BR112013032273B1 - Compostos derivados de 1,3-dioxoindeno, seus usos, métodos de preparação dos mesmos e composições farmacêutica - Google Patents

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Chong Kgo Lee
Ihl Young Choi
Hae Soo Kim
Pil Ho Kim
Soo Bong Han
Johan Neyts
Hendrik Jan Thibaut
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Korea Research Institute Of Chemical Technology
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Abstract

DERIVADOS DE 1,3-DIOXOINDENO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOS MESMOS, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O ANTIVÍRUS CONTENDO A MESMA COMO UM INGREDIENTE ATIVO E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a derivados de 1,3-dioxoindeno, sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros, um método de preparação para os mesmos, e uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças virais,compreendendo os mesmos como um ingrediente ativo. Os derivados de 1,3- dioxoindeno tem excelente atividade inibitória contra picornavírus incluindo coxsackie-, entero-, eco-, Polio-, e os rinovírus, assim como, exibindo baixa citotoxidade, de um modo que eles podem ser úteis como um ingrediente ativo de uma composição farmacêuticapara a prevenção ou tratamento de doenças virais incluindo poliomelite, paralisia virai, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-boca, doenças vesiculares, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite, otite média.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a derivados de 1,3- dioxoindeno, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou enantiômeros dos mesmos, métodos de preparação dos mesmos, e composições farmacêuticas para a prevenção e tratamento de doenças virais, compreendendo os mesmos.
Técnica Antecedente
[002] Picornaviroses são viroses de RNA de filamento único positivo, não envelopado com um genoma de RNA 7,2 - 8,5 Kb de comprimento. Estas viroses são muito pequenas e de forma globular com um tamanho de cerca de 22 - 30 nm, e foram primeiro identificadas há muito tempo. Entre as viroses que pertencem à família Pi- cornaviridae são enteroviroses incluindo rinovírus, poliovirus, cox-sackievirus A, coxsackievirus B, e ecovirus, e virus da hepatite A.
[003] As doenças que as picornaviroses causam são variadas, variando de doenças respiratórias a doenças digestivas, a doenças circulatórias e a doenças dérmicas, exemplos de tais incluem poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-e-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardi- te, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, e doença de pé-e-boca. Contudo, não existe nenhuma terapêutica para curar estas doenças. A maior parte dos fármacos sob desenvolvimento são inibidores não revestidos. Viroses pertencentes à família Picornaviridae causam várias doenças incluindo as acima mencionadas doenças respiratórias, que evocam questões higiênicas, sociais e econômicas. Picornaviroses são os principais agentes causais de doenças transmitidas pela água. Sendo muito estáveis e difíceis para desinfectar, as viroses de RNA incessantemente causam doenças relacionadas.
[004] Rinoviroses humanas (hRV) foram recentemente associadas com a maioria das exacerbações de asma, e são conhecidas existirem ainda em tecidos bronquiais de muitos pacientes de asma estáveis. Comparação de respectivas amostras de biópsia da mucosa brônquica feita de pacientes de asma e não asma mostrou frequências significantemente maiores de detecção de rinoviroses hu-manas no trato respiratório inferior de pacientes de asma, comparado a pacientes de não asma. Foi também reportado que existe correlação entre a presença de rinovírus humanos e a severidade clínica de asma. Além disso, rinoviroses causam doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite, e otite média bem como asma.
[005] Rinoviroses são as principais causas do resfriado comum ao mesmo tempo que doenças induzidas por enterovirus incluem meningite, infecção do trato respiratório, etc. Amplo esforço para fornecer vacinação contra poliovirus tem significantemente reduzido o aparecimento de poliomielite mundial, porém ainda existem relatórios de casos da doença em Níger, Nigéria, Egito, índia, Paquistão, e Afeganistão. Hepatite A é agora possível controlar até certo ponto, graças às vacinas para viroses de hepatite A. Contudo, nenhuma vacina para coxsackieviroses, echoviroses, ou rinoviroses foi desenvolvida, até agora.
[006] Particularmente, coxsackievirus B é a principal causa de miocardite, que pode desenvolver-se, em casos graves, em cardio- miopatia dilatada idiopática, que requer transplante de coração
[007] Derivados de enviroxima são considerados o candidato mais promissor com uma ampla atividade de anti-enterovírus e anti- rinovírus. Enviroxima interfere com a síntese de RNA de filamento positivo por ligação à proteína 3A do vírus que é requerida para a formação de intermediários de RNA na reprodução de vírus (Heinz B A e Vance L M: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). Em estudos clínicos, contudo, o composto foi observado ter insignificantes ou poucos efeitos terapêuticos, com a concomitante detecção de farmacocinéticos ruins e efeitos colaterias indesejados (Miller FD e outro: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6).
[008] O inibidor de protease AG 7088 foi desenvolvido com base de conhecimento sobre a função e estrutura fina da protease viral 2C. Na cultura celular na faixa de concentração de nanomolar, AG 7088 tem um efeito contra 48 tipos de rinovírus e coxsackievirus A21, B3, enterovirus 70 e ecovírus 11 (Pattick A K e outro: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50).
[009] Graças ao esclarecimento da estrutura molecular dos cap- sídeos virais, as pré-condições para um projeto intencional de blo- queadores de capsídeo, as "substâncias WIN", foram obtidas (Diana G D: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). Elas inibem a adsorção e/ou o não revestimento de rinoviroses e enteroviroses. Algumas das substâncias WIN têm um efeito altamente específico somente contra tipos de gêneros ou vírus individuais das picornaviroses. Outros derivados inibem a replicação tanto de rinoviroses quanto enteroviroses. Aril- dona, disoxarila e pirodavir pertencem, por exemplo, às substâncias WIN. Estes compostos mostraram efeitos antivirais muito bons na cultura celular. Contudo, uma pobre solubilidade (arildona), baixa bi- odisponibilidade (arildona e disoxarila), uma rápida metabolização e excreção (disoxarila e WIN 54954) bem como efeitos colaterais, tal como erupção cutânea (WIN 54954), fizeram uma aplicação clínica impossível.
[0010] Pleconarila, um tipo de substância WIN, tem uma biodis- ponibilidade oral muito boa e após sua ligação ao bolso hidrófobo no viruscapsídeo, ela inibe a penetração de rino-, echo- e coxsackieviro- ses (Pevear D C e outro: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay M A e outro: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635- 54). Portanto, pleconarila é potencialmente eficaz contra um amplo espectro de doenças viróticas, variando do resfriado comum à meningite virai ou miocardite. Resistências foram observadas para rino- viroses, enterovirus 71 e coxsackievirus B3 (Ledford R M e outro: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke J M e outro: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). Contudo, o comprovado efeito terapêutico não foi suficiente para o registro de pleconarila (Picovir, Viropharma, USA) como um agente para o tratamento de infecções de rinovírus nos EUA. Em março de 2002, uma aplicação correspondente foi recusada pela Food and Drug Administration (FDA) porque o sucesso da terapia foi muito baixo e efeitos colaterais foram observados.
[0011] BTA-798 foi descoberto ter maior atividade antiviral do que pleconarila, como avaliado in vitroe in vivo com rinoviroses, e está atualmente sob urn teste clínico (Ryan, J. e outro Antiviral Res [18th Inti Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3): AbstLB-11).
[0012] Contudo, nenhum fármaco antiviral que ganhou a aprovação para uso no tratamento de entero- ou rinoviroses foi desenvolvido, até agora.
[0013] Liderando com a presente invenção, pesquisa profunda e intensiva em virustáticos eficazes contra picornaviroses incluindo co- xsackie-, entero-, echo-, polio-, e rinoviroses, culminou na constatação de que novos derivados de 1,3-dioxoindeno exibem atividade altamente inibitória contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio-, e rhinoviroses.
Descrição Problema Técnico
[0014] É portanto um objeto da presente invenção para fornecer um derivado de 1,3-dioxoindeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] É outro objeto da presente invenção para fornecer um método para a preparação do derivado de 1,3-dioxoindeno, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] É um outro objeto da presente invenção para fornecer uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença virai, compreendendo o derivado de 1,3-dioxoindeno, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
Solução Técnica
[0017] De acordo com um aspecto deste, a presente invenção fornece um derivado de 1,3-dioxoindeno representado pela seguinte Fórmula química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo: [Fórmula Química 1]
Figure img0001
(em que, A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2, Z3, X, Y, E e G são respectivamente como definidos na seguinte descrição da especificação.)
[0018] De acordo com outro aspecto deste, a presente invenção fornece um método para a preparação do derivado de 1,3- dioxoindeno, sal farmaceuticamente aceitável ou enantiômero.
[0019] De acordo com um outro aspecto deste, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença virai, compreendendo o derivado de 1,3- dioxoindeno, sal farmaceuticamente aceitável ou enantiômero como um ingrediente ativo.
Efeitos Vantajosos
[0020] Tendo excelente atividade inibitória contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio-, e rinoviroses, bem como exibindo baixa citotoxicidade, o derivado de 1,3-dioxoindeno de Fórmula Química 1 pode ser útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças virais incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-e-boca, doença vesicular, ha- patitis A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite ou otite média.
Melhor Modo
[0021] Abaixo, uma descrição detalhada será dada da presente invenção.
[0022] De acordo com um aspecto deste, a presente invenção diz respeito a derivados de 1,3-dioxoindeno expressos pela Fórmula 1, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou isômero ótico dos mesmos: [Fórmula Química 1]
Figure img0002
em que, A1, A2, A3 e A4sãO' independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, C6~Ci2 arila, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, - NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D , D2, D3 e D4 podem incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S; G é -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, - O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, - NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2,
Figure img0003
D1, D2, D3 e D4 são, cada um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, C6~Ci2 arila, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)R1, - (C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -SR1 e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem formar um anel juntos, um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 pode incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, - O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -SR1, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 ou -NR1(C=S)- NR2R3; R1, R2 e R3 são cada independentemente, hidrogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquenila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Cs-C? cicloalquila ou Ce~Ci2 arila substituída por fenila ou não substituída; X e Y são, cada independentemente, hidrogênio, oxigênio, hidróxi ou enxofre; Z1’ Z2 e Z3 são carbono ou nitrogênio; n é número inteiro entre 1~10; e denota ligação simples ou dupla.
[0023] Em uma modalidade preferida, A1, A2, A3 e A4 são, independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, ou dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S;
Figure img0004
D1, D2, D3 e D4 são, independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=O)OR2 e -NR1(C=O)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 pode incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NR1(C=O)R2 ou -NR1(C=O)OR2; R1, R2 e R3 são’ cada independentemente, hidrogênio, Ci~Cg alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~Cs alquenila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída ou Ce~Cio arila; X e Y são, cada independentemente, oxigênio ou hidróxi; Z1, Z2 e Z3 são carbono; n é número inteiro entre 1~5; e denota ligação simples ou dupla.
[0024] Em uma modalidade mais preferida, A1, A2, A3 e A4 são, cada um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio e -NR1R2; G é -OH, -NR1(C=O)R2 ou -NR1(C=O)OR2; D1, D2, D3 e D4 são, cada um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada e - NR1(C=O)R2; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1 ou - O(C=O)NR1R2; R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, hidrogênio, Ci~Cs alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~C4 alquenila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída ou Ce~Cio arila; X e Y são oxigênio; Z1> Z2 e Z3 são carbono; n é número inteiro entre 1~3; e denota ligação dupla.
[0025] Em uma outra modalidade mais preferida, A1, A2, A3 e A4 são, cad um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H e -NR1R2; G é -NR1(C=O)R2; D1, D2, D3 e D4sãoCi~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada; Eé-O(C=O)R1; R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci~C7alquila de cadeia linear ou ramificada; X e Y são oxigênio; Z1, Z2 e Z3 são carbono; n é número inteiro entre 1-3; e ' denota ligação dupla.
[0026] Exemplos concretos do composto representado pela Fórmula Química 1 incluem:
[0027] 1) 2-(4-acetóxi-3-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-5-metoxifenil)acetato de etila;
[0028] 2) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)-4,5-dimetilfenila;
[0029] 3) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)-5-clorofenila;
[0030] 4) acetato de 6-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)-2,3-diclorofenila;
[0031] 5) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)-4,6-diclorofenila;
[0032] 6) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)-5-etilfenila;
[0033] 7) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)-4-metoxifenila;
[0034] 8) acetato de 4-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)bifenil-3-ila;
[0035] 9) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)-4-nitrofenila;
[0036] 10) acetato de 3-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)bifenil-4-ila;
[0037] 11) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-4-propilfenila;
[0038] 12) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-4-etilfenila;
[0039] 13) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-4-sec-butilfenila;
[0040] 14) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-4-terc-butilfenila;
[0041] 15) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-5-terc-butilfenila;
[0042] **16) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-3,4,5-trimetilfenila ;
[0043] 17) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-4-terc-pentilfenila ;
[0044] 18) 2-(2,3-diacetóxi-5-metil-fenil)-1,3-dioxo-indan-2-il éster de ácido acético;
[0045] 19) 2-(2-acetóxi-4-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-indan-2-il éster de ácido acético;
[0046] 20) 2-(4-Acetil-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-indan-1,3-diona;
[0047] 21) propionato de 2-(1,3-dioxo-2-(propionilóxi)-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[0048] 22) butirato de 2-(2-(butirilóxi)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[0049] 23) benzoato de 2-(2-hidróxi-4-isopropilfenil)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1 H-inden-2-ila;
[0050] 24) 2-(2-Benzilóxi-4-isopropil-fenil)-2-hidróxi-indan-1,3- diona;
[0051] 25) 2-(2-Benzilóxi-4-isopropil-fenil)-2-metóxi-indan-1,3- diona;
[0052] 26) 2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-indan-1,3-diona;
[0053] 27) acetato de 2-(2-acetóxi-4-isopropilfenil)-5-metóxi-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ila;
[0054] 28) 2-(2-Hidróxi-4-isopropilfenil)-2-metóxi-1H-inden- 1,3(2H)-diona;
[0055] 29) pivalato de 2-(1,3-dioxo-2-(pivaloilóxi)-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-5-isopropilfenila ;
[0056] 30) cinamato de 2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-5-isopropilfenila ;
[0057] 31) 2-(2-dimetilcarbamoilóxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-5- isopropil-fenil éster de ácido dimetil-carbâmico;
[0058] 32) acrilato de 2-(2-(acriloilóxi)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-5-isopropilfenila ;
[0059] 33) 2-(2-dietilcarbamoilóxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil- fenil éster de ácido dietil-carbâmico;
[0060] 34) dietilcarbamato de 2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[0061] 35) 2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-2,5-dimetilfenil)-1H-inden- 1,3(2H)-diona;
[0062] 36) 2-(2-acetóxi-4-isopropil-fenil)-4-amino-1,3-dioxo-indan-2- il éster de ácido acético;
[0063] 37) 2-(2-acetóxi-4-isopropil-fenil)-4-nitro-1,3-dioxo-indan-2- il éster de ácido acético;
[0064] 38) 2-Hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden- 1,3-diona;
[0065] 39) 2-Cloro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden-1,3- diona;
[0066] 40) 2-Azido-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden-1,3- diona;
[0067] 41) 4-Amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona;
[0068] 42) N-(2-Hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-7-nitro-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida;
[0069] 43) N-(2-Hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-5-nitro-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida;
[0070] 44) N-(7-Amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida;
[0071] 45) N-(5-Amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida;
[0072] 46) 4,7-Diamino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona;
[0073] 47) 4,5-Diamino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona;
[0074] 48) carbamato de 2-(4-isopropil-2(metoxicarbonilóxi)fenil)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ila de metila;
[0075] 49) pentanoato de 2-(1,3-dioxo-2-pentanamido-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[0076] 50) isobutirato de 2-(2-isobutilamido-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)-5-isopropilfenila ;
[0077] 51) 2-Hidróxi-2-(2-hidróxi-4-isopropilfenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1 -ona;
[0078] 52) 2-Azido-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H-inden-1,3- diona;
[0079] 53) 2-Amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H-inden-1,3- diona;
[0080] 54) N-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)acetamida;
[0081] 55) N-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)benzamida;
[0082] 56) N-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)ciclopropancarboxamida;
[0083] 57) 2-(2-(Metiltio)fenil)-2H-inden-1,3-diona;
[0084] 58) 2-(4-(Metiltio)fenil)-2H-inden-1,3-diona;
[0085] 59) 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-ilcarbamato de metila;
[0086] 60) 1-Etil-3-(2,3-di-hidro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-1 H-inden-2-il)ureia;
[0087] 61) 1-(2,3-Di-hidro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo- 1H-inden-2-il)ureia;
[0088] 62) 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-ilcarbamato de isopropila;
[0089] 63) 1-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)-3-metoxiureia;
[0090] 64) 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-ilcarbamato de etila;
[0091] 65) N-(2-Bromo-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida;
[0092] 66) N-(2-Amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida;
[0093] 67) N,N'-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-inden-2,4-di-il)diacetamida;
[0094] 68) propionato de 2-(1,3-dioxo-2-propionamido-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[0095] 69) pentanoato de 2-(1,3-dioxo-2-pentanamido-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[0096] 70) benzoato de 2-(2-benzamido-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[0097] 71) acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-6-metilpiridin-3-ila;
[0098] 72) 2-H idróxi-2-(4-hidróxi-5-meti Ipi ridin-3-i l)-1 H-inden- 1,3(2H)-diona;
[0099] 73) 2-(5-Cloro-3-h idróxi pi ridi n-2-i l)-2-h idróxi-1 H-inden- 1,3(2H)-diona;
[00100] 74) 2-2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-ila;
[00101] 75) 2-H id róxi-2-(6-h id róxiqu inoli n-7-il)-1 H-inden-1,3(2H)- diona;
[00102] 76) 2-(2-butirilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil-fenil éster de ácido butirico;
[00103] 77) 7-isopropil-9b-octanoilamino-10-oxo-9b,10-di-hidro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido octanoico;
[00104] 78) 2-(2-hexanoilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil- fenil éster de acido hexanoico;
[00105] 79) 2-(2-heptanoilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil- fenil éster de ácido heptanoico;
[00106] 80) 2-(1,3-dioxo-2-pentanoilannino-indan-2-il)-5-isopropil- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico;
[00107] 81) pentanoato de 2-(4-amino-1,3-dioxo-2-pentanamido- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00108] 82) hexanoato de 2-(4-amino-2-hexanamido-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00109] 83) heptanoato de 2-(4-amino-2-heptanamido-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00110] 84) propionato de 2-(4-amino-1,3-dioxo-2-propionamido- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00111] 85) butirato de 2-(4-amino-2-butiramido-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00112] 86) N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetilfenil)acetamida;
[00113] 87) N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetilfenil)propionamida;
[00114] 88) N-(5- Eti l-2-(2-h id róxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)fenil)acetamida;
[00115] 89) N-(2-(2-H id róxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetilfenil)butiramida;
[00116] 90) N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetilfenil)isobutiramida;
[00117] 91) octanoato de 2-(4-amino-2-octanamido-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00118] 92) carbonato de metila de 2-(2-acetamido-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00119] 93) pentanoato de 2-(2-acetamido-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00120] 94) N-(2-(4-Acetamido-2-hidróxi-7-nitro-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-4,5-dimetilfenil)isobutiramida;
[00121] 95) N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)-5- isopropilfenil)isobutiramida;
[00122] 96) carbonato de butila de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)-5-isopropilfenila de carbonato de butila de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 5-isopropilfenila;
[00123] 97) metilcarbamato de 2-(2-acetamido-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00124] 98) 2-(2-acetilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil-fenil éster de ácido dimetil-carbâmico;
[00125] 99) fenil éster de 2-(2-acetilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5- isopropil-fenil éster de ácido carbônico;
[00126] 100) dimetilcarbamato de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00127] 101) carbonato de etila de 2-(2-acetamido-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00128] 102) acetil(2-(2-hidróxi-4-isopropilfenil)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1 H-inden-2-il)carbamato de etila;
[00129] 103) etilcarbamato de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila;
[00130] 104) 2-(3-Metoxifenil)-2H-inden-1,3-diona;
[00131] 105) (6-(2-((etoxicarbonil)óxi)-4-isopropilfenil)-5,7-dioxo- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-6-il)carbonato de etila;
[00132] 106) N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetoxifenil)isobutiramida;
[00133] 107) N-[2-(4-Amino-2-hidróxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-4,5- dimetóxi-fenil]-isobutiramida; e
[00134] 108) N-[2-(2-Hidróxi-5,6-dimetóxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-4,5- dimetóxi-fenil]-isobutiramida.
