HU227972B1 - Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227972B1
HU227972B1 HU0001046A HUP0001046A HU227972B1 HU 227972 B1 HU227972 B1 HU 227972B1 HU 0001046 A HU0001046 A HU 0001046A HU P0001046 A HUP0001046 A HU P0001046A HU 227972 B1 HU227972 B1 HU 227972B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
amino
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU0001046A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Altmann
Guido Dr Bold
Joerg Dr Frei
Helmut Mett
David Raymond Stover
Peter Dr Traxler
Jeanette Wood
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0001046A2 publication Critical patent/HUP0001046A2/hu
Publication of HUP0001046A3 publication Critical patent/HUP0001046A3/hu
Publication of HU227972B1 publication Critical patent/HU227972B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

ahol a kötés a két terminális szénatomon keresztül jön létre, vagy (iii) együtt egy (I**) alképletű hidat képeznek, (I**)
ahol a T1, T2, T3 és T4 gyűrűtagok közül egy vagy kettő nitrogénatom, és a többi minden esetben metincsoport, és a kötés T1-en és T4-en keresztül jön létre; A, B, D, és E jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport, azzal a kikötéssel, hogy közülük nem több, mint 2 a nitrogénatom; G jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, acil-oxivagy hidroxicsoporttal szubsztituált, rövid szénláncú alkiléncsoport, egy -CH2-O-, -CH2-S- vagy -CH2-NH- képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport; Q jelentése rövid szénláncú alkilesoport; R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilesoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport; Y jelentése arilcsoport, piridilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cíkloaikiícsoport; Z jelentése aminocsoport, egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált aminocsoport, halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, hidroxi-, éteresített vagy észteresített hidroxi-, nitro-, ciano-, karboxi-, észteresített karboxi-, alkanoil-, karbamoil-, N-mono- vagy Ν,Ν-diszubsztituált karbamoil-, amidino-, guanidino-, merkapto-, szulfo-, fenil-tio- fenil-(rövid szénláncú alkil)-tio-, alkil-fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenil(rövid szénláncú alkil )-szu Ifin il- vagy alkil-fen il-szulfi ni lesöpört, ahol - ha egynél több Z csoport van jelen - a Z csoportok lehetnek azonosak vagy egymástól különbözőek; és a hullámvonallal ábrázolt kötések akár egyes, akár kettős kötéseket jelentenek; vagy az adott vegyület egy N-oxidja, amelyben egy vagy több nitrogénatom egy oxigénatomot hordoz; vagy egy gyógyszerészetiieg elfogadható sója alkalmazása egy szabályozatlan angiogenezishez társuló megbetegedés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártására; egy gyógyszerkészítmény egy szabályozatlan angiogenezishez társuló megbetegedés kezelésére, amely egy említett vegyületet vagy annak egy gyógyszerészetiieg elfogadható sóját, és egy gyógyszerészetiieg elfogadható vivőanyagot tartalmaz; az említett vegyület vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sója alkalmazása egy szabályozatlan angiogenezishez társuló megbetegedés kezelésére; egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sója használatával.
68.612/SM
-.u fesy ő>. 5 j .s.
WO.MDM£w^Kf v
P Ö 0 CM y Rálazm-származekok angi<
ttö hatással
G-t·^ ‘ «i»W |
A találmány tárgyát, ftálazinegy vagy több más, gyógysrerássetileg akta.v ' vi nélva - a lka Ima sása küéeeéeee—egy~~'proia-éeraré-'v—reegbe-tev például egy daganatos betegség kezelésére, egy^-ei-ferés as ilyen megbetegedés kezelésére állatg&öfrr'^ülönősen embereken, valamint egy ilyen ve^yiilekt'''-’” önmagában, vagy egy vagy több más, gyógyigyületóu ösépe-i egy gyógyszerkészítmény {orvosság} gyártására, amely különösen stöSkax megbetegedések^™példáuJ_egy„™öeganabtns.,Jaeáegség kezelésére szolgái; a találmány tárgyához tartozik még esen vegyületek alkalmassá tétele az állati vagy emberi test kezelésére, az űj ftálazín-származékok, és eljárások azok előállítására.
A találmány alapjai
Az állati szervek és szövetek érrendszerének kialakulásában két folyamat játszik szerepet: az erek o’e novo képződése a differenciálódó endotél sejtekből vagy angíofelasttokból a fejlődő embrióban ívaszkulogenezis), és az új hajszálerek kinövése a meglévő véredényekből (angiogenezis). A felnőtt testben is előfordul az új erek képződésének egy időleges folyamata (neovaszkuiarízáció) például a menstruációs ciklus, a terhesség, vagy a sebgyőgyv1á s sórán.
Másrészt számos olyan betegséget ismerünk, amelyhez szabályozatlan angiogenezis társul; ilyenek például egyes retínoparkiak, a pikkelysömör, a különböző hemangíómák és a neoplazmás betegségek (valódi daganatok} .
A vaszkulogenezís és angiogenezis komplex folyamataiban mo4 4 * « « * 4 lekülák egész sora, különösen anglogén növekedési faktorok és azok endoteliális receptorai, valamint sejtadhéziós molekulák V & S 2 Π·β· k X é 3 2 ti w
A legújabb eredmények azt bizonyítják, hogy az érrendszer és alkotórészei növekedését és differenciálódásét mind az embrionális fejlődés és a normális növekedés, mind a nagy számú kóros fejlődés és megbetegedés esetében szabályozó rendszer középpontjában az „érbelhártva növekedési faktor (Vascular Endothelial Growt'h Faetor ~ VEGE), és annak a sejteken található receptorai állnak (Breier és munkatársai, Frerds in Ceil Sioiogy 6, 454-456 (1966), és a cikkben hivatkozott közlemények),
Az E? 22.936 számú szabadalmi iratban számos olyan ftálszin-srármszék van leírva, amelyeknek az alábbiakban megadott, (1) általános képletében n értéke zérótól eltérő, de nem közük azok alkalmazását a szabálytalan angiogenszissel kapcsolatos megbetegedések ellen. A DE 1.061,788 számú szabadalmi iratban említenek egy vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom, de nem írnak gyógyászati alkalmazásáról. Az említett két szabadalmi iratban nem találhatók olyan (Ί) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0 és X jelentése iminocsoport vagy kénstom,
A VEGE egy dimet, diszulfíd-hiddal összekapcsolt, 46 kDa moiekuiatömegü glikoprotein, amely szoros rokonságban van a „vérlemezke eredetű növekedési faktor-ral (Fiatelet-Derived Growth Faetor - DOGF). A VEGF-t mind normális, mind tumorsajt-vonalak termelik; a molekula az endoteliális sejtek specifikus mitogénje (osztódásukat serkentő anyag), amely angiogenetikas aktivitást mutat in vivő teszt rendszerekben (például nyúi-szaruhártyán), kemotaktikus az endoteliális sejtek és a monocicák számára, és indukálja a püzmínogén-akt ive torok keletkezését sz endoteliális «8.81Z/5M * ♦ sejtekben., amelyek azután részt vesznek az extracelluláris mátrix proteolitikos lebontásában a hajszálerek keletkezése során. A. VEGE-nak számos izomorfja ismeretes, amelyek biológiai hatása összemérhető, de különböző sejttípusok termelik azokat és eltérő a haparinkotö kapacitásuk. Emellett. a VSGF-csaiadnak más tagjai is vannak, mint például a „méhlepény növekedési faktor· {Piacénta Growth Factor » PLGFi, és a VSGF-C.
Ezzel szemben a VEGE-receptorok a sejthártyán átnyúló {transzmembrán) tirozin-káoszok. Jellegzetességük, hogy a sejten kívüli részük hét immunglobulin-szerű domént tartalmaz, míg intraceiiuiáris részük egy tirozín-kínáz dómén. A VEGF-receptornak különböző típusai ismertek, mint amilyen a VESFR-1,
Számos humán tumor, különösen a giíómák {agydaganatok) és karcinómák {hámdaganatok} magas szinten termelnek VEGF-t és receptorait. Sz a tény az alapja annak a hipotézisnek, ami szerint a tumorsejtekből felszabaduló VEGE serkenti a hajszálerek és a tumor endotélium mértéktelen proiiferáciőját, és ezáltal - a fokozott vérellátáson keresztül - gyorsítja a tumor növekedését. A fokozott VBGF-eiválasztás megmagyarázhatja az agyödéma fellépését az agydaganatos betegeknél. A VEGE tumor-angiogenezis faktorként betöltött szerepére közvetlen bizonyítékokat szolgáltattak azok az ín vivő kísérletek, amelyekben vagy a VEGE expreszszidhat, vagy az aktivitását gátolták. Ezek a VEGE aktivitást gátló antitestekkel, domináns-hiányos VEGFR-2 mutánsokkal {amelyek a jelátvitelt gátolják), vagy az antíszensz-VEGF-F.KS technikával érhetők el. Mindhárom megközelítés a gliőma- és más tűm,őrsejt-vonalak in vívó növekedésének csökkenéséhez vezetett a tumor-angiogenezis 'gátlásának eredményeként.
Sejteken végzett kísérletekben a hípoxia, valamint számos $$.öl növekedési faktor és citokin., például a bőrnövekedési faktor (Epidermsl Growth Faetor), «ζ α és β transzformáló növekedési faktorok (Transformin-g Growth Factor α és β), az interleukín-1 és
-6 indukí alják a VSGF expresszióját . Az a
\··' ·*3 ρν érőn felüli növekedésének abszo.
határ fö lőtt a tumorsejtek csak díffúz
anyaghoz és o xigénhes. így tehát m .indán
tétéi és ka vá Itó okától függetlenü J. f <3 £
______________, ..„gxogenezrstox tugg egy bizonyos méret elérése után.
Az angiogenezis-inhibitorok tumorelienes hatásában három fő mechanizmus játszik fontos szerepet: 1) az erek, különösen a haj szál-erek benövésének gátlása az ér nélküli, nyugvó tumorba, aminek következtében a tumor nem növekszik a sejtpusztolás és szaporodás egyensúlyra jutása miatt? 2} a tumorsejtek vándorlásának megelőzése, mert a tumoron nem áramlik át vér? és 3) az endotél sejtek szaporodásának gátlása, aminek következtében elmarad a normális körülmények között az ereket bélelő sejtek növekedés-serkentő hatása a környező szövetekre.
A DE 1.061.788 számú szabadalmi irat a ftálazin-származékok osztályába tartozó intermediereket ír le· vérnyomáscsökkentőkhöz, azonban az intermedierek gyógyszerészeti alkalmazását nem említik Í’OC,
Összegfoglalás
Meglepetéssel tapasztaltok, hogy az (I) általános képletü ftálazin-származékoknak előnyös farmakológia! tulajdonságai vannak, és gátolják például a VEGE-receptor tirozin-kínáz aktivitását és tumorok növekedését.
Az (!) általános képletü vegyületek lehetővé tesznek például
02/SM egy váratlan terápiás megközelítést különösen as olyan megbetegedések esetében, amelyek kezelésében, és megelőzésében az angiogenezis és/vagy a VEGF-receptor tirozin-kínázán&k gátlása jótékony hatást eredményez.
A találmány tárgya {1} általános származék, - -amely képletben képletű vegyűlet ftálazin-
r értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke ö; 1 vagy 2;
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4?
bA és Κ.2 jelentése (1.) rövid szénláncú alkil-, különösen metilesöpört, vagy (ii) együtt egy ('!*}· alképletű hidat képeznek,
ahol a kötés a két terminális szénatomon keresztül jön létre, vagy (iái) együtt egy {!♦*} alképletű hidat képeznek,
té ψ3 és Τ~ gyürüfcsgok közül, egy vagy kettő nitogénafcom, és a többi minden esetben, metincsoport, és a kö~ m4 en és T*-en keresztül jön létre;
A, B, D, és E jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy xaetincsoport, aszal a kikötéssel, hogy' közülük ne® több, mint 2 a nitrogénatom;
δ jelentése -CH2O-? -CH2-S-? -CH2-NH-; oxa. (-0-}; tia {-S-l?
imino C~NH~); vagy hidroxicsoporttal, röviászénláncú· alkanoiloxi vagy aril-karboniloxi-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilén, ahol az aril egy £-14 szénatomos aromás csoport, amely szubsztituálatlan vagy a következük közül választott egy vagy két szobsztituenst tartalmas egymástól függetlenül: •amino; amino, mely egymástól függetlenül, egy vagy két, a következük közül választott szuhsztituenst tartalmaz: mégpedig rövidszénláéncü alkil, hidroxí-rövidszénláncú aikii, fenilrövidszénláncú alkil, röviászénláncú alkanoil, .benzoil vagy fenil-rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, ahol a benzoil és a f eni1-röviőszénláncú alkoxi-karboni1 szubsztituálatlan vagy a következők közül választott egy vagy két szuhsztituenst tartalmaz: egy vagy több nitro- vagy amino-, vagy halogén-, amino-, N-rövidszénláncú-alkil-amino-, w-dirővídszénláncú alkil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karhonil-, röviászénláncú alkanoil- és karbamoi1-csoport; halogén? alkil; subsztituált alkil- ahol egy vagy több szubsztituens a következőkből választott: halogén-, amino-, N-rövidszénláncú alkil-amino., K,K-di~'rővidszénláncú alkil-amino-, N-rövidszénláncú alkanoil-amino-, hidroxi-, ciano., karboxi-, röviászénláncú alkoxí-karbonil- és fenil-rövidszénláncú alkoxi-karbonil; hidroxi; rövidsséhláncú alkoxi.; 8-2Ö szénatomos álkiloxi? feniloxi? fénil-rövidszéniáncü alkoxi-? halogénfeníl-része
6S.6.Í2ZSM . . t > ;
• rövidszénláncú alkoxi-? rövidszénláncú. alkanoiloxi? benzoiloxi? rövids-zénláncú alkoxi -karbonii oxi; feníl-rövídszénláncú alkoxi- karboniioxi? nitro? ciano? karboxi? rövidssénláncú alkoxi- karbonii? fenil-rővídszénláncú alkoxi-karbonii ? feniloxi- karbonii; alkanoíl? karbamoil? karbamoil, mely szubsztituálva van egy vagy több rövidszénláncú alkil-csoportfcal, fen.il- rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy bidroxi-rövidszénlánoú alkilcsoporttal a terminális nitrogénatomon? amidino? guanidino? merkapto; szulfo? fenil-tio·? fenil-rövidszénláncú alkilcio? alkil-fenil-tio? fenil-sznlfiníl? fenil-rövidszénláncú alki.1- szulfinil? alkil-fenil-szulfinil? fenil-ssulfoníl? fenil- rövidssémiáncú alkil-szulfoníl? és alkil-fenil-szulfonil? vagy {alternatívaként vagy további szubsztituensként) a következő csoportból választott szubsztitnensek-: rövidszénláncű alkenil, fen.il, rövidszénláncű alkíl-tío, rövidszénláncű alkanoi'l, rövidszéni áncű alki1-merkapte, balogén-rövidszénláncű alkil-merkapto, rovidszénlánoú alkil-szulfonil, halogén-rövídszénláncű alkil- szulfonil, dihidroxi-bór {'δ(0·Η)2>, heterociklusos és rövidszén- láncú aikilén-dioxi, amelyek a gyűrű szomszédos C-atomjaihoz kötődnek, abol a heterociklusos csoport egy S- vagy δ-tagú heterociklusos .rendszer 1 vagy 2 heteroatómmal, amelyek lehetnek nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, és amelyek telítetlenek vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és amelyek szúbsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkí 11 alcsoporttal szubsztituál tak ?
9 R jelentése· rövid szénláneú alkilcsoport? jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláneú alkilcsoport?
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport;
y jelentése 3-8 szénatomos· cikloalkilcsoport vagy €-14 szénatomos aromás csoport, mindkettő szubsztituálaltan vagy egy vagy több
68.63 2/SM a kővetkezők közül választott szubsztituenst tartalmaz? aminocsoport ? aminocsoport, amely egy vagy két csoporttal szubsztituált, mégpedig egymástól függetlenül rövidszénláncű alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, fenil-rövid-szénláncú alkil-, rövidszéniáncú alkanoil-, benzoíl- és fenilrövídszénláncú alkoxi-karbonil-, ahol a benzoil- és a feniirövídszénláncú alkoxi-karbonii feniÍrésze szubsztituálatlan vagy egy vagy két a következek közül választott szubsztituenst tartalmaz? nitro- vagy amino-, vagy a következők közül választott halogén-, arnino-, N~ rövídszénláncú alkil-amino-,· N,N-di~ rövídszénláncú alkil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, rövidszénláncű alkanoil- és karbamoil-csoport? továbbá halogén? alkil? szubsztituált alkil, amely a következők közül választott egy vagy több szubsztituenst tartalmaz: balogén-, amino-, H-rövídszénláncú alkil-amino-, K, hdi-rövidszénláncú alkil -amino-, N~rővi.dszénláncú alkanoil-amino-, hidroxi-, ciano-. karboxi-, rövídszénláncú alkoxi-karbonii- és feni1-rövídszénláncú alkoxi-karbonii-csoport; hidroxi- ; rövidszéni áncú alkoxi-? 8--2C szénatomos alkoxi-; feníloxi-; fenilrövídszénláncű alkoxi-? halogén-rövídszénláncú alkoxi-; rövidszénláncú alkanoil-oxi-; benzoil-oxi-? rövidszéniáncú alkoxikarbonii -oxí -.? feni 1 -rövidsz énláncú al koxí -karboni 1 -oxí -; nitro -;
ciano-? karboxi-? rövidszénláncű alkoxi-karbonii-; feniirövídszénláncú alkoxi-karbonii- ? feni.loxi-karbon.il-; alkanoil-; karbamo.il-; karbamoil, mely a következők közül egy vagy két szubsztituenst tartalmaz: rövídszénláncú alkil-,. fen.ilrövidszénláncű alkil-. hidroxi-rövidszéníáncú alkil a terminális nitrogénatomon? amidino-; guanidino-; merkapto-; szulfo-? feniitio~? fenii-rövídszénláncú alkil-tio-; alkil-fenil-fio-; fen.il6S.6Í2/SM szulfini1-;
szulfxnxl-?
.alkil-szulfonxl-, halogénenii-rövidszénláncű aikil-szvlfinil-? alkil-fenilfenxl-s.zulfon.il- ? fenil-röviőszénláncű alkxlssülfőniΙ- és alkil~fenil-szulfonil-; vagy (alternatívaként vágytovábbi szubsztituensként} a következők: rövidszénláncű álkenxl, fenil-, rövidszénláncű a.lkiltio·-, rövidszénláncű alkano.il-, rövidszénláncű alkil-merkapto-, halogén-rövidszénláncű alkilmerkapto-, rövidszénláncű rövidszénláncű alkxl-szuifonil-, dihidroxi-bér-, í“B(0H}2), heterociklusos csoport, és a gyűrű szomszédos szénatomjához kötődő rövidszénláncű alkilén-dioxi-, ahol a heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagú és egy vagy két heteroatomo-t tartalmaz, 'mégpedig: nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, melyek telítetlenek vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és szuhsztxtuálatlanok vagy rövidszénláncű alkilcsoporttál szubsztítuáltak; vagy
Y jelentése piridil?
jelentése aminocsoport; -egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül a következőkkel szubs-ztituált aminocsoport: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncű alkil-,. fenilrövidszén.láncú alk.il-, rövidszénláncű alkanoil-, bensői.1- és fenil-rövidszénláncű-alkoxi-karbonil^, melyeknél a .bensőilesöpört és a feni 1 -r övi ds s énláncű a Ikoxi -karbon! 1szuhsztxtuálatlan, vagy egy vagy több következő tartalmaz: nitro- vagy feni! része izubs zt ituenst aino-, vagy a következők közül választott? halogén-, amino-, ^-rövidszénláncű alkil-amino-, N,N~dí~ rövidszénláncű alkil-amino-, hidroxx-, ciano-, karboxi-, rövidrövidszénláncű alkanoil-, és tartalmaz? halogén-; alkil-?
széniánoű alkoxi-karbonilkarbamoxl ssubsztitceast szubsztituál't alkil- -amely egy vagy több szubszt-ituenst tártál68.S12/SM
Κ3 máz? mégpedig halogén-, amino··, N~rővidszénláncú alkil -.amino -,
N,N-di-rövidssénláncú alkii-amino, N-rövidszénláncú alkanoilamino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rővidszénláncá alkoxikarboníl- és fea.il-rövidszénláncü alkoxi-karboni 1-? hidroxi-; rövidszénláncú alkoxi-;· 8-20 szénatomos alkil-oxi-; fenil-oxi; fenil-rövidszénláncú alkoxi-? halogén-rövidszénláncű alkoxi···; rövidszénláncű alkanoil-oxi-; bemzoil-oxi-? rővidszénláncá a.lkoxíkarbonil-oxi-; fenil-rövidszénláncű alkoxi.-karfoon.í.l~öxi.~; nitro- ? ciano-? karboxi-; rővidszénláncá alkoxi-karboníl-? fenilrövidé zénláncú alkoxi -karbon! 1-? fenil oxi-karbon! 1- ? alkanoil^· ? karbamoil-; 'karbamoil-, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmaz? rővidszénláncá alkil-, fenil-rövidszénláncú alkil-, vagy hidroxi-rővidszénláncá alkilcsoport a terminális nitrogénatömön? amidino-? guanidino-? merkapto-? szulfo-? fenil-tio-; í'enilrövi áss énláncú alkil-tio-? alkil-fenil-tio-j fenil-szul fonil-.? fenil-rövidszénláncú al.kilszulfini.l-? vagy alkil-fenil-szulfinil, szubsztituens jelentései, azonosak vagy egymástól, eltérőek, ha több mint egy 2 csoport van jelen?
ahol ax alkilcsoport maximum 12 szénatomos. és ahol a rővidszénláncá* jelentése 1-7 szénatom, beleértve a maximális 7 szénatomot is; és ahol a hullámvonallal ábrázolt kötések akár egyes, akár kettős kötéseket jelentenek vagy az adott vegyület egy N-oxidja, amelyben, egy vagy több nitrogénatom egy oxigénatomot hordoz?· azzal a kikötéssel,· hogy ha Y jelentése piridil- vagy szubsztituálatlan cikioalkil-csoport, X jelentése iminocsoport, és a többi csoport jelentése megegyezik a fent. megadottakkal, akkor G jelentése rövid .szénláncú alkilén-, -CKg-G-.. -CK^-S- csoport, oxigénöiL6t2'SM vagy Kénatom?
vagy győgyszerészefiíeg elfogadható sója alkalmazása egy szabályozatlan angiogenezish.es: társuló megbetegedés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyárfásam,
A .korábban és ezután használt általános .kifejezéseket találmányunkban előnyösen az alábbi értelemben használjuk;
.„gyógyszerkészítmény: a szabályozatlan angiGgenezissel járó megbetegedések, előnyösen egy itt említett betegség, különösen egy proliferatív betegség, például egy tumor kezelésére szolgáló preparátum?
„alkalmazott vegyület·: egy (I) általános képletű vegyület, annak egy gyógyszerészetíleg elfogadható sója vagy egy N-oxidja, amit a. szabályozatlan aagiogenezissei járó megbetegedések, előnyösen egy itt említett betegség, különösen egy proiiferatív betegség, például egy tumor kezelésére·, az említett betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények gyártására, vagy egy találmány szerinti eljárás megvalósítására használunk,
A találmány tárgyához tartozik még egy (I) általános képletű vegyület, vagy annak egy gyógyszerészetlleg elfogadható sója vagy N-oxidja, amelyet egy emberi vagy állati test kezelésére lehet használni, amely vegyületben. n értéke ö, míg r és m értéke, valamint R1, FÁv, g# p, e; g, q; r, x, Y és Z jelentése megegyezik a fent vagy az alább megadottakkal«
A találmány tárgyához tartozik továbbá egy (I) általános képlete vegyület, vagy annak egy gyógyszerészeti.l.eg elfogadható sója vagy N-oxídja, amely vegyüietben n értéke ü, X jelentése iminocsoport vagy kénatom, míg r és r; értéke, valamint R-, r2? A, 3, D, E, G, Q, R, Y és Z jelentése megegyezik a fent vagy az alább megadottakkal.
A „rövid szénláncú kifejezés maximum 7, különösen legfeljebb 9 szénatomos csoportokat jelöl, amelyek lehetnek lineáris, illetve egyszeresen vagy többszörcsen elágazó szerkezetűek.
Ha. vegyülstekről, sókról és hasonlókról töbesszámban írunk, a kifejezések alatt egy vegyületet, sót és hasonlót (egyesszámban} is értünk.
Bármely aszimmetrikus szénatom - például egy olyan (I) általános képletű vegyületben (vagy annak N-oxidjéban), amelyben n értéke 1 és R jelentése rövid szénláncú alkilesoport - lehet (E), (S) vagy (E,S) konfigurációjú, előnyösen (R) vagy ÍS} konfigurációjú. A kettős kötésű szubsztituensek vagy a gyűrűs szerkezetek lehetnek cisz- (Z-j vagy transz- (£-} térállásúak. így tehát a vegyületek izomerek keverékei vagy tiszta izomerek alakjában, előnyösen enantiomerektől mentes diasztereomerek formájában lehetnek jelen.
Ha R^- es R^ együtt egy (!*} alképletű hidat képeznek, akkor a szóban forgó, (1} általános képletű vegyületek az (IA) általános képletű vegyületek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek minden eddigi és ezután! említésekor különösen előnyöseknek tekintünk:
(IA) ·*·« amely képletben a csoportok jelentése megegyezik az (1) általános képletnél megadottakkal.
Ha Rx és R2 együtt egy (I**) alképletű hidat képesnek, akkor a sódban forgó, (Ii általános képletű vegyületek az nos képletö vegyületek;
N.
vn ~Y
A~B Z
N R/z Υ 'X
DT * \\ z
08) to
Q), amely képletben a csoportok jelentése megegyezik az Π). általános képletnél megadottakkal.
A Ti, T-é, y3 as gyűrő tagok közül előnyösen csak egy a nitrogénatom, míg a maradék három metincsoport; előnyösen csak
Tfo különösen pedig a nitrogénatom, míg Ü T~, ?2- a© T^ jelentései metíncaoportok.
r értéke előnyösen ö vagy 1.
n értéke előnyösen 0 va m értéke előnyösen es 7' vagy a jelentése metíncsoport.
vagy 1, különösen 0.
, I vagy 2, különösen 0 vagy 1,
'űrütagok közül az (I) általános képlet
nltrogé; natom, míg a többi jele sntése
;z A, B, D és E győrűtagok min· degyíké
--ch2~o», -CHg-S- vagy -CHy-RK- bíval
na a j tbsi tt: ί ν«σ·οΛχ:
csoportok valamelyike, akkor a metiléncsoport minden esetben az A, B, D és E gyűrötagokhoz kapcsolódik, míg a heteroatom {az oxigén- vagy kénatom.., vagy az íminocsoport> s ítálazin-györűhöz kapcsolód!k,
Ha G jelentése egy rövid szénléncú aikiiéncsoport, úgy az
ÍS.C2/SR
Φ*** *φ ΦΦ .· · X V
Φ « Φ Φ X φ Φ Φ
Ψ φ. Φφ * φ. ♦ «*' » φ φ > φ Φ X > Φ Λ <ν ΦΦ *« ** *·*
A z. •oci-csoportta 1 ?*
iénosepe rtban az. alkilcsg por·
csoport. ahol az arilcs-opc \ *·
adót Lakk al, í különösen ben zoi
lehet elágazó vagy előnyösen lineáris, és különösen elágazó vagy előnyösen lineáris, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, különösen meLilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csopcrt. G jelentése előnyösen metiléncsoport.
:zubszt.ituált rövid szénláncú alkit előnyösen egy arii-karbonii~oxi~ jelentése megegyezik az alább meg1-oxi- vagy rövid szénláncú alkanoii-oxi-, különösen, bensői!-oxi-csoport; az aoil-oxi-cscporttál szubsztituált rövid szénláncú alkiléncsoport különösen benzoiloxi-csoporttal szubsztituált metiléncsoport lehet.
A hidroxicsoposttal szubsztituált rövid szénláncú alkiléncsoport előnyösen 'hídrcxi-metilén-csoport i~CH(OH).
•S jelentése előnyösen acíl-oxi- vagy bidroxicsoporttal szubsztituált, rövid szénláncú alkiléncsoport, és különösen előnyös minden olyan esetben, amikor ettől eltérően határozzuk meg.
Q előnyösen ez A vagy D gyűrűtaghoz ír értéke 1), vagy mindkettőhöz ír értéke 2) kapcsolódik, ahol a Q-A és/vagy Q-D kötésiek) egyi-egy) C(~Q) kapcsolatot képezínek) <
A rövid szénláncú alkilcsoport különösen egy 1-4 szénatomos szék-buti 1~, terc-butil-, prop.il-, izoír: H ái A bnt·!
íutrr prop.il- vagy különösen metil
Az előnyös megvalósításokban az arilcsoport egy €-14 szénatomos, aromás csoport, különösen feni!-, naftil-, fluorenilvagy fenantrilesöpört, amely lehet szubsztituálatlan, vagy egy vagy több, előnyösen legfeljebb három, különösen egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált, amelyek lehetnek halogénatomok, arnino-, egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált arnino-, alku-, szubsztituált alkil-, hidroxi-, éteresitett vagy észtere6S. :r *x sített hidroxi-, nitrc-, ciano-, karboxi-, észteresitett karboxí~, al kanoil-, karbamoil-, b-mono- vagy b, M-diszubsztítuált karbamoil-, amídino-, guanidino-, merkapto-,· szulfo-, fenil-tioszénláncú alk.il) -tio~, .Ka
Ό ? i : f'· ·; yt i ' / '* S5 \ TCViC; ΤΊ J<. £$, Tt C Ü S. J K * t 5 XI « T T T: 1 ·**!
nil-szulfinii-, feníl-szulfonil-, fenii-(rövid szénláncú alkil}ssulfonil- vagy alkíi-fenil-szulfonil-csoportok, vagy (az előbbi szubsztituensek helyett vagy mellett) rövid szénláncú alkenil-, például vin.il-, fenii-, rövid szénláncú alkil-tio-, például metii-tio-, rövid szénláncú alkanoil-, például acetil-, röv szénláncú alkil-merkapto-, például metil-merkapto- í-S-CEg), ha logénezetfc rövid szénláncú a.lkil-merkapto-, például (trifluor .u metil)-merkapto-# rövid szánláncú alkilszulfoníl· ialogénezett fluor-metil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszalfcn.il-, például különösen triflaor-metánszulf oníl-, dihidroxi-bo.ro- (-«(OSiyJí heterociklusos, vagy rövid szénláncú, a gyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó alkilén-dioxi-, például metilén-dioxi-csoportok? az arilcsoport előnyösen fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenssel, Így aminovagy rövid szénláncú alkanoil-amino-, különösen acetil-aminocsoporttal, halogénatommal, különösen fluor-, klór- vagy brómatommal, rövid szánláncú alkil-, különösen metil-, etil- vagy propíl-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, különösen trikülöncsőn .metOxi- vagy etoxi-, fenii-(rövid szénláncú alkoxi)-, különösen benzil-oxi- vagy cianocsoporttal szubsztituélva; vagy (az előbbi szubsztituensek helyett vagy mellett} 8-12. szénatomos alkoxi-, különösen decil-oxi-,· karbamoi.1-, rövid szénláncú alkil-ka.rbamoil-, például B-iaetil- vagy ΙΊ- terc-but.il-karbamoil-, rövid ♦ X « X 9 Κ ν ΧΧΧ V X * « X X X « szénláncű alkanoil-, például acetil-,. fenil-oxi-, halogénezett rövid -szén láncú alkoxi·-, például trif lucr-meto-xi- vagy 1,1,2,2tetrazruor-etoxi-, roviü sz-emancu azxoxi-Karoonrz-, etoxi-karbonii-, rövid, szénláncú. alkil-merkapto-, például metiim-erkapto-, halogénezett rövid szénláncű alkil-merkapto-, például trifiuor-motii-merkapto-, hidroxí-{rövid szénláncű alkil)-, például hidroxí~metil- vagy hidroxi-etil-, rövid szénláncú alkilS2ulfonil~, például metánszulfonil-, halogénezett rövid széniáncú alkilsz.nl f -onil~, például trif luor-metánszulfonii-, fenilszuifonil-, dihidroxí-boro-, 2-metíl-piridín-4-il-, oxazoi-~5-il~ 2-metíl-l, 3-dioxoián~2~il-, l#-pirazol~3-il~, l-metíi-pírazol.~3ii-, vagy rövid széhláncú, a gyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó alkilén-dioxí-, például metilén-dioxi-csoporttal lehet szubsztitnsiva.
Ahol eddig és ezután a csoportok vagy szubsztítuensek egy körét as „előbbi szubsztituensek helyett vagy mellett kifejezéssel határoljuk el a csoportok vagy szubsztítuensek korábban említett körétől, ott a csoportok és szubsztítuensek újabb és korábbi köreit egy csoportba tartozóknak tekintjük, amelyből a megfelelő szubsztítuensek kiválaszthatók. Es a kifejezés nem jelenti azt, hogy az utána felsorolt szubsztítuensek kötéssel kapcsolódnak 32 elö-tte felsoroltak csoport jának egy tagjához. Es érvényes az előnyös (1) általános képletű vegyüietek csoportjaira és srubsztituenseire a következő felsorolásban még akkor i-s, ha a „helyett vagy mellett'' kifejezést nem használjuk újra.
Az egyszeresen vagy kétszeresen szubsztítuált aminocsoport különösen egy olyan aminocsoport, amely egy vagy két, egymástól függetlenül megválasztott rövid szénlánoü alkil-, például metiicsoporttal; hidroxi-rövid szénláncú alkil-, például 2-hidroxí< * φ Φ Λ Φ « Φ
Φ * φ X Φ » φ * * φ Φ Φ » φ φ * φ φ
:...χ .χ ν.-}ν.· V ·<~ <. κ. ν fenxi-rővia s-zemancú arxizesoporttar; rövit például acetílcsoporttal; benzoilcsoporta fenilcsoport lehet széniancu airanox
ea r! szubsztituá it ben.zoilcs< sporttal, s 1·-. ··>. A
s zubs. ztmuálat r az vagy külön 0$β)*' Ö'Ó'V v agy
vagy két nítro- vagy aminocí söpörttál, vagy
amino -, N-(rövid szénléncú aj Lkél} -amino- U f f
alkil}-and.no-, hidroxi-, cíano-, karboxi-, rövid szénléncú alkoxi-karfeon.il-, rövid szénláncú alkanoil- vagy karbamoilcs-oporttai szubsztituált; vagy fenil-rövid szénléncú alkoxí-karboniicsoporttal van szubsztihuáiva, ahol a fenilcsoport lehet szufcsztituálatlan vagy különösen egy vagy több, előnyösen egy vagy két nítro- vagy sminocsoporttal, vagy még halogén&tommal, amino-, N(rövid szénláncú a.lkil) -amino-, N,N-dí (rövid szén-láncú alkil)amino-, hidroxi-, cíano-, karboxi-, rövid szénléncú alkoxi-karbonii-,· rövid sténiánoú alkanoil- vagy kar'oamoi lesepert tál szubsztituált; előnyösen lehet N-(rövid szénléncú alkil)-amino-, például tt-metil-amino-csoport, hidroxi-(rövid szénléncú alkil}például 2-hidroxi-etil-amino-csoport, fenii-(rövid szénN,N-dí(rövid szénléncú alkil)-amino-csoport, N-fenil-(rövid szénléncú alkil}K-(rövid szénláncú alkil)-ami.no-csoport, K,N-di (rövid szénléncú alkil-fenii)-amino-csoport, rövid szénléncú alkanoí1-amino-, például acetí 1-amíno-csoport; vagy egy szubsztítuenst az olyan benzo.il-amino- és fenii-(rövid szénléncú alkil) -karbamoil-csofenilesöpört lehet amz.no-, láncú alkil} -amino-, például benzii-amino-csoport,·
portok közül választunk ki, amelyekbe sn a
szabsztitoálatlan vagy j különösen egy \ ?agy
vagy két nit.ro- vagy at ti n oc sopo rt tál, vagy
ami.no-, N- (rövid szénián· cú alkil)-amino·
végy még halogénatomma1 szénléncú «s. eizzsK· alk.il} -amino-, hidroxi-, cia.no-, karboxi-, rövid szénléncú sik-
**ΦΦ ΦΧ φφ φφ φ» * Φ «χ Φ φ Φ * *
Φ φ 9 φ φ φ « ♦ ♦ >
oxi-karbonil-, rövid szénláncú alkanoil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált; vagy s fenti csoportok helyett vagy mellett karb-amoiI-amino—csoport lehet.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jóöatom, különösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet.
Az előnyös megvalósításban az alkilcsoport legfeljebb 12 szénatomot, és különösen rövid szénláncú alkil-., például metii~, etil-, propil-, izopropii- vagy terc-butil-csoport lehet.
A szubs-ztituált alkilcsoport egy fent meghatározott, különösen rövid szánláncú alkil-, előnyösen metilcsoport lehet, amely agy vagy több, legfeljebb 3 szubsztituenst, elsősorban halogénatomot, különösen fluoratomot, valamint amino-, K-(rövid szénláncú alkil)-amino-, Κ,Ν-di(rövid szénláncú alkil)-amino-, M(rövid szénláncú alkanoil)-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövid szénláncú. alkoxi-karbonil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkoxi-karbonil)-csoportot hordozhat. Különösen előnyös a trífluor-metil-csoport.
Az éteresitett hidroxicsoport különösen 8-20 szénatomos alkoxi-, például decil-oxi-, előnyösen rövid szénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy pentii-oxi-, vagy fenii-(rövid szénláncú alkoxi)-, például benzil-oxi-, és még .fenoxicsoport lehet, vagy a 3-20 szénatomos slkoxxcsoport helyett vagy mellett halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, például trif.luor-metoxi- vagy 1,1, 2,2-tetrafluor-etoxí—csoport lehet .
Az észteresített hidroxicsoport különösen rövid szénláncú alkanoil-oxi~, benzoíl-oxi-, rövid szénláncú alkoxi-karboniloxi~, például tere-bútoxi-karbon! Ι-oxi-, vagy fenil- (rövid, szénláncú aikoxi-karbonii)-oxi-, például benzoil-oxi-ksrbonii-oxicsoport lehet.
smu/sr ad. koxi-karbonil-, például tero-butoxí- karbon:
Az észteres.itett karboxi csoport különösen rövid ssénláncú vagy etoxi-karboníl-, fenil-(rövid szénláncú alkoxí)-karbonil- vagy fenoxíkarfconii-csoport lehet.
Az aIkanoilesöpört elsősorban aikil~karbonilkülönösen rövid szénléncü alk&ncii-, például acetilosoport lehet.
A N-mono- és h,N-diszobsztituált karbamoilcsoportok különösen egy vagy két ssubsztitusnstf például rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú alkil}- vagy hidroxi-(rövid szénláncú alkil) -csoportot hordoznak a terminális nitrogénatomon.
Az aikil-fenii-tío-csoport különösen (rövid szénláncú sikál } -fenil-tio-esoport lehet.
A.z aik.il-feniiszulfinil-csoport. különösen (rövid szénláncú alkil) -fenilszulfinil-csoport lehet.
As alkil-feníissulfcnil-csoport különösen (rövid szénláncú alkil)-fenilszulfonil-esoport lehet.
Ha Y jelentése pirídilcsoport, akkor as előnyösen 3- vagy 4píridil-csoport.
jelentése előnyösen aminocsoport/ hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-ami.no-, például 2-hidrcxi~etil~amino-csoport, rövid szénláncú alkanoil-amino-., például acetii-amino-csoport, nitre-benz o i 1 - ara i η o -, pél dá u 1 3-n í t r o- ben z ο ί 1 - ara i. η o - e s opo r t, ami n o- be η z o íl-araino-, például 4-arainc-bensoii-amino-csoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxí-karbonil)-arai.no-, például benzi1-oxi-karbonilamino-c-soport, vagy halogénatom, például brómatora? előnyösen csak egy szubsztituens van jelen (ra értéke 1}, különösen az említettek közül egy., különösen halogénatom. Egészen előnyös egy olyan (1) általános képletű vegyület (vagy annak N-oxldja), amelyből S hiányzik (ra értéke 0}.
MTJ /ί s subsz t i t uálat.1 an vagy s zubs ztítuált c iki oaikíI-csoport renet, ame.lv az előnyösen 3-8 szénatomos ciEloalkii-caoport árucsoportokkal, különösen a renilosoporttal azonos módon lehet szubszéituálva. Előnyösek a ciklohexil-, cíklopentíl- vagy ciklon remii -csosortok,
A heterociklusos csoport különösen egy öt- vagy hattagú, heterociklusos rendszer lehet egy vagy két heterostommal, ami nitrogén- , oxigén- vagy 'kénatom, és lehet telítetlen, vagy részben vagy teljesen telített, illetve szufcsztítuálatlan vagy különösen rövid szénláncú alk.il-, például, betűcsoporttal előnyös a 2-metü-pirimidin-á-ü-, oxazol-5-ii’· szubsztituáit;
2-metil-l, 3dioxolán-2-ϋ-, lK-pírazol-3-í1- vagy 1-metíl-pirazol-3-i1csoport,
Az arilcsoport, .amely egy két szomszédos szénatomhoz, kapcsolódó, rövid széniáncú slküén-díoxi-, például metilén-dioxicsoporttal szubsztituáit fenilcsoport, előnyösen egy 3,4-metí1 é n - d ί ο x i - £ e n i I - c s opo r t.
Az (I? általános képletben hullámvonallal jelölt kötések akár egyszeres, akár kettős kötések lehetnek. Előnyösen mindkettő ugyanakkor lehet egyszeres vagy kettős kötés.
Egy (!) általános képletü vegyűlet N-oxidja előnyösen egy olyan N-oxid, amelyben a ftálazin-gyürü egyik nitrogénje, vagy az A-B-D-E gyűrűben egy nitrogénatom hordoz egy oxigénatomot, vagy az említett nitrogénatomok közül több hordoz oxigénatomot.
