozmiaru cząstki daje średnią około 5 pm, w obrębie zakresu około 3 do 12 pm.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowaniezwiązkk o wzorze I , w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi od 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
    R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**)
    PL 197 371 B1 w którym jeden z członów pierścienia Ti, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez Ti i T4
    A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
    G oznacza C1.3 alkilen albo -CH2O;
    Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
    R oznacza H lub niższy alkil;
    X oznacza imino, oksa lub tia;
    Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; Cs-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; 3 dihydroksybor <-B(OH2>); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
    Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atom bromu;
    przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
    i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
    pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
  2. 2. Zzstosowaniezwiązzko wzoreel określonegow zastrz.1 luu jegofarmaacutyczziedoppusczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia choroby nowotworowej.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze IA w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 do 2, m wynosi od 0 do 1,
    A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
    G oznacza Ci^alkilen albo-CH2-O-;
    Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
    R oznacza H lub niższy alkil;
    X oznacza imino, oksa lub tia;
    Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej
    PL 197 371 B1 niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2)); niższy alkilenodioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
    Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
    i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi; pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej.
  4. 4. Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli według zastrz. 1, znamienne tym, że r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0 lub 1, m wynosi 0 lub 1,
    R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia T1, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,
    A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;
    G oznacza C1-3 alkilen albo-CH2-O;
    Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;
    R oznacza H lub niższy alkil;
    X oznacza imino, oksa lub tia;
    Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę, alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; C8-C10 alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy ałkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazo1-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazo1-3-il; 1-metylopirazo1-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydyl
    Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
    gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują we wzorze IA, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi.
    PL 197 371 B1
  5. 5. Związek owzorzel, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 do 1,
    Ri i R2 (i) oznaczajz niższy alkil lub (ii) łzcznik tworzz mostek o wzorze czzstkowym I* gdzie wizzanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łzcznie tworzz mostek o wzorze czzstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia Ti, T2, T3 i T4 oznacza azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczajz CH, a wizzanie jest poprowadzone poprzez Ti i T4,
    A, B, D i E oznaczajz niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
    G oznacza C1.3 alkilen albo-CH2-O-;
    Q oznacza metyl przyłzczony do A, do D, albo do A i D;
    R oznacza H lub niższy alkil;
    X oznacza imino, oksa lub tia;
    Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierajzcy 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmujzcej: grupę amino; grupę amino podstawionz przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmujzcej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-Cio alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższz grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(Ok)); niższy alkileno-dioksyl zwizzany z szsiednimi atomami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierajzcy i albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmujzcej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
    W oznacza grupę aminowz, acetaminowz albo atomu bromu;
    przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierajzcy włzcznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
    PL 197 371 B1 i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
    pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego albo zwierzęcego.
  6. 6. Związek o wzorze IA w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi od 0 do 1,
    A, B, D i E oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z tych rodników stanowi N;
    G oznacza C1-3 alkilen albo-CH2-O-,
    Q oznacza metyl przyłączony do A, do D, albo do A i D;
    R oznacza H lub niższy alkil;
    X oznacza imino, oksa lub tia;