[00135] Exemplos preferidos do derivado de 1,3-dioxoindeno representado pela Fórmula química 1 são como segue: Compostos 27), 36) ~ 48), 53) ~ 56), 59) ~ 70), e 76) ~ 108).
[00136] Mais exemplos preferidos do derivado de 1,3-dioxoindeno representado pela Fórmula Química incluem: Compostos 6), 19), 21) ~ 23), 30), 32), 36), 48), 49), 68) - 70), 76), 78) ~ 85), 92) ~ 97), e 99) ~ 103).
[00137] Os derivados de 1,3-dioxoindeno, representados pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção podem ser usados na forma de sais farmacêuticos aceitáveis. Úteis são sais de adição de ácido formados com ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal orgânico ou inorgânico dos compostos base de Fórmula Química 1, não exibindo um efeito colateral em que a atividade benéfica dos compostos base de Fórmula Química 1 é degradante quando ela está presente em uma concentração não causando nenhuma toxicidade e dano no corpo. Os ácidos livres podem ser inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos livres inorgânicos úteis incluem ácido clorídrico, ácido brômico, ácido nítrico, ácido sul- fúrico, ácido perclórico e ácido fosfórico. Como ácidos orgânicos, ácido cítrico, ácido acético, ácido lático, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido metano sulfônico, ácido glucônico, ácido suc- cínico, ácido tartárico, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido (D)- ou (L)-málico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido benzoico, ou ácido malôni- co podem ser usados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metal de álcali (sal de sódio, sal de potássio, etc.) e sais de metal alcalinoterroso (sal de cálcio, sal de magnésio, etc.). Sais ade adição de ácido úteis na presente invenção incluem, porém não são limitados a, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbo- nato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexa- fluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, hidrobrometo/brometo, io- didrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesila- to, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxa- lato, palmitato, pamoato, fosfato/ fosfato de hidrogênio/fosfato de di- hidrogênio, sacarato, estearato, sucinato, tartrato, tosilato, trifluoroa- cetato, alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, dio- lamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, alamina, potássio, sódio, trometamina, e sal de zinco, com cloridrato ou trifluoroacetato sendo preferidos. Sais de adição de acordo com a presente invenção podem ser preparados por métodos típicos. Por exemplo, eles podem ser preparados dissolvendo o composto de Fórmula Química 1 em um solvente orgânico, tais como metanol, etanol, acetona, cloreto de metileno, ou acetonitrila, e adicionando um excesso de ácidos orgânicos ou um excesso de soluções de ácido inorgânico aquosas a fim de precipitar ou cristalizar os sais. Estes sais de adição podem ser obtidos por precipitação ou cristalização, ou por evaporação do solvente ou excesso de ácido e secagem ou filtragem por sucção do sal precipitado.
[00138] Também, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis formados com bases podem incluir-se na faixa de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção. Exemplos dos sais de metal úteis na presente invenção incluem sais de metal de álcali e sais de metal alcalinoterroso. Por meio de exemplo, o composto da presente invenção pode ser dissolvido em excesso de hi-dróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalinoterroso em água, e, após a filtragem da solução para remover sais de composto não dissolvidos, o filtrado pode ser secado para fornecer os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção. Adequados para uso em produtos farmacêuticos são sais de sódio, potássio ou cálcio. Sais de prata correspondentes podem ser obtidos reagindo os sais de metal alcalinoterroso ou metal de álcali com adequado sal de prata (por exemplo, nitrato de prata).
[00139] Não somente os derivados de 1,3-dioxoindeno de composto de Fórmula Química 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, porém também solvatos, hidratos e isômeros preparados deles, se tiverem o mesmo efeito, incluem-se no escopo da presente invenção.
[00140] Também, a presente invenção diz respeito a um método para a preparação do derivado de 1,3-dioxoindeno de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade, o método compreende aci- lação ou alquilação do composto de Fórmula Química 2 com a base em um solvente para fornecer um composto de Fórmula química 1a (etapa 1), como ilustrado no seguinte Esquema de Reação 1: [Esquema de Reação 1]
Figure img0005
em que, o composto de Fórmula Química 1a é um derivado do composto de Fórmula Química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, A , A , A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2, e Z3 são como definidos em Fórmula Química 1, respectivamente, J e L são, independentemente ou opcionalmente, os mesmos como A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, ou D4.
[00141] Como o solvente útil no Esquema de Reação 1, di- isopropiléter, dietiléter, dioxano, tetraidrofurano (THF), dimetilforma- mida(DMF), dimetilacetamida(DMA), dimetilsulfóxido(DMSO), cloreto de metileno(MC), clorobenzeno, tolueno, ou benzeno podem ser empregados.
[00142] A base usada nesta reação pode ser piridina (PPTs), ami- nopiridina de 4-dimetila, trimetilamina, ou etilamina.
[00143] Em outra modalidade, o método compreende: reagir o composto de Fórmula química 2 com cloreto de tionila ou cloreto oxálico na presença de uma base em um solvente e em seguida com amónia para fornecer um composto de Fórmula química 3 (etapa 1); e acilação ou alquilação do composto de Fórmula química 3 na presença de uma base em um solvente para fornecer um composto de Fórmula Química 1b (etapa 2), como ilustrado no seguinte Esquema de Reação 2: [Esquema de Reação 2]
Figure img0006
em que, composto de Fórmula Química 1b é um derivado do composto de Fórmnio n - ua Química 1, um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou um u um enantiômero do mesmo, A , A , A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2, e Z3 são como defini- dos em Fórmula Química 1, respectivamente, J e L são, independentemente ou opcionalmente, os mesmos como A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, ou D4
[00144] Os solventes usados nas etapas 1 e 2 no Esquema de Reação 2 deste método podem ser, independentemente, seleciona- dos do grupo consistindo em di-isopropiléter, dietiléter, dioxano, te- traidrofurano(THF), dimetilformamida(DMF), dimetilacetamida(DMA), dimetilsulfóxido(DMSO), cloreto de metileno(MC), clorobenzeno, to- lueno, e benzeno.
[00145] Como a base para a reação de acilação ou alquilação nes- te método, piridina (PPTs), trimetilamina, etilamina, ou trifosgênio po- dem ser usados.
[00146] Também contemplado de acordo com um aspecto da pre- sente invenção é uma composição farmacêutica da prevenção ou tratamento de uma doença virai, compreendendo um derivado de 1,3-dioxoindeno representado pela Fórmula Química 1, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo como um ingrediente ativo.
[00147] A doença viral que a composição farmacêutica da presente invenção alveja é uma doença causada por picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, polio-, e rinoviroses. Exemplos de uma doença virai incluem poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-e-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, e doença de pé-e-boca.
[00148] Tendo excelente atividade antiviral contra picornaviroses tais como coxsackie-, entero-, echo-, polio- e rinoviroses bem como exibindo baixa citotoxicidade, o derivado de 1,3-dioxoindeno de Fórmula Química 1 pode ser útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de várias doenças virais incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-e-boca, doença vesicular, hapatitis A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite, e otite média.
[00149] Clinicamente, o composto da presente invenção pode ser administrado na forma de várias formulações. Para isto, o composto é usualmente formulado em combinação com um diluente ou excipiente, tais como uma carga, um agente espessante, um aglutinante, um agente umectante, um desintegrante, um tensoativo, etc.
[00150] Preparações sólidas destinadas para administração oral do composto da presente invenção podem ter a forma de comprimidos, pílulas, pós, grânulos, cápsulas, pastilhas, e similares. Estas preparações sólidas são formuladas em combinação com pelo menos um excipiente tais como amido, cálcio carbonato, sacarose, lactose, ou gelatina. Além de um excipiente simples, um lubrificante tais como estearato de magnésio, talco, ou similares podem também ser adicionados. Preparações líquidas destinadas para administração oral incluem suspensões, soluções de uso interno, emulsão, xaropes, e similares. Além de um diluente simples tais como água ou parafina líquida, vários excipientes, tais como agentes umectantes, agentes adoçantes, aromáticos, preservativos, e similares podem ser contidos nas preparações líquidas para a administração oral do composto da presente invenção.
[00151] Também, o composto da presente invenção pode ser em uma forma de dosagem parenteral tais como soluções aquosas estéreis, solventes não aquosos, suspensões, emulsões, liofilizatos, supositórios, e similares. Propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tais como óleo de oliva, e ésters tais como oleato de etila podem ser adequados para os solventes não aquosos e suspensões. Os materiais básicos de supositórios incluem Witepsol, macrogol, Tween 61, manteiga de cacau, manteiga de laurina, e glicerogelatina.
[00152] O composto da presente invenção é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A dose eficaz do composto da presente invenção varia dependendo de vários fatores incluindo uma idade do paciente, peso, sexo, e condição de saúde, a rotina de administração, e a severidade de doença. Tipicamente, o composto da presente invenção pode ser administrado em uma dose diária de 0,001 a 100 mg/kg, e preferivelmente em uma dose diária de 0,01 a 35 mg/kg. Para um adulto com um peso de 70 kg, a dose do composto da presente invenção pode tipicamente variar de 0,07 a 7,000 mg/dia, e preferivelmente de 0,7 a 2,500 mg/dia. As formulações do composto podem ser administradas em uma dose simples ou podem ser divididas em doses múltiplas em intervalos regulares de tempo de acordo com as instruções de um médico ou farmacêutico que é res-ponsável por monitorar ou observar a administração do fármaco.
Modo para Invenção
[00153] Uma melhor compreensão da presente invenção pode ser obtida através dos seguintes exemplos que são estabelecidos para ilustrar, porém não devem ser construídos como limitantes da presente invenção.
<EXEMPLO 1 > 2-(4-acetóxi-3-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2.3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-5-metoxifenil)acetato de etila
[00154] 2-(4b,9b-Di-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-9b,10-di-hidro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-8-il)acetato de etila (0,50 g, 1,4 mmol) foi completamente dissolvido em diclorometano anidroso (30 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,37 ml, 3,9 mmol), piridina (0,11 ml, 1,4 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,05 g), e agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,03 g, 4%).
[00155] ponto de fusão: 102 a 107 °C.
[00156] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,25(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,98(s, 3H, OAc) 2,19(s, 3H, OAc) 3,60(s, 2H, CH2) 3,73(s, 3H OCH3) 4,12-4,19(q, J=7,2, 14,4Hz, 2H, CH2) 6,93(s, 1H, ArH) 7,23(s, 1H, ArH) 7,85-8,00(m, 4H, ArH). MS(EI): 454.
<EXEMPLO 2> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4,5-dimetilfenila
[00157] 4b,9b-Di-hidróxi-7,8-dimetil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]- furan-10(9bH)-ona (1,00 g, 3,5 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (50 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,67 ml, 7,1 mmol), piridina (0,30 ml, 3,5 mmol), e aminopiridina de 4- dimetila (0,1 g), e agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,55 g, 42%).
[00158] ponto de fusão: 206 a 207 °C.
[00159] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,05(s, 3H, CH3) 2,19(s, 3H, OAc) 2,23(s, 3H, OAc) 6,74(s, 1H, ArH) 7,44(s, 1H, ArH) 7,83-8,00(m, 4H, ArH). MS(EI): 366.
<EXEMPLO 3> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-5-clorofenila
[00160] 7-Cloro-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (2,00 g, 6,9 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético ani- droso (1,41 ml, 13,8 mmol), piridina (0,55 ml, 6,9 mmol), e aminopiridi- na de 4-dimetila (0,2 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:3) para fornecer o composto de título (0,51 g, 19%).
[00161] ponto de fusão: 148 a 150 °C.
[00162] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,04(s, 3H, OAc) 2,20(s, 3H, OAc) 7,04(d, J=2,1Hz, 1H, ArH) 7,30(d, J=1,8Hz, 1H, ArH) 7,68(d, J=9,0Hz, 1H, ArH) 7,89-7,93(m, 2H, ArH) 7,99-8,03(m, 2H, ArH). MS(EI): 372.
<EXEMPLO 4> acetato de 6-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-2,3-diclorofenila
[00163] 2-(3,4-Dicloro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-1 H-inden-1,3(2H)- diona (2,00 g, 6,9 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (1,41 ml, 13,8 mmol), piridina (0,55 ml, 6,9 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,2 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2,5) para fornecer o composto de título (0,037 g, 1,5%).
[00164] ponto de fusão: 129 a 136 °C.
[00165] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,07(s, 3H, OAc) 2,19(s, 3H, OAc) 7,42 (d, J=8,8Hz, 1H, ArH) 7,64(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 7,89- 8,03(m, 4H, ArH). MS(EI): 407.
<EXEMPLQ 5>acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4.6-diclorofenila
[00166] 2-(3,5-Dicloro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-1 H-inden-1,3(2H)- diona (1,50 g, 4,6 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidro- so (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,95 ml, 9,28 mmol), piridina (0,37 ml, 4,6 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,15 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (80 g, 4,2%).
[00167] ponto de fusão: 178 a 180 °C.
[00168] 1H-RMN(200 MHz, CDCh) δ 2,07(s, 3H, OAc) 2,20(s, 3H, OAc) 7,48 (d, J=3,6Hz, 1H, ArH) 7,72(d, J=3,3Hz, 1H, ArH) 7,92- 8,08(m, 4H, ArH). MS(EI): 407.
<EXEMPLO 6> acetato de 2-(2-acetóxi-1.3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-5-etilfenila
[00169] 7-Etil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (2,00 g, 7,0 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (1,44 ml, 14,1 mmol), piridina (0,56 ml, 7,0 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,2 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (2,28 g, 88%).
[00170] ponto de fusão: 136 a 137 °C.
[00171] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,19(t, J=7,6Hz, 3H, CH3) 2,08(s, 3H, OAc) 2,19(s, 3H, OAc) 2,57-2,64(q, J=15,3Hz, J=7,8Hz, 2H, CH2) 6,81 (S, 1H, ArH) 7,11 (d, J=9,0Hz, 1H, ArH) 7,59(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,86-7,90(m, 2H, ArH) 7,97-8,01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 366.
<EXEMPLO 7> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4-metoxifenila
[00172] 4b,9b-Di-hidróxi-8-metil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (3,03 g, 10,6 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (2,01 g, 21,3 mmol), piridina (0,84 ml, 10,6 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,3 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 3 a 1 : 2,5) para fornecer o composto de título (0,44g, 11%).
[00173] ponto de fusão: 184 a 186 °C.
[00174] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,15(s, 3H, OAc) 2,17(s, 3H, OAc) 3,78(s, 3H, OCH3) 6,78(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 6,91 (dd, J=2,7, 9,0Hz, 1H, ArH) 7,12(d, J=2,7Hz, 1H, ArH) 7,60(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,76-7,85(m, 2H, ArH) 8,14(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 368.
<EXEMPLO 8> acetato de 4-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)bifenil-3-ila
[00175] 4b,9b-Di-hidróxi-7-fenil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (2,00 g, 6,0 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (1,24 ml, 12,1 mmol), piridina (0,48 ml, 6,0 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,2 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mis- tura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,41 g, 11%).
[00176] ponto de fusão: 165 a 167 °C.
[00177] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,05(s, 3H, OAc) 2,22(s, 3H, OAc) 7,20(s, 1H, ArH) 7,33-7,43(m, 3H, ArH) 7,51 (d, J=6,0Hz, 3H, ArH) 7,78(dd, J=8,4Hz, J=1,8Hz, 1H, ArH) 7,88-7,92(m, 2H, ArH) 8,01- 8,05(m, 2H, ArH). MS(EI): 414.
<EXEMPLO 9> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4-nitrofenila
[00178] 4b,9b-Di-hidróxi-8-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (0,80 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,54 ml, 5,3 mmol), piridina (0,21 ml, 2,6 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,08 g), e agitada em temperatura ambiente durante 30 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2 a 1 : 1) para fornecer o composto de título (0,44 g, 11%).
[00179] ponto de fusão: 163 a 167 °C.
[00180] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,92(s, 3H, OAc) 2,24(s, 3H, OAc) 7,22(d, J=9,0Hz, 1H, ArH) 7,93-7,97(m, 2H, ArH) 8,03-8,08(m, 2H, ArH) 8,24(dd, J=8,4Hz, J=3,0Hz, 1H, ArH) 8,72(d, J=2,7Hz, 1H, ArH). MS(EI): 383.
