KR100832751B1 - Ｎ-페닐아마이드 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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서지희
유성은
이규양
김낙정
김은희
정용삼
이윤숙
서해영
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 신규 N-페닐아마이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 N-페닐아마이드 유도체는 허혈성 세포사를 현저히 감소시키므로, 허혈성 세포사에 의해 매개되는 허혈성 질환의 예방 또는 치료, 또는 장기 보호를 위하여 유용하게 활용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112006091097208-pat00001
상기 식에서,
R1은 H, -CO2R5, -CH2OR5, -CONR5R6,
Figure 112006091097208-pat00002
이며, 이때 R5와 R6는 서로 독립적으로 H, 또는 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 하이드록시, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시 또는 할로겐이며;
B 는 H, 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
Y는 S, O, SO 또는 SO2 이고;
Z는 H, 할로겐, 하이드록시 또는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이며;
A는 CH 또는 N이고;
n은 0 내지 2이고;
단, n이 0인 경우 B는 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, n이 1인 경우 A는 N이다.

Description

Ｎ-페닐아마이드 유도체 및 이의 제조방법{N-PHENYLAMIDE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD THEREOF}
도 1은 본 발명의 N-페닐아마이드 유도체가 저산소에 의해 유도된 허혈성 세포사를 억제시키는 것을 세포사멸 정도를 통해 측정한 결과를 비교예 및 대조군과 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 N-페닐아마이드 유도체의 뇌허혈에 의해 유도된 뇌경색 억제효과를 측정한 결과를 비교예 및 대조군과 비교하여 나타낸 것이다.
본 발명은 허혈성 세포사를 억제하는 신규 N-페닐아마이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
허혈 (ischemia)은 혈관의 수축 또는 폐색에 의해 유발되는 신체기관, 조직 또는 부위로의 혈액공급의 감소 상태를 말한다. 허혈 후에는 혈액의 재관류 (reperfusion)가 일어나더라도 신경세포가 손상되어 여러 가지 후유증이 야기된다. 이러한 허혈은 종종 관상동맥 질환, 심장혈관 질환, 협심증, 두통 또는 기타의 혈관 증상들과 관련된다. 이와 같은 허혈은 궁극적으로 비가역적인 손상, 즉 세포 및 조직의 괴사로 이어지게 된다.
이러한 허혈/재관류시의 세포 손상과 기능 저하에 의해 발생하는 심근 경색, 부정맥, 부전증 등의 허혈성 질환은 유병률 및 사망률이 높고 완치가 어려워 지난 50년 동안 집중적인 기초 연구 및 임상 연구가 진행되어 왔다 (문헌 [Wang, Q. D. et al., Cardiovasc. Res. 55:25-37, 2002] 참조). 허혈/재관류 손상은 대사, 면역반응 및 이온항상성의 변화, 산소유리기 등 다양한 생리학적 기전이 관여되므로 면역조절 물질, 세포사멸 관련물질, 이온통로 조절물질 등 다양한 분야에서 연구가 이루어지고 있다 (문헌 [Hearse, D. J. et al., Mol. Cell. Biochem. 186:177-184, 1998] 참조). 현재까지 기전연구와 함께 새로운 작용점에 의한 치료제의 개발 및 외과적 시술의 개발 등이 활발히 이루어졌으나 허혈/재관류로부터 심근세포를 보호할 수 있는 기술이 아직 임상적으로 상용화되지 못하였다. 따라서, 허혈에 의한 심근세포 손상의 진행을 늦추고 재관류 손상을 완화시킬 수 있는 허혈성 심장 질환의 예방 및 치료제, 또는 심장 보호제의 개발이 요구되고 있다.
또한, 허혈이 혈액 흐름의 복귀에 의해 없어질 경우, 활성산소종 (ROS)의 생성이 가속화되고, 이는 훨씬 더 현저한 글루타티온 (glutathione)의 감소를 야기하여 좀더 심각한 질환의 발생을 초래한다는 것이 점차 명백해지고 있다. 유사한 질환이 심장, 간, 폐, 췌장 및 혈관과 같은 각종 기관의 이식시 혈액 흐름의 정지 또는 복귀시에 관찰된다. 상기 질환은 또한 기관의 절개 및 제거시에도 문제가 된다. 질병을 야기하는 것으로 추정되는 활성산소 및 반응성 자유라디칼이, 조직을 구성하는 세포질 세포 및 세포 소기관, 특히 세포의 주 에너지원으로 기여하는 ATP를 생산하는 미토콘드리아 양자에서 검출된다. 미토콘드리아에서는 호흡 사슬이 상기 반응성 분자의 주 배출원이며 그 농도가 허혈 및 재관류 동안 현저하게 상승하게 된다는 것이 관찰되었다.
