ES2285251T3 - Uso de derivados 4-piridilmetilftalazina para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de sindromes mielodisplasticos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un derivado de 4-piridilmetilftalazina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes mielodisplásticos.
Description
Uso de derivados
4-piridilmetilftalazina para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de síndromes mielodisplásticos.
La presente invención se refiere al uso de un
derivado de 4-piridilmetilftalazina solo o en
combinación con agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo los
definidos en la presente memoria, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de síndromes mielodisplásticos;
especialmente síndromes mielodisplásticos que son resistentes a
quimioterapia convencional, a una combinación que comprende un
derivado de 4-piridilmetilftalazina, a un agente
terapéutico adicional como el definido en la presente memoria y
opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
para el uso simultáneo, separado o secuencial; y a una composición
farmacéutica y a un envase comercial que comprende dicha
composición.
Muchos pacientes en las fases iniciales del MSD
no experimentan síntomas en absoluto. Una prueba sanguínea habitual
revelerá un conteo de glóbulos rojos reducido (anemia) a veces junto
con conteos reducidos de glóbulos blancos (neutropenia) y/o
plaquetas (trombocitopenia). En ocasiones, los conteos de glóbulos
blancos y plaquetas pueden ser bajos mientras el hematocito
permanece normal. Los conteos no son suficientemente bajos para
producir síntomas. Otros pacientes experimentan síntomas definidos.
Estos síntomas dependen de qué tipo de célula sanguínea esté
implicado, así como del nivel hasta el que cae el conteo de
células.
Para el diagnóstico del MDS, inicialmente se
realiza un conteo completo de células sanguíneas. Si se confirma
que un paciente tiene un hematocrito bajo, posiblemente junto con un
conteo de glóbulos blancos y/o plaquetas bajo, se realiza un examen
de la médula ósea. La médula ósea se examina para definir el
porcentaje de blastos y células anormalmente maduras (células
displásticas). Una muestra se tiñe para determinar el contenido de
hierro. También se realiza un análisis cromosómico para descubrir
anormalidades (tales como un cromosoma perdido o adicional). Los
exámenes periódicos de la médula ósea ayudan a determinar si el MDS
se ha transformado en AML.
Para pacientes que tienen un alto riesgo de
avance hasta AML, a veces se aplica quimioterapia intravenosa. Se
administran dosis relativamente fuertes de quimioterapia para
"inducir" el control de la enfermedad. Desgraciadamente, la
posibilidad de controlar el MDS con quimioterapia de inducción con
agentes quimioterapéuticos establecidos es solo de aproximadamente
30%. Incluso en casos satisfactorios, la enfermedad a menudo vuelve
en menos de 12 meses. Por otra parte, la heterogeneidad clínica y
la comprensión inadecuada de la patobiología de la enfermedad han
limitado el avance en el desarrollo de agentes terapéuticos para el
tratamiento del MDS. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de
agentes quimioterapéuticos adicionales para el tratamiento del MDS,
especialmente agentes quimioterapéuticos que tengan un grado
superior de control del MDS y/o de prolongación del período hasta
que vuelve la enfermedad.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
derivados de 4-piridilmetilftalazina son útiles para
el tratamiento del MDS.
Derivados de
4-piridilmetilftalazina que son adecuados para la
presente invención, su preparación y formulaciones farmacéuticas
que contienen los mismos se describen en WO00/59509, EP02/04892,
WO01/10859 y, especialmente, en la Patente de EE.UU. Nº
6.258.812.
Los derivados de
4-piridilmetilftalazina y, en particular, los
derivados de 4-piridilmetilftalazina de fórmula
I,
en la que los radicales y los
símbolos tienen los significados que se definen posteriormente, los
N-óxidos de estos derivados de
4-piridilmetilftalazina así como las sales de los
mismos son inhibidores de tirosina quinasa, que se diseñaron para
inhibir la transducción de la señal del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) uniéndose directamente a los sitios de
unión a ATP de receptores de VEGF. Tales derivados de
4-piridilmetilftalazina reducen la microvasculatura
e inhiben el crecimiento de tumores primarios y metástasis en
modelos animales y son útiles para tratar enfermedades asociadas
con la angiogénesis desregulada, especialmente enfermedades
neoplásticas (tumores sólidos), tales como cáncer de mama, cáncer de
colon, cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón de células
pequeñas, y cáncer de
próstata.