<EXEMPLO 10> acetato de 3-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)bifenil-4-ila
[00181] 4b,9b-Di-hidróxi-8-fenil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (1,00 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,62 ml, 6,0 mmol), piridina (0,25 ml, 3,0 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,1 g), e agitada em temperatura ambiente durante 30 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,12 g, 6%).
[00182] ponto de fusão: 196 a 198 °C.
[00183] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,08(s, 3H, OAc) 2,22(s, 3H, OAc) 7,06(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,35-7,48(m, 3H, ArH) 7,54-7,58(m, 3H, ArH) 7,88-7,92(m, 3H, ArH) 8,00-8,04(m, 2H, ArH). MS(EI): 414.
<EXEMPLO 11> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4-proDilfenila
[00184] 4b,9b-Di-hidróxi-8-propil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (0,80 g, 2,70 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,55 ml, 5,40 mmol), piridina (0,21 ml, 2,7 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,08 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,85g, 56%).
[00185] ponto de fusão: 108-111 °C.
[00186] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 0,96(t, J=8,0Hz, 3H, CH3) 1,55- 1,70(m, 2H, CH2) 2,08(S, 3H, OAC) 2,24(S, 3H, OAC) 2,61 (t, J=8,4Hz, 2H, CH2) 6,92(d, J=8,2Hz, 1H, ArH) 7,28(s, 1H, ArH) 7,55(m, 1H, ArH) 7,78-8,07(m, 4H, ArH). MS(EI): 380.
<EXEMPLO 12> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4-etilfenila
[00187] 8-Etil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (0,80 g, 2,70 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,57 ml, 5,66 mmol), piridina (0,22 ml, 2,83 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,08 g), e agitada em temperatura ambiente duran te 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,56 g, 27%).
[00188] ponto de fusão: 153 a 154 °C.
[00189] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,25(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 2,16(s, 3H, OAc) 2,20(s, 3H, OAc) 2,61-2,69(q, J=15,0, 7,5Hz, 2H, CH2) 6,89(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,20(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,53(s, 1H, ArH) 7,86-7,90(m, 2H, ArH) 7,98-8,02(m, 2H, ArH). MS(EI): 366.
<EXEMPLO 13> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-4-sec-butilfenila
[00190] 8-sec-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]- furan-10(9bH)-ona (0,58 g, 1,8 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (10 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,39 ml, 3,7 mmol), piridina (0,15 ml, 1,8 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,06 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,70 g, 48%).
[00191] ponto de fusão: 118 a 120 °C.
[00192] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 0,82(t, J=9,0Hz, 3H, CH3) 1,21 (d, J=6,9Hz, 3H, CH3) 1,52-1,61 (m, 2H, CH2) 2,06(s, 3H, OAc) 2,21 (s, 3H, OAc) 2,59-2,66(m, 1H, CH) 6,90(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,20(dd, J=2,1, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,50(d, J=1,8Hz, 1H, ArH) 7,87- 7,91 (m, 2H, ArH) 7,98-8,03(m, 2H, ArH). MS(EI): 394.
<EXEMPLO 14> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4-terc-butilfenila
[00193] 8-terc-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]- furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,6 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (10 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,32 ml, 3,7 mmol), piridina (0,13 ml, 1,8 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,05 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,44 g, 36%).
[00194] ponto de fusão: 195 a 196 °C.
[00195] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,29(s, 9H, CH3) 2,14(s, 3H, OAc) 2,18(s, 3H, OAc) 6,80(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 7,37-7,40(dd, J=2,1, 8,7Hz, 1H, ArH) 7,52-7,61 (m, 2H, ArH) 7,75-7,85(m, 2H, ArH) 8,16(d, J=8,1Hz, 1H, ArH). MS(EI): 394.
<EXEMPLO 15> acetato de 2-(2-acetóxi-1.3-dioxo-2.3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-5-terc-butilfenila
[00196] 7-sec-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]- furan-10(9bH)-ona (0,52 g, 1,67 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,34 g, 3,3 mmol), piridina (0,13 g, 1,6 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,05 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,53 g, 42%).
[00197] ponto de fusão: 119 a 120 °C.
[00198] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,25(s, 9H, CH3) 2,04(s, 3H, OAc) 2,10(s, 3H, OAc) 6,95(d, J=2,1Hz, 1H, ArH) 7,29(dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H, ArH) 7,60(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,84-7,90(m, 2H, ArH) 7,97- 8,02(m, 2H, ArH). MS(EI): 394.
<EXEMPLO 16> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-3,4,5-trimetilfenila
[00199] 4b,9b-Di-hidróxi-8-propil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan- 10(9bH)-ona (0,69 g, 2,33 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,48 ml, 4,66 mmol), piridina (0,18 g, 2,33 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,07 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 1) para fornecer o composto de título (0,016 g, 2%).
[00200] ponto de fusão: 238 a 242 °C.
[00201] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,05(s, 6H, CH3) 2,22(s, 6H, OAc) 2,59(s, 3H, CH3) 6,54(s, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,78(t, J=7,5Hz, 2H, ArH) 7,94(d, J=6,6Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380.
<EXEMPLO 17> acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-4-terc-pentilfenila
[00202] 4b,9b-Di-hidróxi-8-terc-pentil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]- furan-10(9bH)-ona (0,80 g, 2,46 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,50 g, 4,93 mmol), piridina (0,19 ml, 2,46 mmol), e aminopiridina de 4- dimetila (0,08 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:3) para fornecer o composto de título (0,71 g, 38%).
[00203] ponto de fusão: 146 a 151 °C.
[00204] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 0,68(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,26(s, 6H, CH3) 1,56-1,66(m, 2H, CH2) 2,06(s, 3H, OAc) 2,20(s, 3H, OAc) 6,90(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 7,31 (dd, J=8,7Hz, 2,7Hz, 1H, ArH) 7,64(d, J=2,4Hz, 1H, ArH) 7,86-7,91 (m, 2H, ArH) 7,98-8,02(m, 2H, ArH). MS(EI) = 408.
<EXEMPLO 18>2-(2,3-diacetóxi-5-metil-fenil)-1,3-dioxo-indan-2-il éster de ácido acético
[00205] 4b,6,9b-T ri-hidróxi-8-metil-4b,9b-di-hidro-5-oxa-indeno[1,2- a]-inden-10-ona (0,50 g, 1,70 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,36 g, 3,5 mmol), piridina (0,14 ml, 1,7 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,05 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,47 g, 65%).
[00206] ponto de fusão: 192 a 194 °C.
[00207] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,08(s, 3H, OAc) 2,17(s, 3H, OAc) 2,19(s, 3H, OAc) 2,35(s, 3H, CH3) 7,06(s, 1H, ArH) 7,35(s, 1H, ArH) 7,86-7,89(m, 2H, ArH) 7,98-8,01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 410.
<EXEMPLO 19> 2-(2-acetóxi-4-isoDroDÍI-fenil)-1.3-dioxo-indan-2-il éster de ácido acético
[00208] 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-hidro-5-oxa-indeno[2,1- a]-inden-10-ona (0,80 g, 2,70 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (100 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (11,46 g, 121,4 mmol), piridina (4,9 g, 60,7 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (1,8 g), e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (19,0 g, 82%).
[00209] ponto de fusão: 136 a 137 °C.
[00210] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,09(s, 3H, OAc) 2,20(s, 3H, OAc) 2,83-2,88(q, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,83(d, J=1,6Hz, 1H, ArH) 7,14(dd, J=8,4Hz, J=1,8Hz, 1H, ArH) 7,59(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,77-7,88(m, 2H, ArH) 7,97-8,01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 380.
<EXEMPLO 20>2-(4-Acetil-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-indan-1,3-diona
[00211] À solução de ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado 1-(3-hidróxi-fenil)-etanona (0,76 g, 5,61 mmol), seguido por aquecimento durante 3 h a 110 °C. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno, extraída com solução aquosa de NaOH a 2 N, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (Branco, 1,32 g, 79%).
[00212] ponto de fusão: 177 a 180 °C.
[00213] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 3,87(s, 3H, CH3) 7,07(d, J=7,0Hz, 1H, ArH) 7,32(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,43(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,91-7,94(q, J=5,7, 3,0Hz, 2H, ArH) 8,06-8,08(q, J=5,7, 3,0Hz, 2H, ArH). MS(EI): 296.
[00214] <EXEMPLO 21 > propionato de 2-(1,3-dioxo-2-(propionilóxi)- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00215] 2-Hidróxi-2-(2-hidróxi-4-isopropil-fenil)-indan-1,3-diona (1,00 g, 3,37 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com cloreto de propionila (0,62 g, 6,74 mmol), e trietilamina (0,41 g, 4,04 mmol), seguida por aquecimento 12 h sob refluxo. Após a mistura reacional ser concentrada, extraída com diclorometano, e a camada orgânica ser concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto de título (branco, 0,23 g, 17%).
[00216] ponto de fusão: 123 a 125 °C.
[00217] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,10-1,19(m, 12H, CH3) 2,31- 2,39(q, J=15,0, 7,5Hz, 2H, CH2) 2,46-2,54(q, J=15,0, 7,5Hz, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 6,82(s, 1H, ArH) 7,14(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,61 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,83-7,86(m, 2H, ArH) 7,95-7,99(m, 2H, ArH). MS(EI) = 408.
<EXEMPLQ 22> butirato de 2-(2-(butirilóxi)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00218] 2-Hidróxi-2-(2-hidróxi-4-isopropil-fenil)-indan-1,3-diona (1,00 g, 3,37 mmol) foi completamente dissolvido em cloreto de meti- leno anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com cloreto de bu- tirila (0,72 g, 6,74 mmol), e trietilamina (0,41 g, 4,04 mmol), seguida por aquecimento 24 h sob refluxo. Após a mistura reacional ser concentrada, extraída com diclorometano, e a camada orgânica ser concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (branco, 0,20 g, 14%).
[00219] ponto de fusão: 98 a 102 °C.
[00220] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 0,94-1,02(m, 6H, CH3) 1,17(s, 3H, CH3) 1,20(S, 3H, CH3) 1,59-1,73(m, 4H, CH2) 2,29(t, J=7,2Hz, 2H, CH2) 2,45(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,81-2,90(m, 1H, CH) 6,80(s, 1H, ArH) 7,13(dd, J=8,4Hz, 1,4H, 1H, ArH) 7,60(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,85- 7,89(m, 2H, ArH) 7,96-8,01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 436.
<EXEMPLO 23> benzoato de 2-(2-hidróxi-4-isopropilfenil)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1 H-inden-2-ila:
[00221] 2-Hidróxi-2-(2-hidróxi-4-isopropil-fenil)-indan-1,3-diona (1,00 g, 3,37 mmol) foi completamente dissolvido em cloreto de metileno anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com cloreto de benzoíla (0,94 g, 6,74 mmol), trietilamina (0,41 g, 4,04 mmol), e DMPA (0,01 g), seguida por aquecimento 24 h sob refluxo. Após a mistura reacional ser concentrada, extraída com diclorometano, e a camada orgânica ser concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,81 g, 14%).
[00222] ponto de fusão: 117 a 119°C.
[00223] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,19-1,28(m, 6H, CH3) 2,84- 2,97(m, 1H, CH) 6,91-8,09(m, 12H, ArH). MS(EI): 400.
<EXEMPLO 24>2-(2-Benzilóxi-4-isoDroDÍI-fenil)-2-hidróxi-indan-1,3- diona
[00224] 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-hidróxi-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,50 g, 1,68 mmol) foi completamente dissolvido em DMF anidroso (10 ml). Esta solução foi adicionada com carbonato de potássio (0,46 g, 3,26 mmol) e brometo de benzila (0,26 g, 1,51 mmol), e agitada em temperatura ambiente durante 13 h. A mistura reacional foi lavada com NaOH a 1 N, extraída com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromato-grafia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,40 g, 61%).
[00225] ponto de fusão: 197-199 °C.
[00226] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83-2,93(m, 1H, CH) 3,04(s, 1H, OH) 4,67(s, 2H, OCH2) 6,69(s, 1H, ArH) 6,91 (d, J=7,5Hz, 2H, ArH) 6,99(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,11- 7,23(m, 3H, ArH) 7,57-7,60(m, 2H, ArH) 7,61-7,71 (m, 3H, ArH). MS(EI): 386.
<EXEMPLO 25> 2-(2-Benzilóxi-4-isoproDÍI-fenil)-2-metóxi-indan-1,3- diona
[00227] 2-(2-Benzilóxi-4-isopropil-fenil)-2-hidróxi-indan-1,3-diona (0,10 g, 0,25 mmol) foi completamente dissolvido em DMF anidroso (2 ml). Esta solução foi adicionada com hidreto de sódio (0,007 g, 0,31 mmol) e iodeto de metila (0,04 g, 0,28 mmol), e agitada em temperatura ambiente durante 13 h. A mistura reacional foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (12 mg, 12%).
[00228] ponto de fusão: 140 a 144 °C.
[00229] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,82-2,92(m, 1H, CH) 3,44(s, 1H, OCH3)4,63(s, 2H, OCH2) 6,68(s, 1H, ArH) 6,88(d, J=7,8Hz, 2H, ArH) 6,99(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,09- 7,21 (m, 3H, ArH) 7,54-7,58(m, 2H, ArH) 7,63-7,70(m, 3H, ArH). MS(EI): 400.
<EXEMPLO 26>2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-indan-1,3- diona
[00230] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) foi dissolvido em ácido acético (15 ml), e esta solução foi aquecida durante 13 h. A mistura reacional foi concentrada, e extraída com diclorometano, e em seguida camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,31 g, 20%).
[00231] ponto de fusão: 210 a 213 °C.
[00232] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,16(s, 6H, CH3) 3,27(s, 1H, OH) 4,81 (s, 1H, OH) 7,02(s, 2H, ArH) 7,90-7,92(m, 2H, ArH) 8,04- 8,07(m, 2H, ArH). MS(EI): 282.
<EXEMPLO 27> acetato de 2-(2-acetóxi-4-isopropilfenil)-5-metóxi-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ila
[00233] 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-2-metóxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,30 g, 0,91 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (10 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,18 g, 1,82 mmol), piridina (0,07 g, 0,91 mmol) e DMAP (0,03 g), e agitada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, e extraída com etilacetato, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:3) para fornecer o composto de título (0,19 g, 51%).
[00234] ponto de fusão: 146 a 148 °C.
[00235] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,19(dd, J=2,1, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,13(S, 3H, OAC) 2,18(S, 3H, OAC) 2,81-2,90(m, 1H, CH) 3,93(s, 3H, OCH3) 6,84(S, 1H, ArH) 7,13(d, J=1,2Hz, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,33- 7,36(m, 2H, ArH) 7,57(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,91 (d, J=6,0Hz, 1H, ArH). MS(EI): 410.
<EXEMPLO 28>2-(2-Hidróxi-4-isopropilfenil)-2-metóxi-1H-inden- 1,3(2H)-diona
[00236] 2-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)-4-isopropilfenil)-2-metóxi-1H- indeno-1,3(2H)-diona (0,2 g, 0,47 mmol) foi completamente dissolvido em THF anidroso (10 ml). Esta solução foi adicionada com fluoreto de amónio quaternário (0,27 g, 1,04 mmol), e agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada, e extraída com etilacetato, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (38 mg, 27%).
[00237] ponto de fusão: 272 a 274 °C.
[00238] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,20(d, J=7,2Hz, 6H, CH3) 2,82-2,91 (m, 1H, CH) 3,36(s, 3H, OCH3) 3,47(s, 1H, OH) 6,59(s, 1H, ArH) 6,94(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,62(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,87- 8,05(m, 4H, ArH). MS(EI) = 310.
<EXEMPLO 29> pivalato de 2-(1,3-dioxo-2-(pivaloilóxi)-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00239] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9H-di-hidro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em THF anidroso foram adicionados cloreto de 2,2-dimetil-propionila (0,81 g, 6,7 mmol), trimetilamina (0,40 g, 4,0 mmol), e DMAP (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetetato. A camada orgânica extraí-da foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:6) para fornecer o composto de título (0,38 g, 24%).
[00240] ponto de fusão: 121 a 124 °C.
[00241] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,18(d, J=8,7Hz, 6H, CH3) 1,26(s, 9H, CH3) 1,35(s, 9H, CH3) 6,67(s, 1H, ArH) 7,07(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,42(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,79-7,83(m, 2H, ArH) 7,93- 7,97(m, 2H, ArH). MS(EI): 464.
<EXEMPLO 30> cinamato de 2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)-5-isoproDilfenila
[00242] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9H-di-hidro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em THF anidroso (10 ml) foram adicionados cloreto de 3-fenil-aciloíla (1,12 g, 6,7 mmol), trimetilamina (0,40 g, 4,0 mmol), e DMAP (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica extraída foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 8 a 1 : 4) para fornecer o composto de título (0,05 g, 3,5%).
[00243] ponto de fusão: 95 a 97 °C.
[00244] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,20(dd, J=2,7Hz, 6,8Hz, 6H, CH3) 2,86-2,91(m, 1H, CH) 4,20(m, 1H, OH) 6,24(d, J=16,0Hz, 1H, CH) 6,49(d, J=16,0Hz, 1H, CH) 6,93(s, 1H, ArH) 7,20(d, J=8,3Hz, 1H, ArH) 7,35-7,59(m, 6H, ArH) 7,67-7,76(m, 3H, ArH) 7,67-7,98(m, 1H, ArH). MS(EI) = 426.
<EXEMPLO 31 > 2-(2-dimetilcarbamoilóxi-1.3-dioxo-indan-2-il)-5- isopropil-fenil éster de ácido dimetil-carbãmico
[00245] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9H-di-hidro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em THF anidroso (10 ml) foram adicionados cloreto de dimetilcarbamoíla (0,72 g, 6,7 mmol), trimetilamina (0,41 g, 4,0 mmol), e DMAP (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica extraída foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,20 g, 13%).
[00246] ponto de fusão: 203 a 205 °C.
[00247] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,19(d, J=6,8Hz, 6H, CH3) 2,73(s, 3H, NCH3) 2,83(S, 3H, NCH3) 2,93(S, 3H, NCH3) 3,08(S, 3H, NCH3) 6,78(S, 1H, ArH) 7,12(d, J=8,0Hz, 1H, ArH) 7,59(d, J=8,0Hz, 1H, ArH) 7,79-7,82(m, 2H, ArH) 7,95-7,98(m, 2H, ArH). MS(EI): 438.