A sok az (I) általános képletü vegyületek (vagy azok Noxidjai) gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az ilyen sok például savaddiciós sok lehetnek, amelyeket szerves vagy szervetlen savak képeznek az (I) általános képletö vegyületek (vagy azok N-oxitíjai) egy bázikus nitrogénetomjávai.
te « Φ * X » φ Φ V Φ Φ « Φ « Φφ Λ* * Φ * Φ * ♦ « Α φ V Λ * Φ *
Αφ X« Αφ ΦΦ *♦
Alkalmas szervetlen savak a hidrogén-halogenidek,· például a hidrogén-klorid.; a kénsav vagy a foszforsav. Alkalmas szerves savak a .karbon-, feszion-, .sznlfon- vagy szulfanilsavak, például az ecetsav, propionsav, oktánsav, dekánsav, dodekánsav, glikolsav, tej sav, 2-hidroxi-vajsav, glükonsav, glüknronsav, fúrnársav, borostyánkősav, adipinsav, pimeiinsav, oktándisav, nonándisav, almasav, borkósav, citromsav, szacharinsav, mucin sav, az aminosavak, például a glutamínsav, aszparaginsav, N-metii-glícin, aoetil-amino-ecetsav, N-acetil-assparaginsav vagy N-acetii-cisztein, a piroszőlösav, acetecetsav, foszfo-azerin, 2- vagy 3-glíce ro-fősz forsav, glükő z-1-fos z fórsav, fruktó 2-1,6-d ifos z főrs a v, ma1e ί nsav, hidroxi-malein sav, metil-male i ns av, c i k1ohexán-karbonsav, adamantánkarbonsav, benzoesav, szaliciisav, 1- vagy 3hidroxi~nafti!~2-karbonsav, 3,4,5-trímetoxí-benzoesav, 2-fenoxib e n z oe s a v, 2-acet oxi-ben z oe s av, 4 ~ami ηo-s z a1i c i1sav, f t á 1 s a v, fenii-ecetsav, madulasav, fahéjsav, galakturonsav, metán- vagy etánszuifonsev, 2-hidroxi-eiánszulfons.av, etán-I,2-díszulionsav, benzolszulfonsav, 2-naftalinszulíonsav, 1, o-naítalin-diszuiíonsav, 2-, 3- vagy 4-metil-benz.óIszulfonsav, metil-hidrogén-szul£át, etil-h idregén-s su1fát, dode c il-hidrogén-szulfát, N-clklohe.xil-s2Ulfanii.sav, Ν-metil-, N-etil- vagy N-propil-szulf anilsav, vagy más szerves, protonos savak, például az aszkorbinsav.
Egy negatív töltésű csoport, például egy karboxi- vagy szülfőcsoport jelenlétében egy bázissal is képezhetünk sókat, például fém- vagy ammóníumsókat, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókat, például nátrium-, kálium-, magnézium.- vagy kalciumsókat, vagy ammóniumsókat ammóniával vagy egy alkalmas, szerves aminnal, például egy tercier monoaminnal, így tríetil- vagy tri(2-hídroxi-etil)-aminnal, vagy egy heterociklusos bázissal,
(khAr- .»». .. λ·' V * Φ * « * Φ Φ A V « Φ ♦ ♦ φ Φ * X Φ Φ * Φ s * * Φ Φ Κ φ « Λ φ Φ ** «Φ
N~e t i1~pipar i di nnel vagy N,b' -dímetll-piper azonnal
Ka egy bázikus cső OOTÍ és egy savas csoport va n jelen
Λ ί·' Η η· ; s rno1e ku1ában, akkor az Cl) általános kéj siető v
(vagy a nnak b-oxidja) e gy be :lső sót is képezhet.
A vegyületek izols slása. és tisztítása céljára. gyógysz·
1 nem fogadható sóka t, például pikrátokat ' vagy pe:
toksí i s használhatunk.. Cydc jyá.s za ti cé 1 ra a zónban c sa k g y
részeti lég elfogadható sok vagy szabad, vegyületek alkalmi
{amelyekből a gyógyszerkészítmények készíthetők), tehát ezek előnyösek.
Tekintettel a szoros rokonságra az áj vegyületek szabad, formái és sói között - ide értve az úi veuyületek azon sói .s, amelyeket intermedierként használunk az űj vegyületek tisztítására vagy azonosítására ~ bármely eddigi és. ezután! hivatkozást a szabad vegyületekre úgy értelmezünk, mintha a megfelelő sókra is hlvatkoznank.
Az (1) általános képletű vegyületek {vagy N-oxidjuk) értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyeket az eddigiekben és ezután Írunk le.
A találmány szerinti vegyületek, mint VEGF-receptor tírozínkínás inhibitorok., hatásosságát az alábbi vizsgálatokkal mutattuk ki,
A VEGP~receptor tlrozin-kináx gátló hatás kimutatása
A vizsgálatot Flt-1 VSGF-receptor tirozin-kinázon végezzük.
Az eljárás a következő: 30 pl kináz-olöatot (10 ng FIt-1 kinázdómén Shibuya és munkatársai, Onoogene 5, 519-524 (1:990) szerint) 20 mmói TRIS-HC1 puff erben (pH ~ 7,6), 5 mmói mangán (II) ~ klorid, 5 mmói nsgnézium-klorid, 1 mmói dífiotreítol, 10 pmő)
náíriom-vanadát és 30 pg/ml pali(Glu, Tyr} 4:1, 8 úrnői M^p] -ATP (0,85 pCi/küvetta), 1% dímetii-ssulfoxid, és 8-108 pmói vizsgált vegyűlet jelenlétében, szobahőmérsékleten inkub-álunk 15 percen ét. A reakciót 10 μΐ 0-,25- mólos (pH — 7) EDTA hozzáadásával állítjuk le. A reakcíóelegyekböl 28 ul-eket pipettázunk egy poli(vi'rdl-difluorid) (PVDFj membránra (Immobilon F; Míiiipore) , amely egy Kíliípore míkrotitráiö készülékben van elhelyezve és vákuumhoz csatlakoztatva. A folyadék teljes eltávolítása után a membránt négyszer mossuk egy 0,5 % foszforsavat tartalmazó fürdőben, minden esetben 18 percen át rázatva, majd egy HewlettPackard TopCount készülékben mérjük a radioaktivitását 18 pl Microscínt^ (egy β-szcintillációs mérő folyadék) hozzáadásával. Az IC^o-értékeket lineáris regresszióanaiízissel számítjuk ki a vegyüietek három koncentrációjánál (rendesen 0,81, 0,1 és 1 pmól) mért százalékos gátlásokból,
A találmány szerinti vegyüietek tumorelienes hatását in vivő az alábbi módon mutatjuk ki.
in vivő hatás csupasz egér xenotranszplantátum modellen Nőstény BALB/C csupasz egereket (8-12 hetesek, Novartis Animál Farm, Sissein, Svájci steril körülmények között tartunk; vizet és tápot ad iíbitum fogyaszthatnak. A daganatokat tumorsejtek szubkután injekciójával indukáljuk (humán epitélium sejtvonal, A-431; az ATCC CRL 1555 sejtvonal; sejt vonal egy 85- éves nőbetegből; epidermoid karcíncma sejtvonal} a hordozó állatokban. A keletkező tumorokat legalább háromszor passzáljuk a kezelés megkezdése előtt. Tumor-darabkákat (körülbelül 25 mg) .implántálunk szubkután az állatok bal lágyékába egy 13-as Írókarral, Forens^-anesztéziáhan. A kezelést akkor kezdjük meg, amikor ímu/sk >« «* * * * # φ φ * X Λ ♦ ♦ 4> » X a tumor eléri a 190 mm- átlagos térfogatot, A tumor növekedését hetente kétszer vagy háromszor mérjük, és az utolsó kezelés után 24 órával két, egymásra merőleges irányban megmérjük a hosszát. A tumor térfogatét Evans és munkatársai (Brit. J. Cancer 45, 466-468 (1982)) módszerével számítjuk ki. A tumorellenes hatást úgy határozzuk meg, hogy a kezelt állatok tumorainak átlagos
térfogai zát elosztjuk a kezeletlen (kontroll) állatok tumoraina
átlagos térfogatával, nu íjd lOö-zsl szorozva T,· ZC %-ban adjuk meg
A tumor regresszíójáról (visszafej lődéséről, %-ban megadva) ak·
kor beszélünk, ha az átlagos tumortérfogat kisebb a kezelés végén, mint a megkezdésekor. A vizsgált vegyületeket naponta, gyomorszondán át adjuk he.
Az A-431 sejtvonal mellett más sejtvonalakat is használtunk ugyanilyen módon, például:
- MCE-? emlő adenokarcinóma (ATCC HTB 22; Öl fVatl (Bethesda} 51, 1409-1416 (1973));
- HDA-MB 4 63 emlő adenokarcinóma (ATCC HTB 132; _
911-915 (1978));
- MDA-MB 231 emlő aöenokarcínóma (ATCC HTB 2 6; J. h'atl. Cancer Tnst. (Bethesda) 53, 661-074 (1979));
- Colo. 205 vastagbél karcinőma (ATCC CCL 222; Cancer Aes 1345-3.355 (1978));
- HTC 116 vastagbél kar ci néma (ATCC CCL 247; Cancer Aes. 91
Cancer ínst.
A &
J.1751-1756 (1981));
- DU 145 prosztata karcinőma (ATCC HTB 81; Cancer Aes. 37, 9049-4058 (1978)); és
- PC-3 prosztata karcinóma (ATCC CRL 1435; Cancer Bea. 40, 524534 (1980)).
Sgy (1) általános képletü vegyület vagy annak N-oxídja kümuv , Aj »*<♦ üx *♦
4 X 4 4 « 4 * * 4* 4« X £ X44 < »4 * * x 4 »4 * . 4 « «t 44 J44 9( 4 .önbözó mértékben gátol más, & trofikus faktorok, által közveti· s z e r e ps pózOaur /·> ·**·££ y* f·» λμ . . ' ·;·% Λ
X-- **** 4* xD xl X· játszó tirozin-kínázokat is, így az Abi-kínázt; a Scr-kináz-osalád tagjait, különösen a Lek- és Pyn-kínázokac; az SGF-csslád kinázait, például a (HER-2), e-erbB-3 és c-erbB4 kinázokat; az inzuiinszerü növekedési faktor receptor-kinázát (1GF-I kinézi; különösen a PDGF-reoeptor tirozín-kináz-család tagjait, igy a PDGF-receptor, CSF-l-receptor, Kit-receptor és VEGF-receptor kinázokat; valamint a szerin/treonin kinázokat, amelyek szerepet játszanak az emlősök, igy az ember sejtszaporodásának szabályozásában és a se j t ek transz forma ciói ában.
A c~erbB2 tirozin-klnáz <BER-2). gátlását például úgy mérhetük, mint az EGF-R protein kinázét (Bouse és munkatársai, Für.
J. Fiochem. 140, 363-367 (1934)). Az srbB2 kináz önmagukban ismert módszerekkel izolálható és aktivitása meghatározható (AkiCl.
í, ; Science 232, 1644 ( 1S86)).
tál álhatunk különösen a PDGF-receptor k ínázon
‘sa 1 módszerével mérve (J, Afed. Chert 37, 1015-
(X) általános képletű vegyületek (vagy h -oxid-
tlö hatása pmöl nagyságrendű; különösen az 1.
példában leírt, vegyület ICgg-értéke körülbelül I pmól.
A fenti vizsgálatok alapján a találmány szerinti, (X) általános képletű vegyületek (vagy B-oxidjaik) terápiás hatást mutatnak. különösen a. proteín-kinázokkal összefüggő megbetegedések, különösen a prol.iferat.lv betegségek ellen.
A találmány szerinti vegyületek hatásos gátlószerei a VEGFreceptor tirozín-kínáznak, és igy elsősorban az erek növekedését gátolják, miáltal hatásosak a szabálytalan angíogenezissel társult megbetegedések, különösen a retlnopsthiák, a pikkelysömör
SS.bii/SX
Ο?'**· ·ζ£\.Λζ·' >Χ«·* ·>«· »·» Χχ * X * « Α ·9 * * * *<. XΦ * > ♦** » * « * ♦ * * * Λ és a különböző hemangíómák, de különösen a neopláziás betegségek {szilárd tumorok), Így például az emlőrák, a vastagbél .rákja, a tüdőrák {főleg a kissejtes tüdőrák), és a prosztatarák ellen. Az (1) általános képletű vegyületek (vagy d-omidjaík) gátolják a tumorok növekedését, és különösen alkalmasak a tumorok áttételes terjedésének és a mifcroáttéteiek növekedésének megakadályozására .
Az (1) általános képletű vegyületek (vagy N-oxidjaik; alkalmazhatok önmagukban, vagy egy vagy több terápiás hatóanyaggal, kombinációban; a kombinált kezelés végezhető rögzített kombinációkkal, vagy a találmány szerinti vegyület és az egy vagy több, más hatóanyag lépcsőzetesen vagy egymástól függetlenül alkalmazható; vagy a kombinált kezelés egy rögzített kombináció és egy vagy több, más hatóanyag együttes adagolásával végezhető. Az (1) általános képletű vegyületek (vagy K-cxíöjaik) egy tumor-terápia, például kemoterápia, sugárterápia, immunterápia, sebészeti beavatkozás vagy ezek kombinációi mellett vagy ezekkel együtt alkalmazhatók« A hosszá távú kezelések ugyanúgy megvalósíthatók, mint a fent felsorolt kezelési stratégiákon belül alkalmazott adjuváns kezelés. A további, lehetséges kezelésmódok közé tartozik a beteg állapotának fenntartására irányuló kezelés a tumor regressziója után, vagy a kemopreveneiős terápia a veszélyeztetett betegeknél.
A lehetséges kombinációkhoz. szóba jöhető terápiás hatóanyagok közé tartoznak különösen a citosztatíkus vagy cítotoxikus vegyüietek, így például a. polísmín-bíoszintázis gátlószereí; a protein-kinázok, különösen a szerin/treonín protein-kinázok, így a protsin-kináz C gátlószerei; vagy a tirozin-kínázok, például az EGF-receptor tirozin-kináz gátlószereí; a oitokinek; a nega<*·ν·4 ♦ν ν'φ· * * φ* > ’φ ΐ 4 « « « ό, ♦ Φ *
Φ φ ♦ > > Φ y Φ *’ . * tív növekedésszabályőzök, például a TGF-β vagy IFN-β; az aromatáz-rnhibitorok; a klasszikus citosztafcíkumok; és az Süldőmén és egy fcssíorilált fehérje interakciójának gátlőszerei.
A találmány szerinti vegyületek nem csak az ember (megelőző vagy előnyösen terápiás) kezelésére valók, hanem más melegvérű állatok, például üzleti szempontból használható állatok, például rágcsálók, mint amilyen az egér, nyúl, patkány vagy tengerim,a~ lac, kezelésére is használhatók. Az ilyen vegyületek viszonyítási alapként is használhatók a fent leírt vizsgáló rendszerekben más vegyületekkel való összehasonlításra.
Általánosságban, a találmány tárgyéhoz tartozik az (I) általános képletü vegyületek (vagy N-oxidjaik) alkalmazása a VEGFreceptor tírozin-kináz gátlására.
Az (I) általános képletü vegyületek vagy (N-oxidjaik) diagnosztikai célra is használhatók, például melegvérű állati „gazásszervezetekből, különösen emberekből kiemelt és egerekbe ültetett tumorok érzékenységének vizsgálatára az említett vegyületekkel szemben, amivel javítani lehet a lehetséges terápiás eljárások meghatározásának eredményességét a neopláziás betegség ellen az eredeti gazdaszervezetben.
Az (1) általános képletü vegyületek ezután említendő csoportjai esetében a szubsztítuensek korábban említett,· általános meghatározásai ésszerűen arra használhatók, hogy az általánosabb definíciókat pontosabbakkal helyettesítsük, vagy megadjuk az e~ lőnyös definíciókat.
(A) Különösen előnyösnek tekintjük azokat a találmány szerinti gyógyszerkészítmények által tartalmazott vagy a találmány szerint alkalmazott, (!) általános képletü vegyületeket, amelyekben r értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0;
ΌϋΓ * X » *
n er t e ke 0 vagy 1;
m érté. ke 0 vaov 1;
*
{»,m> st Z· -jelentése
• i) rövid széni
< Xx } együtt egy
ancu különösen metrrcsoporti*) alképletű hidat, képeznek,
V (7—Z)n
ÍH ahol a kötés a két terminális szénatomon keresztül jön létre , vagy (iii) együtt egy (!**} alképletű hidat képeznek,
-r1
Ή(Γ*) ?T' ahol ΤΛ, T^, Ι-· és T4 gyürűtagok közöl egy a nitrogénatom, és a többi minden esetben metincsoport, és a kötés T^-en ás T--en keresztül jön létre;
S, D, és S jelentése egyaránt metincsoport, vagy A, D és E jelentése metincsoport és B jelentése nitrogénatom; jelentése rövid szénláncű alkiléncsoport, különösen metilénvagy etiléncsoport, egy -CBy-NH- vagy -CBg-O- képletű csoport, hidroxi-metílén- vagy benzoil-oxi-metilán-csoport; jelentése rnetiiesoport, amely az A-hc-s, a D-hez, vagy az Ahoz és D-hez kapcsolódik;
R jelentése hidr0génétom vagy rövid szénláncű
különösen hidrogénatom vagy metilesöpört;
X jelentése oxigén- vagy kénst .om, vagy íminoc
y jelentése fenilesöpört, emel .y lehet szuhszt.
ί <·'· «
egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenst hordozhat az alábbiak közöl: amínocsoport? rövid szénláncú alkancilamino-, különösen acetil-amino-csoport? halogénatom, különösen fluor-, klór- vagy brómatóm; rövid szénláncú alkil-, különösen metil-., etil- vagy propilesöpört; halogénezett rövid szénláncú alkil-, különösen trifluor-metil-csoport; hidroxίο söpört? rövid szánláncú al.koxi-, különösen metoxi- vagy etoxicsoport? feni 1- (rövid s-zénláncú aikoxi)-, különösen benzii-oxí-csoport; vagy cianocsoport? vagy (a fent .felsorolt szubsztituensek helyett vagy mellett) rövid szénláncú alkení.1-, például vinílesöpört; 8-12 szénatomos aikoxi-, különösen decil-oxi-csoport? rövid szénláncú alkoxi-karbonii-, például feerc-butoxi-k-arboníi-esoport? karbamo.ilcsoport? rövid szénláncú alkíl-karbamoíl-, például N-meti.l- vagy Ntere-butil-karbamöíl-csopcrt; rövid szénláncú alkancil-, például acetilcsoport; fenoxiosoport ? halogénezett rövid szén láncú al.kox.i-, például trífluor-metoxi- vagy 1,1,2,2tetrafluor-etoxi-csoport; rövid szénláncú alkoxi-karbonii-, például etoxi-karbonil-csoport? rövid szénláncú alkii-merkapto-, például metil-merkapto-csoport? halogénezett, rövid szénláncú alkil-merkapto-, például trifluor-metil-merkaptocsoport; hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, például hidroximetii- vagy 1-hidroxi-etil-csoport; rövid szénláncú alk.ilszulfonil-, például metánszuifoníl-csoport.? halogénezett rövid szénláncú alkilszulfcnil-, például trifiuor-metánszulfoni1-csoport; feni1szülfcnilcsoport; díhidroxi-boro-csoport; 2-metil-piri.dÍn-4-ii-, oxasol-5-íl-, 2~metil-if3dioxolá.n-2-i 1-, lH-pirazol-3-ii- vagy l-metil-pirasol-3-ílcsoport, vagy rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoport, amely
ÍS . 612?$8.
A-·· . ** «« ♦ «φ * < Φ+Φ * ·* φ φ φ * ·>
♦ Φ X Φ
Φ φ XX .«* Sl· Χ. <w4\«s w «1»
Πϊθ ·£ 2. Λ é Ρ két szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, oxi-csoport ; vagy piridii-, különösen 3-piridí 1-cscport; de különösen fenil-, 2-, 3- vagy 4-aminc-fenil-, 2-, 3- vagy 4acetil-amino-fenil-, 2-, 3- vagy 4-fluor-fenii~, 2-, 3- vagy 4-kiőr-feníl-, 2-, 3- vagy á-bróm-fenii-, 2,3-, 2,4-, 2,5vagy 3,4~dikiór~fon.il-csoport; tluor-klör-íeníi-, például 4f luor-3-klór-fen.ll-csoport;· 2-fiuor-é-kiör-anilino-csoport;
2- , 3- vagy 4~metil~£eniX-, 2-, 3- vagy 4-etil-fenil-, 2-,
3- vagy 4-propil-fenii-csoport; fluor-metil-fenil-, például
3~fluor-4~metil-feni.l-, 2-, 3- vagy 4-trifluor-metil-fenilcsoport; 2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil-, 2-, 3- vagy 4-metoxifenil- vagy 2-, 3- vagy 4-etoxi-feni!-csoport; klór-metoxifenil-, például .3'~klór-4-metoxi-feniX-esoport? 2-, 3- vagy
4- berszil-oxi-.fen.il-' vagy 2-, 3- vagy 4-eiano-fenil-csoport; vagy még 2-, 3- vagy 4-pÍridii-csoport;
jelentése aminocsoport; N™ (rövid szénláncú' alkil)-amire-, például d-metil-amino-csoport; hidroxi-(rövid szénláncű aikii) -amino-, például 2-hidroxi-etii-amino-esöport; fenil(rövid szénláncű alkil):-amino-, például berzil-amino-csoport; R,N-di(rövid szénláncú alkil)-ámiho-csöpert; N-feníl(rövid szénláncű alkil)-N~(rövid szénláncű alkil)-amino-csoport; N, R~di~(rövid szénláncű alkil)-fenil-amino-csopcrt; rövid szénláncű alkanoil-amino-, például acetil-amino-esoport? vagy agy szubsztituens abból a. csoportból, amely a benzoll-amíno- vagy a fenil-{rövid szénláncú alkoxi-karbonil) -amino-esoportokat tartalmazza, ahol a fenilcscp-ort lehet szubsztituálatlsn vagy különösen nitro- vagy aminocsoporttal, vagy még halogénétómmal, amino-, K-(rövid szénláncű alkil)-amino-, N,M-di (rövid szénláncű alkil)-ami.no-, hidroS* Λ
Γ Λ/* φφ *♦ *♦· *♦ ♦ *·». »* * * ♦ * * * X ♦ » ♦ X * * * * Φ« λ,4 φφ xi~, ciano-, karboxi-,· rövid szénláneú alkoxi-karfoonii-, rövid szénláneú -alkartól!- vagy karbamoil-csoporttal szubsztitvált; vagy haiogénatom, különösen brőmatom; különösen amino-, a ceti Ι-amino-, nitro-benzoil-amíno-, amino~henzoii~ami~ no-, 2-hidroxi-et.il-amino- vagy foenzil -oxi-karbonii-aminocsoport vagy brőmatom; és a hullámvonallal ábrázolt kötések az (XA) általános képletben minden esetben egy kettős kötést vagy minden esetben egy egyes kötést jelentenek;
vagy azok gyógyszerészetilég elfogadható sóit; vagy az olyan vegyúleteket vagy gyögyszerészetileg elfogadható sóikat, amelyekben n értéke 0 és a többi csoport jelentése .megegyezik az (A) pontban megadottakkal, és amelyek az eddig és ezután említett betegségek kezelésére használhatók; vagy az olyan vegyületeket, amelyekben .fi értéke 0 és X jelentése kénatom vagy iminocsoport, és a többi csoport jelentése megegyezik az (A) pontban megadottakkal, vagy azok gyögyszerészetileg elfogadható sóit, (S) Különösen előnyösnek tekintjük azokat a találmány szerinti gyógyszerkészítmények által tartalmazott vagy a találmány szerint alkalmazott, (XA) általános képletü vegyüíeteket, amelyekben értéke 0;
n értéke 0 vagy 1;
m értéke 0;
A, 3, D, és E jelentése egyaránt metinosoport;
G jelentése rövid szénláncú aikilén-, különösen metiléncsoport;
R jelentése nidrocénatom;
»S.652zsa
X óX **»* «« ΚΦ * » * 3» y * ❖ φ «« 9 9 « .♦ X- ♦ ♦ * XX 9 9
X jelentése Iminocsöpört;
Y jelentése fenilesoport, amely iebs ;t szabsztitnálat
egymástól függetlenül egy vagy ké t szubsztituenst
az alábbi ak közül: amin©csoport; rövid szénláncú
*« χ«
V9 «« fiuor-fenil-, 2-, 3- vagy 4-klőr-feníl
Λ..1 V b;· *·> /Λ Ί amino-, különösen acetil-amino-csoport; halogénatom, különösen fluor-, kiőr- vagy brómatom; rövid szénláncú alkil-, különösen metilcsoport; halogénezett rövid szénláncú alkil-, különösen tri.fluor-metil-csoport; hidroxicsoport; rövid szénláncú alkoxi-, különösen metoxícsoport; fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-, különösen henzi1-oxi-csoport; vagy cianocsoport; különösen fenilesoport, 2-, 3- vagy 4-aminovagy 4-acetil-amino-feníi-, “ ?
fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport; fluor-klór-fen.il-, például 4-fluor~3-klór~fenil-csoport; 2-, 3vagy 4-metii-fenil-, 2-, 3- vagy é-trifíuor-metii-fenii-, Ιο- vagy 4-hidroxi-fenil-, 2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil-osoport; klőr-metoxí-íenii-, például 3~klór-4-metoxi-feníl-csö’ x~, 3- vagy 4·
3- vagy 4-bróm· :erc o- vagy 4-c:
port; 2-, 3- vagy 4-benzil-oxÍ-feni1- vagy 2~ ano-fenil-csoport; és a hullámvonallal ábrázolt kötések kettős kötések;
vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit; vagy az olyan, (I) általános képletű, különösen (1A) általános képletű vegyül .eteket, amelyekben n értéke 0 és a többi csoport jelentése megegyezik a (S) pontban megadottakkal.
Különösen előnyösek azok as (I) általános képletű, különösen (IÁ) általános képletű vegyüietek, amelyeket a példákban említünk meg, vagy .azok gyógyszerészetileg elfogadható sói? különösen azok a vegyüietek, amelyeket a példákban megnevezünk, vagy gr 55
Φ X *φ * φ «φφ » φ * « φ φ·
X* χφ azok sói .
Különösen előnyösek továbbá ások az (1) általános képi Ipg-értéke 1 gmólnál kisebb a 80. oélda s
vegy öletek, amelyek
r £ £
Nagyon '•X * Α,Λ \ j'#* ;xx ts x -s? i j. y \».· '
1~M ~klér~ar Hírről ~
1~{3 -klór-ar j Á Ί η. -r\ ...
1-an ílino-4- ‘ í 4 w jp J. X X
1~ben z í1-amí .no-4- (4·
1- (4 •anilíno
1- (3· -foenzil- oxí-ani'
1- (3 -metoxi- anilíno
1” (2- -metoxi- anilíno
‘ 11 -~τ·\ > > \ ?-$ 5 1 ' '1 \ ; A yrt .4. U:*. xt-jfci L .i. i. /
ÖÜl),
1~ (4-t.rif inor-metil-anilinc} -4- (4-pirídil-metii5 -ítálazin;
1~(4-floor-anílino)-4-C4”piridil-metil}-ítálazin;
1-(3-hid.r oxi-anilíno)-4~(4~píridil~metii)-ftálasin?
1- (á-hidroxi-anilino) ~4~ (4~piridil~met.ilj -ftálazin;
1~ (3-amino~anÍlino) -4- (4-pirídil~metil)-ítálazin;
2- (3, 4-diklór-anilino) -4- {4-pixidi2-»metíl>-ítálazin;
1~ {4~bróm~anilin.Oí ~4~ (4-piridil-metil) -ftálatin;
1- (3-klór-4~meto.xi-anilino) -4- <4~piridi 1-meti 1} -ítálazin;
1-tá-ciano-anilino)-4~ {4~piridil-m.etii}-ítálazin?
1~ {4~m«tii~aniiino;-4- (4-piridil~metil5 -ftálazin; és .még
1- (4-íluor~3-klór-anilíno)-4-{4~piridil~met.il} -ítálazin;
1- (3-metil-anilino) -4- (4-piridil~met.il}-ítálazin; vagy ezek gyógyszeréé tetí.leg elfogadható sói.
Eqy (I) általános képletű veoyület önmagukban ismert eliá:
sokkal állítható elő más vegyületekfcől# de különösen úgy# hogy
Μ Μ
Φ* > * A A (a) egy <11} általános képletü vegyületet
A™ 8 / \
D~~E
cin amely képletben. A, B, D, E, G, Qf Rá és R- jelentése, valamint n értéke megegyezik az (I) általános képlethez megadottakkal; különösen egy (HA) általános képletü £tálazin-származékot
amely kepieében elöntése és a hullámvonallal jelölt kötés megegyezik az általános képlethez megadottakkal, és L jelentése egy nukl lelépő csoport, egy (III) általános képletü vegyülettel reagálhatunk és 2 (IA)
Ύ (Hl) amely képletben n értéke, valamint R, X és Y jelentése megegyezik az (I) általános képlethez megadottakkal, mig a (XX) és (XII) általános képletü vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportok eltávolithatok; vagy (b) egy (IV) általános képletü vegyületet
68.6I2/5H:
Δ-31' 'V
Η\
0V) amely .képletben &, S, D, E, G, Q, Kx és Rz Jelentése, val amint z értéke megegyezik az (I) általános képlethez megadottakkal; különösen egy (IVA) általános képletű £tálazinon-származékot
jelentése és a hullámvonallal jelölt kötés megegyezik a.2 (IA) általános képlethez megadottakkal#.
egy, az fa) pontban leírt, {111) -általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy vízelvonó reagens- és egy tercier amin jelenlétében, míg a (III) és (IV) általános képletű vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a reakcióban szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportok eltévőfc) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben G jelentése metilén-, -CHy-'O-, -CHy-S- vagy -CHy-NHcsopcrt, vagy még oxigén- vagy kénatom, vagy íminocsoport., egy •{V> általános képletű vegyületet ♦ *
(V) amexy xepretöen η-, λ-, λ, ϊ es χ jelentése, vazaminl megegyezik az (1) általános képlethez megadottakkal; különösen egv (VAJ általános: képletü veovületet
JT érit?. ék-Θ
(MA) megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal, és L jelentése egy nukleofil lelépő csoport, egy (VI) általános képletö vegyülettei reagálhatunk
(Ml)
-CRg-S- vagy -CHy-hH- csoport, vagy még oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport, és A, B, D, S és Q jelentése, valamint r értéke megegyezik az (I) általános képlethez megadottakkal, vagy (az olyan (I) általános képletü vegyületek előállításához, amelyekben G jelentése a bivaiens metiléhcsoport) a (VI) általános képletü vegyűlet megfelelő fémszármazékával, amelyben egy -CRy-Me csoport foglalja el a -G-R csoport helyét, ahol Me jelentése egy fématom; mig az (V) és (VI) általános képletü vegyületek, és az utóbbiak fém-származékainak azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a reak™
X- # φ *φφ φ φ •cl óban, szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportok el távolíthatók; vagy (d) at olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben G jelentése -CHj-O-, -CRy-S- vagy -CRg-NH--- csoport, vagy még oxigén- vagy kénatom:, vagy iminoosoport, és a többi szimbólum jelentése megegyezik az (I) általános képlethez megadottakkal egy (VII) általános képletű vegyűletet
(VH) amely képletben X, ¥, R-, Rz és R jelentése, valamint n értéke megegyezik az (!) általános képlethez megadottakkal; különösen egy (VITA) általános képletű vegyűletet
(VHA) vaiámont m es n értéké megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal, K jelentése amino-, hidroxi- vagy merkaptoosoport, vagy annak egy tartóméi jét egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk
D—E (Vili)
34' Μ * « 9 « 9 V 9 X * * Ar *X tt tt
X * « 9 « 9 X 9 , > 99 »9 *9C 9* amely képletben M jelentése egy vagy ~L** általános képletü csoport, amelyben 1**' jelentése egy nukleofil lelépő csoport, míg a többi szimbólum jelentése megegyezik az (I) általános képlethez megadottakkal; a (VJJ) és (Vili) általános képletű vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportok eltávolithatők; vagy (sí az olyan (15 általános képletü vegyületek előállításához, amelyekben G jelentése acil-oxí-csoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkziéncsoport, míg a többi csoport megegyezik az (I) általános képlethez magadottakkal, egy (XV) általános képletü vegyületet
(XV) amely képletben Ac jelentése acilcsoport az (I) általáno lethez megadott meghatározás szerint, míg k lentése, valamint n értéke megegyezik ez (I) általános k megadottakkal egy (XVI) általános képletü aldehiddel reagáltatunk s képY, ?Λ, R2 és R jeep lethez amely képletben A,
(XVI) meg e α y e z u ez jelentése, valamint r értéke italános képlethez megadottakkal, egy erős bázis jelenlétében, míg a (XV) és (XVI) általános képletü vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a re.>?· ·Ύ ··-' á.xJ »« akcióban, szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportok eltávolithatók;
ahol az (a) - (ei pontokban megjelölt kiindulási vegvületek sók síén .iehetnex, .feltéve, hocv oov sóképző csooort is jelen van, és s reakció a sóval is végbe mehet;
és ~ kívánt esetben - egy előállítható (Il általános képletű ve· gyüiet, vagy annak N-oxidja egy másik (1) általános képletű ve-
gyű letté vagy annak N-oxidjává. alakítható át ; egy szabad (II ál
v- Ci 1- ános képié tű vegyűlet vagy annak N-oxidja egy sóvá alakíthat1
el u ( vagy egy (I) általános képletű vegyűlet vagy N-oxidjának só·
3 a egy szabad vegyülétté vagy egy másik. sóvá alakítható át
SS / vagy az (1 ) általános képletű vegyüietek vagy N-oxidjaik izó-
keverékei egyedi izomerekre választhatók szét,
Az
Az élj
•í*%
R-, A,
onal lat
képlethez megadottakkal, hacsak másként nem adjuk meg.
(a) Erjarás
A (Ili általános képletű vegyületben a L nukieofíl lelépő csoport különösen halogénatom, mindenek előtt orom- vagy jódat cm, vagy különösen klóratom..
A (II) es (111) általános képletű vegyüietek reakcióját alkalmas, inért, poláros oldószerekben, különösen alkoholokban, például rövid szén láncú alkanotokban, igy metanolban, propánodban, vagy különösen etanolban vagy butanolban, vagy oldószer nélkül, olvadékban hajthatjuk végre, különösen akkor, ha a reak-ν,χ Η Μ ** »χ χν XX * * < * X 4 V * ♦Φ Φ Φ Φ Φ * * * * Φ * φφ χ * X* Φφ χφ> Φ* ciópartnerek egyike folyadék formában van jelen. A reakciót emelt hőmérsékleten, előnyösen 60 “C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például visszacsepegő hütő alatt forralva, vagy körülbelül 90-110 °C hőmérsékleten végezzük, A (III) általános képletű vegyületet só formájában, például egy erős savval, Így egy hidrogén-halogeniddel képezett savaddicíós se, például hidroklorid só formájában, is használhatjuk.
Ha a funkciós csoportok, például a karboxi-, hidroxi-, amino- vagy merkaptocsoportok közül egyet vagy többet védeni kell a (11) és/vagy (lll? általános képletű vegyüietekben, mert anélkül rés;
vennének a reakcióban, akkor a védő csoportok azok lehet nek, amelyeket általában használnak a peptidek, cefalosporinok és penicillinek, valamint a nukleinsav-származékok és a cukrok szintéziséhez.
A nyersanyagok funkciós csoportjaihoz, amelyek átalakulását meg kívánjuk akadályozni, különösen a karboxi-, amino-, hidroxivagy merkaptocsoportokhoz használható védő csoportok közé tartoznak különösen azok a szokványos védő csoportok, amelyeket általában használnak a peptidek, cefalosporinok és penicillinek, valamint a .nukleinsav-származékok és a cukrok szintéziséhez. A védő csoportok már a prekurzorokon is jelen lehetnek, és .megvédik a funkciós csoportokat. a nem kívánt másodlagos reakcióktól, igy az aciiezéstol, éteresitéstól, észteresítéstől, oxidációtól, szolvolízistol és hasonló reakcióktól. A védő csoportok a védelem biztosítása mellet számos esetben szelektív, tipikusan sztereo szelektív hatással is vannak a reakcióra. A védő csoportokra az is jellemző, hogy könnyen, azaz nem kívánatos másodlagos reakciók nélkül eitávolithatök, tipikusan szolvolízissel, redukcióval, fotoiizissel vagy egy enzimreakcióval, például a fizioió«UÖiZ/SX
S ί Λ Λ **♦«» 44 * *«» «<. jí » ««4 * * ♦ * ♦ «X β 9 4 ** ♦♦ *» «Λ6 »ί giás környezettel, analóg körülmények között, és ezáltal nincsenek jelen a végterméken. A szakemberek tudják, vagy könnyen megállapíthatják, hogy mely védő csoportok a megfelelőek az eddig és ezután említett reakciókban.
A védő csoportok, hogy melyik funkciós csoporthoz milyen védő csoportot lehet használni, és a lehasító reakciók olyan kézikönyvekben vannak leírva, mint például: J.W..F. McOm.ie „Protecti ve Groops in Organic Cheraisfry (Plenum Press, London és New York, 1973)., T.hh Greene ,, Arotective Grouns in Grganic Gyntbesis (Wiley, New York, 1981}, E. Gross és u. Meienhofer (szerk.) „The Pep tides, 3. kötet (Acaderaie Press, London és New York,
1981), Boufoen-Weyi „léétkodén dér crganisoben Chemie, 15/1« kőH.-D.
kiadás, Georg Thíeme Verlag, Stuttgart, 1974),
Jakubke és E. Pesebeid „Arainőseuren, Pepiidé, Proteiné (Verlag Chemie, Saséi, 1982), és ű. Lehmann „Cbamíe dér Ptoblenbydrate: donosaccbaride und Derivate (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974} .
Azokat a védő csoportokat, amelyek nem részei a kívánt, (1) általános képletű végterméknek (vagy N-oxidjának) - tipikusan a karboxi-, amino-, hidroxi- és/vagy merkaptocsoportok védő csoportjait - ismert módon távolíthatjuk el, például szolvoiízisse!, különösen hidrolízissel vagy acidoiízíssei, vagy redukcióval, például hiörogenoiizissel vagy más redukáiószer használatával, valamint fotolizissel, amelyeket egymást követő lépésekben vagy egyidőben alkalmazhatunk; enzimes eljárások is használhatók. A védő csoportok eltávolítása például a fent említett kézikönyvekben van leírva.
A példákban említett védő csoportokat előnyösen a szerekkel helyezzük fel és távolítjuk el, ha szükséges ,e;
':OOΛ ** ** «* * * * * Φ Φ * φ * φφ « φ .♦· * * * ♦ φ φ -φ φ 1 ί> φφ Φ«φ «ί (b) Eljárás
A (IV) általános képletü vegyületek laktám/iaktlm formál tautomar egyensúlyban vannak, ahol feltehetőleg a laktám-fórma a (IV) általános képletü vegyölet ~ a domináns. A két lehetséges, egyensúlyi formát a (IV; általános képlet képviseli.
A lafctím formát a (IV*} általános képlet mutatja be
(IV*) lános képlethez megadottakkal.
Viselvoné szerként különösen egy erős, kémiai viselvonó reagenst, például fossfor-pentoxídot használunk.
Az alkalmas tercier amin különösen ammónia, amely három, egymástól függetlenül megválasztott aikílesöpörttál, különösen rövid széniáncú alkil-, például metil- vagy etilcsoporttal, vagy 3-7 szénatomos oikloalkil-, különösen ciklohexíi-csoporttai van szubsztituálva, és így például N-cíklohexíl-N,N-dimetil-amín, Netil-N, b-öiizopropii-amin vagy trietii-amin, vagy ezeken kívül piridin, K-metil-morfoiín vagy 4-dímetii-amíno-piridin lehet.
Az előnyös megvalósításokban a tercier amin egy erős savval, előnyösen egy szervetlen savval, tipikusan kénsavval, foszforsavval, vagy különösen egy hldrogén-halogeniddel, például bidrogén-kloridöal képezett só alakjában lehet jelen.
A (IV) általános képletü ftálazinon-származék és a ill) általános képletü vegyület közötti reakciót magasabb, például 160S*. ÍUZ/SM w‘ * / 5 . * ·> $ * Se $' 4 <t * ** ΦΦ * φ *«·>
*. * * * * * * ♦ * * ?* Χφ «·'
250 *C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az alkalmazott védő csoportok típusai, a bevitelük módja és eltávolításuk eljárásai a (III) és (IV) általános képletű vegyületekről, valamint az (I) .általános képletű vegyületekröl (és N~ oxidjaikról) megfelel az (a) eljárásnál leírtaknak.
(c) Eljárás
Az (V) általános képletű vegyületekben van egy L* lelépő csoport, ami különösen halogénatom, mindenek előtt bróm- vagy jódatom, különösen klóratóm.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen az (a) pontban leírt, a (II) és (XII) általános képletű vegyületek közötti reakcióval azonos körülmények között végezzük, feltéve, hogy G jelentése -CHg-G-, -CHg-S- vagy -CHc-NHkéoletü csoport, illetve oxigénU: - f Va*Z vagy kénatom., vagy iminoesoPO3 »gy olyan, (VI) általános képletű vegyüietet használunk, amelyben a -G-H csoport helyén a -CH^-Me csoport áll (ez egy olyan (VI) általános képletű vegyület, amelyben. G jelentése metiléncsoport és fémszármazék.ként van jelen), akkor a reakciót egy palládium-komplex katalizátor, például tetrakiss(trifeniifoszfinil)-palládium, trísz (o-tolii-feszíiníl)-palládium vagy hisz ífoszfin) komplexek jelenlétében végezzük, (lásd például J. Org. Chem, ül, 7240-7241 (1996) ) . A -CKg-Me csoportban Me jelentése különösen lítium- vagy őnatom.
A (c) eljárást előnyösen az: olyan (I) általános képletű vegyületek (és h-oxidjaik) előállítására használjuk:, amelyekben G jelentése -CHy-Q™, -Üüy-S- vagy -Cng-NH- képletű csoport, illetve oxigén- vagy kénatom, a megfelelő (VI) és (V) általános képletű vegyületek szerint.
9.4 φ .
β * Φ φ: 4$ φ φ
X *& *9 Λ » χ*φ ' * $ ** * φ ·* ·« * * ··** φ. **· χΓ
Az alkalmazót védő csoportok típusai, a bevitelük módja és eltávolításuk eljárásai az ÍV) és (VI) általános képletü vegyilletékről, valamint az előállítandó (1) általános képletö végYbletekről (és h-oxidjsíkröl) megfelel az (a) eljárásnál leírtaknak .