    Y oznacza C3-C6 cykloalkil; rodnik aromatyczny zawierający 6 atomów węgla, niepodstawiony albo podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: grupę amino; grupę amino podstawioną przez jeden albo dwa rodniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkanoil i karbamoil; atom fluorowca; niższy alkil; podstawiony niższy alkil w którym co najmniej jeden podstawnik wybrany jest spośród atomu fluorowca i hydroksylu; hydroksyl; niższy alkoksyl; C8-C10 alkoksyl; fenyloksyl; fenylo niższy alkoksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; grupę cyjano; niższy alkoksykarbonyl; niższy alkanoil; karbamoil; karbamoil podstawiony przy terminalnym atomie azotu przez jeden albo dwa niższe podstawniki alkilowe; fenylosulfonyl; niższy alkenyl; niższą grupę alkilotio; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; dihydroksybor (-B(OH2>); niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atoniami C pierścienia albo pięcio lub sześciu- członowy rodnik heterocykliczny zawierający 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej azot, tlen oraz siarkę, który może być nienasycony albo całkowicie lub częściowo nasycony, i jest niepodstawiony albo podstawiony przez niższy alkil; albo pirydyl
    Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
    przy przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla; i gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi;
    pod warunkiem, że jeśli Y oznacza pirydyl lub niepodstawiony cykloalkil, X oznacza imino, a pozostałe rodniki oznaczają to co określono wcześniej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego,
  7. 7. Związzk o wzzrzz I I ub j eegfarmaacutyycnieddouszzczlnasól weeług zastrz.5 dd zzstosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego, znamienny tym, że r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 lub 1,
    R1 i R2 (i) oznaczają niższy alkil lub
    PL 197 371 B1 (ii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I* gdzie wiązanie jest poprowadzone poprzez dwa terminalne atomy węgla, lub (iii) łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym (I**) w którym jeden z członów pierścienia T-ι, T2, T3 i T4 oznaczają azot, a pozostałe w każdym przypadku oznaczają CH, a wiązanie jest poprowadzone poprzez T1 i T4,
    A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH, albo A, D oraz E oznaczają każdy CH, a B oznacza N;
    G oznacza C1-3 alkilen albo-CH2-O-;
    Q oznacza metyl przyłączony do A, do D albo do A i D;
    R oznacza H lub niższy alkil;
    X oznacza imino, oksa lub tia;
    Y oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fluorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; cyjano; benzyloksyl; niższy alkenyl; Cs-Cw alkoksyl; niższy alkoksykarbonyl; karbamoil; niższy alkilokarbamoil; niższy alkanoil; fenyloksyl; fluorowco-niższy alkoksyl; hydroksy-niższy alkil; niższy alkilosulfonyl; fluorowco-niższy alkilosulfonyl; fenylosulfonyl; dihydroksybor; 2-metylopirymidyn-4-yl; oksazo1-5-il; 2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl; 1H-pirazo1-3-il; 1-metylopirazo1-3-il; oraz niższy alkileno-dioksyl związany z sąsiednimi atomami C pierścienia, albo oznacza pirydyl
    Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, o ile występują w podwzorze I*, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi.
  8. 8. Związek o wzorze IA, w którym r wynosi od 0 do 2, n wynosi 0, m wynosi 0 albo 1,
    A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
    G oznacza C1-3 alkilen, korzystnie metylen;
    Q oznacza metyl, przyłączony do A, do D albo do A i do D,
    R oznacza H lub niższy alkil;
    X oznacza imino;
    Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorow68
    PL 197 371 B1 ca; niższy alkil; fiuorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; albo oznacza pirydyl
    Z oznacza grupę aminową, acetaminową albo atomu bromu;
    przy czym przedrostek „niższy oznacza rodnik zawierający włącznie maksymalnie do 7 atomów węgla;
    gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są albo wiązaniami pojedynczymi albo podwójnymi, albo j ego sól.
  9. 9. Związek o wzorze IA według zastrz. 8, znamienny tym, że r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,
    A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
    G oznacza C1-3 alkilen;
    R oznacza H;,
    X oznacza imino;
    Y oznacza fenyl niepodstawiony albo podstawiony przez jeden albo dwa podstawniki wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej: grupę amino; niższą grupę alkanoiloamino; atom fluorowca; niższy alkil; fiuorowco-niższy alkil; hydroksyl, niższy alkoksyl; fenylo-niższy alkoksyl; oraz cyjano; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  10. 10. Związek o wzorze IA według zastrz. 8, znamienny tym, że r wynosi 0, n wynosi 0, m wynosi 0,
    A, B, D i E oznaczają w każdym przypadku CH,
    G oznacza metylen,
    R oznacza H;,
    X oznacza imino;
    Y oznacza fenyl 2-, 3- lub 4-aminofenyl, 2-, 3- lub 4-acetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-fluorofenyl, 2-, 3- lub 4-chlorofenyl, 2-, 3- lub 4-bromofenyl, 2,3-,2,4-,2,5- lub 3,4-dichlorofenyl, chlorofluorofenyl, 2,- 3- lub 4-metylofenyl, 2-, 3- lub 4-trifluorometylofenyl, 2-, 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metoksykarbonyl, metoksychlorofenyl, 2-, 3- lub 4-benzyloksyfenyl lub 2-,3- lub 4-cyjano fenyl; oraz gdzie wiązania zaznaczone linią falistą, są wiązaniami podwójnymi, albo jego sól.