<EXEMPLO 32> acrilato de 2-(2-(acriloilóxi)-1,3-dioxo-2.3-di-hidro-1H- inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00248] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9H-di-hidro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,37 mmol) em THF anidroso (10 ml) foram adicionados cloreto de aciloíla (0,61 g, 6,74 mmol), tri- metilamina (0,41 g, 4,0 mmol), e DMAP (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica extraída foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2 a 1 :1) para fornecer o composto de título (0,26 g, 19%).
[00249] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,18(d, J=2,1Hz, 7,2Hz, 6H, CH3) 2,81-2,87(m, 1H, CH) 5,94-6,24(m, 4H, CH2) 6,44-6,47(m, 2H, CH) 6,87(s, 1H, ArH) 7,15(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,58(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,83-7,86(m, 2H, ArH) 7,96-7,99(m, 2H, ArH). MS(EI): 404
<EXEMPLO 33> 2-(2-dietilcarbamoilóxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-5- isopropil-fenil éster de ácido dietil-carbãmico
[00250] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9H-di-hidro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em THF anidroso foram adicionados trimetilamina (0,40 g, 4,0 mmol), cloreto de dietil- carbamoíla (0,91 g, 6,7 mmol), e DMAP (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica extraída foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,54 g, 32%). 2,86(m, 1H, CH) 3,10-3,26(m, 6H, NCH2) 3,40(q, J=14,2Hz, 7,1 Hz, 2H, NCH2) 6,73(S, 1H, ArH) 7,10(d, J=8,3Hz, 1H, ArH) 7,60(d, J=8,3Hz, 1H, ArH) 7,76-7,79(m, 2H, ArH) 7,93-7,96(m, 2H, ArH). MS(EI): 494.
[00251] ponto de fusao: 103 a 105 °C.
[00252] 1H-RMN(300 MHz, CDCI3) 5 1,02-1,28(m, 18H, CH3) 2,82
<EXEMPLQ 34> dietilcarbamato de 2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isoproDilfenila
[00253] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9H-di-hidro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em THF anidroso foram adicionados trimetilamina (0,40 g, 4,0 mmol), cloreto de dietil- carbamoíla (0,91 g, 6,7 mmol), e DMAP (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica extraída foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (0,06 g, 5%).
[00254] ponto de fusão: 103 a 106 °C.
[00255] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 0,94-1,04(m, 6H, CH3) 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,81-2,89(m, 3H, CH, NCH2) 3,08(q, J=14,2Hz, 7,1 Hz, 2H, NCH2) 4,03(S, 1H, OH) 6,74(s, 1H, ArH) 7,14(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,70(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,84-7,89(m, 2H, ArH) 7,99- 8,03(m, 2H, ArH). MS(EI): 395
<EXEMPLO 35> 2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-2,5-dimetilfenil)-1H-inden- 1,3(2H)-diona
[00256] À solução de ninidrina (1,00 g, 5,6 mmol) em ácido acético glacial (20 ml) foi adicionado 2,5-dimetil fenol (0,68 g, 5,6 mmol), seguido por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto de título (0,13 g, 8%).
[00257] ponto de fusão: 228 a 230 °C.
[00258] 1H-RMN(300 MHz, CDCh + CD3OD) δ 2,12(s, 3H, CH3) 2,24(s, 3H, CH3) 3,39(S, 1H, OH) 5,59(s, 1H, OH) 6,54(s, 1H, ArH) 7,02(s, 1H, ArH) 7,90-7,93(171, 2H, ArH) 8,03-8,06(m, 2H, ArH). MS(EI) = 282.
<EXEMPLO 36>2-(2-acetóxi-4-isopropil-fenil)-4-amino-1,3-dioxo- indan-2-il éster de ácido acético
[00259] Trietilamina (0,10 g, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -amino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-hidro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,6 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) em temperatura ambiente. A esta mistura reacional, uma diluição de 10% de cloreto de acetila (1 ml) em cloreto de metileno foi len- tamente adicionada a 0°C e agitada em temperatura ambiente 1 h. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (100 mg, 40%).
[00260] ponto de fusão: 148 a 151 °C.
[00261] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,07(s, 3H, OAc) 2,18(s, 3H, OAc) 2,83-2,88(m, 1H, CH) 5,67(s, 2H, NH2) 6,83(d, J=1,8Hz, 1H, ArH) 6,88(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,14(dd, J=8,4Hz, 2,1 Hz, 1H, ArH) 7,22(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,53(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,59(d, J=8,4Hz, 1H, ArH). 13C-RMN(300 MHz, DMSO) δ 19,86, 20,83, 23,98, 34,89, 82,49, 111,47, 122,19, 122,52, 123,17, 123,91, 125,54, 130,59, 138,55, 141,87, 148,87, 149,94, 153,17, 17,077, 171,10, 195,88, 196,68. MS(EI): 395.
<EXEMPLO 37> 2-(2-acetóxi-4-isopropil-fenil)-4-nitro-1,3-dioxo-indan- 2-il éster de ácido acético
[00262] Trietilamina (0,11 g, 1,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1 -nitro-4b,9b-di-hidro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,58 mmol) em clorofórmio anidroso (10 ml) em temperatura ambiente. A esta mistura reacional, cloreto de acetila (1 ml) foi lentamente adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente 1 h. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etil acetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (30 mg, 12%).
[00263] ponto de fusão: 94 a 98 °C.
[00264] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,20(dd, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,19(s, 3H, OAc) 2,27(s, 3H, OAc) 2,83-2,92(m, 1H, CH) 6,91 (s, 1H, ArH) 7,15(dd, J=8,2Hz, 1,7Hz, 1H, ArH) 7,53(d, J=8,2Hz, 1H, ArH) 7,99(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,23(dd, J= 3,0Hz, 7,8Hz, 2H, ArH). 13C- RMN(300 MHz, CDCh) δ 19,72, 20,92, 23,45, 33,71, 82,07, 119,57, 12,83, 125,03, 127,88, 129,86, 130,24, 131,48, 136,49, 141,09, 145,18, 148,77, 153,02, 168,90, 169,92, 187,91, 190,47. MS(EI): 425.
<EXEMPLO 38> 2-Hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H- inden-1,3-diona
[00265] A solução de 4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (4,00 g, 20,9 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) e ácido acético glacial (4 ml) foi adicionada com dióxido de selênio (5,10 g, 46,03 mmol), e refluxada durante 3 h. Após filtragem em temperatura elevada, o filtrado foi concentrado para fornecer 2,2-di-hidróxi-4-nitro-2H-inden-1,3-diona (4,67 g, 100%). À solução de 2,2-di-hidróxi-4-nitro-2H-inden-1,3-diona (4,67 g, 20,9 mmol) em TFA (10 ml) foi adicionado isopropil anisol (3,14 g, 20,9 mmol), seguido por agitação a 60°C durante 6 h. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com bicarbonato de sódio aq. e etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano =1:4) para fornecer o composto de título (1,19 mg, 16%).
[00266] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,82-2,92(m, H, CH) 3,05(s, 3H, OCH3) 3,75(s, 3H, OH) 6,60(s, 1H, ArH) 6,96(dd, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,65(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,01 (t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,20-8,26(m, 2H, ArH). MS(EI): 355,3.
<EXEMPLO 39> 2-Cloro-2-(4-isoDropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden- 1,3-diona
[00267] 2-Hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden-1,3- diona (1,00 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em excesso de cloreto de tionila (10 ml), agitado em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com bicarbonato de sódio aq. e etilacetato. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto de título (1,05 g, 77%).
[00268] ponto de fusão: 81-84 °C.
[00269] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,25(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,87-2,96(m, 1H, CH) 3,44(s, 3H, OCH3) 6,65(s, 1H, ArH) 7,02(dd, J=1,2Hz, 7,8Hz, 1H, ArH) 8,05-8,12(m, 1H, ArH) 8,22(dd, J=1,2Hz, 7,8Hz, 1H, ArH) 8,28-8,35(m, 2H, ArH). MS(EI): 373.
<EXEMPLO 40> 2-Azido-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden- 1,3-diona
[00270] 2-Cloro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden-1,3- diona (1,23 g, 3,2 mmol) foi completamente dissolvido em acetona (30 ml). Esta solução foi adicionada com azida de sódio (0,47 g, 7,2 mmol), iodeto de sódio (0,59 g, 3,9 mmol), água (6 ml), seguida por aquecimento 12 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada, e extraída com etilacetato, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (Xarope marrom, 600 mg, 48%).
[00271] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,23(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,28-2,94(m, 1H, CH) 3,40(s, 3H, OCH3) 6,63(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,01 (dd, J=1,5Hz, 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,56-7,60(m, 2H, ArH) 7,78-7,90(m, 2H, ArH). MS(EI): 380.
<EXEMPLO 41 > 4-Amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona
[00272] 2-Hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4-nitro-2H-inden-1,3- diona (52 mg, 1,4 mmol) foi completamente dissolvido em etanol anidroso (10 ml). Esta solução foi adicionada com ferro (0,59 g, 10,6 mmol), HCI concentrado (0,01 ml) e água (1 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 3 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada para remover o ferro, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna(etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,32 g, 68%).
[00273] ponto de fusão: 219 a 220°C.
[00274] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,82-2,91 (m, 1H, CH) 3,41-3,45(s, 3H, OCH3) 6,60(d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 6,89-6,98(m, 2H, ArH) 7,21-7,27(m, 1H, ArH) 7,56-7,66(m, 2H, ArH). MS(EI): 325.
<EXEMPLQ 42> N-(2-Hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-7-nitro-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[00275] N-(2,2-di-hidróxi-7-nitro-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-4- il)acetamida (1,50 g, 6,4 mmol) foi completamente dissolvido em dioxano anidroso (15 ml). Esta solução foi adicionada com óxido de selênio (1,56 g, 14,0 mmol) e AcOH (1,5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 12 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada, o filtrado foi concentrado para fornecer 1,79 g (100%). O produto resultante foi extraído com acetato de etila, e camada orgânica con-centrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:1) para fornecer o composto de título (0,52 g, 20%).
[00276] ponto de fusão: 110 a 115 °C.
[00277] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,23(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,29(s, 3H, CH3), 2,84-2,93(m, 1H, CH) 3,57(s, 3H, OCH3), 3,78(s, 1H, OH), 6,63(s, 1H, ArH) 7,00(dd, J=1,5, 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,68(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,28(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 9,04(d, J=2,4, 9,0Hz, 1H, ArH) 10,54(s, 1H, NH). MS(EI): 412,39.
<EXEMPLO 43>N-(2-Hidróxi-2-(4-isoDroDÍI-2-metoxifenil)-5-nitro-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[00278] N-(2,2-di-hidróxi-5-nitro-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-4- il)acetamida (2,60 g, 11,1 mmol) foi completamente dissolvido em dioxano anidroso (20 ml). Esta solução foi adicionada com óxido de selênio (2,70 g, 24,4 mmol) e AcOH (1,5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 7 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada, o filtrado foi concentrado para fornecer 1,79 g (100%). Solução trifluoroacética do produto resultante foi adicionada com isopropil-3- metoxibenzeno (1,66 g, 11,1 mmol), seguida por agitação durante 12 h. O restante foi extraído com acetato de etila, e camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato 100%) para fornecer o composto de título (0,64 g, 14%).
[00279] ponto de fusão: 199 a 201 °C.
[00280] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,23(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,28(s, 3H, CH3), 2,84-2,91 (m, 1H, CH) 3,42(s, 3H, OCH3), 3,77(s, 1H, OH), 6,65(s, 1H, ArH) 7,00(dd, J=1,4, 7,9Hz, 1H, ArH) 7,63(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,85(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,35(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 9,79(s, 1H, NH). MS(EI):412.
<EXEMPLO 44> N-(7-Amino-2-hidróxi-2-(4-isoDroDÍI-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[00281] N-(2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-7-nitro-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (0,10 g, 0,24 mmol) foi completamente dissolvido em etanol anidroso (3 ml). Esta solução foi adicionada com ferro (0,098 g), HCI concentrado (0,05 ml) e água(0,3 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada para remover o ferro, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título(65 mg, 71%).
[00282] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,22(s, 6H, CH3) 2,20(s, 3H, CH3) 2,83-2,92(m, 1H, CH) 3,50(s, 3H, OCH3) 3,78(s, 1H, OH) 5,54(s, 2H, NH2) 6,66(d, J=2,7Hz, 1H, ArH) 6,91-7,07(m, 2H, ArH) 7,56(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,76(d, J=3,3, 9,0Hz, 1H, ArH) 9,81 (s, 1H, NH). MS(EI): 382.
<EXEMPLO 45>N-(5-Amino-2-hidróxi-2-(4-isoDroDil-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-2.3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[00283] N-(2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-5-nitro-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (0,10 g, 0,24 mmol) foi completamente dissolvido em etanol anidroso (3 ml). Esta solução foi adicionada com ferro (0,098 g), HCI concentrado (0,05 ml) e água (0,3 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada para remover o ferro, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna (etilace-tato 100%) para fornecer o composto de título (90 mg, 98%).
[00284] ponto de fusão: 124 a 131 °C.
[00285] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,30(s, 3H, CH3) 2,83-2,92(m, CH) 3,46(s, 3H, OCH3) 3,78(s, 1H, OH) 5,36(s, 2H, NH2) 6,62(S, 1H, ArH) 6,93(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,14(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,56(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,70(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 9,56(s, 1H, NH). MS(EI): 382.
<EXEMPLO 46> 4,7-Diamino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)- 2H-inden-1,3-diona
[00286] N-(7-amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (45 mg, 0,10 mmol) foi completamente dissolvido em HCI a 6 M (1,4 ml) e metanol (0,1 ml), seguido por aquecimento durante 90 min a 80 °C. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno, extraída com solução aquosa de NaOH a 2 N, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:1) para fornecer o composto de título (80 mg, 200%).
[00287] ponto de fusão: 243 a 247 °C.
[00288] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84-2,88(m, 1H, CH) 3,55(s, 3H, OCH3) 3,78(s, 1H, OH) 5,20(s, 2H, NH2) 6,64(s, 1H, ArH) 6,90(s, 3H, ArH) 7,52(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 340.
<EXEMPLO 47> 4.5-Diamino-2-hidróxi-2-(4-isoDroDÍI-2-metoxifenil)- 2H-inden-1,3-diona
[00289] N-(5-amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (85 mg, 0,19 mmol) foi completamente dissolvido em HCI a 6 M (1,4 ml) e metanol (0,1 ml), seguido por aquecimento durante 40 min a 80 °C. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno, extraída com solução aquosa de NaOH a 2 N, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:1) para fornecer o composto de título (30 mg, 44%).
[00290] ponto de fusão: 272 a 274 °C.
[00291] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83-2,92(m, 1H, CH) 3,33(s, 3H, OCH3) 3,76(s, 1H, OH) 4,13(s, 2H, NH2) 6,63(S, 1H, ArH) 6,96(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,68(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,83(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,08(d, J=8,4Hz, 1H, ArH). MS(EI): 340.
<EXEMPLO 48> carbamato de 2-(4-isoDropil-2(metoxicarbonilóxi) fe- nil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ila de metila
[00292] 9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-hidro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 1,01 mmol) foi completamente dissolvido em THF (10 ml). Esta solução foi adicionada com trietilamina (0,17 ml, 1,21 mmol) e metilcloroformiato (0,07 ml, 1,01 mmol), seguida por aquecimento durante 3 h sob temperatura ambiente. Após a mistura reacional ser concentrada em um vácuo, extraída com água e cloreto de metileno, e purificada usando cromatografia de coluna (eti- lacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,30 g, 72%).
[00293] ponto de fusão: 105 a 107 °C.
[00294] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,18 (d, J=6,9Hz, 6H), 2,85 (q, J=7,1Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 7,97-8,03 (m, 2H).
<EXEMPLQ 49> pentanoato de 2-i1.3-dioxo-2-Dentanamido-2.3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isoDroDilfenila
[00295] 9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-hidro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 1,01 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml). Esta solução foi adicionada com cloreto de valerila (0,12 ml, 1,01 mmol), seguida por aquecimento durante 1 hr sob temperatura ambiente. Após a mistura reacional ser concentrada em um vácuo, extraída com água e cloreto de metileno, e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,10 g, 20%).
[00296] ponto de fusão: 117 a 118 °C.
[00297] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,89 (t, J=7,8Hz, 3H), 1,00 (t, J=8,1Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,8Hz, 6H), 1,29-1,40 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 4H), 1,77 (q, J=8,8Hz, 2H), 2,24 (t, J=8,3Hz, 2H), 2,65 (t, J=9,4Hz, 2H), 2,84 (q, J=7,8Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (dd, J=1,4Hz, 8,3Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,93- 7,99 (m, 2H).
<EXEMPLO 50> isobutirato de 2-(2-isobutilamido-1.3-dioxo-2.3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isoDroDÍIfenila
[00298] 9b-Amino-4b-hidro-7-isopropil-4b,9b-di-hidro-5-oxa- indeno[2,1-a]-inden-10-ona (0,30 g, 1,01 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml). Esta solução foi adicionada com trietilamina (0,17 ml, 1,21 mmol), cloreto de isobutirila (0,10 ml, 1,01 mmol), e agitada em tempe ratura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e extraída com água e cloreto de metileno. A camada orgânica extraída foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,10 g, 23%).
[00299] ponto de fusão: 195 a 197 °C.
[00300] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,15 (d, J=6,9Hz, 6H), 1,17 (d, J=6,9Hz, 6H), 1,38 (d, J=7,0Hz, 6H), 2,45 (q, J=7,3Hz, 1H), 2,77-3,00 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,82 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,04 (dd, J=1,7Hz, 8,2Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 7,93-7,99 (m, 2H).
<EXEMPLQ 51 > 2-Hidróxi-2-(2-hidróxi-4-isoDroDilfenil)-2,3-di-hidro-1 H- inden-1-ona
[00301] A solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b] furan-10(9bH)-ona (1,0 g, 3,3 mmol) em dietile- no glicol (10 ml) foi adicionada com hidrato de hidrazina (80%, 0,36 g, 9,6 mmol), seguida por agitação a 150°C durante 15 min. À mistura reacional foi adicionado hidróxido de potássio (360 mg, 6,4 mmol), e agitada a 165-170°C durante 1 h. A mistura reacional foi extraída com etilacetato, e purificada usando cromatografia de coluna (20% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (60 g, 6,5%).