A (VXI) általános ,s előfordulhatnak, v''·'·; .t .^. y a e.
A (VII} általános képletö kiindulási vegyület tautomer alakban lehet jelen: a K csoporthoz tartozó proton áthelyeződhet a ftálazín-gyűrörendszer ciklusos nitrogénatomjára úgy, hogy egy imino-, oxo- vagy tioxocsoport jelenik meg X helyén, és a ftálazin-gyürü kettős kötése eltűnik. A szakemberek számára ismerős az ilyen tautomer vegyületek előfordulása.
képleté vegyületek tautomerek keverékeként ha a reakciókörülmények hatására egy egyensúlyi állapot jön létre a tautomerek között.
A (Vili) általános képleté vegyületekben van egy L** lelépő csoport ami különösen halogénatom, mindenek előtt bróm- vagy jódatóm, különösen klóratom.
A (Vil) és (Vili) általános képletü vegyületek közötti reakciót előnyösen az (a) pontban .leirt, a (II) és (III) általános képletü vegyületek közötti reakcióval azonos körülmények között végezzük.
Az alkalmazott védő csoportok típusai, a bevitelük módja és eltávolításuk eljárásai az (VII) és (Vili) általános képletü vegyületekröl, valamint az előállítandó (D általános képletü vegyületekröl (és h-oxidjaikról) megfelel az (a) eljárásnál leírtaknak .
es.íOí/íx
4.1' í ’í Q » 9 9 Λ *♦ « « «<♦ * 4 « X « «·· «4 X* (e) Eljárás
A (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen egy alkalmas, inért oldószerben., tipikusan egy éterben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten., előnyösen -30 - -50 °C közötti, például körülbelül ---78 cC-on, egy erős bázis, például, egy alkáiifém~bisz[ tri (rövid szénláncű alkil)-szili!)-amid, például lítium- vagy kálium-bisz(trímetilszili.1)-amid jelenlétében végezzük; a (XV) .általános képletű vegyületet előnyösen először oldószerben, a bázissal inkubáljuk, majd ezután adjuk hozzá a (XVI) általános képletű vegyületet.
Az alkalmazott védő csoportok típusai, a bevitelük módja és eltávolításuk eljárásai az (XV) és (XVI) általános képletű vegyületekről, valamint az előállítandó (I) általános képletű vegyületekrői (és X-oxidjaikröl) megfelel az (a) eljárásnál leírtaknak .
Járulékos lépések
A járulékos lépésekben, amelyeket kívánt esetben végzünk el, a kiindulási vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, lehetnek védetlenek és védettek az (a) eljárásnál említett védő csoportok közül eggyel vagy többel. A védő csoportok ezután teljesen vagy részben eltarolóthaték az (a) eljárásnál leirt módszerekkel,
A sőképzo csoporttal bíró (I) általános képletű vegyületek (vagy N-oxidjaík) sói önmagukban ismert módon állíthatók elő. így az (1) általános képletű vegyületek vagy N-oxidjaík savaddíciós sói egy savval vagy egy alkalmas anioncserélö reagenssel nyerhetők. Egy, két savmolekulávai képezett só (például egy (I) általános képletű vegyület vagy N-oxid díhaiogenidje) átala<·.
kitbatö egy egy savmolekulával képezett sóvá \ ,'-'4·- SrA egv mono-
halogénidőé5 ; ez :t úgy érhetjük el, hogy egy olvadékot vagy egv
szilárd anyagot nagy vákuumban magasabb bőmé rsékletre , például
130-170 0C-ra m- elégítünk, amikor moleku iánké- 'it egy Ss ívmolekula
eltávozik az (l> általános képletű vegyület vagy N-oxidja sójáA sók rendszerint szabad vegyületekké alakíthatók át például egy alkalmas bázissal, például egy alkálifém-karbonáttal, alkáiifém-hidrogén-fcarbonáttal vagy alkálifém-hidroxiddal, tipikusan kálium-karbonáttal vagy nátrium-hidroxiddal végzett kezeléssel.
A szteroízomer-keverékek, például a diasztereomerek keverékei önmagukban ismert eljárásokkal választhatók szét a megfelelő izomerekre. A diasztereomerek keverékei például frakcíonáit kristályosítással, kromatográfiávai, oldószeres megosztással vagy hasonló eljárásokkal választhatók szét az egyes di.aszte.romerekre. Ez a szétválasztás elvégezhető a kiindulási anyagokon vagy magán az (1) általános- képletű vegyületen. Az. enantiomerek diasztereomer sókon, például egy enantiomer-tiszta, kirá-lis savval képezett són keresztül, vagy kromatográfiávai, például királis ligandumon HPLC-val választhatók szót.
Az (1) általános képletű vegyületek a megfelelő K-oxidokká alakíthatók át. A reakciót agy alkalmas oxidálószerrel, előnyösen egy peroxlddal, például 3-klór~perbenz-oesavval, egy alkalmas oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, tipikusan kloroformban vagy metilén-dikioridban, vagy egy rövid szénláncú alkén-karbonsavban, tipikusan ecetsavban, előnyösen 0 ‘C és a reakcióeiegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen körülbelül szobahőmérsékleten végezhetjük el.
Egy olyan (Ii általános képletű vegyület (vagy N—oxidja),
4V 1; 4 φ· * φ φ ♦ φ
X X
2TO1SOCSO· aminocsőamelyben Z jelentése (rövid szénléncú alkanoil)-amino-csoport, a megfelelő amino-vegyületté (2 jelentése aminoosoport} hidro.l.izálhatö például egy szervetlen savval, különösen hidrogén-klorid-oldattal, esetleg egy oldószer hozzáadásával, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például visszacsepegő hűtő alatt forralva.
Az olyan (I) általános képleté vegyületek (vagy b-oxidjaik), amelyekben 2 jelentése egy vagy két rövid szénléncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)·- vagy fenii-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal egymástól függetlenül szubsztituált port, az olyan vegyöletekből állíthatók elő, amelyek portját megfelelően szubsztituál juk. például egy rövid szénláncű alkil-halogenídöel,· egy hidroxi-(rövid szénléncú alkil)-balogért iddel (amelynek hidroxicsoportja szükség esetén védett; lásd (a) eljárás), vagy egy fenii-(rövid szénláncú alkil)-haiogeníddel az (a) eljárásnál leírt körülmények között, bgy 2-hidroxi(rövid szénláncú alkil)-sznbsztituens felhelyezése a 2 -amin©csoport ra egy epoxidcn (például etilén-cxidon) át, addiciővai is lehetséges. Az addíciőt különösen egy vizes oldatban és/vagy egy poláros oldószer, tipikusan alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol vagy etílénglikol; éterek, tipikusan dioxán; amiöok, tipikusan dimetii-formamid; vagy fenolok, tipikusan fenol jelenlétében; valamint nem vizes körülmények között, apoiáros oldószerekben, tipikusan benzolban vagy toluolban, vagy benzol/víz emulzióban hajthatjuk végre savas vagy bázikus katalizátorok, például lúgok, tipikusan nátrium-hidroxid-oidat, vagy egy szilárd fázisú katalizátor, tipikusan aiuminium-oxid jelenlétében, amelyekhez hidrazint adunk éterekben, például dietii-éterben, általában 0 ’C és a reakciőelegy forráspontja közötti, előnyösen 20 ’C és a forráspont közötti hőmérsékleten, szükséc esetén fo«s-.enzsM· # -hps kozott nyomáson, például egy lezárt csőben, ahol a forráspontot meghaladó hőmérséklet is lehetséges, és/vagy egy inért gáz., tipikusan nitrogén- vagy argonatmoszféra alatt. A 2 aminocsoport reduktív alkilezáse is lehetséges egy rövid szénláncű slkánaidehídúel, egy feni!-(rövid szénláncű alkán-aldehid)dél vagy egy hidroxí-(rövid. szénláncú alkánaldehid)dél A reduktív alkilezést előnyösen hiörogéngázhan, egy katalizátor, különösen egy nemesfém-katalizátor, tipikusan platina- és különösen palládium-katalizátor, amely előnyösen egy hordozóhoz, például szénhez van kötve, vagy egy nehézfém-katalizátor, tipikusan Raney-nikkel jelenlétében, légköri vagy 0,l~lö MPa nyomáson, vagy redukcióval, komplex hidrideket, tipikusan koránokat, különösen alkálifémciano-í tríhiárö-borát] -okát, például nátrium-oiano-f trihídro-borátj ~ot használva, egy alkalmas sav, előnyösen egy viszonylag gyenge sav, tipikusan egy rövid szénláncú aikánkarhonssv vagy különösen egy szulíons.av, például 4~toluol.szulfonsav jelenlétében, egy kényelmes oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban vagy etanolban, vagy egy éterben, például egy ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban, viz jelen- vagy távollétében ha j t ha tjuk végre,
Az (1) általános képletú vegyületekben (vagy N~oxídiáikban) a 2 aminocsoport acileséssel rövid szénláncű aikanoil-, henzoíi, szubsztituált benzolI- vagy feníl-(rövid szénláncű alkoxi)karboníi~csoporttal (ahol a fenilesepert lehet szubsztítuáistian vagy szubsztituált) szubsztituált sminocsoporttá alakítható át. A megfelelő savaknak van egy szabad karboxiesoportjuk, vagy reakcióképes savszármazékként.,- például aktivált észterekként vagy reaktív anhidrid~-s-zármazéko-kként, valamint reaktív, ciklusos amidszármatökökként vannak jelen. A reaktív savszármazékok in
SS.5Ϊ2/3Κ *♦ ·* X ΦΦ Φ ϋ »» «X «» siti? is létrehozhatók. Az aktíváit észterek különösen olyan telítetlen észterek lehatnak, amelyekben a telítetlen kötés az éssteresítendő csoporthoz kapcsolódó szénatomon, van, mint amilyenek. a vinil-észterek (amelyek egy megfelelő észter vlnil-aoetattal történő észteresitésévei állíthatók elő; ez az ,,aktivált vanar-eszrer · módszer); a karbamoil-észterek (amelyek például egy megfelelő sav ás egy izoxszóiium-reagens reakciójával állíthatók elő; ez az „ 1,2-1zoxazőlium- vagy „Wocdward-módszer); az 1-(rövid szénláncú aíkozi)-vinil-észterek (amelyek például egy megfelelő sav és egy rövid szénláncú alkoxí-acetiién reakciójával állíthatók elő; ez az „.©taxi-acetilén módszer}; az amidinotipusü észterek, tipikusan az X,-diszuhsztituált amidin.o-észterek (amelyek például egy megfelelő sav és egy alkalmas, N,-X* diszuhsztituált karbodíimid, például X,Xf-díciklohexíl-ksrbodiimid vagy különösen X-í3~dimetil~amíno-propil}-Nf -stil-karhodilmid reakciójával állíthatók, elő; ez a „karbodíimid módszer }; az X,X-diszuhsztituált amidíno-észterek (amelyek egy megfelelő sav és egy X,X-diszuhsztituált ciánamid reakciójával állíthatók eló; ez a „ eiánamíd-módszer); az .alkalmas aríl-észterek, különösen ele.ktro.fil szubszfcítuensekkel alkalmasan szubsztituált fe~ níi~észterek (amelyek például egy megfelelő sav és egy alkalmas fenol, például 4-nitro-, 4-metiiszulfoníl-, 2,4, 5-trik.iőr-, 2, 3,4, 5, ó-pentaklór- vagy 4-díazo-fenol reakciójával állíthatók elő egy kondenzáló reagens, tipikusan N,X?-diciklohexii-karbodíimid jelenlétében; ez az „aktíváit aril-észter módszer}; a ciano-metii-észterek (amelyek egy megfelelő sav és kiör-acetcnitrii reakciójával állíthatok elő egy bázis jelenlétében; ez a ,, cianometii-észter módszer); a tio-észterek, köztük különösen alkalmasak a például nitrocsoporítai szubsztituált fenii-tio-eszterek
F 0 U
9 9 9 9 9 -jf <
.(amelyek egy megfelelő sav és egy, például ni'trocsoporttal szubsztituáit tio.fsnol reakciójával, az anhidrid- vagy karbodiimid-modszer segítségével állíthatók elő; ez az „aktíváit tioészter módszer); vagy különösen az amino- vagy amido-észterek (amelvek például egv megfelelő sav, és eov d-hidroxi-amino- vaov N-hídroxi-amido-vegyüiet, például N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-piperidin, N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-5-norborné.n-2., 3diksrboximid, l-hidroxí-besztriazol vagy 3-hidroxi-3,4-dihídro1,2,3-benztriazin~4-on reakciójával állíthatók elő például az anhidrid- vagy karbodíImid-módszer szerint; ez az „aktivált K~ hidroxi-éezter módszer) . Belső észterek, például y-iaktonok ís használhatók. A savak anhieridjeí lehetnek szimmetrikusak, vagy előnyösen vegyes anhidriöek, például egy szervetlen savval, tipikusan egy savhalogeniddel, különösen savkloriddal képezett anhiúrídek (amelyek például egy sav és tionii-klorid, foszfor-pentaklorid, foszgén vagy ox&iil-kiorid reakciójával állíthatók elő (ez a „savklorid-mödszer); azídokksl képezett anhidriöek {amelyek például egy megfelelő sav észtere és egy megfelelő hidresíd reakciójával, majd salétromsavas kezeléssel állíthatók elő; ez az „azid-módszer >.? karbonsavak szemiésztereivel képezett anhídridek, például karbonsav-(rövid széniáncú alkil)-szemíészterek, különösen metil-klór-karbonátok (amelyek egy megfelelő sav és egy klór-karbonsav- (rövid szénláncú alkil.)-észter, vagy egy 1(rövíd széniáncú alkoxi-karbonil)-2-(rövid szénláncú alkoxi)1,2-dihidrokínolín reakciójával állíthatók elő; ez a „vegyes 0alkii-karbonsavanhidríd módszer); dihalogénezett, különösen diklórozott foszforsavval képezett anhídridek (amelyek például egy megfelelő sav és foszfor-oxi-klorid reakciójával állíthatók elő; ez a ,»foszfor-oxí-kloríd módszer); más .foszforsav* ♦ átf származékokkal képezett anhidrióek (amelyek például fenil-K-fenil-foszíoramídö-kloridáttaí vagy aikii-fősziorsavamiddal állíthatók elő szulfonsavanhidridek jelenlétében és/vagy racemízáló redukáló adalékokkal, tipikusan b-hidroxí-fcfenz trí szollal, vagy ciano-fos zionssv~diet.il-észter jelenlétében).; foszforsav-származékokfcai vagy szerves karbonsavakkal képezett anhidridek, így szerves karbonsavakkal képezett, vegyes anhidridek (amelyek például agy megfelelő sav és egy rövid szénláneú alkat, vagy adott esetben szubsztítuált fenii-(rövid szénláneú alkánkarbon.sav) halogenid, tipikusan fenil-acetil-, pivaloíl- vagy trifluorecet.savklor.i-d reakciójával állíthatok elő? ez a «vegyes karbonsavanhidrid módszer ); szarvas szul.fonsavakkai képezett anhidrídek (amelyek a megfelelő sav sójának, tipikusan alkálifém-sóénak, és agy alkalmas, szerves szulfonsavhaiogenid, tipikusan egy rövid szénláneú alkán- vagy aril-, például metán- vagy 4~to~ luolsznifonsavklorid reakciójával állíthatók elő; ez a „vegyes s-zulfonsavanhidrid módszer) ; vagy szimmetrikus anhidridek (amelyek a megfelelő sav kondenzációjavai állíthatók elő egy karbodiimid vagy 1-(dimetil-amíno)-propin jelenlétében; ez a „szimmetrikus anhidrid módszer). Az alkalmas ciklusos amidok különösen aromás karakterű, öttagú diaza-cikiusok, mint amilyen az imidazol (amelyek például egy megfelelő sav és az N,N?-karbonildíimidazol reakciójával állíthatók elő; ez az „imidazol módszer); vagy a pírazol, például a 3, S-dimetil-pirarol (amely agy sav-hídrazid és a ceti 1-aeeton reakciójával állítható elő; ez a
Γ'\
„pírazol YT födszer ) . Amint emü tettük, az acilező reagensként
*; XV ·> -p ; <“· i i Cx z.: k .a r bo n s a v - s z á rma z a kok is előállít }*·, JS +* Λ* jZ- >*-. o -> +--í ·» T -r;; ü v. W a J
például az N, -diszubsztíi ·· > x d: +· >k> ti ·λ. fo- amidino~észt ereket úgy állíthat-
juk elő in situ, hogy az í :i) ál talános képi etu kiindulási anya-
\.χ.
*9 99 XX *9 *9 χχ 99 got. és az aciiező reagensként használt savat egy alkalmas, diszubsztituált karbodiimid, például N,Nz-ciklohexil-karbodiimád, vagy különösen N~(3-dimet'il-amino-propil)--ET-etii-karbodiImid jelenlétében reagáltáljuk. Az acilező reagensként használt savak amino·- vagy amido-észterei szintén elöéllíthatók az (1) általános képlett kiindulási anyag jelenlétében, ami úgy aeilezhété, hogy a megfelelő sav és az amino kiindulási anyag keverékét reagált.atjuk egy -diszubsztituált karbodiimid, például
-dicíklohexil-karbodiímid, és egy N-hidroxi-amih vagy b-hidroxi-amid, például N-hidroxi-s-zukcinimid, és adott esetben egy alkalmas bázis, például 4-dímetil-amin.o-pirídin jelenlétében, A.z aktiválás megvalósítható in sitt N,Κ,Ν' ,N' -tetraalkil-urónium vegyül etekkel, tipikusan O-benztriazol-l-íl-N, Κ, td ,td-tetrame~ til-urőníum-bexafXuor-foszfáttal, 0-(1,2~dihídro~2-cxo-l-píridil) n, Μ' f -tetrametll-urőnium-tetrafluor-boráttal (az 1,8disza-bicíkló (5.4,0)undec-7-én jelen- vagy távollétében)? vagy 0- (3, é-dihidro-4-οκο-Ι, 2, 3-benztri.azolín-3-Íi) -N,N,df ,N' -tetrametíl-urónium-tetrafluor-boráttai, Végül, a karbonsavak fossforsavanhidridjei úgy állíthatók elő in sitt, hogy egy aikil-foszforsavamídot, tipikusan hexametil-foszforsav-tríamidot egy szülfonsavanhidrid, tipikusan 4-toluolszulfonsavanhidrid jelenlétében, egy sóval, például tetrafluor-boráttal, így nátrium-tétrafluor-boráttal, vagy a hexametii-foszforsav-tríamid egy másik származékával, tipikusan benztriazol-1-il-o.xi-triss (dimetíi-amiho)-foszfönium-hexafluoriddal reagáltatunk. Kívánt esetben egy szerves bázist, előnyösen egy tercier amint, például egy triíró-
vid szénláncú a.i l i — c&m«u χ λ , különösen etil-dii zopropil~amint,
vagy mindenek « slőtt trietil -amint, és/vagy egy heterociklusos
nőise t oe udeul 4-dimetil~am .ino-piridint, vagy € í1ön yŐseη N-me-
tii-morfoiint vagy pirldint adunk a reakcióeíegyhez. A kondenzációt előnyösen egy inért, sprotonos, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószer elegyben, tipikusan egy karboxamidban, például formamídban vagy dimetii-formamidban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-dikloridban, tetraklór-metánban vagy klór-benzolban, egy ketonban, például acetonban, egy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy észterben, például etil-acetátban, vagy egy ultráiban, például acetonitrilhen, vagy ezek keverékében, adott esetben alacsony vagy magasabb hőmérsékletet, például -40 - 100 “C közötti, előh a a r ί 1 s z u 1 £ ο η í I - é s z t er e k e t közötti, különösen 10-30 ’C leiben, akkor a:
nyösen -10 - 70 ’C közötti, vagy használunk - körülbelül 100-200 0 közötti hőmérsékleten, adott esetben egy inért gáz, például nitrogén- vagy argonatmossféra alatt hajtjuk végre. Vizes, tipikusan alkoholos oldószerek, például etanol, vagy aromás oldószerek, például benzol vagy toluol is használhatók.
Ha 2· jelentése nltrocsoport egy (1) általános képletű vegyüaminocsoporttá redukálható például fémekkel vagy szelektív hidrogénezéssel; igy például magnézium/ammóniumszulfáttal reagáitatva egy viz/aikohol, tipikusan viz/metanol elegyben, magasabb hőmérsékleten, például 30-60 ’C között }Sy.néh. Co»n. 25, 4025-4028 (1395}); cink/foór-hidriddel reagálhatva egy savámidban, tipikusan dimetii-formamidban, szobahómérséklet alatti, például 0 *C hőmérsékleten; l,lf~dioktil~4,4f~ bipirídínium-dibromid/nátrlum-tetrationát/kélíum-karbcnát elegygyei reagáitatva víz/halogénezett szénhidrogén, például víz./metiién-dikloríd elegyekben, magasabb hőmérsékleten, például 25-35 ’C-on (Tetrahedron Lett. 34, 7445-7446 (1993)}; nátrium-; tetrahidrido-borátj -tál reagáitatva .Amberlyte IRA-9Q0 ioncserélőn, jé » *» ΧΦ * Φ * φ χ ♦ φ φφ ♦ » ♦ * « *« φφ kiorid fázisban, egy alkoholban, tipikusan metanol/víz elegyben, előnyösen ö~4u °C közötti hőmérsékleten (Synth, Commun. iá, 805811 (19895}; kálium-[ tetrahídrido-borátj -tai reagáltatva egy halogénezett szénhidrogén/alkohol, például metilén-diklorid/metanol elégyben, előnyösen 10-35 °C közötti hőmérsékleten (Cyníh. Commun, 19, 3047-3050 (1989}} ; nátrium-? tetrahiörzdo-borátj-tai reagáltatva dioxánfcan; boráénál reagáltatva tetrahídrofnránban; hidrogénezve ?d/C katalizátor jelenlétében, egy alkoholban, előnyösen 0-35 °'C közötti hőmérsékleten, és ammónium-formiét jelenlétében (Tetraőedron Lett. 25, 3415-3418 (1989)5; titán-tetraklorid/lítium-alumínium-híöríd vagy títán-tetraklorid/magnézium eieggyel reagáltatva egy éterben, tipikusan tetrahidrofuránban (Bull. Chem. Coo. Béig. 97, 51-53 (1988}},· vagy vas(11}-araménium-kloritídal reagáltatva vízben# magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszacsepegő hűtő alatt forralva (Synth, Commun. 22, 31189-3195 (19925),
Egy olyan (1) általános képletű vegyülefröl, amelyben G jelentése aci1-oxí-osoporttal szubsztituált, rövid széniáncú slkilcsoport, és a többi csoport jelentése megegyezik az (1) általános képlethez megadottakkal, az aeilesoport hidrolízissel eltávolítható, hogy megkapjunk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben G jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált rövid széniáncú alkilosoport. A hidrolízist előnyösen szokásos körülmények között, tipikusan savak vagy bázisok, igy hidrogénklorid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, vizes oldatban vagy egy alkalmas oldószerben vagy oldószer elegyben végezzük.
Egy olyan (X) általános képletű vegyületbol, amelyben G jelentése acil-oxi-csoport, egy olyan (X) általános képletű vegyi!let is előállítható, amelyben G jelentése rövid széniáncú alkii6 c.·$·:: u;m
Φ Φ:
* * * X Φ X Φ 0
Λ * X * χ X X » X » * * X Φ Φ :Φ » φ * Φ Φ.Φ X* φφ »Λ csoport. Ezt « reakciót előnyösen katalitikus hidrogénézéssel {hidrogénnel egy alkalmas katalizátor jelenlétében), egy kényelmes -oldószerben vagy oldószer elegyben hajthatjuk végre.
Az eljárások általános körűimé:
Az összes, itt leírt reakciólépés ismert reakciókörülmények kötött, előnyösen a megemlítettek között, oldószer máikul vagy előnyösen egy oldószer jelenlétében, előnyösen az alkalmazott reagensek számára közömbös, de azokat oldani képes oldószer elegyben, egy katalizátor, kondenzáló reagens vagy közömbösítő reagens, például ioncserélők, tipikusan H+-formájű kationc-seré— lök távol- vagy jelenlétében, a reakció típusától és/vagy a reagensektől függően alacsonyabb, normál vagy magasabb hőmérsékleten, például -100 - 190 *C közötti, előnyösen körülbelül -80 ISO °C közötti, például -80 ~ 60 *'C közötti hőmérsékleten, szobahőmérsékleten, -20 - 40 *C közötti hőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri nyomáson vagy egy zárt edényben, ahol nyomás uralkodik, és/vagy ínért gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogéngáz alatt hajtható végre.
Az összes kiindulási és köztes anyag lehet só, ha sóképző csoportot tartalmaznak. A sók jelen lehetnek az ilyen anyagok reakciói során ís, ha ezzel nem zavarják a reakciót.
A keletkező izomerkeverékek bármely reakciölépés után szétválaszthatok az egyedi izomerekre, például diasztereomerekre vagy enantiomerekre a „Járulékos lépések''' fejezetben leírtak szerint.
Számos esetben, tipikusan a hidrogénezési eljárásokban, lehetőség van sztereoszelektív reakciókra, amelyek megkönnyítik az egyedi izomerek kinyerését.
SS. 63/.2/-S» φ φφ ·** «φ * φ* ♦ * φ *
X* * χ ΦΧΦ
Φ Φ χ » « ** X» * *
Az oldószerek, amelyek közül az adott reakcióhoz alkalmasak kiválaszthatók, lehetnek például víz? észterek, tipikusan írövid, szénláncú alkil)-(rövid szénláncú alkanoát} -ok, például etilicetát; éterek, aiiías eterek, pé.
dietil-éter, vagy ciklusos éterek, például tetrahidrofurán; folyékony aromás szénhidrogének, tipikusan benzol vagy toiuol; alkoholok, tipikusan metanol., etanol, 1- vagy 2-propanoI; nitrilek, tipikusan acetonitril; halogénezett szénhidrogének, tipikusan metilén~di~ klorid; savamidok, tipikusan öimetii-formamid; bázisok, tipikusan heterociklusos bázisok, például píridin; karbonsavak, tipikusan rövid szénláncú alkánkarbonsavak, például ecetsav; karbonsavanhidridek, tipikusan rövid szénláncú alkánsavanhidridek, például ecetsavanhidrid? ciklusos, lineáris vagy elágazó szénhidrogének, tipikusan ciklohexán,. hexán vagy izopentán; vagy ezek keverékei, például vizes oldatok, hacsak az adott eljárás leírásában mást nem állítunk. Ilyen oldószer-keverékek használhatók a feldolgozáshoz, például kromatográfiához vagy megosztáshoz is.
A találmány tárgyához tartoznak az eljárások azon változatai is, amelyekben egy bármely lépésből származó kőztiterraékböl indulunk ki és a hiányzó lépéseket hajtjuk végre; vagy bármely lépésben megszakítjuk az eljárást; vagy a kiindulási anyagokat a reakciókörülmények között készítjük el; vagy az említett kiindulási anyagokat reaktív származékok vagy sok alakjában használjuk; vagy előállítunk egy vegyüíetet, amely a találmány szerinti eljárással kapható meg, és az említett vegyüíetet ín sítu feldolgozzuk. Az előnyös megvalösífásokban azokból a kiindulási anyagokból indulunk ki, amelyek az előnyösnek, különösen előnyösnek, elsősorban előnyősnek vagy mindenek előtt előnyösnek Λ * ** *-♦· é ί 4 Λ 4 * 5
4« 4« 4 y
4 9 .4 4 t £ ·* « y ,ft „X, minősített vegyületekhez vezetnek el.
Az előnyös megvalósításban. egy (I) általános képletű vegyüiet (vagy K-oxidja) a példákban leírt eljárásokkal és lépésekben állítható elő.
Az (1) általános képletű vegyületek (vagy N-oxidjaík), valamint sóik hidrátok alakjában is kinyerhetők, vagy kristályaik a kristályosításhoz használt oldószert tartalmazhatják (szóiváGyógyszerkészítmények, módszerek és alkalmazások A találmány tárgyéhoz tartoznak még olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet (vagy N-oxidót) tartalmaznak, és különösen a bevezetésben említett megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Különösen előnyösek az enteráíis - nazális, bukkális, rektális és különösen orális - alkalmazásmódok', valamint a parenterális, így az intravénás, intramuszkuiáris vagy szubkután alkalmazás a melegvérű állatokon, különösen az emberen. A készítmények tartalmazhatják a hatóanyagot önmagában, vagy előnyösen egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. A hatóanyag dózisa függ a kezelendő élőlény betegségétől, fajától, korától, testtömegétől és egyéni állapotától, a farmakokinetiksi jellemzőktől és az adagolás módUgyancsak a találmány tárgyához tartoznak az emberi vagy állati test megelőző vagy előnyösen terápiás kezelésére szolgáló eljárásokhoz használható gyógyszerkészítmények, eljárás az alkalmazásukra (különösen tumorok kezelésére szolgáló készítmények formájában), és egy eljárás tumoros megbetegedések, különösen a már említettek kezelésére
A találmány tárgyéhoz tartoznak még eljárások az U) általános képletü vegyületek (vagy N-oxidjaikí felhasználására olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (l) általános képletü vegyületeket (vagy N-oxidokat) tartalmaznak.
Az előnyös megvalósításban a gyógyszerkészítmény alkalmas egy melegvérű állatnak, különösen embereknek vagy kereskedelemben hasznosítható állatoknak - amelyek egy, az angiogenezis vagy a VEGF-recepfcor tirozin-kinéz gátlására reagáló betegségben, például pikkelysömörben, vagy különösen egy .néopláziás betegségben szenvednek - való beadásra, és egy (I) általános képletü vegyület (vagy b-oxídja, vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sója) angiogenezist vagy a VEGF-receptor tírozin-kinázt gátló, hatásos mennyiségét tartalmazza legalább agy gyógyszerészetíleg elfogadható vivőanyaggal együtt.
Hasonlóképpen előnyös egy gyógyszerkészítmény melegvérű állatok, különösen emberek vagy kereskedelemben hasznosítható állatok néopláziás vagy más proliferativ megbetegedéseinek megelőző vagy különösen terápiás kezelésére, amely hatóanyagként egy Π) általános képletü vegyületet (vagy h-oxidját) tartalmaz pro-
filaktikusan vág \y különösen tér •ápiásan hat ásos menn
A gyógyszer készítmények kő rülbeiül 1- 95 tömeg
az egységdózisú adagolási forrn. ák. körűibe!
an ya go t, a nem egységdózís-tip usú formák előnyös :
körülbelül 5-20 tömeg % hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózis-formák például bevonatos vagy bevonatiam tabletták, ampullák, üvegcsék, kúpok vagy kapszulák lehetnek. A további adagolási formák közé tartoznak például a kenőcsök, krémek, paszták, habok, tinktűrák, ajakírek, cseppek, diszperziók, és a többi. A kapszulák például körülbelül 0,05-1,0 g hatóanyagot tartalmaz-
hatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények önmagukban ismert módszerekkel, így például hagyományos keveréssel, granulálással, bevonással, feloldással vagy liofilizálássai készíthetők el.
Előnyösek a hatóanyag olyan oldatai, ssuszpenziói vagy diszperziói, különösen az izotöniás vizes oldatok, diszperziók vagy szuszpenziók, amelyek például a liofilizált készitmények esetében a hatóanyagot egymagában vagy egy vivcanyaggai, például mannitoiiai együtt tartalmazzák, és a használat előtt készíthetők el, A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezettek, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizátorokat, nedvesítöszereket és/vagy emulgeátorokat, óidékonyságfokozókat, az ozmózisos nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket, és önmagukban ismert módszerekkel, például hagyományos feloldással és liofilizálással készíthetők el. Az említett oldatok vagy szusspenziők tartalmazhatnak egy viszkozitás-fokozó anyagot, tipikusan karboxi-metil-cellulőzt vagy nátríumsóját, dextrint, polí (viníl-pirrolídont# vagy zselatint, valamint óidékonyság-fokozókat, például Tween 8Ö~at (poii(oxí-etíién) (20)~ szorbitan monooleét; 1CI Amerícas, Inc., USA).
Az olajos szuszpenzíök növényi, szintetikus vagy félszintetikus, injekciók céljára alkalmas olajokat tartalmazhatnak. Ebből a szempontból különös figyelmet érdemeinek azok a folyékony zsírsav-észterek, amelyek savkomponensként egy hosszú szénláncú, 8-22 szénatomos, különösen 12-22 szénatomos zsírsavat, például dodekánsavat, tridekénsavat, mírisztilsavat, pentadekánsavat, palmitinsavat, heptadekánsavat, sztearinsavat, araohidonssvat, vagy .megfelelő telítetlen savat, például olajsavat, elaidinsavat, erukasavst, 1,li-undekándíkarbonsavat vagy línolénsavat,
SS.H2/5X * Φ φ X φ X Φ φ» ♦ φ φ φ φ * φ
Φ Φ Λ φ * Φ φ Φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ** és kívánt esetben egy antloxidánst, például £ vitamint, β-karotint vagy 3,S-dí~terc~butil~4~-hidroxi-toiuolt tartalmaz. Az. ilyen zsirsav-észterek alkohol-komponense legfeljebb 6 szénatojaos, lehet mono- vagy polivalens, például mono-, dl- vagy tr.ivalens alkohol, például metanol, etanol, propanol,. butanol vagy r^ntanoi, vagy ezek izomerjei, de különösen glíko-1 vagy glicerin. Zsírsav-észterként tehát a következőket említhetjük meg: etíl-oi-eát, ízopropil-mirísztát, izopropil-paimitát, „Labrafii h! 23”5W, azaz poli{oxi-etilén}-gücerin-txioleát (Gattefossé, Párizs), „Labrafil M 1944 C'Sazaz telítetlen poliglikol-glíceridek, amelyeket bsrackmag-olajből nyernek alkoholizissel, és glicerídeket és polietilénglikol-észtereket tartalmaz, „habrasol, azaz teíitett poliglikol-gliceridek, amelyeket TGM alkohoüzísével nyernek, és glicerídeket és polietilénglikol-észtert tartalmaz (Gattefossé), és/vagy „Migiyoi 812, azaz 8-12 szénatomos, telített zsírsavak triglioeridjeí (Hüls AG, NSZK), de megfelelőek növényi olajok, Így s gyapotmag-olaj, mandulaolaj, olívaolaj, rici.nuso.laj, szezámolaj, .szójaolaj, és különösen a földimogyoró-olaj is.
Az injekciós készítmények gyártását, igy az ampullákba vagy üvegcsékbe való letöltést és azok lezárását szokásosan steril körülmények között végezzük.
Az orális adagolásra szánt gyógyszerkészítményeket. például úgy állítjuk, elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy vagy több szilárd hordozóval, a kapott keveréket kívánt esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben további segédanyagok hozzáadásával tablettákká vagy tablettamagokká formáljuk.
Az alkalmas hordozó anyagok közé különösen a töltőanyagok.
X Μ4 igy cukrok, például Iaktóz, szacharóz, rsannitoi vagy szerbitől, cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például kalcium-foszfát vagy kaioíum-hidrogén-foszfát, valamint a kötőanyagok, így keményítők, például kukorica, búza, rizs vagy burgonyakemény i tő·, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxí-metil-cellulós nátriumső és/vagy poli .(viní 1-pir.rolidőn), és/vagy kívánt esetben a dezíntegrátorok, így az előbb említett keményítők, valamint karboxi-metíl-keményítók, térhálós poli (vinii-pirrolidon), alginsav és sói, például a nátrium-alginát tartoznak. A járulékos segédanyagok közé tartoznak különösen a folyósító és csúsztatószerek, például a kovasav, tálkám., •sztearinsav és sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilérg.liko.l és származékai.
A tablettamagok elláthatók alkalmas, adott esetben bélben oldódó bevonatokkal, amelyek elkészítésére többek között koncentrált cukoroldatokat használunk, amelyek arabméz gát, tal.kumot, poli ίvinil-pirrolidon) t, p-olietiléngiikolt és/vagy tikéndioxidot tartalmazhatnak, vagy bevonó oldatokat alkalmas szerves oldószerben vagy oldószer-keverékekben feloldva, vagy - a bélben oldódó bevonatok készítéséhez - alkalmas cellulóz-készítmények, így acetil-cellulóz-italát vagy hidroxi-propil-meti 1-ee'llulőzftalát. oldatait. Festékek és pigmentek is adhatók a tablettákhoz vagy bevonatokhoz például a különböző célú termékek vagy a különböző hatóanyag-tartalom jelzése céljából.
orális adagolásra készült gyógyszerkészítmények lehetnek zselatint tartalmazó kapszulák és lágy, zselatint és lágyítószert, például glicerint vagy szorbítolt tartalmazó kapszulák. A kemény kapszulák a hatóanyagot szemcsés alakban, például egy töltőanyaggal, így k-ufcoricakeményítővel, egy kötőanyaggal, kémény.
♦ «· ♦ * és/vagy csúsztstószerrel, így halkammal vagy magnéziuz'Í”S2tearát~ tal, és adott esetben egy stabilízátorrai összekeverve tartalmazzák. A lágy kapszulákhoz a hatóanyagot előnyösen feloldjuk vagy elszuszpendáijuk egy alkalmas, folyékony segédanyagban, ig\ zsíros olajokban vagy paraffínolajban, vagy folyékony políetiiénglikolbar., vagy etilén- vagy propílénglikol-zsírsav-észterekben, amihez stabilizátorokst és detercenseket, például poii(oxi-etílén)--szorhítán-zsírsav-észter típusú detergenseket ís adhatunk.
Az egyéb orális adagolási formák, például a szokásos módon előállított szirupok, a hatóanyagot például szuszpendálva és körülbelül .5-20 tömeg %, előnyösen körülbelül 1G tömeg %, vagy hasonló koncentrációban tartalmazzák, ami beadáskor például 5-10 ml-es egyszeri adagoknak felel meg. Ugyancsak megfelelőek a por vagy folyadék formájú koneentrátnmok, amelyekből gyógyszerkoktélok állíthatók elő például tejben elkeverve, Az ilyen koncéntrátumok egyszeri adagot tartalmazó egységek is lehetnek,
A rektálís alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények, például a végbélkúpok a hatóanyagot egy végbélkúp slspkészítménybe keverve tartalmazzák. Az alkalmas alapkészítmények például természetes vagy szintetikus triglieerideket, paraffin szénhidrátokat, poiietilénglikolokát, vagy hosszú szénláncú alkauciókat tartalmaznak,
A parenterális alkalmazáshoz a hatóanyag vizoldékony formájának, például, egy vizoldékony sójának vizes oldata vagy injektálható szuszpenzíója alkalmas, ami tartalmaz egy viszkozitásfokozó anyagot, például karboxi-metil-cellulóz nátríumsőt, szórbitóit és/vagy dextránt, és kívánt esetben egy stabil!ostort. A hatóanyag, adott esetben a segédanyagokkal együtt, iiofílizátum4 « « piXKeiyíy N~
ÍVSÖ’nak is elkészíthető., amiből a beadás előtt lehet oldatot készíteni az alkalmas oldószer hozzáadásával.
A parenterális adagolásra használt oldatok infúziós oldatként is használhatók.
Előnyős tartósítószerek például a.z antioxidánsok, igy az aszkorbinsav, vagy a míkrobieidek, így a szorbinsav vagy benzoesav .
Hasonlóképpen a találmány tárgyához tartozik egy eljárás vagy módszer a fent említett kóros állapotok, különösen a VESFreceptor tírozín-kínáz, vagy az angiogenezis gátlására szolgáló betegségek, igy a megfelelő neopláziás betegségek és a sőmör kezelésére. As (1) általános képletű vegyület oxidja) beadható önmagában vagy különösen egy gyógyszerkészítmény alakjában, profílaktlkusan vagy terápiásán, előnyösen az említett betegségek ellen hatásos mennyiségben az ilyen kezelésre szoruló melegvérű állatnak, különösen embernek. Egv körülbelül 70 kg testtömegű egyén esetében a napi adag körülbelül 0,1-5 g, előnyösen körülbelül 0,5-2 g a találmány szerinti vegyületékből <
A találmány tárgyához tartozik még különösen egy (lj általános képletű vegyület (vagy P-oxidja?, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, különösen egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyet előnyösnek mondtunk, vagy annak egy gyógyszerészet Heg elfogadható sója alkalmazása önmagában vagy egy gyógyszerkészítmény alakjában, ami. legalább egy gyögyszerészetiieg elfogadható vivőanyagot tartalmaz, a fent említett betegségek, különösen neopláziás betegségek és pikkelysömör, pontosabban az angiogenezis és a 7BGF-receptor tírozín-kínáz gátlására reagáló betegségek profilakiíkus vagy terápiás kezelésére.
A találmány tárgyához tartozik még különösen egy (l) általános képletű vegyűlet (vagy b-oxidja), vagy egy gyógyszerészetilég elfogadható sója, különösen egy olyan (I) általános képlett vegyűlet, amelyet előnyösnek mondtunk, vagy annak egy gyógyszerészeti lég elfogadható sója alkalmazása önmagában vagy egy gyógyszerkészítmény alakjában, ami legalább egy gyógyszerészetilég elfogadbató vivöanyagot tartalmaz, a fent említett betegségek, előnyösen egy olyan betegség, ami a VEGF-receptor tirozinkináz vagy az angiogenezis gátlására reagál, különösen neoplázíás betegségek és pikkelysömör, pontosabban az angiogenezis és a VEGF-receptor tirozín-kináz gátlására reagáló betegségek profHektikus vagy terápiás kezelésére.
A találmány tárgyához tartozik még különösen egy (!) általános képletű vegyűlet (vagy h~oxídja), vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, különösen egy olyan (1) általános képletű vecvület, amelvet előnyösnek mondtunk, vaov annak ecv gvőgvsze™ részetlleg elfogadható sója alkalmazása egy gyógyszerkészítmény előállítására, amely a fent említett betegségek közül egynek vagy többnek, különösen egy neopláziás betegségnek és még kelysömörnek, pontosabban a VEGE-receptor tirozin-kínáz angiogenezis gátlására .reagáló betegségek prof Hektikus vagy ráoíás kezelésére használható.