Por ejemplo, PTK787
(1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
también conocida como ZK222584), un compuesto de fórmula I, en la
que r, n y m son cada uno 0, R_{1} y R_{2} forman juntos un
puente de subfórmula I* (véase posteriormente), A, B, D y E son
cada uno CH, G es metileno, X es imino, Y es
4-clorofenilo y los enlaces caracterizados por una
línea ondulada son dobles enlaces, es lo más específico para KDR,
pero también puede inhibir Flt-1 y
Flt-4 y tiene actividad contra otros receptores de
tirosina quinasa, incluyendo c-Kit.
De ahí que la invención se refiera al uso de un
derivado de 4-piridilmetilftalazina para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de MDS,
especialmente MDS que es resistente a quimioterapia convencional,
preferiblemente el uso de un derivado de
4-piridilmetilftalazina de fórmula I, en la que
r es de 0 a 2,
n es de 0 a 2,
m es de 0 a 4,
R_{1} y R_{2}
- (i)
- forman juntos un puente en la subfórmula I*
alcanzándose la unión a través de
los dos átomos de carbono terminales,
o
- (ii)
- forman juntos un puente en la subfórmula I**
- en la que uno o dos de los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son nitrógeno, y los otros son en cada caso CH, y la unión se alcanza a través de T_{1} y T_{4};
- A, B, D y E son, independientemente unos de otros, N o CH, con la condición de que no más de 2 de estos radicales sean N;
- G es alquileno inferior, alquileno inferior substituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-);
- Q es alquilo inferior;
- R es H o alquilo inferior;
- X es imino, oxa o tia;
- Y es arilo no substituido o substituido, piridilo o cicloalquilo no substituido o substituido; y
- Z es amino, amino mono- o di-substituido, halógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-substituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquil(inferior)-tio, alquilfeniltio, fenilsulfonilo, fenil-alquil(inferior)-sulfinilo o alquilfenilsulfinilo, siendo los substituyentes Z iguales o diferentes entre sí si está presente más de un radical Z;
- y en donde los enlaces caracterizados, si están presentes, por una línea ondulada son bien enlaces sencillos o bien dobles;
- o un N-óxido del compuesto definido,
- o la sal de tal compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal.
Los radicales y símbolos que se usan en la
definición de un compuesto de fórmula I tienen los significados que
se describen en WO 98/35958.
\newpage
Un compuesto preferido de fórmula I es PTK787.
Más preferiblemente, PTK787 se emplea en la forma de su sal de
succinato.
Compuestos que también se prefieren para el
tratamiento del MDS de acuerdo con la presente invención son los
descritos genéricamente o específicamente, mencionados o
reivindicados genéricamente o específicamente en EP 1 259 487, WO
01/55114, EP 1 129 075, WO 00/27820, EP 1 107 964, WO 00/09495, EP 1
165 085, WO 00/59509, WO 02/090343, WO 01/85715, WO 01/85691, WO
02/092603, WO 03/040101 y WO 03/040102.
Se entenderá que en el análisis de los métodos
se entiende que la referencia a los ingredientes activos también
incluye las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos
ingredientes activos tienen, por ejemplo, al menos un centro
básico, pueden formar sales de adición de ácidos. También pueden
formarse sales de adición de ácidos correspondientes que tienen, si
se desea, un centro básico adicionalmente presente. También pueden
formarse los ingredientes activos que tienen un grupo ácido (por
ejemplo COOH). El término "tratamiento", según se usa aquí,
comprende el tratamiento de pacientes que tienen MDS o que están en
una prefase de dicha enfermedad, que afecta al retardo del avance
de la enfermedad en dichos pacientes.
Para el tratamiento del MDS, un derivado de
4-piridilmetilftalazina puede administrarse solo o
en combinación con otras formas de tratamiento, por ejemplo
transfusiones, trasplante de médula ósea o administración de otros
agentes terapéuticos, por ejemplo vitaminas tales como vitamina D3 o
vitamina A (ácido retinoico), trióxido de arsénico y los agentes
mencionados posteriormente.
A pacientes que no producen suficientes glóbulos
rojos puede administrárseles un tratamiento de apoyo en forma de
transfusiones. Si los pacientes están bastante anémicos (el
hematocrito consiguientemente menor que 25%), recibirán
transfusiones periódicas, típicamente dos unidades cada de dos a
seis semanas. Alternativamente, puede inyectarse eritropoyetina
subcutáneamente de tres a siete veces a la semana. Si la tinción de
la médula ósea muestra depósitos de hierro en los glóbulos rojos
indicando anemia sideroblástica, entonces el paciente debe tomar
piridoxina (vitamina B6), por ejemplo 100 mg dos veces al día.