[00302] ponto de fusão: 144 a 146 °C.
[00303] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,17(d, J=7Hz, 6H, CH3) 2,75- 2,79(septet, 1H, CH) 3,52-3,69(m, 2H, CH2) 6,57(d, J=8,0Hz, 1H, ArH) 6,70(d, J=8,0Hz, 1H, ArH) 6,79(s, 1H, ArH) 7,41 (t, J=6,8Hz, 2H, ArH) 7,65(t, J=7,1Hz, 1H, ArH) 7,82(d, J=7,7Hz, 1H, ArH). MS(EI): 282.
<EXEMPLQ 52> 2-Azido-2-(4-isoDroDÍI-2-metoxifenil)-2H-inden-1,3- diona
[00304] À solução de 2-cloro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1 H-inden- 1,3(2H)-diona (0,10 g, 0,3 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados com iodeto de sódio (54 mg, 0,36 mmol) e azida de sódio (50 mg, 0,76 mmol) e água destilada (1 ml), seguidos por agitação a 80°C durante 6 h. À mistura reacional foi adicionada água, e extraída com dietil éter, e lavada com água e salmoura naquela ordem. A camada orgânica lavada foi concentrada para fornecer o composto de título (100 g, 98%).
[00305] ponto de fusão: 175 a 177 °C.
[00306] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,24(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,89(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,43(s, 3H, OCH3) 6,62(d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 7,02(dd, J=7,8Hz, J=1,2Hz, 1H, ArH) 7,61 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,89-7,95(m, 2H, ArH) 8,03-8,09(m, 2H, ArH). MS(EI): 335.
<EXEMPLO 53> 2-Amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H-inden-1,3- diona
[00307] À solução de 2-azido-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H-inden- 1,3-diona (50 mg, 0,15 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado com trifenilfosfina (47 mg, 0,18 mmol), seguido por agitação a 60°C durante 4 h. A mistura reacional concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica (25% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (25 g, 54%).
[00308] ponto de fusão: 164 a 166 °C.
[00309] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,22(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,88(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,30(s, 3H, OCH3) 6,57(d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 6,97(dd, J=7,8Hz, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,60(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,86-7,90(m, 2H, ArH) 8,00-8,04(m, 2H, ArH). MS(EI): 309.
<EXEMPLO 54> N-(2-(4-lsoDroDil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)acetamida
[00310] 2-Amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H-inden-1,3-diona (0,10 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml). Esta solução foi adicionada com cloreto de acetila (0,05 ml, 0,70 mmol), seguida por agitação em temperatura ambiente durante 15 min, e adicionada com trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol), e agitada durante 6 h. Após a mistura reacional ser extraída com cloreto de metileno (50 ml X 3), a camada orgânica foi purificada usando cromatografia de coluna (45% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (70 g, 62%).
[00311] ponto de fusão: 222 a 224 °C.
[00312] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,95(s, 3H, OAc) 2,82(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,51 (s, 3H, OCH3) 6,63(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 6,85-6,90(m, 2H, NH, ArH) 7,41 (d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,76-7,82(m, 2H, ArH) 7,93-7,97(m, 2H, ArH). MS(EI): 351.
<EXEMPLO 55> N-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)benzamida
[00313] A solução de 2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona (200 mg, 0,60 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada durante a noite juntamente com cloreto de benzoila (0,09 mL, 0,77 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 1,9 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano, e purificada por cromatografia de coluna de silica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (250 mg, 97%).
[00314] ponto de fusão: 106 a 108 °C.
[00315] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,21(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,86(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,64(s, 3H, OCH3) 6,72(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,40-7,45(m, 3H, ArH) 7,50-7,55(m, 2H, ArH) 7,80-7,87(m, 4H, ArH) 8,01-8,06(m, 2H, ArH). MS(EI): 413.
<EXEMPLO 56> N-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il) ciclopropancarboxamida
[00316] A solução de 2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona (200 mg, 0,60 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada durante a noite juntamente com cloreto de carbonila de ciclopropila (0,07 mL, 0,77 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 1,9 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano, e purificada por cromatografia de coluna de silica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (235 mg, 96%).
[00317] ponto de fusão: 145 a 147 °C.
[00318] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,22(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,88(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,30(s, 3H, OCH3) 6,57(d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 6,97(dd, J=7,8Hz, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,60(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,86-7,90(m, 2H, ArH) 8,00-8,04(m, 2H, ArH). MS(EI): 377.
<EXEMPLO 57> 2-(2-(Metilthio)fenil)-2H-inden-1,3-diona
[00319] Ninidrina(0,10 g, 0,56 mmols) e tioanisol (0,07 mL, 0,56 mmols) foram dissolvidos em ácido trifluoroacético (3 mL) e foram agitados durante 90 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e foi extraída com etilacetato e foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer o composto de título (20 mg, 13%).
[00320] ponto de fusão: 191 a 193 °C.
[00321] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,11(s, 3H, SMe) 3,70(b, 1H, OH) 7,34-7,42(m, 3H, ArH) 7,82(m, 1H, ArH) 7,87-7,96(m, 2H, ArH) 8,01-8,05(m, 2H, ArH). MS(EI): 284.
<EXEMPLO 58> 2-(4-(Metiltio)fenil)-2H-inden-1,3-diona
[00322] O composto de título (115 mg, 77%) foi obtido de uma maneira similar como descrito no EXEMPLO 70.
[00323] ponto de fusão: 153 a 155 °C.
[00324] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 2,14(s, 3H, SMe) 3,74(b, 1H, OH) 7,13-7,17(m, 2H, ArH) 7,26-7,31 (m, 2H, ArH) 7,90-7,95(m, 2H, ArH) 8,03-8,06(m, 2H, ArH). MS(EI): 284.
<EXEMPLO 59> 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-ilcarbamato de metila
[00325] À solução de 2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona (0,50g, 1,62 mmol) em THF anidroso (10 ml) foi adicionado trifosgênio (0,21 g, 0,71 mmol) e agitado durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada e foi dissolvida em metanol (6 mL) e foi agitada durante 2 h e foi concentrada para fornecer o composto de título (220 mg, 93%).
[00326] ponto de fusão: 153 a 155 °C.
[00327] 1H-RMN(300 MHz, CDCI3) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,50(s, 3H, OCH3) 3,65(s, 3H, OCH3) 5,94(br, 1H, NH) 6,63(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 6,89(dd, J=8,1Hz, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,44(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,79-7,85(m, 2H, ArH) 7,97- 8,03(m, 2H, ArH). MS(EI): 367.
<EXEMPLQ 60> 1-Etil-3-(2,3-di-hidro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-1 H-inden-2-il)ureia
[00328] À solução de 2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona (0,50g, 1,62 mmol) em THF anidroso (10 ml) foi adicionado trifosgênio (0,52 g, 1,77 mmol) e agitado durante 15 min. A mistura reacional foi concentrada e foi dissolvida em THF anidroso (10 ml) e foi adicionado etilamina (2,0 M em metanol, 2 mL, 400 mmol) e foi agitada durante 2 h. À mistura reacional concentrada foi adicionado diclorometano para fornecer o composto de título (450 mg, 74%).
[00329] ponto de fusão: 267 a 269 °C.
[00330] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,17,1,23(m, 9H, CH3) 2,72(br, 1H, NH) 2,89(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,30-3,44(m, 4H, CH3 e CH2) 3,50-3,62(m, 1H, CH2) 5,33(s, 1H, NH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,96(dd, J=8,1Hz, J=1,2Hz, 1H, ArH) 7,51 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,59-7,64(m, 1H, ArH) 7,75-7,83(m, 2H, ArH) 7,94(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380.
<EXEMPLO 61 > 1-(2,3-Di-hidro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo- 1 H-inden-2-il)ureia
[00331] À solução de 2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona (0,50g, 1,62 mmol) em THF anidroso (10 ml) foi adicionado trifosgênio (0,52 g, 1,77 mmol) e agitado durante 15 min. A mistura reacional foi concentrada e foi dissolvida em THF anidroso (10 ml) e foi adicionada amónia ((2,0 M em IPA, 1,6 mL, 3,23 mmol), foi agitada durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada e foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer o composto de título (150 mg, 29%).
[00332] ponto de fusão: 272 a 274 °C.
[00333] 1H-RMN(300 MHz, Acetona-Dδ) δ 1,24(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84-2,96(m, 3H, CH, NH2) 3,30(s, 3H, OMe) 6,81 (d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 6,91-6,95(m, 1,7H, ArH e NH) 7,18(br, 0,63H, NH) 7,51(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,59-7,64(m, 1H, ArH) 7,79-7,86(m, 3H, ArH). MS(EI): 352.
<EXEMPLO 62> 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-ilcarbamato de isopropila
[00334] O composto de título (150 mg, 23%) foi obtido de uma maneira similar como descrito no EXEMPLO 75.
[00335] ponto de fusão: 159 a 161 °C.
[00336] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,10-1,17(m, 12H, CH3) 2,82(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,48(s, 3H, OMe) 4,76(m, 1H, CH) 5,83(s, 1H, NH) 6,62(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 6,88-6,93(m, 1H, ArH) 7,45- 7,49(m, 1H, ArH) 7,80-7,84(m, 2H, ArH) 7,97-8,01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 395.
<EXEMPLO 63> 1-(2-(4-lsopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)-3-metoxiureia
[00337] À solução de 2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona (0,50g, 1,61 mmol) em THF anidroso (20 ml) foi adicionado trifosgênio (0,528 g, 1,77 mmol) e agitado durante 15 min. A mistura reacional foi concentrada e foi dissolvida em THF anidroso (20 ml) e foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,28 g, 4,04 mmol), foi agitado durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica- gel (1:1= etilacetato : hexano) para fornecer o composto de título (420 mg, 69%).
[00338] ponto de fusão: 153 a 155 °C.
[00339] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,25(dd, J=1,5Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,91 (septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 2,97(s, 1H, NH) 3,45(s, 3H, OCH3) 4,02(s, 3H, OCH3) 5,51 (br, 1H, NH) 6,76(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,00(dd, J=1,5Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,47(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,60- 7,65(m, 1H, ArH) 7,76-7,81 (m, 1H, ArH) 7,89-7,95(t, J=8,4Hz, 2H, ArH). MS(EI): 382.
<EXEMPLO 64> 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-ilcarbamato de etila
[00340] À solução de 2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-2H- inden-1,3-diona (0,80 g, 2,58 mmol) em THF anidroso (20 ml) foi adicionado trifosgênio (0,84 g, 2,84 mmol) e agitado durante 15 min. A mistura reacional foi concentrada e foi dissolvida em etanol (20 ml), foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente para fornecer o composto de título (0,95 g, 96%).
[00341] ponto de fusão: 149 a 150 °C.
[00342] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,17-1,24(m, 9H, CH3) 2,83(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,49(s, 3H, OCH3) 4,02(q, 2H, CH2) 5,89(br, 1H, NH) 6,62(s, 1H, ArH) 6,89(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,46(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,80-7,83(m, 2H, ArH) 7,98-8,01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 381.
<EXEMPLO 65> N-(2-Bromo-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[00343] À solução de N-(2-hidróxi-2-(4-isopropil-2- metoxifenil)-1,3- dioxo-2,3-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (0,25 g, 0,68 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado brometo de tionila (0,08 mL, 1,02 mmol) e DMF (2 gotas) foi agitado durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (20% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (0,22 g, 75%).
[00344] ponto de fusão: 143 a 145 °C.
[00345] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,24(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,63(s, 3H, NAc) 2,91 (septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,41 (s, 3H, OCH3) 6,61 (d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 6,98(dd, J=8,1Hz, J=1,2Hz, 1H, ArH) 7,70(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,81 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,86-7,91 (m, 1H, ArH) 9,00(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 10,31 (br, 1H, NH). MS(EI): 430,2.
<EXEMPLO 66> N-(2-Amino-2-(4-isoDroDil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[00346] À solução de N-(2-azido-2-(4-isopropil-2- metoxifenil)-1,3- dioxo-2,3-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (115 mg, 0,29 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado trifenilfosfina (92 mg, 0,35 mmol) e água (1 mL) foi agitada durante 2,5 h a 50°C. A mistura reacional foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (30% de etilacetato em hexano, 1% de trietilamina) para fornecer o composto de título (75 mg, 70%).
[00347] ponto de fusão: 183 a 185 °C.
[00348] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,23(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,99(br, 2H, NH2) 2,24(s, 3H, NAc) 2,88(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,35(s, 3H, OCH3) 6,59(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 6,98(dd, J=7,8Hz, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,60(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,66(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,84(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,93(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 10,2(br, 1H, NH). MS(EI): 366.
<EXEMPLQ 67> N,Nl-(2-(4-lsoDropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-inden-2,4-di-il)diacetamida
[00349] À solução de N-(2-amino-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-2,3-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (0,20 g, 0,54 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trietilamina (0,23 mL, 1,6 mmol) e em seguida agitado durante a noite. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (50% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (210 mg, 95%).
[00350] ponto de fusão: 241 a 243 °C.
[00351] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,05(s, 3H, NAc) 2,23(s, 3H, NAc) 2,85(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,55(s, 3H, OCH3) 6,65-6,74(m, 2H, ArH e NH) 6,91 (dd, J=8,1Hz, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,39(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,62(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,78(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,86(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 10,1(br,1H, NH). MS(EI): 408.
<EXEMPLO 68> propionato de 2-(1.3-dioxo-2-propionamido-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00352] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,10 g, 0,34 mmol) em diclorometano (5 ml) foram adicionados trietilamina (0,14 mL, 1,02 mmol) e cloreto de propionila (32,5 pL, 0,37 mmol) a 0°C e em seguida agitados durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (40% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (116 mg, 85%).
[00353] ponto de fusão: 173 a 175 °C.
[00354] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,07-1,19(m, 9H, CH3) 1,23- 1,33(m, 3H, CH3) 2,27(q, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,68(q, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,84(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,69(s, 1H, NH) 6,86(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,06(dd, J=1,5Hz, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,35(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,80-7,83(m, 2H, ArH) 7,95-7,98(m, 2H, ArH). MS(EI): 407.
<EXEMPLO 69> pentanoato de 2-(1,3-dioxo-2-pentanamido-2.3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00355] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,15 g, 0,50 mmol) em diclorometano (5 ml) foram adicionados trietilamina (0,21 mL, 1,52 mmol) e cloreto de valeroíla (74 pL, 0,61 mmol) a 0°C e em seguida agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (150 mg, 68%).
[00356] ponto de fusão: 128 a 130 °C.
[00357] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 0,89(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 0,99(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,23-1,40(m, 2H, CH2) 1,42-1,62(m, 4H, CH2) 1,72-1,82(m, 2H, CH2) 2,43(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,65(t, J=7,8Hz, 2H, CH2) 2,84(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,67(s, 1H, NH) 6,85(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,06(dd, J=1,5Hz, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,34(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,79-7,84(m, 2H, ArH) 7,93- 7,97(m, 2H, ArH). MS(EI): 463.
<EXEMPLO 70> benzoato de 2-(2-benzamido-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00358] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,25 g, 0,85 mmol) em diclorometano (15 ml) foram adicionados di-isopropiletilamina (0,73 mL, 4,22 mmol) e cloreto de benzoíla (0,29 mL, 2,54 mmol) a 0°C e em seguida agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (20% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (280 mg, 66%).
[00359] ponto de fusão: 138 a 140 °C.
[00360] 1H-RMN(300 MHz, CDCh) δ 1,22(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,90(septet, J=6,9Hz, 1H, CH) 7,00(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,16(dd, J=1,5Hz, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,34-7,61 (m, 9H, ArH) 7,73-7,76(m, 4H, ArH) 7,77-7,86(m, 2H, ArH) 8,10-8,12(m, 2H, ArH). MS(EI): 503.
<EXEMPLO 71 > acetato de 2-(2-acetóxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H- inden-2-il)-6-metilpiridin-3-ila
[00361] O composto de título foi obtido de uma maneira similar como descrito no EXEMPLO 2.
[00362] 1H-RMN (200 MHz, CDCh): δ 8,33 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,80(t, J=7,7Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,52-7,44(m, 2H), 7,26(d, J=8,0Hz, 1H), 2,59(s,3 H), 2,35(s, 3H), 2,30(s,3H).
<EXEMPLO 72> 2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-5-metilDÍridin-3-il)-1 H-inden- 1,3(2H)-diona
[00363] O composto de título foi obtido de uma maneira similar como descrito no EXEMPLO 24.
[00364] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dβ): δ 10,5 (s, 1H), 8,15(d, J=8,0Hz, 1H), 7,90(m, 2H), 7,65(m, 2H), 7,52(d, J=8,5Hz, 1H), 7,38(d, J=8,6Hz ,1H), 2,51 (s, 3H).
<EXEMPLO 73> 2-(5-Cloro-3-hidroxÍDÍridin-2-il)-2-hidróxi-1 H-inden- 1,3(2H)-diona
[00365] O composto de título foi obtido de uma maneira similar como descrito no EXEMPLO 24.
[00366] 1H-RMN (200 MHz, CDCh): δ 8,32 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,08(m, 1H), 7,89(td, J=8,2, 1,2Hz, 1H), 7,65(t, J=7,0Hz, 1H), 7,42(d, J=2,0Hz, 1H), 7,32(d, J=1,4Hz, 1H).
<EXEMPLO 74> 2-2-acetóxi-1.3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ila
[00367] À solução de 4b,9b-diiróxi-7-metil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b] furan-10(9bH)-ona (0,25 g, 0,85 mmol) em diclorometano anidroso (50 ml) foram adicionados ácido acético anidroso (0,7 ml, 7,4 mmol), piridina (0,3 ml, 3,7 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) e em seguida agitados durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com diclorometano, a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato : hexano = 1 : 8) para fornecer o composto de título (1,1 g, 84%).
[00368] m.p: 145 a 147 °C.
[00369] 1H-RMN(300 MHz, CDCh): δ 2,07(s, 3H, OAc), 2,19(s, 3H, OAc), 2,31 (s, 3H, CH3), 6,80(S, 1H, ArH), 7,08(d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 7,57(d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 7,86-8,02(m, 4H, ArH). MS(EI): 352.