óikía esz
Az űj kiindulási anyagok és/vagy köztitermékek ugyancsak a találmány tárgyát képezik. Az előnyös megvalósításokban olyan kiindulási anyagokat használunk és olyan reakciókörülményeket választunk, tását.
>gy lehetővé tegyék az előnyös vegyületek eloáiii ♦ * φφ φ >
* ♦ X Μ ♦ I
XX ΦΦ ΦΧ
A ( 11) , (1115 , (IV} f (V) , (VI},- (Vili, (VIII) , -{XV} és (XVI
a z tara nos képletű kiindulási vegyületek ismertek, ismert
sorral eioállítha tök vagy k« sreskedelmi forgalomban bes
ontosabban. a példákban leírt eljárásokkal állíthat
rezh<
A kiindulási anyagok előállításakor azok a funkciós csoportok, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, szükség esetén védhetők. Az előnyös védő csoportok, bevitelük és eltávolításuk az (a) eljárásnál vagy a példákban van leírva. A megfelelő kiindulási anyagok és köztitermékek helyett a sóik ís használhatók a reakciókban, feltéve, hogy sóképző csoportjaik vannak, és a reakció egy sóval is elvégezhető. Ha ezelőtt és ezután egy kiindulási anyagra hivatkozunk, akkor annak sóit is ide értjük, ha azok használata megfelelő és ésszerű.
ügy olyan (ΙΊ5 általános képletű vegyület, amelyben G jelentése metiléncsoport, és a többi szimbólum jelentése megegyezik az (15 általános képlethez megadottakkal, például ügy állítható elő, hogy egy {IX} általános képletű savanhidridet
OX) különösen egy (IXA5 általános képletű savanhidridet
amely képletben a szimbólumok jelentése megegyezik az (!) általános képlethez, különösen az (1A) általános képlethez .megadót·
* » *#»« Λ» XX »y XX
X X XX XX X X X XX XX > « X »» » χ X X X X X X Λ * XX XX XX XX ν* takkal, olvadékban, magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50-200 b körött egy (X) általános képletű vegyülettel
(X) jelentése megegyezik az (1) általános képlethez megadottakkal egy (XI) általános képletű vegyűletté
... 'y
R* íxo különösen egy (X1A) általános képletű vegyűletté
alakítunk át, különösen az HA) általános képlethez megadottakkal, majd az így kapott (XI) általános képletű, különösen a (ΧΊΑ) általános képletű vegyűietet hidrazinnal, előnyösen hidrazin-hidráttál reagáitatjuk 100-150' °C hőmérsékleten, hogy megkapjunk egy (IV) {különösen (IV&M általános képletű vegyűietet, amelyben G jelentése metíléncsoport és a többi csoport jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Ezt a vegyűietet úgy alakitjók át megfelelő, (II) (különösen ΠΙΑ)} általános képletű vegyűletté, amelyben L jelentése halooénatöm, különösen klóratom, G jelentése métáién·> « csoport, és a többi csoport jelentése megegyezik a (II) (különösen a (IIA)? általános képlethez megadottakkal, hogy egy foszforil-halogeniddel vagy foszfor-pentahalögenídöel, különösen toszforil-klozidöal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk oldószer nélkül vagy egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, 40 °C és a reakciöelegy forráspontja között hőmérsékleten, előnyösen visszacsepegő hűtő alatt forralva. A halogénatom helyett L más nukleofil csoport Is lehet, amit megfelelő körülmények között, szubsztitúcióval vihetünk be.
Egy olyan (II) (különösen (HA)) általános képletű vegyüiet, amelyben G jelentése “CHg-O-, -CSg-S- vagy -CHg-NH- képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport, a többi csoport jelentése pedig megegyezik a (11) általános képlethez megadottakkal, úgy állítható elő, hogy egy (XII) általános képletű különösen egy (X'IIA)
etet
amely képietekben L jelentése nukleofil lelépő csoport, különösen halogéné tóm, így klóratom;, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a (c) eljárás körülményei között? egy tercier amin hozzáadása is lehetséges. Tercier aminként különösen az » ♦·*.« * * vagy
6,<r * ♦ *4 *4 * X * 4 4 4 4 4 4 » « 4 ♦ 4 * ♦ 4 4 4 4 4 V 4» 44 44 4 *
y három, egymasto r függetlenül meg V3
Ci ,i Λ. Á. J. ** y 21 A. A λ 'sv' vj ví X A rövid szénláncű
g -r j. i C S O C orttai, és 3-7 szénatomos c í.k
:6XÍ1“CSO porttal var i szubsztituálva,
N' igy lehet például N~eikiohexil~N,Nf -tíimatil-amin, N-etil-N, diizopropil-amin vagy trietil-amin, továbbá páriáin, N-metilmorfolin vagy 4~dimetil~aminö~píridin. A tercier amin előnyösen egy erős sav, előnyösen, egy szervetlen sav, tipikusan kénsav, foszfor sav vagy különösen egy hidrogén-halogenid., így hidrogénklorid sójaként van jelen.
A (XII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert eljárásokkal, például a DE 2.0211195 vagy a CH 516,563 számú szabadalmi íratok, illetve a u, Cáem. Soc, (1948) 777-732 vagy a Can, <7, Chem, 43, 2708-2710 (1965) közlemények leírásai szerint állíthatók elő, vagy a kereskedelemben kaphatók •például az 1,4-dikiór-ftálazin az Aidrieh-tól, Milwaukee, USA).
A (IV) általános képletű ftálazinon-vegyületek, amelyekben G jelentése metíléncsoport és a többi szimbólum jelentése megegyezik az (1) általános képlethez megadottakkal, például a u. A?ed, Chem. 36, 4052-4 060 (1993) leírása szerint állíthatok elő.
Egy (V) általános képletű vegyületet például úgy kapunk meg, hogy egy fent említett, (.XII) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az (a) eljárásnál leírt körülmények között, egy tercier amin esetleges hozzáadásával. Tercier aminként különösen az ammónia a .megfelelő., amely három, egymástól függetlenül megválasztott csoporttal, így alkil-, különösen rövid szénláncű alkii-, például metii- vagy etilcsoporttal, és 3-7 szénatomos cikloalkil-, különösen ciklohexil-csoporttál van szubsztituálva, és így lehet például N6$,SI2/S&
Χ«Φ» φφ φφ X Φ
Φ » φ Φ * Φ Φ X
Α «Φ Φ* > Φ **<
φ φ * φ -φ φ φ φ φ φφ φφ φφ X* φ* ciklohexii-N#Ν' -dimetii-amin# N~etíl~N,Nf-diísopropil-amin vagy trietil-amin# továbbá, pirídin# N-metii-moxfolin vagy á-dímetílr:Tf. Ί Γ. :·*· 1 **’ t F | Π
A (VI) általános képletű vegyületek fémszárnsazékai, amelyekben egy CHg-Me csoport v;
-G~H csoport helyén, amelyben Me jelentése fématom# különösen lítium- vagy ónatom# előnyösen eg megfelelő (VI* ·> általános képletű vegyüíetbol állíthatók elő
A=S * Π .·! S3
Öl
S—E amely képletben a szimbólumok jelentése megegyezik az (1) általános képlethez megadottakkalf egy fém-(rövid szénláncú alkil) vegyülettel# például cero-butil-litiummai vagy egy tri (rövid szénláncú alkil) -ön-halogeniddel,· például ón-kloriddal reagáltetva egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Egy (VII) általános képletű vegyület például egy (V) általános képletű vegyületbő! állítható elő szokásos reakciókörülmények között# például a-mo-nolisissel# hidrolízissel vagy merkapt.olrzissel.
Egy f!X) általános képletű vegyületet - ahol a szimbólumok jelentése megegyezik a fent megadottakkal - úgy is előállíthatunk, hogy egy (XIII) általános képletű 1akton vegyületet,
ΊΗ) .önösen egy (ΧΙ.ΙΙΆ)· általános képletű vegyületet «s.a:
♦-'««* 4 gá 'ft-
m (XHA)j amely képletben a szimbólumod. jelentése megegyezik as (1), de különösen az -(1A) általános képlethez megadottakkal, egy (XI v) általános képletö aldehiddel
A—s / \
CHO (XIV) reagálhatunk egy oldószerben, például egy észterben, tipikusan etil-propionátban, egy alkohol, tipikusan metanol, és a megfelelő alkoholát, tipikusan. egy alkálifém-metanolét, például nátrium-met&nolát jelenlétében, előnyösen visszacsepegő hűtő alatt forralva, hogy megkapjuk a (XI), de különösen a (XIA: általános képletü vegyüíetet.
Az előnyös megvalósításokban a (XV} általános képletü kiindulási anyagok az alábbi módon állíthatók elő.
Egy {XVII} általános képletü vegyüíetet
HN
először egy foszfor!i-halogeniddel dél, különösen f oszíoril-kioriddal. rezgőiratnak oldószer nélkül vagy dóul aeétonitrilben, előnyösen 40· közötti hőmérsékleten, előnyösen ralva, hogy megkapjunk egy (XVIII) (XVn) vagy fosztor~pentahalogenidvagy fesz fór - p e n t a k 1 o r i dda 1 egy alkalmas oldószerben, pél°C és &z oldószer forráspontja visszaosepegő hűtő alatt foráltalános képletö vegyüíetet
Hal ,R! amely képletben á csoportok jelentése megegyezik .az (I) általános képlethez megadottakkal; ezt a vegyületet azután egy íXTX; általános képlete vegyülettel
H.#~X~<CHR)“Y (XK) amely képletben a csoportok és szimbólumok jelentése megegyezik az (1? általános képlethez megadottakkal, reagálta!juk az is) eljárásnál leírt körülmények között; az így előállított (XX) általános képletü vegyületet
NH ”X~(CHR) “ Y ri (XX)
R2 amely képletben amely képletben a csoportok és szimbólumok jelentése megegyezik az il) általános képlethez megadottakkal, egy alkalmas cl dószerben, például metilén-dikloridban reagáltatjuk aluminium-klo-ríddal és egy tri(rövid szénláncü alkilJ-szililcianídöai, például trimetü-sziiil-cianiddal, majd egy savkloriddal, például benzil-kloriddai, előnyösen -10 - 40 ‘C közötti, például. 0 KC hőmérsékleten, előnyösen egy ínért gáz, így nítrogéngáz alatt, hogy megkapjuk a (XV) általános képletü vegyületet .
A kiindulási anyagok ismertek, ismert eljárásokkal előállíthatok vagy a kereskedelemben beszerezhetők; pontosabban, a példákban leírt eljárásokkal állíthatók elő.
... γ
- * V
φ. « ·» γ>μ is/Φ Aiws'W
Az alábbi példák találmányunk bemutatására szolgálnak, és •semmilyen vonatkozásban neis korlátozzák annak oltalmi körét.
A hőmérsékletet ®C~ban mérjük. Hacsak másként nem adjuk meg, a reakciókat szobahőmérsékleten végezzük.
A HFLC gradiensek a következők::
gradiens ző-lOü: ,,a'v koncentrációja 2Q %-rői 100 %-ra emelkedik „b~ben 13 perc alatt, majd 100 % „a 5 percen át; gradiens S-40; „a koncentrációja 5 %-rói 4 0 %-ra emelkedik ,,b~ ben 7,5 perc alatt, majd 40 %-os „a ? percen át.
.Az eluensek a következők;
„ a'f aoetonitrii + 0,05 % trifiuor ecetsav;
,,b víz τ 0,05 % trifluor-ecetssv«.
Az oszlop 250 x 4,6 mm-es, a töltet ClS-bücieosíl fordított fázisú anyag (5 pm átlagos szemcseméretű, kovalens kötésű oktsd:eci.l-.szílánnal impregnált sziilkagél, Mackerey-Nagel, Düren, NSZK). A detektálás az UV-abszorpció alapján történik 254 nmmél. A retenciós időt <tp; percben adjuk meg. Az átfolyási sebe s ség 1 ml /'per c.
Az alkalmazott rövidítések a következők; diatómaföld Byflo Super Cél szűrési segédanyag dí í zopropl1-éter dimetil-szülfoxid
DMEü I, 3-dimetil~2~im,
ϊύμχγ ΖΗ 'νΎϊνΛΎ* Λ i·' A H
ÜUv A *λ> Uv> Φ*· *** *· Λ' w’*· ( }K\Av ».v<ww
JiíV.A A iv· elektronszőrásos
éter dietil-éter
FAB-MS g y őrs a tömbómba z.
telített, vizes nátrium-kiorid oldat
SÓS Vi z
68. 622/SK .·' -:Α_
η..3 α ·4* «4 > Ί» V * » «
4 ί ν χ \ 4
:.etrabidrofurán (nátrium-bsnzofenonrói desztillál
V CÍ. í ráztuk be:
- 4-klór-anilin, 3-klőr-anilin, anilin, benzil-amin, 4-metoxi am l
3-metoxi-anilin, 4-amino-a.cetanilid, (S) -1-fenil-etil
amin, (R)-l- £ Ö Π .1.A £· A 1. -amin, 4-amino -benzotrifInc rid (- 4 - (tr
fluor-metí1)- - ·5.Γι 1 1 Ώ ' f 4-fluor-anílin, I,3-fenilén- ’ί Λ 'W ’ϊ rv V.A .J. <λα( J - A A f méta
s z u x f ο n s a v, 3 / αϊ w íA χ R £. ο x -anilin és 4- bróm-ani .1 in: Fluka, ÍS V.» i V
l-benzoil-oxi-aniiin, 2-amino-fenol, 4-amino~fenol; Aldrích, γ γ/-»:*-,
\.· j. Λ cZy / κ». S‘ Ua ·: Ö-- >
l-klőr-4- {4-pirídiI-metil) -ftálazin: a DE: 1.061.788 számú szabadalmi írat szerint előállítva;
Hyflo Super Cél: díatómaföld, szűrési segédanyag (Fluka, Buchs, Svájc) .
példa. Az 1- {4-kiőr-anllino)-4-H^filrldll-metll)-ftálazin dihidrokloríd előállítása összemérünk 15,22 g (50,52 mmól) 1-klór-4-(4-piridíi-metil)7,73 g (60,58 mmől) 4-klór-anilint és 200 ml 1-butánál t, .majd a reakcióeiegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 2 ra kötjük, a ke· órán keresztül. Ezután az elegyet lassan letkező kristályokat kiszűrjük, 1-butanollal és éterrel mossuk. A szúrőmaradekot körülbelül 200 mi forró metanolban feloldjuk, az oldatot ö,~5 g aktív szénnel kezeljük és diatőmaföldön átszűrjük, majd a szúrlet pH-ját körülbelül 2,5-re állítjuk be 7 mi 3 n metanoics hiörogén-klorid-oldattal. A szúrietet az eredeti térfogat körülbelül felére bepároljuk, és étert adunk hozzá · ί· A 3 ζ * Φ * 0* az enyhe savarosodásíg; ezután lehűtve megindul a kristályosodás. A kristályokat kiszűrjük, metanol,''éter (1:.2} eleggyel mossuk, 110 ’C-on vákuumban szárítjuk 3 órán át, majd 72 órán át ekvilibráljuk 20 ’C-on és szobalégkörben. így előállítva a cím szerinti vegyület víztartalma 8,6 tömeg %·, olvadáspont ja >270 !:C; 2-H~NMR (DM5O-Ő6) : 11,05-12,20 (br) , 9,18-9,23 (m, 1K) , 8,88
8,35-8,40 (m, 18), 8,18-8,2
7,73 (d, 2H), 7,61 (d, 2H) , 5,02 rs.
(m, 2H}, 8, 02 (d, 2R) ; ESI-MS; (M+HJ* - 347.
2. példa . Az 1-· (4-kÍőr-atlllnc)-4-(4-prridli-metii}-ftélatln hidrokiorid előállítása let
ö s s s emérunk 0,972 ra n ¢- r, £ «; z:
• .4. C\ i; v v f V v? \Z rganics, Inc (3,8 mmói) 4-ki g (4 mmol) 4-kiőr~aniIin~hídroklorid.ot (Reseml etanolt, majd orraijuk 2 érán keress rrxdiΊ-metil} .nilin-hi drokloridc és 20 :iór-4- (4-pírid:
., Cleveland, Oh.) és skcióelegvet vís-szaosepegó hűtő alatt fór
l. Ezután jégfürdőben lehűtjük, szűrjük és a kris zés etanollal és éterrel mossuk. Ezután vákuumban szárítjuk 8 ín ét 110 ’C-on és 10 órán át 150 ’c-on, hogy megkapjuk a cim ;rinti vegyületet a hidrogén-klorid termikus eltávolításának reményeként; az anyag olvadáspontja >270 ’C; íDMSO-d6);
<0-11,40 (br) , 8,89-8,94 (m, IS), 8,67 (d, 2H) , 8,25-8,30 ím.
tályok-at egy s
ί. <Λ χ χΠ.· f \.· .> νν -χ > Π:λ/ ία, ί ) u \ ζ Λα ? Ζ αλ;
2Η) , 4, βI (s, 2Η)/ ESI-MS: (ΜνΗ)
3. példa. Az 1-(9-klór-anillno)~4~;4~píridil~metil)-ftálazin hidroklorid előállítása
Összemérünk 1,28 g (5 mól) l-klór~4~(4-pirídiI-metii)~ ftálazint, 0, €7 g (5,25 mól) 4~klőr-anilint és 15 ml l~butanolt, majd a reakcióelegyet 30 percre 100 cC-ra melegítjük fel nítrogénatmoszférában keverve. Szatén szobahőmérsékletre kötjük, szűrjük, és a kiszűrt anyagot l-butanoilai és éterrel mossuk. Tisztításhoz a kristályokat feloldjuk 40 ml forró metanolban, az oldatot aktív szénnel kezeljük, díatómaföldon átszűrjük, és a szűrletet körülbelül fele térfogatára bekoncentrálva megindul a kristályosodás. Az elegyet ű ®C~ra hűtjük, szűrjük, a szűrőmeradákot éterrel mossuk és 130
Órán keresztül vákuumban ízáritva megkapjuk a cím szerinti vegyületet., aminek olvadás·
pontj a >5: *7 C ·/*»' a # P- xl ? V V-z -H-f ÍME (EMSÖ-d-S} * $ * ? 80-11,40 C
1«), 8,6? (d, 2 H) , 8,25-8,30 ín ϊ, 1 H), 8,06-8
id, , 2H), 7, 69 \ ó > 2üj , 7,4 9 ( d. 2H), 4,81
(MeH) t - 37
4. példa. Az 1- (4- •klór-anilíno ) - 4 - (4-piridil-
ez oa z z itass összemérünk 14,19 g (0,1 mól) foszfor-pentoxidot, 13,7? g (0,1 mól) trietil-amín-hídroklorídot és 12,76 g (0,1 mól) 4~ klőr-anilint, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában keverjük és 200 *C-ra melegítjük, amíg egy homogén olvadékot nem kapunk (körülbelül 20 perc). Az olvadékhoz 5,93 c (25 mmól) 4-(4piridiz-metí1}-1-(2H)-ftáiazínont (előállítva a DE 1.061.788 i>s, e;z ,/.£M
W' i’ <· X .mi irat szerint) adunk, és a reakcideleovet méo három órán at keverjük 2uu
n. Miután lehűtettük hozzáadunk 200 ml vizet. Keverjük, amíg a hőmérséklet el nem éri
-ot, ekkor hozzáadunk 20 ml telített ammönrum-hidroxidoldatot és 200 mi kloroformot. Amint a fázisok szétválnak, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük, a szűrietek forgó lepárló készülékben körülbelül 50 ml-re bekoncentráljuk, hozzáadunk 100 mi etil-acetátot és az elegyet jégfürdőben lehűtjük. Az Így kapott kristályokat kiszűrjük és etil-acetáttal, majd éterrel mossuk. Metanolban átkristályosítva, majd 110 ’C-on, 8 órán át vákuumban szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyűietet, aminek olvadásrontja 194-125 *C; BSI-MS: ÍM-tfij + « 347.
5. példa. Az 1-{3~klór~aniiinol ~4~{4~pirldii~metii)~ftálazín 1,8 hidroklorid előállítása
Összekeverünk 1,28 g (5 mmól) l-klór-4-(4-pirídil-metil)ftálazínt és 2,6 ml {25 mmól) 3-klőr-aníiint, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, keverjük 20 *C-on, 45 percen át. Ezután a 3-klór-anÍlin félslegét vákuumban eltávolítjuk 60 sC~on, maradékot megosztjuk 30 ml metilén-dikloríd és 20 ml 20 tö,-os, vizes kálium-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepereljük és maradékot imoulzus-kromatográfiával, etil gC.<S to b és etil-acetát/metanol (2.0:1) eluenssei tisztítjuk* A terméket tartalmazó frakciókat 3 ml metanolban feloldjuk, megsavanyítjuk 2,3 mi 3 n metanolom hídrogén-klorid-oidattai, majd keverés közben étert adunk hozzá a. zavarosodásig; ekkor az elegyet 0 ’C-ra hűtve megindul a kristályosodás. Szűrjük, a szűrömaradékot éterÍ6.s·:/5M ro es, majd fco oran 2-kvilíbrá.ljuk. Az igy kapott 7,3 tömeg %; olvadásponttá rél mossuk, vákuumban szárítjuk (8 óra, keresztül 20 c'C-on, szobalégkörben cím szerinti vegyület víztartalma 233-236 ‘C? SSI-MS: (MeH)7 = 347.
6. példa. Az l-aníilno-4-{4-plríd11-meti1)-italaain díhidroklorid előállítása
Az 5. példa szerint eljárva, 1,28 g (5 mitől), l~klór-4~(4pirídii-metil)-ftálazinből és 1,37 g (15 mmól) anilinbői kiindulva, és 2,5 ml 3' n metanoios hidrogén-klorid-oidatct használva, a cím szerinti vegvület víztartalma 7,96 tomeo %; olvadásSSI-MS; (MéH) . példa Az 2~benzll-amígo~4~(4-plrldlI-metiI)-ftaiazin előállítása
Összemérünk 1,28 g (S mmól, l-kiőr-4-C4~píridí1-metil)~ftál azint és 1,64 ml {IS mmól) benzil-amín majd a reakciöeiegyet át. Ezután n í t mén a t.mo s z f é r áb a η, c-on keverjük 4 perce megosztjuk metilén-diklorid és 20 tömeg %-os, vizes kálium-karfconat-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk és szilikagélen, impulzus-kromatográfiával, etil-acetát és éti 1-ecetét/metanol <20:1) eiuenssel tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat acetonitrilböl kikristályosítva, majd vákuumban. szárítva {8 óra, 80 eCj megkapjuk a cím szerinti vegyűletet, aminek olvadáspontja 137-138 ®C; SSIMS: (M+H)* - 327.
8_._példa. Az 1-té-metori-anilíno)-4-C4~plridí1-metlI} -ftálazin előállítása
74· ί
η O'S fv <· α; \
J. ρ χ~ <·' Μ \ V? ixUlsv^X }
Α /λ peid.s szerxnt elj&rv&, ridi1-metil}-ftáiazinból és 1,85 g (15 mmó kiindulva, de 2 órás reakcióidő lyosítva kapjak, meg a cím szerinti vegyűletet, aminek pontya Zzo-Zza u; = 34z, ‘R.1.OX
4-metoxi tt és etil-ácstárból
S ii 1 X π bo £?*> ?< r;
oivaaas9. példa . Az 1- (3-benzll-orl-aniIinc; -4- (4-pirldil-metil) -ftáiazln előállítása
A 7. példa szerint eljárva, 0,76? g (3 mmól) l-kiőr-4-(4-piridii-met.il) ~ftálazinbéi és 1,7:93 g (9 mmól) 3~benzil-oxi-aní1 inbői kiindulva, 2 órás reakcióidő alatt kapjuk meg a cím sze· vegyuietet:1 aminek olvadáspontja 142-143 eC; ES1-MS:
10, példa. Az 1-t3~metoxl~anlllno)-4-(4~pirldil~metll)-ftálazin erőéit xtasa
A 7. példa szerint eljárva, 1,28 g (5 mmól) l~klör~4~(4-piridíl-metíl)-ftálezinöol és 1,88 ml (15 mmól) 3-metoxí“aniíinből kiindulva, 2 órás reakcióidő alatt kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 113-120 °C; ESr-MS: <Μ·+Η}+ = 343.
11. példa. Az 2-;4~aeetamlno~anilíno;-4-(4~piridí!~metil)-ftála zin e1sál11tása összemérünk 0,511 g (2 mmol) l-klór-4-(4~piridii~metii) ftáiazint, 0,0:31 g (8 mmői) 4-amino-acetaniIidet és 5 ml 1-buta a reakciceiecvet 110 ’C-on tartjuk 3 órán át. Szntá vákuumban bepároijuk, a kristályos maradékot on mi metrrén-or kiorid és 10 mi 20 tömeg %-os, vizes kálium-karbonát-oidat elegyében keverve felvesszük, majd szűrjük, és a szürőmaradékot
-.c. xú /5 fZ?
viszel és metilén-dikloriddal mossuk. Az anyagot matilén-díkioríd/metanoi elegyben átkristályosítjuk és vákuumban szárítva (8 óra, 110 eC) megkapjuk a cim szerinti vegyületet, aminek metanol-tartalma 1,27 tömeg %; olvadáspontja >270 °C; 1H-NMR (DMS.Ö1H>, 9,13 (s, IH), 8,59 &Í >k & Ί k
V-' ί V V.· >s.‘ f U, V..
(ro, lü) , 8,48 íd,2H), m, 18} , 7,91-8,01 (m, 2.0.9, 7,85 íd, 2Hi , 7,58 (d, 2Hi, 7,32 (d, 2fí), 4,58 {s, 2fí), 2,05 (s, 3H;
iq, 0,15H, 3,19 (d, Q,45H)]; E.SJ-MS: (M*fí)
12. példa. Az (S)-1-(1-feníí-etli-amlno)-4-(4-píridll-metil)-ftálazin 1,85 hidroklorid előállítása összemérünk 0,51.1 g (2 mmól) l-kiór-4-Í4~pirídil~metil)~ ftálazint, 1,273 mi (10 mmól) (5)-l-fenil-etil-aroint és 5 mi 1butanoit, majd a reakeióelegyet 110 ’C-cn keverjük 24 órán keresztül. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot megosztjuk metilén-diklorid és 20 tömeg %-os, vizes kálíum-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, forgó lepárló készülékben, vákuumban bepótoljuk, és a maradékot sziiikagélen, ímpulzus-kromatográfiával, metilén-díklorid/mehanoi (50:1? eiuenssel megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat 5 rol metanolban feloldjuk, 0,75 ml 3 n metanol os hidrogén-kloriö-oloattal megsavanyítjuk és vákuumban bepétoljuk. A maradékot metanolZaoetonítril elegyben átkristályosítjuk, a kristályokat vákuumban szárítjuk (8 óra, 110 °C5, majd 15
öx'án át ekviübrálva 20 eC.-c >n és szobaiégkörben, megkapj U X & c
inti vegyű letet, aminek víztartalma 10,88 tömeg %; ol. vadé
t* •A A GP ” J a. ?- V \- (bomlik}; ESI -MS: ÍM+H}* « 341; ( - u /. ’í t 4 f u.
ft & * v > O (c - 1,27; 2 %, metanol.) .
1.3. példa. Az (R? -1- (1-fenll-etli-amino)-4-- (4-pirldli-metil) -ftálazin dihidroklorid előá1látása összemérünk 0,511 g (2 mmól) X-klór-4-(4-pirídil-metil)ftáia.zint, .1,273 mi (10 mmől) <R| -l-fénil-etil-amint és 5 mi lbatanolt, majd a reakcióelegyet 110 °C-on keverjük 40 órán keresztül. A 12.. példában leírt feldolgozás és 65 órás ekviiibrálás után kapott cím szeristi vegyület víztartalma 10,53 tömeg %; olvadáspontja 190 eC (bomlik); ES1-M3; (M+H)+ - 341; ( α2θρ) + 38,4 + 0,7° (c - 1,507 %, metanol).
14. példa. Az 1- í2-matoxi~-aniiino)-4-(4-pirldil-metíl)-ftálazin előállítása
A 7. példa szerint eljárva, 0,511 g (2 mmől) l-klőr-4-(4-piridii-metil)-ftálazinbói és 0,677 mi (6 mmol) 3-metoxi~aniIinból kiindulva, 1 órás reakcióidő alatt kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 190-191 *C; ES1-MS: (Mt-H)4 ~ 343.
15. példa. Az 1•amino) -4-(4-pir
-metí.1) -f tálazίn előállítása összekeverünk 0,511 g (2 mmól) l-klór-4~(4-piridiI-metil)ftaiazint és 0,565 g (6 mmól) 3-amino-píridínt, majd a reakcióelegyet 3 órán át melegítjük. 90 ‘C-or, Ezután a maradékot megosztjuk etil-acetát és 20 tömeg %-os, vizes kálíum-karbonátoidat között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bekoncentráljuk, és a maradékot szilikagélen, impulzus-kromatográf iával, etil-acetát/raetanoi elegyekkel (49:1tol 4:1-ig) megtisztítják. A terméket tartalmazó frakciókat aeetonitriiben kristályosítva és vákuumban szárítva (6 óra, 80 t) megkapjuk a cim szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja ί». sm/im
7Ü-V1
... példa. Az 1- (4-trlfl.ncr-metíl-anillnc;-4- (4-pirldll-metíl) -ftálazin előállítása összemérünk 0.,511 g (2 mmól) l-kiör-i-Cj-píridíl-metil)ftálazint és 0,746 g (6- mmól) 4-amin.o-benzo-trí£luoridot, majd a reakcióelegyet 100 C-on tartjuk 2,5 órán át. Ezután megosztjuk etil-acetát és 20 tömeg %-o.s, vizes kálium-karbonát-oldat között. A cim szerinti vegyületet a 7. példában leírt feldolgozás után kapjuk meg; olvadáspont ja 205-206 Ü; ES1-MS: (M-H-l)4 ~ 381.
17. példa. Az 1-(é-fiuor-anillno)-4-(4-plrldil-metíl)-ftálazin előállítása kromatográlisva
Összekeverünk 0,511 g (2 mmól) I-klör-4- (4”pirídil~metii) ftálazint és 0,576 g (6 mmól) 4-fluor-aníünt, majd a reakcióelegyet 2 órán át 90 ö-on tartjuk. A maradékot megosztjuk etilacetát és 20 tömeg %-os, vizes kállum-karbonát-oldat között. 7 szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bekoncentráljuk, majd a maradékot szilikagélen, impulzusét i 1 - a ce tá t / me t ano 1 e 1 ecr ve kke 1
50;l-tö.
25:1-ig) megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat acetonitrilben kristályosítva és vákuumban szárítva (6 óra, 100 °C) megkapjuk a cim .szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 129131 °C; ES1-MS: (M+.K)4 - 331.
.6, példa. Az_1-(3-hidroxi-anílinó)-4- (4-plrídll-metll)-ftálazin előállítása.
összemérünk 0,334 g (1,5 mól) I-kIör-4-(4-piridiI-metil)~ tálazint és 0,491 g (4,5 mmól) 3-aminc-fenolt, majd a reakció-
elegyet 1 órán át 90 °€, és 3 órán ét 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután -felvesszük 30 ml etil-acetát és 20 mi 20 tömeg %-os, vizes kálium-karbonát-oldat eíegyében, körülbelül 4 órán keresztül keverjük, szűrjük és a szűrőmaradékot 20 percen át forraljuk 20 ml metanolban. Miután iehűtottük szobahőmérsékletre, megszűrjük, a szürőmaradékot metanollal mossuk és vákuumban szárítva (8 óra, 130 nC) megkapjuk a cim szerinti vegyületet, aminek víztartalma 1,94 tömeg %; olvadáspontja 217-219 c'C; ESI-M.S: (MtH)+ 32 9,
19. példa. Az 1- (4-hldrcxl-anilino)-4-(4-pirídil-metll)-ftálazin előállítása
Összemérünk 0,384 g (1, 5 mmól) l-kiör-4-(4-piridii-metílíftálazint és 0,491 g (4,5 mmél) 4-amíno-fenoit, és a reakcióeiegyet nitrogénatmoszférában, 150 «C-o-n tartjuk 2 érán keresztül. A 18. példában leírt módon feldolgozva, vákuumban szárítva (8 óra 100 ’C-ion és 24 őrs 145 “C-on) megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek víztartalma 0.,68 tömeg %; olvadáspontja 239-241
SC; 2-.H-NMR (bMSO-dS ): 9,19 (s, 18), 8, 99 (brs, IH), 8,56 (d
IH) , 8, 44 ίά, 28), 8,06 (d, IH), 7, 86-7, 98 (m, 2H), 7,61 (d
2H) , 7,30 (d, 28), 8,77 (d, 28), 4,53 $ λ 28); SS1-MS: (M4H)4 =
329.
20. példa. Az 1-(3-smlno-anilino)-4-(4-pírldll-metil)-ftálazin-trlmezllát előállítása összemérünk 0,384 g (1,5 mmól) l-kl.ór~4-(4-pirídil-metíl) ftálazint és 0,487 g {4,5 mmól) fenilén-diamint, majd a reakcióelegyet 90 ®C-on., nitrogénatmoszférában keverjük 1 érán keresztül. Ezután a maradékot megosztjuk etil-acetát és 20 tömeg %-os,
SS. €127SS*
vizes kálium-karbonát-oidat között. A szerves fázist nátriumszulfát .felett megszárltjuk, bepároljuk, és a maradékot ssii.ik.a~ gélen, impulzus-kromatográfiával, etil-acétát/raetanol. eiegyekk.el (49.:l-től 9:1-ig) megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat feloldjuk 3 ml metanolban, belekeverünk 0,16 ml (2,47 mmol) metánszulfonsavat 1 ml metanolban oldva, majd hexánt keverünk hozzá, amíg enyhe zavaroséig nem lép fel, ezután az elegyet jégfürdőben lehűtjük, mire kristályos csapadék keletkezik. Ezt kiszűrve és vákuumban szárítva (8 óra, 100 ’C) megkapjuk a cím szerinti vegyüíetet, aminek olvadáspontja 249-251 ’C? ES1-MS:
OHH)·*· - 328,
21, példa. Az I-(3,4-dlkldr-anillno)-4-(4-plrldll-metiI)-ftáiazln előállítása összemérünk 0,384 g (1,5 mmói) l-kiór-4~(4-piridil-metii)ftáiazint és 0,723 g (4,5 mmól) 4-dikIór-anilint, majd a reakcióelegyet 90 °C-on, nítrogénatmoszféréban keverjük 2 órán keresztül. Ezután felvesszük 30 mi etil-acetát és 20 ml 20 tömeg %-os, vizes kálium-karbonát-oidat elegyében, keverjük, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A szürőmaradékot és a bepárlás maradékát egyesitjük, és szílikagélen·., ímpulzus-kromatográfiéval, etii-acetát/metanol elegyekkel (50:1 és .25:1) megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat metiién-diklcrid/metanol elegyben kristályosítva, és vákuumban .szárítva (8 éra, 110 ’Q kapjuk meg a cím szerinti vegyüíetet, aminek olvadáspontja 249250 ’C; E31-HS: (Μ+Η}ψ - 381 és 383 (két CSÚCS δ két klóratom izotóptartalma miatt) .
4*
Φ 9 χ « * ··» ♦'* XX * φ *♦'·<
φ X Φ Φ X φ *' * * Φ χ X ΧΦ Φ *
22, példa. Az 1-(4~bröm~anilino)-4-{4-pi.ridi.l~met.il)- £ t álazln e 1 c· a.; r z ta s a összemérünk 0,384 g (1,5 mmól) l-klőr-4-(4-pirídil-n-etil)ftálazint és 0,774 g (4,5 mmól) 4-hr6m~a.nllint, majd a reakcióeiegyet nitrogénatmoszférában, 90 ’C-oa tartjuk 1,5 órán keresztül. Az eljárást ezután a 21. példa szerint folytatjuk. A cím szerinti vegyületet étii-acetát/hexán elégyben átkristályosítva és vákuumban szárítva (8 óra, 100 °C) kapjuk meg; olvadáspontja
0; ESI-HS: fM}+ « 391 és 393.
!3. példa , Az 1-{.3-klór-4-metox.i-anil.íno)-4-(4-pirldil-met.il} ά 1 a ·7 λ 7 r*'. ss Ί Ί·? *· ά ο a t· voi -%A -XX «*» A > «X. \a’ W C aX· w C £i
A 22. példa szerint eljárva 0,384 g (1,5 mmól) l-klór-4-(4·
-metil)-ftálazínből és 0,709 g (4,5 mmól) 3-klór~4-met· oxi-anilinből kiindulva, a cím szerinti vegyületet ímpulzus-kromatcgráfiával tisztítva, aeetonítriiben és metanol/acetonitril elegyben átkristályosítva kapjuk meg; olvadáspontja 195-297 ec;
ESi-MS: mtHM * 377.
24. példa. Az 1- (4-oiano-anílino)-4-(4-piridil-metll)-ftálazin előállítása összemérünk 0,384 g (1,5 mmól) Í-kiór-4-(4-pirídil~metíl):ftálazint és 0, 532 g (9,5 mmól) 4-amin.c—benzonitxüt, majd a reakciós-legyet 90 ’C-on tartjuk 2,5 órán keresztül. Ezután megosztjuk metilén-dikloríd és 20 tömeg %-os, vizes kálium-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszáritjuk, bekoneentráljuk, és a maradékot szilikagélen, impulzus-kromatográfiával, etil-acetát/metanol elegyekkel (50:1 és 25:1) megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakcióim . έϊΙ/SZ
Αν..
* φ · * , < * « ·* ♦ » »« *φ * * »«* kát rnetíién-diklorídban kristályosítva és vákuumban szárítva í óra, 90 °C) megkapjuk a cin szerinti vegyüietet, aminek olvadás· pontja 223-230 C? ESI-MS: (M+H) + = 230.
25. példa. A 7 -aoetárni no-i - (4-klór-aniiino) --4- (4 -píridil-meti1 ) tálszín hidroklorid előállítása
Levegő kizárásával 207 mg (0,66 mmol) 7~acetamino~l~klor-4~ (i-piridii-metii)-ftálazínt forralunk 4 órán keresztül 2,7 ml 1butanolban, 253 mg (1,98 mmói) 4-kíőr-aníiinnel. Lehűtés után a sötét szuszpenziót kiszűrjük, 1-butanoiial és etanollal mossuk, majd megszáritva kapjuk a cím szerinti vegyüietet, aminek olvadáspontja 260-265 *C; HPLC: tp (gradiens 5-40) ~ 10,9; FAB-MS:
A kiindulási anyagot az. alábbi módon állítjuk eió.
{- l~o:
dót, és a reá kcióelegye
után lehűtjük iU V“i«
bonátot 30 mi vízben. A
előállítása
Nitrogénatmoszférában elszuszpendálunk 2,24 g {7,6 mmói) 7acetárnino-1-hidroxi-4-(4-pirldíl-metil)-ftáiazínt [ piridii~(4' )-met.il) -l-acetsmino-l, 2-dihídroftálazin-hidrokíorid; előállítva a DE 1,861.738 számö. szabadalmi írat szerint) 22 mi acetonitrilben, hozzáadunk 1,74 ml (19 mmói) foszforil-klori~ 95 °C-on tartjuk 4 órán keresztül. Ezhozzásdu n k 7,5 g nátrium-hídrogén-karitétvörös szuszpenziót még 15 merően át
keverj Ü ·\ majd kiszűrjük és vízzel mossuk. A terméket vá kuumban
S jÜ <3. X X v‘ Cl kapju) t meg a cím szerinti vegyüietet; HPLC: tp (gradi-
ΟΠ5 5 /! .f\ \ - 10, 2; FAB-MS; (M+fí)4' « 315.
• «** < «ί* <, * * *
Κ 9 «99 « ·' ν * 9 *
2δ péIda. Α 7-acetárnino-1-(4—metoxl-anllino)-4-(4-píridil-metil)-ftálazin-hidroklorid előállítása
Levegő kizárásával. 354 mg (2,88 mmói) 4-metoxi-anilint és 13 mg iitium-jodidot adunk 300 mg (0,96 mmól) 7-acetamino-l-klór-4{4~pirídíl~metil} -ftálazinhor 3,9 ml 1-metanolban, és a reakcióst legyet 20 órán át forraljuk- Lehűtés után a sötét ssuszpenzíót kiszűrjük, 1-bntsnolla'i és etanoilai mossuk, majd megssáritva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 160103 ’C; HPLC: tR (gradiens 5-40} - 9,5; FAB-MS: {M+H}* « 400.
27. példa- A 7-acetamino-l-(.3-metoxl-anillno}-4-(4-pir.idil-metll)-ftálazin-hldroklorid előállítása A 25. példa szerint eljárva, 300 mg (0,96 mmól) 7-acetaminol-klór-4-(4-piridil~metil)-ftál&zinx reagáltatunk 3,9 mi 1-butanolfoan 321 pl (2,88 mmól) 3-metoxi-anilinneI, hogy megkapjuk a cim szerinti vegyületet aminek olvadáspontja 156-159 ftC; HPLC: tp (Gradiens 5-40} «- 11,0; FAB-MS: (M+HI* « 400.
28. példa. A 7-acetamino-Í-(3~klőr-anllino)-4-(4-píridíl-metil)--£ tálas in-hidroklorid előállítása
A 25. példa szerint eljárva, 300 mg (0,96 mmói} 7-acetamínc— l-kIót-4-(4-piridil-metíX}-ftálazint reagáltatunk 3,3 ml 1-butanol'ban 302 u'l (2,88 mmói} 3-klór~anilinnel. A nyers terméket 1 ml forró- etanolban felssuszpendálva és megszűrve kapjuk meg a cím szerinti vegyületet; HPLC: tp (gradiens 5-40} - 11,3; FAB-MS;
« 404.
hidroklorid előállítás;
sb, ρ»iQö. λ >~« cetamino-i-aniiino~4~(4-piridíl-metil}-ftálatin
Α 25. példa szerint eljárva, 25Ό mg (0,80 nmtów|7”acetamino l-klőr-4-(4-piridil-metil)-ftálazint reagáltatunk 3,2 ml· l-buts. n ólban 0,22 mi (2,4 mmói) anílinnel, hogy megkapjuk a cím sze rinti vegyületet aminek olvadáspontja 182-166 *€; HPLC: ty (gradiens 5-40} « 9,75; FAB-MS: + = 370,
30. példa. A '7-acetami.no-l-(3,4-diklór-.anilinp) -4- (4-pirldil-metil)-ftálazin hidroklorid előállítása Az előállítást a 25. példa szerint végezzük 7-acetamino-lklór-4-(4-piridil-metil}~ftála-.zin.t és 3,4-diklór--anilint használva kiindulási anyagokként.