  11. 11. Związek o wzorze lAweeług gastrz. 8 , z znmieenn tym. żejest n im 1 -14-chloroonilino)-4-(4-pirydylometylo)-ftalazyna, jej N-tlenek lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Związzkwzeługzzstrz.1 1 ,zznmieenyłyrn, żż kanτιaacktyycnieddougzzczlnos ól sranowi bursztynian
  13. 13. Związek o wzorze IA według zastrz. 8, znamienny tym, że jest wybrany z grupy zawierającej:
    1-(4-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(3-Chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-Anilino-4-( 4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(4-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo )ftalazynę;
    1-(3-Benzyloksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(3-Metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(2-Metoksyanilino )-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(4-Trifluorometyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(3-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(4-Hydroksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(3,4-Dichloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(4-Bromoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(3-Chloro-4-metoksyanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(4-Cyjanoanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    PL 197 371 B1
    1-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę;
    1-(3-Metyloanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftalazynę, lub w każdym przypadku jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  14. 14. Związek o wzorze IA określony w zastrz. 8 albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku do zastosowania jako lek do leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
  15. 15. Preppratfarmaacutyycnyz awierającczwiązeko wzoreelAokreślonyw zastrz. 8 albb 9, aa bo 10, albo 11, albo 12, albo 13 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  16. 16. Zzstokowzsieze/iązeko wzekzel A okreUlokypo w ζ^ύ^ 8 albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie angiogenezy.
  17. 17. Zzstokowzsieze/iązeko wzekzel A okreUlokypo w ζ^^ 8 albb 9, albb W, albb 111 albb 12, albo 13 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania produktu farmaceutycznego do leczenia choroby, która jest podatna na hamowanie kinazy tyrozynowej receptora VEGF.
  18. 18. Spooóó otrzemawzsiazwiązeko wzekΞelA okreUlokypow z^^8 lub jepokaιmaacutyczn nie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji,
    a) związek o wzorze IIA w którym A, B, D, E, Q, G, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, a L oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze III,
    A / (CHR)n-Y (lll) w którym n, R, X i Y są określone jak dla związku o wzorze I, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IIA i o wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub poddając reakcji
    b) związek o wzorze IVA,
    PL 197 371 B1 w którym A, B, D, E, G, Q, Z, m i r, jak również wiązania zaznaczone liniami falistymi są określone jak dla związku o wzorze IA, ze związkiem o wzorze III, jak przedstawiono w sposobie a), w obecności czynnika odwadniającego i aminy trzeciorzędowej, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze IVA i wzorze III, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, gdzie to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwa się jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
    c) w celu o^zymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- lub CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VA, w którym Z, X, Y, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone linią falistą są określone jak dla związków o wzorze I, a L* oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu, ze związkiem o wzorze VI, w którym G oznacza -CH2-O, -CH2-S- lub -CH2-NH-, lub również oksa, tia lub imino, i A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związków o wzorze IA, lub w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-, z odpowiednią pochodną metaloorganiczną związku o wzorze VI, w którym G-H oznacza rodnik -CH2-Me, w którym Me oznacza metal, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VA i o wzorze VI lub ich pochodnych metaloorganicznych, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
    d) wcelu o^zymania związku o wzorze IA, w którym G oizniaiczia -CHO-. -ClkS-, -ClkNH-, oksa, tia lub imino, a inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze VIIA, w którym X, Y, Z, R, m i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związków o wzorze IA, i w którym K oznacza grupę amino, hydroksyl lub merkapto, lub jego tautomer, ze związkiem o wzorze VIII, w którym M oznacza -CH2-L** lub -L**, gdzie L** oznacza nukleofugową grupę opuszczającą wybraną spośród atomów, chloru jodu i bromu; i inne symbole są określone jak dla związku o wzorze IA,
    PL 197 371 B1 przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze VIIA i o wzorze VIII, które nie uczestniczą w reakcji znajdują się, o ile to konieczne w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, lub