<EXEMPLO 75>2-Hidróxi-2-(6-hidróxiquinolin-7-il)-1 H-inden-1,3(2H)- diona
[00370] O composto de título foi obtido de uma maneira similar como descrito no EXEMPLO 24.
[00371] 1H-RMN (200 MHz, CDCh): δ 8,86 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,75(m, 1H), 8,35(s, 1H), 8,05-7,88(m, 3H), 7,75-7,55(m, 3H), 7,36(d, J=9,1Hz, 1H), 6,87(s, 1H).
<EXEMPLO 76> 2-(2-butirilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil-fenil éster de ácido butírico
[00372] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di- hidro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol) e cloreto de butirila (0,18 g, 1,69 mmol) em temperatura ambiente e em seguida agitados durante 3 h. A mistura reacional foi diluída em etilacetato, e lavada com água diversas vezes. A camada orgânica foi secada, filtrada, e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (230 mg, 79%).
[00373] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,95(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,08(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,57-1,67(m, 2H, CH2) 1,78-1,86(m, 2H, CH2) 2,23(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,64(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,82-2,86(m, 1H, CH) 6,61 (s, 1H, NH) 6,85(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,06(dd, J=1,5, 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,33(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,80- 7,85(m, 2H, ArH) 7,94-7,98(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 77> 7-isopropil-9b-octanoilamino-10-oxo-9b,10-di-hidro-5- oxa-indenoi2,1-a]inden-4b-il éster de ácido octanoico
[00374] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di- hidro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol) e cloreto de octanoila (0,27 g, 1,67 mmol) e em seguida agitados durante 28 h. A mistura reacional foi concentrada e extraída com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto de título como um xarope (55 mg, 15%).
[00375] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,88(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,26-1,45(m, 12H, CH2) 1,54-1,65(m, 4H, CH2) 1,73-1,83(m, 2H, CH2) 2,24(t, J=7,8Hz, 2H, CH2) 2,34(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,65(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 6,61 (s, 1H, NH) 6,85(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,06(dd, J=1,8, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,33(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,79-7,84(m, 2H, ArH) 7,94-7,99(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 78> 2-(2-hexanoilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil- fenil éster de ácido hexanoico
[00376] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di- hidro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol) e cloreto de hexanoíla (0,22 g, 1,69 mmol) e em seguida agitados durante 5 h. A mistura reacional foi concentrada e extraída com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto de título como um xarope (0,14 g, 46%).
[00377] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,88(t, J=6,9Hz, 3H, CH3) 0,95(t, J=6,9Hz, 3H, CH3) 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,25-1,37(m, 6H, CH2) 1,40-1,47(m, 2H, CH2) 1,55-1,65(m, 2H, CH2) 1,74-1,84(m, 2H, CH2) 2,24(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,65(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 280-2,89(m, 1H, CH) 6,60(s, 1H, NH) 6,85(d, J=1,8Hz, 1H, ArH) 7,05(dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,33(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,80-7,84(m, 2H, ArH) 7,93- 7,98(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 79> 2-(2-heptanoilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil- fenil éster de ácido heptanoico
[00378] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di- hidro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol) e cloreto de heptanoíla (0,25 g, 1,69 mmol) e em seguida agitados durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada e extraída com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto de título como um xarope (0,21 g, 60%).
[00379] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,85-0,94(m, 6H, CH3) 1,18(d, J= 7,2Hz, 6H, CH3) 1,25-1,37(m, 10H, CH2) 1,54-1,63(m, 4H, CH2) 1,73-1,80(m, 2H, CH2) 2,24(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,65(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,82-2,86(m, 1H, CH) 6,60(s, 1H, NH) 6,85(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,05(dd, J=1,5, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,33(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,80- 7,83(m, 2H, ArH) 7,95-7,98(m, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 80> 2-(1,3-dioxo-2-pentanoilamino-indan-2-il)-5-isopropil- fenil éster de ácido 2.2-dimetil-DroDiônico
[00380] À solução de [2-(2-hidróxi-4-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-indan- 2-il]-amida de ácido pentanoico (0,10 g, 0,26 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,03 g, 0,31 mmol) e cloreto de pivaloíla (0,047 g, 0,39 mmol) e em seguida agitados durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada e extraída com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,11 g, 91 %).
[00381] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,88(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,44-1,25(m, 2H, CH2) 1,50(s, 9H, CH3) 1,53-1,61 (m, 2H, CH2) 2,23(t, J=7,2Hz, 2H, ArH) 2,78-2,88(m, 1H, CH) 6,77-6,79(m, 2H, NH, ArH) 6,97(d, J=1,2, 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,08(d, J=1,2, 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,79-7,82(m, 2H, ArH) 7,95-7,98(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 81 > pentanoato de 2-(4-amino-1,3-dioxo-2-pentanamido- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00382] Pó de ferro (0,03 g, 0,6 mmol), HCI concentrado (0,05 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de pentanoato de fenila de 5-isopropil-2-(4-nitro-1,3-dioxo-2-pentanamido-2,3- di-hidro-1 H-inden-2-ila) (43 mg, 0,08 mmol) em etanol (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada quente, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (22 mg, 55%).
[00383] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,90(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 0,98(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,16-1,61(m, 12H, CH2, CH3) 1,73(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,25(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,63(t, J=8,1Hz, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 5,69(s, 2H, NH2) 6,62(s, 1H, NH) 6,77(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,85(s, 1H, ArH) 7,05(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,13(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,30(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,40(t, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLQ 82> hexanoato de 2-(4-amino-2-hexanamido-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00384] Pó de ferro (0,03 g, 0,5 mmol), HCI concentrado (0,05 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de hexanoato de 2-(2-hexanamido-4-nitro-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)-5- isopropilfenila (40 mg, 0,07 mmol) em etanol (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada quente, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (21 mg, 57%).
[00385] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,79-0,96(m, 6H, CH3) 1,18(dd, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,22-1,32(m, 6H, CH3) 1,36-1,41 (m, 2H, CH2) 1,47-1,63(m, 3H, CH2) 1,73-1,82(m, 1H, CH2) 2,24(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,65(t, J=7,8Hz, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 5,66(s, 2H, NH2) 6,59(s, 1H, NH) 6,80(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,86(d, J=1,8Hz, 1H, ArH) 7,05(dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,15(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,30(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,44(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 83> heptanoato de 2-(4-amino-2-heptanamido-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00386] Pó de ferro (0,03 g, 0,5 mmol), HCI concentrado (0,05 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de heptanoato de 2-(2-heptanamido-4nitro-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 5-isopropilfenila (60 mg, 0,10 mmol) em etanol (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada quente, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para for-necer o composto de título (20 mg, 36%).
[00387] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,79-0,97(m, 6H, CH3) 1,18(dd, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,25-1,49(m, 12H, CH2) 1,58(t, J=7,2Hz, 2H, CH2) 1,82(t, J=7,2Hz, 2H, CH2) 2,22(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,65(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 5,66(s, 2H, NH2) 6,59(s, 1H, NH) 6,79(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,85(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,05(dd, J=1,8, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,15(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,29(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,42(t, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLQ 84> propionato de 2-(4-amino-1,3-dioxo-2-propionamido- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00388] Pó de ferro (0,03 g, 0,5 mmol), HCI concentrado (0,05 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de propionato de 5-isopropil-2-(4-nitro-1,3-dioxo-2-propionamido-2,3-di-hidro- 1 H-inden-2-il)fenila (40 mg, 0,08 mmol) em etanol (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 1 hr sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada quente, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para for- necer o composto de título (28 mg, 75%).
[00389] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,18(dd, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,27(dd, J=3,3, 7,5Hz, 6H, CH3) 2,29(q, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,70(q, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 5,67(s, 2H, NH2) 6,60(s, 1H, NH) 6,80(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,87(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,06(dd, J=1,5, 6,9Hz, 1H, ArH) 7,16(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,32(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,43(t, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLQ 85> butirato de 2-(4-amino-2-butiramido-1.3-dioxo-2,3-dk hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00390] Pó de ferro (0,07 g, 1,3 mmol), HCI concentrado (0,05 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de butirato de 2-(2-butiramido-4-nitro-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5- isopropilfenila (90 mg, 0,18 mmol) em etanol (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 1 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto de título (70 mg, 83%).
[00391] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,95(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,07(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,64(q, J=7,5, 14,7Hz, 2H, CH2) 1,80(q, J=7,5, 14,7Hz, 2H, CH2) 2,23(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,64(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 5,70(s, 2H, NH2) 6,62(s, 1H, NH) 6,74(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 6,86(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,05(dd, J=1,5, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,12(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,28(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,38(t, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 86> N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetilfenil)acetamida
[00392] N-(3,4-dimetilfenil)acetamida (915 mg, 5,62 mmol) e ninidri- na (1,00 g, 5,62 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico concentrado (20 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi paralisada retardando o despejamento da solução em 150 g de gelo e agitando. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água, lavada com salmoura. A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (sólido amarelo, 800 mg, 44%).
[00393] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 2,02(s, 3H, NAc) 2,20(s, 3H, CH3) 2,22(S, 3H, CH3) 6,11(s, 1H, ArH) 7,03(s, 1H, ArH) 7,99-8,02(m, 2H, ArH) 8,13-8,16(m, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 87> N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4.5-dimetilfenil)proDÍonamida
[00394] N-(3,4-dimetilfenil)propionamida (500 mg, 2,82 mmol) e ni- nidrina (500 mg, 2,82 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico concentrado (10 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi paralisada retardando o despejamento da solução em 150 g de gelo e agitando. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água, lavada com salmoura. A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (sólido amarelo, 430 mg, 45%).
[00395] 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,26(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 2,14(s, 6H, CH3) 3,06-3,58(m, 2H, CH2) 6,84(s, 1H, ArH/OH) 7,16(s, 1H, ArH/OH) 7,48(s, 1H, ArH/OH) 7,56-7,61 (m, 1H, ArH) 7,70(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,80-7,86(m, 2H, ArH) 7,95-8,01 (m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 88> N-(5-Etil-2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden- 2-il)fenil)acetamida
[00396] N-(3-etilfenil)acetamida (500 mg, 3,06 mmol) e ninidrina (546 mg, 3,06 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico concentrado (10 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi paralisada retardando o despejamento da solução em 150 g de gelo e agitando. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água, lava- da com salmoura. A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (90 mg, 9%).
[00397] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,17(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 2,45(s, 3H, NAc) 2,57(q, J=7,5Hz, 2H, CH2) 6,30(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 6,81 (dd, J=7,5Hz, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,09(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,98- 8,03(m, 2H, ArH) 8,11-8,15(m, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 89> N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetilfenil)butiramida
[00398] N-(3,4-dimetilfenil)butiramida (1,00 mg, 5,61 mmol) e nini- drina (1,07 mg, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico concentrado (15 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi paralisada retardando o despejamento da solução em 150 g de gelo e agitando. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água, lavada com salmoura. A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (sólido amarelo, 1,10 g, 56%).
[00399] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,028(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,69-1,79(m, 2H, CH2) 2,01(s, 3H, CH3) 2,17(s, 3H, CH3) 2,43(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 6,1 1(S, 1H, ArH) 7,05(s, 1H, ArH) 7,99-8,03(m, 2H, ArH) 8,11-8,16(m, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 90> N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetilfenil)isobutiramida
[00400] N-(3,4-dimetilfenil)isobutiramida (1,00 mg, 5,61 mmol) e ni- nidrina (1,07 mg, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico concentrado (15 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi paralisada retardando o despejamento da solução em 200 g de gelo e agitando. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água, lavada com salmoura. A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (sólido amarelo, 1,85 g, 94%).
[00401] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,26(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,01(s, 3H, CH3) 2,18(S, 3H, CH3) 2,68(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,11(s, 1H, ArH) 7,08(s, 1H, ArH) 7,99-8,03(m, 2H, ArH) 8,11-8,16(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 91 > octanoato de 2-(4-amino-2-octanamido-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isoDroDÍIfenila
[00402] Pó de ferro (58 mg, 1,03 mmol) e HCI concentrado (3 gotas) foram adicionados naquela ordem à solução de octanoato de 5- isopropil-2-(4-nitro-2-octanamino-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)fenila (80 mg, 0,14 mmol) em etanokágua (9:1, 7 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 3 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel (20% de etilacetato em hexano, 1 % de trietilamina) para fornecer o composto de título (45 mg, 59%).
[00403] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,84-0,88(m, 6H, CH3) 1,16- 1,28(m, 16H + 6H, CH2 + CH3) 1,51-1,64(m, 4H, CH2) 2,10-2,46(m, 4H, CH2) 2,85(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 4,40(br, 2H, NH2) 5,98(s, 1H, ArH/NH) 6,72(s, 1H, ArH/NH) 6,89-6,96(m, 2H, ArH) 7,22-7,34(m, 2H, ArH) 7,40-7,43(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 92> carbonato de metila de 2-(2-acetamido-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isoproDÍIfenila
[00404] Trietilamina (0,24 ml, 1,77 mmol) e metilcloroformiato (0,11 ml, 1,48 mmol) foram adicionados ao N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-hidro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acetamida (0,50 g, 1,48 mmol) em THF (5 ml). A mistura reacional foi agitada em tempe ratura ambiente durante 12 h, concentrada em um vácuo para remover o solvente. A mistura reacional foi extraída com água e cloreto de meti- leno, e purificada através de cromatografia de coluna de silica-gel (etilacetato : hexano =1:2) para fornecer o composto de título (0,10 g, 14%).
[00405] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,17 (d, J = 6,8Hz, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,84 (q, J = 7,8Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 2H).
<EXEMPLO 93> pentanoato de 2-(2-acetamido-1,3-dioxo-2.3-di-hidro- 1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00406] Trietilamina (0,24 ml, 1,77 mmol) e cloreto de valeroila (0,18 ml, 1,48 mmol) foram adicionados ao N-(4b-hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b, 10-di-hidro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acetamida (0,50 g, 1,48 mmol) em THF (10 m1). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, concentrada em um vácuo para remover o solvente. A mistura reacional foi extraída com água e cloreto de metileno, e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,20 g, 32%).
[00407] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,99 (t, J = 8,9Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0Hz, 6H), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,75 (q, J = 8,3Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,9Hz, 2H), 2,83 (q, J = 7,7Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,3Hz, 8,3Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,92- 7,98 (m, 2H).
<EXEMPLO 94> N-(2-(4-Acetamido-2-hidróxi-7-nitro-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-4,5-dimetilfenil)isobutiramida
[00408] N-(2,2-di-hidróxi-7-nitro-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-4- il)acetamida (0,20 g, 0,71 mmol) e N-(3,4-dimetilfenil)isobutiramida (136 mg, 0,71 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico concentrado (5 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água gelada, lavada com salmoura. A camada orgânica lavada secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (30% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (30 mg, 10%).
[00409] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,27(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,08(s, 3H, NAc) 2,19(s, 6H, CH3) 2,69(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,30(s, 1H, ArH), 7,02(d, J=9Hz, 1H, ArH) 7,08(s, 1H, ArH) 8,22(d, J=9Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLQ 95> N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 5-isoDroDilfenil)isobutiramida
[00410] Ninidrina (0,5 g, 2,80 mmol) e N-(4-isopropilfenil)acetamida (575 mg, 2,80 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico concentrado (5-6 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 15 h. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água gelada, lavada com salmoura. A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (20% de etilacetato em hexano) para fornecer o composto de título (320 mg, 31%).
[00411] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,29(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,71 (sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 2,81 (sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,31(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,83(dd, J=1,5Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,17(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,98-8,02(m, 2H, ArH) 8,11-8,15(m, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 96> carbonato de butila de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isoproDÍIfenila de carbonato de buti- la de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)-5- isopropilfenila
[00412] Butilcarbonato de 9b-acetamido-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9 b, 10-di-hidro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (0,11 g, 0,22 mmol) foi completamente dissolvido em etanol anidroso (5 ml). Esta solução foi adicionada com ferro (0,09 g, 1,66 mmol), HCI concentrado (0,05 ml) e água (0,5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 1,5 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada para remover o ferro, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (50 mg, 50%).
[00413] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,91 (t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,22(dd, J=7,2Hz, 16,8Hz, 6H, CH3) 1,33-1,44(m, 2H, CH2) 1,59- 1,73(m, 2H, CH2) 1,95(S, 3H, CH3) 2,04-2,90(m, 1H, CH) 4,07-4,46(m, 2H, OCH2) 5,59(S, 1H, NH) 6,10(s, 1H, ArH) 6,60(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,75(s, 1H, ArH) 6,91 (dd, J=1,5, 7,8Hz, 1H, ArH) 7,12(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,39-7,48(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 97> Metilcarbamato de 2-(2-acetamido-1.3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00414] 9b-Cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (15 ml). Esta solução foi adicionada com isocia- nato de metila (0,12 g, 2,22 mmol), trimetilamina (0,18 g, 1,77 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 5 h sob refluxo. Após concentrar em um vácuo para remover THF, o restante foi diluído com cloreto de metileno e lavado com água muitas vezes. Após secar e filtrar, a camada orgânica foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,25 g, 44%).
[00415] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,01 (s, 3H, CH3) 2,79-2,91 (m, 4H, CH, CH3) 5,22(s, 1H, NH) 6,86(s, 1H, NH) 6,95(s, 1H, ArH) 7,04(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,32(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,80-7,83(m, 2H, ArH) 7,94-7,97(m, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 98> 2-(2-acetilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil-fenil éster de ácido dimetil-carbâmico
[00416] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-hidro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-9b-il)-acetamida (0,50 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (15 ml). Esta solução foi adicionada com dimetil- carbamilcloreto (0,23 g, 2,22 mmol), trimetilamina (0,17 g, 1,77 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 24 h sob refluxo. Após concentrar em um vácuo para remover THF, o restante foi diluído com etilacetato e lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio muitas vezes. Após secar e filtrar, a camada orgânica foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:1) para fornecer o composto de título (0,26 g, 43%).