허혈성 질환의 경우, 허혈에 의해 세포사멸 또는 세포괴사가 유발되며, 특히 재관류 후 세포사멸이 조직 손상의 주원인이 되므로, 허혈성 세포사가 뇌허혈, 심장허혈, 당뇨병성 혈관심장질환, 심부전, 심근비대증, 망막허혈, 허혈성 대장염 및 허혈성 급성 신부전증 등을 포함하는 다양한 허혈성 질환의 발병 원인으로 된다.
허혈성 질환의 일종인 뇌허혈의 경우, 혈액 공급의 감소로 에너지원이 고갈되어 허혈성 세포사가 유발되고, 허혈성 세포사는 세포막 수용체를 과다하게 활성화시키고, 세포 외부에는 글루타민산을 축적하고 세포 내부에는 칼슘을 축적하여 지질, 단백질 및 핵산을 손상시키는 등의 다양한 생화학적 변화를 수반하며, 결국 뇌조직의 손상을 초래한다 (문헌 [Liu, P. K., J. Biomed. Sci. 10:4-13, 2003; Lipton, P., Physiol. Rev. 79:1431-1568, 1999; 및 Renolleau, S. et al., Stroke 29:1454-1460, 1998] 참조).
허혈성 심장 질환, 심근경색, 부정맥 및 심부전의 경우에는, 지질 효소 활성화에 의하여 세포막이 손상되고, pH 변화 및 칼슘 이동이 유발되어 허혈성 세포사가 발생한다고 보고되고 있고 (문헌 [Ferrari, R. Rev. Port. Cardiol. 5:7-20, 2000; Webster, K. A. et al., J. Clin. Invest. 104:239-252, 1999; Katz, A. M. et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 2:11-20, 1985; 및 Vandeplassche, G. et al. Basic Res. Cardiol. 85:384-391, 1990] 참조), 망막허혈의 경우에는 글루타민산염에 의해 매개 되는 망막세포 사멸과 허혈성 세포사가 연관되어 있음이 알려져 있으며 (문헌 [Napper, G. A. et al., Vis. Neurosci. 16:149-158, 1999] 참조), 대장의 불충분한 혈류공급으로도 허혈성 세포사가 일어나며, 세포괴사에 의해 동맥의 폐쇄 손상과 체액 이상에 의해 허혈성 질환인 허혈성 대장염이 나타난다 (문헌 [Saegesser, F. et al., Pathobiol. Annu. 9:303-337, 1979] 참조).
또한, 허혈성 세포사를 억제하는 테트라사이클린 계열의 항생제인 미노사이클린이 뇌경색 (문헌 [Yrjanheikki, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13496-13500, 1999] 참조), 심근경색 (문헌 [Scarabelli, T. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 43:865-874, 2004] 참조) 및 허혈성 급성 신부전증 (문헌 [Wang, J. et al., J. Biol. Chem. 279:19948-19954, 2004] 참조) 등의 허혈성질환의 치료에도 효과가 있으므로, 허혈성 세포사가 상기 질병의 원인이 됨을 알 수 있다.
또한, 허혈에 의해 유발된 신경세포의 손상 또는 사멸은 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨성 신경증에 이르는 여러 가지 신경계 질환의 주원인으로 알려져 있다 [G.J. Zoppo et al., Drugs 54, 9 (1997); I. Sziraki et al., Neurosci. 85, 1101 (1998)].
이에 본 발명자들은 상기와 같은 허혈성 질환에 대하여 약리 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정의 N-페닐아마이드 유도체가 허혈성 세포사를 억제함으로써, 허혈성 세포사에 의해 매개되는 뇌허혈, 심장허혈, 당뇨병성 혈관심장질환, 심부전, 심근비대증, 망막허혈, 허혈성 대장염, 허혈성 급성 신부전증, 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장 및 당뇨성 신경증 등의 허혈성 질환의 예방 및 치료제 또는 장기 보호제로 사용될 수 있다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 허혈성 세포사를 억제하는 신규한 N-페닐아마이드 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 N-페닐아마이드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N-페닐아마이드 유도체를 제공한다.
Figure 112006091097208-pat00003
상기 식에서,
R1은 H, -CO2R5, -CH2OR5, -CONR5R6,
Figure 112006091097208-pat00004
이며, 이때 R5와 R6는 서로 독립적으로 H, 또는 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 하이드록시, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시 또는 할로겐이며;
B 는 H, 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
Y는 S, O, SO 또는 SO2 이고;
Z는 H, 할로겐, 하이드록시 또는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이며;
A는 CH 또는 N이고;
n은 0 내지 2이고;
단, n이 0인 경우 B는 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, n이 1인 경우 A는 N이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 N-페닐아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 N-페닐아마이드 유도체 중 바람직한 것은, 상기 화학식 1에서,
R1은 -CO2R5, -CH2OR5,
Figure 112006091097208-pat00005
이며, 이때 R5와 R6은 서로 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 하이드록시, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시 또는 할로겐이며;
B 는 H, 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
n은 0 또는 1 이고;
Y는 S 이고;
Z는 H 또는 할로겐이고;
A는 CH 또는 N인 화합물이고;
단, n이 0인 경우 B는 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, n이 1인 경우 A는 N이다.