    e) w celu otrzymania związku o wzorze IA, w którym G oznacza niższy alkilen podstawiony przez acyloksyl i inne rodniki takie jak przy wzorze IA, poddając reakcji związek o wzorze XV, w którym Ac oznacza acyl, określony jak we wzorze I dla niższego alkilenu G podstawionego przez acyloksyl,
    R1 i R2 łącznie tworzą mostek o wzorze cząstkowym I*
    A X, Y, R1, Z, m i n, jak również wiązania zaznaczone falistymi liniami są określone jak dla związku o wzorze IA, z aldehydem o wzorze XVI, w którym A, B, D, E, Q i r są określone jak dla związku o wzorze IA, w obecności silnej zasady, przy czym grupy funkcyjne w związkach o wzorze XV i o wzorze XVI, które nie uczestniczą w reakcji, znajdują się, o ile to konieczne, w postaci zabezpieczonej, i usuwając jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające, przy czym związki wyjściowe określone w a) do e) mogą znajdować się również w postaci soli, pod warunkiem, że obecna jest grupa tworząca sól, i że reakcja z solą jest możliwa; oraz jeśli to pożądane, przekształcając otrzymywany związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w inny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek, przekształcając wolny związek o wzorze IA lub jego N-tlenek w sól, przekształcając otrzymywaną sól związku o wzorze IA lub jego N-tlenku w wolny związek lub inną sól i/lub rozdzielając mieszaninę izomerycznych związków o wzorze IA lub ich N-tlenków na pojedyncze izomery.
PL335113A 1997-02-13 1998-02-11 Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania PL197371B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH31597 1997-02-13
PCT/EP1998/000764 WO1998035958A1 (en) 1997-02-13 1998-02-11 Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335113A1 PL335113A1 (en) 2000-04-10
PL197371B1 true PL197371B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=4184213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335113A PL197371B1 (pl) 1997-02-13 1998-02-11 Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6258812B1 (pl)
EP (1) EP0970070B1 (pl)
JP (1) JP3544675B2 (pl)
KR (1) KR100441362B1 (pl)
CN (1) CN1251097B (pl)
AR (1) AR011135A1 (pl)
AT (1) ATE278686T1 (pl)
AU (1) AU731852B2 (pl)
BR (1) BR9807685B1 (pl)
CA (1) CA2281721C (pl)
CO (1) CO4950519A1 (pl)
CY (1) CY2550B1 (pl)
CZ (1) CZ297534B6 (pl)
DE (1) DE69826841T2 (pl)
DK (1) DK0970070T3 (pl)
ES (1) ES2234097T3 (pl)
HU (1) HU227972B1 (pl)
ID (1) ID23698A (pl)
IL (1) IL131273A0 (pl)
MY (1) MY128645A (pl)
NO (1) NO317367B1 (pl)
NZ (1) NZ337064A (pl)
PE (1) PE52499A1 (pl)
PL (1) PL197371B1 (pl)
PT (1) PT970070E (pl)
RU (1) RU2207132C2 (pl)
SI (1) SI0970070T1 (pl)
SK (1) SK285757B6 (pl)
TR (1) TR199901953T2 (pl)
TW (1) TWI250151B (pl)
WO (1) WO1998035958A1 (pl)
ZA (1) ZA981155B (pl)

Families Citing this family (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
JP4959049B2 (ja) 1997-08-22 2012-06-20 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
DK1105136T3 (da) * 1998-08-13 2007-10-15 Novartis Ag Fremgangsmåde til behandling af okulære neovaskulære sygdomme
WO2000059509A1 (en) * 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
US6271233B1 (en) 1999-08-10 2001-08-07 Ciba Vision Corporation Method for treating ocular neovascular diseases
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
DOP2000000070A (es) * 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
SK287401B6 (sk) 1999-11-05 2010-09-07 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
AU2001231710A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP1166798A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
KR20030036238A (ko) * 2000-06-23 2003-05-09 쉐링 악티엔게젤샤프트 ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦ 수용체 및 안지오포이에틴/Ｔｉｅ수용체의 기능을 방해하는 조합 제제 및 조성물과 이들의용도 (Ⅱ)
EP1166799A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
JP2004505965A (ja) * 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ 化合物
US6903101B1 (en) * 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
CN100400518C (zh) * 2000-10-30 2008-07-09 库多斯药物有限公司 2,3-二氮杂萘酮衍生物
CA2427184A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
US7096566B2 (en) 2001-01-09 2006-08-29 Black & Decker Inc. Method for making an encapsulated coil structure
US7814641B2 (en) * 2001-01-09 2010-10-19 Black & Decker Inc. Method of forming a power tool
CN104274442A (zh) 2001-02-19 2015-01-14 诺华股份有限公司 癌症的治疗
GB0111078D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
DK1392313T3 (da) 2001-05-16 2007-06-25 Novartis Ag Kombination omfattende N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoyl-amido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og et biphosphonat
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030073692A1 (en) 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SI1427420T1 (sl) * 2001-09-12 2006-12-31 Novartis Ag Uporaba kombinacije, ki vsebuje 4-piridilmetilftalazine za zdravljenje raka