[00417] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,98(s, 3H, CH3) 2,80-2,88(sept, 1H, CH) 3,04(s, 3H, CH3) 3,23(s, 3H, CH3) 6,88(S, 1H, ArH) 7,01(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,16(s, 1H, ArH) 7,23(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,79-7,82(m, 2H, ArH) 7,94-7,97(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 99> fenil éster de 2-(2-acetilamino-1,3-dioxo-indan-2-il)-5- isopropil-fenil éster de ácido carbônico
[00418] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-hidro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-9b-il)-acetamida (0,50 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (15 ml). Esta solução foi adicionada com cloroformia- to de fenila (0,35 g, 2,22 mmol), trimetilamina (0,18 g, 1,77 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 24 h sob refluxo. Após concentrar em um vácuo para remover THF, o restante foi diluído com etilacetato e lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio muitas ve-zes. Após secar e filtrar, a camada orgânica foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:1) para fornecer o composto de título (0,18 g, 26%)
[00419]1H-RMN (300 MHZ 2,04(s, 3H, CH3) 2,82-2,91 (sept, 1H, CH) 6,67(s, 1H, NH) 7,03(s, 1H, ArH) 7,15(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,30-7,34(m, 1H, ArH) 7,45-7,47(m, 5H, ArH) 7,81-7,84(m, 2H, ArH) 8,00-8,02(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 100> dimetilcarbamato de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isoDroDilfenila
[00420] Dimetilcarbamato de 2-(2-acetamido-4-nitro-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila (0,20 g, 0,4 mmol) foi dissolvido em etanol anidroso (10 ml) e água (1 ml). Esta solução foi adicionada com ferro (0,18 g, 3,2 mmol) e HCI concentrado (0,03 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após filtrar e lavar com MeOH, o restante foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (90 mg, 50%).
[00421] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,98(s, 3H, CH3) 2,97(S, 3H, CH3) 2,79-2,89(m, 1H, CH) 3,05(s, 3H, CH3) 3,23(S, 3H, CH3) 5,67(S, 2H, NH2) 6,81 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,85(s, 1H, NH) 7,01 (d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,08(s, 1H, ArH) 7,13- 7,21 (m, 2H, ArH) 7,44(t, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 101> carbonato de etila de 2-(2-acetamido-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isoDroDÍIfenila
[00422] 9b-Cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-1 -nitro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,70 g, 2,07 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (15 ml). Esta solução foi adicionada com cloro- formiato de etila (0,32 g, 3,11 mmol) e trimetilamina (0,25 g, 2,48 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 h. Após concentrar em um vácuo para remover THF, o restante foi diluído com cloreto de metileno e lavado com água muitas vezes. Após secar e filtrar, a camada orgânica foi purificada usando cromatografia de coluna (etilace-tato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (30 mg, 3,6%).
[00423] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,16-1,28(m, 9H, CH3) 2,33(s, 3H, CH3) 2,79-2,88(m, 1H, CH) 4,02-4,15(m, 2H, OCH2) 5,90(s, 1H, NH) 6,68(s, 1H, ArH) 7,07(dd, J=1,5, 8,3Hz, 1H, ArH) 7,42(d, J=8,3Hz, 1H, ArH) 7,81-7,90(m, 2H, ArH) 7,96-8,02(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 102>acetil(2-(2-hidróxi-4-isopropilfenil)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1 H-inden-2-il)carbamato de etila
[00424] 9b-Cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-1 -nitro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,70 g, 2,07 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (15 ml). Esta solução foi adicionada com cloro- formiato de etila (0,32 g, 3,11 mmol) e trimetilamina (0,25 g, 2,48 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 h. Após concentrar em um vácuo para remover THF, o restante foi diluída com cloreto de metileno e lavado com água muitas vezes. Após secar e filtrar, a camada orgânica foi purificada usando cromatografia de coluna (etilace-tato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (0,64 g, 71%).
[00425] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,46(t, J=7,1Hz, 3H, CH3) 2,03(S, 3H, CH3) 2,83-2,88(m, 1H, CH) 4,31- 4,38(q, J=7,1Hz, 2H, OCH2) 6,67(s, 1H, NH) 6,92(s, 1H, ArH) 7,12(dd, J=1,2, 8,2Hz, 1H, ArH) 7,43(d, J=8,2Hz, 1H, ArH) 7,81-7,84(m, 2H, ArH) 7,96-7,99(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 103> etilcarbamato de 2-(2-acetamido-4-amino-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-isopropilfenila
[00426] Etilcarbamato de 2-(2-acetamido-4-nitro-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1 H-inden-2-il)-5-isopropilfenila (0,27 g, 0,59 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml) e água (1 ml). Esta solução foi adicionada com ferro (0,24 g, 4,3 mmol) e HCI concentrado (0,03 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após filtrar e lavar com MeOH, o restante foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:1) para fornecer o composto de título (90 mg, 36%).
[00427] 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 5 1,11-1,92(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,95(s, 3H, CH3) 2,79-2,88(m, 1H, CH) 3,10-3,26(m, 2H, CH3) 5,24(s, 1H, NCH) 5,56(s, 2H, NH2) 6,21 (s, 1H, NH) 6,60(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 6,71 (s, 1H, ArH) 6,88(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,06(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,42(t, J=7,8Hz, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 104> 2-(3-Metoxifenil)-2H-inden-1,3-diona
[00428] Sódio (1,1 g) foi dissolvido em etanol anidroso (90 ml). Esta solução foi adicionada com ftalida (4,43 g, 33,04 mmol) e m-metóxi benzaldeido (3,00 g, 22,03 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em urn vácuo. O sólido branco foi obtido adicionando HCI conc. e em seguida o sólido branco foi recristalizado em etilacetato : hexano(= 1 : 2) para fornecer o composto de título (2,45 g, 44%).
[00429] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 3,78(s, 3H, OCH3) 6,73- 6,76(m, 2H, ArH) 6,85(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,26(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,89-7,93(m, 2H, ArH) 8,06-8,09(m, 2H, ArH).
<EXEMPLQ 105> (6-(2-((etoxicarbonil)óxi)-4-isoDropilfenil)-5,7-dioxo- 6.7-di-hidro-5H-cicloDentarblDiridin-6-il)carbonato de etila
[00430] 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzofuro[2',3':3,4]ciclopenta [1,2-b] piridin-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,68 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e Et3N (0,70 ml, 5,04 mmol). Esta solução foi adicionada com cloroformiato de etila (0,40 ml, 4,20 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 h. Após concentrar em um vácuo, o restante foi purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:2) para fornecer o composto de título (0,20 g, 27%).
[00431] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,19 (d, J = 6,8Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,6Hz, 3H), 2,87 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,10- 4,18 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,20 (dd, J = 1,1 Hz, 8,4Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 2H), 8,33 (d, J = 7,9Hz, 1H), 9,16 (d, J = 4,7Hz, 1H).
<EXEMPLO 106> N-(2-(2-Hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)- 4,5-dimetoxifenil)isobutiramida
[00432] Ninidrina (1,00 g, 5,6 mmol) foi dissolvido em H2Sθ4Conc. (10 ml). Esta solução foi adicionada com N-(3,4- dimetoxifenil)isobutiramida (1,25 g, 5,62 mmol) a 0°C e agitada durante 30 min sob temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada com a mistura reacional, e em seguida lavada com água gelada e etilacetato. Após secar e filtrar, a camada de etilacetato foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (1,37 g, 63%).
[00433] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,28(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,63-2,72(m, 1H, CH) 3,56(s, 3H, OCH3) 3,86(s, 3H, OCH3) 5,84(s, 1H, ArH) 6,87(s, 1H, ArH) 7,99-8,04(m, 2H, ArH) 8,13-8,18(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 107> N-[2-(4-Amino-2-hidróxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-4.5- dimetóxi-fenill-isobutiramida
[00434] N-[2-(2-h id róxi-4-n itro-1,3-d ioxo-i ndan-2-i I )-4,5-d i metóxi- fenil]-isobutiramida (150 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e água (0,3 ml). Esta solução foi adicionada com ferro (Fe) (0,14 g, 2,55 mmol) e HCI concentrado (0,03 ml), seguida por aquecimento durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada com MeOH, lavando por meio de almofada de celita, e o filtrado foi concentrado em um vácuo. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (17 mg, 12%).
[00435] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,77(d, J=6,9Hz, 3H, CH3) 1,19(d, J=6,9Hz, 3H, CH3) 2,01-2,10(m, 1H, CH), 3,91(s, 3H, OMe) 4,07(s, 3H, OMe) 5,36(s, 2H, NH2) 6,49(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 6,74(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,15(s, 1H, ArH) 7,37(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 8,35(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 108> N-[2-(2-Hidróxi-5,6-dimetóxi-1,3-dioxo-indan-2-il)- 4,5-dimetóxi-fenill-isobutiramida
[00436] 5,6-Dimetóxi-indan-1-ona (3,0 g, 15,6 mmol) foi dissolvido em dioxano anidroso (30 ml). Esta solução foi adicionada com SeO2 (3,80 g, 34,3 mmol) e ácido acético (3 ml), seguida por aquecimento durante 5 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada com MeOH, lavando por meio de almofada de celita, e o filtrado foi concentrado em um vácuo para remover o solvente. O restante (2,13 g, 8,95 mmol) foi dissolvido em H2SO4 conc. (20 ml), e adicionado com isobutiramida (3,50 g, 15,6 mmol), seguido por agitação durante 2 h sob temperatura ambiente. Após agitar, a mistura reacional foi lavada com etilacetato e água em diversas vezes. A camada orgânica obtida foi secada, filtrada e concentrada em um vácuo. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:4) para fornecer o composto de título (218 mg, 3%).
[00437] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,36(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,67-2,76(m, 1H, CH) 3,63(s, 3H, OMe) 3,85(s, 3H, OMe) 4,06(s, 6H, OMe) 6,24(s, 1H, ArH) 7,15(s, 1H, ArH) 7,99(s, 1H, ArH) 9,70(s, 1H, ArH).
[00438] Na tabela 1, as fórmulas químicas de compostos de exemplos 1 a 108 são mostradas.
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<EXEMPLQ EXPERIMENTAL 1>Ensaio de Inibição de Efeito Cito- pático (CPE) para Atividade antiviral contra Picornaviroses
[00439] No ensaio, células HeLa (células de câncer cervical humanas), MRC-5 (células de fibroblasto de pulmão fetal humano), e RD (derivadas de rabdomiosarcoma humano) foram empregadas. Para comparação, ribavirina (Riv), pleconarila (pleco), e BTA-798 (BTA) foram usados como controles. Reagentes foram dissolvidos em uma concentração de 10 ~ 40 mg/ml em 100% de dimetilsulfóxido (DMSO). Reagentes solúveis em água foram dissolvidos em solução de PBS (-)e armazenados a -20 °C. No dia do experimento, eles foram usados em 3x a 5x de concentrações de uma tal maneira que a concentração de dimetilsulfóxido em cada cavidade foi 0,5% e 1%.
[00440] Efeitos farmacêuticos foram determinados usando um ensaio de inibição de efeito citopático induzido por vírus (CPE). A este respeito, após as células adequadas para viroses serem desenvolvidas em placas de 96 cavidades, as diluições de viroses em DME suplementadas com 2% de FBS (DME/2% de FBS) ou MEM suplementadas com 2% de FBS (MEM/2% de FBS) foram inoculadas em uma quantidade de 100 pl com a concentração correspondendo a 100 CCID50 (50% de dose infectante de cultura celular) em cada cavidade das placas, e incubadas durante 30 min ~ 1 h a 33°C ou 37°C para permitir as viroses adsorverem para as células. O meio de cultura foi removido antes das alíquotas de diluições de fármaco com várias concentrações serem adicionadas em uma quantidade de 100 pl em cada cavidade. Ao mesmo tempo que HRV foi desenvolvido a 33°C, as outras viroses foram incubadas em um incubador de CO2 a 37°C durante 2~3 dias. Alternativamente, as células foram cultivadas durante 2 ~ 3 dias sem remoção do meio após elas serem adicionadas com 50 pl de cada diluição de fármaco tendo uma concentração 2 vezes maior e em seguida com 50 pl da diluição de vírus.
[00441] Condições de teste para cada vírus são sumarizadas na Tabela 2, abaixo.
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[00442] Para células HeLa, os fármacos foram medidos para EC50 (50% de concentração eficaz máxima), que é a concentração de um fármaco induzindo uma resposta equidistante entre a referência e máximo, usando um ensaio MTT. Com respeito às células RD e MRC-5, CPE foi determinado usando FDA (diacetato de fluoresceí- na). Para que os resultados da avaliação de potência de fármaco reflitam o efeito tóxico do fármaco, células infectadas por simulação que foram preparadas adicionando um meio livre de vírus a uma cultura celular foram tratadas da mesma maneira. Isto é, o meio foi removido após uma hora de incubação, e as diluições de fármacos no meio foram adicionadas mais uma vez. Seguindo a incubação durante 2 ~ 3 dias, as células foram observadas sob um microscópio e os fármacos foram determinados para CC50 (50% de concentração cito- tóxica), usando um ensaio MTT em que contagens de células viáveis em cavidades infectadas por simulação contendo fármacos foram comparadas àquelas de células viáveis em cavidades de controle não contendo nenhum fármaco. Em um ensaio de hidrólise de FDA, FDA foi adicionado a cada cavidade após remoção do meio, e incubado durante 20 - 30 min antes da intensidade de fluorescência ser medida usando um espectrofluorômetro para determinar CPE da mesma maneira como em MTT.
[00443] Taxa de sobrevivência (% de sobrevivência) de células infectadas por simulação foi calculada usando a seguinte fórmula matemática 1: [Fórmula matemática 1]
Figure img0019
[00444] Ao mesmo tempo que 100% de sobrevivência celular não significa nenhuma citotoxicidade do fármaco, a maior citotoxicidade é refletida por 0% de sobrevivência celular. Os 50% de concentração citotóxica (CC50) foram definidos como a concentração requerida para reduzir o número de célula por 50% comparado àquele para os controles não tratados. Maiores valores de CC50 significa citotoxicidade menor.
[00445] Além disso, os efeitos antivirais podem ser calculados usando a seguinte fórmula matemática 2: [Fórmula matemática 2]
Figure img0020
[00446] A taxa de sobrevivência de 100% significa um efeito antiviral perfeito (100%) enquanto que os fármacos são considerados ser desprovidos de efeitos antivirais em uma taxa de sobrevivência de 0%. O efeito citopático viral (CPE) foi registrado, e a concentração eficaz de 50% (EC50) foi definida como a concentração de composto requerida para reduzir o CPE virai por 50% comparado àquele para o controle não tratado. Valores de EC50 menores significa maiores atividades antivirais.
[00447] Valores de CC50 e EC50 dos compostos que consideram a citotoxicidade e atividade antiviral contra picornaviroses, respectivamente, são fornecidos nas tabelas 3 e 4.
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Figure img0028
[00448] Como é entendido de dados de Tabelas 3 e 4, a maior parte dos derivados de 1,3-dioxoindeno da presente invenção exibe baixa citotoxicidade porque eles têm altos valores de CC50. Além disso, a maior parte dos derivados de 1,3-dioxoindeno da presente invenção foi descoberta ser altamente inibitória de coxsackie-, polio-, rhino-, e entero- viroses porque seus valores de EC50 foram 0,01 pg/mL ou menos.
[00449] Conformemente, os derivados de 1,3-dioxoindeno representados pela Fórmula química 1 de acordo com a presente invenção exibem baixa citotoxicidade e alta atividade inibitória contra um amplo espectro de picornaviroses, e desse modo podem ser utilmente aplicados a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças causadas por picornavírus.
<EXEMPLQ EXPERIMEMTAL 2> Ensaio de Redução de Efeito Cito- pático Multiciclo (CPE) para Efeito Antiviral contra Picornaviroses
[00450] Os compostos teste foram avaliados para atividade de an- ti-picornavírus por um Ensaio de Redução de Efeito Citopático Multiciclo (CPE). A atividade antiviral foi inicialmente determinada usando um ensaio de redução de CPE com base em MTS [3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H- tetrazólio].
[00451] A este respeito, células desenvolvidas para confluência em placas de 96 cavidades foram infectadas com 100 50% de doses infectantes de culturas celulares (CCID50) de vírus. Após um período de adsorção de 2 h a 37°C, vírus foi removido e diluições seriais dos compostos foram adicionadas. As culturas foram também incubadas a 37°C durante 3 dias, até CPE completo ser observado no controle de vírus não tratados e infectados (VC). Após remoção do meio, 90 pl de um meio de cultura e 10 pl de metossulfato de MTS-fenazina (Promega, Leiden, The Netherlands) foram adicionados a cada cavidade. Após um período de incubação de 2 h a 37°C, a densidade óptica (OD) de cada cavidade foi lida a 498 nm em uma leitora de mi- croplaca.
[00452] Valores de CPE para avaliar atividade antiviral foram calculados usando a seguinte fórmula matemática 3: [Fórmula matemática 3]
Figure img0029
[00453] Valores de CPE para avaliar citotoxicidade foram calculados usando a seguinte fórmula matemática 4: [Fórmula matemática 4]
Figure img0030
[00454] Nas Fórmulas 3 e 4,
[00455] ODcc corresponde ao OD das culturas celulares de base não infectadas e não tratadas,
[00456] ODvc representa o OD das culturas celulares de controle não tratadas e infectadas,
[00457] ODvirus+composto representa o OD das culturas celulares in- fectadas por vírus tratadas com uma dada concentração de compos- to, e
[00458] ODBIank representa o OD das cavidades adicionado com o meio de cultura celular sozinho.
[00459] A concentração eficaz de 50% (ECso) e os 50% de con- centração citotóxica (CC50) foram definidos como as concentrações de composto que ofereceram 50% de proteção contra CPE induzido por vírus e que mataram as células por 50%, respectivamente, e fo- ram calculados usando interpolação logarítmica.
[00460] CC50 e EC50 contra várias viroses de alguns compostos são fornecidos na tabela 3, abaixo.
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
[00461] Na tabela 5, o sobrescrito c representa incubação a 37 °C em células Vero, o sobrescrito d representa incubação a 37 °C em células MRC-5, o sobrescrito e representa incubação a 37 °C em células RD, o sobrescrito f representa incubação a 37 °C em células BGM, o sobrescrito g representa incubação a 37 °C em células HeLa, e o sobrescrito i representa 100% de inibição de replicação viral com compostos de 0,078 pM ou maiores.
[00462] Como pode ser visto na tabela 5, os derivados de 1,3- dioxoindeno de acordo com a presente invenção são baixos em citotoxicidade porque seus CC50 foram medidos a 50 pM ou mais, especialmente os compostos de EXEMPLO 19 e EXEMPLO 74 são baixos em citotoxicidade porque seus CC50 foram medidos a 100 pM ou mais. Além disso, os derivados de 1,3-dioxoindeno foram observados terem um EC50 de 26 pM ou menos contra coxsackieviroses B3, A16, A9, e A21. Particularmente alta atividade antiviral foi detectada no composto de EXEMPLO 19 e EXEMPLO 36 com um EC50 tão baixo quanto 0,01 pM.
[00463] Com respeito a enterovirus 71, os derivados de 1,3- dioxoindeno de acordo com a presente invenção mostraram um EC50 de 3,3 pM ou menos. Particularmente alta atividade antiviral foi detec- tada no composto de EXEMPLO 36 com um EC50 tão baixo quanto 0,0067 pM.
[00464] Os derivados de 1,3-dioxoindeno de acordo com a invenção mostraram urn EC50 de 0,70 pM ou menos contra ecovirus 9 e ecovirus 11, ao mesmo tempo que a maior atividade antiviral foi detectada no composto de EXEMPLO 36 como demonstrado pelo EC50 de 0,0082 pM.
[00465] No caso de polioviroses 1, 2 e 3, os valores de EC50 dos derivados de 1,3-dioxoindeno de acordo com presente invenção foram medidos para terem 20 pM ou menos. Particularmente alta atividade antiviral foi detectada no composto de EXEMPLO 36 com um EC50 tão baixo quanto 0,01 pM.
[00466] Também, os derivados de 1,3-dioxoindeno de acordo com a invenção foram altamente inibitórios de rinoviroses. Por exemplo, EC50 de 50 pM ou mais foi detectado contra rinoviroses 2, 9, 15, 29, 39, 41, 45, 59, 63, 85, 89, 14, 42, 70, 72, e 86. Particularmente alta atividade antiviral foi detectada no composto de EXEMPLO 36 com um EC50 de 0,078 pM ou menos contra rinoviroses 45 e 70.
[00467] Consequentemente, os derivados de 1,3-dioxoindeno da presente invenção são de baixa citotoxicidade e exibem excelente atividade antiviral contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio- e rinoviroses, de modo que eles possam ser utilmente aplicados à prevenção ou tratamento de doenças do sistema respiratório, cardiocirculatório e nervoso causadas por picornavírus, incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-e-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite e otite média. <EXEMPLQ DE FORMULAÇÃO 1> Preparação de Formulações farmacêuticas < 1-1 > Preparação de Pó Derivado de 1,3-dioxoindeno: 2 g Lactose: 1 g
[00468] Os ingredientes acima foram misturados e carregθdθθ em um saco hermético para produzir um agente em pó. < 1-2> Preparação de Comprimido Derivado de 1,3-dioxoindeno: 100 mg Amido de milho: 100 mg Lactose: 100 mg Estearato de Mg: 2 mg
[00469] Estes ingredientes foram misturados e preparados em comprimidos usando um método de formação de comprimido típico. < 1-3> Preparação de Cápsula Derivado de 1,3-dioxoindeno: 100 mg Amido de milho: 100 mg Lactose: 100 mg Estearato de Mg: 2 mg
[00470] Estes ingredientes foram misturados e carregados em cápsulas de gelatina de acordo com um método típico para produzir cápsulas. < 1-4> Preparação de Injeção Derivado de 1,3-dioxoindeno: 10 pg/ml Ácido clorídrico diluído BP: para ser pH 3,5 Cloreto de sódio BP para injeção: máximo 1 ml
[00471] O derivado de 1,3-dioxoindeno da presente invenção foi dissolvido em um volume apropriado de cloreto de sódio BP para injeção. O pH da solução resultante foi regulado para ter pH 3,5 com HCI dil. BP, e em seguida seu volume foi regulado com cloreto de sódio BP para injeção e a solução foi misturada completamente. A solução foi em seguida carregada em ampola tipo 1 de 5 ml que é feito de vidro transparente. O ar foi selado em treliça superior por fusão do vidro. A solução contida na ampola foi colocada na autoclave a 120°C durante 15 min ou mais para ser esterilizada e desse modo para obter uma injeção.
[Aplicabilidade Industrial]
[00472] Tendo excelente atividade inibitória contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio-, e rinoviroses, bem como exibindo baixa citotoxicidade, como descrito até agora, o derivado de 1,3-dioxoindeno de Fórmula Química 1 pode ser útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças virais incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-e-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite ou otite média.

Claims (36)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é expresso pela Fórmula 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou isômero ótico do mesmo: [Fórmula 1]
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em que, A1, A2, A3 e A4 são, cada um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1 O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 pode incluir um ou mais heteroátomos, e o heteroátomo é N, O ou S; e pelo menos um de A’, A2, A3 e M são, independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado a partir de um grupo que consiste em halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~C,o alcóxi, C,~C,o alquila de cadeia linear ou ramificada, -O(C=O)R1, -(C=O)R1 -(C=O)OR1 O(C=O)OR1, -O(C=O)NR’R2, -NO2, -NR’R2, -NR’(C=O)R2 NR’(C=S)R2, -NR’(C=O)OR2, -NR’ (C=O) -NR2R3 e -NR’(C=S)- NR2R3 ou dois ou mais substituintes vizinhos de A’, A2, A3 e A4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de A’, A2, A3 e A4 pode incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S- G é -OH, -CN, -Ns, C1--C10 alcóxi, -O(C=O)R’ -(C=O)R’ (C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR’R2, .NQ2' .NR1R2 NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, - /(C=O)R1 —N: 9 NR1(C=S)-NR2R3 ou (C=O)OR . D1, D2, D3 e D4 são, cada um independentemente ou op-cionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, C6~Ci2 arila, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)R1, - (C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -SR1 e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem formar um anel juntos, um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 pode incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, - O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -SR1, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 ou -NR1(C=S)- NR2R3; R1, R2 e R3 são, cada independentemente, hidrogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquenila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, C3~C? cicloalquila ou Cθ~Ci2 arila substituída por fenila ou não substituída; X e Y são, cada independentemente, hidrogênio, oxigênio, hidróxi ou enxofre; Z1, Z2 e Z3 são carbono ou nitrogênio; n é número inteiro entre 1 e 10; e ' denota ligação simples ou dupla.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que, A1, A2, A3 e A4 são, cada um indepen- dentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, ou dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 pode incluir um ou mais heteroátomos, e o heteroátomo é N O ou S; pelo menos um de A1, A2, A3 e A4 são, independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado a partir de um grupo que consiste em halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, -NR1R2, -NR1(C=O)R2 , ou dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 pode incluir um ou mais heteroátomos e o hetero átomo é N, O ou S; G é -OH, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, -NR1(C=O)R2, - -NC(C=0)R12 NR1(C=O)OR2 ou (C=O)OR2. D1, D2, D3 e D4 são, cada um independentemente ou opci-onalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, NR1(C=O)R2, -NR1(C=O)OR2 e -NR1(C=O)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 pode incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NR1(C=O)R2 ou -NR1(C=O)OR2; R1, R2 e R3 são' cada independentemente, hidrogênio, Ci~Cg alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~Cs alquenila de cadeia linear ou ramificada subs- tituída por fenila ou não substituída ou Cδ~Cio arila; X e Y são, cada independentemente, oxigênio ou hidróxi; Z1, Z2 e Z3 são carbono; n é número inteiro entre 1~5; e ' denota ligação simples ou dupla.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que, A1, A2, A3 e A4 são, cada um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio e -NR1R2; G é -OH, -NR1(C=O)R2 ou -NR1(C=O)OR2; D1, D2, D3 e D4 são, independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada e -NR1(C=O)R2; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1 ou - O(C=O)NR1R2; R1, R2 e R3 são, cada independentemente, hidrogênio, Ci~Cs alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~C4 alquenila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída ou CΘ~CIOarila; X e Y são oxigênio; Z1, Z2 e Z3 são carbono; n é número inteiro entre 1~3; e ■ denota ligação dupla.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que, A1, A2, A3 e A4 são, cada um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H e -NR1R2; G é -NR1(C=O)R2; θ1>D2, D3 e D4sãoCi~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada; Eé-O(C=O)R1; R1> R2 e R3 são, cada independentemente, hidrogênio ou Ci~C7alquila de cadeia linear ou ramificada; X e Y são oxigênio; Z1, Z2 e Z3 são carbono; n é número inteiro entre 1~3; e ' denota ligação dupla.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sal farma-ceuticamente aceitável ou isômero óptico do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sal farma-ceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
7. Composto, de acordo mm ceuticamente aceitável ou isômero 'f & reiVindÍCação 1’ sal farma"peio fato de que o composto é sefed™ consiste em: Acionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0042
Figure img0043
8. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0044
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Figure img0046
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Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
9. Método para preparar um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (etapa 1) de obter um composto de Fórmula 1a por acilação ou alqui- lação de um composto de Fórmula 2 na presença de uma base e um solvente, como expresso pela Fórmula de Reação 1 abaixo: [Fórmula de Reação 1]
Figure img0052
em que, o composto de Fórmula 1a é o derivado de Fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou isômero ótico do mesmo, A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 e Z3 são como definidos na Fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, e J é R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1 ou -(C=O)NR1R2, e L é Ci- Cio alquila, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, ou -(C=O)NR1R2.
10. Método para preparar um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: a etapa (etapa 1) de obter um composto de Fórmula 3 reagindo um composto de Fórmula 2 com cloreto de tionila ou cloreto oxálico na presença de uma base de reação e um solvente, e em seguida reagindo com amónia; e a etapa (etapa 2) de obter um composto de Fórmula 1b por acilação ou alquilação do composto de Fórmula 3 preparado na etapa 1 na presença de uma base e um solvente, como expresso pela Fórmula de Reação 2 abaixo: [Fórmula de Reação 2]
Figure img0053
ern que ° ∞nriposto de Fórmula 1b é o derivado de Fórmu- a 1 de acordo com a reivindicação 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou isômero ótico do mesmo, A ’ A , A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 e Z3são como definidos na Fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, e J é R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1 ou -(C=O)NR1R2, e L é R2, -(C=O)R2, -(C=S)R2, -(C=O)OR2, -(C=O)NR2R3, ou -(C=S)NR2R3.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
12. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Uso do composto expresso pela Fórmula 1, sal farma-ceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo [Fórmula 1]
Figure img0054
em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente ou opcio-nalmente, qualquer um selecionado a partir de um grupo que consiste em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, C6-Ci2 arila, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, - (C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1 (C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O) -NR2R3 e - NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 θ A4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 pode incluir um ou mais heteroátomos , e o heteroátomo é N, O ou S; G é -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, - O(C=O)R1, - (C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, - NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, - /(C=O)R1 —N. 9 NR1(C=O)-NR2R3,-NR1(C=S)-NR2R3 ou (C-O)OR ■ D1, D2, D3 e D4 são, independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado a partir de um grupo que consiste em - H, halogênio, -OH, -CN, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cw alquila de cadeia linear ou ramificada, C6-C12 arila, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)R1, - (C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1 , -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O) -NR2R3, -SR1 e -NR1(C=S) -NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem formar um anel juntos, em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem incluir um ou mais heteroátomos, e o heteroátomo é N, O ou S; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, - O(C=O) OR1, -O(C=O)NR1R2, -N02, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -SR1, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 ou -NR1(C=S)- NR2R3; R1, R2 e R3são, cada um independentemente, hidrogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquenila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ca-C? cicloalquila ou Cδ~Ci2 arila substituída por fenila ou não substituída; X e Y são, cada um independentemente, hidrogênio, oxigênio, hidróxi ou enxofre; Z1, Z2 e Z3 são carbono ou nitrogênio; n é um número inteiro entre 1 e 10; e ' denota uma ligação simples ou dupla, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para prevenção ou tratamento de doença virai.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a doença virai é uma doença causada pelo vírus Coxsackie, vírus da poliomielite, echovirus, enterovirus, rinoví- rus ou picornavírus; ou em que a doença virai compreende: poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-boca-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, gripe, herpangi- na, ou febre aftosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite ou otite média.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que a doença virai compreende: poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão- pé-boca e boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mylagia epidêmica, encefalite, gripe, herpangi- na ou febre aftosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite ou otite média.
18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto está em uma composição farmacêutica.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo: [Fórmula 1]
Figure img0055
em que, A1 é -NH2; A , A3 e A4 são, cada um independentemente ou opcionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C-O)NR1R2! _NQ2 -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, - NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3e -NRi(C=S)-NR2R3, ou dois ou ais substituintes vizinhos de A1, A2, A3 e A4 podem formar um anel j , em que um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de A1A2 Δ3 « A4 ■ 1 ■ > A e A pode incluir um ou mais heteroátomos, e o heteroátomo é N, O ou S; G é -OH, -CN, -N3, CI~CW alcóxi, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, - (C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, - /(C=O)R1 N _ 2 NR1(C=S)-NR2R3 ou (C-O)OR • D1, D2, D3 e D4 são, cada um independentemente ou op-cionalmente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, Ce~Ci2 arila, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)R1, - (C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -SR1 e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 podem formar um anel juntos, um anel formado por dois ou mais substituintes vizinhos de D1, D2, D3 e D4 pode incluir um ou mais heteroátomo, e o heteroátomo é N, O ou S; E é -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, - O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -SR1, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 ou -NR1(C=S)- NR2R3; R1, R2 e R3 são, cada independentemente, hidrogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquenila de cadeia linear ou ramificada substituída por fenila ou não substituída, Ca-C? cicloalquila ou Cθ~Ci2 arila substituída por fenila ou não substituída; X e Y são, cada independentemente, hidrogênio, oxigênio, hidróxi ou enxofre; Z1, Z2 e Z3 são carbono ou nitrogênio; n é número inteiro entre 1 e 10; e ' denota ligação simples ou dupla.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que, A2, A3 e A4 são independentemente qualquer um selecionado de um grupo que consiste em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, C6-C12 arila, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, - NR1(C=O)-NR2R3 e -NR1(C=S)-NR2R3; G é halogênio, -OH, -CN, -N3, Ci~Cio alcóxi, -O(C=O)R1, - O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=O)OR2, - _N.(C=°)R1 NR1(C=O)-NR2R3, ou >C=O)OR2. D1, D2, D3 e D4 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em -H, halogênio, -OH, -CN, Ci~Cio alcóxi, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, C6-C12 arila, -(CH2)n- (C=O)OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, - NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -SR1and -NR1(C=S)-NR2R3; E é -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, ou - O(C=O)NR1R2; X e Y são, cada oxigênio; Z1, Z2 e Z3 são carbono; n é um número inteiro entre 1 e 10; e ' denota uma ligação dupla.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que, A2, A3 e A4 são selecionados a partir de um grupo que consiste em -H, halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramifi cada, -NR1R2 e -NR1(C=O)R2; G -OH, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, -NR1(C=O)R2, - -NC(C=0)R12 NR1(C=O)OR2 ou (C=O)OR2. D1, D2, D3 e D4 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em halogênio, Ci~Cio alquila de cadeia linear ou ramificada, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=O)OR2and -NR1(C=O)-NR2R3; E é -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, or - O(C=O)NR1R2; R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C9 alquila de cadeia linear ou ramificada não substituída ou substituída por fenila, C1-C5 alquila de cadeia linear ou ramificada não substituída ou substituída por fenila ou C1-C5 alquenila de cadeia linear ou ramificada não substituída ou fenila ou Ce-Cw arila; e n é um número inteiro entre 1 e 5.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que A2, A3 e A4 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em -H, halogênio e -NR1R2; G é -OH, -NR1(C=O)R2, or -NR1(C=O)OR2; D1, D2, D3 e D4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, C1-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada e -NR1(C=O)R2; E é -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1or-O(C=O)NR1R2; R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila de cadeia linear ou ramificada não substituída ou substituída por fenila, C1-C4 alquila de cadeia linear ou ramificada não substituída ou substituída por fenila ou C1-C4 alquenila de cadeia linear ou ramificada não substituída ou substituída por fenila ou CΘ-CIO arila; e n é um número inteiro entre 1-3.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que A2, A3 e A4 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em -H e -NR1R2; G é -NR1(C=O)R2; D1, D2, D3and D4 são hidrogênio, C1-C10 alquila de cadeia linear ou ramificada; Eé-O(C=O)R1; R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-C7 alquila de cadeia linear ou ramificada; e n é um número inteiro entre 1 e 3.
24. Composto de acordo com a reivindicação 19, sal far-maceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0056
Figure img0057
25. Composto de acordo com a reivindicação 19, sal far-maceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0058
26. Metodo para preparacao um composto de Formula 1a:
Figure img0059
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do 11I^OITIO, em que A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4 Z1 Z2 e 73 definidos na reivindicação 18, e J e L são, independentemente, idênticos a A1 A2 Δ3 a4 D1, D2, D3 ou D4; caracterizado pelo fato de que compreende acilar ou alquilar um composto de Fórmula 2:
Figure img0060
na presença de uma base e um solvente para dar o composto de Fórmula 1a.
27. Método para preparar um composto de Fórmula 1b:
Figure img0061
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, em que A1, A2, A3, A4 D1 D2 D3 n4 71 72 73 ~ u . u , u , u;Z\Z2eZJ sao como definidos na Fórmula 1 na reivindicaeãn IRΩ1 ■ maicaçao lo, e J e L sao, mdependen- temente, idêntico a A1, A2, A3 Δ4 ni r>2 ■ . D , D , D3 ou D4; caracterizado pelo fato de que compreende: tratar um composto de Fórmula 2:
Figure img0062
com cloreto de tionil ou cloreto oxálico na presença de uma base de reação e um solvente e, em seguida, tratar a mistura resultante com amónia para proporcionar um composto de Fórmula 3:
Figure img0063
acilar ou alquilar o composto de Fórmula 3 na presença de uma base e um solvente para proporcionar o composto de Fórmula 1b.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 19, sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
29. Uso do composto, como definido na reivindicação 19, sal farmaceuticamente aceitável ou isômero ótico do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para prevenção ou tratamento de uma doença virai, em que a doença virai é causada por um vírus Coxsackie, um vírus da poliomielite, um echovirus, um enterovirus, um rinovírus ou um picornavírus.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença virai é causada por um vírus Coxsackie.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença virai é causada por um vírus da poliomielite.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença virai é causada por um echovirus.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença virai é causada por um enterovirus.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença virai é causada por um rinovírus.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença virai é causada por um picornavírus.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença virai compreende: poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite virai, doença mão-pé-boca e boca, doença vesicular suína (SVD), hepatite A, miosite, miocardi- te, pancreatite, diabetes, dores musculares influenza, encefalite, gripe, herpangina ou febre aftosa.
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