Demasiado hierro que está depositado en el
corazón y en el hígado acorta las expectativas de vida. En el caso
de la sobrecarga de hierro provocada por transfusiones de glóbulos
rojos, puede aplicarse un medicamento que disminuye la carga de
hierro, por ejemplo DESFERAL^{TM}.
Para pacientes con un conteo de glóbulos blancos
bajo que han tenido al menos una infección, merece la pena intentar
medicación con factores de crecimiento, es decir, factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF, por ejemplo en
la forma que está comercializada bajo la marca comercial NEUPOGEN)
y/o factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF, por
ejemplo, en la forma que está comercializada bajo la marca
comercial LEUCOMAX) se administra a tales pacientes subcutáneamente
entre una y siete veces a la semana.
De aquí que la presente invención trate también
de una combinación que comprende un derivado de
4-piridilmetilftalazina, preferiblemente un
compuesto de fórmula I como la definida anteriormente, y al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en vitamina A,
vitamina B6, vitamina D3, trióxido de arsénico, eritropoyetina, un
medicamento que disminuye la carga del hierro, por ejemplo
DESFERALTM, G-CSF y GM-CSF, en la
que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma
libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
para el uso simultáneo, separado o secuencial, especialmente para
el uso en un método para tratar el MDS. En una modalidad de la
invención, en tal combinación, una dosis baja de la
4-piridilmetilftalazina se aplica junto con al menos
una vitamina y/o factores de crecimiento tales como eritropoyetina
o GM-CSF.
Una combinación que comprende un derivado de
4-piridilmetilftalazina y al menos un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en vitamina A, vitamina B6,
vitamina D3, trióxido de arsénico, eritropoyetina, un medicamento
que disminuye la carga de hierro, G-CSF y
GM-CSF, en la que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable, se denominará posteriormente en la
presente memoria una Combinación de la invención.
La Combinación de la invención puede ser una
preparación combinada o una composición farmacéutica.
El término "una preparación combinada",
según se usa aquí, define especialmente un "estuche de partes"
en el sentido de que los ingredientes activos que se definen
anteriormente pueden dosificarse independientemente o mediante el
uso en diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas
de los ingredientes, es decir, simultáneamente o en diferentes
puntos temporales. Las partes del estuche pueden a continuación, por
ejemplo, administrarse simultáneamente o de forma cronológicamente
escalonada, esto es, en diferentes puntos temporales y con
intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del
estuche de partes. Muy preferiblemente, los intervalos temporales
se eligen de modo que el efecto sobre la enfermedad tratada en el
uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se
obtendría mediante el uso de uno cualquiera de los ingredientes
activos solo. La relación de las cantidades totales del ingrediente
activo 1 al ingrediente activo 2 que han de administrarse en la
preparación combinada pueden variarse, por ejemplo, para hacer
frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes que ha de
tratarse o las necesidades del paciente individual cuyas diferentes
necesidades pueden deberse a la edad, el sexo, el peso corporal,
etc. de los pacientes. Preferiblemente, existe al menos un efecto
beneficioso, por ejemplo, una potenciación mutua del efecto del
ingrediente activo primero y segundo, en particular una sinergia,
por ejemplo un efecto mayor que el aditivo, efectos ventajosos
adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico
combinado en una dosificación no eficaz de uno o ambos del
ingrediente activo primero y segundo, y especialmente una fuerte
sinergia del ingrediente activo primero y segundo.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona un método para tratar MDS que comprende administrar una
Combinación de la invención en una cantidad que es conjuntamente
terapéuticamente eficaz contra MDS para un animal de sangre
caliente que lo necesite.
El experto en la técnica relevante es
completamente capaz de seleccionar modelos de prueba pertinentes
para probar los efectos beneficios mencionados anteriormente y
posteriormente en la presente memoria sobre el MDS de un derivado
de 4-piridilmetilftalazina o de una Combinación de
la invención. La actividad farmacológica del derivado de
4-piridilmetilftalazina o de una Combinación de la
invención puede demostrarse, por ejemplo, en un estudio clínico
adecuado. Estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios no
aleatorizados de etiqueta abierta en pacientes con MDS avanzado.