본 발명에 있어서, 상기 N-페닐아마이드 유도체라는 용어는 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 포함하는 것을 의미하며, 이들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명에 따른 N-페닐아마이드 유도체의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 예시할 수 있다. 상기 유리산으로는 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있는데, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있고, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄설폰산, 염산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화학식 1의 N-페닐아마이드 유도체를 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 유기용매에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나, 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시킨 후, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 다음 건조시키거나 석출된 염을 흡인 여과시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 N-페닐아마이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같고, 이에 대한 각각의 구조식이 하기 표 1에 나타나 있다:
1) 2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
2) 5-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
3) 4-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
4) 3,5-디브로모-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
5) 4,5-디메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
6) 3,4,5-트리메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
7) 2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
8) 5-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
9) 4-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
10) 4.5-디메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
11) 3.5-디브로모-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
12) 3,4.5-트리메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
13) N-(2-하이드록시메틸-페닐)-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
14) 2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-5-클로로-벤조산 메틸 에스터
15) 3,5-디브로모-2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스터
16) 2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-5-클로로-벤조산
17) 3,5-디브로모-2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-벤조산
18) N-[2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
19) N-[4-클로로-2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
20) N-[5-클로로-2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
21) N-[2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-4,5-디메톡시-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
Figure 112006091097208-pat00006
Figure 112006091097208-pat00007
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 N-페닐아마이드 유도체는 하기 화학식 2의 화합물을 적절한 용매와 염기 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 친핵성 치환반응 시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006091097208-pat00008
Figure 112006091097208-pat00009
[화학식 1]
Figure 112006091097208-pat00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, B, n, Z, Y 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
L은 이탈기로서 할라이드기, 메실레이트기 또는 토실레이트기이다.
이때, 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센(DBU)등의 유기염기 또는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매와, 디메틸폼아미드(DMF), 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃에서 사용 용매의 비등점까지이다.
한편, 상기 반응에서 사용된 화학식 2의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 1에 나타내는 바와 같이, 화학식 4의 아닐린 유도체를 출발물질로 하여 아마이드 형성 반응을 거쳐 화학식 2a로 표시되는 화합물(R1이 에스터인 경우)를 제조할 수 있다. 이때, 화학식 4의 아닐린 유도체는 상업적으로 시판되는 것을 사용할 수 있다.
Figure 112006091097208-pat00011
상기 반응식에서 R2, R3, R4, n 및 B 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L 은 이탈기로서 할라이드기, 메실레이트기 또는 토실레이트기이고, D는 OH, Br 또는 Cl이다.
상기 반응식 1의 아마이드 형성반응에서는, D가 브로마이드기(Br) 또는 클로라이드기(Cl)인 경우에는 염기 존재 하에 수행될 수 있고, 이때 사용하는 염기와 반응 조건은 상기 화학식 1a의 화합물 제조시의 치환반응에서와 동일하며, D가 하이드록시기인 경우는 DCC(1,3-디시클로헥실카보디미드), DIC(1,3-디이소프로필카보디미드), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디미드), CDI(1,1-카보닐디이미다졸)와 같은 축합제 존재 하에 수행될 수 있고, 이때 반응 용매는 디클로로메탄이나 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, DMF 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
특히, 상기 화학식 1의 N-페닐아마이드 유도체 중 n이 1인 경우는 또한, 하기 반응식 2와 같이 이중결합을 가지는 하기 화학식 5의 화합물을 적절한 용매와 염기 존재 하에 당량 또는 과량의 화학식 3의 화합물과 1,4-첨가 반응시킴으로써 얻을 수도 있다. 이때, 사용하는 염기와 반응 조건은 상기 화학식 1의 화합물의 제조에서 사용한 것과 같다.
Figure 112006091097208-pat00012
상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, Y, Z, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 5의 화합물은 상기 화학식 2에서 n이 1인 경우의 화합물을 통상의 방법으로 당량 또는 과량의 염기와 반응시켜 이탈기 L을 제거하여 제조하거나, 이와 달리, 통상의 방법으로 상기 반응식 1의 화학식 4로 표시되는 화합물과 아크릴로일 할라이드를 아마이드 형성반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 N-페닐아마이드 유도체에서 R1이 에스터기인 화합물(하기 화학식 1a의 화합물)로부터 본 발명에 사용되는 다양한 기타 N-페닐아마이드 유도체들을 제조할 수 있으며, 이를 하기 반응식 3에 나타내었다.
Figure 112006091097208-pat00013
상기 반응식에서 R2, R3, R4 , R5, Y, Z, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 1a의 N-페닐아마이드 유도체의 에스터기를 염기와 반응시켜 가수분해시키면 화학식 1b의 카르복실산 유도체를 제조할 수 있다. 이때, 용매는 메탄올과 같은 알코올계 용매 또는 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 에테르계 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 염기 로는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드를 사용하고, 염기량은 1 내지 5 당량을 사용할수 있으며, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
또한, 상기 화학식 1b의 카르복실산 유도체는 DCC(1,3-디시클로헥실카보디미드), DIC(1,3-디이소프로필카보디미드), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디미드), CDI(1,1-카보닐디이미다졸)와 같은 축합제와 반응시킨 후, 2-클로로에틸아민 염산염과 과량의 염기하에 반응시켜 화학식 1c의 N-페닐아마이드 유도체로 전환시킬 수 있다. 이때, 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, DMF, 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센)등의 유기염기 또는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 비등점까지이다.
또한, 상기 화학식 1c의 N-페닐아마이드 유도체를 염기 존재 하에 옥사졸리딘 헤테로고리 형성 반응을 시켜 화학식 1d의 N-페닐아마이드 유도체를 제조할 수 있다. 이때, 예를 들면 DBU를 염기로 사용할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
한편, 환원반응을 통해 화학식 1a의 N-페닐아마이드 유도체의 에스터기를 알코올기로 환원시켜, 화학식 1e의 알코올 유도체를 제조할 수 있다. 상기, 환원 반응에서는 메탄올과 같은 알코올계 용매에서 소듐 보로하이드라이드 환원제와 반응시키거나, 테트라하이드로퓨란 용매에서 리튬 보로하이드라이드 환원제와 반응시켜 알코올 유도체를 얻으며, 환원제는 당량 또는 과량으로 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
본 발명에 의한 N-페닐아마이드 유도체는 약학 조성물의 활성 성분으로 유용하게 사용될 수 있으며, 상기 조성물 투여시에 경구 또는 비경구 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 하나 이상의 N-페닐아마이드 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔(Witepsol), 마크로골(Macrogol), 트윈(Tween) 61, 카카오지(cacao butter), 라우린지(laurin butter), 글리세롤, 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 N-페닐아마이드 유도체를 함유하는 약학 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 활성성분 0.1 ∼ 1000 ㎎/일, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 또는 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 화합물들의 분자구조를 확인하였다.
<제조예 1> 2-브로모-N-(3,4-디메틸페닐)아세타마이드
3,4-디메틸 아닐린 화합물 0.2 g(1.65 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 용해시키고 브로모 아세트산 0.45 g(3.30 m㏖)과 1,3-디이소프로필카보디이미드 0.51 ㎖(3.30 m㏖)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 4:1)으로 정제하여 0.38 g(수율 97%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.17(s, 3H), 2.19(s, 3H), 4.00(s, 2H), 7.06(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.34(s, 1H), 10.20(s, 1H)
질량분석(m/e)M+ 243, 241, 121, 106.
<제조예 2> 2-(3-브로모-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노 벤조산 메틸 에스터 화합물과 3-브로모프로피오닉 산을 사용하고, 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 분리하여 목적화합물 390 ㎎(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 3.04 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.11(t, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 11.21 (brs, 1H)
질량분석(m/e)M+ 285, 151, 144, 11.
<제조예 3> 2-아크릴로일아미노-벤조산 메틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물을 390 ㎎(1.36 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 용해시키고 트라이에틸아민 0.28 ㎖(2.04 m㏖)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이 트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류한 다음, 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 4:1)으로 정제하여 0.20 g(수율 75%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 3.93(s, 3H), 5.79(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.43(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.56(t, 1H), 8.04(d, 1H), 8.81(d, 1H), 11.33(s, 1H)
질량분석(m/e)M+ 206
<제조예 4> 2-(3-브로모-프로피오닐아미노)-5-클로로-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스터화합물 0.30 g(1.62 m㏖)을 사용하여, 상기 제조예 2와 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1)로 분리하여 목적화합물 0.51 g(수율 99 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 11.10 (brs, 1H)
MS(m/e, M+): 321, 185, 153, 107.
<제조예 5> 2-아크릴로일아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스터
제조예 4에서 얻은 화합물 0.30 g(0.93 m㏖)을 상기 제조예 3과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 8:1 )로 분리하여 목적화합물 0.20 g(수율 91%)을 얻었다.
<제조예 6> 2-(3-브로모-프로피오닐아미노)-4-클로로-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스터화합물 0.30 g(1.62 m㏖)을 사용하여, 상기 제조예 2과 같은 방법으로 반응시킨후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 7:1)로 분리하여 목적화합물 0.50 g(수율 98 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.25 (brs, 1H)
MS(m/e, M+): 321, 185, 153, 107.
<제조예 7> 2-아크릴로일아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스터
제조예 6에서 얻은 화합물 0.40 g(1.25 m㏖)을 상기 제조예 3과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 7:1)로 분리하여 목적화합물 0.26 g(수율 87%)을 얻었다.
<제조예 8> 3,5-디브로모-2-(3-브로모-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스터화합물 0.31 g(1.00 m㏖)을 사용하여, 상기 제조예 2와 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 분리하여 목적화합물 0.31 g(수율 69%)을 얻었다.
<제조예 9> 2-아크릴로일아미노-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스터
제조예 8에서 얻은 화합물 0.44 g(1.00 m㏖)을 상기 제조예 3과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 분리하여 목적화합물 0.34 g(수율 95%)을 얻었다.
<제조예 10> 2-(3-브로모-프로피오닐아미노)-4,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노-4,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스터화합물 0.30 g(1.42 m㏖)을 사용하여, 상기 제조예 2와 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리하여 목적화합물 0.48 g(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89-4.01 (m, 9H), 7.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 11.31 (brs, 1H);MS(m/e, M+): 345, 211, 164, 109.
<제조예 11> 2-아크릴로일아미노-4,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스터
제조예 10에서 얻은 화합물 0.48 g(1.35 m㏖)을 상기 제조예 3과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리하여 목적화합물 0.37 g(수율 99%)을 얻었다.
<제조예 12> 2-(3-브로모-프로피오닐아미노)-3,4,5-트리메톡시-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노-3,4,5-트리메톡시-벤조산 메틸 에스터화합물 0.30 g (1.24 m㏖)을 사용하여, 상기 제조예 2와 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 목적화합물 0.45 g (수율 98 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80-3.94 (m, 12H), 7.21 (s, 1H), 8.20 (brs, 1H)
MS(m/e, M+): 375, 241, 194, 166.
<제조예 13> 2-아크릴로일아미노-3,4,5-트리메톡시-벤조산 메틸 에스터
제조예 12에서 얻은 화합물 0.27 g(0.72 m㏖)을 상기 제조예 3과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 목적화합물 0.20 g(수율 95%)을 얻었다.
<제조예 14> 2-(2-브로모-2-페닐-아세틸아미노)-5-클로로-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸에스터 화합물 0.35 g(1.89 m㏖)과 브로모 페닐 아세트산 0.81 g(3.78 m㏖)을 사용하여, 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리하여 목적화합물 541 ㎎(수율 75%)을 얻었다. 이후, NMR 확인 없이 다음 반응으로 진행하였다.
<제조예 15> 3,5-디브로모-2-(2-브로모-2-페닐-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노-3,5-디브로모-벤조산 메틸에스터 화합물 0.54 g(1.75 m㏖)과 브로모 페닐 아세트산 0.81 g(3.78 m㏖)을 사용하여, 상기 제조예 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1)로 분리하여 목적화합물 0.43g(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.87 (dd, 1), 9.01 (brs, 1H).
<실시예 1> 2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
제조예 3에서 얻은 화합물 0.44 g(2.15 m㏖)과 2-머켑토 피리딘 0.31 g(2.80 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 4 ml 중에서 트라이에틸아민 0.067 ml(0.48 mmol) 존재하에 반응시킨 후, 용매를 감압증류에 의해 제거한 후 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 다음, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압증류하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 분리하여 목적화합물 0.57 g(수율 83 %)을 얻었다.
1H NMR(300M㎐, DMSO-d6): δ 2.82(t, 3H, J=6.9㎐), 3.42(t, 3H, J=6.9㎐), 3.83(s, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.89(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.47(d, 1H), 10.56(s, 1H)
질량분석(m/e)M+ 317
<실시예 2> 5-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
제조예 5에서 얻은 화합물 0.20 g(0.84 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 분리하여 목적화합물 0.16 g(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 0.6 Hz, 1H), 10.49 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 350, 166, 111, 78.
<실시예 3> 4-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
제조예 7에서 얻은 화합물 0.20 g(0.84 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 7:1)로 분리하여 목적화합물 0.27 g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.93 ((d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.2, 0.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.14 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 350, 208, 138, 78.
<실시예 4> 3,5-디브로모-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
제조예 9에서 얻은 화합물 0.18 g(0.50 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 분리하여 목적화합물 0.11 g(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.63 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 473.9, 249.9, 110.4, 54.9
<실시예 5> 4,5-디메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
제조예 11에서 얻은 화합물 0.18 g(0.68 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 분리하여 목적화합물 0.40 g(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88-3.97 (m, 9H), 6.95-6.70 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.44-8.50 (m, 2H), 11.19 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 376, 265, 166, 112
<실시예 6> 3,4,5-트리메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터
제조예 13에서 얻은 화합물 0.21 g(0.70 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 목적화합물 0.22 g(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.24-7.31(m, 4H), 7.81-7.88(m, 2H), 8.44(d, J = 3.3 Hz, 2H).
질량분석(m/e)M+ 406, 295, 166, 112
<실시예 7> 2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
실시예 1에서 얻은 화합물 0.20 g(0.63 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ml에 녹이고, 2N 수산화나트륨 용액 2.6 ml(5.2 mmol)을 적가한 후 반응 혼합물을 질소대기하여 3시간 가열교반하였다. 반응액을 1N 염산용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트와 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압증류하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클라이드= 1:10)로 정제하여 0.18 g(수율 94%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.96(t, 2H), 3.57(t, 2H), 7.15(t, 2H), 7.34(d, 1H), 7.51(t, 1H), 7.65(t, 1H), 8.15(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.57(d, 1H)
<실시예 8> 5-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
실시예 2에서 얻은 화합물 0.27g( 0.m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클라이드 = 1:20)로 분리하여 목적화합물 0.20 g(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43-8.46 (m, 2H), 11.08 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 337.4, 185.1, 126.0, 72.0, 59.0
<실시예 9> 4-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
실시예 3에서 얻은 화합물 0.30 g(0.86 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클라이드= 1:20)로 분리하여 목적화합물 0.17 g(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.08-7.30 (m, 3H), 7.59-7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 11.47 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 337, 185, 126, 72, 59
<실시예 10> 4.5-디메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
실시예 5에서 얻은 화합물 0.10 g(0.26 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클라이드= 1:20)로 분리하여 목적화합물 0.04 g(수율 37%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.03 (dd, J = 6.0, 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 11.22 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 362.1, 251.0, 181.9, 137.4, 78.0
<실시예 11> 3.5-디브로모-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
실시예 4에서 얻은 화합물 0.25 g(0.53 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클라이드= 1:10)로 분리하여 목적화합물 0.08 g(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.45 (brs, 1H).
<실시예 12> 3,4.5-트리메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산
실시예 6에서 얻은 화합물 1.21 g(2.98 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클라이드= 1:20)로 분리하여 목적화합물 0.42 g(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.88(d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54(d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80-3.94(m, 9H), 7.02(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.23(m, 2H), 7.50(td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.54(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.63(brs, 1H)
질량분석(m/e)M+ 341, 281, 227, 111, 67
<실시예 13> N-(2-하이드록시메틸-페닐)-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 실시예 1에서 얻은 화합물 0.40 g(1.27 m㏖)을 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드 0.12 g(3.16 m㏖)을 0℃에서 적가한 후, 반응혼합물을 상온에서 질소 대기 하에 20분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반 응액을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)으로 정제하여 0.17 g(수율 48%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.50 (brs, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.99-7.13 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.72 (brs, 1H).
<실시예 14> 2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-5-클로로-벤조산 메틸 에스터
2-아미노-4-클로로벤조산 메틸 에스터와 브로모페닐아세트산을 제조예 1에 따라 반응시켜 얻은 2-(2-브로모-2-페닐아세틸아미노)-5-클로로벤조산 메틸 에스터 1.14 g(2.98 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 녹이고 4-브로모벤젠싸이올 0.74g(3.87 m㏖)과 트라이에틸아민 0.7 ㎖(4.47 m㏖)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 9:1)로 분리하여 목적화합물 0.50 g(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 3.82(s, 3H), 5.61(s, 1H), 7.34-7.42(m, 4H), 7.51-7.56(m, 4H), 7.96(d, 2H), 8.36(s, 1H), 11.41(br, NH)
<실시예 15> 3,5-디브로모-2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스터
2-아미노-3,5-디브로모벤조산 메틸 에스터와 브로모페닐아세트산을 제조예 1에 따라 반응시켜 얻은 3,5-디브로모-2-(2-브로모-2-페닐아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스터 0.19 g(0.38 m㏖)을 상기 실시예 14와 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1)로 분리하여 목적화합물 0.11 g(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.60 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 9.23 (brs, 1H).
<실시예 16> 2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-5-클로로-벤조산
실시예 14에서 얻은 화합물 100 mg(0.20 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고 2 N 수산화나트륨 용액 0.15㎖(0.3 m㏖, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 1 N 염산용액으로 산성화 시킨 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출하고, 불순한 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 목적화합물 0.05 g(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 5.71(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.34-7.63(m, 9H), 8.07(d, 1H), 8.60(s, 1H), 12.31(br, NH)
<실시예 17> 3,5-디브로모-2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-벤조산
실시예 15에서 얻은 화합물 0.08 g(0.13 m㏖)사용하고, 실시예 16과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 목적화합물 0.05 g(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 5.27(s, 1H), 7.30-7.42(m, 7H), 7.53(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.78(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.1 Hz, 1H).
<실시예 18> N-[2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란 4 ㎖에 실시예 7에서 얻은 화합물 400 ㎎(1.32 m㏖)을 녹이고 디(2-피리딜) 카보네이트 428 ㎎(1.98 m㏖)과 0.1 당량의 디메틸아미노피리딘 16 ㎎(0.13 m㏖)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반 후, 트리에틸 아민 0.55 ㎖(3.96 m㏖)와 2-클로로 에틸 아민 염산염 459 ㎎(3.96 m㏖)을 첨가하고 반응혼합물을 질소 대기 하에 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬 럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 221 ㎎(수율 46%)의 페닐 아미드 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.85(t, 2H), 3.52(t, 2H), 3.70(m, 4H), 6.63(br, NH), 6.97(dd, 1H), 7.10(t, 1H), 7.12(d, 1H), 7.44(m, 3H),8.44(d, 1h), 8.62(d, 1H)
MS(m/e, M+): 363(M± 1)
위에서 얻은 페닐아미드 화합물 164㎎(0.45 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 DBU 0.10 ㎖(0.68 m㏖ )를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트= 2:1)으로 정제하여 112 ㎎(76%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.89(t, 2H), 3.54(t, 2H), 4.05(t, 2H), 4.33(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.20(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.83(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.74(d, 1H), 12.27(br, NH)
MS(m/e, M+): 327
<실시예 19> N-[4-클로로-2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
실시에 8에서 얻은 화합물 0.10 g(0.17 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 18과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 0.02 g(수율 19%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.62 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.18 (brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 361, 250, 166, 77
<실시예 20> N-[5-클로로-2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
실시에 9에서 얻은 화합물 0.14 g(0.40 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 18과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 0.02 g(수율 13%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.91(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07(t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.36(t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.18(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.50(m, 1H), 7.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.86(d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.32(brs, 1H).
질량분석(m/e)M+ 361, 251, 166, 112.
<실시예 21> N-[2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-4,5-디메톡시-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드
실시에 10에서 얻은 화합물 0.16 g(0.44 m㏖)을 사용하고, 상기 실시예 18과 같은 방법으로 반응시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1)으로 정제하여 0.02 g(수율 12%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.06 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H)
상기 실시예에서와 같이 제조된 N-페닐아마이드 유도체에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하고 여러 가지 약리효과에 대하여 평가하였다.
<실험예 1> 허혈성 세포사 억제효과
N-페닐아마이드 유도체들의 허혈성 세포사 억제효과를 세포단계에서 측정하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
심근세포주 H9c2 세포(ATCC, CRL-1446)를 10% 소태아혈청과 1% 페니실린/스트렙토마이신(100×용액)이 보충된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 배양하였다. 직경 35 ㎜ 디쉬에 세포수가 1× 104이 되도록 하고, 세포를 37℃, CO2 배양기에서 48시간 배양시켰다. DMSO (0.1%)만을 처리(대조군)하거나, DMSO에 상기 실시예 1 내지 21의 유도체들(10 μM)을 녹인 용액을 분주하고 30분 후 PBS로 1회 세척한 다음, 화학적 저산소 용액[chemical hypoxia solution(106 m㏖ NaCl, 4.4 m㏖ KCl, 1 m㏖ ㎎Cl2, 38 m㏖ NaHCO3, 2.5 m㏖ CaCl2, 20 m㏖ 2-데옥시 글루코스, 1 m㏖ NaCN)]과 함께 DMSO(대조군) 또는 DMSO에 상기 유도체 10 μM을 녹인 용액을 1∼2 시간 동안 계속 처리하면서 현미경으로 세포 손상 정도를 측정하고 적정 손상이 일어난 시점에서 1 ㎖의 PBS로 2 회 세척한 후, 1 ㎖의 3.7 % 폼알데히드를 처리하여 세포를 고정하였다. 이를 다시 1 ㎖의 PBS로 세척하고 DAPI로 염색한 후, 1 ㎖의 PBS로 3회 세척한 다음, 형광 현미경으로 세포사를 관찰하고 관찰된 세포사를 퍼센트로 환산하였다. 한편, 비교예에서는 비교 물질로서 기존에 허혈성 세포사 억제능을 가지는 것으로 알려진 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물(KR-31378, 한국화학연구원)(Lee, M. H. et al., Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 110: 361-370, 2001; Hong, K. W. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 301:210-216, 2002 참조)을 상기 유도체들과 동일한 방법으로 처리하고 세포사 정도(%)를 측정하였으며, 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다. 하기 표 2 및 도 1의 결과에서, "대조군"은 DMSO만을 처리한 군을 나타내고,'세포'는 DMSO를 처리하지 않은 군을 나타낸다.
Figure 112006091097208-pat00014
Figure 112006091097208-pat00015
상기 표 2 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 사용하는 N-페닐아마이드 유도체들은 허혈성 세포사에 대하여 강력한 억제효과를 나타냈다.
<실험예 2> 랫트의 일과성 뇌허혈에 의한 뇌 장애 모델에 대한 N-페닐 아마이드 유도체의 효과
N-페닐아마이드 유도체의 뇌허혈 억제효과를 동물 모델에서 측정하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
200∼250 g의 성체 수컷 스프래그 돌리(Sprague-Dawley)계 흰쥐를 75 ㎎/㎏의 케타민(ketamine)과 5 ㎎/㎏의 럼펀(rumpun)으로 마취시켜 실험을 행하였으며 실험군당 4 마리씩을 배정하였다. 목의 정중선을 절개하여 바깥목동맥(external carotid artery: ECA)을 분리시키고 두 개강 바깥에 위치하는 속목동맥(internal carotid artery: ICA) 을 분리시켰다. 그 다음, 0.37 mm 직경의 나일론실을 온목동맥(com㏖on carotid artery: CCA)로부터 속목동맥(ICA)쪽으로 약 20-22 ㎜ 정도 밀어 넣어 중간대뇌동맥(middle cerebral artery; MCA)을 결찰시켰다. 2시간 동안 중간대뇌동맥의 혈관 폐쇄를 통한 혈액공급의 중단을 유지하여 허혈에 의한 뇌졸증을 유도하였다. 실험 기간 내내 쥐의 체온은 37.8 ℃로 일정하게 유지시켰다. 허혈 6시간 후에 30 ㎎/㎏의 실시예 1의 화합물을 복강 투여하였다. 뇌졸중 유도 28 일 후에 본 발명자에 의해 제작된 3.0-T, 65-㎝ 구경 초전도체 자기공명 장치(superconductung MRI apparatus)를 이용하여 뇌졸중 모델의 영상을 얻었다. 촬영은 고속측정기법인 패스트 스핀-에코(fast spin-echo: FSE) 방법을 사용하였다. 영상 변수는 반복시간(repetition time: TR) 4000 msec, 반향시간(echo time) 96 msec이었으며, 두께 2 mm의 15개 절편을 이용하였다. 영상영역(field of view: FOV)은 60 mm 이었고, 해상도는 128x128 이었다. 3회 중복 촬영하였으며, 촬영된 영상에 대하여 오시리스(Osiris ver. 4.02)로 경색부위의 부피를 측정하였다.
실험예 1에서와 마찬가지로, 상기 비교 화합물을 상기 유도체와 동일한 방법으로 처리하고 뇌경색부위의 부피(%)를 측정하였으며, 결과를 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다. 하기 표 3 및 도 2의 결과에서, '대조군'는 DMSO만을 처리한 군을 나타낸다.
Figure 112006091097208-pat00016
상기 표 3 및 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 사용하는 N-페닐아마이드 유도체는 랫트의 일과성 뇌허혈에 의한 뇌 장애 모델에서 뇌허혈성 세포사에 대하여 강력한 억제효과를 나타냈다.
본 발명에 따른 N-페닐아마이드 유도체는 허혈성 세포사를 현저히 감소시킬 수 있으므로, 세포사에 의해 매개되는 뇌허혈, 심장허혈, 당뇨병성 혈관심장질환, 심부전, 심근비대증, 망막허혈, 허혈성 대장염, 허혈성 급성 신부전증, 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장 및 당뇨성 신경증 등의 허혈성 질환의 예방 및 치료제 또는 장기 보호제로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 N-페닐아마이드 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112008005164783-pat00017
    상기 식에서,
    R1은 -CO2R5, -CH2OR5, 또는
    Figure 112008005164783-pat00019
    이며, 이때 R5는 H 또는 메틸이고;
    R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 하이드록시, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시, 또는 할로겐이며;
    B 는 H, 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    n은 0 또는 1 이고;
    Y는 S 이고;
    Z는 H 또는 할로겐이고;
    A는 CH 또는 N인 화합물이고;
    단, n이 0인 경우 B는 페닐, 또는 C1∼C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, n이 1인 경우 A는 N이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, N-페닐아마이드 유도체:
    1) 2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2) 5-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    3) 4-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    4) 3,5-디브로모-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    5) 4,5-디메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    6) 3,4,5-트리메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    7) 2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    8) 5-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    9) 4-클로로-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    10) 4.5-디메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    11) 3.5-디브로모-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    12) 3,4.5-트리메톡시-2-[3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    13) N-(2-하이드록시메틸-페닐)-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드,
    14) 2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-5-클로로-벤조산 메틸 에스터,
    15) 3,5-디브로모-2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    16) 2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-5-클로로-벤조산,
    17) 3,5-디브로모-2-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-벤조산,
    18) N-[2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드,
    19) N-[4-클로로-2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드,
    20) N-[5-클로로-2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드 및
    21) N-[2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-4,5-디메톡시-페닐]-3-(피리딘-2-닐설판일)-프로피온아마이드.
  4. 하기 화학식 2의 화합물을 유기용매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 친핵성 치환반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112006091097208-pat00020
    [화학식 3]
    Figure 112006091097208-pat00021
    [화학식 1]
    Figure 112006091097208-pat00022
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, B, n, Z, Y 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 이탈기로서 할라이드기, 메실레이트기 또는 토실레이트기이다.
  5. 제 4항에 있어서,
    염기가 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센(DBU), NaOH, Na2CO3, K2CO3 및 Cs2CO3 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    유기용매가 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸폼아미드(DMF) 및 디메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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