31. példa
7-(ben z ο 11 - gx i - kar bon 11 - am i no ? -1 - (4 - ki 6 r - a n i 1 ino'}
-4-(4-piridil-metll;ftálazln hidroklorid előállítása
Az előállítást 7-amíno-l-(4-klór-anilino}-4-(4-píridil-metil)-ftálazinből és karbobenzoxí-klorídból kiindulva végezzük.
32A. példa. A 7~amlno-l-(4-kÍór-snílino)-4-(4-pirldil-metíl)-ftálazin-hidroklorid előállítása Levegő kizárásával 381 mg (0,77 mmói) 7-trífluor-acetaminol-kIór-4-(4~piriáii~metíl}-ftálazint melegítünk 100 ®C hőmérsékleten, 5 órán át 3,1 ml l-butanolban, 295 mg (2,31 mmöl} 4-klór~ anillnnel. Lehűtés után a sötét szuszpenziót kiszűrjük, butanollal és etanollal mossuk, és megszárítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja >300 ®C; HPLC: tj? (gradiens
5-40) ™ 12,2; FAB-MS: (MtH)r ~ 362. A szűrletből DIPE-rel további termék csapható ki.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő.
δδ.«ΐ2/§« •ί’*' φφ φφ
ΦΦ
íwI ) 7-amin ίθ-1-h idroxi-4 .· Λ ~ Λ
-oxo· -4-Γ pir idi! - (íf } -met 1. ,i.j
tva ... 'Γ','Ο. fi 1.08 1.788 s zám
L, 88 ϊΐπτ-ől) y y 4 r Ί uor-ecet sav
£ &. 1. pél da. A 7-trif.luor-acetamxno-4-{4~pl.rxdii.~met í 1} -1 (22?) -ftalazinon-hldroklorid előállítása Elszuszpendalunk Sou mg piridi1—me111} -1 (22?) ~f tálazxr.
7-azdno-l, 2-dihidrcftálazín; szabadalmi írat szerint) 1,6 anhidridben, és égy hétvégén át keverjük szobahőmérsékleten. Viz hozzáadása és ultrahangos homogénxzáiás után egy kiszűrhető és vízzel mosható szuszpenziőt kapunk. A kristályokat 15 ml ecetsavban elszuszpenöáljuk, Ha hozzáadunk 2,47 ml 2,4 mólos, díoxános hidrogén-klorid-oldatot, akkor a szuszpenziő feloldódik, és dörzsölésre újra indul a krístályképződés. Szűrés és etil-acetátos mosás után kapjuk meg a cím szerinti vegyületet; HPLC: tR (gradiens 5-40} * 11,3; FAB-MS: (M+H)4, « 349.
- f t á 1 a z i n e 1 ő á 1111 á s a
Nitrogén a tstosxf érában 552 mg (1,44 mmól) 7-trifluor-acetamíno-4-(4-pirídil-roetil)-1(2H)-ftálazinhoz 4,2 ml acetonxtri2ben 0,328 ml (3,58 mmől} foszforxl-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül 100 »C~on tartjuk, Ezután lehűtjük 10 ftC-ra és hozzáadunk 1,4 g nátríum-hídrogén-karbonátot 7 ml vízStil-acetát hozzáadása után egy vöröses szuszpenziő képzőén mosunk, A terméket vákuumban szárítva inti vegyületet; HPLC: tp (gradiens 5-4 0} « - 367.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyuleteket:
cen.
OXK, amxt kxszarun
kapj v k meg a cím sz
á 2, x, $7-a ’C •IS: (M+H)
€S.'612./5M
< «
* *φ* φ* trizluor-acetátot.
33. példa. A 7- (3~ná tro~benzoil~aim.no)-1-(4-klór-anilino)-4-(4~pirldll-metí1)-ffálazln hidroklorid előállítása Az előállítást a 32A. példa cím szerinti vegyületéböl és 3nitro-benzoilklerídhői kiindulva végezzük.
4 . _ példa. A 7-- Q-amino-benzoil-amino)-I- (é-klór-anilino) -4- (4-plrídil-metil) -ftálazin hidroklorid előállítása Az előállítást a 33, példa cím szerinti vegyületéből végez·
35, példa, A 7-(2-hídroxl-efil~amíno)-1-(4-klór-anilino)-4-(4-pírldíl-metill-ftalszin hidroklorid előállítása.
A 32A. példa óira szerinti vegyuletéből kiindulva az előállítást. oxigénen védett hídroxi-acetaldehiddel, reduktív sikiiezéssel végezzük, majd a védő csoportot eltávolítjuk,
36, példa. A 7-bróm-l-(t-klór-aní linó)-4-(4-piridiI-metíi)-ftáiazín hidroklorid előállítása
Az előállítást a 7”bróm-l~klóx-4“(4-piridíi-metil)-ftáiazínból és 4-klőr-aniiónból kiindulva végezzük,
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő,
36,1, példa. Az 5~bxőm-2- (lh-píxidín-4-lIidén) -indán-1,, 3-dion előállítása összemérünk 30 g (132 mól) 5-bróm-ítoben.sofurán-l, 3-dio-nt (- 4-bróm-ftálsavanhidríd; Apón., GB) és 12,87 ml (132 mmól) 4pikoiintf majd a reakolóelegyet 180 ’C-on tartjuk 15 órán késs .6i2/sa
4 4 >4X4 * » 4 4 4 4
4 44 4X resztül. A kapott fekete masszát 100 C-ra hütjük, összekeverjük 160 ml etanolial, 2 órán át forraljuk, majd leszűrjük. A megszárított maradékot mozsárban tríturáijuk, 180 ml etanoiban. további 1 órán át forraljuk, szűrjük és etanolial mossuk. A maradékot 00 ml, 140 °C-os DMEÜ-fean feloldjuk, lehűtjük, összekeverjük 250 ml etii-acetáttal és megszűrjük (a maradékot etii-acetáttal mossuk, majd kidobjuk). A. szörletből az etil-acetáttct elpárologtatjuk, majd a maradékot 260 ml acetonitriilei felhígítva a cim szerinti vegyület kikristályosodik. HPLC: t» (gradiens 20-100) - 10,4;
MS: (M) « 301 és 303
36.2. példa Az 1-oxo-í-; (píridín-4-íl; -metíl) -/-brórn-l, 2-dihidróttálázi n előállítása
Br
Levegő kizárásával 4,75 g (15,7 mmól) 5-bróm~2 (llí-piridin-4ilidénj-indán-I,3-díont és 14 ml hídrazin-hídrátot melegítünk 130 °C-on, 4 órán át. Hűtés, szűrés és etanoios mosás után kapjuk meg az (A) cím szerinti vegyületet egy kevés l-oxo-4~{ (piridin-4-il) -metii] -ű-forom-l, 2-díhidro.f talazinnai ( (E) vegyület] keverve.
(A) HPLC: tp (gradiens
40) « 11,5; (DMSO-06) : 12,76 (HP) , 8,46 (d, J-6, 2B>, 8,34 (d, J«2, IH) , 8,07 (dd, 1-8,2,
IH), 7,65 (d, 1-8, IH), 7,30 (d, 1-6, 2.H.) , 4,33 (s, 2«) ;
«φφ «* «φ
X- X φ φ • φ φ φ *Φ> βτΧ (gradiens 5-40; - 11,3; -K~bMR (DMSO~d&): 12,75
CBN), 3,46 (d, J«6, 2.H) , 3,16 (d, u-8, IH), 8,14 (d, J=2 g 00 (dd, J~&, 2, IH), 7,
/ , Ú V (d, J-6, 2.
5 tr I—i milíno): -4- (
er oal ra. ta sa
ί g ( 1,5 mmól) ;
(4,5 mól) 4~tol
rában, 90 öC-on
: 30 ·; il etil-acet
óidat között. A
S4 ' (4-pirídii-met vizes karxum-karöoní suk, nátrium-szulfát felett megszárltjuk, bekoncentráljuk, és a maradékot .szílikagélen, impulzus-kromatográfiával etil-acetát/ metanol elegyekkel (50:1-től S:l~ig) megtisztítjuk, A terméket tartalmazó frakciókat ecetonitrilben átkristályositva és vákuumban szárítva kapjuk meg a cím szerinti vegyüíetet, aminek olvadáspontja 152-153 ®C; ES1-MS: (MtH)+ « 327,
38, példa. Az 1-(4-kIör-anílinó)-4-(4-plridil-metí1)-ftálazin e 1 o a r I r ess a
Összemérünk 17,03 g (0,12 mól) foszfor-pentoxidot, 11,56 g (0,084 mól) trietil-amin-hídroklorídot és 15,31 g (0,12 mól) 4kiór-anilint, majd a reakcióelegyet argonatmoszférában keverjük 200 ’C-on (olaj fürdő-hőmérsékleten), amíg egy homogén olvadék nem keletkezik (körülbelül 45 perc). Az olvadékhoz (aminek belső hőmérséklete körülbelül 160 ’C) 7,12 g (0,03 mól) 4-(4-piridilmetii)—1(2h)-ftálazinont adunk (a DE 1,061.788 számú szabadalmi irat szerint előállítva), és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük 0 ’C belső hőmérsékleten, Miután körülbelül
X\ Z\ 0 V
C~r& le100óé hűtjük (belső hőmérséklet}, hozzácsepegtetünk 28 ml tetrametilkarbamidot, és a hőmérsékletet átmenetileg 150 eC~ra emeljük. Még 10 perc 120 eC~on, majd 100 mi vizet adunk az elegyehez, amit tovább keverünk 100-103 ®C belső hőmérsékleten, 30 percen át, majd 60 ’C-ra hőt jük,· és hozzácsepegtet jük 40 ml víz és 3? ml telített ammónium-hidrcszid-oidat elegyét, mire a barna oldatból egy szusspenziő keletkezik.
'C-ra hűtjük folyamatai keverés körben. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőmaradékot vízzel, majd éterrel mossuk és levegőn megszáritjuk. Metanoi/éter elegyben (aktív szenes kezelés után) átkrlstályosítva és vákuumban szárítva (8 óra, 120 °C} megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek víztartalma 0,31 tömeg %,♦ olvadáspontja 207-209 °C; iH-NMR (DMSO-dS) : 9,29 ís, IH) , 5,58-8,63 (m, 1K), 8,44-8,47 (m, 2H) , 8,10-8,15 (m, IH) , 7,89-8,05 (m, 4H), ,37-7,45 (m, 2H),
7,31-7,34 (m, 2fí), 4,59 (a, 2H) . A cím szerinti vegyület egy részét az anyalüghői nyerjük ki.
39. példa. Az 1-(4-klór-anílino}-4-(4-piridii-metil)-ftélazinh em i f urna r á t e l cá 11 í t á s a
Feloldunk 0,626 g (6 mmól) furnér savat 20 ml .metanolban, és hozzáadjuk 1,04 g (3 mmől) I-(4-klőr~anilino}-4-{4-píridíl-metll}~ftálazin 30 mi metanolban készült, forró oldatához. Amint 0 eC-ra hütjük, kikristályosodik; ezt kiszűrjük és metanolban átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet vákuumban szárítva (8 óra, 100 eC) kapjuk meg; olvadáspontja 202 cC (bomlik}; SSI-MS: fM-j- M ™ ~ 4 7 „ 'dimezílét előállítása
SU*
Az I— (4-klőr-anilíno}-4-(4-pirldil-met11}-ftá vá. Ca *>· 1 v £··! Μ «* ΧΦ<
X « φ « Φ X φ * » β *
Feloldunk 0,583 mi (9 mmói} metánszulfonsavat körülbelül 30 ’C-os éterben, és addig adjuk 1,56 g (.4,5 mmol} 1 - (4-kIor-aniIlno)-4-(4-piridi1-meti1)-ftáiazin forró oldatához, amíg zavarosodé s nem lép fel. ükkor az oldatot 0 eC~ra hűtve kristályok 4elennek meg, amiket kiszűrünk,· és metanolban átkristalyosítünk. Mintán vákuumban szárítjuk (8 óra, 120 °C) és szobalégkörben ekvilibráljuk (24 óra, 20 ftC), megkapjuk a cim szerinti vegyületet, aminek víztartalma 3,97 tömeg %; olvadáspontja 145-150 cC;
H-NMR (DMSO-d6}: 10,50-11,70 , 82-8,88 (m, 3H) , 8,33—8, 3;
(m, IH) , 8,18-8,29 ím, 2H) , 7,98 (d, 2H) 7,58-7,70 (m, 4H) , 4,94 ís,
1,32 (s, SS); ESI-MS: (MéH)+ « 347
41. né Ida·. Az 1-(9-klcr-anili
Idil-metii)-ítálszin dihidrokierid előállítása
Keverés közben feloldunk 6,24 g (18 mmói) l-(4-klőr-anili~ no)-4-(4-pirldiI-metíl)-ftslazínt ISO ml metanolban, körülbelül 50 ’C hőmérsékleten, Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük és lassan hozzákeverünk 3,15 mi (38,2 mmói} telített hidrogénklorid-oldatot. Amikor 100 ml étert is hozzácsepegtetünk a reakciéelegyhez, kristályok válnak ki. A szuszpenziót még 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Hozzácsepegtetünk még 80 ml étert, még 15 percen ét keverjük 20 ’C-on, majd 30 percen át jégfürdőben. Kiszűrjük, a szűrőmaradékot éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk (5 óra, SO ’C) és ekvilibrálva (szobalégkör, 24 óra, 20 cC} megkapjuk a cim szerinti vegyületet, aminek víztartalma 8,63 tömeg %; olvadáspontja 268-270 ’C; H-NMR (DMSO-Ö6) : azonos az 1. példában megadottal, azzal az eltéréssel, hogy a jelek 0,03 ppm-mel feljebb elcsúsztak.
. pé 1 da, As l-(4-fluor-3-kióry ani 1 ίnoj -4- ( 4ypiridil-met.il? -ftálazln előállítása
Összemérünk 1,42 g (10 mmól? foszfor-pen.toxidot, 1,33 g (10 minői) trietil-amin-hidrokloridot és 1,46 g (10 mmol) 4-£luor-3~ klór-ani Unt, és a .reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, 200 UC~ on keverjük, amíg homogén olvadék nem keletkezik. Az olvadékhoz 0,593 g (2,5 mmól; 4-^-píridil-metil?-1 (2H?-ftálazinont adunk, és a reakcióelegyet tovább keverjük 200 *C-on, 3 érán keresztöl. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és az üveges reakclóeiegyet megosztjuk 150 ml metilén-dikloríd, és 10 ml viz és 20 mi 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegye között úgy, hogy az oldatot erélyesen keverjük és ultrahanggal kezeljük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, betároljuk, és a maradékot etil-acetátban átkrístályositjuk. A cim szerinti vegyüietet egy második, metanol/víz elegyben végzett átkristáiyositás után, vákuumban szárítva (8 óra, 100 6C) kapjuk meg; olvadáspontja 185-18? ’C; ESl-^S: (kH-H)+ - 365.
43. példa. Az 1-(3-metli-anilino)-4-{4-plridll-metí1)-ftálasin előállítása összemérünk 2,39 g (16,8 mmöl) foszfor-pentoxidot, 2,31 g (18,8 mmól) tríetii-amin-hidrokioridot és 1,82 ml (16,8 mmól? 3toluidint, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, .200 °Con keverjük, amíg homogén olvadék nem keletkezik. Az olvadékhoz 1 g (4,2: mmól) 4-(4-pirídil-metil?-1 (2d)-ftálazinont adunk, és a reakcióelegyet tovább keverjük 205 °C~on, 3,5 órán keresztül. Lehűtjük körülbelül 170 'C-ra, hozzáadunk 4 mi tetrametí1-karbarnidot, majd 2 ml vizet körülbelül 110 '’C-on, A reakcióelegyet még 30 percen át keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni,
SS, om -s;?<
0' Μ
Φ *
9 9*
9 majd metilén-dikioríd, és 20 ml víz és 5 ml. telített ammőniumhidroxid-oldat elegye között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszáritjuk, bekoncentrái juk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetát és etii-scetát/metanol elegyekkel (99-:1 és 19:15 megtisztítjuk. A. terméket tartalmazó frakciókat aeetonitriiben kikristályosítva, majd etil-acetátban átkristályosítva· megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 141-143 ’C; ES1-MS: (K+H)4 = 327.
l,lí„„,géláa
Az alábbi vegyületeket a fenti eljárások egyikével állítjuk vadás·
A, 1-(4-etíl-anílino)-4-(4-pirídii-E;etil): -ftálazin; pontja 163-164 ’C; ESI-MS; (MtH)4 « 341.
Β. 1-(4-propil-anílinó)-4-(4-píridil-metil)-ftálazin? olvadáspontja 180-181 ’C; ESI-íkS: (M+H) “ ~ 355.
C. 1- (3-f luor-4-metil-a.nili.no) -4- (4-piridiI-metil) -ftálazin; olvadáspontja 210-212 *C; ES1-MS: (M+H) > » 345.
D, Ι-<2-fluor-á-kiőr-anilínoj-4-(4-píridíl-metíl)-ftálazin; olvadáspontja 157-15-9 ’C; ES2-MS: (M+H) 4 - 365.
Ε. 1- (4-etox.í-anilíno) ~4- (4-pirídii~metil) - ftálazin; olvadáspontja 223-224 ’C; ES1-MS: (M+H)* ~ 357 (lásd az 52. példát).
F. 1-(4-klőr-anilino) -4-( (2~metíl-4~pirídil) -metil]-ftálazin; olvadáspont ja 158-159 ’C.; ESI-MS: (M+E) ~ - 361 (lásd az 59. példát) .
G. 1-M-klór-aní linó) -4-( (2, S-dimetíI-á-piriöil)-met il] -f tálasin; olvadáspontja 175-176 ’C; ESl-NS: (d+H)4 «= 375 (lásd a 60. példát).
Η. 1 —(4-klőr-anilino)-4-(4~pirídii~metíl)-5,6,7,8-tetrahídroíS.ti ·»·*· rtáx&zin; oxvaaaspont ,·> v 9.3 1' .82
ES.
»♦ X* dói íias' nercaz; .
példa. Az 1- (3, 4-dimetlI-anllíno) -4- {4-piridil-metál)
Osa zem<
(12.,6 mmól) triat i.
3, 4-dímetil- -anilintj
bán, 200 °C -on keve
olvadékhoz 1 g (4,:
3Ο'ΰΠί'( $ ci reakció·
— z t álazm sxoalixtasa összemérünk 1,80 g (12,38 mmól) foazíor-pentoxidot, 1,“3 g xmin-hidrokloridot es 1,529 g (12,6 mmol) majd a reakcióeiegyet nitrogénatmoszféráük, amíg homogén olvadék ne® keletkezik. Az (4,2 mmól) 4-(4-piridil-met.il) -1 (2J3)-ftáiazínont i reakcióeiegyet tovább keverjük 200 *C-on,· 4 órán keresztül, Ezután kissé lehűtjük, hozzáadunk 4 mi tetrametil~kar~ bamidot, majd 120 °C~on 2 ml vizet. Az így kapott oldatot metilen-diklorid, és 20 ml. víz és 5 ml telített ammóníum-hidroxidoldat elegye között megosztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, Kétszer étkristályosítjuk acetonitriiben és vákuumban szárítva (8 óra, 120 °C) megkapjuk a cím szerinti vegyüietet, amík olvadáspontja 180-181 eC; ESI-MS: (M*H)+ * 341.
46. példa. Az 1-(3,5-dlmetll-anilíno)-4-(4-piridil-metÍl)-ftálazin előállítása
A 45. példa szerint járunk el 3, 5-dimetil-anil.int használva
3,4 dímetii-aniiin helyett. A cím szerinti vegyület olvadáspontja ( £ b .S ; ESl-MS: (M-H)
O.ÍX.SS
7. példa. Az 1-(á-lzopropll-anílino)-4-(4-piridil-metll)-ftálazin dihidrokiorid előállítása
A 45. példában leírt módon 1,80 g (12,68 mmél} foszfor94' ifé / ...A) «Φ ΦΦ ΦΦ φΧ oentox re
Maól) trietil-amin-hídroklorid, (12,74 mmól) 4-izopropil-anílin és 1 g (4,2 mmól) 4-<4-píridi.lmetii)—1(2H)-ftálazinon elegyét 210 °C-on keverjük 4 órán keresztül. A megfagyott reakcióelegyet ultrahang-fürdőben, vízben elszús-zpendáljuk, szűrjük, és a szűrletet forgó lepárló készülékben bepárol ju..k. Az olajos maradékot metílén-diklorid, és 20 ml víz és 5 ml telített ammónium-hídroxid-oldat elegye között megosztjuk,· a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot acetonitri'lben felkeverjük, kiszűrjük az át nem alakult 4(4-píridii~metíl)-1(2H) -ftáiazínont, és a szűrletet vákuumban betároljuk. A maradékot 0,04-0,06 mm-es szemeseméretű szilikagé1 e n ,, i mp u 1 s u s - k r oma t o g r á f í á v a '1, etil-acetát / metanol el e g y e k k e 1 (20:1 és 10:1) megtisztítva egy gyantát Ca szabad cím szerinti vegyületet) kapunk, amit 4 ml metanol és 1,5 mi 3 n metanclos hidrogén-klcrid-oldatban feloldunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metanol/éter elegyben átkristályo-sítjuk, vákuumban szárítjuk {8 óra, 120 °C) , majd szobalégkörben (20 ŰC, 16 óra) ekvi.librélva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek víztartalma .9,4 tömeg %·; olvadáspontja >250 ’C; ES1-MS: (M+H)* ~
48. példa. Az I-(4-terc-butíl-anlllno)-4-(4-pírldll-metll)
-ftáiazin dihídroklorid előállítása
A 45. példában leírt módon 1,80 g (12,68 mmól) foszfor-
pentoxi d, 1 ,73 g (12,6 mmól) trietil- -amin-hidrokioríd, 1,9 ml
(12,5 űzöl) 4-terc-bu ti. 1-anilín és 1 o m· (4,2 mmoi) 4-(4-pirídil-
metil)- 1 (2H) -fbálázinon elegyét 210 ’C* ~on keverjük 4,5 órán ke-
resztül A megfagyott reakcióelegyet ultrahang-fürdőben, meti-
$S,€i2/'SM ♦ **-* 44 «4 ..χ.» «
4**4 4 4 44 * 4 á *4 X 4 4 4 « > 4 X * 4 X χ χ:
* 4 * X *4« ** # lén-díkloridban feloldjuk, szűrjük, és a szűrletet forgó lepárló készülékben bepároljuk.. Az olajos maradékot metilén-diklorid, és 20 ml. víz és 5 ml telített ammónium-hidroxid-oldat elegye között megosztjuk, a. szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárít juk, szűrjük' és vákuumban, bepároljuk.. Ezután a maradékot 10 ml acetonitrilben felkeverjük, kiszűrjük az át nem alakult 4-(4-pírid'íl-metii)-1(2H) --ftálazinont, és a szürletet vákuumban bepároljuk.. A maradékot 0,04-0,06 mm-es szemcseméretű szilikagélen, impulsus-kromatográfiával, toluol/aceton eleggyel (7:3) megtisztítva egy gyantát (a. szabad cím szerinti vegyületet) kapunk, amit 4 ml metanol és 1,5 ml 3 n metanolós hidrogénkloríd-oldatban feloldunk. Az oldatot vákuumban, bepároljuk, a maradékot metanol/éter eíegyben átkristályosítjuk, vákuumban szárítjuk (6 óra, 80 ®C), majd szobalégkörben (20 ®C, 16 óra) ekvilihrálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek víztartalma 4,47 tömeg %; olvadáspontja 196-200 ®C; E.SI-MS; (M+H)4 » 369.
49. példa. Az I-(4-klór-anlllno)-4-(4-pirldil-metil-aminc)
-ftálazin előállítása összemérünk 0,5 g (1,5436 mmöl) l-klór-4-{4~klőr-anii.lnc) ftálazin-hidrokloridot (előállítva, a J. CAeru Soc. 1948, 777-732 leírás szerint) és 2 g (18,50 mmól) 4-smíno-metíi-piridint, majd a reakcióelegyet 90 C-on keverjük 36 órán keresztül, utána szilikagélen, impulsus-kromatográfíáv&l, etil-acetát majd etilacetát /metanol (20:1) eluensse.l 'megtisztítjuk. A érmékét tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot metanolban átkristalyosítjuk, és a kristályokat vákuumban, szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 233-236 *C; ES1-MS:
υ S.112/SM ♦·*»♦· X* Μ
9 X φ * * * 9 * V 9 φ ♦ <
« *♦*· 9 9 ’ » ν* (2-Η) + - 362.
50. példa. Az I- (é-klór-anlilno)-4-(4-plrldlI-metoxl)-ftálazin előállítása összemérünk 1 g ív,16 mmól) 4-hidroxi.-me til~pirídint, 0,44 g {11,0 mmöl) nátrium-hidrádét (60 %-os olajos diszperzióban) és 15 mi DMF-ot, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, 0 °C~ on keverjük 20 percen át. Szobahőmérsékleten. 1 g (3,0? mmól) 1k.lér-4-(4kiör-anilíno) ~f tálazin-hidrokioridot adunk hozza, majd I órán át keverjük SO sC-on és 15 órán át 80 '®C~on. Ezután a reakcíéelegyhes egy kevés vizet adunk, vákuumban bepereljük, a maradékot metanolban átkristályosítjuk, és vákuumban szárítva megkapjuk a cim szerinti vegyűletet, aminek víztartalma 3,36 tömeg %; olvadáspontja 139-141 ESX-MS: (M+H)+ « 363.
51, példa. Az 1-(4-kl6r-aniIíno)-4- i4-pirldil-met.il)-5,6, 7,8-tetrahídroftálazin előállítása
A vákuumban végzett lepárlásig a 45. példa szerint járunk el, de 4 klór-anílint használunk a 3,4-dimetiI-anílin helyett. A maradék további tisztítását ímpulzus-kromatográfiával, 0,04-0,06 mm-es szemcseméretű szilikagélen, etii-acetát/metanol elegyekkel (.40:1 és 20:1) végezzük. A cim szerinti vegyűletet a terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva és· acetonitrilben átkristáiyositva kapjuk meg; olvadáspontja 181-183 ’C; ESI-MS:
Í22H)= 351.
A kiindulási vegyületeket az alábbi módon állítjuk elő.
51.1, példa. A 24 4 (1F) -plrldiuilidén) -4,5, 6,7-tefrahídrolndén-1,3-dion előállítása
F.4G/
X > * ¢. * X 'o*— χ*
Négy adag, egyenként 0,99 ml 5,4 mólos, metanolos nátriummá tilát oldatot (21,4 mmól) belekeverünk egy oldatba, ami 2,957 g ¢21,4 mmól) 4, 5, S,7~tetrahídro~l (3H)-izobenzofuranont (elkészítve a <7. Am. Chem, Soc, 118, 1-12 (19965 leírása szerint),
2,02 ml (21,4 mmól) píridin~4~karbaldehídet és 10,7 ml (93,2 mmől) etíI-propíonátot tartalmaz 17,4 ml metanolban. Az adagolást 5 perces időközönként, Q ®C-on végezzük. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percen ét, utána 2 órán keresztül visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben felkeverjük, szűrjük, a szűrőm,aradéfcot viszel mossuk és vákuumban szárítva (8 óra, 100 ’C) megkapjuk a cim szerinti vegyületet, aminek olvadáspont ja 25-8-261 ®C; ESIMS: (MeH)·' « 228,
Egy további adag, kissé szennyezett cim szerinti vegyületet kaphatunk, ha a vizes szűrletet éterrel extraháljuk, a vizes fázis pH-ját jégecettel dákot viszel mossuk.
re állítjuk be, szűrjük és a sző:
51.2. példa. A 4~(4-ftlriöíl-metlI)-5,6,7,8-tetrahidro-I(2x7 -£ t áIaz1non előá11í t á sa
Összemérünk 0,733 g (3,4 mmól) 2'-{4{lH)-piridinilidén]4,5, 6, 7-tetrahidroíndén-l,3-diont és 5 ml hidrazin-hidrátot, majd visszacsepegö hűtő alatt forraljuk 4 órán keresztül. Ezután lehűtjük 0 ’c-ra, szűrjük, a szűrőmaraoékot vízzel, majd éterrel mossuk, és vákuumban szárítva (8 óra, 100 °C) megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 193-194 ’C; ESI-MS:
{M+H)+ « 242.
SS.Sl2/SM
Φ9
F4CU9 * ' * 9 » * Φ $ * *φ φφ 9 9 99 « Φ Φ· - ν Φ * χ 9 X.» Φ φ ** 9 Φ
52. méida. Az 1-(4-stoxí-aniüno)-4-(4-pirídii-mefil) ftarazrn erő a j- r r t a s a
Összemérünk 0,3 g (1,173 mmól) l-kiór-4 (4-píridíi-metii) ftálazint és 0,483 g (3,52 mól) 4-etoxi-anilint, és a reakcióelegyet 90 °C-on tartjuk 30 percen át. Lehűtés után metiléndí kioríd/metanoi (18:1) elegy és telített nátríum-karbonát-oldat elegyében keverve megosztjuk, A szerves izrst vízzel es sós vízzel mossuk, vízmentes natrium-szurfát felett megszárítjuk és bepároljuk.. A maradékot etil-acetát/metanol elegyben és acetonítrilben átkrístályositva kapjuk meg a óim szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 223-224 ’C? ES1-I4S: (MtH)* - 357,
53. példa, Az 1- (4-fenií-anllíno)-4-(4-plridil-metll)-ftálazin előállítása entoxidot, 2,32 :os összemérünk 2,41 g (16,98 mmól) (16,85 mmól) trietil-aroín-hídrokloridot, 3 g (17,73 mmól) 4-amino-bifeniit és 1 g (4,21 mmól; 4-(4-piritíiI-rostil;-1-(2H)-ftálazínont, majd a reakeióelegyet nitrogénatmoszférában, 200 “C-on keverjük 20 órán keresztül. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, és az üveges olvadékot megosztjuk roetiién-diklorid/metanol (99:1), és ví2/telített, nátrium-karbonat-oidat (ül) keverékében intenzív keveréssel és ultrahang-fürdő használatával. A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk. és vákuumban bepároljuk, és a maradékot Ímpulzus-kromatográfiával, sziiikagélen, roetilén-dikloríd/roetanoi (49;I) eieggyel megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot a ceten! trilben átkrístályositva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 189-181 ’C? ES1-MS; (Μ*Η)* - 388.
iS.S'2/3K
54. példa. Az 1-(3, 4, 5-trimetoxi-anillno)·-4-(4-piridll-metll)-ftálazln előéllátása összemérünk 0,3 g (.1,173· mmói) l-klór-4~ {4-piridil-raet.il)ftálasint és 0,045 g (3, 52 mmói) 3,4,5~trimetoxi~anilínt, majd a. reakciöelegyet 110 ’C-on. tartjuk 1 órán keresztül. Ezután a lehűtött reakcióelegyet keveréssel megosztjuk metiién-díklorid/metan.ol (20:1) elegy és telített nátrium-karbonát-oldat keverékében. A szerves fázist vízzel és sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát. felett megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot impulzus-kromatográfíávaí, szííikagélen, etil-acetát/ metanol (19:1) eieggyel megtisztítjuk, A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároijuk, és a maradékot metilén-dikloríd/hexán elegyben átkristályosítva kapjuk meg a cim szerinti vegyüietet, aminek olvadáspontja 110-111 ’C; ESI-MS: <M+H)* 403, ss oéida, Az 1-(4-klér-aníIino)-4-(4-giridil-meti) . *··>* tálazin-3-oxld előállítása
Összemérünk 1,53 g (4.,41 mól) 1-(4-klór-aníiino)-4-(4-pí.ridil-metii)~ftáiazínt (lásd 4. példát), 1,74 g (körülbelül 5 mmói) 3~kiór-perbenzoesavat (körülbelül 57 tömeg %-os) és 30 ml etil-acetátot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 érán keresztül. Ezután hozzáadunk 2 ml vizes, 1 n nátrium-hídrogén-karbonát-oidatot, még 10 percen át keverjük, majd szűrjük, a szűrőmaradékot vízzel és etil-acetáttal mossuk, és impulzuskromatogréfiával, szííikagélen, etii-acetát/metano! (19:1) eieggyel megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és a maradékot metanolban átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyüietet, aminek olvadáspontja 220-228 * 441
4
Λ O.Ö- j
V ,-.. x-ι —. -j- x λ Λ ,' λ Jtítj \ ~f· J Z* *>
tz kt'l~teí í;& + rO ^bv5>
56. példa......Az 1-(3~hídroxl-fenoxl)-4-(4-piridi.l-mexiljpftálaz i n előállítása
Feloldunk 0,2 g (1,82 mmol) rezorcinx 5 ml dioxánban és hozzáadunk 0,37 ml 5,4 mólos, metanolon nátriam-metílát-oldatot (2 mmól}. A kristályos maradékot 5 mi dioxánban slszusspendáljuk, 0,511 g (2 mmól) l-klór-4-(4-piridil-metíi)-ftála reakcióelegyet nitxogénatmoszférában keverjük 120 °C-on, 18 órán keresztül. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a szürletet vákuumban hapároljuk, és a maradékot ímpulzus-kromatográfiával, ssilíksgélen, etil-acetát és etil-acetát/ metanol elegyekkel (50:1 és 25:1) megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a kristályos maradékot körülbelül 5 ml metilén-áikioridban felszuszpendáljuk és szűr'ük. A kristályokat vákuumban szárítva (6 óra, 100 *C) kapjuk meg a cim: szerinti vegyületet, aminek olvadáspont ja 206-207 ’C; ESI-MS: ·Κ~Η;4 - 330.
57, példa. Az l-oíklohexíl-amlno-4-(4-pirldil-metll)-ftálazin előállítása összemérünk 0,3 g (1,173 mól): l-klőr-4-(4-pirídil-metíÍ)ftáiazint és 0,523 g (5,270 mmól) cikiohexil-amint, majd a reakció-e legyet 115 ’C-on keverjük 8 órán keresztül. A lehűtött, reakcióeiegyet ezután metilén-díkiorid és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszáritjuk, bepároijuk, és a maradékot szilikagélen, impulzus-kromatográíiával, etil-acetát/metanol (19:1) eluenssel megtisztítjuk. A terméket ♦ Φ * <
« Φ X X « ftálazint és 0,523 g <5,278 mmóls cikiohexil-amint, majd a reakcióelegyet 115 'öC-on keverjük 8 órán keresztül. A lehűtött reakcióelegyet ezután metilén-diklorid és telitett nátriumhiörogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilifcagélen, impulzuskromatográf iával, etil-acetát/metanol (19:1) eluenssel megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat aeetonítriiben átkrístályosítva és vákuumban szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 137-139 ®C; ES1-MS: (M*H)+ « hí g
58. példa. Az l-clklopantll-amíno-9- (4-pirí.dÍi-metíl)-ftálazin elc>a .ί. Irtása összemérünk 0,3 g (1,173 mmöl} l-kiór-4-0-piridil-metil)axazint és 0,4 g (4,€92 mmól) ciklopentil-amint, majd a reakcióelegyet 115 *C-on keverjük 6 órán keresztül.. A lehűtött reakcióelegyet megosztjuk metilén-diklorid és telített nátriumhidrogén-karbo.nát-oldat között. A szerves fázist sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagéien, impulzus-kromatográfiával, etil-acetát/ metanol (9:1.} eluenssel megtisztítjuk, A terméket tartalmazó frakciókat aeetonítriiben átkristályosítva és vákuumban szárítva (8 óra, 100 ‘C) megkapjuk a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 163-165 ’C; ESX-HS: (K+8}+ Az 1-{4-klór-anilino)-4-( (2-metíi-4-plríöll)~me< -ftálazin előállítása
ΦΦ φφ φ*
Összemérünk 910 mg .(6,36- mmól) foszfor-pentcxidot, 876 mg (6,38 mmól) trietii-amin-hidroklörldot, és 812 mg (8,36 mmól) 4-k.lör~aniiint, majd. a reakeióeíegyet 200 ftC~on melegítjük, amíg egy homogén -olvadék nem keletkezik. Az olvadékhoz 400 mg (1,59 mmól) 4-( (2~metil~piriöin~4-il) -metil) -I (2«j ~f tálazínont adunk, és a reakeióeíegyet tovább keverjük 200 ’C-on, 16 órán keresztül. A lehűtött reakoióelegyet keverés és ultrahang-fürdő segítségévei megosztjuk metilén-dikioríd/metanol (körülbelül 20:1), elegy és telített nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízzel és sós viszel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszáritjuk, vákuumban bepároijuk, és a maradékot impulzus-kromatográfiával, szilikagéien, etilaeetát/metanol (19:1) eluenssei megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároijuk, és a maradékot acetonitrilben kristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyülőtét, aminek olvadáspontja 158-153 ÖC; ES1-MS; (Μ+Κ)* - 361.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő.
53.1. példa. A 2-(l-metll-lff-piridin-i-ílidén)-indán-l,3~dlon előállítása összemérünk 27,7 g (0,187 mól) ftálsevanhidridet és 20,04 g (8,187 mól) 2,4-dímetíl-piridint, majd a reakeióeíegyet nitregénatmoszférában keverjük 180 C-on, 20 órán át. Ezután az eiegyet 250 ml etanolban elszuszpendáljuk körülbelül 75 °C~on, ultrahang-fürdő segítségével. A szuszpenzíót megszűrjük, a szurletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot impulzuskromatográfiával, szilikagéien, etil-aeetát/metsnol elegyekkel (49:1 és 13:1) megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároijuk, a maradékot metanol/metiién-díkioríd ·7 vt :«·♦·» 5 > Jr « « * * * * 4 * * fc « » (3:1) elegyben melegítjük, majd jégfürdöfcen lehűtjük.. St a maradék vákuumos szárítása (8 óra, 100 η A .A ts ,·*.
• m A fc·’ js va-a :·; Vv * χ**· x x > i^·' , \x x cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja >260 SC; (M+H}* » 238.
ΓΘ3 6S mse? a
1SL-MS:
e1oaxlttasa összemérünk 5,5 g (23,18 mmöl) 2~ (2~metíl~lh~pirídin~4~ ilidén)-indán~l,3-diont és 21,8 ml hidrazin-hidrátot, majd a reakelóelegyet nitrogénatmoszférában, 130 °C~on melegítjük 4 órán keresztül. Ezután 50 ml etanolt adunk hozzá, szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szürőmaradákot etanollal és éterrel mossuk. Az igy kapott cím szerinti vegyületet vákuumban szárítjuk; olvadáspontja 183-184 ’C; üSl-MS: (M+H)* ~ 252.
. példa. Az 1-s 4~klóraníllno) ~4~[ (2, 6-dimet i 1 - 4 -p i r i d i 1} -metil]-ftálazin előállítása
Az 59. példa szerint eljárva, de 4~[ (2,6-dimetil
4~ii} -metil] ~1 (2H)-ftálazint használva a 4-( (2“metii-pirídin~4ii) -metil] -1 (2H)-rtálazín helyett, állítjuk elő a cím szerint; vegyületet, aminek olvadáspontja 175-176 ‘C; ES1-MS: (M+K)+ = n £.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk ele.
60.1. példa. A 2-(2, u-áimetll-lji-pirldin-á-liídén)-lndán-1, 3-dión előállítása
Az 59.1. példa szerint eljárva, de 2,4,6-trimetí1-píridint használva a 2,4-dimetii-piridín helyett, állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspont ja >250 ‘C; SS'l-MS:
6$
w'/z W
Φ * * .ΦΦ Φ » φ Λ « (MeB) — 2.52 .
60.2.példa. A 4-4 Í2f 6-dímetil~pirídin~4-ilf -metill -1 <2H)
-f'telszínon előállítása
Az 59.2. példa szerint eljárva, 2-(2,6-dimet:
Ilidén) -indán-1,3-diónból és nidrazin-hidrátből állítjuk ele cim szerinti vegyüíetet, aminek olvadáspontja 229-230 °C;
ln-üin θ'· nES1-MS: (BH-B)
66.
Az l-ciklopropil-amino.-4- (4-pirldil-metíl)-ftáiazín 1,58 hidroklorid előállítása ód g (1,173 mmól) l-klór-4-(4-píridií-metil)akeióe1egye t 11 rán keresztül. A lehűtöti
Összemérünk ftálszint ás 1,4 ml (14,076 mmól) oiklopropil-amint, majd a resC-o.n keverjük 8 reakcióeíegyet metilén-diklörid és telített nátriúm-hi.drogánkarbonát-oldat között megosztjuk, A szerves fázist sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagéíen, impuizus-kromatográfiával, etil-acetát/metanol (9:1) eleggyel megtisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot. 1 ml 3
metanoios hidrogén- klorid-oldattal felk
ri stályokat kiszűrjük, egy kevés metanollal
'ákuumban me gszárítva < 8 óra, 160 ’C) kapjuk
együletet, aminek vízt artalma 8,63 tömeg %;
C; ESX--MS: (M-í-H)4' - 27 7
mossuk, cí><
62. példa. Ar l-(4-klór-apilínojgAt (4-piridil-metil)-ftálazln-szukcínát előállítása * » φ Φ χ φ Φ χ » ΧΦ ΦΦ φ φ · »»·
Α Φ Φ « φ φ Φ φ V eloldunk 1,77 g (15 omol; borostyánkősavat 35 mi etanol (14,4 mmól) 1-K-klör-aniiino)-4-(4metil)-ftálazin ISO ml metanolban készített forró oldatához adjuk. Az elegyet Ö c’C-ra hűtjük kapargatáa közben, így lassan kristályos csapadék keletkezik, amit kiszűrünk, etanollal mosunk és megszárítunk. Elemanalizis a CgzH-ZT P4CIO4 összegképlet62,00 %, H - 4,55 %, N ~ 12,05 %; talált érté kék: C - 62,02 %, H « 4,75 %, N = 12,04 %.