Tales estudios prueban en particular la sinergia observada con las
Combinaciones de la invención. Los efectos beneficiosos sobre el MDS
pueden determinarse directamente a través de los resultados de
tales estudios o mediante cambios en el diseño del estudio que son
conocidos como tales para un experto en la técnica. Por ejemplo, en
un estudio de combinación, un socio de combinación puede
administrarse con una dosis fija y la dosis de un segundo socio de
combinación se aumenta a escala hasta que se alcanza la
dosificación tolerada máxima (MTD). Alternativamente, puede
efectuarse un estudio doblemente ciego controlado con placebo para
probar los beneficios de la Combinación de la invención mencionados
en la presente memoria.
Un objetivo de esta invención es proporcionar
una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es
conjuntamente terapéuticamente eficaz contra MDS, que comprende la
Combinación de la invención. En esta composición, los socios de
combinación pueden administrarse conjuntamente, uno después del otro
o separadamente en una forma de dosificación unitaria combinada o
en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de
dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración separada de los socios de combinación y para la
administración en una combinación fija, es decir una composición
galénica simple que comprende al menos dos socios de combinación,
de acuerdo con la invención, pueden prepararse de una manera
conocido de por sí y son las adecuadas para administración enteral,
tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre
caliente), incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un socio de combinación
farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados
para la aplicación enteral o parenteral.
La nueva composición farmacéutica contiene, por
ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%,
preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de
los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la
terapia de combinación para administración enteral o parenteral son,
por ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitaria, tales
como tabletas revestidas con azúcar, tabletas, cápsulas o
supositorios, y también ampollas. Si no se indica otra cosa, estas
se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio
de procedimientos de mezcladura, granulación, revestimiento con
azúcar, disolución o liofilización convencionales. Se apreciará que
el contenido unitario de un socio de combinación contenido en una
dosis individual de cada forma de dosificación no necesita
constituir por sí mismo una cantidad eficaz ya que la cantidad
eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una
pluralidad de dosis unitarias.
En particular, una cantidad terapéuticamente
eficaz de cada uno de los socios de combinación de la Combinación
de la invención puede administrarse simultáneamente o
secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes pueden
administrarse separadamente o como una combinación fija. Por
ejemplo, el método de tratamiento de MDS de acuerdo con la presente
invención puede comprender (i) la administración de un socio de
combinación (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable
y (ii) la administración de un socio de combinación (b) en forma
libre o de sal farmacéuticamente aceptable, simultáneamente o
secuencialmente en cualquier orden, en cantidades conjuntamente
terapéuticamente eficaces, preferiblemente en cantidades
sinérgicamente eficaces, por ejemplo en dosificaciones diarias
correspondientes a las cantidades descritas en la presente memoria.
Los socios de combinación individuales de la Combinación de la
invención pueden administrarse separadamente en diferentes momentos
durante el transcurso de la terapia o concurrentemente en formas de
combinación divididas o simples. Por otra parte, el término
administrar también abarca el uso de un profármaco de un socio de
combinación que se convierte in vivo en el socio de
combinación como tal. Por lo tanto, debe entenderse que la presente
invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o
alterno y el término "administrar" ha de interpretarse de
acuerdo con esto.
La dosificación eficaz de un derivado de
4-piridilmetilftalazina y de los socios de
combinación empleados en la Combinación de la invención puede
variar dependiendo del compuesto o la composición farmacéutica
particular empleados, del modo de administración, del tipo del MDS
que se trata, de la gravedad del MDS que se trata y de la
comedicación. Así, el régimen de dosificación de la Combinación de
la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores,
incluyendo la ruta de administración y la función renal y hepática
del paciente. Un médico, médico de clínica o veterinario de
experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la
cantidad eficaz de un derivado de
4-piridilmetilftalazina o de los ingredientes
activos simples de la Combinación de la invención requerida para
prevenir, contrarrestar o retener el avance del estado. Una
precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes
activos dentro del intervalo que da eficacia sin toxicidad requiere
un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los
ingredientes activos hacia los sitios diana.
Si el animal de sangre caliente es un ser humano
adulto, la dosificación de un compuesto de fórmula I, especialmente
PTK787, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 200
a 2000, más preferiblemente de aproximadamente 500 a 1800, y lo más
preferiblemente de 800 a 1500 mg/día. Preferiblemente, la
dosificación diaria total de un compuesto de fórmula I se aplica al
animal de sangre caliente mediante la administración de dos unidades
separadas que comprenden cantidades iguales o diferentes del
compuesto de fórmula I, por ejemplo una dosificación total de 1500
mg/día puede administrarse dando al animal de sangre caliente
unidades de 750 mg dos veces al día.
Cuando los socios de combinación empleados en la
Combinación de la invención se aplican en la forma que se
comercializa como fármacos simples, su dosificación y modo de
administración puede tener lugar de acuerdo con la información
proporcionada en el prospecto del fármaco comercializado respectivo
para dar como resultado el efecto beneficioso descrito en la
presente memoria, si no se menciona otra cosa en la presente
memoria.
Por otra parte, la presente invención
proporciona un envase comercial que comprende como ingredientes
activos la Combinación de la invención, junto con instrucciones
para el uso simultáneo, separado o secuencial de la misma en el
tratamiento del MDS.
La presente invención también proporciona el uso
de un derivado de 4-piridilmetilftalazina y el uso
de una Combinación de la invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de MDS.
Ejemplo
Doce pacientes que tenían MDS avanzado sin
tratar recibieron oralmente 500 ó 750 mg de PTK787 dos veces al
día. Dos pacientes con MDS mostraban enfermedad estable con
excelente estado de comportamiento durante un período de tiempo
substancial, a saber un paciente con una línea de base de 18% de
blastos de la médula ósea ha permanecido por debajo de 30% durante
8 meses y un segundo paciente con una línea de base de 11,5% de
blastos ha permanecido \leq 16% durante 4 meses.
El Ejemplo demuestra que PTK787 frena el avance
de la enfermedad en al menos algunos pacientes con MDS.
Claims (12)
1. Uso de un derivado de
4-piridilmetilftalazina para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de síndromes mielodisplásticos.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende administrar un derivado de
4-piridilmetilftalazina de fórmula I
en la
que
r es de 0 a 2,
n es de 0 a 2,
m es de 0 a 4,
R_{1} y R_{2}
- (i)
- forman juntos un puente en la subfórmula I*
- alcanzándose la unión a través de los dos átomos de carbono terminales, o
- (ii)
- forman juntos un puente en la subfórmula I**
- en la que uno o dos de los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son nitrógeno, y los otros son en cada caso CH, y la unión se alcanza a través de T_{1} y T_{4};
- A, B, D y E son, independientemente unos de otros, N o CH, con la condición de que no más de 2 de estos radicales sean N;
- G es alquileno inferior, alquileno inferior substituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-);
- Q es alquilo inferior;
- R es H o alquilo inferior;
- X es imino, oxa o tia;
- Y es arilo no substituido o substituido, piridilo o cicloalquilo no substituido o substituido; y
- Z es amino, amino mono- o di-substituido, halógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-substituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquil(inferior)-tio, alquilfeniltio, fenilsulfonilo, fenil-alquil(inferior)-sulfinilo o alquilfenilsulfinilo, siendo los substituyentes Z iguales o diferentes entre sí si está presente más de un radical Z;
- y en donde los enlaces se caracterizados, si están presentes, por una línea ondulada son bien enlaces sencillos o bien dobles;
- o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N portan un átomo de oxígeno,
- o la sal de tal compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal,
- a un animal de sangre caliente que lo necesite.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el derivado de 4-piridilmetilftalazina de
fórmula I es
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
(PTK787).
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad es resistente a
quimioterapia convencional.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el animal de sangre caliente es
un ser humano.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la dosificación diaria total de
un compuesto de fórmula I se aplica al animal de sangre caliente
mediante la administración de dos unidades separadas que comprenden
cantidades iguales o diferentes del compuesto de fórmula I.
7. Una combinación que comprende un derivado de
4-piridilmetilftalazina y al menos un compuesto
seleccionado de vitamina A, vitamina B6, vitamina D3, trióxido de
arsénico, eritropoyetina, un medicamento que disminuye la carga de
hierro, G-CSF y GM-CSF, en la que
los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma
libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
para el uso simultáneo, separado o secuencial.
8. Combinación de acuerdo con la reivindicación
7, en la que el derivado de 4-piridilmetilftalazina
es
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
(PTK787).
9. Combinación de acuerdo con la reivindicación
7 u 8, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento
de síndromes mielodisplásticos.
10. Uso de una combinación de acuerdo con la
reivindicación 7 u 8, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de síndromes mielodisplásticos.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra
síndromes mielodisplásticos, de una combinación de acuerdo con la
reivindicación 7 u 8 y al menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
12. Un envase comercial que comprende un
derivado de 4-piridilmetilftalazina y al menos un
compuesto seleccionado de vitamina A, vitamina B6, vitamina D3,
trióxido de arsénico, eritropoyetina, un medicamento que disminuye
la carga de hierro, G-CSF y GM-CSF,
junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o
secuencial de los mismos en el tratamiento de síndromes
mielodisplásticos.
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