JP2014523416A - 1,3−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又は光学異性体、その調製方法及びそれを抗ウイルス活性成分として含有する医薬組成物 - Google Patents
1,3−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又は光学異性体、その調製方法及びそれを抗ウイルス活性成分として含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
A1、A2、A3、A4、D1、D2、D3、D4、Z1、Z2、Z3、X、Y,E及びGは、それぞれ本明細書の以下の記載に規定されるとおりである)。
Gは−H、ハロゲン、−OH、−CN、−N3、C1〜C10アルコキシ、−O(C=O)R1、−(C=O)R1、−(C=O)OR1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NO2、−NR1R2、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=S)R2、−NR1(C=O)OR2、−NR1(C=O)−NR2R3、−NR1(C=S)−NR2R3又は
D1、D2、D3及びD4は独立して若しくは任意に−H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、C6〜C12アリール、−(CH2)n−(C=O)OR1、−O(C=O)R1、−(C=O)R1、−(C=O)OR1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NO2、−NR1R2、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=S)R2、−NR1(C=O)OR2、−NR1(C=O)−NR2R3、−SR1及び−NR1(C=S)−NR2R3からなる群から選択されるいずれか1つであるか、又はD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基が共に環を形成してもよく、ここでD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基によって形成された環が1つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロ原子がN、O又はSであり、
Eは−H、−OH、−OR1、−O(C=O)R1、−(C=O)R1、−(C=O)OR1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NO2、−NR1R2、−NR1(C=O)R2、−SR1、−NR1(C=S)R2、−NR1(C=O)OR2、−NR1(C=O)−NR2R3又は−NR1(C=S)−NR2R3であり、
R1、R2及びR3は各々独立して水素、非置換若しくはフェニル置換C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、C1〜C10アルコキシ、非置換若しくはフェニル置換C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、又は非置換若しくはフェニル置換C6〜C12アリールであり、
X及びYは各々独立して水素、酸素、ヒドロキシ又は硫黄であり、
Z1、Z2及びZ3は炭素又は窒素であり、
nは1〜10の整数であり、
A1、A2、A3及びA4が独立して若しくは任意に−H、ハロゲン、C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、−NR1R2、−NR1(C=O)R2からなる群から選択されるいずれか1つであるか、又はA1、A2、A3及びA4の2つ以上の隣接置換基が共に環を形成してもよく、ここでD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基によって形成された環が1つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロ原子がN、O又はSであり、
Gが−OH、−O(C=O)R1、−O(C=O)OR1、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=O)OR2又は
D1、D2、D3及びD4が独立して若しくは任意にハロゲン、C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=O)OR2及び−NR1(C=O)−NR2R3からなる群から選択されるいずれか1つであるか、又はD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基が共に環を形成してもよく、ここでD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基によって形成された環が1つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロ原子がN、O又はSであり、
Eが−H、−OH、−OR1、−O(C=O)R1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NR1(C=O)R2又は−NR1(C=O)OR2であり、
R1、R2及びR3が各々独立して水素、非置換若しくはフェニル置換C1〜C9直鎖若しくは側鎖アルキル、非置換若しくはフェニル置換C1〜C5直鎖若しくは側鎖アルケニル、又はC6〜C10アリールであり、
X及びYが各々独立して酸素又はヒドロキシであり、
Z1、Z2及びZ3が炭素であり、
nが1〜5の整数であり、
A1、A2、A3及びA4が独立して又は任意に−H、ハロゲン及び−NR1R2からなる群から選択されるいずれか1つであり、
Gが−OH、−NR1(C=O)R2又は−NR1(C=O)OR2であり、
D1、D2、D3及びD4が独立して又は任意にハロゲン、C1〜C10直鎖又は側鎖アルキル及び−NR1(C=O)R2からなる群から選択されるいずれか1つであり、
Eが−H、−OH、−OR1、−O(C=O)R1、−O(C=O)OR1又は−O(C=O)NR1R2であり、
R1、R2及びR3が各々独立して水素、非置換若しくはフェニル置換C1〜C8直鎖若しくは側鎖アルキル、非置換若しくはフェニル置換C1〜C4直鎖若しくは側鎖アルケニル、又はC6〜C10アリールであり、
X及びYが酸素であり、
Z1、Z2及びZ3が炭素であり、
nが1〜3の整数であり、
A1、A2、A3及びA4が独立して又は任意に−H及び−NR1R2からなる群から選択されるいずれか1つであり、
Gが−NR1(C=O)R2であり、
D1、D2、D3及びD4がC1〜C10直鎖又は側鎖アルキルであり、
Eが−O(C=O)R1であり、
R1、R2及びR3が各々独立して水素又はC1〜C7直鎖若しくは側鎖アルキルであり、
X及びYが酸素であり、
Z1、Z2及びZ3が炭素であり、
nが1〜3の整数であり、
1)エチル2−(4−アセトキシ−3−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−メトキシフェニル)アセテート、
2)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニルアセテート、
3)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−クロロフェニルアセテート、
4)6−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−2,3−ジクロロフェニルアセテート、
5)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,6−ジクロロフェニルアセテート、
6)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−エチルフェニルアセテート、
7)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−メトキシフェニルアセテート、
8)4−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビフェニル−3−イルアセテート、
9)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−ニトロフェニルアセテート、
10)3−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビフェニル−4−イルアセテート、
11)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−プロピルフェニルアセテート、
12)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−エチルフェニルアセテート、
13)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−sec−ブチルフェニルアセテート、
14)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−tert−ブチルフェニルアセテート、
15)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−tert−ブチルフェニルアセテート、
16)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3,4,5−トリメチルフェニルアセテート、
17)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−tert−ペンチルフェニルアセテート、
18)酢酸2−(2,3−ジアセトキシ−5−メチル−フェニル)−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
19)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
20)2−(4−アセチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−インダン−1,3−ジオン、
21)2−(1,3−ジオキソ−2−(プロピオニルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
22)2−(2−(ブチリルオキシ)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート、
23)2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルベンゾエート、
24)2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−フェニル)−2−ヒドロキシ−インダン−1,3−ジオン、
25)2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−フェニル)−2−メトキシ−インダン−1,3−ジオン、
26)2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−インダン−1,3−ジオン、
27)2−(2−アセトキシ−4−イソプロピルフェニル)−5−メトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート、
28)2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
29)2−(1,3−ジオキソ−2−(ピバロイルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルピバレート、
30)2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルシンナメート、
31)ジメチル−カルバミン酸2−(2−ジメチルカルバモイルオキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
32)2−(2−(アクリロイルオキシ)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルアクリレート、
33)ジエチル−カルバミン酸2−(2−ジエチルカルバモイルオキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
34)2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルジエチルカルバメート、
35)2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
36)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−4−アミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
37)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
38)2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
39)2−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
40)2−アジド−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
41)4−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
42)N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
43)N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
44)N−(7−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
45)N−(5−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
46)4,7−ジアミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
47)4,5−ジアミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
48)メチル2−(4−イソプロピル−2−(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
49)2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
50)2−(2−イソブチルアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルイソブチレート、
51)2−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン、
52)2−アジド−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
53)2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
54)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、
55)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド、
56)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
57)2−(2−(メチルチオ)フェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
58)2−(4−(メチルチオ)フェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
59)メチル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
60)1−エチル−3−(2,3−ジヒドロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−1H−インデン−2−イル)尿素、
61)1−(2,3−ジヒドロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−1H−インデン−2−イル)尿素、
62)イソプロピル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
63)1−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−メトキシ尿素、
64)エチル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
65)N−(2−ブロモ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
66)N−(2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
67)N,N’−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,4−ジイル)ジアセトアミド、
68)2−(1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
69)2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
70)2−(2−ベンズアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルベンゾエート、
71)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イルアセテート、
72)2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
73)2−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
74)2−2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、
75)2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシキノリン−7−イル)−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
76)酪酸2−(2−ブチリルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
77)オクタン酸7−イソプロピル−9b−オクタノイルアミノ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−4b−イルエステル、
78)ヘキサン酸2−(2−ヘキサノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
79)ヘプタン酸2−(2−ヘプタノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
80)2,2−ジメチル−プロピオン酸2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタノイルアミノ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
81)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
82)2−(4−アミノ−2−ヘキサンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘキサノエート、
83)2−(4−アミノ−2−ヘプタンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘプタノエート、
84)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
85)2−(4−アミノ−2−ブチルアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート、
86)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)アセトアミド、
87)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)プロピオンアミド、
88)N−(5−エチル−2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)フェニル)アセトアミド、
89)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)ブチルアミド、
90)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)イソブチルアミド、
91)2−(4−アミノ−2−オクタンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルオクタノエート、
92)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカーボネート、
93)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
94)N−(2−(4−アセトアミド−2−ヒドロキシ−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)イソブチルアミド、
95)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニル)イソブチルアミド、
96)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート、
97)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカルバメート、
98)ジメチル−カルバミン酸2−(2−アセチルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
99)炭酸2−(2−アセチルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステルフェニルエステル、
100)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルジメチルカルバメート、
101)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカーボネート、
102)エチルアセチル(2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)カルバメート、
103)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカルバメート、
104)2−(3−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
105)エチル(6−(2−((エトキシカルボニル)オキシ)−4−イソプロピルフェニル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−6−イル)カーボネート、
106)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)イソブチルアミド、
107)N−[2−(4−アミノ−2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−イソブチルアミド、及び、
108)N−[2−(2−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−イソブチルアミド。
化合物27)、化合物36)〜化合物48)、化合物53)〜化合物56)、化合物59)〜化合物70)、及び化合物76)〜化合物108)。
化合物6)、化合物19)、化合物21)〜化合物23)、化合物30)、化合物32)、化合物36)、化合物48)、化合物49)、化合物68)〜化合物70)、化合物76)、化合物78)〜化合物85)、化合物92)〜化合物97)、及び化合物99)〜化合物103)。
化学式1aの化合物は、化学式1の化合物の誘導体、その薬学的に許容される塩又はそのエナンチオマーであり、
A1、A2、A3、A4、D1、D2、D3、D4、Z1、Z2及びZ3は、それぞれ化学式1に規定されるとおりであり、
J及びLは独立して又は任意にA1、A2、A3、A4、D1、D2、D3又はD4と同じである)。
化学式2の化合物を溶媒中、塩基の存在下で塩化チオニル又はシュウ酸クロリドと反応させた後、アンモニアと反応させることであって、化学式3の化合物を得ること(工程1)と、
化学式3の化合物を溶媒中、塩基の存在下でアシル化又はアルキル化することであって、化学式1bの化合物を得ること(工程2)と、
を含む:
化学式1bの化合物が、化学式1の化合物の誘導体、その薬学的に許容される塩又はそのエナンチオマーであり、
A1、A2、A3、A4、D1、D2、D3、D4、Z1、Z2及びZ3がそれぞれ化学式1に規定されるとおりであり、
J及びLが独立して又は任意にA1、A2、A3、A4、D1、D2、D3又はD4と同じである)。
エチル2−(4b,9b−ジヒドロキシ−6−メトキシ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−8−イル)アセテート(0.50g、1.4mmol)を無水ジクロロメタン(30ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.37ml、3.9mmol)、ピリジン(0.11ml、1.4mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.05g)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.03g、4%)。
mp:102℃〜107℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3)1.98(s,3H,OAc)2.19(s,3H,OAc)3.60(s,2H,CH2)3.73(s,3H,OCH3)4.12〜4.19(q,J=7.2,14.4Hz,2H,CH2)6.93(s,1H,ArH)7.23(s,1H,ArH)7.85〜8.00(m,4H,ArH)。MS(EI):454。
4b,9b−ジヒドロキシ−7,8−ジメチル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(1.00g、3.5mmol)を無水THF(50ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.67ml、7.1mmol)、ピリジン(0.30ml、3.5mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.1g)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.55g、42%)。
mp:206℃〜207℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.05(s,3H,CH3)2.19(s,3H,OAc)2.23(s,3H,OAc)6.74(s,1H,ArH)7.44(s,1H,ArH)7.83〜8.00(m,4H,ArH)。MS(EI):366。
7−クロロ−4b,9b−ジヒドロキシ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(2.00g、6.9mmol)を無水THF(20ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(1.41ml、13.8mmol)、ピリジン(0.55ml、6.9mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.2g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.51g、19%)。
mp:148℃〜150℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.04(s,3H,OAc)2.20(s,3H,OAc)7.04(d,J=2.1Hz,1H,ArH)7.30(d,J=1.8Hz,1H,ArH)7.68(d,J=9.0Hz,1H,ArH)7.89〜7.93(m,2H,ArH)7.99〜8.03(m,2H,ArH)。MS(EI):372。
2−(3,4−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン(2.00g、6.9mmol)を無水THF(20ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(1.41ml、13.8mmol)、ピリジン(0.55ml、6.9mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.2g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2.5)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.037g、1.5%)。
mp:129℃〜136℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.07(s,3H,OAc)2.19(s,3H,OAc)7.42(d,J=8.8Hz,1H,ArH)7.64(d,J=8.7Hz,1H,ArH)7.89〜8.03(m,4H,ArH)。MS(EI):407。
2−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン(1.50g、4.6mmol)を無水THF(20ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.95ml、9.28mmol)、ピリジン(0.37ml、4.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.15g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(80g、4.2%)。
mp:178℃〜180℃。
1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ2.07(s,3H,OAc)2.20(s,3H,OAc)7.48(d,J=3.6Hz,1H,ArH)7.72(d,J=3.3Hz,1H,ArH)7.92〜8.08(m,4H,ArH)。MS(EI):407。
7−エチル−4b,9b−ジヒドロキシ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(2.00g、7.0mmol)を無水THF(20ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(1.44ml、14.1mmol)、ピリジン(0.56ml、7.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.2g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(2.28g、88%)。
mp:136℃〜137℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(t,J=7.6Hz,3H,CH3)2.08(s,3H,OAc)2.19(s,3H,OAc)2.57〜2.64(q,J=15.3Hz,J=7.8Hz,2H,CH2)6.81(s,1H,ArH)7.11(d,J=9.0Hz,1H,ArH)7.59(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.86〜7.90(m,2H,ArH)7.97〜8.01(m,2H,ArH)。MS(EI):366。
4b,9b−ジヒドロキシ−8−メチル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(3.03g、10.6mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(2.01g、21.3mmol)、ピリジン(0.84ml、10.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.3g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3→1:2.5)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.44g、11%)。
mp:184℃〜186℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.15(s,3H,OAc)2.17(s,3H,OAc)3.78(s,3H,OCH3)6.78(d,J=8.7Hz,1H,ArH)6.91(dd,J=2.7,9.0Hz,1H,ArH)7.12(d,J=2.7Hz,1H,ArH)7.60(t,J=7.5Hz,1H,ArH)7.76〜7.85(m,2H,ArH)8.14(d,J=7.8Hz,1H,ArH)。MS(EI):368。
4b,9b−ジヒドロキシ−7−フェニル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(2.00g、6.0mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(1.24ml、12.1mmol)、ピリジン(0.48ml、6.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.2g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.41g、11%)。
mp:165℃〜167℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.05(s,3H,OAc)2.22(s,3H,OAc)7.20(s,1H,ArH)7.33〜7.43(m,3H,ArH)7.51(d,J=6.0Hz,3H,ArH)7.78(dd,J=8.4Hz,J=1.8Hz,1H,ArH)7.88〜7.92(m,2H,ArH)8.01〜8.05(m,2H,ArH)。MS(EI):414。
4b,9b−ジヒドロキシ−8−ニトロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.80g、2.6mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.54ml、5.3mmol)、ピリジン(0.21ml、2.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.08g)を添加した、室温で30時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2→1:1)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.44g、11%)。
mp:163℃〜167℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.92(s,3H,OAc)2.24(s,3H,OAc)7.22(d,J=9.0Hz,1H,ArH)7.93〜7.97(m,2H,ArH)8.03〜8.08(m,2H,ArH)8.24(dd,J=8.4Hz,J=3.0Hz,1H,ArH)8.72(d,J=2.7Hz,1H,ArH)。MS(EI):383。
4b,9b−ジヒドロキシ−8−フェニル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(1.00g、3.0mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.62ml、6.0mmol)、ピリジン(0.25ml、3.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.1g)を添加し、室温で30時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.12g、6%)。
mp:196℃〜198℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.08(s,3H,OAc)2.22(s,3H,OAc)7.06(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.35〜7.48(m,3H,ArH)7.54〜7.58(m,3H,ArH)7.88〜7.92(m,3H,ArH)8.00〜8.04(m,2H,ArH)。MS(EI):414。
4b,9b−ジヒドロキシ−8−プロピル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.80g、2.70mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.55ml、5.40mmol)、ピリジン(0.21ml、2.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.08g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.85g、56%)。
mp:108℃〜111℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=8.0Hz,3H,CH3)1.55〜1.70(m,2H,CH2)2.08(s,3H,OAc)2.24(s,3H,OAc)2.61(t,J=8.4Hz,2H,CH2)6.92(d,J=8.2Hz,1H,ArH)7.28(s,1H,ArH)7.55(m,1H,ArH)7.78〜8.07(m,4H,ArH)。MS(EI):380。
8−エチル−4b,9b−ジヒドロキシ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.80g、2.70mmol)を無水THF(20ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.57ml、5.66mmol)、ピリジン(0.22ml、2.83mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.08g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.56g、27%)。
mp:153℃〜154℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3)2.16(s,3H,OAc)2.20(s,3H,OAc)2.61〜2.69(q,J=15.0,7.5Hz,2H,CH2)6.89(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.20(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.53(s,1H,ArH)7.86〜7.90(m,2H,ArH)7.98〜8.02(m,2H,ArH)。MS(EI):366。
8−sec−ブチル−4b,9b−ジヒドロキシ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.58g、1.8mmol)を無水THF(10ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.39ml、3.7mmol)、ピリジン(0.15ml、1.8mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.06g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.70g、48%)。
mp:118℃〜120℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(t,J=9.0Hz,3H,CH3)1.21(d,J=6.9Hz,3H,CH3)1.52〜1.61(m,2H,CH2)2.06(s,3H,OAc)2.21(s,3H,OAc)2.59〜2.66(m,1H,CH)6.90(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.20(dd,J=2.1,8.4Hz,1H,ArH)7.50(d,J=1.8Hz,1H,ArH)7.87〜7.91(m,2H,ArH)7.98〜8.03(m,2H,ArH)。MS(EI):394。
8−tert−ブチル−4b,9b−ジヒドロキシ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.50g、1.6mmol)を無水THF(10ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.32ml、3.7mmol)、ピリジン(0.13ml、1.8mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.05g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.44g、36%)。
mp:195℃〜196℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(s,9H,CH3)2.14(s,3H,OAc)2.18(s,3H,OAc)6.80(d,J=8.7Hz,1H,ArH)7.37〜7.40(dd,J=2.1,8.7Hz,1H,ArH)7.52〜7.61(m,2H,ArH)7.75〜7.85(m,2H,ArH)8.16(d,J=8.1Hz,1H,ArH)。MS(EI):394。
7−sec−ブチル−4b,9b−ジヒドロキシ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.52g、1.67mmol)を無水THF(20ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.34g、3.3mmol)、ピリジン(0.13g、1.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.05g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.53g、42%)。
mp:119℃〜120℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(s,9H,CH3)2.04(s,3H,OAc)2.10(s,3H,OAc)6.95(d,J=2.1Hz,1H,ArH)7.29(dd,J=8.4,2.1Hz,1H,ArH)7.60(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.84〜7.90(m,2H,ArH)7.97〜8.02(m,2H,ArH)。MS(EI):394。
4b,9b−ジヒドロキシ−8−プロピル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.69g、2.33mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.48ml、4.66mmol)、ピリジン(0.18g、2.33mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.07g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:1)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.016g、2%)。
mp:238℃〜242℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.05(s,6H,CH3)2.22(s,6H,OAc)2.59(s,3H,CH3)6.54(s,1H,ArH)7.56(t,J=7.5Hz,1H,ArH)7.78(t,J=7.5Hz,2H,ArH)7.94(d,J=6.6Hz,1H,ArH)。MS(EI):380。
4b,9b−ジヒドロキシ−8−tert−ペンチル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]−フラン−10(9bH)−オン(0.80g、2.46mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.50g、4.93mmol)、ピリジン(0.19ml、2.46mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.08g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.71g、38%)。
mp:146℃〜151℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.68(t,J=7.5Hz,3H,CH3)1.26(s,6H,CH3)1.56〜1.66(m,2H,CH2)2.06(s,3H,OAc)2.20(s,3H,OAc)6.90(d,J=8.7Hz,1H,ArH)7.31(dd,J=8.7Hz,2.7Hz,1H,ArH)7.64(d,J=2.4Hz,1H,ArH)7.86〜7.91(m,2H,ArH)7.98〜8.02(m,2H,ArH)。MS(EI)=408。
4b,6,9b−トリヒドロキシ−8−メチル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[1,2−a]−インデン−10−オン(0.50g、1.70mmol)を無水THF(20ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.36g、3.5mmol)、ピリジン(0.14ml、1.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.05g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.47g、65%)。
mp:192℃〜194℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.08(s,3H,OAc)2.17(s,3H,OAc)2.19(s,3H,OAc)2.35(s,3H,CH3)7.06(s,1H,ArH)7.35(s,1H,ArH)7.86〜7.89(m,2H,ArH)7.98〜8.01(m,2H,ArH)。MS(EI):410。
4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]−インデン−10−オン(0.80g、2.70mmol)を無水THF(100ml)に溶解した。この溶液に無水酢酸(11.46g、121.4mmol)、ピリジン(4.9g、60.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.8g)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(19.0g、82%)。
mp:136℃〜137℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.09(s,3H,OAc)2.20(s,3H,OAc)2.83〜2.88(q,J=6.9Hz,1H,CH)6.83(d,J=1.6Hz,1H,ArH)7.14(dd,J=8.4Hz,J=1.8Hz,1H,ArH)7.59(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.77〜7.88(m,2H,ArH)7.97〜8.01(m,2H,ArH)。MS(EI):380。
酢酸(20ml)中のニンヒドリン(1.00g、5.61mmol)の溶液に1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(0.76g、5.61mmol)を添加した後、110℃で3時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、2N NaOH水溶液で抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(白色、1.32g、79%)。
mp:177℃〜180℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87(s,3H,CH3)7.07(d,J=7.0Hz,1H,ArH)7.32(d,J=7.9Hz,1H,ArH)7.43(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.91〜7.94(q,J=5.7,3.0Hz,2H,ArH)8.06〜8.08(q,J=5.7,3.0Hz,2H,ArH)。MS(EI):296。
2−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−フェニル)−インダン−1,3−ジオン(1.00g、3.37mmol)を無水THF(20ml)に完全に溶解した。この溶液にプロピオニルクロリド(0.62g、6.74mmol)及びトリエチルアミン(0.41g、4.04mmol)を添加した後、還流下で12時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(白色、0.23g、17%)。
mp:123℃〜125℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10〜1.19(m,12H,CH3)2.31〜2.39(q,J=15.0,7.5Hz,2H,CH2)2.46〜2.54(q,J=15.0,7.5Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)6.82(s,1H,ArH)7.14(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.61(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.83〜7.86(m,2H,ArH)7.95〜7.99(m,2H,ArH)。MS(EI)=408。
2−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−フェニル)−インダン−1,3−ジオン(1.00g、3.37mmol)を無水塩化メチレン(20ml)に完全に溶解した。この溶液に塩化ブチリル(0.72g、6.74mmol)及びトリエチルアミン(0.41g、4.04mmol)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(白色、0.20g、14%)。
mp:98℃〜102℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94〜1.02(m,6H,CH3)1.17(s,3H,CH3)1.20(s,3H,CH3)1.59〜1.73(m,4H,CH2)2.29(t,J=7.2Hz,2H,CH2)2.45(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.81〜2.90(m,1H,CH)6.80(s,1H,ArH)7.13(dd,J=8.4Hz,1.4H,1H,ArH)7.60(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.85〜7.89(m,2H,ArH)7.96〜8.01(m,2H,ArH)。MS(EI):436。
2−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−フェニル)−インダン−1,3−ジオン(1.00g、3.37mmol)を無水塩化メチレン(20ml)に完全に溶解した。この溶液に塩化ベンゾイル(0.94g、6.74mmol)、トリエチルアミン(0.41g、4.04mmol)及びDMPA(0.01g)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.81g、14%)。
mp:117℃〜119℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19〜1.28(m,6H,CH3)2.84〜2.97(m,1H,CH)6.91〜8.09(m,12H,ArH)。MS(EI):400。
4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロキシ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.50g、1.68mmol)を無水DMF(10ml)に完全に溶解した。この溶液に炭酸カリウム(0.46g、3.26mmol)及び臭化ベンジル(0.26g、1.51mmol)を添加し、室温で13時間撹拌した。反応混合物を1N NaOHで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.40g、61%)。
mp:197℃〜199℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.83〜2.93(m,1H,CH)3.04(s,1H,OH)4.67(s,2H,OCH2)6.69(s,1H,ArH)6.91(d,J=7.5Hz,2H,ArH)6.99(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.11〜7.23(m,3H,ArH)7.57〜7.60(m,2H,ArH)7.61〜7.71(m,3H,ArH)。MS(EI):386。
2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−フェニル)−2−ヒドロキシ−インダン−1,3−ジオン(0.10g、0.25mmol)を無水DMF(2ml)に完全に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム(0.007g、0.31mmol)及びヨウ化メチル(0.04g、0.28mmol)を添加し、室温で13時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(12mg、12%)。
mp:140℃〜144℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.82〜2.92(m,1H,CH)3.44(s,1H,OCH3)4.63(s,2H,OCH2)6.68(s,1H,ArH)6.88(d,J=7.8Hz,2H,ArH)6.99(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.09〜7.21(m,3H,ArH)7.54〜7.58(m,2H,ArH)7.63〜7.70(m,3H,ArH)。MS(EI):400。
ニンヒドリン(1.00g、5.61mmol)を酢酸(15ml)に溶解し、この溶液を13時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した後、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.31g、20%)。
mp:210℃〜213℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16(s,6H,CH3)3.27(s,1H,OH)4.81(s,1H,OH)7.02(s,2H,ArH)7.90〜7.92(m,2H,ArH)8.04〜8.07(m,2H,ArH)。MS(EI):282。
4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−2−メトキシ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.30g、0.91mmol)を無水THF(10ml)に完全に溶解した。この溶液に無水酢酸(0.18g、1.82mmol)、ピリジン(0.07g、0.91mmol)及びDMAP(0.03g)を添加し、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.19g、51%)。
mp:146℃〜148℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(dd,J=2.1,6.9Hz,6H,CH3)2.13(s,3H,OAc)2.18(s,3H,OAc)2.81〜2.90(m,1H,CH)3.93(s,3H,OCH3)6.84(s,1H,ArH)7.13(d,J=1.2Hz,8.4Hz,1H,ArH)7.33〜7.36(m,2H,ArH)7.57(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.91(d,J=6.0Hz,1H,ArH)。MS(EI):410。
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン(0.2g、0.47mmol)を無水THF(10ml)に完全に溶解した。この溶液にフッ化第四級アンモニウム(0.27g、1.04mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(38mg、27%)。
mp:272℃〜274℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=7.2Hz,6H,CH3)2.82〜2.91(m,1H,CH)3.36(s,3H,OCH3)3.47(s,1H,OH)6.59(s,1H,ArH)6.94(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.62(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.87〜8.05(m,4H,ArH)。MS(EI)=310。
無水THF中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9H−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(1.00g、3.3mmol)の溶液に、2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(0.81g、6.7mmol)、トリメチルアミン(0.40g、4.0mmol)及びDMAP(0.1g)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.38g、24%)。
mp:121℃〜124℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=8.7Hz,6H,CH3)1.26(s,9H,CH3)1.35(s,9H,CH3)6.67(s,1H,ArH)7.07(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.42(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.79〜7.83(m,2H,ArH)7.93〜7.97(m,2H,ArH)。MS(EI):464。
無水THF(10ml)中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9H−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(1.00g、3.3mmol)の溶液に、3−フェニル−アクリロイルクロリド(1.12g、6.7mmol)、トリメチルアミン(0.40g、4.0mmol)及びDMAP(0.1g)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:8→1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.05g、3.5%)。
mp:95℃〜97℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20(dd,J=2.7Hz,6.8Hz,6H,CH3)2.86〜2.91(m,1H,CH)4.20(m,1H,OH)6.24(d,J=16.0Hz,1H,CH)6.49(d,J=16.0Hz,1H,CH)6.93(s,1H,ArH)7.20(d,J=8.3Hz,1H,ArH)7.35〜7.59(m,6H,ArH)7.67〜7.76(m,3H,ArH)7.67〜7.98(m,1H,ArH)。MS(EI)=426。
無水THF(10ml)中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9H−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(1.00g、3.3mmol)の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.72g、6.7mmol)、トリメチルアミン(0.41g、4.0mmol)及びDMAP(0.1g)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.20g、13%)。
mp:203℃〜205℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=6.8Hz,6H,CH3)2.73(s,3H,NCH3)2.83(s,3H,NCH3)2.93(s,3H,NCH3)3.08(s,3H,NCH3)6.78(s,1H,ArH)7.12(d,J=8.0Hz,1H,ArH)7.59(d,J=8.0Hz,1H,ArH)7.79〜7.82(m,2H,ArH)7.95〜7.98(m,2H,ArH)。MS(EI):438。
無水THF(10ml)中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9H−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(1.00g、3.37mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(0.61g、6.74mmol)、トリメチルアミン(0.41g、4.0mmol)及びDMAP(0.1g)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2→1:1)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.26g、19%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=2.1Hz,7.2Hz,6H,CH3)2.81〜2.87(m,1H,CH)5.94〜6.24(m,4H,CH2)6.44〜6.47(m,2H,CH)6.87(s,1H,ArH)7.15(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.58(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.83〜7.86(m,2H,ArH)7.96〜7.99(m,2H,ArH)。MS(EI):404。
無水THF中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9H−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(1.00g、3.3mmol)の溶液に、トリメチルアミン(0.40g、4.0mmol)、ジエチルカルバモイルクロリド(0.91g、6.7mmol)及びDMAP(0.1g)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.54g、32%)。
mp:103℃〜105℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02〜1.28(m,18H,CH3)2.82〜2.86(m,1H,CH)3.10〜3.26(m,6H,NCH2)3.40(q,J=14.2Hz,7.1Hz,2H,NCH2)6.73(s,1H,ArH)7.10(d,J=8.3Hz,1H,ArH)7.60(d,J=8.3Hz,1H,ArH)7.76〜7.79(m,2H,ArH)7.93〜7.96(m,2H,ArH)。MS(EI):494。
無水THF中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9H−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(1.00g、3.3mmol)の溶液に、トリメチルアミン(0.40g、4.0mmol)、ジエチルカルバモイルクロリド(0.91g、6.7mmol)及びDMAP(0.1g)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.06g、5%)。
mp:103℃〜106℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94〜1.04(m,6H,CH3)1.20(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.81〜2.89(m,3H,CH,NCH2)3.08(q,J=14.2Hz,7.1Hz,2H,NCH2)4.03(s,1H,OH)6.74(s,1H,ArH)7.14(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.70(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.84〜7.89(m,2H,ArH)7.99〜8.03(m,2H,ArH)。MS(EI):395。
氷酢酸(20ml)中のニンヒドリン(1.00g、5.6mmol)の溶液に、2,5−ジメチルフェノール(0.68g、5.6mmol)を添加した後、還流下で24時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6→1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.13g、8%)。
mp:228℃〜230℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ2.12(s,3H,CH3)2.24(s,3H,CH3)3.39(s,1H,OH)5.59(s,1H,OH)6.54(s,1H,ArH)7.02(s,1H,ArH)7.90〜7.93(m,2H,ArH)8.03〜8.06(m,2H,ArH)。MS(EI)=282。
トリエチルアミン(0.10g、0.6mmol)を、塩化メチレン(5ml)中の1−アミノ−4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.20g、0.6mmol)の溶液に室温で添加した。この反応混合物に、塩化メチレン中の10%塩化アセチル(1ml)の希釈物を0℃でゆっくりと添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(100mg、40%)。
mp:148℃〜151℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.07(s,3H,OAc)2.18(s,3H,OAc)2.83〜2.88(m,1H,CH)5.67(s,2H,NH2)6.83(d,J=1.8Hz,1H,ArH)6.88(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.14(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H,ArH)7.22(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.53(t,J=7.2Hz,1H,ArH)7.59(d,J=8.4Hz,1H,ArH)。13C−NMR(300MHz,DMSO)δ19.86、20.83、23.98、34.89、82.49、111.47、122.19、122.52、123.17、123.91、125.54、130.59、138.55、141.87、148.87、149.94、153.17、17.077、171.10、195.88、196.68。MS(EI):395。
トリエチルアミン(0.11g、1.16mmol)を、無水クロロホルム(10ml)中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.20g、0.58mmol)の溶液に室温で添加した。この反応混合物に、塩化アセチル(1ml)を0℃でゆっくりと添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(30mg、12%)。
mp:94℃〜98℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20(dd,J=6.9Hz,6H,CH3)2.19(s,3H,OAc)2.27(s,3H,OAc)2.83〜2.92(m,1H,CH)6.91(s,1H,ArH)7.15(dd,J=8.2Hz,1.7Hz,1H,ArH)7.53(d,J=8.2Hz,1H,ArH)7.99(t,J=7.8Hz,1H,ArH)8.23(dd,J=3.0Hz,7.8Hz,2H,ArH)。13C−NMR(300MHz,CDCl3)δ19.72、20.92、23.45、33.71、82.07、119.57、12.83、125.03、127.88、129.86、130.24、131.48、136.49、141.09、145.18、148.77、153.02、168.90、169.92、187.91、190.47。MS(EI):425。
1,4−ジオキサン(40ml)及び氷酢酸(4ml)中の4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(4.00g、20.9mmol)の溶液に、二酸化セレン(5.10g、46.03mmol)を添加し、3時間還流させた。高温で濾過した後、濾液を濃縮し、2,2−ジヒドロキシ−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオンを得た(4.67g、100%)。TFA(10ml)中の2,2−ジヒドロキシ−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン(4.67g、20.9mmol)の溶液に、イソプロピルアニソール(3.14g、20.9mmol)を添加した後、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(1.19mg、16%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.82〜2.92(m,H,CH)3.05(s,3H,OCH3)3.75(s,3H,OH)6.60(s,1H,ArH)6.96(dd,J=7.8Hz,1H,ArH)7.65(d,J=8.1Hz,1H,ArH)8.01(t,J=7.8Hz,1H,ArH)8.20〜8.26(m,2H,ArH)。MS(EI):355.3。
2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン(1.00g、2.8mmol)を過剰な塩化チオニル(10ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、表題化合物を得た(1.05g、77%)。
mp:81℃〜84℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.87〜2.96(m,1H,CH)3.44(s,3H,OCH3)6.65(s,1H,ArH)7.02(dd,J=1.2Hz,7.8Hz,1H,ArH)8.05〜8.12(m,1H,ArH)8.22(dd,J=1.2Hz,7.8Hz,1H,ArH)8.28〜8.35(m,2H,ArH)。MS(EI):373。
2−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン(1.23g、3.2mmol)をアセトン(30ml)に完全に溶解した。この溶液にアジ化ナトリウム(0.47g、7.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.59g、3.9mmol)、水(6ml)を添加した後、還流下で12時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(褐色シロップ、600mg、48%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.28〜2.94(m,1H,CH)3.40(s,3H,OCH3)6.63(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.01(dd,J=1.5Hz,8.1Hz,1H,ArH)7.56〜7.60(m,2H,ArH)7.78〜7.90(m,2H,ArH)。MS(EI):380。
2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン(52mg、1.4mmol)を無水エタノール(10ml)に完全に溶解した。この溶液に鉄(0.59g、10.6mmol)、濃HCl(0.01ml)及び水(1ml)を添加した。反応混合物を還流下で3時間加熱した。高温で濾過して鉄を除去した後、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.32g、68%)。
mp:219℃〜220℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.82〜2.91(m,1H,CH)3.41〜3.45(s,3H,OCH3)6.60(d,J=1.2Hz,1H,ArH)6.89〜6.98(m,2H,ArH)7.21〜7.27(m,1H,ArH)7.56〜7.66(m,2H,ArH)。MS(EI):325。
N−(2,2−ジヒドロキシ−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(1.50g、6.4mmol)を無水ジオキサン(15ml)に完全に溶解した。この溶液に酸化セレン(1.56g、14.0mmol)及びAcOH(1.5ml)を添加した。反応混合物を還流下で12時間加熱した。高温で濾過した後、濾液を濃縮し、1.79gの生成物を得た(100%)。得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.52g、20%)。
mp:110℃〜115℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.29(s,3H,CH3)、2.84〜2.93(m,1H,CH)3.57(s,3H,OCH3)、3.78(s,1H,OH)、6.63(s,1H,ArH)7.00(dd,J=1.5,8.1Hz,1H,ArH)7.68(d,J=8.1Hz,1H,ArH)8.28(d,J=8.7Hz,1H,ArH)9.04(d,J=2.4,9.0Hz,1H,ArH)10.54(s,1H,NH)。MS(EI):412.39。
N−(2,2−ジヒドロキシ−5−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(2.60g、11.1mmol)を無水ジオキサン(20ml)に完全に溶解した。この溶液に酸化セレン(2.70g、24.4mmol)及びAcOH(1.5ml)を添加した。反応混合物を還流下で7時間加熱した。高温で濾過した後、濾液を濃縮し、1.79gの生成物を得た(100%)。得られた生成物のトリフルオロ酢酸溶液に、イソプロピル−3−メトキシベンゼン(1.66g、11.1mmol)を添加した後、12時間撹拌した。残留物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.64g、14%)。
mp:199℃〜201℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.28(s,3H,CH3)、2.84〜2.91(m,1H,CH)3.42(s,3H,OCH3)、3.77(s,1H,OH)、6.65(s,1H,ArH)7.00(dd,J=1.4,7.9Hz,1H,ArH)7.63(d,J=7.9Hz,1H,ArH)7.85(d,J=8.1Hz,1H,ArH)8.35(d,J=8.1Hz,1H,ArH)9.79(s,1H,NH)。MS(EI):412。
N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(0.10g、0.24mmol)を無水エタノール(3ml)に完全に溶解した。この溶液に鉄(0.098g)、濃HCl(0.05ml)及び水(0.3ml)を添加した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。高温で濾過して鉄を除去した後、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(65mg、71%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(s,6H,CH3)2.20(s,3H,CH3)2.83〜2.92(m,1H,CH)3.50(s,3H,OCH3)3.78(s,1H,OH)5.54(s,2H,NH2)6.66(d,J=2.7Hz,1H,ArH)6.91〜7.07(m,2H,ArH)7.56(d,J=7.8Hz,1H,ArH)8.76(d,J=3.3,9.0Hz,1H,ArH)9.81(s,1H,NH)。MS(EI):382。
N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(0.10g、0.24mmol)を無水エタノール(3ml)に完全に溶解した。この溶液に鉄(0.098g)、濃HCl(0.05ml)及び水(0.3ml)を添加した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。高温で濾過して鉄を除去した後、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)を用いて精製して、表題化合物を得た(90mg、98%)。
mp:124℃〜131℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.30(s,3H,CH3)2.83〜2.92(m,CH)3.46(s,3H,OCH3)3.78(s,1H,OH)5.36(s,2H,NH2)6.62(s,1H,ArH)6.93(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.14(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.56(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.70(d,J=8.1Hz,1H,ArH)9.56(s,1H,NH)。MS(EI):382。
N−(7−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(45mg、0.10mmol)を、6M HCl(1.4ml)及びメタノール(0.1ml)に完全に溶解した後、80℃で90分間加熱した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、2N NaOH水溶液で抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を用いて精製して、表題化合物を得た(80mg、200%)。
mp:243〜247℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.84〜2.88(m,1H,CH)3.55(s,3H,OCH3)3.78(s,1H,OH)5.20(s,2H,NH2)6.64(s,1H,ArH)6.90(s,3H,ArH)7.52(d,J=7.8Hz,1H,ArH)。MS(EI):340。
N−(5−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(85mg、0.19mmol)を、6M HCl(1.4ml)及びメタノール(0.1ml)に完全に溶解した後、80℃で40分間加熱した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、2N NaOH水溶液で抽出し、濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を用いて精製して、表題化合物を得た(30mg、44%)。
mp:272℃〜274℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.83〜2.92(m,1H,CH)3.33(s,3H,OCH3)3.76(s,1H,OH)4.13(s,2H,NH2)6.63(s,1H,ArH)6.96(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.68(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.83(d,J=8.1Hz,1H,ArH)8.08(d,J=8.4Hz,1H,ArH)。MS(EI):340。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.30g、1.01mmol)をTHF(10ml)に完全に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(0.17ml、1.21mmol)及びクロロギ酸メチル(0.07ml、1.01mmol)を添加した後、室温下で3時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、水及び塩化メチレンで抽出し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.30g、72%)。
mp:105℃〜107℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=6.9Hz,6H)、2.85(q,J=7.1Hz,1H)、3.61(s,3H)、3.89(s,3H)、5.97(s,1H)、6.91(s,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.51(d,J=8.4Hz,1H)、7.82〜7.87(m,2H)、7.97〜8.03(m,2H)。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.30g、1.01mmol)をTHF(10ml)に溶解した。この溶液にバレリルクロリド(0.12ml、1.01mmol)を添加した後、室温下で1時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、水及び塩化メチレンで抽出し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.10g、20%)。
mp:117℃〜118℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.8Hz,3H)、1.00(t,J=8.1Hz,3H)、1.17(d,J=6.8Hz,6H)、1.29〜1.40(m,2H)、1.42〜1.62(m,4H)、1.77(q,J=8.8Hz,2H)、2.24(t,J=8.3Hz,2H)、2.65(t,J=9.4Hz,2H)、2.84(q,J=7.8Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.85(s,1H)、7.05(dd,J=1.4Hz,8.3Hz,1H)、7.34(d,J=8.1Hz,1H)、7.79〜7.84(m,2H)、7.93〜7.99(m,2H)。
9b−アミノ−4b−ヒドロ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]−インデン−10−オン(0.30g、1.01mmol)をTHF(10ml)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(0.17ml、1.21mmol)、塩化イソブチリル(0.10ml、1.01mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水及び塩化メチレンで抽出した。抽出した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.10g、23%)。
mp:195℃〜197℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.9Hz,6H)、1.17(d,J=6.9Hz,6H)、1.38(d,J=7.0Hz,6H)、2.45(q,J=7.3Hz,1H)、2.77〜3.00(m,2H)、6.70(s,1H)、6.82(d,J=1.7Hz,1H)、7.04(dd,J=1.7Hz,8.2Hz,1H)、7.29(d,J=8.2Hz,1H)、7.77〜7.84(m,2H)、7.93〜7.99(m,2H)。
ジエチレングリコール(10ml)中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(1.0g、3.3mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(80%、0.36g、9.6mmol)を添加した後、150℃で15分間撹拌した。反応混合物に水酸化カリウム(360mg、6.4mmol)を添加し、165℃〜170℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)を用いて精製して、表題化合物を得た(60g、6.5%)。
mp:144℃〜146℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(d,J=7Hz,6H,CH3)2.75〜2.79(septet,1H,CH)3.52〜3.69(m,2H,CH2)6.57(d,J=8.0Hz,1H,ArH)6.70(d,J=8.0Hz,1H,ArH)6.79(s,1H,ArH)7.41(t,J=6.8Hz,2H,ArH)7.65(t,J=7.1Hz,1H,ArH)7.82(d,J=7.7Hz,1H,ArH)。MS(EI):282。
アセトン(5ml)中の2−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン(0.10g、0.3mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(54mg、0.36mmol)及びアジ化ナトリウム(50mg、0.76mmol)及び蒸留水(1ml)を添加した後、80℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、ジエチルエーテルで抽出し、水及びブラインの順で洗浄した。洗浄した有機層を濃縮し、表題化合物を得た(100g、98%)。
mp:175℃〜177℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.89(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.43(s,3H,OCH3)6.62(d,J=1.2Hz,1H,ArH)7.02(dd,J=7.8Hz,J=1.2Hz,1H,ArH)7.61(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.89〜7.95(m,2H,ArH)8.03〜8.09(m,2H,ArH)。MS(EI):335。
メタノール(10ml)中の2−アジド−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(50mg、0.15mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(47mg、0.18mmol)を添加した後、60℃で4時間撹拌した。濃縮した反応混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物を得た(25g、54%)。
mp:164℃〜166℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.88(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.30(s,3H,OCH3)6.57(d,J=1.2Hz,1H,ArH)6.97(dd,J=7.8Hz,J=1.5Hz,1H,ArH)7.60(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.86〜7.90(m,2H,ArH)8.00〜8.04(m,2H,ArH)。MS(EI):309。
2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(0.10g、0.32mmol)を塩化メチレン(4ml)に溶解した。この溶液に塩化アセチル(0.05ml、0.70mmol)を添加した後、室温で15分間撹拌し、トリエチルアミン(0.12ml、0.86mmol)を添加し、6時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(50ml×3)で抽出した後、有機層をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中45%の酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物を得た(70g、62%)。
mp:222℃〜224℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.95(s,3H,OAc)2.82(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.51(s,3H,OCH3)6.63(d,J=1.5Hz,1H,ArH)6.85〜6.90(m,2H,NH,ArH)7.41(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.76〜7.82(m,2H,ArH)7.93〜7.97(m,2H,ArH)。MS(EI):351。
ジクロロメタン(10ml)中の2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(200mg、0.60mmol)の溶液を、塩化ベンゾイル(0.09mL、0.77mmol)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.9mmol)とともに室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(250mg、97%)。
mp:106℃〜108℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.86(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.64(s,3H,OCH3)6.72(s,1H,ArH)6.90(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.40〜7.45(m,3H,ArH)7.50〜7.55(m,2H,ArH)7.80〜7.87(m,4H,ArH)8.01〜8.06(m,2H,ArH)。MS(EI):413。
ジクロロメタン(10ml)中の2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(200mg、0.60mmol)の溶液を、シクロプロピルカルボニルクロリド(0.07mL、0.77mmol)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.9mmol)とともに室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(235mg、96%)。
mp:145℃〜147℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.88(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.30(s,3H,OCH3)6.57(d,J=1.2Hz,1H,ArH)6.97(dd,J=7.8Hz,J=1.5Hz,1H,ArH)7.60(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.86〜7.90(m,2H,ArH)8.00〜8.04(m,2H,ArH)。MS(EI):377。
ニンヒドリン(0.10g、0.56mmol)及びチオアニソール(0.07mL、0.56mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、室温で90分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(20mg、13%)。
mp:191℃〜193℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.11(s,3H,SMe)3.70(b,1H,OH)7.34〜7.42(m,3H,ArH)7.82(m,1H,ArH)7.87〜7.96(m,2H,ArH)8.01〜8.05(m,2H,ArH)。MS(EI):284。
表題化合物(115mg、77%)を実施例70に記載のものと同様の方法で得た。
mp:153℃〜155℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.14(s,3H,SMe)3.74(b,1H,OH)7.13〜7.17(m,2H,ArH)7.26〜7.31(m,2H,ArH)7.90〜7.95(m,2H,ArH)8.03〜8.06(m,2H,ArH)。MS(EI):284。
無水THF(10ml)中の2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(0.50g、1.62mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.21g、0.71mmol)を添加し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール(6mL)に溶解し、2時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た(220mg、93%)。
mp:153℃〜155℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.83(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.50(s,3H,OCH3)3.65(s,3H,OCH3)5.94(br,1H,NH)6.63(d,J=1.5Hz,1H,ArH)6.89(dd,J=8.1Hz,J=1.5Hz,1H,ArH)7.44(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.79〜7.85(m,2H,ArH)7.97〜8.03(m,2H,ArH)。MS(EI):367。
無水THF(10ml)中の2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(0.50g、1.62mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.52g、1.77mmol)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、無水THF(10ml)に溶解し、エチルアミン(メタノール中2.0M、2mL、400mmol)を添加し、2時間撹拌した。濃縮した反応混合物にジクロロメタンを添加し、表題化合物を得た(450mg、74%)。
mp:267℃〜269℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17.1.23(m,9H,CH3)2.72(br,1H,NH)2.89(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.30〜3.44(m,4H,CH3及びCH2)3.50〜3.62(m,1H,CH2)5.33(s,1H,NH)6.70(s,1H,ArH)6.96(dd,J=8.1Hz,J=1.2Hz,1H,ArH)7.51(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.59〜7.64(m,1H,ArH)7.75〜7.83(m,2H,ArH)7.94(d,J=7.8Hz,1H,ArH)。MS(EI):380。
無水THF(10ml)中の2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(0.50g、1.62mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.52g、1.77mmol)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、無水THF(10ml)に溶解し、アンモニア(IPA中2.0M、1.6mL、3.23mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た(150mg、29%)。
mp:272℃〜274℃。
1H−NMR(300MHz,アセトン−D6)δ1.24(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.84〜2.96(m,3H,CH,NH2)3.30(s,3H,OMe)6.81(d,J=1.5Hz,1H,ArH)6.91〜6.95(m,1.7H,ArH及びNH)7.18(br,0.63H,NH)7.51(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.59〜7.64(m,1H,ArH)7.79〜7.86(m,3H,ArH)。MS(EI):352。
表題化合物(150mg、23%)を実施例75に記載のものと同様の方法で得た。
mp:159℃〜161℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10〜1.17(m,12H,CH3)2.82(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.48(s,3H,OMe)4.76(m,1H,CH)5.83(s,1H,NH)6.62(d,J=1.5Hz,1H,ArH)6.88〜6.93(m,1H,ArH)7.45〜7.49(m,1H,ArH)7.80〜7.84(m,2H,ArH)7.97〜8.01(m,2H,ArH)。MS(EI):395。
無水THF(20ml)中の2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(0.50g、1.61mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.528g、1.77mmol)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、無水THF(20ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.28g、4.04mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1=酢酸エチル:ヘキサン)を用いて精製して、表題化合物を得た(420mg、69%)。
mp:153℃〜155℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(dd,J=1.5Hz,J=6.9Hz,6H,CH3)2.91(septet,J=6.9Hz,1H,CH)2.97(s,1H,NH)3.45(s,3H,OCH3)4.02(s,3H,OCH3)5.51(br,1H,NH)6.76(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.00(dd,J=1.5Hz,J=7.8Hz,1H,ArH)7.47(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.60〜7.65(m,1H,ArH)7.76〜7.81(m,1H,ArH)7.89〜7.95(t,J=8.4Hz,2H,ArH)。MS(EI):382。
無水THF(20ml)中の2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン(0.80g、2.58mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.84g、2.84mmol)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール(20ml)に溶解し、室温で2時間撹拌して、表題化合物を得た(0.95g、96%)。
mp:149℃〜150℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17〜1.24(m,9H,CH3)2.83(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.49(s,3H,OCH3)4.02(q,2H,CH2)5.89(br,1H,NH)6.62(s,1H,ArH)6.89(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.46(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.80〜7.83(m,2H,ArH)7.98〜8.01(m,2H,ArH)。MS(EI):381。
ジクロロメタン(10ml)中のN−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(0.25g、0.68mmol)の溶液に、臭化チオニル(0.08mL、1.02mmol)及びDMF(2滴)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)を用いて精製して、表題化合物を得た(0.22g、75%)。
mp:143℃〜145℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.63(s,3H,NAc)2.91(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.41(s,3H,OCH3)6.61(d,J=1.2Hz,1H,ArH)6.98(dd,J=8.1Hz,J=1.2Hz,1H,ArH)7.70(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.81(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.86〜7.91(m,1H,ArH)9.00(d,J=8.4Hz,1H,ArH)10.31(br,1H,NH)。MS(EI):430.2。
メタノール(5ml)中のN−(2−アジド−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(115mg、0.29mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(92mg、0.35mmol)及び水(1mL)を添加し、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル、1%のトリエチルアミン)を用いて精製して、表題化合物を得た(75mg、70%)。
mp:183℃〜185℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.99(br,2H,NH2)2.24(s,3H,NAc)2.88(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.35(s,3H,OCH3)6.59(d,J=1.5Hz,1H,ArH)6.98(dd,J=7.8Hz,J=1.5Hz,1H,ArH)7.60(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.66(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.84(t,J=7.8Hz,1H,ArH)8.93(d,J=8.1Hz,1H,ArH)10.2(br,1H,NH)。MS(EI):366。
ジクロロメタン(10mL)中のN−(2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(0.20g、0.54mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.23mL、1.6mmol)を添加した後、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%の酢酸エチル)を用いて精製して、表題化合物を得た(210mg、95%)。
mp:241℃〜243℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.05(s,3H,NAc)2.23(s,3H,NAc)2.85(septet,J=6.9Hz,1H,CH)3.55(s,3H,OCH3)6.65〜6.74(m,2H,ArH及びNH)6.91(dd,J=8.1Hz,J=1.5Hz,1H,ArH)7.39(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.62(d,J=7.5Hz,1H,ArH)7.78(t,J=8.1Hz,1H,ArH)8.86(d,J=8.4Hz,1H,ArH)10.1(br,1H,NH)。MS(EI):408。
ジクロロメタン(5ml)中の9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.10g、0.34mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、1.02mmol)及びプロピオニルクロリド(32.5μL、0.37mmol)を0℃で添加した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%の酢酸エチル)を用いて精製して、表題化合物を得た(116mg、85%)。
mp:173℃〜175℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.07〜1.19(m,9H,CH3)1.23〜1.33(m,3H,CH3)2.27(q,J=7.5Hz,2H,CH2)2.68(q,J=7.5Hz,2H,CH2)2.84(septet,J=6.9Hz,1H,CH)6.69(s,1H,NH)6.86(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.06(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H,ArH)7.35(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.80〜7.83(m,2H,ArH)7.95〜7.98(m,2H,ArH)。MS(EI):407。
ジクロロメタン(5ml)中の9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.15g、0.50mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.21mL、1.52mmol)及びバレロイルクロリド(74μL、0.61mmol)を0℃で添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)を用いて精製して、表題化合物を得た(150mg、68%)。
mp:128℃〜130℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.2Hz,3H,CH3)0.99(t,J=7.2Hz,3H,CH3)1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.23〜1.40(m,2H,CH2)1.42〜1.62(m,4H,CH2)1.72〜1.82(m,2H,CH2)2.43(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.8Hz,2H,CH2)2.84(septet,J=6.9Hz,1H,CH)6.67(s,1H,NH)6.85(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.06(dd,J=1.5Hz,J=8.4Hz,1H,ArH)7.34(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.79〜7.84(m,2H,ArH)7.93〜7.97(m,2H,ArH)。MS(EI):463。
ジクロロメタン(15ml)中の9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.25g、0.85mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.73mL、4.22mmol)及び塩化ベンゾイル(0.29mL、2.54mmol)を0℃で添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)を用いて精製して、表題化合物を得た(280mg、66%)。
mp:138℃〜140℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.90(septet,J=6.9Hz,1H,CH)7.00(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.16(dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz,1H,ArH)7.34〜7.61(m,9H,ArH)7.73〜7.76(m,4H,ArH)7.77〜7.86(m,2H,ArH)8.10〜8.12(m,2H,ArH)。MS(EI):503。
表題化合物を実施例2に記載のものと同様の方法で得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ8.33(d,J=7.7Hz,1H)、7.80(t,J=7.7Hz,1H)、7.61(t,J=7.6Hz,1H)、7.52〜7.44(m,2H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、2.59(s,3H)、2.35(s,3H)、2.30(s,3H)。
表題化合物を実施例24に記載のものと同様の方法で得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ10.5(s,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、7.90(m,2H)、7.65(m,2H)、7.52(d,J=8.5Hz,1H)、7.38(d,J=8.6Hz,1H)、2.51(s,3H)。
表題化合物を実施例24に記載のものと同様の方法で得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ8.32(d,J=7.9Hz,1H)、8.08(m,1H)、7.89(td,J=8.2,1.2Hz,1H)、7.65(t,J=7.0Hz,1H)、7.42(d,J=2.0Hz,1H)、7.32(d,J=1.4Hz,1H)。
無水ジクロロメタン(50ml)中の4b,9b−ジヒドロキシ−7−メチル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.25g、0.85mmol)の溶液に、無水酢酸(0.7ml、7.4mmol)、ピリジン(0.3ml、3.7mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.1g)を添加した後、室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:8)を用いて精製して、表題化合物を得た(1.1g、84%)。
m.p:145℃〜147℃。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ2.07(s,3H,OAc)、2.19(s,3H,OAc)、2.31(s,3H,CH3)、6.80(s,1H,ArH)、7.08(d,J=8.1Hz,1H,ArH)、7.57(d,J=8.1Hz,1H,ArH)、7.86〜8.02(m,4H,ArH)。MS(EI):352。
表題化合物を実施例24に記載のものと同様の方法で得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ8.86(d,J=8.5Hz,1H)、8.75(m,1H)、8.35(s,1H)、8.05〜7.88(m,3H)、7.75〜7.55(m,3H)、7.36(d,J=9.1Hz,1H)、6.87(s,1H)。
無水塩化メチレン(10ml)中の9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.20g、0.67mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.20g、2.01mmol)及び塩化ブチリル(0.18g、1.69mmol)を室温で添加した後、3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(230mg、79%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.5Hz,3H,CH3)1.08(t,J=7.5Hz,3H,CH3)1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.57〜1.67(m,2H,CH2)1.78〜1.86(m,2H,CH2)2.23(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.64(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.82〜2.86(m,1H,CH)6.61(s,1H,NH)6.85(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.06(dd,J=1.5,8.1Hz,1H,ArH)7.33(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.80〜7.85(m,2H,ArH)7.94〜7.98(m,2H,ArH)。
無水塩化メチレン(10ml)中の9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.20g、0.67mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.20g、2.01mmol)及び塩化オクタノイル(0.27g、1.67mmol)を添加した後、28時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6→1:4)を用いて精製し、表題化合物をシロップとして得た(55mg、15%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7.5Hz,3H,CH3)1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.26〜1.45(m,12H,CH2)1.54〜1.65(m,4H,CH2)1.73〜1.83(m,2H,CH2)2.24(t,J=7.8Hz,2H,CH2)2.34(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)6.61(s,1H,NH)6.85(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.06(dd,J=1.8,8.4Hz,1H,ArH)7.33(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.79〜7.84(m,2H,ArH)7.94〜7.99(m,2H,ArH)。
無水塩化メチレン(10ml)中の9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.20g、0.67mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.20g、2.01mmol)及びヘキサノイルクロリド(0.22g、1.69mmol)を添加した後、5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6→1:4)を用いて精製し、表題化合物をシロップとして得た(0.14g、46%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=6.9Hz,3H,CH3)0.95(t,J=6.9Hz,3H,CH3)1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.25〜1.37(m,6H,CH2)1.40〜1.47(m,2H,CH2)1.55〜1.65(m,2H,CH2)1.74〜1.84(m,2H,CH2)2.24(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)6.60(s,1H,NH)6.85(d,J=1.8Hz,1H,ArH)7.05(dd,J=1.8,8.1Hz,1H,ArH)7.33(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.80〜7.84(m,2H,ArH)7.93〜7.98(m,2H,ArH)。
無水塩化メチレン(10ml)中の9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−10−オン(0.20g、0.67mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.20g、2.01mmol)及びヘプタノイルクロリド(0.25g、1.69mmol)を添加した後、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6→1:4)を用いて精製し、表題化合物をシロップとして得た(0.21g、60%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85〜0.94(m,6H,CH3)1.18(d,J=7.2Hz,6H,CH3)1.25〜1.37(m,10H,CH2)1.54〜1.63(m,4H,CH2)1.73〜1.80(m,2H,CH2)2.24(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.82〜2.86(m,1H,CH)6.60(s,1H,NH)6.85(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.05(dd,J=1.5,8.4Hz,1H,ArH)7.33(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.80〜7.83(m,2H,ArH)7.95〜7.98(m,2H,ArH)。
無水塩化メチレン(10ml)中のペンタン酸[2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−フェニル)−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル]−アミド(0.10g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.03g、0.31mmol)及び塩化ピバロイル(0.047g、0.39mmol)を添加した後、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.11g、91%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H,CH3)1.17(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.44〜1.25(m,2H,CH2)1.50(s,9H,CH3)1.53〜1.61(m,2H,CH2)2.23(t,J=7.2Hz,2H,ArH)2.78〜2.88(m,1H,CH)6.77〜6.79(m,2H,NH,ArH)6.97(d,J=1.2,8.1Hz,1H,ArH)7.08(d,J=1.2,8.1Hz,1H,ArH)7.79〜7.82(m,2H,ArH)7.95〜7.98(m,2H,ArH)。
鉄粉(0.03g、0.6mmol)、濃HCl(0.05ml)及び水(0.5ml)を、この順でエタノール(5ml)中の5−イソプロピル−2−(4−ニトロ−1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)フェニルペンタノエート(43mg、0.08mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流下で1時間加熱した。反応混合物を熱濾過し、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)によって精製して、表題化合物を得た(22mg、55%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H,CH3)0.98(t,J=7.2Hz,3H,CH3)1.16〜1.61(m,12H,CH2,CH3)1.73(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.25(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.63(t,J=8.1Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)5.69(s,2H,NH2)6.62(s,1H,NH)6.77(d,J=8.1Hz,1H,ArH)6.85(s,1H,ArH)7.05(d,J=6.9Hz,1H,ArH)7.13(d,J=6.9Hz,1H,ArH)7.30(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.40(t,J=7.8Hz,1H,ArH)。
鉄粉(0.03g、0.5mmol)、濃HCl(0.05ml)及び水(0.5ml)を、この順でエタノール(5ml)中の2−(2−ヘキサンアミド−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘキサノエート(40mg、0.07mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流下で1時間加熱した。反応混合物を熱濾過し、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)によって精製して、表題化合物を得た(21mg、57%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.79〜0.96(m,6H,CH3)1.18(dd,J=6.9Hz,6H,CH3)1.22〜1.32(m,6H,CH3)1.36〜1.41(m,2H,CH2)1.47〜1.63(m,3H,CH2)1.73〜1.82(m,1H,CH2)2.24(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.8Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)5.66(s,2H,NH2)6.59(s,1H,NH)6.80(d,J=8.1Hz,1H,ArH)6.86(d,J=1.8Hz,1H,ArH)7.05(dd,J=1.8,8.1Hz,1H,ArH)7.15(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.30(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.44(d,J=7.8Hz,1H,ArH)。
鉄粉(0.03g、0.5mmol)、濃HCl(0.05ml)及び水(0.5ml)を、この順でエタノール(5ml)中の2−(2−ヘプタンアミド−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘプタノエート(60mg、0.10mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流下で1時間加熱した。反応混合物を熱濾過し、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6→1:4)によって精製して、表題化合物を得た(20mg、36%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.79〜0.97(m,6H,CH3)1.18(dd,J=6.9Hz,6H,CH3)1.25〜1.49(m,12H,CH2)1.58(t,J=7.2Hz,2H,CH2)1.82(t,J=7.2Hz,2H,CH2)2.22(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)5.66(s,2H,NH2)6.59(s,1H,NH)6.79(d,J=8.1Hz,1H,ArH)6.85(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.05(dd,J=1.8,8.4Hz,1H,ArH)7.15(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.29(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.42(t,J=8.1Hz,1H,ArH)。
鉄粉(0.03g、0.5mmol)、濃HCl(0.05ml)及び水(0.5ml)を、この順でエタノール(5ml)中の5−イソプロピル−2−(4−ニトロ−1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)フェニルプロピオネート(40mg、0.08mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流下で1時間加熱した。反応混合物を熱濾過し、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)によって精製して、表題化合物を得た(28mg、75%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(dd,J=6.9Hz,6H,CH3)1.27(dd,J=3.3,7.5Hz,6H,CH3)2.29(q,J=7.5Hz,2H,CH2)2.70(q,J=7.5Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)5.67(s,2H,NH2)6.60(s,1H,NH)6.80(d,J=8.1Hz,1H,ArH)6.87(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.06(dd,J=1.5,6.9Hz,1H,ArH)7.16(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.32(t,J=8.1Hz,1H,ArH)7.43(t,J=7.5Hz,1H,ArH)。
鉄粉(0.07g、1.3mmol)、濃HCl(0.05ml)及び水(1ml)を、この順でエタノール(5ml)中の2−(2−ブチルアミド−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート(90mg、0.18mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流下で1時間加熱した。高温で濾過した後、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(70mg、83%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.5Hz,3H,CH3)1.07(t,J=7.5Hz,3H,CH3)1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.64(q,J=7.5,14.7Hz,2H,CH2)1.80(q,J=7.5,14.7Hz,2H,CH2)2.23(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.64(t,J=7.5Hz,2H,CH2)2.80〜2.89(m,1H,CH)5.70(s,2H,NH2)6.62(s,1H,NH)6.74(d,J=8.4Hz,1H,ArH)6.86(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.05(dd,J=1.5,8.4Hz,1H,ArH)7.12(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.28(t,J=7.5Hz,1H,ArH)7.38(t,J=7.5Hz,1H,ArH)。
N−(3,4−ジメチルフェニル)アセトアミド(915mg、5.62mmol)及びニンヒドリン(1.00g、5.62mmol)を濃硫酸(20mL)に溶解し、室温で1.5時間撹拌した。溶液を150gの氷にゆっくりと投入し、撹拌することによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、ブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(黄色の固体、800mg、44%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.02(s,3H,NAc)2.20(s,3H,CH3)2.22(s,3H,CH3)6.11(s,1H,ArH)7.03(s,1H,ArH)7.99〜8.02(m,2H,ArH)8.13〜8.16(m,2H,ArH)。
N−(3,4−ジメチルフェニル)プロピオンアミド(500mg、2.82mmol)及びニンヒドリン(500mg、2.82mmol)を濃硫酸(10mL)に溶解し、室温で1.5時間撹拌した。溶液を150gの氷にゆっくりと投入し、撹拌することによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、ブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(黄色の固体、430mg、45%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ1.26(t,J=7.5Hz,3H,CH3)2.14(s,6H,CH3)3.06〜3.58(m,2H,CH2)6.84(s,1H,ArH/OH)7.16(s,1H,ArH/OH)7.48(s,1H,ArH/OH)7.56〜7.61(m,1H,ArH)7.70(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.80〜7.86(m,2H,ArH)7.95〜8.01(m,1H,ArH)。
N−(3−エチルフェニル)アセトアミド(500mg、3.06mmol)及びニンヒドリン(546mg、3.06mmol)を濃硫酸(10mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。溶液を150gの氷にゆっくりと投入し、撹拌することによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、ブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(90mg、9%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(t,J=7.5Hz,3H,CH3)2.45(s,3H,NAc)2.57(q,J=7.5Hz,2H,CH2)6.30(d,J=7.5Hz,1H,ArH)6.81(dd,J=7.5Hz,J=1.5Hz,1H,ArH)7.09(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.98〜8.03(m,2H,ArH)8.11〜8.15(m,2H,ArH)。
N−(3,4−ジメチルフェニル)ブチルアミド(1.00mg、5.61mmol)及びニンヒドリン(1.07mg、5.61mmol)を濃硫酸(15mL)に溶解し、室温で5時間撹拌した。溶液を150gの氷にゆっくりと投入し、撹拌することによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、ブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(黄色の固体、1.10g、56%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.028(t,J=7.5Hz,3H,CH3)1.69〜1.79(m,2H,CH2)2.01(s,3H,CH3)2.17(s,3H,CH3)2.43(t,J=7.5Hz,2H,CH2)6.11(s,1H,ArH)7.05(s,1H,ArH)7.99〜8.03(m,2H,ArH)8.11〜8.16(m,2H,ArH)。
N−(3,4−ジメチルフェニル)イソブチルアミド(1.00mg、5.61mmol)及びニンヒドリン(1.07mg、5.61mmol)を濃硫酸(15mL)に溶解し、室温で5時間撹拌した。溶液を200gの氷にゆっくりと投入し、撹拌することによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、ブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(黄色の固体、1.85g、94%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.01(s,3H,CH3)2.18(s,3H,CH3)2.68(sept,J=6.9Hz,1H,CH)6.11(s,1H,ArH)7.08(s,1H,ArH)7.99〜8.03(m,2H,ArH)8.11〜8.16(m,2H,ArH)。
鉄粉(58mg、1.03mmol)及び濃HCl(3滴)を、この順でエタノール:水(9:1、7ml)中の5−イソプロピル−2−(4−ニトロ−2−オクタンアミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)フェニルオクタノエート(80mg、0.14mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流下で3時間加熱した。高温で濾過した後、濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル、1%トリエチルアミン)を用いて精製して、表題化合物を得た(45mg、59%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84〜0.88(m,6H,CH3)1.16〜1.28(m,16H+6H,CH2+CH3)1.51〜1.64(m,4H,CH2)2.10〜2.46(m,4H,CH2)2.85(sept,J=6.9Hz,1H,CH)4.40(br,2H,NH2)5.98(s,1H,ArH/NH)6.72(s,1H,ArH/NH)6.89〜6.96(m,2H,ArH)7.22〜7.34(m,2H,ArH)7.40〜7.43(m,1H,ArH)。
トリエチルアミン(0.24ml、1.77mmol)及びクロロギ酸メチル(0.11ml、1.48mmol)を、THF(5ml)中のN−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−9b−イル)アセトアミド(0.50g、1.48mmol)に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した、真空濃縮して溶媒を除去した。反応混合物を水及び塩化メチレンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)によって精製して、表題化合物を得た(0.10g、14%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(d,J=6.8Hz,6H)、1.89(s,3H)、2.84(q,J=7.8Hz,1H)、3.89(s,3H)、6.90(s,1H)、7.01(s,1H)、7.10(d,J=7.7Hz,1H)、7.44(d,J=8.2Hz,1H)、7.77〜7.83(m,2H)、7.92〜7.96(m,2H)。
トリエチルアミン(0.24ml、1.77mmol)及びバレロイルクロリド(0.18ml、1.48mmol)を、THF(10ml)中のN−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−9b−イル)アセトアミド(0.50g、1.48mmol)に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、真空濃縮して溶媒を除去した。反応混合物を水及び塩化メチレンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)によって精製して、表題化合物を得た(0.20g、32%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=8.9Hz,3H)、1.17(d,J=7.0Hz,6H)、1.44〜1.52(m,2H)、1.75(q,J=8.3Hz,2H)、2.62(t,J=8.9Hz,2H)、2.83(q,J=7.7Hz,1H)、6.81〜6.87(m,2H)、7.06(dd,J=1.3Hz,8.3Hz,1H)、7.38(d,J=7.7Hz,1H)、7.79〜7.85(m,2H)、7.92〜7.98(m,2H)。
N−(2,2−ジヒドロキシ−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド(0.20g、0.71mmol)及びN−(3,4−ジメチルフェニル)イソブチルアミド(136mg、0.71mmol)を濃硫酸(5mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び氷水で抽出し、ブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(30mg、10%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.08(s,3H,NAc)2.19(s,6H,CH3)2.69(sept,J=6.9Hz,1H,CH)6.30(s,1H,ArH)、7.02(d,J=9Hz,1H,ArH)7.08(s,1H,ArH)8.22(d,J=9Hz,1H,ArH)。
ニンヒドリン(0.5g、2.80mmol)及びN−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド(575mg、2.80mmol)を濃硫酸(5mL〜6mL)に溶解し、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び氷水で抽出し、ブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(320mg、31%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.29(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.71(sept,J=6.9Hz,1H,CH)2.81(sept,J=6.9Hz,1H,CH)6.31(d,J=7.8Hz,1H,ArH)6.83(dd,J=1.5Hz,J=7.8Hz,1H,ArH)7.17(d,J=1.5Hz,1H,ArH)7.98〜8.02(m,2H,ArH)8.11〜8.15(m,2H,ArH)。
9b−アセトアミド−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−4b−イルブチルカーボネート(0.11g、0.22mmol)を、無水エタノール(5ml)に完全に溶解した。この溶液に鉄(0.09g、1.66mmol)、濃HCl(0.05ml)及び水(0.5ml)を添加した。反応混合物を還流下で1.5時間加熱した。高温で濾過して鉄を除去した後、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(50mg、50%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.2Hz,3H,CH3)1.22(dd,J=7.2Hz,16.8Hz,6H,CH3)1.33〜1.44(m,2H,CH2)1.59〜1.73(m,2H,CH2)1.95(s,3H,CH3)2.04〜2.90(m,1H,CH)4.07〜4.46(m,2H,OCH2)5.59(s,1H,NH)6.10(s,1H,ArH)6.60(d,J=8.1Hz,1H,ArH)6.75(s,1H,ArH)6.91(dd,J=1.5,7.8Hz,1H,ArH)7.12(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.39〜7.48(m,1H,ArH)。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.50g、1.48mmol)を無水THF(15ml)に溶解した。この溶液にイソシアン酸メチル(0.12g、2.22mmol)、トリメチルアミン(0.18g、1.77mmol)を添加した。反応混合物を還流下で5時間加熱した。真空濃縮してTHFを除去した後、残留物を塩化メチレンで希釈し、水で何度も洗浄した。乾燥させ、濾過した後、有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.25g、44%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.01(s,3H,CH3)2.79〜2.91(m,4H,CH,CH3)5.22(s,1H,NH)6.86(s,1H,NH)6.95(s,1H,ArH)7.04(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.32(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.80〜7.83(m,2H,ArH)7.94〜7.97(m,2H,ArH)。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−9b−イル)−アセトアミド(0.50g、1.48mmol)を無水THF(15ml)に溶解した。この溶液にジメチルカルバミルクロリド(0.23g、2.22mmol)、トリメチルアミン(0.17g、1.77mmol)を添加した。反応混合物を還流下で24時間加熱した。真空濃縮してTHFを除去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で何度も洗浄した。乾燥させ、濾過した後、有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.26g、43%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.98(s,3H,CH3)2.80〜2.88(sept,1H,CH)3.04(s,3H,CH3)3.23(s,3H,CH3)6.88(s,1H,ArH)7.01(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.16(s,1H,ArH)7.23(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.79〜7.82(m,2H,ArH)7.94〜7.97(m,2H,ArH)。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−9b−イル)−アセトアミド(0.50g、1.48mmol)を無水THF(15ml)に溶解した。この溶液にクロロギ酸フェニル(0.35g、2.22mmol)、トリメチルアミン(0.18g、1.77mmol)を添加した。反応混合物を還流下で24時間加熱した。真空濃縮してTHFを除去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で何度も洗浄した。乾燥させ、濾過した後、有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.18g、26%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.04(s,3H,CH3)2.82〜2.91(sept,1H,CH)6.67(s,1H,NH)7.03(s,1H,ArH)7.15(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.30〜7.34(m,1H,ArH)7.45〜7.47(m,5H,ArH)7.81〜7.84(m,2H,ArH)8.00〜8.02(m,2H,ArH)。
2−(2−アセトアミド−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルジメチルカルバメート(0.20g、0.4mmol)を無水エタノール(10ml)及び水(1ml)に溶解した。この溶液に鉄(0.18g、3.2mmol)及び濃HCl(0.03ml)を添加した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。濾過し、MeOHで洗浄した後、残留物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製して、表題化合物を得た(90mg、50%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.98(s,3H,CH3)2.97(s,3H,CH3)2.79〜2.89(m,1H,CH)3.05(s,3H,CH3)3.23(s,3H,CH3)5.67(s,2H,NH2)6.81(d,J=8.1Hz,1H,ArH)6.85(s,1H,NH)7.01(d,J=8.4Hz,1H,ArH)7.08(s,1H,ArH)7.13〜7.21(m,2H,ArH)7.44(t,J=8.1Hz,1H,ArH)。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.70g、2.07mmol)を無水THF(15ml)に溶解した。この溶液にクロロギ酸エチル(0.32g、3.11mmol)及びトリメチルアミン(0.25g、2.48mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌した。真空濃縮してTHFを除去した後、残留物を塩化メチレンで希釈し、水で何度も洗浄した。乾燥させ、濾過した後、有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(30mg、3.6%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.16〜1.28(m,9H,CH3)2.33(s,3H,CH3)2.79〜2.88(m,1H,CH)4.02〜4.15(m,2H,OCH2)5.90(s,1H,NH)6.68(s,1H,ArH)7.07(dd,J=1.5,8.3Hz,1H,ArH)7.42(d,J=8.3Hz,1H,ArH)7.81〜7.90(m,2H,ArH)7.96〜8.02(m,2H,ArH)。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(0.70g、2.07mmol)を無水THF(15ml)に溶解した。この溶液にクロロギ酸エチル(0.32g、3.11mmol)及びトリメチルアミン(0.25g、2.48mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌した。真空濃縮してTHFを除去した後、残留物を塩化メチレンで希釈し、水で何度も洗浄した。乾燥させ、濾過した後、有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.64g、71%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.46(t,J=7.1Hz,3H,CH3)2.03(s,3H,CH3)2.83〜2.88(m,1H,CH)4.31〜4.38(q,J=7.1Hz,2H,OCH2)6.67(s,1H,NH)6.92(s,1H,ArH)7.12(dd,J=1.2,8.2Hz,1H,ArH)7.43(d,J=8.2Hz,1H,ArH)7.81〜7.84(m,2H,ArH)7.96〜7.99(m,2H,ArH)。
2−(2−アセトアミド−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカルバメート(0.27g、0.59mmol)をエタノール(10ml)及び水(1ml)に溶解した。この溶液に鉄(0.24g、4.3mmol)及び濃HCl(0.03ml)を添加した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。濾過し、MeOHで洗浄した後、残留物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)を用いて精製して、表題化合物を得た(90mg、36%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11〜1.92(d,J=6.9Hz,6H,CH3)1.95(s,3H,CH3)2.79〜2.88(m,1H,CH)3.10〜3.26(m,2H,CH3)5.24(s,1H,NCH)5.56(s,2H,NH2)6.21(s,1H,NH)6.60(d,J=8.4Hz,1H,ArH)6.71(s,1H,ArH)6.88(d,J=7.8Hz,1H,ArH)7.06(d,J=7.5Hz,1H,ArH)7.42(t,J=7.8Hz,2H,ArH)。
ナトリウム(1.1g)を無水エタノール(90ml)に溶解した。この溶液にフタリド(4.43g、33.04mmol)及びm−メトキシベンズアルデヒド(3.00g、22.03mmol)を添加した。反応混合物を還流下で3時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。濃HClを添加することによって白色の固体を得た。次いで、この白色の固体を酢酸エチル:ヘキサン(=1:2)中で再結晶化し、表題化合物を得た(2.45g、44%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ3.78(s,3H,OCH3)6.73〜6.76(m,2H,ArH)6.85(d,J=7.2Hz,1H,ArH)7.26(t,J=7.8Hz,1H,ArH)7.89〜7.93(m,2H,ArH)8.06〜8.09(m,2H,ArH)。
4b,9b−ジヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−ベンゾフロ[2’,3’:3,4]シクロペンタ[1,2−b]ピリジン−10(9bH)−オン(0.50g、1.68mmol)をTHF(10ml)及びEt3N(0.70ml、5.04mmol)に溶解した。この溶液にクロロギ酸エチル(0.40ml、4.20mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。真空濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.20g、27%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=6.8Hz,6H)、1.28(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(t,J=7.6Hz,3H)、2.87(q,J=7.1Hz,1H)、4.10〜4.18(m,4H)、6.92(s,1H)、6.20(dd,J=1.1Hz,8.4Hz,1H)、7.73〜7.79(m,2H)、8.33(d,J=7.9Hz,1H)、9.16(d,J=4.7Hz,1H)。
ニンヒドリン(1.00g、5.6mmol)を濃H2SO4(10ml)に溶解した。この溶液にN−(3,4−ジメトキシフェニル)イソブチルアミド(1.25g、5.62mmol)を0℃で添加し、室温下で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に添加した後、氷水及び酢酸エチルで洗浄した。乾燥させ、濾過した後、酢酸エチル層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(1.37g、63%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(d,J=6.9Hz,6H,CH3)2.63〜2.72(m,1H,CH)3.56(s,3H,OCH3)3.86(s,3H,OCH3)5.84(s,1H,ArH)6.87(s,1H,ArH)7.99〜8.04(m,2H,ArH)8.13〜8.18(m,2H,ArH)。
N−[2−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−イソブチルアミド(150mg、0.35mmol)をエタノール(3ml)及び水(0.3ml)に溶解した。この溶液に鉄(Fe)(0.14g、2.55mmol)及び濃HCl(0.03ml)を添加した後、還流下で3時間加熱した。セライトパッドを通したMeOH洗浄で反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(17mg、12%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.77(d,J=6.9Hz,3H,CH3)1.19(d,J=6.9Hz,3H,CH3)2.01〜2.10(m,1H,CH)、3.91(s,3H,OMe)4.07(s,3H,OMe)5.36(s,2H,NH2)6.49(d,J=7.2Hz,1H,ArH)6.74(d,J=8.1Hz,1H,ArH)7.15(s,1H,ArH)7.37(t,J=7.5Hz,1H,ArH)8.35(s,1H,ArH)。
5,6−ジメトキシ−インダン−1−オン(3.0g、15.6mmol)を無水ジオキサン(30ml)に溶解した。この溶液にSeO2(3.80g、34.3mmol)及び酢酸(3ml)を添加した後、還流下で5時間加熱した。セライトパッドを通したMeOH洗浄で反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して溶媒を除去した。残留物(2.13g、8.95mmol)を濃H2SO4(20ml)に溶解し、イソブチルアミド(3.50g、15.6mmol)を添加した後、室温下で2時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で数回洗浄した。得られた有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。濃縮した有機層をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)を用いて精製し、表題化合物を得た(218mg、3%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36(d,J=6.6Hz,6H,CH3)2.67〜2.76(m,1H,CH)3.63(s,3H,OMe)3.85(s,3H,OMe)4.06(s,6H,OMe)6.24(s,1H,ArH)7.15(s,1H,ArH)7.99(s,1H,ArH)9.70(s,1H,ArH)。
本アッセイでは、HeLa(ヒト子宮頸がん細胞)、MRC−5(ヒト胎児肺線維芽細胞)及びRD細胞(ヒト横紋筋肉腫に由来)を採用した。比較のために、リバビリン(Riv)、プレコナリル(pleco)及びBTA−798(BTA)を対照として使用した。試薬は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mg/ml〜40mg/mlの濃度で溶解した。水溶性試薬はPBS(−)溶液に溶解し、−20℃で保管した。実験当日に、これらの試薬を各ウェルにおけるジメチルスルホキシドの濃度が0.5%〜1%となるように3倍〜5倍の濃度で使用した。
[数式1]
薬物による細胞生存=(A(薬物)−A(バックグラウンド溶液))/(A(細胞対照)−A(バックグラウンド溶液))×100%
[数式2]
抗ウイルス効果=(A(薬物/ウイルス)−A(ウイルス対照))/(A(細胞対照)−A(ウイルス対照))×100%
試験化合物を、マルチサイクル細胞変性効果(CPE)低減アッセイによって抗ピコルナウイルス活性について評価した。抗ウイルス活性を、初めにMTS[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム]ベースのCPE低減アッセイを用いて決定した。
[数式3]
%CPE=100×(ODCC−ODウイルス+化合物)/(ODCC−ODVC)
[数式4]
%CPE=100×(ODCC−OD化合物)/(ODCC−ODブランク)
ODCCは非感染かつ非処理のバックグラウンド細胞培養物のODに相当し、
ODVCは感染させた非処理の対照細胞培養物のODを表し、
ODウイルス+化合物は所与の濃度の化合物で処理した、ウイルスを感染させた細胞培養物のODを表し、
ODブランクは細胞培養培地単独を添加したウェルのODを表す。
<1−1>粉剤の調製
1,3−ジオキソインデン誘導体:2g
ラクトース:1g
上記の成分を混合し、気密袋(airtight sac)に充填して粉末剤を作製した。
1,3−ジオキソインデン誘導体:100mg
トウモロコシデンプン:100mg
ラクトース:100mg
ステアリン酸Mg:2mg
これらの成分を混合し、典型的な錠剤化方法を用いて錠剤に調製した。
1,3−ジオキソインデン誘導体:100mg
トウモロコシデンプン:100mg
ラクトース:100mg
ステアリン酸Mg:2mg
これらの成分を混合し、典型的な方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を作製した。
1,3−ジオキソインデン誘導体:10μg/ml
希塩酸BP:pH3.5となる量
注射用塩化ナトリウムBP:最大1ml
本発明の1,3−ジオキソインデン誘導体を、適量の注射用塩化ナトリウムBPに溶解した。得られた溶液のpHを希HCl BPでpH3.5となるように調節した後、その量を注射用塩化ナトリウムBPで調節し、溶液を完全に混合した。次いで、溶液を透明ガラス製の5ml容1型アンプルに詰めた。ガラスを溶解することによって上部格子を気密した。アンプルに入れた溶液を120℃で15分以上オートクレーブにかけて滅菌し、これにより注射剤を得た。
Claims (17)
- 式1によって表される1,3−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその光学異性体:
(式中、A1、A2、A3及びA4は独立して若しくは任意に−H、ハロゲン、−OH、−CN、−N3、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、C6〜C12アリール、−O(C=O)R1、−(C=O)R1、−(C=O)OR1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NO2、−NR1R2、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=S)R2、−NR1(C=O)OR2、−NR1(C=O)−NR2R3及び−NR1(C=S)−NR2R3からなる群から選択されるいずれか1つであるか、又はA1、A2、A3及びA4の2つ以上の隣接置換基が共に環を形成してもよく、ここでD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基によって形成された環が1つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロ原子がN、O又はSであり、
Gは−H、ハロゲン、−OH、−CN、−N3、C1〜C10アルコキシ、−O(C=O)R1、−(C=O)R1、−(C=O)OR1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NO2、−NR1R2、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=S)R2、−NR1(C=O)OR2、−NR1(C=O)−NR2R3、−NR1(C=S)−NR2R3又は
D1、D2、D3及びD4は独立して若しくは任意に−H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、C6〜C12アリール、−(CH2)n−(C=O)OR1、−O(C=O)R1、−(C=O)R1、−(C=O)OR1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NO2、−NR1R2、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=S)R2、−NR1(C=O)OR2、−NR1(C=O)−NR2R3、−SR1及び−NR1(C=S)−NR2R3からなる群から選択されるいずれか1つであるか、又はD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基が共に環を形成してもよく、ここでD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基によって形成された環が1つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロ原子がN、O又はSであり、
Eは−H、−OH、−OR1、−O(C=O)R1、−(C=O)R1、−(C=O)OR1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NO2、−NR1R2、−NR1(C=O)R2、−SR1、−NR1(C=S)R2、−NR1(C=O)OR2、−NR1(C=O)−NR2R3又は−NR1(C=S)−NR2R3であり、
R1、R2及びR3は各々独立して水素、非置換若しくはフェニル置換C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、C1〜C10アルコキシ、非置換若しくはフェニル置換C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、又は非置換若しくはフェニル置換C6〜C12アリールであり、
X及びYは各々独立して水素、酸素、ヒドロキシ又は硫黄であり、
Z1、Z2及びZ3は炭素又は窒素であり、
nは1〜10の整数であり、
- A1、A2、A3及びA4が独立して若しくは任意に−H、ハロゲン、C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、−NR1R2、−NR1(C=O)R2からなる群から選択されるいずれか1つであるか、又はA1、A2、A3及びA4の2つ以上の隣接置換基が共に環を形成してもよく、ここでD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基によって形成された環が1つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロ原子がN、O又はSであり、
Gが−OH、−O(C=O)R1、−O(C=O)OR1、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=O)OR2又は
であり、
D1、D2、D3及びD4が独立して若しくは任意にハロゲン、C1〜C10直鎖若しくは側鎖アルキル、−NR1(C=O)R2、−NR1(C=O)OR2及び−NR1(C=O)−NR2R3からなる群から選択されるいずれか1つであるか、又はD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基が共に環を形成してもよく、ここでD1、D2、D3及びD4の2つ以上の隣接置換基によって形成された環が1つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロ原子がN、O又はSであり、
Eが−H、−OH、−OR1、−O(C=O)R1、−O(C=O)OR1、−O(C=O)NR1R2、−NR1(C=O)R2又は−NR1(C=O)OR2であり、
R1、R2及びR3が各々独立して水素、非置換若しくはフェニル置換C1〜C9直鎖若しくは側鎖アルキル、非置換若しくはフェニル置換C1〜C5直鎖若しくは側鎖アルケニル、又はC6〜C10アリールであり、
X及びYが各々独立して酸素又はヒドロキシであり、
Z1、Z2及びZ3が炭素であり、
nが1〜5の整数であり、
- A1、A2、A3及びA4が独立して又は任意に−H、ハロゲン及び−NR1R2からなる群から選択されるいずれか1つであり、
Gが−OH、−NR1(C=O)R2又は−NR1(C=O)OR2であり、
D1、D2、D3及びD4が独立して又は任意にハロゲン、C1〜C10直鎖又は側鎖アルキル及び−NR1(C=O)R2からなる群から選択されるいずれか1つであり、
Eが−H、−OH、−OR1、−O(C=O)R1、−O(C=O)OR1又は−O(C=O)NR1R2であり、
R1、R2及びR3が各々独立して水素、非置換若しくはフェニル置換C1〜C8直鎖若しくは側鎖アルキル、非置換若しくはフェニル置換C1〜C4直鎖若しくは側鎖アルケニル、又はC6〜C10アリールであり、
X及びYが酸素であり、
Z1、Z2及びZ3が炭素であり、
nが1〜3の整数であり、
- 前記1,3−ジオキソインデン誘導体が以下のものからなる群から選択される、請求項1に記載の1,3−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその光学異性体:
1)エチル2−(4−アセトキシ−3−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−メトキシフェニル)アセテート、
2)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニルアセテート、
3)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−クロロフェニルアセテート、
4)6−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−2,3−ジクロロフェニルアセテート、
5)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,6−ジクロロフェニルアセテート、
6)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−エチルフェニルアセテート、
7)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−メトキシフェニルアセテート、
8)4−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビフェニル−3−イルアセテート、
9)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−ニトロフェニルアセテート、
10)3−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ビフェニル−4−イルアセテート、
11)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−プロピルフェニルアセテート、
12)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−エチルフェニルアセテート、
13)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−sec−ブチルフェニルアセテート、
14)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−tert−ブチルフェニルアセテート、
15)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−tert−ブチルフェニルアセテート、
16)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3,4,5−トリメチルフェニルアセテート、
17)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−tert−ペンチルフェニルアセテート、
18)酢酸2−(2,3−ジアセトキシ−5−メチル−フェニル)−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
19)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
20)2−(4−アセチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−インダン−1,3−ジオン、
21)2−(1,3−ジオキソ−2−(プロピオニルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
22)2−(2−(ブチリルオキシ)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート、
23)2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルベンゾエート、
24)2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−フェニル)−2−ヒドロキシ−インダン−1,3−ジオン、
25)2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−フェニル)−2−メトキシ−インダン−1,3−ジオン、
26)2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−インダン−1,3−ジオン、
27)2−(2−アセトキシ−4−イソプロピルフェニル)−5−メトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート、
28)2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−2−メトキシ−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
29)2−(1,3−ジオキソ−2−(ピバロイルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルピバレート、
30)2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルシンナメート、
31)ジメチル−カルバミン酸2−(2−ジメチルカルバモイルオキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
32)2−(2−(アクリロイルオキシ)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルアクリレート、
33)ジエチル−カルバミン酸2−(2−ジエチルカルバモイルオキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
34)2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルジエチルカルバメート、
35)2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
36)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−4−アミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
37)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
38)2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
39)2−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
40)2−アジド−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
41)4−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
42)N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
43)N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
44)N−(7−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
45)N−(5−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
46)4,7−ジアミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
47)4,5−ジアミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
48)メチル2−(4−イソプロピル−2−(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
49)2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
50)2−(2−イソブチルアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルイソブチレート、
51)2−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン、
52)2−アジド−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
53)2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
54)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、
55)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド、
56)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
57)2−(2−(メチルチオ)フェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
58)2−(4−(メチルチオ)フェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
59)メチル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
60)1−エチル−3−(2,3−ジヒドロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−1H−インデン−2−イル)尿素、
61)1−(2,3−ジヒドロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−1H−インデン−2−イル)尿素、
62)イソプロピル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
63)1−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−メトキシ尿素、
64)エチル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
65)N−(2−ブロモ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
66)N−(2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
67)N,N’−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,4−ジイル)ジアセトアミド、
68)2−(1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
69)2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
70)2−(2−ベンズアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルベンゾエート、
71)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イルアセテート、
72)2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
73)2−(5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
74)2−2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、
75)2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシキノリン−7−イル)−1H−インデン−1,3(2H)−ジオン、
76)酪酸2−(2−ブチリルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
77)オクタン酸7−イソプロピル−9b−オクタノイルアミノ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−4b−イルエステル、
78)ヘキサン酸2−(2−ヘキサノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
79)ヘプタン酸2−(2−ヘプタノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
80)2,2−ジメチル−プロピオン酸2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタノイルアミノ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
81)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
82)2−(4−アミノ−2−ヘキサンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘキサノエート、
83)2−(4−アミノ−2−ヘプタンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘプタノエート、
84)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
85)2−(4−アミノ−2−ブチルアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート、
86)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)アセトアミド、
87)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)プロピオンアミド、
88)N−(5−エチル−2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)フェニル)アセトアミド、
89)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)ブチルアミド、
90)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)イソブチルアミド、
91)2−(4−アミノ−2−オクタンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルオクタノエート、
92)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカーボネート、
93)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
94)N−(2−(4−アセトアミド−2−ヒドロキシ−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)イソブチルアミド、
95)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニル)イソブチルアミド、
96)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート、
97)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカルバメート、
98)ジメチル−カルバミン酸2−(2−アセチルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
99)炭酸2−(2−アセチルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステルフェニルエステル、
100)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルジメチルカルバメート、
101)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカーボネート、
102)エチルアセチル(2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)カルバメート、
103)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカルバメート、
104)2−(3−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
105)エチル(6−(2−((エトキシカルボニル)オキシ)−4−イソプロピルフェニル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−6−イル)カーボネート、
106)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)イソブチルアミド、
107)N−[2−(4−アミノ−2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−イソブチルアミド、及び、
108)N−[2−(2−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−イソブチルアミド。 - 前記1,3−ジオキソインデン誘導体が以下のものからなる群から選択される、請求項1に記載の1,3−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその光学異性体:
27)2−(2−アセトキシ−4−イソプロピルフェニル)−5−メトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート、
36)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−4−アミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
37)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−4−ニトロ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
38)2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
39)2−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
40)2−アジド−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−2H−インデン−1,3−ジオン、
41)4−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
42)N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
43)N−(2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
44)N−(7−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
45)N−(5−アミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
46)4,7−ジアミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
47)4,5−ジアミノ−2−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
48)メチル2−(4−イソプロピル−2−(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
53)2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
54)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、
55)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド、
56)N−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
59)メチル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
60)1−エチル−3−(2,3−ジヒドロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−1H−インデン−2−イル)尿素、
61)1−(2,3−ジヒドロ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−1H−インデン−2−イル)尿素、
62)イソプロピル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
63)1−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−メトキシ尿素、
64)エチル2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
65)N−(2−ブロモ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
66)N−(2−アミノ−2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド、
67)N,N’−(2−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,4−ジイル)ジアセトアミド、
68)2−(1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
69)2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
70)2−(2−ベンズアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルベンゾエート、
76)酪酸2−(2−ブチリルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
77)オクタン酸7−イソプロピル−9b−オクタノイルアミノ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−5−オキサ−インデノ[2,1−a]インデン−4b−イルエステル、
78)ヘキサン酸2−(2−ヘキサノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
79)ヘプタン酸2−(2−ヘプタノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
80)2,2−ジメチル−プロピオン酸2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタノイルアミノ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
81)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
82)2−(4−アミノ−2−ヘキサンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘキサノエート、
83)2−(4−アミノ−2−ヘプタンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘプタノエート、
84)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
85)2−(4−アミノ−2−ブチルアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート、
86)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)アセトアミド、
87)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)プロピオンアミド、
88)N−(5−エチル−2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)フェニル)アセトアミド、
89)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)ブチルアミド、
90)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)イソブチルアミド、
91)2−(4−アミノ−2−オクタンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルオクタノエート、
92)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカーボネート、
93)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
94)N−(2−(4−アセトアミド−2−ヒドロキシ−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)イソブチルアミド、
95)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニル)イソブチルアミド、
96)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート、
97)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカルバメート、
98)ジメチル−カルバミン酸2−(2−アセチルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
99)炭酸2−(2−アセチルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステルフェニルエステル、
100)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルジメチルカルバメート、
101)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカーボネート、
102)エチルアセチル(2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)カルバメート、
103)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカルバメート、
104)2−(3−メトキシフェニル)−2H−インデン−1,3−ジオン、
105)エチル(6−(2−((エトキシカルボニル)オキシ)−4−イソプロピルフェニル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−6−イル)カーボネート、
106)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)イソブチルアミド、
107)N−[2−(4−アミノ−2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−イソブチルアミド、及び、
108)N−[2−(2−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−イソブチルアミド。 - 前記1,3−ジオキソインデン誘導体が以下のものからなる群から選択される、請求項1に記載の1,3−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその光学異性体:
6)2−(2−アセトキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−エチルフェニルアセテート、
19)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
21)2−(1,3−ジオキソ−2−(プロピオニルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
22)2−(2−(ブチリルオキシ)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート、
23)2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルベンゾエート、
30)2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルシンナメート、
32)2−(2−(アクリロイルオキシ)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルアクリレート、
36)酢酸2−(2−アセトキシ−4−イソプロピル−フェニル)−4−アミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イルエステル、
48)メチル2−(4−イソプロピル−2−(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート、
49)2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
68)2−(1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
69)2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
70)2−(2−ベンズアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルベンゾエート、
76)酪酸2−(2−ブチリルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
78)ヘキサン酸2−(2−ヘキサノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
79)ヘプタン酸2−(2−ヘプタノイルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
80)2,2−ジメチル−プロピオン酸2−(1,3−ジオキソ−2−ペンタノイルアミノ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステル、
81)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−ペンタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
82)2−(4−アミノ−2−ヘキサンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘキサノエート、
83)2−(4−アミノ−2−ヘプタンアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルヘプタノエート、
84)2−(4−アミノ−1,3−ジオキソ−2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルプロピオネート、
85)2−(4−アミノ−2−ブチルアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチレート、
92)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカーボネート、
93)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルペンタノエート、
94)N−(2−(4−アセトアミド−2−ヒドロキシ−7−ニトロ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5−ジメチルフェニル)イソブチルアミド、
95)N−(2−(2−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニル)イソブチルアミド、
96)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルブチルカーボネート、
97)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルメチルカルバメート、
99)炭酸2−(2−アセチルアミノ−1,3−ジオキソ−インダン−2−イル)−5−イソプロピル−フェニルエステルフェニルエステル、
100)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルジメチルカルバメート、
101)2−(2−アセトアミド−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカーボネート、
102)エチルアセチル(2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)カルバメート、及び、
103)2−(2−アセトアミド−4−アミノ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−イソプロピルフェニルエチルカルバメート。 - 請求項1に記載の1,3−ジオキソインデン誘導体を調製する方法であって、下記反応式2によって表されるように、
式2の化合物を反応塩基及び溶媒の存在下で塩化チオニル又はシュウ酸クロリドと反応させた後、アンモニアと反応させることによって3の化合物を得る工程(工程1)と、
工程1で調製した式3の化合物を塩基及び溶媒の存在下でアシル化又はアルキル化することによって、式1bの化合物を得る工程(工程2)と、
を含む、方法:
A1、A2、A3、A4、D1、D2、D3、D4、Z1、Z2及びZ3は、請求項1に記載の式1に規定されるとおりであり、
J及びLは独立して又は任意にA1、A2、A3、A4、D1、D2、D3又はD4と同一である)。 - ウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物であって、請求項1に記載の式1によって表される1,3−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその光学異性体を有効成分として含む、医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がコクサッキーウイルスに起因する疾患を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がポリオウイルスに起因する疾患を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がエコーウイルスに起因する疾患を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がエンテロウイルスに起因する疾患を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がライノウイルスに起因する疾患を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がピコルナウイルスに起因する疾患を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患が急性灰白髄炎、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、A型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ又は口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎又は中耳炎を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
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