63. példa. Az 1-(4-ki6r-anillno) -4- (4-píridil-metil)-ftálazin-oxalát előállítása
Feloldunk 1,35 g <15 mmól) oxálsavat 35 mi etanolban, és (14,4 mmöl) 1-(4-klőr-aniiino)-4-(4-piriáíl-metil)ftálazin 150 ml metanolban készített forró oldatához adjuk. Keverés közben kristályok válnak ki. Hűtés, szűrés, etanoios mosás és szárítás után kapjuk meg a cim szerinti vegyületet. Eiemanalizís a Cggnió^ClOg összegképletre számolva: C ~ 60,49 %, H 3,92 %, Κ - 12,83 %; talált értékek: 4,05 %, N « 12,97 %.
60,69 %, H
64. példa, A raeérn 1-(4-klór-aniIíno)-4-( 1-(4-pirídii)-eti 1) -ftálazin előállítása
0 S S £ rünk : 300 mg (1,19 mmól)
i 1 j -1 (2.H) - ftál ezinont, 683 mg (4,77 :
ía 5 mg (4,7 ? mm ól) trietí1-smín-hidro
} 4-klór -ani .lint, majd a reakciöeL
A ·> S ?··. k-; ςκ. kereszt X A A barna oldatot métáié:
mmó 1} fo s z fo r -pe n t ox idót, <5 «8 au:/ív eleovben felvesszük, telített nátrium-karbcnát-oldattal, háromszór vízzel, majd sós vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett megszáritjuk és bekonoentráljuk. Szílikagélen, etil-acstát/metanol (19:1) eleggyel kromatografálva megkapjuk a cim szerinti vegyüíetet, aminek olvadáspontja 132-134 #C. Elemanalízis a CyyKyy^Cl’l/lCHgQH Összegképletre számolva; C 68,52 %, H « 5,0-8 N - 14,87 %? talált értékek: C - 68,4 %, H « 5,0 %, b = 14,9 %,
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő,
64.1. példa. A 3-(l-pirldin-4-il-etílidén)-3v-izobenzofurán-Ion előállítása
Összemérünk 25,0 g (168,9 mmól) ftálsavanhidridet, 11,8 g (77,0 mmól) S-píridín-á-íl-propionsavat (előállítva a J. Med, Chem, 35, 609 (1996) leírás szerint), 1, 065 g (13 mmól) nátr.ium-aoetátot és 40 m.l dímetil-acetamídot, majd a reakcióelegyet 180 ’C-on keverjük 4 órán keresztül. Ezután jég és 250 mi 0,2 n nátrium-hídroxid-oldat elegyébe öntjük, keverjük, majd kétszer extraháljuk etil-acetáttal, A szerves fázist vízzel és sós vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bekoncentráljuk, Sziliksgélen, etii-acetát/metanol (19:1.) eleggyel kromatografáiva, majd etanolban kikristályosítva kapjuk meg a cim szerinti vegyüíetet; FAS-MS: (ΜοΗ)τ - 238,
64,2. A récém 4~( 1-(4-plrldíi)-etil) pl (2dj-ftálazinon előállítása
Feloldunk 50 ml etanolban 2,2 g (9,27 mmól)' 3- (lpiridin-4il-etilidén)-3d-ízobenzcfurán-l-ont és 0,597 ml (12 mmól) hidrazin-hidrátct, majd a reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 4,5 órán keresztül.. Egy fehér, szilárd anyag válik :ísj ι®?'44·4 ♦ *·« -«« * 9 ♦·«» * ♦ *9 « β # « » y *9 «ο* «9 «9 ki, amit kiszűrünk és eldobunk. A szürletet bekoncentráljuk, é a cím szerinti vegyületet acetonitriIben kikristályosítjuk; ol vadáspontja 201-203 eC< Elemanaiizís a 215H3 3Ν3ΟΌ, 15 hgó ősz szegképletre számolva: C ~ 70,93 %, H ~ 5,28 %, * taiáit ertekek: c
A ii &
sv y s J 5 0 j ς 0' Ά — 7 £ p £.
S> f Λ. <· f iX X Ό ί V i> ♦
65. példa. Az 1- (4-klór-anliino)-4-s Cl-oxi-piridin-4-iI)meti 1) — ftá la21 n előá.11 itá sa
Feloldunk 437,7 mg (3,407 mmol) 4-klór-anilínt £5 mi etanolb-an, hozzáadunk 1,25 g (körülbelül 80%; 3,245 mmol) l-.kiór4~i (l~oxi~piríöin~4-il.) -metil] -ftálazín-hídroklorídoi akcióelegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 2 órán után a szuszpenziót kiszűrjük és etanolial mossuk. A kapott nyerstermék körülbelül 6-7 tömeg % 1-(4-kIér-aniiíno}-4- (4piridil-metil}-ftálazint tartalmaz melléktermékként.
Szllikagélen, étiI-aoetát/metilén-díklorid/metanol/ammónia {75:15:1.5:1} eieggyei kromatografálva, majd etil-acetátban kristályosítva kapjuk meg a cim szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 245-251 ’C; (DMSO~d6) : 9,27 (s, IH) , 8,59 (d, IH) , 3,14 (d, IH}., 8,10 (d, 2ff) , 7,99 (m, 38} , 7,95 ím, IH), 7,33 (d, 28), 7,33· (d, 2H), 4,55 (s, 28}; FAB-MS: (M+8}+ ·»
245 mmól) 1-k : A -> x. V «s~
<lori dót, és a
«V V u K. <- órán át. £z~
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő
65.1. példa. A 4-( {i-oxi-piridin-4-iI)-metill-1 (2ff)-ftálazínon előállítása
Feloldunk 5,0 g (21,07 mmól) 4- (4-piridil-meti 1} -1 (2n) ftálazinont (előállítva a DE 1.061.788 számú szabadalmi írat szerint) 30 ml eoetsavban, hozzáadunk 14 ml perecetsavat
68.síi/sa φ ♦ + * ,Λ t φ* «φ φ φ «Φφ « X * * χ φ « χ > χ* ΦΧ Φ<Φ χ« (Fluks; 32 tömeg % ecetsavban), és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten. keverjük 52 órán kérésztől. Ezután bekoncentráljuk,· a maradékot elszuszpendáijuk 15 mi vízben és telített nátriumhidrogén-karbonát-oidattal közömbösítjük. Szűrés és mosás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet, ami még körülbelül 20 tömén % 4-(4-pirídiI-metii)-1 (2n)-ftáiazinonl lartaims nyers terméket használjuk a következő lépésben. Kromatográfiával (sziííkagéí, metilén-diklorid/metsnoi - 9:1} megkapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 274-275 cC; FÁS-MS: (MéH)* « 254,
65.2. példa. Az í-klór-4-( (l~oxí-píridin4~il)-metil)-ftáiazin hidrokiorid előálIrtása
Elszuszpendálunk 4,45 g (17,6 mmói) 4~( (í~oxi~pirídin~4íi)-metilj -í(2H) -ftálazinont 55 ml acetonitrilhen, majd hozzákeverünk 8,8 ml (35,2 mmöl) 4 n dioxénos hidrogén-kloridoldatot, és végül 4,17 ml (45,7 mmói) foszíoril-kloridot. A reakcióeiegyet 45 ’C-on keverjük 30 órán keresztül, a kapott vörös szuszpenziöt szűrjük és acetonítríilei mossuk; FAB-MS: (M+R) + « 272.
66. példa. Az 1-(á-kior-anilino)-4-(4-plrimidlnil-metil)-ftáiazin előállítása összekeverünk 100 mg (0,45 mmol) l-klőr-4-(4-pirímidÍniimetil)-ftái&zin-hídroklorídot és 14 9 mg (1,17 mmói) 4-klőr-anllint, majd a reakeióelegyet 100 ’C-on melegítjük 1,5 órán keresztül. Ezután megosztjuk metílén-dikiorid/metanol (13:1) és telített nátrium-karbonát-oidat eiegyében. A szerves fázist eliQA' Óg
Φ Φ φ φ XX <» χφ φχ X Φ φφ φφ ΦΦ * ♦φ «φ > φ «φφ « * V Φ φ « Φ φ φ φ
ΦΦ φφ φφ φφ χΦ választjuk, vízzel mossak, nátrium-szulfát felett megszáritjuk és bekoncentráljuk. Kromatográfia (sziilkagél, etliacetát /metanol 19:1) és kristályosítás (étii-acetát/éter} után kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 174-176 cC; FAB-MS: {M+HP « 348.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő.
66.1. példa ._A 2ypÍrírnldín-4-il-índán-1,3-diοn előál1 ítása összekeverünk 7,87 g (53,1 mmól) ftálsavanhidridet és 2.2 mi (0,24 mól} 4-metíl-piridint, majd a reakcióelegyet 140 ’C-on 1 órán ét, és 210 C-on 4 Órán át keverjük. Ezután elkeverjük 15 ml metanolban, szűrjük, és a maradékot metanollal mossuk. További terméket nyerünk a szűrlet bepáriásával és a maradék vízben kikeverésével, A cím szerinti vegyület olvadáspontja 168-159 ’C. Eiemanslízis a CxgHaNgOg összegképletre számolva; C - 69, 64 %, H - 3,60 %, N - 12,4 9 %; talált értékek; C « 69,8 %, H « 3,7 %, N « 12,4 %? FAB-MS; <M+H} + = 225.
56.2. példa. A 4
-metii)-1(2A0 -ftál&zinon eioaaixtasa
Feloldunk 1,20 g (5,35 mmól) 2-pirídin-4-ii-indán-l,3dícnt 30 ml etanolban, hozzáadunk 0,345 ml (5,96 mmól) hidrazin-hidrátot, majd a reakcióelegyet 100 eC-on tartjuk 5 órán keresztül, Lenütés után a terméket kiszűrjük és etanolial mossuk; olvadáspont ja 204-206 °C; elemanalízis a ö, 5 H2O összegképletre számolva; C - 63,15 %, H - 4,48 %, N - 22,66 %; talál t értékek; C « 63,3 %, B - 4,5 %, N ~ 2.2,7 %; FAB-MS:
\ (Τ' Π } ~~ £ 2/ <
-met 111 χ Χχ «X Χ« XX
X * » ♦ « « ♦ *
Α Α* 9 Φ «««
X X * ♦ 9 X X 9 X > φ V * Φί Φ*ί » *
3. példa. Az l-klór-4-C4-pírimidinil-metil?-ftálazln nrdrosiorrd eroamtasa
Feloldunk 850 mg 0,5? mmól) 4-(1 dm-ftálazinont 15- ml acetonitrilben, összekeverjük 1,78 ml (7,14 mmöl»· 4 n dioxanos hzárogén-klörid-oidsttal, majd 1,14 ml (12,5 mmól; fossforil-kloriddal. A reakcióelegyet 50 eC-on· keverjük 26 órán keresetül, majd a vörös szusspenzíót kiszűrjük és acetonitrillel mossuk; FAS-MS: (M*H)·* - 255. További terméket kapunk, ha a bepárolt szörletet metilén-dikiorid és telített nátrium-hidrocén-karbonát-oldst között megosztjuk.
-ftálasíne 1 ő á 11 í t á sa
Összekeverünk 256 mg (1,00 mmól) l-klór-4-(4-píridílmetí1)-ftálazint és 556 mg (3,00 mmól) 4-fenoxi-anilint (Aldrich), majd a reakcióelegyet 90 °C-cn tartjuk 2 órán keresztül. Ezután az olvadékot lehűtjük, majd hozzákeverünk 6 ml ammóníum-hidroxid-oldatot (lö %-os, vízben; vagy 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot) és 15 ml metíléndiklorid/metanol (50:1) elegyet 30 perc alatt. A vizes fázist elválasztjuk és újra extraháljuk metíién-dikloríddal< A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk, hekoncentráljuk és kromatografáljuk (szilíkagél, etil-acetát - etil-aeetét/metanoi gradiens 19:1-tól 10:1-ig). Acetonitrilben kristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyűietet, aminek olvadáspontja 185-189 ’C. Elemanalízis a CygH?összegképletre számolva: C - 77,02 %, H ~ 5,22 %, b - 13,82 %; talált értékek: C - 77,2 %, H - 4,9 %, N — 13·, 8 %.
A kiindulási anyagot s következő módon állítjuk elő.
6S,€ « X Λ·4
... /· ··>
ΠΖ VÍ '··· ♦ χ * 4 V* X *
4 * « χ ♦ * X
X * * «* * 4 4 41»
4 4 « χ X 4 ♦ * < ♦» «« ¢4
7.Α1. példa. Az l-klór-4-(4-piridil-metii)-ftálazin előállítása levegő kizárásával feloldunk 25 g (122 mmól) 4· metii) —1 (2if) -ftálazinont. (előállítva a DE 1.061 1738 számú szabadalmi írat szerint) 450 ml acetonitrilben, hozzáadunk 61 mi 4 n ói.oxános bidrogén-kloríd-oldatot és 28 ml (306 mmól) foszforil-kloridot, majd a reakcióelegyet 50 °C-on ke\?erjük 27 órán keresztül. A fehér szuszpenzlóhoz 115 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk 1,45 1 vízben, cseppenként, jéghűtés közben, az elegyet keverjük, és a cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Elemanalizis a -14^1-0^3^ összegképletre számolva: C ~ 65,76 %f ü - 3,94 %, h ~ 16,43 %, Cl - 13,86 %; talált értékek: C = (5,40 %
256.
4,12 %, N « 16,4 5 %, Cl » 13,66 %. FAB-MS: (M+H)+ issonló módon, olvadékban állítjuk elő a következő vegyít
-Y
:W 4/ Αχ ' V* ··’ í 4. £·' «V V* >’ < ♦ <· * χ Φ ♦ X * * * «sí » * *# « « « « « <· V « Φ *x «« x* *4 «-
< r n?
* Ψ’χΐ * X * « ♦ . '*♦· ΚΛ * * « » *·«· *« &>.
♦ « * ’ί » ΦΦΧ
X * ♦ X »♦ *·*
* ♦
Feloldunk 262 mg (1,05 mmől) decil-oxí-anílint CSalorl 5 ml etanoiban, hozzáadunk 0,26 ml 4 n dioxános hidrogén-kioridoldatot,, az elegyet körülbelül 3 percen át keverjük, majd hozzáadunk 2S6 mg (1,00 mmől) l-klór-4-H-piridíi~metil)~ftáiazlnt (67A,I. példa). A reakciőelegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül, majd. hütjük és bepároljuk. A maradékot 6 ml ammőníum-hídrcxid-oldattal {10 %-os, vízben; vagy 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai) és lö mi metiléndikiorid/metanol (50:1) eleggyei keverjük 30 percen át. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, és metilén-díkloriddai újra extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszáritjuk és bekoncentráijuk. Aeetonitrilben (vagy metanolban) krís*,> W SÍ. Λ * » * ·* * φ φφφ* * Jt» »fc 4 X *#« ·> * £ * Φ Φ x ·* > * <C »* »·* A# Φ* . v <.··£. i l VCJ (esetleg sziiikagélen, etil-acstát/iae 1 léggyel végzett kromatográfelás utáni kapánk meg a cím szerin
Elemanaiízis
Λ O.
ti vegyüietet, aminek olvadáspontja 116-119 összegképletre számolva: C - 76,89 :
11,96 %; talált értékek: C ~ '76,7 %, H ~ 7,
FAB-MS: ÍMtH)+ ” 469,
Hasonló módon, etanolban melegítve állítjuk elő a követke z ő ve o v η 1 e t e ke t.
%, N - 11,9 %
C!
?··<Α·
SI7 »«·* ** * » ♦
« φ *
Φ X φφ
nikkel, etanol; /Tan
záedva 2 egyen; írták diox&nos hidrogén-klorid-oldat
xános hidrogén· -klorid-oldat 'r hozzáadása nélkül
reakcióélegyet bekoncentrál juk, felvesszük viz/s sétáié
diklorid elegyben., vizes ammóníum-hldroxid-oldatot adunk hozzá, mire a cím szerinti vegyület kikristályosodik
SS. s i 2 :'SM * φ φ °?.ζ oldószer butanol., a hőmérséklet 120 ®í 7 H i dr ok1o ridként izolálva
Gyártók: ^Fluka, -;Bayer, ilíMaybridge; ή 7 t ,·< ·* *: C. , “ — Acr<.>λ-:·, — ΉϊΰλχΟϋ. y — -u <..<.. P x 1 ú Η» m í s z u 1 f á t - s z á r ma z é k
X lzAldrieh, >9. A. példa
1-(4-acetil-3-hidroxi-anilinó)-4-(4-oi
-metil) -ftálazin) előállItása
Feloldunk 302 mg (2,0 mmol) z-acetii-S-amino-fenoit (Maybridge) és 256 mg (1,00 nsmól) l-klőr-4-(4-piridil-metí.l)-ftálazint (67A.1. példa) 2 ml DMBü-ban, majd a reakcióelegyet 100 *C-on tartjuk 3-18 órán keresztül. Ezután hozzákeverünk 10 ml ammóníum-hidrexid-oldatot (10 %-os, vízben) és 25 ml etilacetátot (vagy metilén-dikloridot), és diatómaföldön átszűrjük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bekoncentráljuk és kromatograíáljuk (szilikagél, etil-acetst/metanol gradiens 40:1-től lö:1-ig). Aeetonítriiben kristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 234-236 *C? HPLC tR (gradiens 5-40) « 9,5; FAB-MS: (M+.H)* « 371.
Hasonló módon (DMEU-ban melegítve) állítjuk elő a kővetkező vegyületeket.
/V
Φ φ ( φ φ « « « φ φ
X * * «
-1 Szórás :::< 0,4 1
2'HPLC tp (gradiens .5-4-0) Gyártók: -Άΐ-drich, -Firka
70. példa. Az I- (3~acetll~anllrno)-4- (4-plrldil-metil) -ftálazin (A) és az i-[ (2f-metiI-Γ , 3f ~dloxolán~2f-11)-anillnoj-4-(4-plridll-metil)-ftálazln (3)előállítása összemérünk 256 mg (1.,00 mmél) l~klőr~4-(4-píridil-metil)ftálazint (67,Al. példa) és 537 mg (3,00 mmói) 3-(2?-metiilf f 3' -dioxolán-2* -ii) -anillnt (A. Badar Chem.), majd a reakcióelegyet 90 ‘C-on keverjük. 2 érán keresztül. Ezután az olvadékot lehűtjük, és hozzákeverünk 10 ml 20 tömeg %-os, vizes káliumkarfconát-oldatot é.s 30 mi metilén—dikloridot, A vizes fázist elválasztjuk és újra extraháljuk metilén-dzkioróddal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszáritjuk, bekoncentráijuk és szííikagélen, etil-acetát - etíl-acetát/metanol (100:1-től IS:1-ig) gradienssel kromatografáíjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároijuk, és 4 ml acetonitrilben kikriscalyositvs először az (A) terméket kapjuk meg, aminek: olvadáspontja 229:31 ’C; HPLC tp (gradiens 5-40)
8,2; FA3-MS: (B+H)
< ·>
φ Φ * 4 Φ Φ Φ *ysl.6got jéqfürdóben lehűtve kikristályosodik a (B) termék; HPLC tp (gradiens 5-4 0}
71. pé.
Az I —t3-hídroxí-4-klőr-anilino)-4-(á-piridil-metil) •ftálazin előállítása
Összekeverünk 2 ml bőr-tribromid-oidatot (körülbelül 1 mélát metilén-dikloridban) 0,19 g (0,50 mmől) I- (4~kl6r~3metoxi~anili.no}-4- (4-piridíI-metil)•-ftálazin (63B. példa)· 4 mi metíién-díkioridban készült szus2pen2iöj«val nitrogénatmos2f.éránan, 0 ’C-on. A gyantaszerü elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 18 érán keresztül# majd a metilén-díkloridos fázist dekantáijuk, a ragacsos maradékot pedig 10 mi TKF és 5 ml telített nátripm-hidrogén-karbonát-oldat ©legyében felkeverjük. Az
L.e.
kapott szuszpenziót szűrjük,
és eldobjuk. A THF~c >s fázist
tt megszárítjuk, bekonci
iíkagél, etil-acetát ;./metanol,
xcetonitril/ metanol elégyben
szerinti vegyületet, aminek c
gradiens 5-40; * 8,8 ; FAB-MS:
t Z t — ? iá 6 *p » m ot.o !2A, példa.. Az 1-(3-klör-fenox.l)·-4-(4-piridil-metil?-ftálazin előállítása es
ssze. mérőn k 200 mg (0,78 mmól) l-klór-4-(4-pí ridil-metil
int (S?A, 1. példa), 173 mg (1 ,25 mmól) káli um-karbonát
mo ÍÖ, 94 mmől} 3-ki őr-fenolt (Fiuka) , majd a reakcióéi
. iTlX DM30- -bán, levegő· kizárásé v & 1 πχξϊ X β c i ί. Ί ϋ $ c SÖ ’C-on,
órán keresztül. Ezután megosztjuk 20 ml víz és 20 ml etilacetát között, a vizes fázist elválasztjuk és méq két adag
12Í etil extraháijuk.
erve:
és sooxaat >ssu.k, na/ .uxn-s:
! U X 6 S béke
ss. & · 2/2^
122' / Z?
/’ ‘ ί '
Φ ♦ X Φ Φ * ΦΦ ΦΦ
X 9 6 Φ χ Φ « Φ XX ΦΦ
Összemérünk 1,19 g {8,38 mmól) fosztor-pentoxidot, 1,156 g (8,4 mmól) trietíl-amln-hidrokiorídot és l,02 g (8,4 mmól) 4majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, 200 -on tartjuk 5 órán keresztül. Ezután 0,50 g (2,1 mmól) 8-(4píridil-metil) ~6ü~pir ido( 2.3-cQ piridazin-5-ont adunk az elvárná jö tovább keverjük 200 ®G~on még 3 órán ét. Lehűtés után az olvadékot feloldjuk 25 ml metilén-dikiorid, 10 ml víz és 5 ml telített ammónium-hídroxid-oldat elegyében, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett megszáritjuk és bekoncentráljuk. Oszlookromstográfiával (szilikagél, etíl-
/< ? ΧΤίΓΓ; j 5 Τ'”
A Φ- 3. Π í 1 ί n t,
Λ-
~~ A Ή •r ártjuk
rid • V X J- —m^e fii’
jA .'Ρ· 2 ? máj d
acetát / metanol, gradiens 50:1-től 25:1-ig) e:
acetonitril/metanol elegyben végzett kristályosítással kapjuk meg a cim szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 220-222 *C; eíemanaiizis a összegképletre számolva: C - 65,61 %, H - 4,06 %, b - 20,14 %; talált értékek: C ~ 65,7 %, H - 4,1 %,
20,1 8; FAB-MS: «
A kiindulási anyagot a;
8.
alábbi módon lux erő.
es
73.1. példa A 6- (piridln-4-íl)-[ 1) pirldln-5,7-dlon előállítása Eisznszpenöálunk 20, 27 g (150 mmól) furo[ 3,4-b] piridind?H) -ont (előállítva a Syntóesis 1997, 113, leírása szerint) i mi (150 mmól) 4-piridin-karbaldehidet 120 mi metanolban és 75 ml etil-propionátban, majd hozzácsepegtetünk 27,8 ml (150 mmól) 5,4 mólos, metanolos nátrium-metilát oldatot jégfürdőtoen és nitrogénatmoszférában, A reakcióelegyet 15 percen áí ahőmérsékleten tartjuk, majd visszacsepegó hűtő alatt főz♦ ♦
X» ** φ ./0-7 raijuk 2 órán keresztül. A szuszpenziö átmenetileg feloldódik, majd újra szilárd, anyag válik ki. Lehűtés után 120 ml vizet adunk hozzá, keverjük, szűrjük és a terméket vízzel mossuk. További terméket nyerhetünk ki a szőriét ecetsavas megsavanyításával. FAB-MS; M* =·· 225.
3.2. példa. A 8-(i-pirldll-metll)-6K-pírido[ 2, 3-dj plridazin-_5-on (A) és az 5- (4-pírldll-metil.) -7 ff-pirídof 2, 3-dj plridazln- 8 p on (B) előállítása
Slszus2pendálunk 8,7 g (38,8 mmól) 6- (p-iridín-4-il) í 1] piridín-5,7-díont 40 ml hidrazin-hídrátban., majd visszacsepego hűtő alatt forraljuk 4 órán keresztül. A szuszpenzió átmenetileg feloldódik, majd újra egy szilárd anyag vélik ki, amit szobahőmérsékletre hűtés után kiszűrünk, vízzel és éterrel mossuk, majd megszárítunk. Forró metanoból frakcionált kristályosítással kapjuk meg az (A) és CB) vegyületek keverékét. Gszlopkromatográíia (szilikagél, etil-aeetát/metanol, gradiens 19-:.1-tói 7:3-íg) és forró metanolban való keverés előbb az (A), majd a (B) vegyűletet eredményezi.
(A) Olvadáspontja 248-248 °C; ^R-NMR (DMSÖ-dS): 12,83 Cs, Ed) , 9,13 idd, ÍR), 8,59 idd, IH) , 8,43 (d, 2H), 7,85 (dd, IH) , 7,29 (d, 2H) , 4,38 (s, 2H); elemanaiizís a Ői jHjqNzO Összegkép4,23 letre számolva:
65,54 %, «
N ~ 2r, ü2 ·%; tarait értékek: € ~ 65,2 %, R - 4,3 %, N (B) Olvadáspontia >260
- 2 3 ,5
H-NMR (DMSC-d6) :
HN), 9,04 (dd, IH), 8,4 6 (d, ÍR), 8,33 (dd, IH), 7,86 (dd, lő), 7,30 (d, 2R), 4, 34 (s, 28’·; elemanaiizís a összegkénletre számolva: C - 65,54 %, H - 4,23 %, N értékek: C « 65,2 %, H - 4,3 %, N « 23,5 %.
z. a, o z 8; ... a j é z t »·.*.♦« «4« *x <
* * » ♦ * » ♦ * * 4« 4 < 4 > * 4 * * * ♦ # « « ♦ 4 >éIda. A 8~ (4-kIór-anlIino) -5-(4-plrldi 1-met11)
-pirido? 2, 3—d] -pirídazin -előállítása
A 73. példa szerint eljárva, 1,025 g (7,22 minői) foszforpentoridböi, 0,994 g (7,22 ramől) tríeéíi-aroin-hidrokloridből, 0,921 g (7,22 mmól) 4-kIör-anilinből és 0,43 g (1,8 mmól) 5-(4píridil-metil) “7«-pirído[ 2,3-cö -piridazin-8-onbőI (73.2. példa) állítjuk elő a cim szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 190-197 °C; eleroanalizis a €3,9-814N5CI összegképletre számolva: C - 65,61 %, H - 4,06 %, N ~ 20,14 %; talált értékek: C - 65,5 %, K ~ 4,1 %, b ~ 20,1 %; FAB-MS: (MtHj+ = 348,
75, péida, Az 1-{4-kIór-anlIlno)-4-(4-pirldil-raetíl)-pirldoí 3,4~.cS pirldazin előállítása la szerint eljárva, 714 rag (5,03 mmól) foszforpentoxidból, 694 rag (5,04 romol) trietil-amin-hídrokloridből, 643 mg (5,04 rorool) 4-klőr-anilinhől és 300 mg (1,26 mmól) 4-(4piridíl-metíl)-2A~pÍrido( 3,4~d) piridazin-l-onhői (73.2. példa) állítjuk elő a cim szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 227-228 ‘C; HPLC tR (gradiens 5-40) » 9,1; FAB-MS; (H+fí)+ »
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő.
(plridin-4-il)-( 2] plrldln-5, 7-dlon előállítása
A 73.1 példa szerint eljárva, 4,44 g (32,3 mmól) furo(3,4~ ej piridin-1 (3F?-on és furo[ 3, 4-oj piridin-3 (in) -on keverékéből (előállítva a Cár, J. Cbem, 64, 1031 (1986) leírás szerint),
3,1 ml (32,9 romái) 4-pirídin-ksrbaldehídbőI (26 ml metanol és
16,4 .ml etii^propionát elegyében) és 6,1 ml (32,9 mmól) nátri12#'· /
um-metilétből (5,4 mólos, metanoios oldat) állítjuk elő a cím szerinti vegyűletet; F&B-MS: (M+H)* = 225.
2S-S. példa. A 4-(4-piridil-metil)-2ff-pirido ( 3, 4-tQ-piridazin-1-on (A) ás az 1-(4-plridll-metíl)-33-pirído I 2, 3-dj pírideáin -4~on (S) előállítása Összekeverünk 2,69 g (12 mmól) 6-(piridin-4-ii) [ 2} piridin—5, 7-diónt 12 ml hidrazin-hidráttal, és a .reakcióelegyet visszacsepegő hütő alatt forraljuk 3 órán keresztül. Ezután lehűtjük 5 eC-ra, szűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd megszáritjuk. Osslopkromatográfía (szillkagél, felvitel metiién-díkiorid/metanoi elegyben oldva, .gradiens tciuol/izOprcpanol (19:1) —tol toluol-izopropanol/ammón.ium-hidxoxidoldat (90:10:0,25 - 90: 20:0, 5)-lg) és izopropanolban való kristályosítás előbb az (A), majd a (B) vegyűletet eredményezi.
(A) Olvadáspontja 236-237 °C; (DMSO-dS) : 12,9 (s,
NH) , 9,32 (s, IH) , 8,96 (d, IH) , 8,47 (d, 2H), 8,08 Cd, Ifí),
7,34 (d, 2fí), 4,43 is, 2H); FAB-MS: » = 239.
(B) (DMS0-á6): 12,93 <s, KB), 9,9 5 ís, IH), 9,00
(d, 1K), 8,97 (d, 2fí), 7,80 (d, IH) , 7,33 íd, 2H) , 9,34 (s,
2H) ; FAB-MS: ÍM+H)+ « 233.
76, példa. A 4-(l-klőr-anilino)-4-(9~pirldíi-metil)-plrldof 3,4-d) pi.rldazln előállítása A 73. példa szerint eljárva, 714 mg (5,03 mmól) foszforΛ pentoxidból, 699 mg (5,09 mmól) trietil-amín-hidrokloridból,· 643 jog (3,04 mmól) 9~kiőr~aniiinból és 300 mg (1,26 mmól) 1-(4piridil-metil)- 3 H-pitidet 3,4-d piridszin-4-onfcól (75.2. példa) állítjuk elő a cím szerinti vegyűletet, aminek olvadáspontja 220-221 ’C; HPLC tR (gradiens 5-40) 9,3; FAB-MS: (M-H)+
348
Φ' 433
Í»»X << ., *· X Φ * Φ Χ « ♦* Χ« X »» φφ φ* φφ ;7, példa, A raoém benzoesav-L 4- (4-ki6r~anllíno)-ftálazin·--! (piridin-í-íi)-metii-észter előállítása li
Hitrogénatmoszférában feloldunk 500 mg (1,29 mmol) benzoil-4-(4-klór ίο) -1,2-dihídrof tála zi.n-1-karbont trí it ml THF-ban, és hozzákeverünk 1,94 ml iitium-bisz{trímetílssilii)-amidot 01 mólos, THF-os oldat; 1,94 mmól ) , majd. a reakcióelegyet -70 °C~on keverjük 1 órán keresztül. Ezután hozzáadunk 2,13 ml <1 mólos, THF-os oldatban) frissen desztillált 4piridin-karbaldehidet, 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháijuk, a szerves fázist sós vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárifjuk, és oszlopon kromatografáiva (szilikagél, toiuol/a-ceton gradiens 3:1cim szerinti vegyüíetet, dáspontja 183-185 cC; HPLC tp (gradiens 20-100) ~
- 467,
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő.
tői 2;1-ig) megkapjuk aminex ózva, ; í Ab~«í> :
77,1, példa, Az 1-(4-klór-anílinó)-ftálazin előállítása összekeverünk 30 g (149 mmol) 1-klőr-ftáiazint (előállítva ftáiazonbői a 67A.1. példa szerint) és 20 g (157 mmól) 4-kiórnnilínt 630 mi butanolban, és a reakcióelegyet 65 ’C· urtgux percen át. Ezután a nyersterméket kiszűrjük, éterrel mossuk, feloldjuk 2 1 metilén-diklorid/metanol (9:1) elegyben, majd telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és sós vízzel mossuk. A vizes fázist háromszor extrabáljuk metilén-dikloxid/metanol. (9:1) eleggyel, a szerves fázist nátrium-szulfát felett megszá68.612/SM φφφφ φφ φφ φφ <* φ * φ φ * φ φ * φ φφ φφ φ φ φφφ φ « φ Φ φ φ Φ * Φ Λ «X ΦΦ SK ΦΚ Φ* ritjuk, körülbelül 50 ml térfogatra bepároljuk, mire a cim szerinti vegyület kikristályosodik, aminek olvadáspontja 211 °C? elemanalízis a Ci^H^QdgCl Összegképletre számolva: C - 65,76 %., fí ~ 3,34 '%., N - 16,43 %; Cl - 13-,86 %; talált értékek: C ~ 66,02 %, fí = 3,92 %, N - 16,53 %; Cl - 13,51 %,
77,2. példa, A benzoll-i-(4-kiór-anílíno)-1,2-dlhidroftálazln1 -karbonltrll előállítása.
Kitrogénatmoszférában először 164 mg (1,2 mmol) vízmentes alumínzum-kloridot adunk 12,6 g (49,3 mmól} 1-(4-kiór-aniiino)ftáiasinhoz 90 ml metilén-dikioridban, majd 12,3 ml (98,6 mmól) trimetii-szilil-cianidot, A reakcióelegyhez végül jéghűtés közben 11,5 ml (98,6 mmól) bensoil-kloridot adunk és szobahőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül. A kapott szuszpensiőt 0,6 1 vízbe öntjük, szűrjük, vízzel mossuk és magszáritjuk, A terméket 150 ml forró etanolban elkeverve kapjuk meg a cím szerinti vegyüietet, aminek olvadáspontja 201-202 *C; elemanslizis a
CggHyaNáCiO összegképletre számolva: C - 68,31 %, fí - 3,91 %, K - 14,43 %, Cl * 9,16 talált értékek: C - 68,03 %, fí « 3,89 %, K 14,22 %, Cl = 9,42 %.
78, példa, A racém ( 4-(4-klór-ani21nc)-ftálazln-T-llj - (pirldin-4-il)-metanol előállítása
Elszappanositunk 100 mg (0,214 mmól) racém benzoesav-f 4(4-klór-anilino)~ftálszin-l-il] -(piriöin-4-ί1}-metil-észtert 2 ml dioxén, 1 ml metanol és 1 ml viz «legyében, 9,9 mg (0,235 mmól! ütium-hítíroxid - víz (1/1) hozzáadásával« Tizenhat óra múlva kiszűrjük a cím szerinti vegyületet, aminek olvadáspontja 196-197 ’C; FAB-MS: (M+fíP
363, # 4-4 * *4 4 4 %' 4 * 4 4X4 «X * *4 4 4 4 4 * X 4
X *4 4 4 4 4 4 4
V* 4» X» X* 4*
79ν példa
A Kővetkező vegyületeket a taxalmanyban, Különösen a pe.
tkban eddig és ezután leírtakkal azonos módon állítjuk elő.
xY
N
I ΐ ) π /v/ * *
·> Y * * « ««
X Φ
9 Φφ φ X Φ « >
φ φ φ φ φ» ί
Φ φ ♦ φ φ * χφ *Φ * *
b $ κ 6 Λ ;Μ r ím
X* * « ♦4 4 djuk meg, amilyen pontossággal, lettek meghatározva ;aoiaza:
Cím szerinti vegyület XC50 (űrnél) (oerda szám;
íl ? id ,- 2. ti ( 23 « 6
0,33 0,97 .£u rfc η '7
j.
7
Xv
AV X z
32) *> z\ V Ά .·' >
>>z«
0,74 0,52 0,29 n ? 5
V / iv «k
A: 7 χ V- f í J
V f 0 o{ 0,18 0,515 Q f 666 0,042
0,4 8 0,793 0,154 0,251 0,211 9.074
A .4 j • ' ί Μ X
4 A 4 dg 4 4 C
Λ .·> Τ'
4E 44 F 4 4fí
0,234 0,042 0,317 0,49 0,624
11,4 ♦ Jf
Λ <·
0,345
0,349 0,138 0, 54 9 0,135 oc
66 67B 67D 67?67 F 67 H 67Q 675 63
70A
70B
72A
7,3 0, 907 2, 4 0 , 335 n urr
0,44 1,2 0, 615 0,328 1,2 0,742
1,27 0,284 0, 747 0, 593 1,2 0, 397
A 823 82F fs A *7 Ü
V, z s tCDDl veovú
0,774 2, 5 .et e setében amennyiben meg lettek vizsgálva ·- nem lehet pontos IC^Q-értéket megadni, de azoké általában i maci lelet) rték.
pezoa.
Xn vivő aktivitás csupasz egér xenotranszplantáturs
Go.
'#*·« Φ< φ> Λ,φ ** φ 9 φ φ X Φ Φ #
Φ *·» -ΦΦ 9 φ ♦'»·* » Φ Φ 9 φ « « Φ φ 4
Φχ *Φ φΛ *Φ Φ* modellen (Α-431 tumor)
A bevezető részben leírt vizsgáló rendszert használva megmérjük a tumorok térfogatát az 1. példa cím szerinti vegyületének {vízben feloldva) alkalmazásával és anélkül, A méréseket a transzplantáció utáni 5, napon kezdjük, ezután hetente kétszer mérünk, majd utoljára. 24 órával a kezelés befejezése után (a 28. napon a kezelés kezdetétől számítva). Dózisonként 0 állatot
Λ A X-, i * CLa aV. A·* λ Λ ,'v V •32, példa
A következő vegyűleteket állítjuk, elő az alább leírt mó·'
A: Rx - 4„Q
B: Rx ~ 4»CHS
C; Rx « 4~OCH3
D: Rx 3-CI
E: Rx - 3~CH3
S2A. példa. A 3-H~klór-anilino)-4,5-dimetil-6·-{piridln-4-ϊ.Ι)-metil-píridazín (Rx - 4-klór) előállítása Lezárt csőben 0,070 g 3~klór~4, S-dimetil-6- {pi.ridi.n..-4-íl) metil-píridazín és 0,1.53 g 4-kiór-aniiín oldatét melegítjük 130 ’C-on, 2 0 órán át, Szobahőmérsékletre hűtés után az oldatot bekoncentrál juk, a maradékot 100 mi metilén-dikloriddal felhígítuk és 100 mi telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal £$.§12/ χ,·ν •Λ ♦ X X 4 φφ φφ ·> Φ φ Φ β <
«Φ Φν ·» ·» 4 * » **χ $ β Φ φ extraháijuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszáritjuk, bepároljuk, és a maradékot impulzus-kromatográfiával, szilikagéien, metilén-diklcriá/metanol (2.9:1) eleggyei megtisz-
Τ' x é· ·*{ uk. A óim szer inti vegyűlet olvadáspont ja 196-199 O/N v
(250 MHz, CDCl 3) δ - 8,45 { 5 Í :£>£β £·β3 2H) , 7,55 (d.
·' f iá (d, 2H), 7,10 i Ή < ΛΧ ? 2HJ , 6,20 (s, széles, IH), 4,25 (s,
*? 1 ti é s fa, 3H), 2,10 ?C1 izotópok mí £ f .att; 38); SS-M S: (MeHp - 325 és 327 (a
82Έ, oélda. A 3-(4- -meti 1-anilinol )-4,S-dimetil-δ-(piridí n-4~
toa 1 r ,z ta
A vegyületet a 82A. példában leirt módon, Ö,7Ö g 3-kIőr·
4,5-dimetiI-6~ (piridin-é-ii)-metíl-píridazinból és 0,129 g 4-
metil -anilinbS 1 állítjuk elő. A cím szerinti vegyül ’í·'·
yQi.i k.. j a 68-70 0 C; (250 MHz , CDCI3): S = 8,4 5 ís,
2Ή), 7,4 5 (d, 2Ή), 7,10 Ud, széles, 2H) , 6,10 ís,
IH) , 4,25 (s, 2.H) , 2,30 (s, *\ »» \ JK/ , z, „ 5 . S-, „-Ή.) , 2, lö
S~MS: (MtH)+ « 305
82C. példa. A 3-(4-metoxl-anilino)-4,5~dimetíl-6-(plridin-411) -meti1-píridazin (Rx -4-metoxi) előállítása A vegyületet a 82A, példában leírt módon, 0,70 g 3-klör4,5-dimetii~-6- (piridin-á-il) -metil-piridazínból és 0,129 g 4metoxi-anilinből állítjuk elő. A cim szerinti vegyületet impulzus-kromatográfiával, metilén-díklorid/metanoi (19:1) eleggyei
kapj uk meg. H -NMR (250 ( 4Hz, CDCl3): δ - 8,4 5 (d, 2H) , ’ f 45 (d
í\ V» « zn; , 7,10 (d. , , 6,85 íd, 2H), 6,0 5 (s, séles. IH), *S f 25 ;s
<· n; , 3,80 (s, 3H) , 2, 30 ís, 3H) , 2, 15 í n 4 U n rs Λ. f X >2 (s 3H>
ES-M g; - 321
φ·> * Φ Φ £ $ 9 xf &£ φ -9 -x^x* * * * Λ < Λ « » X ·' < '* * 'Ί ·»'' példa. A 3-ί3-klőr-anílinó)-4,5-dimetii~6-(pírldín-4~il)~meti!-pírldazin (F.x - 3-klor) előállítása A vegyületet a 82A, példában leírt módon, 0,70 g 3-klór 4.5~d.imetil~6~(ρίri.din-4-il)-raetil-piridazinből é kiór-anilinből állítjuk elő. A reakcióelegy »?·
O\ v W . S\ S>. '' s v C-on, zv oran át történő melegítése után még jelentős merülj,· anyiségű 3~klör~4, 5dimetí 1-6-(piridin-~í~í 1}-metii-piridazin van jelen benne
κ. χ ó u. — c. n r 1 .i.. ? t ’C-on. A feidolcim szerinti vegyületet impulzus-kromatográfiával, metiién-diklorid/metanol (19:1) eleggyel kapjuk meg; olvadáspontja 164-167 ’C; 2H-NMR (250 MHz, CDClg): δ « 8,45 (s, széles, 2B), 7,70 (t, In), 7,45 idd, IH), 7,25-7,10 (m, 3Ή) , 7,00 (dd, IH) , 6,20 (s, séles,
IH), 4,25 (a, 2HI, 2,15 is, 3H), 2,10 is, 38),- ES-MS: {M*H} + «
(vé konyret ag -kroma togr; 3. t a a} Emiatt még
adunk hozzá, és még 24 órán át melegitj
gozás a 82A. példában leírt módon törté
325 es azι (a ? (a 35^1 és 37Ci izotópok miatt)
S2.E példa. 3-(3-metíl-anllino)-4,5-dimetíl-6-ipirídln-4-11)-metíl-plrldazln (Rx - 3-metii) előállítása A vegyületet a 82A. példában leírt módon, 0,70 g 3-klőr~
4,5-díme111-β-(ρίridín-4-il}-raetíl-ρίridazínból és 0,129 g 3metil-anílinből állítjuk elő. A reakeíöelegy 130 ’C-on, 20 órán át történő melegítése után még jelentős mennyiségű 3-klór~4,5dimetí1-6-(píridin~4-il)-rastil-píridazin van jelen benne (vékonyréteg-kromatográfia) . Emiatt még 0,12.9 g 3~metil~anilint adunk hozza, és még 24 órán át melegítjük 130 ’C-on. A feldolgozás a 82A. példában leírt módon, történik. A cím szerinti vegyület .90 %-os tisztaságú; írapuizus-kromatográfiával, raetiiéndikloriö/metanol (19:1) eleggyel kapjuk meg; olvadáspontja 68SS.€ íX'/WV .. :· ♦* *« *« «« β,φ ÖC; XH-NMR (250 MHz, CDClg): δ = 8,45 (d, 2fí) , 7,70 ít, IH) , 7,50 (S, IK) , 7,40-7,10 (m, 4H5 , 0,90 íd, IH) , 6,15 (s, sél-SS, IH) , 4,30 (s, 2H), 2,35 ÍS, 3E0 , 2,15 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ;
ES-MS: {Méh}'*' - 305.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő.