JP2005502690A (ja) * 2001-09-12 2005-01-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 癌治療についての４−ピリジルメチルフタラジンの使用
JP4130179B2 (ja) * 2001-09-27 2008-08-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 骨髄腫を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用
NZ532418A (en) * 2001-10-25 2007-02-23 Novartis Ag Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor and a microtubule interfering agent
WO2003059354A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
RU2316554C2 (ru) * 2001-12-27 2008-02-10 Тереванс, Инк. Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы
US20030171375A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-11 Brazzell Romulus Kimbro Method for treating ocular neovascular diseases
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003233198A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-17 Novartis Ag Method for decreasing capillary permeability in the retina
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
CN100355423C (zh) * 2002-06-28 2007-12-19 诺瓦提斯公司 用于治疗肿瘤的包含血管抑制化合物和烷化剂的组合
EP1576129A4 (en) * 2002-08-09 2008-01-23 Theravance Inc ONCOKINASE FUSION POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH HYPERPROLIFERATIVE DISORDERS, NUCLEIC ACIDS ENCODING THESE POLYPEPTIDES AND METHODS OF DETECTION AND IDENTIFICATION THEREOF
EP1545534B1 (en) * 2002-09-24 2007-04-18 Novartis AG Use of 4-pyridylmethyl-phthalazine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of myelodysplastic syndromes
GB0223341D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Groningen Acad Ziekenhuis Organic compounds
US20060148810A1 (en) * 2002-10-10 2006-07-06 Frank Giles Treatment of amm
US7268137B2 (en) * 2002-11-07 2007-09-11 Campochiaro Peter A Ocular therapy
AU2003288034A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Novartis Ag Treatment of mesothelioma
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
EP1581228A1 (en) * 2002-12-20 2005-10-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Treatment of von hippel lindau disease
AU2003292888A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors
TWI369353B (en) 2003-03-07 2012-08-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20040242886A1 (en) * 2003-04-30 2004-12-02 Sandeep Gupta Monocyclic diazodioxide based Bcl-2 protein antagonists related applications
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
KR20110129988A (ko) 2003-07-18 2011-12-02 암젠 인코포레이티드 간세포 성장인자에 결합하는 특이 결합제
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
DK1686997T3 (da) 2003-11-18 2009-07-27 Novartis Ag Inhibitorer af mutantformen af KIT
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
DK1717229T3 (da) 2004-02-17 2011-09-19 Santen Pharmaceutical Co Ltd Ny cyklisk forbindelse med 4-pyridylalkylthiogruppe med deri indført (u)substitueret amino
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
FR2868780B1 (fr) * 2004-04-13 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1765313A2 (en) 2004-06-24 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
WO2006093253A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
WO2006113172A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of gastrointestinal, genitourinary, lymphoid and pulmonary cancers
BRPI0609296A2 (pt) 2005-05-02 2010-03-23 Novartis Ag uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de mastocitose sistÊmica
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1731153A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of non-micronised (4-chlorophenyl)¬4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl| and salts thereof
EP1731154A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl)|4-(4-pyridylmethyl)pht halazin-1-yl| and salts thereof
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
GB0517205D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Novartis Ag Organic compounds
US7915410B2 (en) 2005-09-09 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Acyclic IKur inhibitors
CA2623034A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
PL2275103T3 (pl) 2005-11-21 2014-09-30 Novartis Ag Inhibitory mTOR w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
EP1987023B1 (en) * 2006-02-10 2010-11-24 Amgen, Inc Hydrate forms of amg706
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
US20090098137A1 (en) 2006-04-05 2009-04-16 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US8777120B2 (en) * 2006-04-15 2014-07-15 International Business Machines Corporation Hydronic radiant flooring heating system
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2021338A1 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
GB0610925D0 (en) * 2006-06-02 2006-07-12 Novartis Ag Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of cancer
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
BRPI0714665A2 (pt) 2006-08-04 2012-03-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto, pró-droga, agente farmacêutico, e, método para a profilaxia ou tratamento do câncer
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
CA2676163A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibitory activity
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
EP2162445B1 (en) 2007-06-05 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
DK2188313T3 (en) 2007-08-21 2017-12-11 Amgen Inc HUMAN C-FMS ANTI-BINDING PROTEINS
WO2009025358A1 (ja) 2007-08-23 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
CN101116664B (zh) * 2007-08-28 2010-05-19 山东省科学院生物研究所 化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2,3-二氮杂萘的应用
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
BRPI0820722A2 (pt) 2007-12-20 2015-06-16 Novartis Ag Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
JP5579619B2 (ja) 2008-12-01 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
DK2379497T3 (da) 2008-12-18 2013-11-25 Novartis Ag Hemifumaratsalt af 1-[4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidin-3-carboxylsyre
CA2747558A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UY32048A (es) 2009-01-08 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados sustituido de 1-(sustituido)-3-metil-7-(sustituido)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)cantina y derivados sustituidos de 1-(sustituido) - 4 - fluoropirrolidin- 2 - carbonitrilo y sus sales famacéuticamente aceptables como inhibidores de DPP-4 y aplicaciones.
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
NZ619520A (en) 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
ES2475945T3 (es) 2009-06-26 2014-07-11 Novartis Ag Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
AU2010317167B2 (en) 2009-11-04 2012-11-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as MEK inhibitors
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
GEP20135998B (en) 2009-12-08 2013-12-25 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
SG186983A1 (en) 2010-07-09 2013-02-28 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
AU2011329681A1 (en) 2010-11-18 2013-05-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
CA2825605C (en) 2011-01-31 2019-05-07 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
US8623885B2 (en) 2011-03-23 2014-01-07 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of CDK 4/6 and FLT3
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
PT2722322T (pt) 2011-06-16 2019-09-27 Katholieke Univ Leuven K U Leuven R&D Derivado de 1,3-di-oxo-indeno, seu sal farmaceuticamente aceitável ou isómero ótico, seu método de preparação, e composição farmacêutica contendo o mesmo como ingrediente ativo, antiviral
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
US20140350014A1 (en) 2011-12-23 2014-11-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2872161B1 (en) 2012-06-26 2020-12-16 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
KR101630243B1 (ko) 2012-12-14 2016-06-15 한국화학연구원 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
EP2997377B1 (en) 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
AU2014358773A1 (en) 2013-12-06 2016-06-02 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
WO2016123796A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Abbvie Inc. Substituted phthalazines
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
MX2017015896A (es) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
CA3079076A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3103992A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardiosafe antidiabetic therapy
MX2021000554A (es) 2018-07-17 2021-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento antidiabetico cardiovascular y renal seguro.
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
AU2019403486A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JP2022532379A (ja) 2019-05-14 2022-07-14 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 神経変性および代謝障害の処置のための化合物
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
US11608346B2 (en) 2019-11-04 2023-03-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
TW202132296A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
JP2024505256A (ja) * 2021-01-28 2024-02-05 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチファウンデーション インコーポレイティッド 神経変性、変性及び代謝性障害の処置のための化合物並びにその使用
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
WO2022271679A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
WO2023121413A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 제일약품주식회사 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567431A (pl) * 1957-05-07
US2960504A (en) 1957-05-07 1960-11-15 Ciba Pharm Prod Inc 1-hydrazino, 4-pyridyl methyl-phthalazines
GB1094044A (en) 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
DE1695994A1 (de) 1967-05-05 1971-05-19 Vantorex Ltd Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
EP0600831A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
KR100189865B1 (ko) * 1994-08-09 1999-06-01 나이또 하루오 축합 피리다진계 화합물
ES2162235T3 (es) 1996-01-15 2001-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Piridazinaminas inhibidoras de la angiogenesis.
DE19617863A1 (de) 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ITMI981670A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
DK1105136T3 (da) * 1998-08-13 2007-10-15 Novartis Ag Fremgangsmåde til behandling af okulære neovaskulære sygdomme

Also Published As

Publication number Publication date
US6258812B1 (en) 2001-07-10
NO993888L (no) 1999-10-11
SK285757B6 (sk) 2007-07-06
CY2550B1 (pl) 2008-07-02
CZ297534B6 (cs) 2007-01-03
NZ337064A (en) 2001-04-27
CA2281721A1 (en) 1998-08-20
CA2281721C (en) 2008-01-22
DE69826841T2 (de) 2006-02-09
ZA981155B (en) 1998-08-13
CO4950519A1 (es) 2000-09-01
JP2001508800A (ja) 2001-07-03
JP3544675B2 (ja) 2004-07-21
US6710047B2 (en) 2004-03-23
KR100441362B1 (ko) 2004-07-23
PE52499A1 (es) 1999-06-10
DE69826841D1 (de) 2004-11-11
AR011135A1 (es) 2000-08-02
US20030191129A1 (en) 2003-10-09
CN1251097A (zh) 2000-04-19
BR9807685A (pt) 2000-03-21
DK0970070T3 (da) 2005-02-14
NO317367B1 (no) 2004-10-18
ATE278686T1 (de) 2004-10-15
ES2234097T3 (es) 2005-06-16
MY128645A (en) 2007-02-28
BR9807685B1 (pt) 2013-05-21
US20020091261A1 (en) 2002-07-11
ID23698A (id) 2000-05-11
KR20000071049A (ko) 2000-11-25
RU2207132C2 (ru) 2003-06-27
AU6621898A (en) 1998-09-08
TWI250151B (en) 2006-03-01
CN1251097B (zh) 2011-10-19
US6514974B2 (en) 2003-02-04
AU731852B2 (en) 2001-04-05
TR199901953T2 (xx) 1999-10-21
HUP0001046A2 (hu) 2001-04-28
CZ285399A3 (cs) 1999-11-17
SK109699A3 (en) 2000-03-13
EP0970070A1 (en) 2000-01-12
HUP0001046A3 (en) 2002-04-29
WO1998035958A1 (en) 1998-08-20
NO993888D0 (no) 1999-08-12
PT970070E (pt) 2005-02-28
IL131273A0 (en) 2001-01-28
EP0970070B1 (en) 2004-10-06
SI0970070T1 (en) 2005-04-30
HU227972B1 (en) 2012-07-30
PL335113A1 (en) 2000-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197371B1 (pl) Zastosowanie pochodnych ftalazyn, nowe pochodne ftalazyn, preparat farmaceutyczny zawierający nowe pochodne ftalazyn, ich zastosowanie oraz sposób otrzymywania
KR101362621B1 (ko) 화합물
US7323474B2 (en) Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase
US7223766B2 (en) Bi-cyclic pyrimidine inhibitors of TGFβ
US20170152233A1 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
US20050080096A1 (en) Condensed heterocyclic compounds
KR20180025896A (ko) Irak-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물
JP2009535295A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物
KR20070104936A (ko) 화합물
JP2012514044A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US20040132730A1 (en) Inhibitors of TGFbeta
JP7254094B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換イミダゾリジン－２－オン誘導体
JP2018502141A (ja) キナゾリン及びキノリン化合物、ならびにその使用
CA2630907A1 (en) Pyrazoloisoquinoline derivatives
WO2003103666A2 (en) Novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones
MXPA99007513A (en) Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity
CN116262750A (zh) 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途
EP3028703B1 (en) Piperidine derivatives as wnt signaling inhibitor
CN114599652A (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂䓬化合物