82.1. példa A 2H-3-oxo-4, 5-dimstil-6-íplridln-4-li)-metí 1 -piri dazi n__ e Icái li t á sa
Feloldunk 2 6,1 ml diizopropil-amint 200 ml THF-ben és hozzáadunk 124 ml 1, δ mólos, T.HF-os butii-lítium-oldatot 0 &C hőmérsékleten. Az oldathoz -20 - -30 ’C-on hozzácsepegtetünk 19,3 mi 4-pi.koIint 200 mi THF-ban, majd -30 °C-on keverjük 60 percen át. A sárga oldathoz -78 eC-on 100 ml THF-ben feloldott 10 g melelnsavanhídridet csepegtetünk, még 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 500 ml 2 n hidrogén-kloridoldattal és kétszer mossuk etil-acetáttal. A vizes fázist bepároljuk, a pH-t 2 n nátrium-hídröxíd-oldatt&l lúgosra állítjuk és újra kétszer mossuk etil-acetáttal. Ezután a vizes oldatot 2 n hidrogén-kloríd-oldattsl megsavanyítjuk, és bepároljuk. A naincssárga maradékot szilikagélen szűrtük ímetirendi kloríd/' metanol - 5; 1i, maid a kapott anyagot további tiszti tás nélkül felhasználjuk. 1H-NMR ;2SÖ MHz, CDCit): δ
3,20 ís,
2H), 1, ís, 3H5, 1,20 (s, 3H5; SS-MS: (M+H)+ « 220.
ί 1 ··
A fenti nyerstermék 2 g ml butanolban, nitrogénatmoszférában, órán keresztül. Ezután szobahőmérsékletre mi hídrazin-hidrátt&l 2 > Λ * tv'
C-on melegítjük 2 kapott emulziót 'bekoncentráljuk, egy kevés vízzel összekeverjük és háromszor extraháljuk metilén-dikloriddaí
A szerves fázist óva*
ÍV?·'/; 8?// potvattán átszűrjük., bepároejuk, és a kapott sárga olajat metilén-díkloridban feloldjuk és diizopropil-éterrel kicsapjuk. A óim szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk meg, -H-NMR (250 MHz, CDCly) : § = 8,55 (dd, 2H) , 7,10 (d, 2H; , 3,95 3H); ES-MS: (M+H)+ ~ 21S, s, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,00 (s:,
82,2. példa. A 3-klór-4,5~dlmetii-6-(piridin-4-11) -metil·
-oiridazín előállítása eroszor oldatta
Feloldunk 0,700 g 2A-3~oxo-4,5-dimetil-6~ (pí.r.idÍn-4-iI) · metli-píridazint 7 mi foszforil-klorídban, és 120 ’C-on melegítjük 3 órán keresztül. Feldolgozásként a kapott szuszpenziöt leges vízbe öntjük, a pH-ját 2 n nátrium-hidroxidmeglügositjuk és háromszor extraháijuk métáiéndikioriddal, Az egyesitett szerves fázisokat vattán átszűrjük, bepároijuk, maradékot impulzus-kromatográfiával, sziiikagélen, metilén-diklörid/metanol (19:1) eluenssel megtisztítjuk... A cím szerinti vegyületet barna kristályokként kapjuk meg, 1H-NMR (258 MHz, CDCig) >> S « 8,50 (dd, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) ; ES-MS: <M*Hj* » 234 és 235 (a és ^''Cl izotópok, miatt).
83. példa. A racém benzoesav-lg 4-(4-kiór-anilino)-ftálazin-1— 11} -3-(plrídin-4-il)-propil-észter előállítása
A 77. példa szerint eljárva, 2-benzoiI-4-(4-klőr-anilÍno)1,2-díhidroftslazin-l-karbonitrálből és 3-(piridin-4-ί1)-propi™ onaidehídböl kiindulva állítjuk elő a óim szerinti vegyületet; FA3-MS; (ΜΑΗ) φ -495.
:rn .··' yí < Λ . - * * * - * * * * * *
84. példa. Az 1-{4-kiör-aníilno)-4-í -3- {4-plrídll) -prcpil]
-ftálazln élőárIát áss [ 4- (4~kl0r~anil2.no}'-ftálasin-l-ii} ; «st oe η z oe s av 2000 hidrooénezve kaoi.uk me<
szerinti vegvüietet.
Ötezer anyagként 0, os képletű
85. példa. Lágy kapszulák készítése lágy zselatin-kapszulát - amelyek mindegyike ható05 g-ot tartalmaz a példákban említett, (I) általavegyüietek egyikéből - állítunk elő az alábbi móösszetétel:
hatóanyag 250 g La uroglykol 2 1
Az elporított hatóanyagot a Laurogiykol®~ban ípropíléngiikol-iaurát; Gattefossé, Saint Friest, Franciaország) elszuszpendáljuk, és egy nedves malomban addig őröljük, amíg a szemesemeret körülbelül 1-3 μο nem lesz. Ezután a keveréket 0,419 g-os adagokban lágy zselatin kapszulákba töltjük egy kapszulatöltő géppel.
86. példa. Lágy kapszulák készítése Ötezer lágy zselatin-kapszulát - amelyek mindegyike hatóanyagként 0,05 g-ot tartalmaz a példákban említett, (I) általános képletű veoyületek egyikéből - állítunk elő az alábbi mőÖsszetétel hatóanyag
FoG 00
5 0 <?
68.
0 /7 /·) $ φφ ίφ ,» * ♦ X 4 « Α * X ΑΧ * χ
Az e.lporitott hatőanyaoot a PEG 400-ban (körülbelül 380-
polietilénül i KO L, Fiúka, S vá j c í és a Tweer
.álén) ~ szerbi' tán- monooleát, Atlas Ctó UTi... Ind .
endáljuk, és egy nedves ma add; lg őröl -
jük, amíg a szemcse-méret körülbelül 1-3 cm nem lesz. Ezután a keveréket 0,43 g-os adagokban lágy zselatin kapszulákba töltjük egy kapszulatöltő géppel.
87. példa. Készítmény Kluoel-ben A 62. példa cím szerinti vegyüietét mikronizáljuk és vizes
Klucel HF oldatban (0,5 tömeg %-os) úgy formáljuk, hogy 7 mg/ml legyen a hatóanyag ia szabad bázis} koncentrációja. Az átlagos szemcseméret körülbelül 5 pm, szélső értékei körülbelül 3-12 pm.

Claims (16)

1. Egy (I? általános képletü vegyület - amely képletben
O) n értéke δ, 1 vagy 2;
xs értéke ö, 1, 2.· 3 vagy 4;
RA és: r2 jelentése (i) rövid szénláncú alkilcsoport> vagy (ii) együtt egy <1*5 alképlétű hidat képeznek, k, v/wk
-Z)„ <n ahol a kötés a két terminális szénatomon keresztül jön lét vagy (íií) együtt agy (!**} alképlétű hidat képesnek, (I**) ahol a T1, TS T·7 ás T- gyűrű tagok közül egy vagy kettő nit génatom, és a többi minden esetben metinosoport, és a .kötés en és ’Γ^-en keresztül jön létre;
&, B, d, és e jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metinosoport, azzal a kikötéssel, hogy közülük nem több, mi:
;roT1 „
6S.ŐÍ2/5M >t 2
Η5 *Χ « 0 a nitrogénatom;
jelentése -CH20-? -CH2-S-? -CH2-NH-? oxa i-ö-)? tia C-S··)?
isino ; vagy hi.droxicsoport.tal, rövídszénlancű a 1 kano i 1 oxi. vagy ar i 1 - karbon i 1 oxi -c s opor t1 a .1 s zubs z t i traál t rövidszénláncú a.lkilén, ahol. az aril. egy 6-14. szénatomos aromás csoport, amely szrabsztitraálatiara vagy a következők közül választott egy vagy két szrabsztitraenst tartalmaz egymástól függetlenül x amino? amino, mely egymástól .függetlenül, ©gy vagy két, a következők körül választott szrabsztituenst tartalmaz: mégpedig rövlds:zén.láéncd alkil, hídroxi-rövidszénláncű alkil, feni1-rövidszénláncú alkil, rövidszénláncú alkanoil, benzoil vagy fenil-rövids'zénláncú alkoxi-karbonil-csoport, ahol a benzoil és a fenil-rővidszénláncű alkoxi-karbonil fenil-része szubsztituálatlan vagy a következők közül választott egy vagy két szubsztituenst tartalmaz: egy vagy több nítro- vagy amino-, vagy halogén-, amino-, N-rőviöszénláncú~aikil-amíno-, NN-dirövidszénláinoú alkil-amino-, bidroxi-, ciano-, karboxi-, rővidszénláncú alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil- és karbamoil-csoport? halogén? alkil? subsztituált alkii- ahol egy vagy több szubsztituens a következőkből választott; halogén-, amino-, N-rövídszénláncú alkil-amino., N,N-di-rövidszénlán.cű alkil-«minő-, N-rövidszénláncú. alkanoíl-amino-, hidroxi-, ciano., karboxi--, rövidszén láncú alkoxi-karbonil- és feni!rövid szén láncú alkoxi. - karbonil ? hidroxi? rővidszénl.áncú alkoxi?
8-20 szénatomos alkiloxi; feni!oxi; fenil-rövidszénláncú alkoxi-? halogén-rövidszénláncú alkoxi-? rövidszénláncú alkanoiloxi; benzolloxi; rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi? feni!-rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi? nítro; ciano? karboxi? rövídszénláncú alkoxi-karbonil? fenil-rövidszénláncú alkoxi«U12/SM
146 karbonll; feniloxi-karbonll; alkanoil? karbamoil.? karbamoil, mely szuhsztítuálva van egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal, fenii•^-rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxirövidszénláncú alkilcsoporttal a terminális nitrogéna.tomon?
amidino; guanidino? merkapto?
íenrl-tzo;
;nilV
R
X
Y rövidszénláncú .alkil tio·? alkil-fenil-tio? fenil-szúlfinil?
fenil-rövidszénláncú alkil-szulfinii? alkil-fenil-szulfinil;
fenil-szulfonil; fenil-rövidszénláncú alkil-szulfonil; és alkil-fenil-szulfonil? vagy (alternatívaként vagy további szabsztituensként} a következő csoportból választott szubsztituensek: rövidszénláncú alkenil, fenii, rövidszénláncú alkil-tio, rövidszénláncú alkanoil, rövidszénláncú alkilmerkapto, halogén-rövidszénláncú alki 1 -merkapto, rövidszénláncú alkil-szulfoni1< halogén-röviöszénláncú alkil-szulfonil, dihidroxi-bőr heterociklusos és rövidszénláncú .alkilén-dioxi, amelyek a gyűrű szomszédos c-atomjálhoz kötődnek, ahol. a heterociklusos csoport egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos rendszer 1 vagy 2 heteroatommal, -amelyek lehetnek nitrogén-, oxigén- vagy kénatom,· és amelyek telítetlenek vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és amelyek szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alki11alcsoporttal s zubsz títuáltak?
jelentése rövid szénláncú, aikilcsoport.?
jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú aikilcsoport? jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport? jelentése 3-8 szénatomos cikloaikilcsoport vagy 8-14 szénatomos aromás csoport, mindkettő· szuhsztítuálaltan vagy egy vagy több a következők közül választott szubsztituenst tartalmaz;
aminocsoport? aminocsoport, amely egy vagy két csoporttal
147 szubsztituált/ mégpedig egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-,. hidroxí-rövidszénláncú alkil-, feníl-rövidszénláncú alkil-, rövid»zénláncú alkancil-, bsnzoil- és fenílrövidszénláncú alkoxi-karbonii-, ahol a benzoil- és a fenilrövidszénláncű alkoxi-karbonii fenilrésze. szubsztituálatlan vagy egy vagy két a következők közül választott szabsztituenst tartalmaz? nitro- vagy arnino-, vagy a következők közül választott balogén-, arnino-, ^-rövidszénláncú alkil-asd.no-, N,N-dirövidszénláncú alkil-arnino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncü alkoxi-karbonii-, rövidszénláncú alkanoil- és karbamoil-csoport? továbbá halogén; alkil; szubsztituált alkil, amely a következők közül választott egy vagy több szúbsztituenst tartalmaz; halogén-, arnino-, N-rövidssénláncú alkil-aisino-, K,h-d.i-rövídszénláncú alkil-arnino-, Nrövídszénláncú alkanoil-arnino-, hidroxí-, ciano-, karboxí-, rövids-zénláncú alkoxi-karbonii- és fenil-rövidszénláncú aikoxi-
karbonil-csoport :? hidroxí-; ríh zídszéniáncú aikoxi-; 8-20 szén- a t oaxos aikoxi -.; feuiloxí-; fen i1-rövidszénláncú .aikoxi - ? haló gén-rövids z éni áncű aikoxi-? rövidszénláncú alkanoii-oxi- benzol 1 ~oxi. -; rövidszénláncú. aikoxi-karbon!1 -o%i~; feníl-
rövidszénláncú alkoxi-karbonil-cxi-? nitro-? ciano-; karboxi-? rövidszénláncú alkoxi-karbonii-; fenil-rövidszénláncú aikoxi karbon! 1-; feniloxí-karbonil-; alkanoil-? karbanollkarbamoil, mely a következők közül egy vagy két szubsztituenst tartalmaz; rövidszénláncú alkil··, fenil-rövidszénláncú alkil-, bidroxi-rővidszénláncú alkil a terminális nitrogénatosaon? amidino-j guánidino-; merkapto-? szulfo-? fenil-tio-.? fenilrövidszénláncú alkil-tio-j alkil-fenil-tio-·? fenil-szulfinil-,;
feníl-rövidszénláncú alkil-szulfinil-; alkil-f.enil-szulfin.il- ?
606; 2/SM
148 ψ »»Ϋ» fenil-szulfonil-; feuil-rövidszéniáncű alkil-szulfonil- és alki1-fenil-szulfonil-? vagy (alternatívaként vagy további szübszt ituensként) a következők 5 rövidszénláncü alken.il-, feni!-, rövidszénláncú alkrltio™, rövidszéniáncű alksnoil-, rö~ vxöszénláncú alkil-merkapto-, halogén-rövidszénláncú. alkilmerkapto·-, rövidszénláncü alkil-szulfonil-, halogénrövidszénláncú alkil-szulfonil-, dihidroxl-bór--, (-3(03).2), heterociklusos csoport, és a gyűrű szomszédos szénatomjához kötődő rövidszénláncú alkil én-di .0x1-, ahol a heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagú -és egy vagy két beterőstomot tartalmaz, mégpedig: nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, melyek telítetlenek -vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal s zabs z tituáltak; vagy
Y jelentése piridil?
jelentése aminocsoport; egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül a következőkkel szubsztituáit aminocsoport: rövidszénláncú alkil-, Mdroxi-rövidszénláncú alkil··, fenil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncü alksnoil-, benzoil- és fenil-rővidszénláncé-alkoxi-karbont!-, melyeknél a benzoilesoport és a fenil-rövidszénláncú alkoxi-karbonil- fenil része szufosztituálatlan, vagy egy vagy több következő szubsztituenst tartalmaz: nitro·- vagy amino-, vagy a következők közül választott: halogén-, amino-, N-rövídszénláncú alkilamíno-, H,N~di-rővidsrénláncű alki1-amíno-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú al.kanoil-, és -karbamoil szubsztituenst tartalmaz? halogén-,? alkil-? szubsztituáit aikii- amely egy vagy több szubsztituenst tartalmaz: mégpedig halogén-, amino-, K--rövidszénláncü alkilssrirsM
149 amino-, N/tf-di-rövidszénláncű alkil -amino ·, Sf-rövídszénláncű alkanoil-.amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncű alk.oxi~karboni.l~ és fenil-rövidszénláncű alkoxl-karöonil-;
hidroxi-; rövidszénláncű aikoxi-? 8~2ö szénatomos alkil-oxi-;
fenil-oxi; fenil-rövidszénláncű aikoxi-; halogén-rövidszénláncű alkoxl-; rövidszénláncű alkanoil-oxi-; benzoil-oxi-,· rövidszénláncú aikoxi-karbonil-oxi-? fenil-rövidszénláncű aikoxikarbonil-oxi-? nítro-; ciano-? karboxi-; rövidszénláncű aikoxikarbon.il ~? fenil-rövidszénláncű alkoxi-karbonil-; feniloxíkafbonil-? alkanoil-; karbamcil·-·; ka.rbamo.ilamely egy vagy két szubsztituenst tartalmaz: rövidszénláncű alkil-, fenilrövidszénláncű alkil-, vagy hidroxi-rövidszénláncű alkiicsoport a terminális nitrogénatomon,·' amidino-? guaniöino-; merkapto-? szulfo-j fenil-tio-; fenil-rövidszénláncű alkil-tio-? alkilfenil-tio-; fenil-szulfonil-? fenil-rövidszénláncű alkílszulfiníI-; vagy alkil-fenil-szulfinil,
Z szufosztituens jelentései azonosak vagy egymástól eltérőek, ha több mint egy Z csoport van jelen?
ahol az alkiicsoport maximum 12 szénatomos és ahol a ’rövidszénláncű* jelentése 1-7 szénatom, beleértve a maximális ? szénatomot is;
és ahol a hullámvonallal ábrázolt kötések akár egyes, akár kettős kötéseket jelentenek. vagy az adott vegyület egy N-oxidja, amelyben egy vagy több nítrogénatom egy oxigénatomot hordoz;
azzal a kikötéssel, hogy ha. Y jelentése piridil- vagy szubsztituálatlan cikloaíkil-csoport, X jelentése iminocsoport, és a.
többi csoport jelentése megegyezik a fent megadottakkal, akkor G jelentése rövid széni áncű alkilén-, -CHy-O-, -CHg-s- csoport, oxígén6S.6Í2/SM
150 vagy kénatom?
vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása egy szabályozatlan angíogenezíshez társuló megbetegedés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártáséra.
2, Egy (l) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészetilég elfogadható sójának az 1. Igénypont szerinti alkalmazása egy daganatos betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény gyártására.
3. Egy (IÁ) általános képletű vegyületnek /^{CHRk-V vagy egy győgyszerészetileg elfogadható rinti alkalmazása, amely képletben sójának igénypont sze-
r értéke 0 , 1 vagy 2 ; értéke ö , 1 vagy 2? rn értéke ö , 1 >· 2 > 3 vagy 4 ? B, D, és E jelentése egymástól függetlenül n itrogénatóm vagy metincsoport , azzal a kikötéssel, bog? / közülük nem több, mint 2 nifc-
rogénatóm;
G jelentése rövid ssénláncú alkíié ne s oport, -4¾ -0- .· -CHo - S - vagy -4¾ -KH- képleté csoport , oxigén- vagy kénatom, vagy iminoosopc rt Q jelentése metilcsoport; R jelentése hidrogénétcm vagy rövi d szénláncú alkilcsoport? X jelentése oxigén- vagy kénatom·, vagy imínocsoport; Y j^acutése 3-8 szénatomos cikloal .kilcsoport vagy 6-14 széna· tomos aromás csoport ,
68.612/SM
S51 mindkettő szubsstituáXsltan vagy egy vagy több a következők közül választott szubsztituenst tartalmaz;- aminocsoport; aminocsoport, amely egy vagy két csoporttal szubsztítuált, mégpedig egymástól függetlenül rövidszénláncű alk.il-, hidroxirövidszénláncű slk.il-, fenil-rövidszénláncú alkil-, rövíds-zénláncű alkanoil-, benzoil- és feni!-rövidszénláncű alkoxikarbonii-, ahol a benzoil- és a fenil-rővid»2énláncű alkoxi~ karbonii fenilrésze szubsztituálatian vagy egy vagy két a kővetkezők közül választott szubsztituenst tartalmaz; -ni.tro- vagy amino-, vagy a kővetkezők közül választott halogén-, amino-, Nrövidszénláncű alkil-amino-, N,N-di-rövidszénláncű alkil-amino, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncű alkoxi-karbonii-, rövidszénláncű. alkano.il- és karbamoxl-csoport; továbbá halogén; alkil? szubsztítuált alkil, amely a következők közül választott egy vagy több szubsztituenst tartalmaz; halogén-, amino-, Nrövidszénláncű .alkil-amino-, $,N-di-rövidszénláncú alkil-amino, K-rövidszénláncű alkanoíl-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncű alkoxi-karbonii- és fenii-rövidszénláncű alkoxikarbonii-csoport? hidroxi-? rövidszénláncű alkoxi-? 8-20 szénatomos alkoxi-; feniloxi-; fenil-rövidszénláncú alkoxi-? halogén-rövidszénláncű alkoxi-; rövidszénláncű alkanoil-oxi-?
benzol 1-oxi··? rövidszénláncű alkoxi-karbonii-oxi-? feniirövidszénláncű alkoxi-karbonii-oxi-; nitro-; ciano-; karboxi-,· rövidszénláncű alkoxi-karbonil -; f eni.l~rövidszénláncű alkoxi karbonii-; feniloxi-karbonii-? alkanoíl-; karbamoil-; karbamoil, mely a következők .közül egy vagy két szubsztituenst tartalmaz; rövidszénláncű alkil-, fenil-rövidszénláneű alkil-, hidroxi-rövídszénláncú alkil a terminális nitrogénatomon; amidino-; guanidino-? mer.ka.pto~? szulfo-; fenil-tio-; feniiS8.6Í2/SM
152
Φ*Χ* rövídszénláncú alkil-tio-? alkil-fenil-tio-? fenil-szülfinil-?
fenli-rövidssénláncű alkil .-szulf inil-? alkil-fenil-szulfinil-?
feni!-szulfonil-.? fenil-rövidszénlán-cú alkil-szulfoníl- és alkíl-fenil-srulfonil-,· vagy (alternatívaként vagy további szubsz-titúensként) a következők: röviászénláncú aikenil-, fen.il-, röviászénláncú alkiifcio-, röviászénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alki 1 -merkapto-, halogén-röviös zénláncú alkilmerkapto-, röviászénláncú alkil-szulfoníl-, halogénrövidszénláncú alkil-szulfonil-, díhídroxi-bór-, <~S(öH}2), heterociklusos -csoport, é-s a gyűrő szomszédos szénatomjához kötődő röviászénláncú alkilén-dioxi-, ahol a heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagú és egy vagy két hefceroafcomot tartalmaz, mégpedig: nitrogén-, oxigén- vagy .kénatomot, melyek telítetlenek vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és szubsztituálatlanok vagy röviászénláncú alkilcsoporttal szubszfituáltak? vagy y jelentése piridii;
jelentése aminocsoport? -egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül a következőkkel szubsztituált aminocsoport: rövidszéni áncú alkil-, hidroxi-röviászénláncú alkil-, fenilrövidszénláncú -alkil-, röviászénláncú alkanoil-, benzoil- és f enil-rövidszéniáncú-alkoxi.-karbonil~, melyeknél a bensői lesöpört és a fenil-rövidszénláncú alkoxi-karbonil- fenil része szabsz tituálat lan, vagy egy vagy több kővetkező szubsztituenst tartalmaz: nitro- vagy amino-, vagy a kővetkezők közül választott: halogén-, ami.no-, ^-röviászénláncú alkilamino-, N,N-di-rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi-, -ciano-, karboxi-, röviászénláncú alkoxi-karbonil-, röviászénláncú alkanoil-, és -karbamoil -szubsztituenst tartalmas.,· halogén-;
153
Χ«Φ Φ *♦* * ** alkil-; szubsztituált alkil- amely egy vagy több szubszti tuenst tartalmas; mégpedig balogén-, -amino-, N-rövidsxénlánoú alk.ilamino-, Ν,Ν-di -rővidazénláncú -alki 1-amino, N-rövíds zártláncú alkanoil-amino-, hidroxi-, ciano--, karboxi-, rövidesénláncú, alkoxi-karbonii- és fenii-rővidszénláncü alkoxi-karbonil-? hidroxi-; rüvios zártláncú alkoxi-; 8-20 szénatomos alkil-oxi-; fenil-oxi; fenii-rővidszénláncü alkoxi-; halogén-rővidszénláncú alkoxi-; rővidszénláncü alkanoíI-oxi-? benzoíl-oxi-; rövídszénláncű alkoxi-karbonii-oxi -; f.enil-rövidszénláncú alkoxikarboái1-oxi~; nítro-; cíano-? karboxi-? rővidszénláncü alkoxikarbonii-; fenil-rövidszánláncü alkoxi-karbonéi-; feniloxikarfeoníl-? alkanoil-? karbamoil-;- karbamoil-, amely egy vagy két szubsztitnenst tartalmaz; rővidszénláncü alkil-, fenilrövidszénláncú al.ki.l-, vagy hidroxi-rővidszénláncü alkllcsoport a terminális nitrogénatomon; amidíno-? guanidino-; merkapto-?
szulfo-? feh.il~ti©~? fenii-rővidszénláncü aikil-tio-; alkilfenii- tío-; fenil-szulfonil-; feni i-rövíds zártláncú alkilszulfinii-? vagy alkil-fenil-ssulfiní .1, £ szubsztituens jelentései .azonosak vagy egymástól eltérőek, ha több mint egy £ csoport van jelen;
és ahol a hullámvonallal ábrázolt kötések akár egyes,· akár kettős kötéseket jelentenek vagy az adott vegyűlet egy 55-oxiöja, amelyben -egy vagy több nitrogénatm egy oxigénatomot hordoz;
azzal a kikötéssel, hogy ha Y jelentése piridil- vagy szubsztituálatlan cikloalkil-csoport, X jelentése iminccsoport, ás a többi csoport jelentése megegyezik a fent megadottakkal, akkor Q jelentése rövid szénléncú alkilén-, -0¾-0-, -CHg-S- csoport, oxigén6S.ö)?7SM
154 * * * 1 »»» ♦ «*» » vagy kénatom.
<.„. Sgy (I) általános képietö vegyülötnek, vagy egy gyógyszerészeti lég elfogadható sójának az .1. igénypont szerinti alkalmazása .amely képletben r értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 8 vagy ϊ;
m értéke 8 vagy 1?
RÍ és R2 jelentése íi) rövid szénláncú alkilcsoport, vagy (ii) együtt egy ·(!*)· alképletű hidat képeznek,
Zc? zf 0 5 ahol a kötés a két terminális szénatomon keresztül jön létre vagy
Cili) együtt egy íi**) alképletű. hidat képesnek, í
T2
ZZ ahol a. TÍ, Z, ^3 és <j>
4 gyűrűtagok közül egy nitrogénatom, többi minden esetben metincsóport, és a kötés T^-en és T'^-e .keresztül jön létre?
A, B, D, és E jelentése egyaránt met Inc söpört, vagy A, D és s je lentése egyaránt metincsoport és B jelentése nitrogénatom,··
G jelentése rövid szénláncú. alkiléncsoport, egy -CH2-0- vagy képletű, hidroxi-metilén.- vagy benzoil~cxi-metilén csoport;
Q jelentése metilcsoport, amely az A-hoz, a D-hez, vagy az Ahoz és a D-hez .kapcsolódik?
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
155 χ«Φ S ♦ ·>* * '** .X .jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy .iminocsoport,Y jelentése feni.1csöpört, .amely lehet szubsztifcuálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenst hordozhat az alábbiak közül: aminocsoportrövid szénláncú alkanoil-aminocsoport? halogénstoa; rövid szénláncú alkilcsoport? halogénrövid szénláncű alkilcsoport? hidroxi.csoport; rövid szénláncű alkoxicsoport; fenii-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport? cianocsoport; benzil-cxi-csoport? rövid szénláncú, alkeni1csoport; 8-12 szénatomos alkoxicsoport; rövid szénláncú alkoxi-karboni1-csoport; karbamoilesöpört? rövid szénláncű álkil-kárbamoi 1-csoport ; rövid szénláncú alkanoi lesöpört; fenoxiesoport; halogén-rövid szénláncú alkoxicsoport.? rövid szénláncú alkil-xaerkapto-csoport ? halogén -rövid széni áncú álkil-merkapfco-csoport; hidroxi-(rövid szénláncú alkil)csoport; rövid szénláncű alkilszulfonil-csoport? halogén-rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport; fenii-szulfonil-csoport; dihidroxí-hór-csoport; 2-mefcil-piriőin-4-il-, oxasol-5-il-, 2metil-l, l-dioxolán-2-il-, iJf-pirazol-S-íl- vagy 1-metilpírazol-3-i.i-csöport; és rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoport, amely két szomszédos szénatomhoz kapcsolódik? vagy piridilesöpört?
2 jelentése aminocsoport? N-(rövid szénláncű alkil)-aminocsoport? hidroxi-(rövid szén láncú alkil)-amino-csoport? fenii-(rövid szénláncű alkil)-amino-csoport; N,r?-di(rövid szénláncű alkil)-amino-csoport; N-fenii-(rövid szénláncű alkil)-Εξ rövid szénláncű alkil)-amino-csoport? N,N-di-(rövid szénláncú alkil)-fenii-amino-csoport; rövid szén láncú alkanoilamino-csoport; vagy egy szubszt.it.uens abból a csoportból, amely a benzoíl-amino- vagy a fenii·· (rövid szénláncű alkcxi-karbo68.SÍ2/SM
156 nil)-amino-csoportokat tartalmazza, ahol. a fenilesöpört minden esetben lehet szubsztítuáistian vagy nitro- vagy amínocsoporttal, vagy még halogéné rommal, amino-, N~(rövid szénláncű alkil}~ amino-, K,N~di(rövid szénláncű alkil)-amino-, hidroxi-, cia.no-, karboxi-, rövid szénláncű alkoxi-karbonil-, rövid szénláncű aikanoil- vagy karbamo.il-csoporttal szubsztituált; vagy halogénatom lehet; és ha jelen van az ÍIAÍ általános képletben, akkor a hullámvonallal .ábrázolt kötések minden esetben egy kettős kötést vagy minden esetben egy egyes kötést jelentenek.
5, Egy CD általános képletű. vegyűiet - amely képletben ''XX^yq-;-γ
0) r értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 6;
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R1 és R2 jelentése (i) rövid szénláncű alkilcsoport, vagy (ii) együtt egy fi*} alképletű hidat képeznek,
CD ahol. a kötés a két terminális szénatomon keresztül jön létre, vagy {iii) együtt egy (1**) alképletű hidat képeznek,
68.6I2/SM
157 »♦» rövids zénláncú
Λ.· Jb· 12 ~L te bvá- !· t1
M
J2 (Γϋ y
~^To ahol a Tx, T^, T^' és T4 gyűrűtagok közül egy vagy kettő nitrogénatom, és a többi minden esetben metincsoport, és a kötés Ta— en és T--en keresztül jön létre;
A., B, D, és S jelentése egymástól függetlenül .nitrogénétóm. vagy metincsoport, azzal .a kikötéssel, hogy közülük nem több, mint 2 a nitrogénatom;
G jelentése -CH2O-; -CH2-S-? -CH2-NH-; oxa (-Ö-); tia Í-S-}?
imino (-£©-)? vagy hidroxicsoporttal, alkanoiloxi vagy arí1-karboniloxi-csoporttal rövidé zénláncú alkil én, ahol az aril egy €-14 szén-atomos aromás csoport, amely szubsztituálatlan vagy a következők közül választott egy vagy két szubsztituenst tartalmas egymástól függetlenül: amino? amino, mely egymástól függetlenül, egy vagy két, a következők közül választott szubsztituenst tartalmas? mégpedig rővidszénláéncú alkil, hídroxi-rövidszénláncú alkil, fenil-rövidssénláncú alkil, rövidszénláncű alkanoil, bensői! vagy fenil“rövidszénláncű alkoxi-karbonil-csoport, ahol a benzol 1 és a fenil-rövidszénláncű a Ikoxi-karbon! 1 fenii-része szubsztituálatlan vagy a következők közül választott egy vagy két szubsztituenst tartalmaz: egy vagy több nitro- vagy amino-, vagy halogén-, amino-, N-rövidszénláncű-alkii-amino-, NN-dirövidszénláncű alkil-amino-,. hidroxx-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbon!!-, rövidszénláncű alkanoil- és karbamoil-csoport; halogén; alkil? subsztxtuált alkil- ahol egy vagy több szubsztituens a következőkből választott: halogén-, amino-, $í-rővidszéniáncú alkil-amino., Ή,ö-di.-rövidszénláncű &§;6Í2/SM
158 > A · /· Φ X * * ♦ ** alkiX-amxno-, íí-rövxöszénlánc'u alkanox 1 -amino-, hxdroxi-, cíano., karboxí-, rövidszénláncá alkoxi-karbonil- és fenilrővidszénláncú alkoxi-karbonil? hidroxi? rövid-ssénláncű aikoxi? 8-20 szénatomos alkiloxi; feniloxi; fer.il-rövídszénláncú aikoxi-; halogén-rövídszénláncú aikoxi-; rövídszénláncú alkanoilcxí; benzoilcxi? rövidszénláncú aikoxi-karboniloxi; fenil-rövídszénláncú aikoxi-karboniloxi; nitro; ciano; karbóxi;
rövidszénláncá alkoxi-karbonil; fenil-rövídszénláncú alkoxikarbonil? feniloxi~fcarbon.il; alkanoil; karbamoil; karbamoil, mely szubsztituálva. van egy vagy több rövidszénláncá alkiicsoporttal,, fenil-rövídszénláncú alkilosoport tál vagy hidroxirövidszénláncá alkilcsoporttal a terminális nitrogénatomon.; amidino; gusnidínc; merkapto; szulfo; fenil-tío; fenilrövidszénláncá alkiltio? alkii-fenil-tio? fenil-szulfinil? feni 1-rövidszénláncá alkii-szulfinil ?. alkii-fenil- szulfinil; fenil-szulfoail; fenil-rövídszénláncú alkil-szulfonil; és alk.il-fenxl-S2ulfoni.lj' vagy (alternatívaként vagy további szubsztítuensként) a kővetkező csoportból választott szubsztituensek; rövídszénláncú alkeníl, fenil, rövidszénláncá alkil~txo, rövídszénláncú alkanoil, rövidszénláncá alkiimerkapto, halegén-rövidszénláncá alkil-merkapto, rövidszénláncá álkil-szulfonil, halogén-rövidssénláncú alkii-szülfonál, dihidroxi-bór <B«5H)2), heterociklusos alkilén-dioxi. amelyek a gyűrű szomszédos nek, ahol a heterociklusos csoport egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos rendszer 1 vagy 2 heteroatommal.. -amelyek lehetnek nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, és amelyek telítetlenek, vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és amelyek szubsztituálatlanok vagy rövídszénláncú alklllalcsoporttal es r övi os zémancu '-atomjaihoz kötőd68.612/SM
1.59
5zubszti tuáltak;
Q jelentése rövid szénláncú alkllesoport?
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénléncú alkilesöpört?
X jelentése oxigén- vagy kénatom., vagy íminocsoport?
Y jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-14 szénatomos aromás csoport, mindkettő szubsztítuálaltan vagy egy vagy több a következők közül választott szubsztituenst tartalmaz? aminocsoport? aminocsoport, amely egy vagy két csoporttal szubsztituált,· mégpedig egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-., hidroxi -rövidszénláncú alkil-, fenil-rövidszénláncú alkíl-, rövidszénláncú alkano.il-, benzoil- és fenilrövidszénláncú alkoxi - karbon! Ι-, ahol a benzoil- és a fsn.il.rővidszénláncú alkoxi-karbon!1 fenilrésze szubsztituálatlan vagy egy vagy két a következők közül választott szubsztituenst tartalmaz? nitro- vagy -amino-, vagy a következők közül választott halogén-, amino·-, K-rövidszénláncá alkil-amino-, NfN-di~ rövidszénláncú alki1-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénléncú alkoxi -karboniI-, rövidszénláncú alkano.il- és karbamoxl-csoport? továbbá halogén? alkil; szubsztituált alkil, amely következők közül választott egv vagy több szubsztituenst tartalmaz? halogén-, amino-, N-rövidszénláncú alkil-amino-, N,K-di~rövidszénláncú alkil-amino-, Nrövidszénláncú alkanoi 1 -amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rö~ vidszénláncú alkoxi-karbon.il- és fenil-rövidszénláncú alkoxikar bon! 1 -csoport? hidroxi -; rövidszénláncú alkoxi-; 8-2'G szénatomos alkoxi-; feniloxi-? fenil.-rövidszénláncú alkoxi-? halógen-rövidszénláncú alkoxi-; rövidszénláncú alkanoil-oxi-;
.benzol X-c-xi-·? rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-? fenilrövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-,* nitro-; ciano-? karboxi-;
68,6.12/SM
160 rövidszénláncú alkoxí-karbonil-? fenil-rövidszénláncú alkoxíkarbonil-? feniloxi-karbon.il-? alkanoil-? karbamoil-?
karbamoil, mely a következők közül egy vagy két szubsztituenst tartalmaz? rövidszénláncú alkil-, fenil-rövidszénláncú alkil-, bidroxi-rővidszénláncú alkil a terminális nitrogénatomon; amidino-? guanidino-? merkapto-; szulfo-? fenil-tío-? fenilrövidszénláncú alkii-tio-; alkíi-feníi-tío-; £enil-szulfínil-;
fenil-rövidszéni áncú alkil-szulfinil-alkil-fenil-szulfinil-;
fenll-szulfonil-? fenil-rövidszénláncú alkil-szulfonil- és alkil-fenil-szulfonil-? vagy {alternatívaként. vagy további szubsztituensként) a következők? rövidszénláncú alkenil-, fenil-, rövidszénláncú .alkiltio-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkil -merkapto-, halogén-rövidszénláncú alkilmerkapto-, rövidszénláncú .alkil-szulfonil-, balogénrövidszénláncú alkil-sz.ülfonil-, dihidroxl-bór-,.
{-BjOH)25, heterociklusos csoport, és a gyűrű szomszédos szénatomjához kötődő rövidszénláncú alkilén-dioxi-, ahol a 'heterociklusos csoport 5- vagy €-tagú és egy vagy két heteroatcmot tartalmaz, mégpedig: nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, melyek telítetlenek vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttál s zubs z t ituáitak7 vagy
Y jelentése piridil?
jelentése aminocsoport? egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül a következőkkel szubsztítuált aminocsoport: rövidsséaláncű alkil-, bidroxi-rővidszénláncú alkil-, fenilrövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil-, benzoi.1- és fenil-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-·, melyeknél a benzoilcsoport és a fenil-rövidszénláncú alkoxi-karbonil- fenil.
6S.Ö52/SM
161 része szobsztituálatlan, vagy egy vagy több következő szubsztituenst tartalmaz: nit.ro- vagy amino-, vagy a következők közül választott: halogén-, amino-, N-rövidszénláncú alkilamino-, N,N~di-rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxí -, rövidszénláncú alkoxi-fcarboníl-, rövidszénláncú alkanoil-, és -karbamoíl szubsztituenst tartalmaz? halogén.-; alkil-? szübsztituált alkil- amely egy vagy több szubsztituenst tartalmaz: mégpedig halogén-, amino-, N-rövidszénláncú alkilamino-., s, N-di-rövidszénláncú. alkil-amino, N-rövídssénlámcú alkanoil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxí-, rövidszénláncú.
alkoxi-karbonil- és feni1-rövidszénláncú alkoxi-karbonil-;
hidroxi-? rövidszénláncú alkoxi-? 8-20 szénatomos alkíl-oxí-? feni!-oxi? fenil-rövidszénláncú alkoxi-; halogén-rövidszénláncú alkoxi- ? rövidszénláncú alkaréi!-oxi-benz-oil-oxi-? rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-; fenil-rövidszénláncú alkoxikarbon! 1-oxi - ? nítro-,- ciano-? karboxí-; rövidszénláncú alkoxikarbonil-,· fenil-rövidszénláncú alkoxi-karbonil-; feniloxíkarbonil-? alkanoil-? karhamoil-? karbamoíl-, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmaz: rövidszénláncú alkil-, fenilrövidszénláncú alkil-, vagy hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport a terminális nitrogénatomon?- amidino-? guanidino-? merkapto-? szulfo-? fenil-tíc-? fenil-rövidszénláncú alkii-tio-? alkilf enil -1 io - ? feni 1 -- s zul fonál -; f eni 1- rövids zénláncú al.kilszulfin.il-; vagy alkii-fenil-szulfíníl,
2 szuhsztituens jelentései azonosak vagy egymástól eltérőek, ha több mint egy 2 csoport van jelen?
ahol az alkilcsoport maximum 12 szénatomos és ahol a “rövidszénláncú “ jelentése 1-7 szénatom, beleértve, a maximális 7 szénatomot is?
és ahol <SO T2/S.M í62 a hullámvonallal ábrázolt kötések - ha vannak - akár egyes, akár kettős kötéseket Jelentenek ~ vagy az adott vegyület egy N-oxidja, amelyben, egy vagy több nitrogénatom egy oxigénatomot hordoz;
azzal a kikötéssel, hogy ha v jelentése píridil- vagy szubsztituálatlan cikioalkil-csoport, X jelentése iminocsoport, és a többi csoport jelentése megegyezik, a fent megadottakkal, akkor G jelentése rövid szénláncú alkilén-, -CHj-O- vagy -CH2-S- csoport, oxigén- vagy kánatom.;
vagy egy gyógyszerészetiieg elfogadható sója alkalmazása egy, az állati vagy emberi test kezelésére szolgáló eljárásban,
6. Egy (IA) általános képletö vegyületnek \\
D~~E \ \\ // <vz>« (ÍA) vagy agy gyógyszerészetiieg elfogadható sójának alkalmazása egy, az állati vagy emberi test kezelésére szolgáló eljárásban, amely képletben r értéke δ, 1 vagy 2?
n értéke G ?
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4?
A, B, D, és S jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport, azzal a kikötéssel, hogy közülük, nem. több, mint 2 a nitrogénatom;
•G jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, -CH2-O-, vagy -CHg-ffi- képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, vagy
Iminocsoport;
6S.6Í2/SM
163
Q jelentése metilcsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú aikilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport;
Y jelentése 3-8 szénatomos cikloaikilcsoport vagy 6-14. szénatomos aromás csoport, mindkettő: szubsztituálaltan. vagy egy vagy több a következők közül választott szubsztituenst tartalmaz;
aminocsoport? aminocsoport, amely egy vagy két csoporttal szubsztituált, mégpedig egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú. alkil-, fenil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil-, benzoil- és fenilrövidszénláncú alkoxi-karfoonil-, ahol a benzoil- és a feniirövidszénláncú alkoxi-karfoonil fenílrésze szubsztituálatlan vagy egy vagy két a következők. közül választott szufosztituenst tartalmaz; nítro- vagy amino-, vagy a. kővetkezők közül választott halogén.-, amino-, N-rővidszéniáncú alkil-amino-, N,N-dirövidszénl-áncú alkil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karfoonil-, rövidszénláncú alkanoil- és karbamoil-csoport; továbbá halogén; alkil; szubsztituált alkil, amely a következők közül választott egy vagy több szubsztituenst tartalmaz: halogén-, amino-, 53-rővidszénláncú alkil-amino-, N,N-di~rövidszéniáncú alkil-amino-, 53rövidszénláncú alkanoil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövídssénláncú alkoxi-karhonil- és fenil-rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport; hidroxi-; rövidszénláncú alkoxi-? 8-20 szénatomos alkoxi-? feniloxi-·; fenil-rövidszénláncú alkoxi-; halógén-rövidszénláncú alkoxi-? rövidszénláncú alkanoil-oxi-; benzol!-οχ!-? rövidszénláncú alkoxi-karfoonil-oxi-; fenilrövidszénláncú alkoxi-karfooni 1-oxi-; nitro-; ciano-; karboxi···;
rövidszénláncú alkoxi-karfoonil-? fenil-rövidszénláncú alkoxiSS.ÓÍ2/SM
184 χ χ* X ♦ *
Φ * « »«♦ χ » * χχχ * karbonil-; -feniioxi-karbonil-; aikanoil-; karbamoil-; karbamoil, mely a következők közül egy vagy két szubsztituenst tartalmaz: rövidszénláncű alkil-, fenil-rövídszénláncű alkil-, hidroxi-rövidszénláncű alkil. a terminális nítrogénatomon; amidino-; guanidino-? merkapto·-; szulfo-; Janii-tio-; Janiirövidszénláncű alkil-tio-; alkil-fenii-tio-; fenil-szulfinil-? fenil-rövidszénláncű alkil-szülfíníl-; alkíl-feníl-szulJinil-;
feail-szulJonil-; fenil-rövídszénláncű alkil-szulfoníl- és alkil-fenil-szulfonil-; vagy (alternatívaként vagy további szubsztituensként) a kővetkezők;. rövidszénláncű alkenil-, feníl-, rövidszénláncű alkíltio-, rövidszénláncű aikanoil-, rö~ vidszénláncű alkil-merkapto-, halogén-rövidszénláncű alkilmerkapto- , rövidszénláncű alkil-szulfoníl-, halogénrövidszénláncű. alkil-szulfonii- ,· dihidroxi-bór-, (”B(QH).2), heterociklusos csoport, és a gyűrű szomszédos szénatomjához kötődő rövidszénláncű alkilén-dioxi-, ahol a heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagű és egy vagy két heteroatomot tartalmaz, mégpedig; nitrogén-., oxigén- vagy kénatomot, melyek telítetlenek vagy teljesen vagy részlegesen telítettek és szubsz t i tuálatlanok vagy rövidé zénláncú alkí. Icsoporttal. zzubsztituáltak; vagy
Ύ jelentése piriőil;
jelentése aminocsoport; egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül a következőkkel szubsztituált aminocsoport; rövidszénláncű alkil.-, hidróxi-rövids zénláncú alkil-, feníl.rővidszénláncú alkil-, rövidszénláncű aikanoil-, bensori- és f eníl-rövidszénláncű·-- alkoxi-karbonil -, melyeknél a benzoilcsoport és a fenil-rövidszénláncű alkoxi-karbonil- fenil része szubsztitnálatlan, vagy egy vagy több következő
6W2/SM (65
Φ φφ* szubsztituenst tartalmaz: nitro- vagy .amino-, vagy a kővetkezők közül választott: halogén-, amino-, N~rövidszénláncú alkilamino--, Ν,ϊϊ-di-rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, és -karbamoil szubsztituenst tartalmaz?, halogén-? alkil-? szubsztituált alkil- amely egy vagy több szubsztituenst tartalmaz; mégpedig halogén-, amino-, N-rövidszénláncú alkilamino-, $,R:-di-rövidszénláncú alkil-amino, N-rövidszénláncú alkanoil-amino-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- és fenil-rövidszénláncú alkoxi-karbonil·-·?
hidroxi-; rövidszénláncú alkoxi-?· 8-2Ö szénatomos· alk.ii~ox.i-; feníl-oxi; fenil-rövidszénláncú alkoxi-? halogén-rövidszénláncú alkoxi-? rövidszénláncú alkanoil-oxi-? benzoil-oxi-; rövidszénláncú alkoxi-karbonxl-oxi-? fenil-rövidszénláncú alkoxikarbonil-oxi-; nitro--? ciano-; karboxi-; rövidszénláncú alkoxikarbonil- ? feni!-rövidszénláncú alkoxi-karbonil-? fen.il oxikarbonil-;. alkanoil.-? karbamoil-; karbamoil.-, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmaz; rövidszénláncú alkil-, fenilrövidszénláncú alkil-, vagy hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport a terminális nitrogénatomon? amid.in.o~? guanidino-; merkapto-.? szulfo-? fenil-tio-? fenil-rövidszénláncú alkil-tio-? alkilfenil-tio-; fenil-szülfőni!-? fenil-rövidszénláncú alkilszulfini'l-? vagy alkil-fenil--szulfinil,
2 szubsztituens jelentései azonosak vagy egymástól eltérőek, ha több mint egy 2 csoport van jelen?
ahol az alkilcsoport maximum 12 szénatomos és ahol a rövidszénláncű” jelentése. 1-7 szénatom, beleértve a maximális 7 szénatomot is?
es ahol a hullámvonallal ábrázolt kötések akár egyes, akár kettős kötéseket .«8.6S2ZSM
166 jelentenek vagy az adott vegyület egy N-oxiőja, amelyben egy vagy több nítrogénatom egy oxigénatomot hordoz?
azzal a kikötéssel, hogy ha Y jelentése piridil- vagy szubsztituálatlan cikloalkil-csoport, X jelentése iminocsoport, és a többi csoport jelentése megegyezik a fent megadottakkal, akkor G jelentése rövid szénláncű alkilén-, -Ciks-O-, -CHj-S- csoport, oxigénvagy kénatom.,
7. Egy (1) általános képleté vegyűletnek, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának az 5. igénypont szerinti alkalmazása egy, az állati vagy emberi test kezelésére szolgáló eljárásban,, .amely .képletben r értéke ö, 1 vagy 2;
n értéke G?
m értéke 0 vagy 1?
PA és E2: jelentése
C.i) rövid szénláncű alkilcsoport., vagy (íi) együtt egy (X*) alképletű hidat képeznek, (Π
AAAW ahol a kötés a két terminális szénatomon keresetül jön létre, vagy (iii) együtt egy (!·**} al képletű hidat képesnek, j1 (í··) ahol a 11 T2,, T- £s ψ4 gyürötagok közül egy nitrogénatom, a többi minden esetben metincsoport, és a kötés T2-en és T^-en. keresztül jön létre;
6O12/SM
167
A, φ * * * * ΦΦ* *
ΦΦ
Q es
R
X
Y
B, D, és E jelentése egyaránt metincsoport, vagy A, D és £ jelentése egyaránt metincsoport. és B jelentése nitrogén atom; jelentése rövid széniáncú alkíléncsoport, egy -(¾-ö- vagy -CHy-dH- képleté, hidroxí-metilén- vagy benzoil-oxi-metiléncsoport;
jelentése betűcsoport, amely az A-hoz, a D~hez, vagy az A-ho-z a D-hez kapcsolódik;
jelentése hidrogénatom vagy rövid széniáncú alkílcsoport? jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport; jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenst hordozhat az alábbiak közül: aminocsoport; rövid széniáncú alkanoíl-amino•csoport; halogénatom; rövid szénláncú alkílcsoport? halogénezett rövid széniáncú alkilosoport? hidroxicsoport? rövid szénláncú alkoxiesoport?' fenil-(rövid széniáncú alkoxi}-csoport; cianocsoport ? benzii-oxi-csoport? rövid széniáncú elkenilesöpört; 8-12 szénatomos alkoxiesoport? rövid széniáncú alkoxi -· karbonil-csoport; karbamoilcsoport; rövid szénláncú álkil-karbamoü-csoportrövid szénláncú alkatéi lesepert ?
fenoxi csoport.; halogénezett, rövid .szénláncú, alkoxiesoport? rövid .széniáncú alkil-merkapto-csöport; halogénezett rövid szénláncú alkil-Eierkapto-csoport ? hidroxí- (rövid széniáncú alkil}csoport? rövid szénláncú alkiiszulfenil-osoport; halogénezett rövid szénláncú alkűszul fonil-csoportfenil-ssulíonilcsoport? dihidroxi-boro-csoport; 2~mstil-piridin~4~il-, oxazol5-11.-, 2-met.il-l ,3-dioxolán-2-il-, lH-pirazol-3-il- vagy 1meti.l-pirazol-3-il.-csoport? rövid szénláncú. alkilén-dioxicsoport , amely két szomszédos szénatomhoz kapcsolódik? vagy pirídilcsoport;
(68 ««»»
2 jelentése aminocsoport; N-(rövid szénláncú alkil)-aminocsoport; hidroxi-(rövid szénláncú aTk.il)-aminc-csoport; fenil(rövid, szénláncú alkil}-amíno-csoport; N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport; N-feníl-(rövid szénláncú alkil)-N-(rövid szénláncú alkil}-aminö-esoporfc; d,h-di~(rövid szénláncú alkil)fenil-amino-csoport? rövid szénláncú alkanoil-aiaino-csoport; vagy egy szúbsztituens abbéi a csoportbél, amely a benzoilamixxo- vagy a fenil- (rövid szénláncú alkoxi-karboníl) --aminocsoportokat tartalmazza, ahol a fenilcsoport lehet szubsztituálátlan vagy nitro- vagy aminocsoporttal, vagy még halogénatommal, .amino-, N- (rövid szénláncú alkil)-amino-, N,Ndi (rövid. .szénláncú alkil}-amino-,. hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-karfconii-, rövid, szénláncú. alkanoilvagy karbamoil-csoporttal szubsztituált; vagy .halogénatom lehet; és ha jelen van az ('!*} alképle-tfoen, akkor a hullámvonallal ábrázolt kötések minden esetben egy kettős kötést vagy minden esetben egy egyes kötést jelentenek.
8. Egy (IA) általános képletű vegyület, /X\(CHR)--V z :W / \»«w<w /3 \\
FY<V~z)w
ΠΑ) amely képletben r értéke 0, 1 vagy 2',
73 éXTfcéiC’S: 0 ' m értéke Ö vagy 1;
ss.ortkM
169 * *χ*
A, Β, D, és b jelentése egyaránt metíncsoport;
G jelentése rövid szénláncú alkilén-, különösen, metiléncsoport;
Q jelentése metilcsoport, amely az. A-hoz, a D-hes, vagy az Ahoz és a D-h-ez kapcsolódik.;
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport? x jelentése iminocsoport?
Y jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztítuálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenst hordozhat az alábbiak közül: aminocsoport ; rövid szénláncú alkanoii-aadnocsoportf halogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport? halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport? hidrcxicsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport? fenil-{rövid szénláncú alkoxi)-csoport? és cianocsoport? vagy piridilesöpört;
z jelentése aminocsoport, kí~ (rövid szénláncú alkil)-aminocsoport? hidroxi-(rövid szénláncú alkil) -.amino-csoport ? fenil(rövid szénláncú alkil) -amino-csoport? N.,N~dí (rövid szénláncú alkil)-amino-csoport; K~-fenil-(rövid szénláncú .alkil)-Sí-(rövid szénláncú alkil) -amino-csoport; N.,N-dí- (rövid szénláncú alkil)fsnii-amino-csoport? rövid szénláncú .alkanoil-amino-csopo-rt? vagy egy szubsztitüems abból a csoportból, amely a .benzoilamíno- vagy a fenil-(rövid, szénláncú alkoxi-karbonil)-aminocsoportokat tartalmazza, ahol a fenilcsoport lehet .szubsztítuálatlan vagy különösen szubsztituáit nitro- 'vagy aminocsoport tál, vagy még halogénatommal, amino-, N-(rövid szénláncú alkil)-amino-< M,h~di(rövid szénláncú alkil)-amíno-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, rövid szénláncú alkanoil- vagy karbamoil-csoporttar szubsztituáit; vagy halogénatom lehet; és ahol a rövid szénláncú* kifejezés maximum 7 szénatomos csoportot.
6S.6U/SM
170
Φ « φ *»«♦ ♦* » »4 * * * , χ » * · * 'beleértve a 7. -szénatomot is, jelent;
a hullámvonallal ábrázolt kötések akár egyes, akár kettős kötéseket jelentenek ?
vagy egy sója.
Egy (IA) általános képletδ vegyület, vagy egy gyógyszeréssetileg elfogadható sója a 8. igénypont szerint, amely képletben
9. Egy Π lég elfogad! ?·* értéke n értéke m értéke A, G B, D, és j θ.ί.^ΐ3Χ.ί
jelentése rövid szénláncú alkilén-cscpcrt;
R jelentése hidrogénatom;
X jelentése iminocsoport?
Y jelentése .fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül, egy vagy két szubsztituenst hordozhat az alábbiak közöl; aminocsoport.; rövid szénláncú alkanoil-aminocsoport; halogénatom; rövid szénláncű alki lesöpört? halogénezett rövid szénláncú alkilosoport? hidroxi csoport.; rövid szénláncú alkoxicsöpört; fenil-{rövid szénláncű alkoxi)-csoport és cianocsoport; és a hullámvonallal ábrázolt kötések kettős kötéseket jelentenek;
10. Egy (IA> általános képletü vegyület a 8. igénypont szerint, amely képletben r értéke S?
n értéke 0;
j® értéke 0;
Λ, B-, D, és E jelentése egyaránt metincsoport ?
G jelentése metil-éncsoport;
R jelentése hidrogénatom?
68.612/SM jelentése iminocsoport.;
171
V jelentése fenil-, 2- , 3- vagy 4-amino· -fenil-, 2- 3- vagy 4- acetil-amino-fenil-, 2-, 3- vagy 4-fi uör-fenil- , 2-, 3 - vagy’ 4- klór-fenil-, 2-, 3- vagy 4 -bróm- f en i. 1-, 2,3-, 2,4-, 2,5- vagy 3,4-diklőr-fenil -, fluor-klór-fenil- , 2-, 3- vagy 4-metil-
fenil-, 2-, 3- vagy 4-trifluor-metil-fenil~, 2-, 3- vagy 4hidroxi-fen.il-, 2-, 3- vagy 4-meto3ci-karbaniI~, klór-metoxifenil-, 2-, 3~ vagy 4-benzil-oxi-fenil- vagy 2-, 3- vagy 4•ciano-feni 1-csoport; és a hullámvonallal ábrázolt 'kötések kettős kötéseket jelentenek; vagy egy sója.
11. Az (IA) általános .képletnek megfelelő .1-{4-klör~aailino} -4-14pirídil-metil)-ftáiazin a 3. igénypont szerint, vagy annak egy gyógyszerészetiieg elfogadható sója.
12« Egy, az. (IA) általános képletnek megfelelő, 8. igénypont szerinti vegyület az alábbiak közül:
1— (4-metil-ani.linó) -4- {4-piridíl-raetii} •-ftáiazin?
1— (3-kIó.r-anilino) -4- {4-piridil-metil}· - ftáiazin?
1 - an i 1 í no - 4 - < 4 -pi r idi I -met i 1) - f t ál a z i n ;
1- (4-metoxi-anilino) -4- (4-piridiI-metil)--ftáiazin?
1-(3-benail-oxi-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftáiazin;
1- <3-metoxi~anilino) -4- (4-piridil-meti.l) -ftáiazin;
1 - {2-metoxi -ani 1 ino) -4- (4-piridi 1 -meti.l) - ftála zin?
1— í 4-trif luor-m.etil-ani.lino) -4- {4-piridil-met il) - ftáiazin;
1-(4-fluor-aniliho)~4~{4~pitiöíl~métil>-ftáiazin?
1-(3-hidroxi-anilinó)-4-{4~piridil-metil)-ftáiazin?
1- (4-hidroxi~aniiino) -4- {4-piridi.i-metí.l} -ftáiazin;
1- {3-amino-anilino} -4- (4-piridi.l-metil) -ftáiazin?1- (3,4-dÍ.kIór-anilino) -4- {4-piridíl.~metil.) -ftáiazin ;
&S.ö;2/SM * »
1 “ (4-bróm-.,anilino)· -4- {4-piridil-metil) -ftálazin?
1- {3-kió.r-4-metoxi-anílino)—4- <4-pirÍdil-metii) -ftálazin? 1-(4-ciano-anilino)-4-(4-piridi1-metii)-ftálazin?
1-< 3-klór-4-fluor-anilino)-4- •(4-piridíl-metil)-ftálazin;
1- (3—-metil-aniiino) ~4~ (4-piridi.l-metii)-ftálazin? vagy minden esetben egy gyógyszerészetlíeg elfogadható só;
13, Egy vegyület abból a csoportból, amely az l-benzil-amíno-4-(4-piridil-metíl)-ftálazin, eny általános képletü vegyület, amelyber Y jelentése egy alábbi képletü csoport:
és egy említett általános képletü vegyület, amelyben vagy ezek egy gyógyszerészetlíeg elfogadható sója.
14, Egy, a 8.,· 9,, 10-, II., 12. vagy 13. igénypont szerinti, íl&í általános képletü vegyület, vagy annak egy gyögyszerészetileg elfogadható sója az állati vagy emberi test kezelésére szolgáló eljárásban való alkalmazásra.
68.63 2/SM * φ φ φφ* φ X Φ »04 **
15. Egy, a 8,, 3., 10., 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti, (ΙΑ) általános képletű vegyületet, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját, és legalább egy gyógyszerészetileg -elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény .
15. Sgy, a 8., 9., 10,, 11., 12, vagy 13. igénypont szerinti, (IA) általános képletű vegyületnek, vagy egy -gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása egy olyan gyógyszerészeti termék elkészítésére, amely az angiogene-zis gátlására .kedvezően reagáló betegségek kezelésére- .szolgál.
17, ill
Kgy. a 8,, 9., 10., 11., 12. vagy 13. igénypont ci'y p-r in·?
(1A) általános képletű vegyületnek, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása egy olyan gyógyszerészeti termék elkészítésére, amely -a VEGF-reveptor tirozin-kináz gátlására kedvezően reagáló betegségek kezelésére szolgál..
18. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas egy melegvérű állatnak, különösen egy olyan betegségben szenvedőnek, amely kedvezően reagál az angíogenezis vagy a VEGE-receptor tirozin-kináz gátlására - való beadásra, amely gyógyszerkészítmény egy 8. igénypont szerinti (IA) általános- képletű vegyület (vagy annak egy K-oxidja), vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója - ha sóképző csoport van benne hatásos mennyiségét tartalmazza legalább egy, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyággal együtt.
19. Sgy 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a 11. igénypont szerinti, (XA) általános képletű vegyületet, vágy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható: sóját tartalmazza.
2:0-. Eljárás egy S, igénypont szerinti, {í A) általános képletű vegyület, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy «4
174 tése és a hullámvonallal jelölt kötés megegyezik, ax {IÁ') általános képlethez megadottakkal, és L jelentése egy nuk.leof.il lehasítható egy (IXI5 általános képletö vegyülettel reagáltatunk —V (Ili)
H amely képletben n értéke, valamint R, X és Y jelentése megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal, míg a (ΣΙΑ) és íiii) általános képleté vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportok el távolíthatók? vagy •{b.} egy ΠΥΑ) általános képletü vegyületet
Dtói amely képletben r és m értéke, valamint A, B, D, E, G, Q és z jelentése és a hullámvonallal jelölt kötés megegyezik az {IÁ} általános képiethez megadottakkal, egy, az (a) pontban leírt, (ni) általános -képletü vegyülettel reagál tatunk egy vízelvonó reagens és egy tercier amin jelenlétében, míg a {111} és (IVA) általános képletü vegyületek azon funkciós csoportjai, .amelyek ne vesznek részt a reakcióban .szükség esetén vé175 dettek lehetnek, majd a védő csoportokat eltávolítjuk; vagy (c) az olyan (IA.) általános képletű vegyü letek előállításához, amelyekben G jelentése metilén-, -CHg-ö-, -CHj-S™ vagy -CHj-NE- csoport, vagy még oxigén- vagy kénatom, vagy Íminocsoport, a többi szubsztituens jelentése az (IA) képletnél megadott, egy {VA.} általános képletö vegyületet amely képletben a és ® értéke, z.,· ¥, X és R, valamint a hullámvonallal jelölt kötés jelentése megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal, és L* jelentése egy nukleofil lehasadó csoport, egy (VT) általános képletö vegyülettel reagáltatunk A= 8 N( í^y~G~~H (vn o-~~ képletben G jelentése -CK2~0~< -CHg-S- vagy -CHj-W- csoport, vagy még oxigén- vagy kénatom,· vagy íminocsoport, és A, B, D, E és Q jelentése, valamint r értéke megegyezik az (ΣΑ) általános képlethez megadottakkal, vagy (az olyan (IA) általános képleté vegyületek. előállításához, amelyekben G jelentése a bivalens metiléncsoport) a (VI) általános képletö vegyület megfelelő fémszármazékával, amelyben egy -CHj-Me csoport foglalja el a -G-H csoport helyét, ahol Me jelentése egy fématom? míg az (VA) és (VI) általános képletű vegyületek, és az utóbbiak fámszármasékaínak azon funkciós csoportjai, amelyek n« vesznek részt a reakcióban, szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportokat eltávolítjuk; vagy <d) az olyan (IA) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben G jelentése
68.612/SM :76
-0¾-Ο-, ~CH.2~S- vagy -CHg-Wí- csoport, vagy még oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport, és a többi szimbólum jelentése megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal egy (VITA) általános képletű vegyöletet /X\(CHB)--Y
N
KJ / Λ (VhA)
V,VW amely képletben m és n értéke, X, Y, 2 és R, valamint a hullámvonallal jelölt kötés jelentése megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal, K jelentése amino-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, vagy annak egy tautomerjét egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk
Á=B
X
N κ w *
D—E amely képletben K jelentése egy --CH2-L** vagy ~L** általános képletű csoport, amelyben L** jelentése egy nukleofil lehasitható csoport, míg a többi szimbólum jelentése megegyezik az (1A> általános képlethez megadottakkal; a (VITA) és (vili) általános képletű vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a reakcióban,· szükség esetén védettek lehetnek, majd a védő csoportokat eltávolítjuk? vagy (e) az olyan (IA) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben G jelentése acil-oxi-csoporttal szubsztituált rövid szénláncű a 1 ki lánc s-oport, míg a. többi csoport megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal, egy (XVj. általános képletű vegyületet
ÓS.ÖSOSM ♦* *
X A » >· ΦΦΦ
177 >«* X 0 * * képletnél G ~ acil-oxi-csoporttal szubsztituált rővidszénláncü alkiléncsoport jelentésre megadtuk,
S?A és R2 együtt egy (i*| alképletű hidat képeznek, cn
-ww míg X, Y, R és 2 és a hullámos- vonal jelentése, valamint m és n értéke megegyezik az (IA) általános képlethez megadottakkal egy {XVI) általános képletű aldehiddel reagáltatnnk (XVI) amery kepre-tben A, .. egyezik az (IA) általános képlethez· megadottakkal, egy erős bázis jelenlétében, .míg a (XV) és. (XVI) általános képletű vegyületek azon funkciós csoportjai, amelyek nem vesznek részt a. reakcióban, szükség esetén védettek. lehetnek, majd a védd csoportokat eltávolít juk;ahol a rövid szénláncú kifejezés maximum 7 szénatomos csoportot, beleértve a 7. szénatomot is, jelent;
ahol az (a) - (e) pontokban megjelölt kiindulási vegyületek sok formájában is jelen lehetnek,- feltéve, hogy egy sóképző csoport is jelen van, és -a reakció a sóval is végbe- mehet;
és - kívánt esetben - agy (IA.) általános képletű vegyületet, vagy annak íS-oxidját agy másik. (IA) általános képletű vegyületté vagy annak N-oxidjá-vá alakítjuk; egy sz-abad CIA) általános képletű vegyületet vagy annak N-oxidját agy sóvá alakítjuk,, vagy agy (IA) általános
Ö8.652/SM
178 ·»♦ *
«
ΦΦ* képletű vegyület vagy N-oxidjának sóját egy szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk, és/vagy az (IA) általános képletü vegyületek vagy N-oxidjaik izomer keverékeit -egyedi izomerekre választjuk szét, í>..<
/ 17 Í &
!v/ \
A meghatalmazott; .
&*83hí Mária
V as.G.
' t>8y^
68.6Í2/SM
HU0001046A 1997-02-13 1998-02-11 Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them HU227972B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH31597 1997-02-13
PCT/EP1998/000764 WO1998035958A1 (en) 1997-02-13 1998-02-11 Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001046A2 HUP0001046A2 (hu) 2001-04-28
HUP0001046A3 HUP0001046A3 (en) 2002-04-29
HU227972B1 true HU227972B1 (en) 2012-07-30

Family

ID=4184213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001046A HU227972B1 (en) 1997-02-13 1998-02-11 Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6258812B1 (hu)
EP (1) EP0970070B1 (hu)
JP (1) JP3544675B2 (hu)
KR (1) KR100441362B1 (hu)
CN (1) CN1251097B (hu)
AR (1) AR011135A1 (hu)
AT (1) ATE278686T1 (hu)
AU (1) AU731852B2 (hu)
BR (1) BR9807685B1 (hu)
CA (1) CA2281721C (hu)
CO (1) CO4950519A1 (hu)
CY (1) CY2550B1 (hu)
CZ (1) CZ297534B6 (hu)
DE (1) DE69826841T2 (hu)
DK (1) DK0970070T3 (hu)
ES (1) ES2234097T3 (hu)
HU (1) HU227972B1 (hu)
ID (1) ID23698A (hu)
IL (1) IL131273A0 (hu)
MY (1) MY128645A (hu)
NO (1) NO317367B1 (hu)
NZ (1) NZ337064A (hu)
PE (1) PE52499A1 (hu)
PL (1) PL197371B1 (hu)
PT (1) PT970070E (hu)
RU (1) RU2207132C2 (hu)
SI (1) SI0970070T1 (hu)
SK (1) SK285757B6 (hu)
TR (1) TR199901953T2 (hu)
TW (1) TWI250151B (hu)
WO (1) WO1998035958A1 (hu)
ZA (1) ZA981155B (hu)

Families Citing this family (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100567649B1 (ko) 1996-09-25 2006-04-05 아스트라제네카 유케이 리미티드 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
ATE371453T1 (de) * 1998-08-13 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen
AU766081B2 (en) * 1999-03-30 2003-10-09 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
US6271233B1 (en) 1999-08-10 2001-08-07 Ciba Vision Corporation Method for treating ocular neovascular diseases
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
DOP2000000070A (es) * 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
ATE295365T1 (de) * 2000-02-09 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP1166798A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
KR20030036238A (ko) * 2000-06-23 2003-05-09 쉐링 악티엔게젤샤프트 ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦ 수용체 및 안지오포이에틴/Ｔｉｅ수용체의 기능을 방해하는 조합 제제 및 조성물과 이들의용도 (Ⅱ)
EP1166799A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
CA2416525A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
US6903101B1 (en) * 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
BR0115062A (pt) * 2000-10-30 2004-02-17 Kudos Pharm Ltd Derivados de ftalazinona
CA2427184A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
US7814641B2 (en) * 2001-01-09 2010-10-19 Black & Decker Inc. Method of forming a power tool
US7096566B2 (en) * 2001-01-09 2006-08-29 Black & Decker Inc. Method for making an encapsulated coil structure
EP1363627A2 (en) 2001-02-19 2003-11-26 Novartis AG Treatment of solid tumours with rapamycin derivatives
GB0111078D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
CN1700917B (zh) 2001-05-16 2010-04-28 诺瓦提斯公司 含n-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和化疗药的联合形式
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030073692A1 (en) * 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK1427420T3 (da) * 2001-09-12 2006-10-02 Novartis Ag Anvendelse af en kombination indeholdende 4-pyridylmethyl-phthalaziner til cancerbehandling
SI1427420T1 (sl) * 2001-09-12 2006-12-31 Novartis Ag Uporaba kombinacije, ki vsebuje 4-piridilmetilftalazine za zdravljenje raka
WO2003028711A2 (en) * 2001-09-27 2003-04-10 Novartis Ag Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
BR0213486A (pt) * 2001-10-25 2005-05-10 Novartis Ag Combinações que compreendem um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2
MXPA04005561A (es) * 2001-12-21 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Terapias de combinacion anti-angiogenesis que comprenden derivados de piridazina o piridina.
CA2470480C (en) * 2001-12-27 2010-12-14 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
US20030171375A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-11 Brazzell Romulus Kimbro Method for treating ocular neovascular diseases
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003233198A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-17 Novartis Ag Method for decreasing capillary permeability in the retina
DK1505959T3 (da) * 2002-05-16 2009-02-23 Novartis Ag Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer
US7754716B2 (en) * 2002-06-28 2010-07-13 Novartis Ag Combination comprising a vasculostatic compound and an alkylating agent for the treatment of a tumor
US7195876B2 (en) * 2002-08-09 2007-03-27 Theravance, Inc. Oncokinase fusion polypeptides associated with hyperproliferative and related disorders, nucleic acids encoding the same and methods for detecting and identifying the same
AU2003299065B2 (en) * 2002-09-24 2006-10-26 Novartis Ag Use of 4-pyridylmethyl-phthalazine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of myelodysplastic syndromes
GB0223341D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Groningen Acad Ziekenhuis Organic compounds
EP1554015A1 (en) * 2002-10-10 2005-07-20 Novartis AG Treatment of amm
US7268137B2 (en) * 2002-11-07 2007-09-11 Campochiaro Peter A Ocular therapy
EP1562591A1 (en) * 2002-11-12 2005-08-17 Novartis AG Treatment of mesothelioma
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
EP1581228A1 (en) * 2002-12-20 2005-10-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Treatment of von hippel lindau disease
EP1641458A2 (en) * 2002-12-27 2006-04-05 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors
EP1602647B1 (en) 2003-03-07 2013-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
WO2004099158A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Ricerca Biosciences, Llc. Monocyclic diazodioxide based bcl-2 protein antagonists
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410439A (pt) 2003-05-19 2006-06-06 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
WO2005017107A2 (en) 2003-07-18 2005-02-24 Amgen Inc. Specific binding agents to hepatocyte growth factor
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
CN1882344A (zh) 2003-11-18 2006-12-20 诺瓦提斯公司 Kit突变形式的抑制剂
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
WO2005085201A1 (ja) 2004-02-17 2005-09-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 置換又は無置換アミノ基を導入した４－ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
FR2868780B1 (fr) * 2004-04-13 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
AU2005312048B2 (en) 2004-11-30 2012-08-02 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
EP1854787B1 (en) * 2005-03-03 2010-09-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having quinolylalkylthio group
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
US7906511B2 (en) 2005-03-31 2011-03-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
GT200600147A (es) * 2005-04-13 2006-11-24 Uso de inhibidores de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular para el tratamiento de canceres gastrointestinal, genitourinario, linfoide y pulmonar
JP5129123B2 (ja) 2005-05-02 2013-01-23 ノバルティス アーゲー 全身性肥満細胞症の処置のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体の使用
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1731154A1 (en) 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl)|4-(4-pyridylmethyl)pht halazin-1-yl| and salts thereof
EP1731153A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of non-micronised (4-chlorophenyl)¬4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl| and salts thereof
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
GB0517205D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Novartis Ag Organic compounds
CN101277939A (zh) * 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
KR20080054417A (ko) 2005-09-27 2008-06-17 노파르티스 아게 카르복시아민 화합물 및 ｈｄａｃ 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2353482T3 (es) 2006-02-10 2011-03-02 Amgen, Inc Formas hidrato de amg706.
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
US20090098137A1 (en) 2006-04-05 2009-04-16 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US8777120B2 (en) * 2006-04-15 2014-07-15 International Business Machines Corporation Hydronic radiant flooring heating system
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2021338A1 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CA2649792A1 (en) 2006-05-09 2007-11-15 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
GB0610925D0 (en) * 2006-06-02 2006-07-12 Novartis Ag Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of cancer
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
MX2009001349A (es) 2006-08-04 2009-04-17 Takeda Pharmaceutical Derivado heterociclico fusionado y su uso.
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
DE602007013441D1 (de) 2006-09-29 2011-05-05 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
WO2008093677A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
AU2008216327A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of LBH589 with other therapeutic agents for treating cancer
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
US8304557B2 (en) 2007-06-05 2012-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocycle derivatives and use thereof
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
PL2188313T3 (pl) 2007-08-21 2018-04-30 Amgen, Inc. Białka wiążące ludzki antygen c-fms
WO2009025358A1 (ja) 2007-08-23 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
CN101116664B (zh) * 2007-08-28 2010-05-19 山东省科学院生物研究所 化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2,3-二氮杂萘的应用
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
JP5579619B2 (ja) 2008-12-01 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010071794A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
RU2011129229A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новые соли
DK2379497T3 (da) 2008-12-18 2013-11-25 Novartis Ag Hemifumaratsalt af 1-[4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidin-3-carboxylsyre
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
BRPI1013639A2 (pt) 2009-02-13 2016-04-19 Boehringer Ingelheim Int medicamentos antidiabéticos
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
EA021011B1 (ru) 2009-06-26 2015-03-31 Новартис Аг 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
MX2012002420A (es) 2009-08-26 2012-06-27 Novartis Ag Compuestos de heteroarilo tetra-sustituidos y su uso como moduladores de mdm2 y/o mdm4.
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
MX370429B (es) 2009-10-02 2019-12-13 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Composiciones farmacéuticas que comprenden bi-1356 y metformina.
WO2011054828A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
ES2484171T3 (es) 2009-12-08 2014-08-11 Novartis Ag Derivados de sulfonamidas heterocíclicas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157793A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
SG186983A1 (en) 2010-07-09 2013-02-28 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
CA2817564A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ronald K. Blackman Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
JP5963777B2 (ja) 2011-01-31 2016-08-03 ノバルティス アーゲー 新規ヘテロ環誘導体
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2718276A1 (en) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
BR112013032273B1 (pt) * 2011-06-16 2020-11-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Compostos derivados de 1,3-dioxoindeno, seus usos, métodos de preparação dos mesmos e composições farmacêutica
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
CN104039790B (zh) 2011-10-28 2016-04-13 诺华股份有限公司 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
AU2012355619A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
WO2013096049A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015442A8 (pt) 2011-12-23 2017-07-04 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
BR112014028420A2 (pt) 2012-05-16 2017-09-19 Novartis Ag regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US20150182490A1 (en) 2012-06-26 2015-07-02 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
WO2014092514A1 (ko) 2012-12-14 2014-06-19 한국화학연구원 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
KR20150128726A (ko) 2013-03-15 2015-11-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 심장보호 및 신장보호 항당뇨병 치료요법에서의 리나글립틴의 사용
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
JP2016539149A (ja) 2013-12-06 2016-12-15 ノバルティス アーゲー アルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
CN107517589A (zh) 2015-01-08 2017-12-26 小利兰·斯坦福大学托管委员会 提供骨、骨髓及软骨的诱导的因子和细胞
US20180093956A1 (en) * 2015-02-06 2018-04-05 Abbvie Inc. Substituted phthalazines
SI3263106T1 (sl) 2015-02-25 2024-02-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Postopek zatiranja grenkobe derivata kinolina
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
PE20171448A1 (es) 2015-03-10 2017-10-02 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion dependiente del estimulador del gen de interferon
MX2017015896A (es) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
UY37870A (es) 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
US20210128615A1 (en) 2017-10-18 2021-05-06 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP2021530508A (ja) 2018-07-17 2021-11-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓および腎臓に安全な抗糖尿病療法
BR112020024793A2 (pt) 2018-07-17 2021-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh terapia antidiabética cardiossegura
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
EP3898616A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
CA3130083A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
AU2020274186A1 (en) 2019-05-14 2021-12-09 The Scripps Research Institute Compounds for the treatment of neurodegenerative and metabolic disorders
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CA3140392A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
AU2022212106A1 (en) * 2021-01-28 2023-08-17 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Compounds and use thereof for treatment of neurodegenerative, degenerative and metabolic disorders
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
EP4358963A1 (en) * 2021-06-21 2024-05-01 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023121413A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 제일약품주식회사 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567431A (hu) * 1957-05-07
US2960504A (en) 1957-05-07 1960-11-15 Ciba Pharm Prod Inc 1-hydrazino, 4-pyridyl methyl-phthalazines
GB1094044A (en) 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
DE1695994A1 (de) 1967-05-05 1971-05-19 Vantorex Ltd Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
EP0600831A1 (de) 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
DE19617863A1 (de) 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ITMI981670A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ATE371453T1 (de) * 1998-08-13 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
AR011135A1 (es) 2000-08-02
US6514974B2 (en) 2003-02-04
PT970070E (pt) 2005-02-28
RU2207132C2 (ru) 2003-06-27
CN1251097A (zh) 2000-04-19
ATE278686T1 (de) 2004-10-15
ZA981155B (en) 1998-08-13
CY2550B1 (hu) 2008-07-02
ES2234097T3 (es) 2005-06-16
SK109699A3 (en) 2000-03-13
CN1251097B (zh) 2011-10-19
CA2281721C (en) 2008-01-22
KR100441362B1 (ko) 2004-07-23
ID23698A (id) 2000-05-11
CA2281721A1 (en) 1998-08-20
BR9807685A (pt) 2000-03-21
CZ285399A3 (cs) 1999-11-17
TWI250151B (en) 2006-03-01
EP0970070B1 (en) 2004-10-06
PE52499A1 (es) 1999-06-10
SI0970070T1 (en) 2005-04-30
US6258812B1 (en) 2001-07-10
NZ337064A (en) 2001-04-27
IL131273A0 (en) 2001-01-28
BR9807685B1 (pt) 2013-05-21
CO4950519A1 (es) 2000-09-01
PL197371B1 (pl) 2008-03-31
DK0970070T3 (da) 2005-02-14
NO317367B1 (no) 2004-10-18
MY128645A (en) 2007-02-28
EP0970070A1 (en) 2000-01-12
TR199901953T2 (xx) 1999-10-21
NO993888L (no) 1999-10-11
NO993888D0 (no) 1999-08-12
US6710047B2 (en) 2004-03-23
JP2001508800A (ja) 2001-07-03
CZ297534B6 (cs) 2007-01-03
HUP0001046A2 (hu) 2001-04-28
DE69826841T2 (de) 2006-02-09
US20020091261A1 (en) 2002-07-11
PL335113A1 (en) 2000-04-10
WO1998035958A1 (en) 1998-08-20
KR20000071049A (ko) 2000-11-25
US20030191129A1 (en) 2003-10-09
HUP0001046A3 (en) 2002-04-29
JP3544675B2 (ja) 2004-07-21
AU6621898A (en) 1998-09-08
SK285757B6 (sk) 2007-07-06
AU731852B2 (en) 2001-04-05
DE69826841D1 (de) 2004-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227972B1 (en) Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
JP5820921B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
ES2490191T3 (es) Derivados de 2-amino-nicotinamida y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor de VEGF
AU2006239632B2 (en) Novel AZA- heterocycles serving as kinase inhibitors
ES2753386T3 (es) Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
TWI535442B (zh) A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
TW202104189A (zh) 雙環化合物
CA3068854A1 (en) Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
TW201734013A (zh) Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
KR20170106452A (ko) 4Ｈ-피롤로［3,2-ｃ］피리딘-4-온 유도체
JP2014210809A (ja) 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
SG181917A1 (en) Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AU2013331496A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
KR20090091350A (ko) 단백질 키나제 억제제로 유용한 ５-시아노-４-피롤로[２,３ｂ]피리딘-３-일)-피리디민 유도체
EP2662357B1 (en) Bicyclic compounds or salts thereof for use in the treatment of cancer
JP2022507231A (ja) がんの処置のためのＨＰＫ１阻害剤としての２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン誘導体
KR20150036767A (ko) A2a 효능제로서의 n-알킬 2-(이치환된)알키닐아데노신-5-유론아미드
EP3448852A1 (en) Novel heterocyclic compounds as tyrosine kinase bcr-abl inhibitors
WO2018081612A1 (en) Compounds and methods for treating cancer
US20220204482A1 (en) Compounds and methods for treating cancer
JP2022515309A (ja) 置換アリール化合物、その製造方法及び用途
JP2022505872A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
US11407760B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
TW202039425A (zh) 雙取代炔類衍生物、包含其之藥物組成及組、及用於製備其之製程

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees