MX2012002420A - Compuestos de heteroarilo tetra-sustituidos y su uso como moduladores de mdm2 y/o mdm4. - Google Patents

Compuestos de heteroarilo tetra-sustituidos y su uso como moduladores de mdm2 y/o mdm4.

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MX2012002420A
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Pascal Furet
Andrea Vaupel
Francois Gessier
Joanna Hergovich Lisztwan
Joerg Kallen
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Abstract

La invención se refiere a compuestos heteroarílicos tetrasustituidos de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde X1, X3 y X4 son independientemente C o N, Y es C-ll, N-ll o N, en donde el número total de átomos de nitrógeno representados por X1, X3, X4, e Y es de 1 ó 2; los anillos A y B se seleccionan independientemente a partir de fenilo o piridilo; R1, R4, R', R'', n, y m son como se definen en la presente. Estos compuestos son adecuados para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad que sea mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos.

Description

COMPUESTOS DE HETEROARILO TETRA-SUSTITUIDOS Y SU USO COMO MODULADORES DE MDM2 Y/O MDM4 Introducción La presente invención se refiere a compuestos de heteroarilo de 5 miembros tetra-sustituidos, capaces de inhibir la interacción entre p53, o variantes de la misma, y MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos, respectivamente, en especial el enlace con MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos, a un proceso para la preparación de estos compuestos, a las preparaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a usos y métodos de uso para estos compuestos en el tratamiento (incluyendo terapia y/o profilaxis), y/o materia objeto relacionada, como se especifica más adelante. p53 se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas de los mismos con los nombres TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63. MDM2 se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas del mismo, con los nombres DM2, Mdm2, HDM2, Hdm2. MDM4 se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas del mismo con los nombres MDM4, dm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX.
La proteína p53 se conoce como una proteína supresora de tumor, la cual ayuda a controlar la integridad celular, y previene la proliferación de las células permanentemente dañadas, mediante el inicio, entre otras respuestas, del paro de crecimiento o de la apoptosis (muerte celular controlada). p53 media sus efectos en que es un factor de transcripción capaz de regular un número de genes que regulan el ciclo celular y la apoptosis. Por consiguiente, p53 es un inhibidor del ciclo celular importante. Estas actividades son estrechamente controladas por MDM2, un regulador negativo importante del supresor de tumor p53. "MDM2" (originalmente a partir del oncogén "diminuto doble de murino 2") se refiere tanto al nombre del gen como a la proteína codificada por ese gen. La proteína MDM2 funciona como una ligasa de ubiquitina E3 que reconoce el dominio de trans-activación (TAD) N-terminal del supresor de tumor p53, y por consiguiente, media la degradación de p53 dependiente de ubiquitina, así como funciona como un inhibidor de la activación de transcripción de p53.
El oncogén de ratón original, que codifica para la proteína MD 2, fue originalmente clonado a partir de una línea celular de ratón transformada. Posteriormente se identificó el homólogo humano de esta proteína, y algunas veces también es denominada como HDM2 (por "[di]minuta doble humana 2"). Apoyando adicionalmente el papel de MDM2 como un oncogén, se ha demostrado que varios tipos de tumores humanos y enfermedades proliferativas tienen mayores niveles de MDM2, incluyendo, entre otras cosas, sarcomas de tejido blando, cáncer de hueso, por ejemplo, osteosarcomas, tumores de mama, cáncer de vejiga, síndrome de Li-Fraumen¡, tumor de cerebro, rabdomiosarcoma y carcinoma adrenocortical, y similares. Otra proteína perteneciente a la familia MDM2 es la MDM4, también conocida como MDMX.
Por consiguiente, se puede encontrar una mala regulación de la proporción de MDM2/p53, por ejemplo, debido a mutaciones, polimorfismos, o a defectos moleculares en las células afectadas, en muchas enfermedades proliferativas. MDM2, en vista de sus efectos mencionados, es capaz de inhibir la actividad de la proteína supresora de tumor p53, y por consiguiente, conduce a la pérdida de la actividad supresora de tumor de p53, y a la inhibición de los mecanismos reguladores que impiden la proliferación incontrolada de las células. Como una consecuencia, puede tener lugar una proliferación incontrolada, que conduce a tumores, leucemias, u otras enfermedades proliferativas.
Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos fármacos que sean capaces de interferir con la interacción entre p53 y MDM2, o en especial las variantes oncogénicas del mismo, y que, por consiguiente, permitan que p53 ejerza su efecto benéfico contra el crecimiento tumoral incontrolado, permitiéndole, por ejemplo, acumularse, detener el ciclo celular, y/o provocar la apoptosis de las células afectadas.
Breve Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado que una clase novedosa de heterociclos aromáticos sustituidos de 5 miembros muestra una potente inhibición de la interacción de MDM2/p53 (incluyendo este término la interacción de MDM2/p53 y/o la interacción de MDM4/p53 en la presente, en particular la interacción de Hdm2/p53 y/o de Hdm4/p53), y los compuestos correspondientes, por consiguiente, representan un tipo novedoso de compuestos que son útiles en el tratamiento de un número de trastornos, tales como enfermedades proliferativas. La invención se refiere, por consiguiente, a estos compuestos como fármacos, así como a las otras modalidades de la invención indicadas anteriormente y más adelante.
Descripción Detallada de la Invención En una primera modalidad preferida, la invención se refiere a compuestos heteroarílicos de la fórmula (I), que contienen entre 1 y 2 átomos de nitrógeno, y/o a tautómeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos, en donde: X1, X3 y X4 son independientemente C o N, Y es C-H, N-H o N, sn donde el número total de átomos de nitrógeno representados por X1, X3, X4 e Y es 1 ó 2; los anillos A y B se seleccionan independientemente a partir de fenilo o piridilo, en donde los sustituyentes de cloro están independientemente en la posición 3 ó 4; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciano-ciano-metil-carboxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-hidroxi-amino-carbonil- N-hidroxi-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-heterociclil-carbonil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- S-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino- S-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoximino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-sulfonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-hidrazino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil- fosfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-, en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-aril-amino- N-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- heterociclil- heterociclil-carbonil- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- hidroxi- ciano- halógeno- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- formil- amino-carbonil- N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-carbonil-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-N,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-aril-y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y en donde los grupos heterocíclicos están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- protegido alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- oxo (0=) tiono (S = ) en donde alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de' 1 a 7 átomos de carbono.
R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo de 1 átomo de carbono- sustituido alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-aril-heteroaril-heterociclil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- en donde los sustituyentes " están insustituidos o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de: hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- halógeno- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- nitro- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- formil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-terbutil-difenil-silaniloxi-heterociclil-hidroxi- protegido en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de los sustituyentes para R4 como se definen anteriormente, están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-aril-amino- N-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-heterociclil-carbonil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-hidroxi-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino carbonil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino carbonil-amino-carbonil-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino carbonil-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino carbonil-amino- amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbon¡l-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-aril-y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes , pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y en donde el heterociclilo como parte de los sustituyentes para R4 como se definen anteriormente, está insustituido o sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- hete rocicl i I -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-protegido alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- oxo (0=) tiono (S=) y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; FT y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en: hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-heterociclil- N-(h¡droxi-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-carboxi-y en donde A y B, o A o B son piridilo, R' y R" también se pueden seleccionar independientemente a partir de =0, para formar el grupo: el cual puede estar adicionalmente sustituido con R' y R" como se describe anteriormente; en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de los sustituyentes sobre R' o R" como se definen anteriormente, están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-aril-amino- N-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-heterociclil-carbonil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-hidroxi-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-carbonil-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-aril-aril-amino-carbonil-, en donde este arito está opcionalmente sustituido como se describe en la presente, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino-carbonil-heterociclil-amino-carbonil-y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y en donde el heterociclilo como parte de los sustituyentes sobre FT o R" como se definen anteriormente, está insustituido o sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- protegido alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- formil- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- oxo (0=) tiono (S = ) y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y n y m son independientemente de O a 2.
Dondequiera que se mencione un compuesto o los compuestos de la fórmula (I), esto también pretende incluir además los N-óxidos de estos compuestos, los tautómeros de los mismos, y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, siempre que sea apropiado, los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificado, incluyendo ramificación individual o múltiple, o no ramificado, completamente saturado, que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2- dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares. Típicamente, los grupos alquilo tienen de 1 a 7, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. El halo-alquilo puede ser mono-halo-alquilo, di-halo-alquilo o poli-halo-alquilo, incluyendo per-halo-alquilo. Un mono-halo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos di-halo-alquilo y poli-halo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. Típicamente, el poli-halo-alquilo contiene hasta 12, ó 10, u 8, ó 6, ó 4, ó 3, ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, di-fluoro-metilo, tri-fluoro-metilo, cloro-metilo, di-cloro-metilo, tri-cloro-metilo, penta-fluoro-etilo, hepta-fluoro-propilo, di-fluoro-cloro-metilo, di-cloro-fluoro-metilo, di-fluoro-etilo, di-f luoro-propilo, di-cloro-etilo y dicloro-propilo. Un per-halo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno .
Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere un grupo alquilo divalente, como se define anteriormente en la presente, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Comprende de 1 a 20 átomos de carbono. A menos que se estipule de otra manera, alquileno se refiere a las fracciones que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno normal, isopropileno, butileno normal, butileno secundario, isobutileno, butileno terciario, pentileno normal, isopentileno, neopentileno, hexileno normal, 3-metil-hexileno, 2,2-dimetil-pentileno, 2,3-dimetil-pentileno, heptileno normal, octileno normal, nonileno normal, decileno normal, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares.
Típicamente, los grupos alcoxilo tienen de 1 a 7, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del anillo. Típicamente, el arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 20 átomos de carbono.
Adicionalmente, el término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático, el cual puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí. Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo o naftilo. Arilo puede estar insustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo seleccionado a partir de: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- halógeno- hidroxi- hidroxi- protegido alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-oxi- aril-carbonil-oxi- aril-oxi- heterociclil-oxi- amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-tio-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioaril-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-nitro-ciano-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- formil- amino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-atquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil- amino-sulfonil- N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil- aril- trimetil-silanil-etoxi-metil heterociclil-.
En una modalidad, en donde arilo sustituyentes son o contienen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, este alquilo es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en otra modalidad, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" de preferencia se refiere a fenilo insustituido o a fenilo sustituido, en donde los sustituyentes para fenilo sustituido son aquéllos que se describen anteriormente para "arilo".
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillo insaturado (que lleva el número más alto posible de dobles enlaces conjugados en el(los) anillo(s), y entonces también denominado como heteroarilo), saturado (entonces también denominado como heterociclilo saturado), o parcialmente saturado, por ejemplo un sistema de anillo monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros, o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 miembros, y que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos.
Los ejemplos de los heterociclos incluyen oxiranilo, azirinilo, aziridinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, tienilo, furanilo, tetrahidro-furilo, piranilo, tetrahidro-piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzo-furanilo, benzo-furanilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, azepanilo, diazepanilo, en especial 1 ,4-diazepanilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, cumarilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, isoquinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro- isoquinolilo, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquinolilo, benzo-furanilo, tiofenilo, isobenzo-furanilo, dibenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftiri-dinilo, quinoxalilo (= quinoxalinilo), quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, tio-cromenilo e iso-tio-cromenilo; cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo de sustituyentes descritos para "arilo" y/o a partir de oxo (0 = ) o tiono (S = ).
Como R1, el término "heterociclil-" se refiere de preferencia a los sistemas de anillos monocíclicos de 5 miembros insaturados o parcialmente saturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo. Como un grupo en un sustituyente para R1, el término "heterociclil-" se refiere de preferencia a los sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o parcialmente saturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo.
Como R4, el término "heterociclil-" (también en "heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-") se refiere de preferencia a los sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o parcialmente saturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolinilo, piperidinilo. Como R4, el término "heteroaril-" (también en "heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-") se refiere de preferencia a los sistemas de anillos mono- o bi-cíclicos insaturados de 5 a 12 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridilo, benzo-tiofenilo, tiofenilo, indolilo. Como un grupo en un sustituyeme para R4, el término "heterociclil-" se refiere de preferencia a los sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 6 miembros insaturados o parcialmente saturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxadiazolilo, dihidro-imidazolilo, piridilo.
Como R' y R", el término "heterociclil-" se refiere de preferencia a los sistemas de anillos monocíclicos insaturados de 5 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxatriazolilo. Como un grupo en un sustituyente para R' y R", el término "heterociclil-" se refiere de preferencia a los sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 6 miembros saturados, insaturados, o parcialmente saturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3 a 12 átomos de carbono. A menos que se estipule de otra manera, cicloalquilo se refiere a los grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 10 átomos de carbono del anillo, o entre 3 y 7 átomos de carbono del anillo, cada uno de los cuales está insustituldo o sustituido por uno, o dos, o tres, o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes descritos para "arilo". Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, b ¡ciclo- [2.1.1 ]-he ilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]-he tilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" de preferencia se refiere a ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo o ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente, el término "oxilo" se refiere a un grupo de enlace -O-.
Como se utiliza en la presente, el término "carboxilo" o "carboxi" es -COOH.
Como se utilizan en la presente, todos los sustituyentes se escriben de una manera tal que muestran el orden de los grupos funcionales (grupos) de los que están compuestos. Los grupos funcionales se definen anteriormente en la presente. El punto de su unión se indica con un guión (-) o con un signo de igual ( = ), como sea apropiado.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxilo protegido" se refiere a una funcionalidad de hidroxilo que lleva un "grupo protector". Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera; por ejemplo, un grupo protector puede ser parte de un compuesto de la fórmula (I), si se menciona específicamente. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, " Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática).
El término "y/o un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo", en especial significa que un compuesto de la fórmula (I) puede estar presente como tal o en mezcla con su N-óxido, como el tautómero (por ejemplo, debido a tautomerismo de queto-enol, lactama-lactima, amida-ácido imídico, o enamina-imina), o en mezcla (por ejemplo, reacción de equivalencia provocada) con su tautómero, o como una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o cualquiera de estas formas, o las mezclas de dos o más de dichas formas.
En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde el número total de átomos de nitrógeno representados por X1, X3, X4 e Y es 2.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la fórmula (la): y/? un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la fórmula (Ib): y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la fórmula (le): y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la fórmula (Id): y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la fórmula (le): y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: ambos anillos A y B son fenilo, en donde los sustituyentes de cloro están independientemente en la posición 3 ó 4.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: el anillo A es piridilo y el anillo B es fenilo, en donde los sustituyentes de cloro están independientemente en la posición 3 ó 4.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: el anillo A es fenilo y el anillo B es piridilo, en donde los sustituyentes de cloro están independientemente en la posición 3 ó 4.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: el anillo A es fenilo, en donde el sustituyeme de cloro está en la posición 3, y el anillo B es fenilo, en donde el sustituyente de cloro está en la posición 4.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: el anillo A es fenilo, en donde el sustituyente de cloro está en la posición 4, y el anillo B es fenilo, en donde el sustituyente de cloro está en la posición 3.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautomero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: el anillo A es fenilo, en donde el sustituyente de cloro está en la posición 3 y el anillo B es fenilo, en donde el sustituyente de cloro está en la posición 3.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautomero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: ambos anillos A y B son piridilo, en donde los sustituyentes de cloro están independientemente en la posición 3 ó 4.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautomero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde los anillos A se seleccionan a partir de un grupo como se muestra para R2 en la Tabla 1.
En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautomero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde los anillos B se seleccionan a partir de un grupo como se muestra para R3 en la Tabla 1.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautomero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R1 ecciona a partir del grupo que consiste en: ciano-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-carbonil- N-(cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil- N-hidroxi-amino-carbonil- N-hidroxi-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-benciloxi-amino-carbonil-heterociclil-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-h'idroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-a mi no-carbonil-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-sulfonil- N-alquMo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-a mi no-sulfonil-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-hidrazino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil- ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-N-alquilo de' 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-fosfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-benciloxi-carbonil-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-a mi no-sulfonil-.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciano- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- ,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-carbonil- N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- carbonil- N-(c¡cloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- carbonil- N-hidroxi-amino-carbonil- N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-benciloxi-amino-carbonil- benciloxi-carbonil- heterociclil-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil- amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- amino-sulfonil- N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono -a mi no-sulfonil- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil- hidrazino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil- fosfonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil- di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciano- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- heterociclil- heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hete rociclil-ca rbonil- amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- fosfonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil- di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil- benciloxi-carbonil- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciano- carboxi- alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil-?,?-di-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-d¡-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil- N-(heterociclil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-amino-carbonil- N-(cicloalquil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-amino-carbonil- N-hidroxi-amino-carbonil- N-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonil- N-benciloxi-amino-carbonil-benciloxi-carbonil-heterociclil-heterociclil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-ciano-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil- N-(alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-am¡no-sulfonil- S-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonimidoil-N,N-di-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-a mi no-carbonil-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil-carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonil-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino-amino-sulfonil- N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonil-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-sulfonil- hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-sulfonil- hidrazino-carbonil- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil- fosfonil- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-fosfonil- di-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-fosfonil-.
En una modalidad preferida, cuando R1 es heterociclil-, el heterociclo se selecciona a partir de tetrazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, oxadiazolonilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, o dihidro-triazoltionilo, en donde este heterociclilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, amino y metil-amino, y cuando el grupo heterociclilo es pirazolilo u oxadiazolilo, este heterociclilo también puede estar opcionalmente sustituido por N-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino, trimetil-silil-etoxi-metilo, o bencil-amino.
En otra modalidad preferida, R1 es amino-oxadiazolilo.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R1 se selecciona a partir de un grupo como se muestra en la Tabla 1.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo de 1 átomo de carbono- sustituido alquilo de 2 a 7 átomos de carbono- aril- heteroaril- heterociclil- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de: hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- halógeno- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-fenil- formil- carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-nitro-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- ?,?-di-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di--alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-am'ino-carbon'il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-alquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N ,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-am¡no-carbon¡l-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- benciloxi-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- heterociclil- hidroxi- protegido.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo de 1 átomo de carbono- sustituido alquilo de 2 a 7 átomos de carbono- aril- heteroaril- heterociclil- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- insustituido o sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de: hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-halógeno-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-fenil-formil-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-nitro-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di--alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-alquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- idrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-d¡-alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N"-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- benciloxi-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- heterociclil- hidroxi- protegido.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo de 1 átomo de carbono- sustituido alquilo de 2 a 7 átomos de carbono- aril- heteroaril- h eterocicl i I-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- insustituido o sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de: hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- halógeno- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-fenil- formil- carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- nitro- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino- N ,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di--alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-alquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- bencíloxi-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino'-carbonil- heterociclil- hidroxi- protegido.
En otra modalidad, cuando R4 es heteroarilo, el heteroarilo se selecciona a partir de tiofenilo, indolilo, benzo-tiofenilo, piridilo, piperidinilo y pirrolidinilo.
En otra modalidad, cuando R4 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, el cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- es ciclohexil-.
En otra modalidad, cuando R4 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, el cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- es ciclopropil-metil-.
En otra modalidad, R4 se selecciona a partir de: fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de metilo, amino y halógeno, ciclohexilo, ciclopropil-metilo, bencilo, piridilo, estando el piridilo opcionalmente sustituido por metilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, tiofenilo, ciclopentil-metilo, indolilo, estando el indolilo opcionalmente sustituido por metilo y cicloheptilo.
En otra modalidad, R4 es fenilo o ciclohexilo.
En otra modalidad, R4 es como se da a conocer en la presente, con la condición de que R4 no es fenilo directamente sustituido con cuando menos un sustituyeme de alcoxilo.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R4 se selecciona a partir de un grupo como se muestra en la Tabla 1.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R' y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en: heterociclil-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- halógeno- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N , -di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino.-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- carboxi- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ciclopropil-amino- carbonil-metil-, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquil-.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R' y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en: hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- halógeno- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ciano- formil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- ,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- carboxi-.
Cuando R' y/o R" son o contienen un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, estos grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono son de preferencia un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son heterociclil-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, el heterociclil-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-es piperazinil-piperidinil-carbonil-metil-, en donde este piperazinilo es opcionalmente metilo sustituido.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, el heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- es piperazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, en donde este piperazinilo es opcionalmente metilo sustituido.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, el heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- es azetidinil-carbonil-metilo, en donde este azetidinilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de metilo.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son eterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, este heterociclilo es morfolinilo o piperazinilo, en donde este piperazinilo es opcionalmente metilo sustituido.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquiio de 1 a 7 átomos de carbono-, el heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- es piridil-metil-amino-carbonil-metil-.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, el aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- es fenil-metil-amino-carbonil-metil-, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo metilo o metoxilo.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son heterociclilo, este heterociclilo es oxatriazolilo.
En otra modalidad, cuando R' y/o R" son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, este alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- es metil-carbonil-amino-metil-.
En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R' y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, flúor, metoxilo, hidroxilo, amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ciclopropil-amino- carbonil-metil-, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquil-.
En una modalidad preferida, R' y/o R" se seleccionan a partir de cuando menos uno del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, flúor, metoxilo, e hidroxilo.
En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R' y/o R" son flúor, y opcionalmente está presente otro sustituyente R' y/o R", como se define en la presente.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R" se selecciona a partir del grupo que consiste en: cloro- f luoro-.
En otra modalidad preferida, el anillo A es 3-cloro-4-fluoro-fenilo.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o los tautómeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos, que son las modalidades particularmente preferidas de la invención, son: Ejemplo 1: etil-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5- (3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 2: 5-[1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-¡l]-tetrazol Ejemplo 3: 1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2- (3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-nitr¡lo Ejemplo 4: amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fen¡l)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 5: ácido 1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(3-cloro-fenil)- 2-(3,4-d¡metil-fenil)-1H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 6: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5- (3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 7: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 8: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carbo íl¡co Ejemplo 9: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2- (3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 10: ácido 4,5-bis-(3-cloro-fenil)-1 -fenil-1 H-pirazol- 3-carboxílico Ejemplo 11: etil-éster del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-fenil- H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 12: ácido 1, 5-b¡s-(3 -cloro-fe nil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 13: (2-morfolin-4-¡l-etil)-amida del ácido 1,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 14: metil-amida del ácido ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-fenil- H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 15: (3-dimetil-amino-propil)-metil-amida del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 16: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 17: 6-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-M)-1 H -i midazol-2-il]-1 H-indol Ejemplo 18: 6-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)-1 H-imidazol-2-il]-1 - metil-1 H-indol Ejemplo 19: 5-[2-benzo-[b]-tiofen-5-il-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-l-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 20: 5-[1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-2-metil-2H-tetrazol Ejemplo 21: 5-[1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3, 4-dimetil-fenil)- 1 H-imidazol-4-il]-1 -metil-1 H-tetrazol Ejemplo 22: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-ciano-2-ciclohexil-3H-imidazol-4-il]-N,N-dimetil-benzamida Ejemplo 23: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-ciano-2-c¡clo ex¡l-3H-imidazol-4-¡l]-N-(2-d¡met¡l-arnino-et¡l)-benzamida Ejemplo 24: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-ciano-2-c¡clohexil-3H-¡midazol-4-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzam¡da Ejemplo 25: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-5-(1 H-tetrazol-5-il)-3H-imidazol-4-il]-N,N-d¡metil-benzamida Ejemplo 26: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-fen¡l)-2-ciclopropil-met¡l-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 27: ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-cicloprop¡l-metil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 28: metil-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-metil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 29: (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-metil-1H-¡m¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 30: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-5-(1H-tetrazol-5-il)-3H-imidazol-4-il]-N-(2-dimetil-amino-etil)-benzamida Ejemplo 31: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-5-(1 H-tetrazol-5-il)-3H-imidazol-4-il]-N-(2-morfol¡n-4-il-etil)-benzamida Ejemplo 32: (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 33: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-ciano-2- ciclohex¡l-3H-¡midazol-4-il]-N,N-dimetil-benzamida Ejemplo 34: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-ciano-2-c¡clohexil-3H-¡m¡dazol-4-¡l]-N-(2-d¡met¡l-amino-et¡l)-benzam¡da Ejemplo 35: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-ciano-2-ciclohex¡l-3H-¡midazol-4-¡l]-N-(2-morfolin-4-il-et¡l)-benzam¡da Ejemplo 36: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-met¡l-fen¡l)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 37: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-f enil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 38: amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-f enil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 39: metil-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxíMco Ejemplo 40: hidroxi-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 41: dimetil-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 45: (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil- H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 46: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(1 H-tetrazol-5-il)-imidazol-1 - il]-fenil}-N-metil-acetamida Ejemplo 47: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 48: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)- 2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxíMco Ejemplo 49: metil-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 50: amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 51: etoxi-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 52: isobutoxi-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 53: benciloxi-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 54: hidroxi-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metiI-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 55: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-p-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 56: ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fen¡l)-1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-2-p-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 57: ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-p-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 58: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-p-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 59: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-p-tolil- 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 60: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-f enil)-5-(2,5-dicloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 61: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(2,5-dicloro-fenil)-2-m-tol¡l-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 62: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 63: ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 64: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxi'lico Ejemplo 65: ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 66: ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fen¡l)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 67: amida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 68: 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 69: 5-[5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 70: N-[5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamida Ejemplo 71: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 72: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 73: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2- ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1-il]-fenil}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida Ejemplo 74: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1 -il]-f enil}-N-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-acetamida Ejemplo 75: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 76: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 77: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5- (3,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 78: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 79: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 80: ácido 1 -(3-cloro-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-2-fenil- H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 81: metil-amida del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 82: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5- (5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 83: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 84: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 85: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fe n ¡I )-2-m-tol ¡I- 1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 86: 5-[1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tol¡l-1 H-im¡dazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 87: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5- (3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 88: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 89: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 90: ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-tenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-cicloprop¡l-metil-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 91: metil-amida del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 92: etil-éster del ácido 1 , 5-bis-(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 93: ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 94: metil-amida del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-tsobutil- 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 95: etil-amida del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 96: (2-morfolin-4-il-et¡l)-amida del ácido 1,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 97: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-fenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxilico Ejemplo 98: ácido 5-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 99: metil-amida del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-fenil)-2-isobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 100: etil-amida del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 101: N-benc¡l-2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-¡l)-imidazol-1 - il]-fenil}-acetamida Ejemplo 102: N-terbutil-2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1 - il]-fenil}-acetamida Ejemplo 103: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1-il]-fenil}-N-piridin-3-il-metil-acetamida Ejemplo 104: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1 - il]-fenil}-N-piridin-2-il-metil-acetamida Ejemplo 105: terbutil-éster del ácido 3-{2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-1 H-imidazol-2-il]-fenil-aminoj-propiónico Ejemplo 106: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 107: ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 108: isopropil-amida del ácido 5-(3-cloro-2-f luoro- fenil)-1-(3-cloro-fen¡l)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 109: metil-amida del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-fen¡l)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 110: etil-éster del ácido 1 ,5-b¡s-(3-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)- 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 111: ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 112: amida del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-(2-f tuoro-f en il) - 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 113: metil-amida del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2- (2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 114: ácido 3-{2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-fenil-amino}-propiónico Ejemplo 115: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-{2-[2-(isobutil-metil-carbamoil)-etil-amino]-fenil}-1H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 116: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-{2-[2-(2,2-dimetoxi-etil-carbamoil)-etil-amino]-fenil}-1H-¡m¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 117: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-{2-[2-(metil-piridin-3-il-metil-carbamoil)-etil-am¡no]-fenil}-1H-lmidazol-4-carboxílico Ejemplo 118: etil-éster del ácido 2-bencil- ,5-bis-(3-cloro-f e n i I ) - H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 119: ácido 2-bencil-1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-1 H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 120: metil-amida del ácido 2-bencil-1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 121: etil-éster del ácido 2-(2-cloro-fenil)-1 ,5-b¡s-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 122: ácido 2-(2-cloro-fenil)-1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 123: metil-amida del ácido 2-(2-cloro-fenil)-1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 124: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-fen¡l)-1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 125: ácido 5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1-(3-cloro-fenil)- H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 126: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)- 1- (3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 127: ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(3-cloro-f enil ) -2-f en il - 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 128: metil-amida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 129: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-piridin-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 130: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)- 2- piridin-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 131: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)- 1- (5-cloro-2-metil-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 132: ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fen¡l)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-fen¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 133: ácido 5-(5-cloro-2-h¡droxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 134: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-f enil)-5-(3-cloro-fenil)-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 135: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil) 2- piridin-2-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 136: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5 (3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 137: ácido 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 138: metil-amida del ácido 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 139: amida del ácido 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-(3 cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 140: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5 (5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 141: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-fenil - 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 142: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 143: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5 cloro-2-metoxi-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 144: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-fenil-1 H-im¡dazol-4-carbonitr¡lo Ejemplo 145: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-h¡drox¡-fenil)-2-fenil-l H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 146: 5-[1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 147: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 - (5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 148: amida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 - (5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 149: ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 150: ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 151: 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metil-p¡rid¡n-2-il)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 152: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-{2-[2-(ciclohexil-metil-metil-carbamoil)-etil-amino]-fenil}-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 153: amida del ácido 2-[2-(2-carbamoil-et¡l-amino)-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-flu oro-fe nil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 154: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-1enil)-1 -(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-(2-hidraz¡no-carbon¡l-etil-amino)-fenil]-1 H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 155: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(6-metil-p¡r¡d¡n-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 156: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 157: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 158: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 159: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 160: ácido 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 161: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5- (5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 162: ácido 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tolil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 163: amida del ácido 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 164: 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 165: 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carbonitr¡lo Ejemplo 166: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 167: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tol¡l-1 H-imidazol-4-carboxíüco Ejemplo 168: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 169: ácido 1 -(3-cloro-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenil-1H-im¡dazol-4-carbo ílico Ejemplo 170: metil-amida del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-fen¡l-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 171: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 172: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 173: metil-amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 174: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 175: hidroxi-amida del ácido -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 176: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 177: 5-[1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 178: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-piridin-2-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 179: ácido 5-(5-cloro-2-metox¡-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-f enil)-2-pirid¡n-2-il- 1 H-imidazol-4-carboxíMco Ejemplo 180: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 181: ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 182: amida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 183: 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)- H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 184: 5-[5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 185: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxíMco Ejemplo 186: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3, 4-dicloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 187: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 188: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazot-4-carboxílico Ejemplo 189: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 190: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 191: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5- (5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-(6-metM-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 192: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metox¡-fenil)-2-(6-met¡l-pirid¡n-2-¡l)-1H-¡midazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 193: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-(6-metil-p¡ridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 194: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 195: 2-[1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)-1 H-imidazol-2-il]-6-metil-pirid¡na Ejemplo 196: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 197: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 198: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 199: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 200: 2-[1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)-1 H-¡midazol-2-il]-6-metil-piridina Ejemplo 201: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 202: sal de litio del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-ciclo exil-1H-imidazol-4-carboxíltco Ejemplo 203: amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3- cloro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 204: etil-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 205: amida del ácido 2-{2-[2-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-etil-amino]-fenil}-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 206: N'-acetil-hidrazida del acido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-(2-metil-4,5-dihidro-imidazol-1 - il)-fenil]-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 207: 2-{5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-(2-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-il)-fenil]-1H-imidazol-4-¡l}-5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol Ejemplo 208: N'-acetil-hidrazida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro -2 -f luo ro-fenil)-2-tiofen-3-il-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 209: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-ciclohexil-1 H -i m i dazol- 4- carboxílico Ejemplo 210. ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 211: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2, 4-difluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 212: ácido 5-(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclo exil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 213: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 214: sal de litio del ácido .5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 215: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fen¡l)-2-c¡clohex¡l-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 216: etil-amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 1-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 217: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 218: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 219: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 220: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 221: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 222: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 223: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 224: 2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol Ejemplo 225: hidrazida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 226: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1H-imidazol-4-il]-[1,3,4]-oxadiazol-2-il-amina Ejemplo 227: amida del ácido 2-(2-amino-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 228: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 229: ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 230: etil-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 231: (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 - (4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 232: amida del ácido 2-[2-(2-amino-etil-amino)-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 233: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-{2-[2-(3-metil-ureido)-etil-amino]-fenil}-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 234: N-(2-{2-[4-(N'-acetil-hidrazino-carbonil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil-amino}-etil)- aceta mida Ejemplo 235: N-(2-{2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-hidrazino-carbonil-1 H-imidazol-2-il]-fenil-amino}-etil)-acetamida Ejemplo 236: etil-éster del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2- (2,2-d¡metil-prop¡l)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 237: sal de litio del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 238: etil-amida del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 239: amida del ácido 1 ,5-bis-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 240: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 241: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)- 2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 242: etil-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 243: amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 244: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 245: ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 246: etil-amida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 247: amida del ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 248: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-d¡imetil-prop¡l)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 249: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carbo íl¡co Ejemplo 250: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 251: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 252: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 253: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 254: ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 255: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 256: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 257: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-¡l]-2H-tetrazol Ejemplo 258: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclopentil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 259: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclopentil-metil-1H-¡midazol-4-carbo ílico Ejemplo 260: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclopentil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 261: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-c¡clopent¡l-metil-1 H-¡midazol-4-carbonitrilo Ejemplo 262: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclopentil-metil-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 263: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 264: [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol Ejemplo 265: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 266: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 267: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 268: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 269: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 270: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 271: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 272: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 273: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-(3-h¡drox¡-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 274: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-hidroxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 275: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 276: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(1 H-indol-6-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 277: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(1 H -i n dol -6-i I )- 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 278: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(1 -metil-1 H-i ndol-5-i I) - 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 279: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fl uoro- fe nil)-2-(1 - metil-1 H -i n do I -5- i I) - 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 280: etil-éster del ácido 2-benzo-[b]-tiofen-5-il-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 281: ácido 2-benzo-[b]-tiofen-5-il-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 282: amida del ácido 2-benzo-[b]-tiofen-5-il-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 283: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(1H-indol-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 284: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(1 H-indol-3-U)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 285: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen i l)-2-(1 - metil-1 H -i ndol -6-i I ) - 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 286: ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(1 - metil-1 H -i ndo I -6 - i I ) - 1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 287: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cío ro-2-fluoro- fe nil)-2-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 288: [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-(1 -metil-1 H -i ndol -6-i I) - 1 H-imidazol-4-il]-metanol Ejemplo 289: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 290: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-tenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 291: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 292: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-formil-tiofen-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 293: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-formil-tiofen-3-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 294: etil-éster del ácido 2-(2-amino-fenil)-5-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico Ejemplo 295: ácido 2-(2-amino-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 296: etil-éster del ácido 2-[2-(2-acetil-amino-etil-amino)-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 297: ácido 2-[2-(2-acetil-amino-etil-amino)-fen¡l]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 298: amida del ácido 2-[2-(2-acet¡l-amino-etil-amino)-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 299: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-hidroxi-metil-tiofen-3-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 300: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-hidroxi-metil-tiofen-3-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 301: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 302: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 303: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 304: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2- metil-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 305: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 306: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 307: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 308: N-(2-{2-[4-(5-am¡no-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil-amino}-etil)-acetamida Ejemplo 309: 5'-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 '-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-fenil-1'H-[1 ,4']-bi-imidazolilo Ejemplo 310: dietil-éster del ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-fosfón¡co Ejemplo 311: monoetil-éster del ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-fosfónico Ejemplo 312: ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-fosfónico Ejemplo 313: etil-éster del ácido 2-(3-cloro-bencil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 314: ácido 2-(3-cloro-bencil)-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 315: dietil-éster del ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fe nil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-il]-fos fónico Ejemplo 316: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fen¡l)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-/VH-met¡l-sulfox¡mina Ejemplo 317: monoetil-éster del ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fen¡l-1H-imidazol-4-il]-fosfón¡co Ejemplo 318: ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-fosfónico Ejemplo 319: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-3H-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-ona Ejemplo 320: hidrazida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-fen¡M H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 321: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il-amina Ejemplo 322: 2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-lH-imidazol-4-il]-5-metil-[1,3,4]-oxadiazol Ejemplo 323: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-4-metil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]-triazol-3-t¡ona Ejemplo 324: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-metan-sulfonil-2-m-tolil-1 H-imidazol Ejemplo 325: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 326: ácido 5-(3-cloro-fenil)-l -(4-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 327: metil-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 -(4-cloro-tenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 328: (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-fen¡l)-1-(4-cloro-fenil)-2-fen¡l-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 329: (3-d¡metil-am¡no-prop¡l)-met¡l-am¡da del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 - (4-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 330: ciclopropil-metil-amida del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1 - (4-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 331: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-flu'oro-tenil)-2-fenil-1 H-¡midazol-4-il]-3-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol Ejemplo 332: ácido 1 -[2-(acetil-amino-metil)-5-cloro-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 333: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 334: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 335: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 336: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 337: 2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)-1 H-¡midazol-2-il]-6-metil-p¡ridina Ejemplo 338: bencil-éster del ácido 3-[ -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-4-etoxi-carbonil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico Ejemplo 339: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5- (3-cloro-fenil)-2-piperidin-3-il-1H-imidazol-4-carboxilico Ejemplo 340: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-piperidin-3-¡l-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 341: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(1-metil-piper¡din-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 342: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 343: amida del ácido 1 -[2-(acetil-amino-metil)-5-cloro-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 344: {5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-il]-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il}-metil-amina Ejemplo 345: etil-amida del ácido 3-[5-(3-cloro-4-fluoro-f e n i I ) - 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico Ejemplo 346: etil-éster del ácido 2-[3-(terbutil-difenil-silanilox¡)-ciclohexil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 347: ácido 2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 348: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3- idroxi-ciclohexil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 349: etil-éster del ácido 2-[3-(terbutil-d¡fenil- süanilox¡)-c¡clohexil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-f e n ¡I ) - 1 H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 350: ácido 2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 351: amida del ácido 2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-5-(3-cloro-4-f luoro-fen¡l)-1 -(3-cloro-2-f luo rote nil)-1H-imidazol-4-car box ílico Ejemplo 352: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-hidroxi-ciclo exil)-1H-imidazol-4-carbox ílico Ejemplo 353: 3-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)-1 H-imidazol-2-il]-ciclohexanol Ejemplo 354: etil-ésler del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-formil-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 355: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-{[(3-dimetil-amino-propil)-metil-amino]-metil}-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-<enil-1H-imidazol-4-carbox ílico Ejemplo 356: ácido 5-(5-cloro-2-{[(3-dimetil-amino-propil)-metil-amino]-metil}-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 357: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-dimet¡l-amino-metil-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 358: ácido 5-(5-cloro-2-dimetil-amino-metil-fenil)- -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 359: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5- [5-cloro-2-(4-metit-p¡perazin-1-il-met¡l)-fenil]-2-fenil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 360: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[5-cloro-2-(4-metil-p¡perazin-1-¡l-metil)-fenil]-2-fenil-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co Ejemplo 361: amida del ácido 5-(5-cloro-2-dimetil-amino-metil-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-fenil-1 H-imidazol -4- carboxílico Ejemplo 362: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-fenil]-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 363: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-2-fenil-1H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 364: 1 -{4-cloro-2-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-5-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazol-4-il]-bencil}-4-metil-piperazina Ejemplo 365: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-formil-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 366: etil-éster del ácido 5-(5-cloro-2-dimet¡l-amino-metil-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 367: ácido 5-(5-cloro-2-dimetil-amino-metil-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 368: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 369: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 370: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-feriil)-5-t5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 371: etil-éster del ácido 1 -(2-carboxi-metil-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 372: etil-éster del ácido 1 -(2-terbutoxi-carbonil-metil-5-cloro-fen¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 373: ácido 1 -(2-carboxi-metil-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 374: etil-éster del ácido 1 -(2-carbamoil-metil-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 375: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-carbamoil-metil-fenil)-2-ciclohex¡l-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 376: ácido 1 -(2-carbamoil-metil-5-cloro-fen¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 377: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-carbamoil-met¡l-fen¡l)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 378: ácido 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-ciano-2-ciclohexil-3H-imidazol-4-il]-benzo¡co Ejemplo 379: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-ciano-2-ciclohexil-3H-imidazol-4-il]-N-metil-benzamida Ejemplo 380: 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-5- (2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazol-4-il]-N-metil-benzamida Ejemplo 381: ácido 3-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fen¡l-1H-imidazol-4-il]-1-(2-tr¡metil-silan¡l-etoxi-met¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxílico Ejemplo 382: metil-éster del ácido 3-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-1H-pirazol-4-carboxílico Ejemplo 383: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-piperidin-1 - il-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 384: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1 - (3-clo ro-2-fluoro- fe nil)-2-pirrolidin-1 - il-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 385: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(R)-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 386: metil-éster del ácido 3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-ciano-2-fenil-3H-imidazol-4-il]-benzoico Ejemplo 387: 5-{3-cloro-5-[3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-5-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-[1 ,2,3,4]-oxatriazol Ejemplo 388: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 389: ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 390: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil- H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 391: ácido 1 -(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 392: amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metox¡-piridin-3-il)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 393: 1 -(5-cloro-2-metoxi-pirid¡n-3-il)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 394: 5-cloro-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-4-(2H-tetrazol-5-il)-im¡dazol-1 - il]-2-metoxi-piridina Ejemplo 395: etil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohex¡l-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 396: etil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxíMco Ejemplo 397: ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 398: ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil- H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 399: terbutil-éster del ácido {2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acético Ejemplo 400: metil-éster del ácido {2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohex¡l-im¡dazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acético Ejemplo 401: ácido {2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acét¡co Ejemplo 402: N'-{5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-ciclohex¡l-1 H-im¡dazol-4-¡l]-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il}-N,N-dimetil-etan-1, 2 -diamina Ejemplo 403: {5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-¡l]-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il}-(3-metoxi-propil)-amina Ejemplo 404: bencil-{5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro- 2- fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il}-amina Ejemplo 405: terbutil-éster del ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro- 4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-hidrazino-carbonil-im¡dazol-1 - il]-3-fluoro-fenil}-acético Ejemplo 406: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(2-cloro-piridin-4-il)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 407: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(2-cloro-piridin-4-il)-2-(3,4-d¡metil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 408: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-f enil)-2-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 409: ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-f en i I - H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 410: metil-éster del ácido 4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 3- (3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-carboxílico Ejemplo 411: etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-(3-nitro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 412: etil-éster del ácido 5-(3-amino-fenil)-1 -(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 413: ácido 5-(3-amino-f enil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fen¡l)-1 H-p¡rrol-3-carboxíl¡co Ejemplo 414: etll-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-(3-dimetil-amino-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 415: ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-(3-dimetil-amino-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 416: ácido 1 -[5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-fen¡l]-2-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 417: etil-éster del ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -[5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 418: ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -[5-cloro-2-(2-h¡droxi-etil)-fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 419: etil-éster del ácido 1 -(2-carboxi-metil-5-cloro-fenil)-2-(3-cloro-4-f luo ro-f e n il)-5-f enil- 1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 420: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-carbamoil-metil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 421 : ácido 1 -(5-cloro-2-metil-carbamoil-metil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-fen¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 422: etil-éster del ácido 1 -(2-carbamoil-metil-5-cloro-tenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carbo ílico Ejemplo 423: ácido 1 -(2-carbamoil-metil-5-cloro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 424: ácido 1 -(2-carbamoil-metil-5-cloro-fenil)-2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-fen¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico Ejemplo 425: amida del ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -[5-cloro-2-(2- idroxi-etil)-fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-3-carbo ílico Ejemplo 426: sal de litio del ácido 4-(5-cloro-2-metox¡-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico Ejemplo 427: ácido 4-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-carboxílico Ejemplo 428: ácido 5-(3-cloro-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1 -fenil-1 H-p¡razol-3-carboxílico Ejemplo 429: ácido 4-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-fenit)- 1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico Ejemplo 430: ácido 4,5-bis-(3-cloro-fenil)-1 -ciclohexil-1 H-pirazol-3-carboxílico Ejemplo 431: sal de litio del ácido 4-(5-cloro-2-metox¡-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-m-tolil-1H-pirazol-3-carboxílico Ejemplo 432: ácido 4,5-bis-(3-cloro-fenil)-1 -m-tolil-1 H-pirazol-3-carboxílico Ejemplo 433: ácido 5-(3-cloro-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1 -m-tolil-1 H-pirazol-3-carboxílico Ejemplo 434: ácido 4-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1-m-tolil-1 H-pirazol-3-carboxílico Ejemplo 435: 1 -[5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-m-tolil-pirazol-1 - il]-2-hidroxi-etanona Ejemplo 436: 2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-il]-4-metil-oxazol Ejemplo 437: (2-oxo-propil)-amida del ácido 5-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-1 - (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico Ejemplo 438: 1 - (5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il-amina Ejemplo 439: terbutil-éster del ácido [1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-fenil-1H-imidazol-4-il]-carbám¡co Ejemplo 440: N-[1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-¡l]-acetamida Ejemplo 441: [5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-¡m¡dazol-4-¡l]-metanol Ejemplo 442: [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fen¡l-1H-im¡dazol-4-il]-metanol Ejemplo 443: [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-¡m¡dazol-4-il]-acetonitrilo Ejemplo 444: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-fenil-1H-imidazol-4-¡l-met¡l]-2H-tetrazol Ejemplo 445: [1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metox¡-fen¡l)-2-fen¡l-1H-imidazol-4-¡l]-metanol Ejemplo 446: [1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-fenil-1 H-im¡dazol-4-il]-aceton¡trilo Ejemplo 447: ácido [ -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2- fe nil-1 H-imidazol-4-?]- acético Ejemplo 448: 1 -[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-m-tolil-pirazol-1 - il]-2- idroxi-etanona Ejemplo 449: ácido 1 -(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)- 5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-2-fenil-1-H-im¡dazol carboxílico Ejemplo 450: 5-cloro-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-4-(1 H-tetrazol-5-il)-im¡dazol-1 -il]-1 H-piridin-2-ona Ejemplo 451 : amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cío ro-fenil)-2-fenil-1-H-imidazol-4-sul fónico Ejemplo 452: (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1-H-imidazol-4-sulfón¡co Ejemplo 453: metil-amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-sulfónico Ejemplo 454: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-fenil-4-(1 H-pi rrol-2-i I) - 1 -H-imidazol Ejemplo 455: ácido -(2-terbutoxi-carbonil-met¡l-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 456: terbutil-éster del ácido {2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-fenil}-acético Ejemplo 457: ácido {2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-fenil}-acético Ejemplo 458: amida del ácido 1 -(2-carbamoil-metil-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 459: terbutil-éster del ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro- 4-fluoro-fenil)-4-ciano-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-fenil}-ac ético Ejemplo 460: terbutil-éster del ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-im¡dazol-1 -il]-fenil}-acético Ejemplo 461 : ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-f luoro-f en¡l)-2- ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-¡midazol-1 - il]-fenil}-acético Ejemplo 462: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclo exil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1-il]-fenil}-N-(4-metoxi-bencil)-acetamida Ejemplo 463: etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 - (4-cloro-piridin-2-il)-2-m-tol¡l-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 464: 4-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-fenil-1H-¡m¡dazol-4-il]-isoxazol Ejemplo 465: ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(4-cloro-piridin-2-il)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 466: 3-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-[1,2,4]-oxadiazol Ejemplo 467: terbutil-éster del ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acético Ejemplo 468: ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acético Ejemplo 469: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-metil-acetamida Ejemplo 470: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-terbutil-acetamida Ejemplo 471: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3- cloro-4-f luoro-f enil) -2-ciclohexil-imidazol- 1 -il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-etil-N-fenetil-acetamida Ejemplo 472: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-(2,2-dimetoxi-etil)-acetamida Ejemplo 473: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohex¡l-¡midazol-1 - il]-4-cloro-3-f luoro-f en¡l}-N-(4-fluoro-fen¡l)-acetam¡da Ejemplo 474: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-isobutil-acetamida Ejemplo 475: ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohex¡l-4-(5-met¡l-[1,3,4]-oxadiazol-2-¡l)-¡m¡dazol-1-¡l]-fen¡l}-acét¡co Ejemplo 476: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclo exil-4-(5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-imidazol-1 - il]-fenil}-1 -piperidin-1-il-etanona Ejemplo 477: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-imidazol-1-il]-fenil}-N-metil-N-piridin-3-il-metil-acetamida Ejemplo 478: terbutil-éster del ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro- 4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil]-4-hidrazino-carbonil-imidazol-1-il]-fenil}-acético Ejemplo 479: terbutil-éster del ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(c¡clohexil)-imidazol-1 -il]-4-cloro-fenil}-acético Ejemplo 480: ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-(ciclohexil)-im¡dazol-1-¡l]-4-cloro-fenil}-acético Ejemplo 481: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxad¡azol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-c¡clohexil-¡midazol-1 -il]-4-cloro-fenil}-N-met¡l-N-piridin-3-M-metil-acetamida Ejemplo 482: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclo ex¡l-imidazol-1-il]-4-cloro-fen¡l}-N-met¡l-acetamida Ejemplo 483: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxad¡azol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-fenil}-N-terbutil-acetamida Ejemplo 484: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-fen¡l}-1-morfolin-4-il-etanona Ejemplo 485: hidrazida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 486: amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carbo ílico Ejemplo 487: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carbonitrilo Ejemplo 488: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fen¡l-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Ejemplo 489: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-fenil}-N-(2- dimetil-amino-etil)-acetamida Ejemplo 490: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-2-c¡clohexil-¡midazol-1-il]-4-cloro-fenil}-N-(3-metoxi-propil)-acetamida Ejemplo 491: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-fenil}-N-piridin-4-il-metil-acetamida Ejemplo 492: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-fenil}-N-(4,4-dimetil-pentil)-acetamida Ejemplo 493: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-fenil}-N-ciclohexil-metil-acetamida Ejemplo 494: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-clclohexil-imldazol-1 -il]-4-cloro-fenil}-N-(3-hidroxi-2,2-dimetll-propil)-acetamida Ejemplo 495: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -M]-4-cloro-fenil}-1 - [4-(4-metil-piperazin-1 -il)-pi eridin-1 -il]-etanona Ejemplo 496: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-fenil}-N-(2-fenil-am¡no-et¡l)-acet amida Ejemplo 497: 2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol Ejemplo 498: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-¡m¡dazol-4-il]-3H-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-ona Ejemplo 499: 5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-c¡clohexil-1H-imidazol-4-¡l]-[1,3,4]-oxad¡azol-2-il-am¡na Ejemplo 500: N-{3-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ll)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-acetamida Ejemplo 501: bencil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-met¡l-3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclo exil-1 H-¡midazol-4-carboxílico Ejemplo 502: bencil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 503: amida del ácido 1 -(6-carbamoil-metil-3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Ejemplo 504: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil- ropil)-acetamida Ejemplo 505: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-acetamida Ejemplo 506: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxad¡azol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-fenil-acetamida Ejemplo 507: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-f luoro-f enil}-N-ciclohexil-acetamida Ejemplo 508: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-ciclopentil-acetamida Ejemplo 509: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-f luoro-f enil}-N -( te t ra i dro-piran-4-il)- aceta mida Ejemplo 510: 2-{2-[4-(5-am¡no-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-f enil)-2-ciclohexil-imidazol- 1 - il]-4-cloro-3-f luoro-f enil}-N -(3-f luoro-f enil)-acetam ida Ejemplo 511: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-f luoro-f enil}-N-(1-hidroxi-metil-ciclopropil)-acetamida Ejemplo 512: trifluoro-acetato de [2-(2-{2-[4-(5-amino- [1,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-im¡dazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acetil-amino)-etil]-trimetil-amonio Ejemplo 513: terbutil-éster del ácido [2-(2-{2-[4-(5-amino-[1 , 3,4]-oxadiazol-2-il) -5-(3-cloro-4-f luoro-f en i l)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acetil-amino)-2-metil-propil]-carbámico Ejemplo 514: N-(2-amino-1 , 1 -dimetil-etil)-2-{2-[4-(5-amino-[1 , 3,4]-oxad iazol-2-il) -5-(3-cloro-4-f luoro-f en i l)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-f luoro-f enil}-acetamida Ejemplo 515: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}- 1 -(3,3-dimet¡l-azet¡din-1 -il)-etanona Ejemplo 516: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxad¡azol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-¡midazol-1 -il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-(1,1,2-trimetil-prop¡l)-acetam¡da Ejemplo 517: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclo exil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-1-(3-metil-azet¡din-1 - il)-etanona Ejemplo 518: bencil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 519: bencil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-met¡l-3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-1H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 520: ácido -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-1 H-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 521: terbutil-éster del ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-imidazol-1-¡l]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acético Ejemplo 522: ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acético Ejemplo 523: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-terbutil-acetamida Ejemplo 524: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-N-(1,1-dimetil-propil)-acetamida Ejemplo 525: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro -4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-imidazol-1-il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-1 - azetidin - 1 -il-etanona Como ya se Indicó anteriormente, p53 se refiere a la proteína humana misma, como es descrita por Matlashewski y colaboradores, en EMBO J. 3, 3257-62 (1984) o a los miembros relacionados de la familia (por ejemplo, p73, como se describe en Kaghad y colaboradores, en Cell 90, 809-19 (1997), y p63, como se describe en Yang y colaboradores en Mol Cell 2, 305-16 (1998)) (denominada también como p53 de tipo silvestre en la presente), o a cualquier variante de la misma (por ejemplo, una variante de empalme, mutante, fragmento, o isoforma debida a supresión, inserción y/o intercambio de uno o más, por ejemplo, de 1 a 200, de los aminoácidos) que todavía sea capaz de conservar, de preferencia, cuando menos el 1 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 5 por ciento, todavía más preferiblemente cuando menos el 10 por ciento, el 20 por ciento, el 30 por ciento, el 40 por ciento, el 50 por ciento o más del 50 por ciento de la actividad de p53 en la supresión del crecimiento, por ejemplo, en el ensayo de supresión del crecimiento descrito en Pietenpol y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. EUA 91, 1998-2002 (1994) y, si se compara con la secuencia correspondiente de p53 de tipo silvestre, muestra cuando menos el 20 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 25 por ciento de identidad con la secuencia completa, por ejemplo, cuando menos el 90 por ciento de identidad con una secuencia parcial de la misma. Donde no se mencione de otra manera, p53 se refiere en términos generales a TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63, o a las variantes de las mismas, respectivamente, como justamente se definió.
Como ya se indicó anteriormente, M DM2 (en especial cuando se menciona como MDM2 o variantes del mismo) en términos generales, se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas del mismo con los nombres MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2, o una variante de las mismas. MDM4 (en especial cuando se menciona como MDM4 o variantes del mismo) se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas del mismo con los nombres MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX, o una variante de las mismas.
MDM2 específicamente se refiere a MDM2 como se describe en EMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh y colaboradores, 1991; una variante de la misma se refiere a una variante de la misma que todavía se enlace con p53 en el sistema de ensayo descrito más adelante (por ejemplo, una variante de empalme, isoforma, fragmento, mutante, u oncogén debido a una supresión, inserción, y/o intercambio de uno o más, por ejemplo, 1 a 430, de los aminoácidos), correspondientes a las proteínas de longitud completa, como se describen originalmente, de preferencia cuando menos con el 0.5 por ciento, más preferiblemente cuando menos con el 5 por ciento, el 10 por ciento, el 20 por ciento, el 30 por ciento, el 40 por ciento o en especial el 50 por ciento o más de la afinidad de MDM2 con p53, y tienen una identidad de secuencia de cuando menos el 20 por ciento, más preferiblemente de cuando menos el 25 por ciento, con MDM2 o con HDM2, como se describen originalmente, o como se menciona más adelante de una manera específica. En donde no se mencione de otra manera, MDM2 en términos generales se refiere a DM2, Mdm2, H DM2 o Hdm2, o variantes de los mismos, respectivamente, como justamente se definió.
MDM4 específicamente se refiere a MDM4 como se describe en Genomics 43, 34-42, Shvarts y colaboradores, 1997; una variante de la misma se refiere a una variante de la misma que todavía se enlaza con p53 en el sistema de ensayo descrito más adelante (por ejemplo, una variante de empalme, isoforma, fragmento, mutante, u oncogén, debido a una supresión, inserción y/o intercambio de uno o más, por ejemplo, de 1 a 430, de los aminoácidos), correspondientes a las proteínas de longitud completa, como fueron originalmente descritas, de preferencia cuando menos con el 0.5 por ciento, más preferiblemente cuando menos con el 5 por ciento, el 10 por ciento, el 20 por ciento, el 30 por ciento, el 40 por ciento o en especial el 50 por ciento o más de la afinidad de MDM4 con p53, y tienen una identidad de secuencia de cuando menos el 20 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 25 por ciento, con MDM4, con MDMX, con HDM4 o con HDM2, como se describieron originalmente, o como se menciona más adelante de una manera específica. En donde no se mencione de otra manera, MD 4 en términos generales se refiere a MD 4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX o HdmX, o variantes de las mismas, respectivamente, como justamente se definió.
El porcentaje de identidad de secuencia, denominado también con frecuencia como homología, entre una proteína y una variante de la misma, se determina de preferencia mediante un programa de computación comúnmente empleado para este propósito, tal como el programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versión 8 para Unix, Genetics Computer Group, University Rescada Park, Madison Wisconsin, EUA, el cual utiliza el algoritmo de Smith y Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981), en especial utilizando una búsqueda de huecos de afinidad, con una multa de abertura de hueco de 12, y una multa de extensión de hueco de 1.
"Variantes de las mismas", en donde se mencionan, significan uno o más variantes.
Un proto-oncogén es un gen normal que puede llegar a ser un oncogén, ya sea después de la mutación o bien de un aumento de expresión. Los proto-oncogenes codifican para proteínas que ayudan a regular el crecimiento y diferenciación celular. Los proto-oncogenes están con frecuencia involucrados en la transduccion de señales y en la ejecución de las señales mitogénicas, usualmente a través de sus productos de proteína. Después de la activación, un proto-oncogén (o su producto) llega a ser un agente inductor de tumor, un oncogén.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener diferentes formas isoméricas. Como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que se puede unir un sustituyeme en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros, o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son los diaestereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante R ó S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como ( + ) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que giren la luz polarizada en el plano a ta longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E ó Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no sean biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato ácido / fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, y trifluoro-acetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas 1 a 12 de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de litio, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, Usina, meglumina, piperazina, y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es deseable el uso de un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos de la fórmula (I) en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos o a un compuesto de la fórmula (I) anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse al compuesto en forma libre y/o también a una o más sales del mismo, como sea apropiado y conveniente, así como a uno o más solvatos, por ejemplo, hidratos.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ¡lustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, ,4C, 15N, 18F 3,P, 32P, 35S, 36CI, 125l respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo aquéllos en donde hay isótopos radioactivos presentes, tales como 3H, 13C, y 14C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 1 C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un compuesto de 8F o marcado para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I).
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
"Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la fórmula (I) y un componente de combinación, se pueden administrar independientemente al mismo tiempo, o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o que mitigará los síntomas, aliviará las condiciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) cuando menos aliviar parcialmente, inhibir, prevenir, y/o mitigar una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la mala regulación de la proporción de p53/MDM2, o (ii) asociada con la mala regulación de la proporción de p53/MD 2, o (iii) caracterizada por la mala regulación de la proporción de MDM2/p53; o (2) reducir o inhibir la actividad de interacción de p53/MDM2. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la interacción de p53/MD 2.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición", o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando", o "tratamiento" de cualquiera enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por parte del paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible) , fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está "en necesidad de" tratamiento, si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, a partir de dicho tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el", y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionados en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención, puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros, o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (c/s o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros, o mezclas de los mismos.
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por los expertos en este campo, en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicos, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna en fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil- tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-0,0'-p oluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invención se pueden obtener ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales se convierten ¡n vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo, y similares, hasta un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Editor: Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o el suministro localizado hacia un sitio de acción. Deseablemente para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, toxicidad y reacciones adversas reducidas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o físico-química indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificacion de: (a) los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipof ílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) los grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipof ílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, los alcoholes alifáticos).
Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los ésteres de los ácidos carboxílicos libres, los derivados S-acílicos de los tioles y los derivados O-acílicos de los alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Los pro-fármacos adecuados son con frecuencia los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres de omega-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxi, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los ésteres de alfa-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil, o di-alquilo inferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloxi-metilo y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que son disociados por las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, ¡mida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design oí Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y ésteres. La Patente Europea Número (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos, o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones, o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores del pH convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina, las cuales comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil- celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil- pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las tabletas se pueden recubrir con película o se pueden recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosos, polvos o granulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones en rociables, por ejemplo para el suministro mediante aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles, y similares. Por consiguiente, son particularmente adecuados para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente se pueden suministrar en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco, o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que impiden la exposición al agua, de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbujas, y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, que son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
De una manera muy inesperada, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades farmacológicas convenientes, y perturban la interacción del enlace (también referida en la presente como la interacción de p53/MD 2 y p53/MDM4 o como la interacción de p53/MDM2 solamente) entre p53 por una parte, y MDM2 y/o MDM4 o las variantes ( n especial oncogénicas) de los mismos que todavía sean capaces de enlazarse a p53, por otra parte.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) como se describe en la presente, o un tautómero, y/o un N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para modular la actividad de DM2 y/o DM4, o de las variantes de los mismos, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, o de un tautómero, y/o de un N-óxido, y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4, o de las variantes de los mismos, el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, o de un tautómero, y/o de un N-óxido, y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad proliferativa.
La eficacia de los compuestos de la fórmula (I), y de las sales de los mismos como moduladores que afectan la interacción, se puede demostrar como se ilustra en la Publicación Internacional Número WO 98/01467 (la cual se incluye en la presente como referencia, especialmente con respecto a los ensayos) o de preferencia es como sigue: Ensayo de polarización de fluorescencia Se mide la inhibición de la interacción de p53-Hdm2 mediante polarización de fluorescencia. La polarización de fluorescencia mide el movimiento giratorio de las moléculas en una suspensión homogénea. Para este ensayo, se combina la proteína Hdm2 (aminoácidos 2-188) con un péptido derivado de p53 marcado con Cy5 optimizado para el enlace de Hdm2 (J. Med. Chem. 2000, 43, 3205-3208). Después de la excitación de la luz fluorescente de Cy5 con la luz linealmente polarizada, el péptido gira más rápido y emite luz, la cual se polariza perpendicularmente. Si el péptido se enlaza con Hdm2, la rotación se hará más lenta, y el componente perpendicular disminuirá. La alteración de la formación del complejo de péptido Hdm2 debido a una molécula inhibidora que se enlaza con el sitio de enlace de p53 de Hdm2, da como resultado una rotación más rápida del péptido. La lectura del ensayo de polarización radiométrico se calcula a partir de los componentes paralelos y perpendiculares de la luz de fluorescencia con respecto a la polarización de la luz de excitación.
La prueba se lleva a cabo mediante la combinación de 7 microlitros de los compuestos diluidos en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (concentración final del 10 por ciento) con 31.5 microlitros de Hdm2(2-188) (concentración final de 3nM) en regulador de reacción (suero regulado con fosfato, 0.1 por ciento de CHAPS, DTT 1 mM (d itioe ritr itol ) ) . La solución se deja pre-incubar durante 5 minutos a temperatura ambiente, seguida por la adición de 31.5 microlitros de péptido en regulador de reacción (concentración final de 1nM), y 5 minutos adicionales de incubación. Se distribuye un volumen final de 20 microlitros (por triplicado) en placas negras de 384 pozos de pequeño volumen (Greiner Bio-ona GmbH, Frickenhausen, Alemania). Para la medición de las muestras, se utiliza un lector de microplacas de múltiples modos Analyst AD (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA, EUA) con las siguientes posiciones: Espejo dicroico de 650 nanómetros, Excitación de 630 nanómetros, Emisión de 695 nanómetros. Los valores brutos se expresan como un porcentaje del control de sulfóxido de dimetilo, en donde primero se sustrae el fondo (regulador de reacción con péptido pero no con Hdm2) a partir de los valores brutos. Los valores IC50 se calculan mediante el ajuste de la curva utilizando XLfit. Si no se especifican, los reactivos se adquirieron en Sigma Chemical Co.
Los compuestos descritos en la presente invención exhiben una inhibición de la interacción de p53-Hdm2 en IC50s desde alrededor de 0.0003 hasta 60 µ?, de preferencia en el intervalo de 0.0003 a 25 µ?, más preferiblemente de 0.0003 a 10 µ?.
Ensayo de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET) La inhibición de las interacciones de p53-Hdm2 y p53-Hdm4 se mide mediante transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La transferencia de energía de fluorescencia (o la transferencia de energía de resonancia de Foerster) describe una transferencia de energía entre las moléculas fluorescentes donadoras y aceptoras. Para este ensayo, se utilizan la proteína MD 2 (aminoácidos 2-188) y la proteína MDM4 (aminoácidos 2-185), marcada con una fracción de biotina C-terminal, en combinación con una estreptavidina marcada de Europio (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, EUA) que sirve como el fluoróforo donador. El péptido marcado con Cy5, derivado de p53, Cy5-TFSDLWKLL (p53 aa18-26) es el aceptor de energía. Después de la excitación de la molécula donadora a 340 nanómetros, la interacción de enlace entre MDM2 o MDM4 y el péptido p53, induce la transferencia de energía y una mejor respuesta a la longitud de onda de emisión del aceptor de 665 nanómetros. La alteración de la formación del complejo de p53-MDM2 o p53-MDM4 debido a una molécula inhibidora que se enlaza con el sitio de enlace de p53 de MDM2 o MDM4, da como resultado una mayor emisión del donador a 615 nanómetros. L lectura del ensayo radiométrico FRET se calcula a partir de los datos brutos de las dos distintas señales de fluorescencia medidas en el modo resuelto en el tiempo (índice de conteo de 655 nanómetros/índice de conteo de 615 nanómetros x 1000).
La prueba se lleva a cabo en placas de microtitulación blancas de 1536 pozos (Greiner Bio-ona GmbH, Frickenhausen, Alemania) en un volumen total de 3.1 microlitros, mediante la combinación de 100 nanolitros de los compuestos diluidos en sulfoxido de dimetilo al 90 por ciento/H20 al 10 por ciento (concentración final de sulfoxido de dimetilo del 3.2 por ciento) con 2 microlitros de estreptavidina marcada con Europio (concentración final de 2.5 nM) en regulador de reacción (suero regulado con fosfato, NaCI 125 mM, Novexin al 0.001 por ciento (consiste en polímeros de carbohidrato (polímeros Novexin), diseñados para aumentar la solubilidad y la estabilidad de las proteínas; Novexin Ltd., Cambridgeshire, Reino Unido), Gelatina al 0.01 por ciento, Pluronic al 0.2 por ciento (copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, BASF, Ludwigshafen, Alemania), DTT 1 mM), seguido por la adición de 0.5 microlitros de MDM2-Bio o MDM4-Bio diluido en regulador de ensayo (concentración final de 10nM). La solución se deja pre-incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de 0.5 microlitros de péptido Cy5-p53 en regulador de ensayo (concentración final de 20nM). Se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de leer la placa. Para la medición de las muestras, se utiliza un lector de microplacas de múltiples modos Analyst GT (Molecular Devices) con las siguientes posiciones: Espejo dicroico de 380 nanómetros, Excitación de 330 nanómetros, Emisión de Donador de 615 nanómetros, y Emisión del Aceptor de 665 nanómetros. Los valores IC50 se calculan mediante ajuste de la curva, utilizando XLfit. Si no se especifican, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EUA.
La presente invención también se refiere a los aspectos novedosos de los ensayos anteriormente descritos.
Los compuestos descritos en la presente invención de preferencia exhiben una inhibición de la interacción de p53-Hdm2 en IC50s de 0.005 a 100 µ?, por ejemplo, de 10 nM a 50 µ?, de preferencia <10 µ?, más preferiblemente <1 µ?.
Los compuestos descritos en la presente invención de preferencia exhiben una inhibición de la interacción de p53-Hdm4 en IC50s de 0.005 a 100 µ?.
Las inhibiciones de p53-Hdm2 y p53-Hdm4 mediante los compuestos representativos en la presente invención, se exhiben en la Tabla 2 más adelante en la presente.
Considerando su efecto inhibidor sobre la interacción de p53/MDM2 y/o p53/MDM4, los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por la actividad (incluyendo la actividad normal, o en especial la sobre-actividad) de MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos, respectivamente, como se describen, tales como condiciones proliferativas y/o inflamatorias, por ejemplo, mediante la activación de la interacción de P53/MDM2, y/o que respondan (significando en especial de una manera terapéuticamente benéfica) a la inhibición de la interacción de p53/MD 2, más especialmente una enfermedad o trastorno como se menciona más adelante en la presente.
Se prefiere un compuesto de la fórmula (I) para usarse, o el uso del mismo, en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que responda al tratamiento con un compuesto de la fórmula (I), en especial seleccionado a partir de una enfermedad que se base en la mala regulación del ciclo celular, o en especial de la apoptosis, por ejemplo, las enfermedades que involucren al sistema inmunitario, por ejemplo, enfermedades autoinmunes o enfermedades inmunes resultantes debido a trasplante (tales como artritis reumatoide, enfermedad del injerto contra el huésped, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, polimiositis), condiciones inflamatorias crónicas, tales como asma, osteoartritis, ateroesclerosis, Morbus Crohn, o condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, u otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, trastornos híper-proliferativos (por ejemplo, síndrome de Li-Fraumeni), cáncer o enfermedades tumorales, tales como tumores benignos o malignos, un sarcoma, tal como liposarcoma, rabdomiosarcoma o cáncer de huesos, por ejemplo, osteosarcomas, un carcinoma, tal como de cerebro, riñon, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, gástrico, de ovario, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, un glioblastoma, un mieloma múltiple, un cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, un tumor de cabeza y cuello, un melanoma, una hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, una leucemia o un linfoma, tal como de origen de células-B o de células-T, y metástasis en otros órganos), infecciones virales (por ejemplo, herpes, papiloma, VIH, Kaposi, hepatitis viral) u otras enfermedades, por ejemplo aquéllas en donde esté mal regulada la interacción de p53/ DM2 y/o p53/MDM4 y/o que respondan a la inhibición de la interacción de p53/MDM2 y/o de la interacción de p53/MDM4.
La invención se refiere especialmente al uso de un compuesto de la fórmula (l) (o de una formulación farmacéutica que comprenda un compuesto de la fórmula (I)) en el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente y más adelante, en donde la enfermedad o las enfermedades responda o respondan (de una manera benéfica, por ejemplo, mediante la remoción parcial o completa de uno o más de sus síntomas, hasta completar la cura o remisión) a una inhibición de la interacción de p53/MDM2, en especial en donde las MDM2 o MDM4 y/o variante involucradas muestren (por ejemplo, en el contexto de otros mecanismos reguladores, debido a sobre-expresión, a mutación, o similares) una actividad inadecuadamente alta o más alta que la normal.
La invención también puede referirse al uso de un compuesto de la fórmula (I) para inducir la desaceleración del ciclo celular o de preferencia el paro y/o apoptosis en las células que contengan p53 o variantes del mismo que sean todavía funcionales, para sensibilizar a las células a uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales, tales como inductores de apoptosis y/o de la desaceleración o paro del ciclo celular, y con la quimioprotección de las células normales a través de la inducción de la desaceleración o paro del ciclo celular antes del tratamiento con uno o más agentes quimioterapéuticos diferentes, al uso para hacer a las células normales resistentes a los agentes quimioterapéuticos y/o tratamientos, y/o al uso en la protección de las células de los efectos secundarios tóxicos de los agentes o tratamientos quimioterapéuticos, tales como los efectos secundarios que dan como resultado mucositis, estomatitis, xerostomía, trastornos gastrointestinales y/o alopecia.
Todos estos aspectos son las modalidades preferidas de la presente invención.
También se presentan experimentos que pueden demostrar la actividad anti-tumoral de los compuestos de la fórmula (I) in vivo.
Por ejemplo, se pueden utilizar ratones nu/nu atímicos Harían hembras (Indianápolis, Indiana, EUA) con tumores de osteosarcoma humano SJSA-1 trasplantado subcutáneamente, para determinar la actividad anti-tumoral de los inhibidores de la interacción de p53/MDM2. En el día 0, con los animales bajo narcosis con peroral Forene® (1 -cloro-2,2,2-trifluoro-etil-difluoro-metil-éter, Abbot, Wiesbaden, Alemania), se inyectan 3x106 células bajo la piel del flanco izquierdo de los animales. Cuando los tumores alcanzan un volumen de 100 milímetros cúbicos, los ratones se dividen aleatoriamente en grupos de 6 a 8 animales, y comienza el tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo durante un período de 2 a 3 semanas con la administración peroral, intravenosa o intraperitoneal dos veces al día (o con menos frecuencia) de un compuesto de la fórmula (I) en un vehículo adecuado en dosis definidas. Los tumores se miden dos veces a la semana con un calibre, y se calcula el volumen de los tumores.
Como una alternativa a la línea celular SJSA-1, también se pueden utilizar otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo, • la línea celular de carcinoma de colon HCT116 (ATCC No. CCL-247); • la línea celular de carcinoma de próstata LNCaP clon FGC (ATCC No. CRL-1740); • la línea celular de carcinoma de colon RKO (ATCC No.
CRL-2577); • la línea celular de fibrosarcoma HT1080 (ATCC No. CCL- 121); • la línea celular de melanoma maligno A375 (ATCC No.
CRL-1619), • la línea celular de carcinoma pulmonar de células grandes NCI-H460 (ATCC No. HTB-177). • el coriocarcinoma JEG-3 (ATCC No. HTB-36). • el carcinoma ductal de mama ZR-75-1 (ATCC No. CRL- 1500).
Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Estos compuestos antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR, tales como RAD001; anti-metabolitos anti-neoplásicos ; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos, tales como HCD122; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas, tales cómo FLUDARABINA; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3, tales como PKC412; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-D AG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conform Therapeutics, y AUY922; temozolomida (TEMODALMR); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de PI3K, tales como BEZ235; inhibidores de RAF, tales como RAF265; inhibidores de MEK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, Aglutinantes EDG, compuestos contra la leucemia, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina, reguladores de apoptosis, anticuerpos anti-proliferativos, u otros compuestos quimioterapéuticos. Además, de una manera alternativa o en adición, se pueden utilizar en combinación con otros planteamientos de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizantes. También, en el tratamiento antiinflamatorio y/o anti-proliferativo, se incluye la combinación con fármacos anti-inflamatorios. También es posible la combinación con sustancias de fármaco anti-histamínicas, fármacos bronco-dilatadores, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) o antagonistas de los receptores de quimiocina.
El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano, y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención ' que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno" , como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXMR), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotec¡na y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.
El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.
El término "compuesto activo en microtubulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, láxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, TAXOLMR. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.
El término "compuesto alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.
El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes de ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas de ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GEMZAR..
El término "compuesto de platino", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.
El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido"; o una "actividad de fosfatasa de proteína o de lípido"; o "compuestos anti-angiogénicos adicionales", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-IR, en especial compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de IGF-I, tales como los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, o anticuerpos que se dirigen hacia el dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, o los inhibidores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, es decir, las cinasas de tirosina receptoras C-kit -(parte de la familia de PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, cinasa BCR-Abl) y mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1 , PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; los compuestos de isoquinolina, tales como los que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, incluyendo mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mw < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo o la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o del bisustrato de quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero ( + ) de Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957, y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); k) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, en especial, en la Publicación Internacional Número WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), en la Publicación Internacional Número WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839) y en la Publicación Internacional Número WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (HerceptinMR), cetuximab (ErbituxMR), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirimidina que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541; y I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan con el HGF. m) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PI3K, tales como BEZ235 ó BKM120; n) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa dependiente de ciclina, tales como PD 0332991.
Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son por ejemplo, ácido retinoico, a- ?- ó d-tocoferol o a- y- ó d-tocotrienol.
El término inhibidor de ciclo-oxigenasa, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-am¡no-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREXMR), rofecoxib (VIOXXMR), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-an¡lino)-fenil-acético, lumiracoxib.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIA. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETA.
El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR) y que poseen una actividad antiproliferativa, tal como sirolimus (Rapamune R), everolimus (CerticanMR o AfinitorMR), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón-?.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).
El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben el receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.
El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (Velcade R) y LN 341.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o (inhibidor de " MP") como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetrazolilo, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas" , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furansil-citosina (ara-c) y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa receptora Flt-3R, por ejemplo, PKC412, TKI258, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90; que degrada, dirige, reduce, o inhibe las proteínas cliente de HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC. Un inhibidor de HSP90 de ejemplo es AUY922.
El término "reguladores de apoptosis", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia Bcl2 (tales como ABT-263), y los miembros de la familia IAP (tales como AEG40826); o que inducen la apoptosis mediante mecanismos de acción conocidos o desconocidos (por ejemplo, anticuerpo TRAIL, anticuerpo DR5).
El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-D 1 , erbitux, bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan R), PR064553 (anti-CD40), anticuerpo 2C4 y anticuerpo HCD122 (anti-CD40). Anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.
El término "compuestos antileucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP) y fosfato de fludarabina.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC), tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histona. Los inhibidores de desacetilasa de histona específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A, LDH589 dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, y los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,552,065, en particular, A/-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y V-hidrox¡-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-{2-(1 --indol-3-il)-et¡l]-amino]-metil]-fen¡l]-2E-2-propen-amida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato.
Antagonistas del receptor de somatostatina, como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, tratan, o inhiben el receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230 (pasireotida).
Los planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiación Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993).
El término "Aglutinantes EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.
El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina-arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra la leucemia linfocítica aguda), y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).
El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461,076.
También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATIN A, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG1 de VEGFR-2 Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (AvastinMR).
Terapia fotodinámica, como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE R y porfímero-sodio.
Esteroides angiostáticos, como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos, tales como, por ejemplo, f luocinolona, dexametasona.
"Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de oligonucleótidos; ARNsh o ARNsi; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Ninguna de las citas de referencias hechas en la presente divulgación debe entenderse como una admisión de que las referencias citadas sean técnica anterior que afectaría negativamente la patentabilidad de la presente invención.
Formulaciones farmacéuticas, usos y métodos Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
La invención también proporciona una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, y/o un N-óxido o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un hidrato o un solvato del mismo (todos referidos con frecuencia meramente como "un compuesto de la fórmula (I)" en la presente), y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos diferentes, tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas, o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos diferentes (incluyendo profilácticos) de una forma escalonada, o dados independientemente unos de otros, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos diferentes. Un compuesto de la fórmula (I), además o en adición, se puede administrar en especial para la terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de las mismas.
Igualmente es posible la terapia a largo plazo, así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive terapia quimiopreventiva, por ejemplo en los pacientes en riesgo.
La dosificación del ingrediente activo depende de una variedad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la severidad de la condición que se vaya a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración del fármaco dentro del intervalo que proporcione eficacia, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, el equilibrio, y la eliminación de un fármaco.
La dosis de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administrarse a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 15 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 3 gramos, todavía más preferiblemente de aproximadamente 50 miligramos a 1.5 gramos por persona al día, no divididos en 1 dosis, o bien divididos de preferencia en 2 a 4, por ejemplo, 2 ó 3, dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es a los ojos. Las composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva, en especial una cantidad efectiva en el tratamiento de uno de los trastornos anteriormente mencionados, de un compuesto de la fórmula (I) y/o un N-óxido o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para administración tópica, enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, y los cuales pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Para la administración oral se pueden utilizar en especial tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol, y/o glicerol, y/o lubricantes y/o polietilenglicol. Las tabletas también pueden comprender aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones, tales como almidón de maíz, de trigo, o de arroz, gelatina, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y si se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, tintes, saborizantes, y edulcorantes. También es posible utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones parenteralmente administrables o en la forma de soluciones para infusión. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, compuestos humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales, si se desea, pueden comprender otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confitería, disolución, o liofilización, y comprenden de aproximadamente el 1 por ciento al 99 por ciento, en especial de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, de ingrediente(s) activo(s).
Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), y/o un N-óxido o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal, en especial para el tratamiento de una enfermedad mencionada en la presente, más especialmente en un paciente que requiera dicho tratamiento.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) y/o un N-óxido o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento en especial de una enfermedad proliferativa, especialmente de cáncer.
Adicionalmente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que responda a una inhibición de la interacción de p53/MDM2, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula (I), y/o un N-óxido o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento, en especial en una cantidad efectiva contra esta enfermedad y/o capaz de inhibir la interacción de p53/MDM2 en el animal de sangre caliente.
Adicionalmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de tumores sólidos o líquidos en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, la cual comprende una dosis antiproliferativamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto junto con un vehículo farmacéutico.
Síntesis de los compuestos de la fórmula (I) Típicamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados en seguida: Esquema Sintético General 1: RS Intermediario I Los intermediarios I se prepararon principalmente de acuerdo con los procedimientos publicados en la literatura, en las Publicaciones Internacionales Números WO2005/009974, WO2005/086836, y WO2005/087229, y en J. Med. Chem. 2005, 48, 2638-2645.
Esquema Sintético General 2: Intermediario I Esquema Sintético General 3: Intermediario I NaOH o LiOH Dioxano acuoso Esquema Sintético General 4: Esquema Sintético General 6: Esquema Sintético General 7: Esquema Sintético General 8: En seguida se proporcionan procesos adicionales para la elaboración de los compuestos de la invención: La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa del mismo como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por los expertos en este campo.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, empleando métodos cromatográf icos, métodos de distribución, (re-)cristalización , y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente.
Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en las condiciones de reacción que sean conocidas por los expertos en este campo, incluyendo aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo, racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo, de una manera análoga a los métodos descritos anteriormente en la presente.
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquéllos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o W-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metil-ciclohexano, o las mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo, pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes.
La invención se refiere también a las formas del proceso en donde se utiliza un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención, son cualquiera de aquéllos comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21).
Ejemplos: Abreviaturas Ac acetilo AcOH ácido acético Anal. análisis elemental (para los átomos indicados, la diferencia entre el valor calculado y medido es < 0.4 por ciento) aq. acuoso Boc terbutoxi-carbonilo Salmuera solución saturada de cloruro de sodio (a temperatura ambiente) 'Bu terbutilo Celite marca comercial registrada de Celite Corp. (World Minerals Inc.), Santa Bárbara, CA, EUA, para auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea CH3CN acetonitrilo conc. concentrado DCE dicloro-etano DCM dicloro-metano DMAP 4-dimetil-amino-piridina DMF ?,?-dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenil-fosforil-azida ES-MS espectrometría de masas con eletroaspersion Et etilo Et2AICI cloruro de dietil-aluminio Et3N trietil-amina Et20 dietil-éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio HBr bromuro de hidrógeno HCI cloruro de hidrógeno HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos a alta presión HyFlo auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea, marca comercial registrada de Johns Manville Corp., Denver, CO, EUA HV alto vacío ¡Pr isopropilo KHMDS hexametil-disilazida de potasio KO'Bu terbutoxilato de potasio KOH hidróxido de potasio LAH hidruro de litio y aluminio Me metilo MeOH metanol MgS0 sulfato de magnesio min minuto(s) ml mililitro(s) mmol milimol(es) p.f. punto de fusión MPLC cromatografía de líquidos a presión media MS espectrometría de masas NaOH hidróxido de sodio NaOMe metoxilato de sodio NaOEt etoxilato de sodio Na2S04 sulfato de sodio NBS N-bromo-succinimida NCS N-cloro-succinimida NIS N-yodo-succinimida NMM 4-metil-morfolina RMN resonancia magnética nuclear NMP 1-metil-pirrolidin-2-ona Ph fenilo PG grupo protector POCI3 oxicloruro de fósforo (III) p-TosOH ácido p-toluen-sulfónico Pd(PPh3)4 complejo de paladio(0)-tetraquis-trifen¡l-fosf¡na rt (o RT) temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutil-amonio TBAHS hidrosulfato de tetrabutil-amonio TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'- tetrametil-amonio 'BuOH terbutanol TEA trietil-amina TFA ácido trifluoro-acético TFAA anhídrido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano (destilado a partir de Na/benzofenona) TLC cromatografía de capa delgada TMS trimetil-sililo TPTU tetrafluoroborato de 0-[2-oxo-1 (2H)-piridil]- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio [125700-71-2] t tiempo de retención (Atne/ : condición A de tiempo de retención) uv ultravioleta Cuando no se indica una fuente específica, los materiales de partida son los que se puedan obtener con los proveedores acostumbrados, tales como Sigma-Aldric , St. Louis, EUA; Fluka, Suiza; Buchs; Merck, Darmstadt, FRG, o con los proveedores indicados de una manera específica.
Síntesis La cromatografía por evaporación instantánea se lleva a cabo utilizando gel de sílice (Merck; de 40 a 63 mieras). Para la cromatografía de capa delgada, se utilizan placas de gel de sílice previamente recubiertas (Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemania)); los valores Rf indican la proporción de la distancia movida por cada sustancia a la distancia movida por el frente de eluyente. Las mediciones de 1H-RMN se llevan a cabo en un espectrómetro Varían Gemini 400 utilizando tetrametil-silano como el estándar interno. Los cambios químicos (d) se expresan en ppm bajando desde tetrametil-silano. Los espectros de masas por electroaspersión se obtienen con una plataforma Fisons Instruments VG Platform II. Para las síntesis, se utilizan los solventes y productos químicos comercialmente disponibles. A menos que se indique de otra manera, las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de N2.
HPLC condición A: Columna: Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 milímetros.
Velocidad de flujo: .3 mililitros/minuto.
Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro-acético/ acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen).
Gradiente: Gradiente lineal desde el 0 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 6 minutos; entonces 2 minutos con el 100 por ciento de B.
Detección: U V a 215 nanómetros.
HPLC condición B: Sistema: UPLC; Acquity, Waters.
Columna: BEH C18 1.7 mieras.
Velocidad de flujo: 1.0 mililitro/minuto.
Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro-acético/ acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen).
Gradiente: Gradiente lineal desde el 2 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 1.6 minutos; entonces 0.4 minutos con el 100 por ciento de B.
Detección: UV a 215 nanómetros.
HPLC condición C: Sistema: Waters Alliance.
Columna: SunfireMR C18, 4.6 x 20 milímetros, 3.5 mieras.
Velocidad de flujo: 3.0 mililitros/minuto.
Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) acetonitrilo.
Gradiente: Gradiente lineal del 5 al 100 por ciento de B y A en 4 minutos + 0.5 minutos B.
Detección: UV de 215 nanómetros a 400.0 nanómetros.
MPLC (Cromatografía de líquidos a presión media): - Sistema Combi Flash: Sistema: Combi Flash Companion 21 I de Isco, Inc.; columnas: columna por evaporación instantánea RediSep®, Teledyne Isco, llenada con 4 gramos, 12 gramos, 40 gramos o 120 gramos de Si02; aplicación a la columna: cualquier mezcla se disuelve como una solución concentrada en el eluyente, o una solución de la mezcla se concentra junto con Si02 al vacío y se aplica como un polvo.
Cromatografía en fase inversa: Sistema Gilson GX-281: Nucleosil C18 en fase inversa; fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/ agua (0.1/100, volumen/volumen), B) acetonitrilo; gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B; mezcla aplicada como una solución en NMP; los productos básicos se obtienen como sales de ácido trifluoro-acético mediante concentración y/o liofilización, o como la base libre después de la neutralización con NaHC03, la concentración parcial y la filtración o la extracción con EtOAc o CH2CI2.
HPLC de Preparación: Sistema de HPLC de Preparación Waters, detector UV Waters 2487 Detector de Absorbencia ? Doble o detector de MS Waters MicromassZQ, columna en fase inversa SunFireMR Prep, C18 OBD, 100 x 30 milímetros, 5 mieras, ó 100 x 19 milímetros, 5 mieras, elución en gradiente (CH3CN / agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), el producto se obtiene en términos generales como una sal de ácido trifluoro-acético después de la liofilización.
Ejemplo 1: Etil-amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-carbo ílico Una solución del Ejemplo 5 (0.3 milimoles), N-metil-morfolina (171 microlitros, 1.55 milimoles), etil-amina (2 M en tetrahidrofurano; 384 microlitros, 0.768 milimoles), y TPTU (200.8 miligramos, 0.676 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros), se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título, p.f.: 141-143°C; MS: [M + 1]+ = 478/480; HPLC: B = 1.41 minutos; 1H RMN (CD3OD) d 8.19 (m, HN, parcialmente intercambiado por D), 7.44 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.23 (s, H3C), 2.19 (s, H3C), 1.78 (s, H3C), 1.22 (t, H3C).
Ejemplo 2: 5-[1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-M]-tetrazol Una suspensión de NaN3 (371.9 miligramos, 5.72 milimoles) en tolueno (325 microlitros) se enfría en un baño de hielo. Entonces se agrega Et2AICI (1.8 M en tolueno; 3.18 mililitros, 5.72 milimoles), y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 0°C nuevamente, y se agregan el Ejemplo 3 (190 miligramos, 0.44 milimoles), y tolueno (2 mililitros) en 2 porciones. La mezcla se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 3 horas, la suspensión se vierte en agua (100 mililitros), y EtOAc (100 mililitros). Después de agitar durante 10 minutos, el precipitado se filtra y se lava con EtOAc. La capa acuosa se separa del filtrado y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 475/477; HPLC: BtBe, = 1.35 minutos; 1H RMN (DMSO-de) d 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 2H); 7.30 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.18 y 7.15 (2m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.17 (s, H3C), 2.14 (s, H3C), 1.71 (s, H3C).
Ejemplo 3: 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-nitr¡lo A una solución helada del Ejemplo 4 (426 miligramos, 0.95 milimoles) en CH2CI2 (9.5 mililitros), y Et3N (397 microlitros, 2.85 milimoles), se le agrega (F3CS02)20 (259 microlitros, 1.57 mili-moles). La solución roja se agita durante 5 minutos a 0°C y 10 minutos a temperatura ambiente, y entonces se vierte en una mezcla de una solución saturada de NaHC03 (50 mililitros) y agua (100 mililitros). Esta mezcla se extrae con 3 porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran parcialmente. El compuesto del título cristalizado se filtra y se lava con EtOAc. p.f.: 218°C; ES-MS: [M + 1]+ = 432/434; IR: 2232 cm"1; 1H R N (DMSO-d6) d 7.89 (s, 1H), 7.49 y 7.45 (2m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.18 (S, H3C), 2.14 (s, H3C), 1.71 (s, H3C).
Ejemplo 4: Amida del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-f enil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Al Ejemplo 5 (580 miligramos, 1.28 milimoles) en dioxano (8 mililitros), se le agregan dicarbonato de diterbutilo (559 miligramos, 2.56 milimoles), y piridina (103 microlitros, 1.28 milimoles). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agrega H4NHC03 (202 miligramos, 2.56 milimoles), y la mezcla se agita durante 16 horas a 40°C. Se agregan otros 280 miligramos de dicarbonato de diterbutilo y 101 miligramos de H4NHC03, y la agitación se continúa durante 4 horas adicionales a 40°C. La mezcla se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cristalización a partir de EtOAc/hexano da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]* = 450/452; HPLC: BtReí = 1.31 minutos; 1H RMN (CD3OD) d 7.44 (s, 1 H), 7.3 (m, 4H), 7.22 (t, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 2.23 (s, H3C), 2.19 (s, H3C), 1.78 (s, H3C).
Ejemplo 5: Ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2- (3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El Ejemplo 6 (794 miligramos, 1.66 milimoles) se disuelve en dioxano (12 mililitros). Después de agregar una solución de LiOH H20 (83.5 miligramos, 1.99 milimoles) en H20 (3 mililitros), se agita durante media hora a temperatura ambiente, y durante 4 horas a 60°C y finalmente se concentra al vacío. La cromatografía en fase inversa, la concentración parcial de las fracciones que contienen el producto, y la recolección del precipitado resultante, dan el compuesto del título. ES-MS: [M-1] = 449/451; HPLC: B\Rei = 1.22 minutos. 1H RMN (DMSO d6) d 12.3 (sb, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.17 (S, H3C), 2.14 (S, H3C), 1.69 (s, H3C).
Ejemplo 6: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Una solución del intermediario 6.1 (1.57 gramos, 3.5 milimoles) en dioxano (35 mililitros), y H20 (17.5 mililitros) se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan K3P04 (4.24 gramos, 20 milimoles), ácido 3-cloro-fenil-borónico (1.56 gramos, 10 milimoles), y Pd(PPh3)4 (578 miligramos, 0.5 milimoles). La agitación durante 6 horas a 85°C produce una solución color rojo-café. Después del enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (dicloro-metano (DCM)/hexano, 1:1 -? dicloro-metano (DCM) — » dicloro-metano (DCM)/Et20, 4:1), y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 479/481; HPLC: B = 1-39 minutos. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.82 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.21 (d, 1 H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.17 (s, H3C), 2.14 (s, H3C), 1.70 (s, H3C), 1.08 (t, H3C).
Intermediario 6.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-f enil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 6.2 (4.8 gramos, 13 milimoles) se disuelve en CH3CN (30 mililitros) a temperatura ambiente, y se agrega NBS (2.3 gramos, 13 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y el volumen se reduce hasta aproximadamente 5 mililitros bajo presión reducida. Se agrega EtOAc, y la capa orgánica se lava sucesivamente con NaHC03, H20 y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo se trata con dietil-éter. Los insolubles se remueven mediante tiltración, y el licor madre se concentra, para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. ES-MS: M+ = 448.9; HPLC: Atneí = 5.23 minutos. 1H RMN (CD3OD) 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
Intermediario 6.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxíMco El intermediario 6.3 (5.0 gramos, 13.0 milimoles) se disuelve en tolueno (80 mililitros), y se agrega p-TosOH (600 miligramos, 3.6 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calienta hasta 60°C, y se agita durante 12 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente una vez más, se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava subsiguientemente con H20, NaHC03 acuoso y salmuera, se seca y se concentra, para dar el producto crudo como una espuma amarilla. ES-MS: M+ = 371.2; HPLC: AtHe( = 4.71 minutos. H RMN (CD3OD) 7.99 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.38 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
Intermediario 6.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 6.4 (3.5 gramos, 13 milimoles) se disuelve en THF/H20 (1:1; 40 mililitros) a temperatura ambiente. Se agregan sucesivamente bromo-piruvato de etilo (grado de pureza del 85 por ciento, 2.2 mililitros, 15.6 milimoles), y NaHC03 (4.5 gramos, 54 milimoles), y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se absorbe en EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. ES-MS: M+ = 389.1; HPLC: AtRe, = 3.65 minutos. 1H RMN (CD3OD) 7.24 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 3H), 4.31 (q, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.20 -2.18 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (t, 3H).
Intermediario 6.4: N-(5-cloro-2-metil-fenií)-3,4-dimetil-benzamidina La 2-metil-5-cloro-anilina (5.0 gramos, 35 milimoles) se disuelve en tolueno (100 mililitros), y se enfría a 0°C. A esta solución se le agrega por goteo trimetil-aluminio (solución 2M en tolueno; 17.5 mililitros, 35 milimoles),. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de 2.5 horas, se agrega 3,4-dimetil-benzonitrilo (5.5 gramos, 42 milimoles), y la agitación se continúa durante 20 horas a 80°C. La reacción entonces se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega Celite, y la reacción se apaga cuidadosamente mediante la adición por goteo de dicloro-metano (DCM)/MeOH (2:1). El precipitado resultante se filtra y se lava repetidamente con dicloro-metano (DCM)/MeOH (2:1). Los filtrados recolectados se concentran. El producto crudo resultante se tritura con hexanos/EtOAc, y se lava con hexanos fríos, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: M+ = 275.1; HPLC: AtHe, = 2.93 minutos. 1H RMN (CD3OD) 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.36 (s, 3 H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Ejemplo 7: Etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-t¡ofen-3-il-1 H-¡m¡dazol-4-carboxílico Una suspensión del intermediario 7.1 (476 miligramos, 1.00 milimoles) en dioxano (10 mililitros), y H20 (5 mililitros), se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan K3P04 (1.21 gramos, 5.7 milimoles), ácido tiofen-3-borónico (365 miligramos, 2.85 milimoles), y Pd(PPh3)4 (164 miligramos, 0.142 milimoles). La agitación durante 7 horas a 85°C produce una solución roja. Después del enfriamiento de la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 9:1 ? 1:2), y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título, p.f.: 207-209°C; ES-MS: [M + 1]+ = 479/481; HPLC: B\Rel = 1.34 minutos; ? RMN (DMSO d6) 7.75 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
Intermediario 7.1: Etil-éster del ácido 2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del intermediario 7.2 (1098 miligramos, 2.66 milimoles) en tolueno (50 mililitros), se le agrega POBr3 (1.525 gramos, 5.32 milimoles). Esta solución se agita durante 22 horas a 110°C. Entonces se agrega una segunda porción de POBr3 (1.525 gramos, 5.32 milimoles), y la agitación se continúa durante 22 horas a 110°C. La mezcla de reacción se vierte en agua (100 mililitros), y NaHC03 saturado (150 mililitros), y se extrae con 3 porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 19:1 — 1:2), y la cristalización a partir de EtOAc, dan el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 475/477/479; HPLC: BtRe, = 1.32 minutos; 1H RMN (DMSO-d6) d 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 1.08 (t, H3C).
Intermediario 7.2: Etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fen¡l)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 7.3 (913 miligramos, 4.84 milimoles) se agrega a una solución del intermediario 7.4 (1.191 gramos, 4.4 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (22 mililitros), y tolueno (22 mililitros). La suspensión se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan RH2Oct4 ([Cas: 73482-96-9]; 68.5 miligramos, 0.088 milimoles), y la mezcla se calienta hasta 80°C. El N2 se desprende, y se forma una solución verde. Después de 1 hora, los eductos se consumen, y se forma un intermediario (MS: [M+1]+ = 431/433). La solución se enfría en un baño de hielo, entonces se agrega ácido trifluoro-acético (5.28 mililitros) para eliminar el H20 a partir de ese intermediario, para formar el imidazol deseado. Después de agitar durante media hora en el baño de hielo, durante 17 horas a temperatura ambiente, y finalmente durante 3 horas a 50°C, se completa la eliminación. La solución se diluye con EtOAc y agua/Na2C03 saturado, 1:1 (200 mililitros), la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 4:1 ? 3:7), y la cristalización a partir de EtOAc/hexano, dan el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 413/415; HPLC: Btfle( = 1.18 minutos; 1H RMN (DMSO-d6) d 11.43 (sb, HN), 7.65 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 1.06 (t, H3C).
Intermediario 7.3: (3-cloro-2-f luoro-fenil)-urea La 3-cloro-2-fluoro-anilina (7.28 gramos, 50 milimoles) se mezcla con agua (72 mililitros). Entonces se agrega una solución de KOCN (4.14 gramos, 51 milimoles) en H20/AcOH, 9:1 (144 mililitros). Durante la agitación a temperatura ambiente, se forma una precipitación. Después de 16 horas, se agregan 4.14 gramos de KOCN y 7 mililitros de AcOH. La suspensión se agita durante otras 4 horas, entonces se filtra, y el producto crudo se lava con agua. La cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/Et20/acetona, 66:33:1), y la cristalización a partir de acetona/tolueno, dan el compuesto del título. ES-MS: [M-1] = 187/189; HPLC: Bt/?e< = 0.77 minutos. De una manera alternativa, el producto se puede recristalizar a partir de NMP (120°C ? rt); ? RMN (DMSO-d6) d 8.49 (sb, HN), 8.08 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.25 (sb, H2N).
Intermediario 7.4: Etil-éster del ácido 3-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-diazo-3-oxo-propiónico A una solución del intermediario 7.5 (1.29 gramos, 5.27 milimoles) en tolueno (20 mililitros), se le agregan Et3N (0.88 mililitros, 6.32 milimoles), y 4-dodecil-bencen-sulfonil-azida ([Cas: 79791-38-1]; 2.22 gramos, 6.32 milimoles). La solución transparente se agita durante la noche a temperatura ambiente, y entonces se diluye con EtOAc y agua/NaHC03 saturado, 1:1. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc (99:1 — > 9:1) da el compuesto del título como un aceite que se solidifica lentamente en el refrigerador. ES-MS: [M + 1]+ = 271/273; TLC (hexano/EtOAc, 9:1): R, = 0.26; IR: [cm 1] 2154s, 2130m, 1314s. Método alternativo: A una solución helada del intermediario 7.5 (18.8 gramos, 77 milimoles) en CH3CN (730 mililitros), se le agregan p-acetamido-bencen-sulfonil-azida (18.46 gramos, 77 milimoles), y Et3N (32.1 mililitros, 231 milimoles). La suspensión se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, entonces se diluye con Et20/hexano, 1:1 (280 mililitros), y finalmente se filtra. El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 199:1 ? 9:1); 1H RMN (DMSO-d6) d 7.85 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (d t, 1H), 4.16 (m, 2H), 1.17 (d t, H3C).
Intermediario 7.5: Etil-éster del ácido 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-propiónico Se agrega carbonil-d¡-¡m¡dazol (62.1 gramos, 368 milimoles) a una solución helada de ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico (59 gramos, 331 milimoles) en tetrahidrofurano (600 mililitros). La agitación durante 23 horas a temperatura ambiente, da una solución del éster activado. En un recipiente separado, se suspende la sal potásica del 1 -etil-éster del ácido propanodioico (54 gramos, 317 milimoles) en tetrahidrofurano (600 mililitros), y se enfría en un baño de hielo. Se agrega una solución en tetrahidrofurano de 'PrMgCI (2 M; 159 mililitros, 318 milimoles) durante 15 minutos. La mezcla se agita durante 20 minutos a 0°C, durante 90 minutos a temperatura ambiente, y finalmente durante 45 minutos a 50°C, y entonces se enfría nuevamente en el baño de hielo. Ahora la solución del éster activado se agrega por goteo a 0-2°C, formando una suspensión, la cual se agita después durante 16 horas a temperatura ambiente, y durante 0.5 horas a 50°C. Después de enfriarse la suspensión color beige en un baño de hielo, se agrega HCI 1N (600 mililitros) (pH: 6-7). La solución roja resultante se agita durante 0.5 horas, y finalmente se extrae con 2 porciones de EtOAc (4 litros). Las capas orgánicas se lavan dos veces con H20 (3 litros), y salmuera (1 l), se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; EtOAc/hexano, 1:6), y la agitación en heptano (0.1 litros), dan el compuesto del título, p.f.: 39-40°C; ES-MS: [M + 1]+ = 245/247; TLC (hexano/EtOAc, 9:1): R, = 0.26; 1H RMN (DMSO-d6) d 8.16 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.16 (t, H3C).
Ejemplo 8: Ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-(3-cloro-f enil)- 5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico El Ejemplo 9 (120 miligramos, 0.2 milimoles) se disuelve en dioxano (2 mililitros) y H20 (1 mililitro). Se agrega LiOH*H20 (32 miligramos, 0.8 milimoles), y la mezcla se agita a 60°C durante 24 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se lava con una solución acuosa saturada de NH4CI, se seca sobre Na2S04, se concentra, y se seca bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: M+ = 427.8; H RMN (MeOH d4) 7.39 (dd, 1H), 7.26-7.12 (m, 10 H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H).
Ejemplo 9: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico El intermediario 9.1 (180 miligramos, 0.55 milimoles) se disuelve en EtOH (1 mililitro), y tolueno (1 mililitro). Se agregan p- TosOH (13 miligramos, 0.05 milimoles), y 3-cloro-2-fluoro-anilina (300 miligramos, 2.2 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta con agitación a reflujo durante 24 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (SÍO2, hexano/EtOAc, gradiente del 0 al 10 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: M+ = 455.8. 1H RMN (CDCI3) 7.28-7.21 (m7 H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.94-6.90 (m, 3H), 4.17 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).
Intermediario 9.1: Etil-éster del ácido 2-(3-cloro-benzoil)-4-???-4-fenil-but frico El etil-éster del ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propiónico (500 miligramos, 2.2 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (20 mililitros). La solución se enfría a 0°C, y se agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite, 105 miligramos, 2.2 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. Se agrega una solución de 2-bromo-1-fenil-etanona (440 miligramos, 2.2 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante 1 hora, mientras que se forma un precipitado amarillo. La reacción se apaga mediante la adición de NH4CI acuoso (1N), y EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04, se concentra, y se seca bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 345.0; 1H RMN (CDCI3). d 8.07 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 5.04 (dd, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 1.18 (t, 3H).
Ejemplo 10: Ácido 4,5-bis-(3-cloro-fenil)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico En un matraz de reacción sellado, una mezcla del intermediario 10.1 (40 miligramos, 0.099 milimoles, 1.0 equivalentes), ácido 3-cloro-fenil-borónico (20 miligramos, 0.128 milimoles, 1.3 equivalentes), y PdCI2(PPh3)2 (3.5 miligramos, 0.005 milimoles, 0.05 equivalentes) en Na2C03 2M en agua (0.39 mililitros), y DME (1 mililitro), se calentó a 150°C durante 17 minutos bajo irradiación con microondas (siguiendo estas condiciones de reacción, se presentó la hidrólisis del éster carboxílico de una manera cuantitativa). La mezcla de reacción se diluyó en dicloro-metano (DCM) y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con dicloro-metano (DCM) y las fracciones orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters, elución en gradiente, agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / MeCN), para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. ES-MS: [M + H]+ = 409.0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.01 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.21- 7.45 (m, 10H).
Intermediario 10.1: Etil-éster del ácido 4-bromo-5-(3-cloro-fen¡l)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico A una solución del intermediario 10.2 (430 miligramos, 1.3 milimoles, 1.0 equivalentes) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros), se le agregó NBS (284 miligramos, 1.5 milimoles, 1.15 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en Et20 (100 mililitros), y se lavó sucesivamente con Na2C03 2M en agua (40 mililitros), agua (40 mililitros, 2 veces), y salmuera (40 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró a sequedad, para proporcionar el compuesto del título crudo (544 miligramos, 1.3 milimoles, cuantitativo) como un aceite castaño, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS: ctfler = 2.89 minutos; S: M/z 407.0 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.47 (t, J = 7.1, 3H), 4.51 (q, J = 7.1, 2H), 7.11- 7.15 (m, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 8H).
Intermediario 10.2: Etil-éster del ácido 5-(3-cloro-fenil)-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico En un matraz de reacción sellado, una solución agitada del intermediario 10.3 (485 miligramos, 1.6 milimoles, 1.0 equivalentes), y fenil-hidrazina (0.2 mililitros, 2.0 milimoles, 1.2 equivalentes) en DCE (15 mililitros), se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (Si02; elución en gradiente, heptano / AcOEt, 95:5 ? 4:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja. TLC: RF = 0.29 (heptano / AcOEt 4:1); LCMS: ctRe, = 2.73 minutos; MS: M/z 327.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1.45 (t, J = 7.1, 3H), 4.48 (q, J = 7.1, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 8H). Intermediario 10.3: Etil-éster del ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(metoxi-metil-amino)-4-oxo-but-2-enoico A una solución de propiolato de etilo (1.0 mililitros, 10.0 milimoles, 2.0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (10 mililitros), se le agregó LiHMDS (1M en tetrahidrofurano, 10.0 mililitros, 10.0 milimoles, 2.0 equivalentes) por goteo a -78°C (baño de hielo seco / acetona). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de agregar lentamente una solución del intermediario 10.4 (1.0 gramos, 5.0 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (5 mililitros). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos; entonces se dejó calentar a -40°C durante 1 hora, y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de HCI 2 en agua (5 mililitros), entonces se diluyó en Et20 (200 mililitros), y se lavó con agua (80 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionR (Isco Inc.) (Si02; elución en gradiente, heptano / AcOEt, 95:5 ? 6:4), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja. TLC: RF = 0.26 (heptano / AcOEt, 7:3); LCMS: ctfleí = 2.23 minutos; MS: M/z 298.0 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.41 (t, J = 7.1, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.47 (q, J = 7.1, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.79 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
Intermediario 10.4: 3-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida A una mezcla de clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxilamina (602 miligramos, 6.1 milimoles, 1.1 equivalentes), y Et3N (1.9 mililitros, 13.8 milimoles, 2.5 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (15 mililitros), se le agregó cloruro de 3-cloro-benzoílo (0.73 mililitros, 5.5 milimoles, 1.0 equivalentes) por goteo a 0°C (baño de hielo). La mezcla amarilla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos; entonces se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (60 mililitros), y se lavó sucesivamente con HCI 1 M en agua (30 mililitros, 2 veces), Na2C03 2M en agua (30 mililitros, 2 veces), y salmuera (30 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad, para proporcionar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS: ctnet - 1-58 minutos; m/z 200.1 [M + H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 53.38 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.69 (m, 1H).
Tabla 1 de ejemplos adicionales: La mayoría de los Ejemplos e Intermediarios se sintetizaron mediante métodos análogos a los del Ejemplo 1 al Ejemplo 10. Se puede encontrar información adicional (métodos sintéticos para los ejemplos e intermediarios) en seguida de la tabla. 25 26? (*) Se observó una hidrólisis parcial del éster carboxílico para estos Ejemplos. Por consiguiente, una solución del material crudo en EtOH se calentó a 80°C durante 1 hora en la presencia de monohidrato de LiOH (5 equivalentes), entonces se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó mediante la adición de ácido trifluoro-acético. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters, elución en gradiente, agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / MeCN), para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Intermediario 11.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-f en i I )-2-f en ¡ 1-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 11.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 406.9; HPLC: Atne, = 5.23 minutos. Intermediario 11.2: Etil-éster del ácido (3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratacion del Intermediario 11.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 327.1; HPLC: AtHe, = 4.71 minutos. Intermediario 11.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 11.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 345.2; HPLC: Atfle, = 3.65 minutos.
Intermediario 11.4: N-(3-cloro-fenil)-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-anilina y benzonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 231.1; HPLC: AtRe, = 2.93 minutos.
Ejemplo 16: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Una mezcla del intermediario 16.1 (50 miligramos, 0.106 milimoles), dioxano/agua, 2:1 (2.4 mililitros; desgasificado mediante evacuación repetida e inundación con N2), K3P04 (128 miligramos, 0.604 milimoles), ácido 3-cloro-fenil-borónico (47.2 miligramos, 0.302 milimoles), y Pd(PPh3)4 (17.1 miligramos, 0.015 milimoles), se agitó durante 4 días a 85°C. Después del enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 503/505; HPLC: B et = .38 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.76 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, 1H).
Intermediario 16.1: 5-[2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-2H-tetrazol Una suspensión de NaN3 (1,000 miligramos, 15.3 milimoles) en tolueno (1.3 mililitros), se enfría en un baño de hielo. Entonces se agrega Et2AICI (1.8 M en tolueno; 8.5 mililitros, 15.3 milimoles), y la mezcla se agita durante 2/2 horas a temperatura ambiente, y entonces se enfría a 0°C nuevamente. Se agrega una suspensión del intermediario 16.2 (505 miligramos, 1.177 milimoles), y tolueno (7 mililitros). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua (500 mililitros), ácido cítrico (8 gramos), y EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran, proporcionando el compuesto del título, el cual se utiliza como tal para el siguiente paso. ES-MS: [M+1]+ = 331/333; HPLC: sin,,, = 1.25 minutos.
Intermediario 16.2: 2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Una mezcla del intermediario 16.3 (510 miligramos, 1.392 milimoles), tolueno (26 mililitros), y POBr3 (797 miligramos, 2.78 milimoles), se agita en un tubo sellado durante 7 días a 110°C, cuando se agrega otra porción de POBr3 (200 miligramos). Después de un total de 9 días a 10°C, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 1:1 de agua y NaHC03 saturado (100 mililitros), y EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, y se secan (Na2S04). Después de la adición de Si02 (2 gramos), la mezcla se concentró al vacío, y el polvo resultante se aplica a una columna de evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 99:1 ? 1:1), proporcionando el compuesto del título. HPLC: Btf?e( = 1.41 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.86 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 1H).
Intermediario 16.3: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Una mezcla del intermediario 16.4 (777 miligramos, 2.023 milimoles), tolueno (39 mililitros), y POBr3 (1160 miligramos, 4.05 milimoles), se agita durante 3Vs horas a 110°C. Entonces la solución resultante se vierte en una mezcla de 1:1 de agua y NaHC03 saturado (100 mililitros), y EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, y se secan (Na2S04). Después de la adición de S¡02 (4 gramos), la mezcla se concentra al vacío, y el polvo resultante se aplica a una columna de evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 99:1 ? 1:1), proporcionando el compuesto del título. ES-MS: [M-1] = 364/366; HPLC: B\Rel = 1.20 minutos.
Intermediario 16.4: Amida del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-f en ¡l)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-imidazol-4- carboxílico Una mezcla del intermediario 16.5 (3.57 gramos, 9.27 milimoles), dioxano (63 mililitros), dicarbonato de diterbutilo (2.57 gramos, 11.77 milimoles), y piridina (749 microlitros, 9.27 milimoles), se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Entonces se agrega H4NHCO3 (930 miligramos, 11.77 milimoles), y la mezcla se agita durante 3V? horas a 40°C. La mezcla se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. Al residuo resultante, se le agregan dioxano (40 mililitros), y HCI (4 N en dioxano; 40 mililitros). La solución castaña se agita durante 2Vz horas a temperatura ambiente, y entonces se diluye con agua y EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, y se secan (Na2S04). Después de la adición de Si02 (15 gramos), la mezcla se concentra al vacío, y el polvo resultante se aplica a una columna de evaporación instantánea Combi (dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 99:1 ? 1:4 ? EtOAc), proporcionando el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 384/386; HPLC: BtRe( = 1.00 minutos.
Intermediario 16.5: Ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla del intermediario 7.2 (4.3 gramos, 10.41 milimoles), dioxano (84 mililitros), agua (42 mililitros), y LiOH H20 (0.48 gramos, 11.4 milimoles), se agita a 60°C durante 3½ días. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo resultante se diluye con agua (0.34 litros). Entonces se agrega CH3CN para formar una solución transparente. Esta solución se acidifica con HOAc y entonces se concentra parcialmente al vacío, conduciendo a la cristalización del compuesto del título, el cual se filtra y se lava con agua. ES-MS: [M + 1]+ = 385/387; HPLC: Btñe/ = 1.04 minutos.
Ejemplos 20 y 21: 5-[1-(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-2-metil-2H-tetrazol (B), y 5-[1-(5-cloro-2-met¡l-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-(3,4-dimet¡l-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1-metil-1 H-tetrazol (A) El Ejemplo 2 (74.6 miligramos, 0.157 milimoles) se disuelve en dioxano (0.6 mililitros). Entonces se agrega Cs2C03 (153 miligramos, 0.471 milimoles), seguido por una solución de yoduro de metilo (2.36 mililitros; 0.1 M en dioxano), y el recipiente de reacción se sella. Después de 3 días a temperatura ambiente, se agrega otro mililitro de la solución de yoduro de metilo 0.1 M, y se continúa la agitación durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (DCM ? dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 9:1) da el compuesto del título A. p.f.: 192-193°C; 1 H-RMN (CD3OD): d ppm 4.38 [s, H3C-N(1); NOE to H-C(2) del residuo de 3-cloro-fenilo]; TLC (dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 19:1): R, = 0.52; HPLC: BtRe, = 1.45 minutos. La cromatografía en fase inversa de las fracciones que contienen una mezcla de regioisomeros da el compuesto del título B. 1 H-RMN (CD3OD): d ppm 4.35 [s, H3C-N(2)]; TLC (dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 19:1): R, = 0.32; HPLC: Btfle, = 1.34 minutos.
Intermediario 26.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 26.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 383.6; HPLC: Atfle, = 4.98 minutos. Intermediario 26.2: Etil-éster del ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 26.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 307.0; HPLC: A\Re, = 3.96 minutos. Intermediario 26.3: Etil-éster del ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-metil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 26.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3 como un sólido blanco; ES-MS: M+ = 325.0; HPLC: AtHe, = 3.63 minutos.
Intermediario 26.4: N-(4-cloro-fenil)-2-ciclopropil-acetamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 4-cloro-anilina y ciclopropil-metil-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 209.2; HPLC: AtRe, = 2.83 minutos.
Intermediario 36.1 : Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2- metil-fen¡l)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 36.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 420.9; HPLC: Atne, = 5.39 minutos. Intermediario 36.2: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 36.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 343.0; HPLC: AtR9, = 4.04 minutos. Intermediario 36.3: etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-2-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 36.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 361.1; HPLC: AtRe, = 3.83 minutos.
Intermediario 36.4: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y benzonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 245.2; HPLC: AtBe, = 3.03 minutos.
Ejemplo 46: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1 -il]-fenil}-N-metil-acetamida El Ejemplo 461 (91 miligramos, 0.177 milimoles) disuelto en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros), clorhidrato de metil-amina (14.3 miligramos, 0.212 milimoles), Et3N (0.418 mililitros, 3.0 milimoles), DMAP (9.3 miligramos, 76 micromoles), y2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropi ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (al 50 por ciento en N , N-dimetil-formamida (DMF); 206 microlitros, 0.353 milimoles) se convierten hasta el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 375. ES-MS: [M + 1]+ = 528/530; HPLC: Btne( = 1.18 minutos; ? RMN (DMSO d6) d 7.86 (s, 1H), 7.80 (m, HN), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.02 y 2.95 (2d, 2HCH), 2.47 (s, H3C), 2.21 (m, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (d, 1H), 1.47 (q, 1H), 1.23-1.02 (m, 3H).
Intermediario 47.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 47.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 434.9; HPLC: Atf?e/ = 5.59 minutos.
Intermediario 47.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratacion del intermediario 47.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 356.8; HPLC: Atfle, = 5.05 minutos.
Intermediario 47.3: Etil-éster del ácido 1-(5-cloro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-2-m-tolil-4,5-dihidro-1H-im¡dazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 47.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 374.8; HPLC: Atfler = 4.07 minutos.
Intermediario 47.4: N-(5-cloro-2-metil-f enil)-3-metil-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y 3-metil-fenil-nitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 259.9; HPLC: Atfle/ = 3.34 minutos.
Intermediario 55.1 : Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-p-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 55.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 434.9; HPLC: Atfl(?i = 5.59 minutos. Intermediario 55.2: Etil-éster del ácido 1-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-p-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 55.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 355.8.
Intermediario 55.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-2-p-tolil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 55.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 375.0; 1H RMN (MeOH d4) d 7.39 (d, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). Intermediario 55.4: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-4-metil- benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y 4-metil-fenil-nitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 259.7; 1H RMN (MeOH d4) d 7.79 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Ejemplo 57: Ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-p-tolil-1 - H-imidazol-4-carboxílico El Ejemplo 56 (120 miligramos, 0.26 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (DCM) (2 mililitros), y se agrega BBr3 (solución 1 M en dicloro-metano; 1.3 mililitros, 1.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita entonces en un tubo sellado a 45°C durante 4 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano. La capa orgánica se lava con H20, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido color beige. ES-MS: M+ = 454.6; HPLC: AtRe, = 4.57 minutos. Ejemplo 70: 5-[5-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -(5-cloro-2-metil-fen¡l)-2-m-tol¡l-1-H-imidazol-4-¡l-metil]-acet amida El Ejemplo 68 (90 miligramos, 0.20 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega LAH (50 miligramos, 1.20 milimoles), y la mezcla de reacción subsiguientemente se calienta hasta 40°C, y se agita a esta temperatura durante 12 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El sólido amarillo restante (79 miligramos, 0.17 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (DCM) (3 mililitros). A temperatura ambiente, se agregan trietil-amina (56 microlitros, 0.34 milimoles), y cloruro de acetilo (57 microlitros, 0.68 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, y entonces todos los volátiles se remueven bajo presión reducida. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: + = 496.0; HPLC: At„e, = 4.57 minutos.
Intermediario 92.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 92.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1. ES-MS: M+ = 386.9; HPLC: Atne, = 5.15 minutos. Intermediario 92.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 92.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 307.2; HPLC: AtRe, = 4.05 minutos. Intermediario 92.3: Étil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-isobutil-4-hidroxi-4,5-dihidro- H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 92.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 325.2; HPLC: Atne/ = 3.70 minutos.
Intermediario 92.4: N-(3-cloro-fenil)-2-isobutil-acetamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-anilina e isobutil-nitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 211.1; HPLC: Atfle< = 3.02 minutos.
Intermediario 105.1 : Terbutil-éster del ácido 3-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil-amino]-propiónico A una solución del 2-(2-amino-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano (2.19 gramos, 10 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), y piridina (966 microlitros, 12 milimoles), se le agregan Nal (30 miligramos, 0.2 milimoles), y terbutil-éster del ácido 3-bromo-propiónico (1.67 mililitros, 10 milimoles). La mezcla se agita a 65°C durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El producto crudo se vuelve a disolver en dicloro-metano (DCM) (aproximadamente 3 mililitros), y se aplica directamente a una columna de evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 19:1 ? 4:1) dando el compuesto del título en un rendimiento moderado. 1H RMN (DMSO d6) d 7.40 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.89 (t, HN), 3.31 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 12H); TLC (hexano/EtOAc, 4:1): R, = 0.63.
Intermediario 110.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-f en i I )-2-(2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 110.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 424.9; HPLC: AtHe( = 5.21 minutos. Intermediario 110.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-(2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 110.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 345.1 ; HPLC: Atfle, = 4.82 minutos. Intermediario 110.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 110.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 365.0; HPLC: Atfle( = 3.72 minutos.
Intermediario 110.4: N-(3-cloro-†enil)-2-fluoro-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-anilina y 2-fluoro-benzonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 251.0; HPLC: A\Ret = 2.98 minutos.
Ejemplo 114: Ácido 3-{2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-f en i l)-1 H-imidazol-2-il]-fenil-amino}-propiónico Se agrega HCI ep dioxano (14 mililitros; 4 N) a una solución del Ejemplo 105 (0.45 gramos, 0.766 milimoles) en dioxano (14 mililitros). Durante la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, se forma una suspensión, la cual se diluye con Et20 y se filtra. El lavado del sólido con Et20 da el compuesto del título como la sal de clorhidrato; ES-MS: [M + 1]+ = 531/533; HPLC: BtRet = 1.20 minutos.
Ejemplo 115: Amida del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-{2-[2-(isobutil-metil-carbamoil)-etil-amino]-fenil}-1H-imidazol-4-carboxílico Al Ejemplo 114 (82 miligramos, 0.154 milimoles) disuelto en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (1.5 mililitros), se le agregan N-metil-isobutil-amina (13.5 miligramos, 0.154 milimoles), Et3N (215 microlitros, 1.54 milimoles), DMAP (8.1 miligramos, 0.066 milimoles), y 2,4,6-trióxido de 2 , 4 , 6-t ri p ropi í - 1 ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano ([68957-94-8] al 50 por ciento en ,N-dimetil-formamida (DMF); 0.18 mililitros, 0.31 milimoles). La solución se agita durante ¾ de hora a temperatura ambiente, y entonces se vierte en EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 600/602; HPLC: B\Re, = 1.34 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.96 (s, HNH), 7.63 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (s, HNH), 7.37 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.31 (t, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.12 (dd, 2H), 2.94 y 2.83 (2s, H3C-N), 2.64 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 0.80 (d, 2H3C).
Intermediario 118.1: Etil-éster del ácido 2-bencil-5-bromo-1 -(3-cloro-fen¡l)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 118.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 421.0; HPLC: Atne, = 5.28 minutos. Intermediario 118.2: Etil-éster del ácido 2-bencil-1 -(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 118.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2: ES-MS: M+ = 341.0; HPLC: AtRe, = 4.62 minutos. Intermediario 118.3: Etil-éster del ácido 2-bencil-1 -(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 118.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 359.2; HPLC: = 3.90 minutos.
Intermediario 118.4: N-(3-cloro-fenil)-2-fenil-acetamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-anilina y fenil-acetonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 245.2; HPLC: ???ß< = 3.25 minutos.
Intermediario 121.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del JJ / intermediario 121.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 440.0; 1H RMN (CDCI3) d 7.42-7.38 (m, 3H), 7.36 -7.24 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.42 (t, 3H). Intermediario 121.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratacion del intermediario 121.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 362.9; H RMN (CDCI3) 57.99 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.19 (m, 6 H), 7.00 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
Intermediario 121.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 121.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 381.0; ? RMN (CDCI3) (57.59 (d, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.14-6.98 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.36 (q2H), 1.37 (t, 3H).
Intermediario 121.4: N-(3-cloro-fenil)-2-cloro-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-anilina y 2-cloro-benzonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 267.0.
Intermediario 129.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 129.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 421.3; HPLC: AtRe, = 4.16 minutos. Intermediario 129.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 129.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 342.1; HPLC: AtRe, = 5.03 minutos. Intermediario 129.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-2-piridin-3-il-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 129.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3 ES-MS: M+ = 360.1; HPLC: AtBe, = 2.52 minutos.
Intermediario 129.4: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-nicotinamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y nicotinonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 248.0; 1H RMN (MeOHd,) 59.00 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
Intermediario 134.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-piridin-2-il-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 134.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 421.7; HPLC: AtRe, = 5.20 minutos. Intermediario 134.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-carboxílico Se obtiene directamente a partir del intermediario 134.3 bajo condiciones de reacción idénticas a las que se describen para la formación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 342.1; HPLC: AtRe, = 4.69 minutos.
Intermediario 134.3: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-piridin-2-carboxamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y piridin-2-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 246.1; HPLC: Atne, = 2.87 minutos.
Intermediario 136.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-f en i 1-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 136.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 424.9; HPLC: Atfle, = 5.28 minutos. Intermediario 136.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 136.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 345.1; HPLC: AtRe, = 4.79 minutos. Intermediario 136.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-2-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 136.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 365.0; HPLC: AtRe, = 3.80 minutos.
Intermediario 136.4: N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-4-fluoro-anilina y benzonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 356.8; HPLC: Atfle, = 5.05 minutos.
Intermediario 140.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 140.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 424.9; HPLC: AtRef = 5.19 minutos. Intermediario 140.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 140.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 346.9; HPLC: AtRe, = 4.78 minutos. Intermediario 140.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-hidroxi-2-f enil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadicion de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 140.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ - 365.0; HPLC: AtReí = 3.65 minutos.
Intermediario 140.4: N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-2-fluoro-anilina y benzonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 249.1; HPLC: Atñeí = 3.08 minutos.
Intermediario 147.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 147.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 435.9; 1H RMN (MeOHd4) 57.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
Intermediario 147.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratacion del intermediario 147.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 358.3; H RMN (MeOH d4) 57.98 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.40 (q 2H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
Intermediario 147.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-2-(6-metil-piridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 147.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 374.1. Intermediario 147.4: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-metil-piridin-2-carboxamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5- cloro-2-metil-anilina y 6-met¡l-piridin-2-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 262.0; ? RMN (MeOH d4) 68.13 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.60 (S, 3H), 2.12 (s, 3H).
Ejemplo 153: Amida del ácido 2-[2-(2-carbamoil-etil-amino)-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El Ejemplo 114 se convierte hasta el compuesto del título de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 4; ES-MS: [M+1]+ = 530/532; HPLC: BtHeí = 1.14 minutos.
Ejemplo 154: Amida del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenll)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-[2-(2-hidrazino-carbonil-etil-amino)-fen¡l]- 1 H-imidazol-4-carboxílico El Ejemplo 114 se convierte hasta el compuesto del título de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 405; ES-MS: [M + 1]+ = 545/547; HPLC: B / = 1-05 minutos.
Intermediario 159.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 159.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 438.9; 1H RMN (MeOH d4) 67.71-7.68 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.40 (q 2H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
Intermediario 159.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 159.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 361.1.
Intermediario 159.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4-hidroxi-2-m-tolil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 159.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 361.1. Intermediario 159.4: N-(5-cloro-2-f luoro-f enil)-3-metil-benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-fluoro-anilina y 3-metil-fenil-nitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 265.0.
Intermediario 191.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 191.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 439.9; HPLC: AtRet = 5.06 minutos. Intermediario 191.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-1enil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título directamente mediante la reacción del intermediario 191.3 con bromo-piruvato de etilo bajo las condiciones descritas para la preparación del intermediario 6.3. ES-MS: M+ = 361.9; HPLC: AtRe, = 4.79 minutos.
Intermediario 191.3: N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-metil-piridin-2- carboxamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-2-fluoro-anilina y 6-metil-piridin-2-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 264.1; HPLC: A\Ret = 3.18 minutos.
Intermediario 201.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-c¡clohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 201.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M + H = 425/427; HPLC: B\Rel = 1.38 minutos.
Intermediario 201.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-ciclohexil-1H-¡m¡dazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la des idratación del intermediario 201.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 347/349; HPLC: B , = 1.13 minutos.
Intermediario 201.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-ciclohexil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 201.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+H = 365/367; HPLC: BtRei = 0.99 minutos.
Intermediario 201.4: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-ciclohexan-carboxamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y ciciohexan-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: + H = 251/253; TLC: (dicloro-metano (DCM)/MeOH/NH3 acuoso = 9:1:0.1) f = 0.27.
Ejemplo 205: Amida del ácido 2-{2-[2-(5-am¡no-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-etil-amino]-fenil}-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El NaHC03 (9.6 miligramos, 114 micromoles) disuelto en H20 (0.65 mililitros) se agrega a una mezcla del Ejemplo 154 (54 miligramos, 99 micromoles), y dioxano (1.3 mililitros). Después de agitar durante 10 minutos, se agrega bromuro de cianógeno (11.5 miligramos, 109 micromoles). La agitación a temperatura ambiente se continúa durante 2 horas. Entonces la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran parcialmente. Esto conduce a la cristalización del compuesto del título, el cual se filtra, se lava con hexano y se seca; ES-MS: [M + 1]+ = 570/572; HPLC: Bt 1.11 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.80 (s, HNH), 7.61 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.29 (s, HNH), 7.22 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.91 (s, H8N), 6.73 (m, 3H), 6.38 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.95 (t, 2H).
Ejemplo 206 y 207: N'-acetil-hidrazida del acido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fen¡l)-2-[2-(2-met¡l-4,5-dih¡dro-imidazol-1 -il)-f enil]-1 H-imidazol-4-carboxílico A y 2-{5-(3-cloro-4- f I uoro-f en i I )-1 -(3-cloro-2-fl uoro-f en ¡l)-2-[2-(2-metil-4,5-dihidro-¡midazol-1 - il)-fenil]-1 H-imidazol-4-il}-5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol Se agrega POCI3 (685 microlitros, 7.35 milimoles) a una solución del Ejemplo 234 (137 miligramos, 228 micromoles) en CH3CN (13.7 mililitros). Esta mezcla se agita durante 3½ horas a 46°C, y entonces se vierte en una mezcla de hielo (100 gramos), una solución saturada de NaHC03 (50 mililitros), y EtOAc (0.2 litros). Después de agitar durante 10 minutos, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2SC>4), y se concentran. La cromatografía en fase inversa separa A y B, A: ES-MS: [M + 1]+ = 583/585; HPLC: Btf?et = 0.99 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 9.90 y 9.77 (2sb, 2HN), 7.63 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.52 (m, H2C), 3.21 (m, HCH) , 2.97 (m, HCH), 1.85 (s, H3C), 1.21 (s, H3C).
B: ES-MS: [M + 1]+ = 565/567; HPLC: B = 1-06 minutos; 1H RMN (DMSO d6) 7.65 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.51 (m, H2C), 3.21 (m, HCH), 2.96 (m, HCH), 2.51 (s, H3C), 1.22 (s, H3C).
Intermediario 209.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-2-f I uoro-f enil)-2-ci cío he xi 1-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 209.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; p.f.: 150-152°C; ES-MS: M + H = 429/431; HPLC: Btne, = 1.34.
Intermediario 209.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fen¡l)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 209.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: + H = 351/353; HPLC: Bt„e, = 1.15 minutos.
Intermediario 209.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 209.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+H = 369/371 ; HPLC: BtRet = 0.95 minutos.
Intermediario 209.4: N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-ciclohexan-carboxamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-2-fluoro-anilina y ciclohexan-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M + H = 255/257; HPLC: BtReí = 0.80 minutos.
Ejemplo 227: Amida del ácido 2-(2-amino-f enil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del intermediario 227.1 con 2-(2-amino-fenil)-4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano como se describe en el Ejemplo 7; ES-MS: [M + 1]+ = 459/461 ; HPLC: B = 1.16 minutos; 1H RMN (DMSO de) d 7.83 (s, ???), 7.60 (t, 1?), 7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (m, HNH), 7.22 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.28 (t, 1H), 5.89 (s, H2N).
Intermediario 227.1: Amida del ácido 2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del intermediario 227.2 (1.16 gramos, 3.15 milimoles) en CH3CN (75 mililitros), se le agrega NBS (2.8 gramos, 15.7 milimoles), y la suspensión se agita durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 98:2 ? 1:1) da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 446/448/450; HPLC: Btfle, = 1.21 minutos.
Intermediario 227.2: Amida del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del intermediario 227.3 (1.31 gramos, 3.74 milimoles) en dioxano (50 mililitros), se le agregan NH3 acuoso concentrado (100 mililitros), y H202 acuoso (30 por ciento, 10 mililitros). Después de 7 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2SO,i), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 3:7 ? EtOAc) da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 368/370; HPLC: Btf?e( = 1-09 minutos.
Intermediario 227.3: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Una solución del intermediario 227.4 (0.50 gramos, 1.44 milimoles) en dioxano (14 mililitros), y H20 (7 mililitros), se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan K3P04 (1.19 gramos, 5.61 milimoles), ácido 3-cloro-4-fluoro-fenil-borónico (0.502 gramos, 2.88 milimoles), y Pd(PP 3)4 (166 miligramos, 0.144 milimoles). La agitación durante 2Vz horas a 100°C produce una suspensión amarilla. Después del enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y agua, y la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (DCM ? dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 19:1) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 350/352; HPLC: Btfle, = 1.29 minutos; H RMN (DMSO d6) d 8.38 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (m, 1H).
Intermediario 227.4: 1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-yodo-1H-imidazol-4-carbonitrilo Se agrega por goteo nitrito de isopentilo (38.2 mililitros, 283 milimoles) durante 30 minutos, a una suspensión del intermediario 227.5 (6.7 gramos, 28.3 milimoles) en CH2I2 (34.3 mililitros, 425 milimoles) a 10°C. Entonces la mezcla se calienta a 100°C durante ¾ de hora, y se enfría a temperatura ambiente nuevamente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, una solución saturada de Na2S03 y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con una mezcla de H20 y Na2S03 saturado, agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El residuo es vuelve a disolver en dicloro-metano (DCM) y, después de la adición de Si02 (aproximadamente 35 gramos), se concentra nuevamente. El polvo resultante se aplica a una cromatografía en columna (S¡02; hexano/EtOAc, 3:1 ? 2:1 ? 3:2), proporcionando el compuesto del título; p.f.: 182-183°C; ES-MS: [M + 1]+ = 348/350.
Intermediario 227.5: 5-amino-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo El intermediario 227.6 (8.9 gramos, 44.1 milimoles) se agrega lentamente a una mezcla de p-toluen-sulfonato de amino-malononitrilo (11.18 gramos, 44.1 milimoles), y NaOAc (3.62 gramos, 44.1 mililitros) en HOAc (60 mililitros). La suspensión resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, y entonces se vierte en agua (0.6 litros). La filtración y el lavado con una pequeña porción de agua, seguida por hexano, da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 237/239; HPLC: Btne( = 0.83 minutos.
Intermediario 227.6: Etil-éster del ácido N-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-formimídico Una solución de 3-cloro-2-fluoro-anilina (10 gramos, 69.3 milimoles) en ortoformato de trietilo (35 mililitros), se agita durante 3.5 horas en un baño de aceite a 150°C, mientras que se destilan aproximadamente 14 mililitros de solvente. La mezcla de reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, y se filtra. El filtrado se concentra (alto vacío, 40°C), y el residuo se utiliza como tal en el siguiente paso; ES-MS: [M + 1]+ = 202/204; HPLC: Btne, = 0.92 minutos.
Intermediario 228.1 : Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 228.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M + H = 399/401; HPLC: B\Rel = 1.34 minutos.
Intermediario 228.2: Etil-éster del ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la des idratación del intermediario 228.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 321/323; HPLC: Btf?e, = 1.05 minutos.
Intermediario 228.3: Etil-éster del ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-prop¡l)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 228.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+H = 339/341; HPLC: BtRe, = 0.94 minutos.
Intermediario 228.4: N-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-butiramidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 4-cloro-anilina y el intermediario 228.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M + H = 225/227; HPLC: BtRe, = 0.77 minutos.
Intermediario 228.5: 3,3-dimetil-butironitrilo Se agrega 1 -yodo-2,2-dimetil-propano (12 mililitros, 90 m i I i -moles) a una suspensión de cianuro de tetraetil-amonio (28.3 gramos, 181 milimoles) en dioxano (117 mililitros). Esta mezcla se agita bajo condiciones de reflujo durante 4V? días. La suspensión fría se filtra, y el residuo se lava con dioxano, proporcionando una solución del compuesto del título en dioxano. 1H-RMN (CDCI3): d ppm 2.21 (s, H2C), 1.08 (s, 3 H3C).
Ejemplo 232: Amida del ácido 2-[2-(2-amino-etil-amino)-fenil]-5-(3-cloro-4-f luoro-f en i l)-1 -(3-cloro-2-f luoro-f enil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del intermediario 227.1 con el intermediario 296.2 como se describe en el Ejemplo 7; ES-MS: [M + 1]+ = 502/504; HPLC: B^Rei = 1.03 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.81 (s, HNH), 7.63 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, HNH), 7.24 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, HN), 7.12 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.13 (m, H2C), 2.82 (m, H2C).
Ejemplo 233: Amida del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-f enil)-2-{2-[2-(3-metil-ureido)-etil-amino]-fenil}-1 H-imidazol-4-carboxílico Se agrega el 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-éster del ácido metil-carbámico (56 miligramos, 0.325 milimoles) a una solución del Ejemplo 232 (74 miligramos, 0.147 milimoles) en tetrahidrof urano (THF) (2 mililitros). Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (dicloro-metano (DCM)/MeOH/NH3 acuoso concentrado, 97:3:0.5? 9:1:0.5), y la precipitación a partir de una solución en dicloro-metano (DCM) con hexano, dan el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 559/561; HPLC: Btne( = 1.12 minutos.
Ejemplo 234: N-(2-{2-[4-(N'-acetil-hidrazino-carbonil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil-am¡no}-etil)-acetamida Una mezcla del Ejemplo 297 (49 miligramos, 90 micromoles), NMM (25 microlitros, 0.22 milimoles), DMAP (1 miligramos, 9 micromoles), y HATU (44.4 miligramos, 117 micromoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (1 mililitro), se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente. Entonces se agrega la hidrazida de ácido acético (8 miligramos, 108 micromoles). Después de 1 hora, a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (DCM ? dicloro-metano (DCM)/MeOH, 9:1) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 601/603; HPLC: Bt„e, = 1.11 minutos.
Intermediario 236.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 236.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M + H = 399/401; HPLC: BtRe, = 1.31 minutos.
Intermediario 236.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 236.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 321/323; HPLC: B.Re, = 1.06 minutos.
Intermediario 236.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-prop¡l)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadicion de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 236.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M + H = 339/341; HPLC: BtRei = 0.94 minutos.
Intermediario 236.4: N-(3-cloro-f enil)-3,3-dimetil-butiramidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-anilina y el intermediario 228.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M + H = 225/227; HPLC: BtRe, = 0.78 minutos.
Intermediario 240.1 : Et¡ l-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2- metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 240.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+H = 413/415; HPLC: B Ret = 1-38 minutos.
Intermediario 240.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 240.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 335/337; HPLC: Btfle, = 1.11 minutos. intermediario 240.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)- 2-(2,2-dimetil-propil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 240.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+H = 353/355; HPLC: BtRet = 0.96 minutos.
Intermediario 240.4: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-3,3-dimetil-butiramidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y el intermediario 228.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M + H = 321/323; HPLC: etffe/ = 1.06 minutos.
Intermediario 253.1 : Eti l-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 253.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M + H = 417/419; HPLC: B = 1.32 minutos.
Intermediario 253.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-¡midazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 253.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 339/341; HPLC: Btfle, = 1.12 minutos.
Intermediario 253.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 253.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+H = 357/359; HPLC: BtRet = 0.93 minutos.
Intermediario 253.4: N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3,3-dimetil-butiramidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-2-fluoro-anilina y el intermediario 228.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M + H = 243/245; HPLC: BtRet = 0.80 minutos.
Intermediario 258.1 : Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-ciclopentil-metil-1 H-imidazol-4-carbo ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 258.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M + H = 429/431; HPLC: B = 1-33 minutos.
Intermediario 258.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclopentil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 258.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 351/353; HPLC: B\Ret = 1.14 minutos.
Intermediario 258.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclopentil-metil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 258.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+H = 369/371; HPLC: BtRet = 0.96 minutos.
Intermediario 258.4: N-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclopentil-acetamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-2-fluoro-anilina y ciclopentil-metil-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; TLC (dicloro-metano (DCM)/MeOH/Et3N = 90:10:1) Rf=0.31; HPLC: B\Rel = 0.84 minutos. Intermediario 263.1 : Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(3-cloro-2- f luoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 263.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1 ; ES-MS: M + H = 443/445; HPLC: Btne, = 1.39 minutos.
Intermediario 263.2: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-ciclohexil-metil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 263.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 365/367; HPLC: Btñe, = 1.18 minutos.
Intermediario 263.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-i midazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 263.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M + H = 383/385; HPLC: BtRet = 1.01 minutos.
Intermediario 263.4: N-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-acetamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3-cloro-2-fluoro-anilina y ciclohexil-metil-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; TLC (dicloro-metano (DCM)/MeOH/Et3N=90:10:1) Rf=0.46; HPLC: Btfle, = 0.89 minutos. Ejemplo 264: [5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro- fenil)-2-ciclohexil-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol El etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 263; 60 miligramos, 0.122 milimoles) se disuelve en 'BuOH (3 mililitros). Se agrega NaBH4 (14 miligramos, 0.37 milimoles), y la mezcla se agita durante 4 horas a 70°C. Se agrega otra porción de 14 miligramos de NaBH4, y se continúa la agitación a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 451/453; HPLC: Btñe, = 1.17 minutos.
Intermediario 296.1: N-{2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil-amino]-etil}-acetamida A una solución helada del intermediario 296.2 (1.41 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros) y piridina (0.5 mililitros), se le agrega pentafluoro-fenil-éster de ácido acético (319 miligramos, 1.41 milimoles). Esta solución se agita durante 3 horas a 0°C, y durante 16 horas a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc, y la fase acuosa se extrae con 2 porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (la mezcla del producto se aplica como una solución en dicloro-metano (DCM) a la columna acondicionada, y se eluye con dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 85:15 ? 3:7) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 305; HPLC: Btfleí = 0.78 minutos.
Intermediario 296.2: N*1 *-[2-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-etan-1 ,2-diamina La hidrogenacion del intermediario 296.3 (0.46 gramos, 1.57 milimoles) en metanol (15 mililitros) en la presencia de Níquel de Raney (aproximadamente 0.5 gramos; B113W Degussa), la filtración, y la concentración del filtrado al vacío, dan el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 263; HPLC: B\Ret = 0.49 minutos.
Intermediario 296.3: (2-nitro-et¡l)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-amina A una solución helada de la 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-¡l)-fenil-amina (438 miligramos, 2.0 milimoles), y 2-nitro-etil-éster de ácido benzoico (390 miligramos, 2.0 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se le agrega NMM (340 microlitros, 3.0 milimoles). Esta solución se agita durante 2 días a temperatura ambiente, y entonces se diluye con agua y EtOAc. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (la mezcla del producto se aplica como una solución en dicloro-metano (DCM) a la columna acondicionada y se eluye con dicloro-metano (DCM)/hexano, 1:9 ? DCM) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 293.
Intermediario 299.1 : Ácido 5-hidroxi-metil-tiofen-3-borónico ??· ácido 5-form¡l-tiofen-3-borón¡co (1.00 gramos, 6.28 mili-moles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros). Se agrega NaBH4 (743 miligramos, 18.8 milimoles), y la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (DCM) y metanol. Después de la adición de Si02 (2 gramos), se concentra al vacío. El polvo resultante se somete a una cromatografía por evaporación instantánea Combi [EtOAc? EtOAc/(AcOH al 10 por ciento en EtOH) 1:1], proporcionando el compuesto del título. MS: [M-1] = 157.
Intermediario 301.1 : Etil-éster del ácido 2-bromo-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-met¡l-fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 301.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 7.1; ES-MS: [M + 1]+ = 471/473/475; HPLC: Btfle, = 1.41 minutos.
Intermediario 301.2: Etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-f e n i I )-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxíllco Una suspensión del intermediario 301.3 (2.8 gramos, 15.0 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (70 mililitros) y dioxano (70 mililitros), se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. La mezcla se calienta hasta 80°C, entonces se agrega el intermediario 7.4 (3.7 gramos, 13.7 milimoles), seguido por RH2Oct4 ([Cas: 73482-96-9]; 71 miligramos, 0.091 milimoles). Después de 1 hora y 30 minutos a 80°C, se agregan dos porciones adicionales de 71 miligramos de RH2Oct4 cada una. Después de un total de 2 horas, la suspensión se enfría en un baño de hielo, entonces se agrega ácido trifluoro-acético (13.7 mililitros), y la agitación se continúa durante 2 días a temperatura ambiente. La solución se diluye con EtOAc y agua/Na2C03 saturado, 1:1, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 99:1 ? 4:1) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 409/411; HPLC: Btfleí = 1.19 minutos.
Intermediario 301.3: (5-cloro-2-metil-f enil)-urea El compuesto del título se sintetiza mediante la reacción de adición de 5-cloro-2-metil-anilina de una manera análoga a la preparación del intermediario 7.3; ES-MS: [M + 1]+ = 185/187; HPLC: etfle( = 0.78 minutos.
Ejemplo 309: 5*-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2"-fenil-1 H-[1,4]-bisimidazolilo El intermediario 454.1 (100 miligramos, 0.21 milimoles) se disuelve en dioxano (2 mililitros), y se agregan imidazol (17 miligramos, 0.25 milimoles), Cul (8 miligramos, 0.04 milimoles), trans-1.2-ciclohexil-diamina (7.1 miligramos, 0.06 milimoles), y K3PO4 (133 miligramos, 0.6 milimoles), a temperatura ambiente. El recipiente de reacción se sella y se calienta a 120°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se somete a un procesamiento acuoso. El material crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc, gradiente: del 0 al 40 por ciento de EtOAc). ES-MS: [M + 1] = 468.9. HPLC: Atfle, = 4.42 minutos.
Ejemplo 310: Dietil-éster del ácido [5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-fosfónico Una mezcla del intermediario 310.1 (164 miligramos, 0.337 milimoles), fosfito de dietilo (262 microlitros, 2.034 milimoles), NEt3 (141 microlitros, 1.012 milimoles), y (Ph3P)4Pd (194 miligramos, 0.168 milimoles) en tolueno (2 mililitros; desgasificado mediante evacuación repetida e inundación con N2), se agita durante 24 horas a 110°C (el tolueno se evapora parcialmente). La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 543/545; HPLC: Btfl¡>, = 1.41 minutos.
Intermediario 310.1: 4-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol El intermediario 310.2 (246 miligramos, 0.605 milimoles) se disuelve en CH3CN (8 mililitros). Entonces se agrega NBS (151 miligramos, 0.847 milimoles), y la mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. La solución resultante se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 97:3 ? 4:1) da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 485/487/489; HPLC: Btfle, = 1.58 minutos.
Intermediario 310.2: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol El Ejemplo 220 (273 miligramos, 0.605 milimoles) se calienta hasta 215°C. La fusión color café resultante se mantiene a 215°C durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, y se utiliza como tal en el Paso 310.1. ES-MS: [M + 1]+ = 407/409; HPLC: Bt„e, = 1.13 minutos.
Ejemplo 311 & 312: monoetil-éster del ácido [5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-il]-fosfónico A y ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-cicloh ex il-1 H-imidazol-4- il]-fosfónico B_ El Ejemplo 310 (28 miligramos, 0.052 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros) bajo una atmósfera de N2. Entonces se agrega Me3SiBr (330 microlitros, 2.55 milimoles), se cierra el matraz de fondo redondo, y la solución se agita durante 9 horas a temperatura ambiente. Entonces se agrega EtOH (5 mililitros), la mezcla se agita durante 15 minutos, y finalmente se concentra. La cromatografía en fase inversa da el E3, seguido por el A como las sales de ácido trifluoro-acético. A: ES-MS: [M + 1]+ = 515/517; HPLC: B\Rel = 1.08 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.75 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.1 (m, 3H), 1.07 (t, 3H). B: ES-MS: [M + 1]+ = 487/489; HPLC: Btfle, = 1.00 minutos; ? RMN (DMSO d6) d 7.76 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.3-1.0 (m, 3H).
Intermediario 313.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-2-(3-cloro-bencil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 313.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M + H = 468.9; HPLC: Atne, = 5.69 minutos. Intermediario 313.2: Etil-éster del ácido 2-(3-cloro-bencil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 313.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M + H = 391.0; HPLC: AtHe, = 5.12 minutos. Intermediario 313.3: Etil-éster del ácido 2-(3-cloro-bencil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 313.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+H = 408.9; HPLC: AtRe, = 4.24 minutos.
Intermediario 313.4: N-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-acetamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y 3-cloro-fenil-acetonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M + H = 295.0; HPLC: Atfle, = 3.74 minutos.
Ejemplo 316: 5-(3-cloro-4-f luoro-fen¡l)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-WH-metil-sulf oximina [Síntesis análoga a: O.G. Mancheño, O. Bistri y C. Bolm, Org. Lett. 9 (2007), 3809-3811].
A una solución helada del intermediario 316.1 (28 miligramos, 54 micromoles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro), se le agrega TFAA (22.5 microlitros, 162 micromoles). La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, y entonces se concentra al vacío [? 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-m-tolil-1H-imidazol-4-/V-(trifluoro-acetil)-met¡l-sulfoximina: ES-MS: [M + 1]+ = 588/590]. Este residuo se vuelve a disolver en metanol (0.4 mililitros), se enfría en un baño de hielo, y se hidroliza con K2C03 (37.3 miligramos, 0.27 milimoles). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la suspensión se diluye con metanol (0.6 mililitros), NMP (1 mililitro), y unas cuantas gotas de AcOH, y se somete directamente a cromatografía en fase inversa, dando el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 492/494; HPLC: Btf?e( = 1.18 minutos; 1H RMN (DMSO d6) 7.70, 7.66 y 7.57 (3m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 3.22 (s, H3C-S), 2.26 (s, H3C).
Intermediario 316.1: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-/V-(ciano)-metil-sulfoximina El intermediario 316.2 (507 miligramos, 1.01 milimoles) se disuelve en EtOH (10 mililitros). Entonces se agregan KZC03 (1.396 gramos, 10.1 milimoles), y ácido 3-cloro-perbenzoico (622 miligramos, 5.05 milimoles). Después de agitar la mezcla durante 2 horas a 50°C, se agrega otra porción de 622 miligramos de ácido 3-cloro-perbenzoico. La agitación se continúa durante 15 horas a 50°C, entonces la suspensión se disuelve en EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (DCM ? dicloro-metano (DCM)/acetona, 17:3) da el compuesto del título como una mezcla de cis/trans. ES-MS: [ + 1]+ = 517/519; HPLC: Btf?et = 1.33/1.36 minutos. IR: 2197 cm"1 (s). Adicionalmente, se puede aislar el producto secundario del 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-metan-sulfon¡l-2-m-tolil-1H-imidazol (véase el Ejemplo 324).
Intermediario 316.2: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1H-imidazol-4- V-(ciano)-metil-sulfilimina El intermediario 316.3 (808 miligramos, 1.75 milimoles), y cianamida (147 miligramos, 3.5 milimoles) se disuelven en metanol (10 mililitros), y se enfrían en un baño de hielo. Entonces se agregan 'BuOK (257 miligramos, 2.1 milimoles), y NBS (685 miligramos, 3.85 milimoles). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente durante 4 horas, y entonces se vierte en una mezcla de una solución acuosa de Na2S203 al 10 por ciento y EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (el producto crudo se aplica como una solución en dicloro-metano (DCM) a la columna acondicionada, y se eluye con dicloro-metano (DCM) ? dicloro-metano (DCM)/acetona, 17;3) da el compuesto del título como una mezcla de cis/trans. ES-MS: [M + 1]+ = 501/503; TLC (dicloro-metano (DCM)/acetona, 19:1): Rf = 0.22; HPLC: B\Ret = 1.27/1.33 minutos. IR: 2145 crrT1 (s).
Intermediario 316.3: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-sulfanil-2-m-tolil-1 H-imidazol El intermediario 316.4 crudo (3.97 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros). Entonces se agregan una solución de NaOH (238 miligramos, 5.96 milimoles) en 3 mililitros de agua, y yoduro de metilo (297 microlitros, 4.76 milimoles). Después de 45 minutos a temperatura ambiente, la solución se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi [(hexano/DCM, 1:1) ? (hexano/DCM , 1:1) / EtOAc, 9:1] da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 461/463; HPLC: etñei = .42 minutos.
Intermediario 316.4: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-m-tolil-1 H-imidazol -4-tiol El intermediario 316.5 (950 miligramos, 3.97 milimoles) se suspende en benceno (1.5 mililitros) bajo una atmósfera de N2. Entonces se agrega una solución del intermediario 316.6 (1476 miligramos, 5.96 milimoles) en benceno (1.5 mililitros), mediante una jeringa. La mezcla se agita durante 60 horas a 65°C, dando el compuesto del título, el cual se utiliza como tal en el paso descrito anteriormente. ES-MS: [M + 11 = 447/449.
Intermediario 316.5: 2-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-oxo-tioacetamida A una solución de cianuro de 3-cloro-4-fluoro-benzoílo (2.4 gramos, 13.07 milimoles) en dioxano (29 mililitros), se le agregan NaHS (0.88 gramos, 15.7 milimoles), y Et2NH HCI (1.72 gramos, 15.7 milimoles). Esta suspensión se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, entonces se filtra y se lava con dioxano. El filtrado se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (S1O2; dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 99:1) da el compuesto del título. ES-MS: [M-1] = 216/218; HPLC: BtRe, = 1.00 minutos.
Intermediario 316.6: (3-cloro-2-fluoro-fenil)-[1-m-tolil-metiliden]-amina Una mezcla de m-tolil-aldehído (5 mililitros, 42.5 milimoles), y 3-cloro-2-fluoro-anilina (4.67 mililitros, 42.5 milimoles) en tolueno (150 mililitros), se calienta durante 16 horas bajo condiciones de reflujo. Esta solución se concentra al vacío. La destilación Kugelrohr (200°C, 0.8 mbar) da el compuesto del título. ES-MS: [M+1]+ = 248/250.
Ejemplo 319: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-f enil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-fenil-1 H-imidazol-4-M]-3H-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-ona Se agrega CDI (28.2 miligramos, 0.174 milimoles) a una solución del Ejemplo 320 (40 miligramos, 0.087 milimoles), y trietil-amina (0.027 mililitros, 0.192 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro) a 25°C. La mezcla de reacción se agita durante 12 horas, y entonces se diluye con EtOAc, y agua. La capa orgánica se separa y se seca, y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DC )/MeOH; del 0 al 5 por ciento de MeOH), para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. [M + 1] = 486.7; HPLC: AtBe, = 5.08 minutos. ? RMN (MeOH-c ) 7.60-7.57 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 7H), 7.23-7.17 (m, 2H).
Ejemplo 320: hidrazida de ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(5-cloro-2-f luoro-f en i l)-2-(fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Se agrega EDC (301 miligramos, 1.572 milimoles) a una solución del Ejemplo 190 (350 miligramos, 0.786 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (9 mililitros) a 25°C, seguido por Et3N (0.469 mililitros, 3.38 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Entonces se agrega carbazato de terbutilo (520 miligramos, 3.8 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 15 horas. Se agrega hidrazina (tetrahidrofurano (THF) 1M) (15.8 mililitros, 15.8 milimoles), y se continúa la agitación durante 20 horas a 60°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lava luego con una solución acuosa saturada de NaCI, se seca y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DCM)/MeOH; del 0 al 5 por ciento de MeOH). ES-MS: [M-1] = 444.9; HPLC: A = 4.33 minutos. 1H RMN (DMSO-de) 7.61 (t, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 6H), 7.24 -7.18 (m, 2H).
Ejemplo 321: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-¡l]-[1 ,3,4]-oxad¡azol-2-i l-amina Se agrega BrCN (11.92 miligramos, 0.113 milimoles) a una solución del Ejemplo 320 (47 miligramos, 0.102 milimoles), y NaHC03 (10.32 miligramos, 0.123 milimoles) en dioxano (1 mililitro)/ agua (0.5 mililitros) a 25°C. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas. Entonces se diluye con agua. El precipitado (producto crudo) se recolecta mediante filtración y se seca en un alto vacío. El producto crudo se tritura con Et20, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. [M + 1] = 485.8; HPLC: Atfle/ = 4.73 minutos. 1H RMN (MeOH-d4) 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.25 (m, 7H), 7.21-7.17 (m, 2H).
Ejemplo 322: 2-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol Se agrega anhídrido acético (14.4 microlitros, 0.15 milimoles) a una solución del Ejemplo 320 (35 miligramos, 0.08 milimoles) en piridina (616 microlitros, 7.6 milimoles), y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La piridina se evapora, y se agrega ácido polifosfórico (1 mililitro) a la mezcla de reacción, y se agita durante 2 horas a 120°C. Se somete a un procesamiento acuoso, y el material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (SiOz; dicloro-metano (DCM)/MeOH; del 0 al 5 por ciento de MeOH). ES-MS: [M + 1] = 484.8; HPLC: Atfle, = 5.27 minutos. 1H RMN (MeOH-d4) 7.62-7.58 (m, 2H), 7.49-7.25 (m, 7H), 7.21-7.19 (m, 2H).
Ejemplo 323: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f I uoro-fenil)-2-fenil-1 H-im¡dazol-4-il]-4-metil-2,4,dih¡dro[1 ,2,4]-triazol-tiona Se agrega isotiocianato de metilo (15.4 miligramos, 0.21 milimoles) a una suspensión del Ejemplo 320 (50 miligramos, 0.01 milimoles), y K2C03 (176 miligramos, 1.3 milimoles) en H20 (2 mililitros), y se agita durante 15 horas a 115°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con NaCI acuoso saturado, y se concentra bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; heptano/EtOAc; del 0 al 40 por ciento de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo. [M + 1] = 515.7; HPLC; AtHe, = 5.25 minutos. 1H RMN (MeOH-d4) 7.61 (t, 1H) 7.58-7.30 (m, 7H), 7.22-7.07 (m, 3H), 3.81 (s, 3H). Ejemplo 324: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-4-metan-sulfonil-2-m-tolil-1 H-imidazol Se aisla como un producto secundario del intermediario 316.1. ES-MS: [M + 1]+ = 493/495; HPLC: BiRel = 1.38 minutos.
Ejemplo 331: 5-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro- -> /J fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-¡l]-3-metil- [1 ,2,4]-oxadiazol Se agrega cloruro de oxalilo (0.10 mililitros, 1.2 milimoles) a una solución del Ejemplo 190 (53 miligramos, 0.12 milimoles) en cloroformo (5 mililitros) a 5°C. Se agrega una gota de dimetil-formamida, y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 25°C. Los volátiles se evaporan. El residuo se disuelve en tolueno (5 mililitros, bajo argón). Se agregan acetamida-oxima (17.6 miligramos, 0.24 milimoles), y trietil-amina (50 microlitros, 0.35 milimoles), y se continúa la agitación durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calienta hasta 130°C durante 20 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con NaCI saturado, se seca sobre Na2S04 y se concentra, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (CH2CI2 9:1 MeOH), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. [M + 1] = 484.7; HPLC: A^Ret = 5.59 minutos. ? RMN (CDCI3) 7.53-7.43 (m, 2H) 7.42-7.22 (m, 7H), 7.19-6.99 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
Ejemplo 332: Ácido 1 -(acet¡l-amino-metil)-5-cloro-fen¡l]-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se agrega LiOH*H20 (12.6 miligramos, 0.3 milimoles) a una solución del intermediario 332.1 (80 miligramos, 0.15 milimoles) en dioxano (6 mililitros) / H20 (1.5 mililitros), y se calienta durante 1 hora a 60°C. Se agrega L¡OH*H20 (12.6 miligramos, 0.3 milimoles), y se continúa la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y ácido cítrico. La capa orgánica se lava con NaCI saturado. La capa acuosa se retro-extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , y se concentran, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. [M-1] = 502.1; HPLC: At/ref = 4.14 minutos. ? RMN (MeOH-d„) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.57(m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.39-2.23 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 5H), 1.39-1.15 (m, 4H).
Intermediario 332.1: Etil-éster del ácido 1 -(acetil-amino-metil)-5-cloro-fenil]-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se agrega cloruro de acetilo (26 microlitros, 0.36 milimoles) a una solución del intermediario 332.2 (90 miligramos, 0.18 milimoles), y trietil-amina (76 microlitros, 0.55 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) a 25°C. La reacción se agita durante 3 horas.
La mezcla de reacción entonces se apaga con agua y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra, para dar un sólido blanco, el cual se tritura con MeOH/CH2CI2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. [M + 1] = 533.8; HPLC: AtRe, = 4.75 minutos. 1H RMN (CDCI3) 7.41 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H). 5.51 (bs, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 2.39-2.25 (m, 1), 1.99 (s, 3H), 1.95-1.54 (m, 5H), 1.23-1.01 (m, 4H).
Intermediario 332.2: Etil-éster del ácido 1 -(2-amino-metil-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-ciclohexil-1 H-imidazol-4- carboxílico El intermediario 332.3 (100 miligramos, 0.21 milimoles) se disuelve en una solución 4M de NH3 en EtOH (6 mililitros). Se agrega Níquel de Raney, y la mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de H2 bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. Se agita vigorosamente durante 18 horas. Después de completarse, se remueve el catalizador mediante filtración, y se lava con EtOH. El filtrado y los lavados combinados se concentran bajo presión reducida, y se secan en un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. [M + 1] = 491.9; HPLC: Atne, = 4.13 minutos.
Intermediario 332.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-ciano-fen¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 332.4 (1.36 gramos, 3.1 milimoles) se disuelve en tolueno (20 mililitros). Se agregan agua (10 mililitros), ácido 3-cloro-2-fluoro-fenil-borónico (0.81 gramos, 4.6 milimoles), K3P04 (2.64 gramos, 12.5 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.36 gramos, 0.31 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se somete a un procesamiento acuoso, y el material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S1O2, heptano/EtOAc; gradiente del 5 al 20 por ciento de EtOAc, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. [M + 1] = 487.9; HPLC: Atf e/ = 5.43 minutos. 1H RMN (CDCI3) 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17 -7.07 (m, 2H).
Intermediario 332.4: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-ciano-fenil)- 2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 332.5 (1.6 gramos, 4.5 milimoles) se broma en analogía al procedimiento descrito para el intermediario 6.1. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, heptano/EtOAc; gradiente del 1 al 20 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. [M + 1] = 437.9; HPLC: Atñe, = 5.00 minutos. 1H RMN (CDCI3) 7.81 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.87-1.57 (m, 6H), 1.40 (t, 3H), 1.34 -1.10 (m, 4H).
Intermediario 332.5: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-ciano-fenil)- 2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 371.4 (7.3 gramos, 15.9 milimoles) se disuelve en acetona (50 mililitros), y se agregan KCN (2.1 gramos, 31.8 milimoles), Pd2(dba)3 (1.2 gramos, 1.3 milimoles), y dppf (1.4 gramos, 2.6 milimoles). La mezcla de reacción se agita en un tubo sellado a 80°C durante 2 horas. Entonces se deja enfriar hasta la temperatura ambiente y se somete a un procesamiento acuoso. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, heptano/EtOAc; gradiente del 1 al 20 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. [M + 1] = 359.7; HPLC: AtReí = 4.64 minutos.
Intermediario 338.1: Bencil-éster del ácido 3-[5-bromo-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-etoxi-carbonil-1H-imidazol-2-il]-p¡peridin-1- carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 338.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 561.8; HPLC: Atneí = 5.48 minutos. Intermediario 338.2: Bencil-éster del ácido 3-[1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-etoxi-carbonil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 338.3 de una manera análoga a ia preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 483.4; HPLC: AtBe, - 5.23 minutos. Intermediario 338.3: Bencil-éster del ácido 3-[1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-4-etoxi-carbonil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 - carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 338.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 502.2; HPLC: Atflef = 4.49 minutos.
Intermediario 338.4: Bencil-éster del ácido 3-[5-cloro-2-metil-fe nil)-carbamimidoil]-piper i din-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-metil-anilina y el intermediario 338.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 386.1; HPLC: 4.01 minutos.
Intermediario 338.5: Bencil-éster del ácido 3-ciano-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 338.6 de una manera análoga a la preparación del intermediario 346.5; ES-MS: M+ = 262.2 (M+ H20); HPLC: Atfle, = 4.18 minutos.
Intermediario 338.6: Bencil-éster del ácido 3-carbamoil-piperidin-1 -carboxílico La amida del ácido piperidin-carboxílico (2.0 gramos, 14.8 milimoles) se disuelve en acetona (50 mililitros) a temperatura ambiente. Se agregan H20 (50 mililitros), NaHC03 (2.5 gramos, 30.0 milimoles), y N-(benciloxi-carboniloxi)-succinimida (4.6 gramos, 17.9 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas. La acetona se remueve bajo presión reducida, conduciendo a la precipitación del compuesto del título, el cual se aisla mediante filtración y se seca en un alto vacío. ES-MS: M+ = 263.2 (M+ H20); HPLC: Atfle, = 3.49 minutos.
Ejemplo 339: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-f enil)-5-(3-cloro-fenil)-2-piperidin-3-il-1 H-imidazol-4-carboxílico El Ejemplo 338 (145 miligramos, 0.24 milimoles) se disuelve en metanol (5 mililitros), y se agrega Pd-C (al 10 por ciento, Fluka, 7.2 miligramos, 0.049 milimoles). La mezcla de reacción se inunda entonces con H2 y se agita bajo una atmósfera de H2 durante 20 horas a temperatura ambiente. Se filtra sobre un cojín de Celite y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DCM)/MeOH; gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 460.2; HPLC: Atf?e, = 4.35 minutos.
Ejemplo 341: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metil-f enil)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-(1-metil-piper¡din-3-M)-1 H-imidazol-4-carboxílico El Ejemplo 339 (96 miligramos, 0.21 milimoles) se disuelve en dicloro-etano (5 mililitros). Se agregan formaldehído (solución acuosa al 36 por ciento en peso, Fluka 41629; 17 microlitros, 0.21 milimoles), y NaBH(OAc)3 (67 miligramos, 0.32 milimoles), y la mezcla de reacción se deja agitándose durante 20 horas a temperatura ambiente. Se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre Na2S0 , se concentra, y se seca en un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. ES-MS: M+ = 476.0; HPLC: Atflei = 4.41 minutos.
Ejemplo 344: {5-[5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(ciclohex¡l)-1 H-imidazol-4-il]-[1 ,3,4]-oxad¡azol-2-il}-metil-amina Se agregan BOP (99 miligramos, 0.22 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (107 microlitros, 0.61 milimoles) a una solución del Ejemplo 498 (100 miligramos, 0.21 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros) a 25°C. Se agrega MeNH2 (305 microlitros, 0.61 milimoles, solución 2M en tetrahidrofurano), y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturado y NaCI acuoso saturado. La capa acuosa se retro-extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DCM)/MeOH; del 0 al 10 por ciento de MeOH). ES-MS: [M + 1] = 506.0; 1H RMN (CDCI3) 7.52 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 3.03 (d, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 6H), 1.68-1.54 (m, 4H).
Ejemplo 345: (2-dimetil-amino-etil)-amida del ácido 3-[5-(3-cloro-4-f luoro- enil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-(fenil)-1 H-imidazol-4-M]-1-H-p¡razol-4-carboxílico El Ejemplo 381 (96 miligramos, 1.5 milimoles) se disuelve en cloroformo, y se trata con cloruro de oxalilo (380 miligramos, 3.0 milimoles), y 2 gotas de dimetil-formamida (DMF) seca, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 15 minutos a temperatura ambiente, y entonces se concentra bajo presión reducida. El material restante se absorbe en cloroformo (5 mililitros), y se trata con ,N-dimetil-etil-amina (132 miligramos, 1.5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 12 horas, y se concentra. El material restante se disuelve nuevamente en dioxano (5 mililitros), y se trata con una solución de HCI en dioxano (4 M, 5 mililitros). La mezcla de reacción se agita entonces durante 1 hora a 90°C. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se somete a un procesamiento acuoso. El material crudo restante del compuesto del título se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH; 9:1), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: [ + 1] = 683.1 ; HPLC: Atfle( = 4.06 minutos.
Intermediario 346.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 346.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1, excepto que la reacción se lleva a cabo a 45°C; ES-MS: M+ = 573.1 (M-C2H5); HPLC: Atfle, = 6.01 minutos.
Intermediario 346.2: Etil-éster del ácido 2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 346.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2, excepto que la reacción se lleva a cabo a 60°C; ES-MS: M+ = 573.1 (M-C2H5) ; HPLC: AtRe, = 6.01 minutos.
Intermediario 346.3: Etil-éster del ácido 2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-(5-cloro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol -4 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 346.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3, excepto que la reacción se lleva a cabo a 60°C; ES-MS: M+ = 620.4; HPLC: AtRet = 5.63 minutos.
Intermediario 346.4: 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-N-(5-cloro-2-metil-fenil)-ciclohexan-carboxamidina La 5-cloro-2-metil-anilina (260 miligramos, 1.8 milimoles) se disuelve en tolueno (10 mililitros), y se enfría a 0°C. A esta temperatura, se agrega por goteo Et2AICI (solución 1.8M en tolueno, 3.0 mililitros, 5.5 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. Entonces se agrega una solución del intermediario 346.5 (734 miligramos, 2.0 milimoles) en tolueno (5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 12 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con dicloro-metano (DCM)/MeOH (8:2, 50 mililitros), se filtra sobre un cojín de Celite, y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea: (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH; gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo. ES-MS: M+ = 507.1; HPLC: Atflef = 5.47 minutos.
Intermediario 346.5: 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexan-carbonitrilo Se disuelve cloruro de oxalilo (4.4 mililitros, 52.4 milimoles) en dicloro-metano (DC ), y se enfría a -78°C. A esta temperatura, se agrega por goteo una solución del intermediario 346.6 (5.6 mililitros, 78.6 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros). La mezcla de reacción se deja agitándose durante 15 minutos a -78°C, seguido por la adición por goteo de una solución del intermediario 42.8 (5.0 gramos, 13.1 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (40 mililitros). La agitación se continúa durante 30 minutos a -78°C, y entonces la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 12 horas. Se diluye con EtOAc, y se somete a un procesamiento acuoso. La capa orgánica se separa, se seca y se concentra. El producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH; gradiente del 0 al 1 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo. ES-MS: M+ = 364.2; HPLC: Atfle, = 6.57 minutos.
Intermediario 346.6: Amida del ácido 3-(ter butil-dif enil-silaniloxi)-ciclohexan-carboxílico El intermediario 346.7 (23.0 gramos, 56 milimoles) se disuelve en tolueno (60 mililitros), y se trata con cloruro de amonio (30 gramos, 560 milimoles), y trimetil-aluminio (solución 2M en tolueno, 140 mililitros, 280 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja entonces agitándose a 90°C durante 1.5 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano (DCM)/MeOH (8:2), se filtra sobre un cojín de Celite, se concentra, y se seca en un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: M+ = 482.0; HPLC: AtRe, = 5.59 minutos.
Intermediario 346.7: Etil-éster del ácido 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexan-carboxílico A una solución del intermediario 346.8 (10.0 gramos, 58 milimoles) en tetrahidrof urano (THF) (50 mililitros), se le agregan imidazol (4.3 gramos, 64 milimoles), y terbutil-difenil-cloro-silano (16.3 mililitros, 64 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja entonces agitándose a 40°C durante 12 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se somete a un procesamiento acuoso y secado en un alto vacío, para dar el compuesto del título. ES-MS: M+ = 411.1; HPLC: AtReí = 7.00 minutos.
Intermediario 346.8: Etil-éster del ácido 3-hidroxi-ciclohexan-carboxílico El etil-éster del ácido 3- idroxi-benzoico (10.0 gramos, 60.2 milimoles) se disuelve en EtOH (100 mililitros), y se somete a la hidrogenación a presión atmosférica en un agitador Parr en la presencia de un catalizador de Nishimura (Rh/PtO; Unicore; 2.0 gramos) a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre un cojín de Celite, se concentra, y se seca en un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: M+ = 173.0.
Ejemplo 348: Ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-f enil)-1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(3-hidroxi-ciclohexil)-1 H-¡midazol-4-carboxílico El Ejemplo 347 (103 miligramos, 0.15 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) y se trata con TBAF (solución 1 M en tetrahidrofurano, 1.4 mililitros, 1.4 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja entonces agitándose a reflujo durante 12 horas, y se enfría a temperatura ambiente nuevamente. Se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra. El producto crudo residual se purifica mediante PLC en fase inversa, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 465.0; HPLC: Atf?e/ = 4.26 minutos.
Intermediario 349.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 349.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1, excepto que la reacción se lleva a cabo a 45°C; ES-MS: M+ = 685.1 ; HPLC: AtRe( = 7.41 minutos.
Intermediario 349.2: Etil-éster del ácido 2-[3-(terbutil-dif enil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 349.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2, excepto que la reacción se lleva a cabo a 60°C; ES-MS: M+ = 607.2; HPLC: Atfle, = 6.98 minutos.
Intermediario 349.3: Etil-éster del ácido 2-[3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 349.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3, excepto que la reacción se lleva a cabo a 60°C; ES-MS: M+ = 625.2; HPLC: ^\Re, = 5.66 minutos.
Intermediario 349.4: 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-N-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-ciclohexan-carboxamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 3- cloro-2-fluoro-anilina y el intermediario 346.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M- = 507.2; HPLC: Atfleí = 5.45 minutos, Intermediario 354.1: 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzaldehído El 2-bromo-4-cloro-benzaldehído (250 miligramos, 0.96 mili-moles) se disuelve en DME (5 mililitros). Se agregan bis-pinacolato de diboro (320 miligramos, 1.2 milimoles), Pd(dppf)CI2*CH2CI2 (78 miligramos, 0.09 milimoles), y acetato de potasio (280 miligramos, 2.8 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inunda con argón, y se agita a 80°C durante 20 horas en un tubo sellado. Se deja enfriar a temperatura ambiente una vez más, se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava con H20 y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc; gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 10.50 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 1.39 (s, 12H); HPLC: AtRe, = 2.75 minutos.
Ejemplo 371: Etil-éster del ácido 1 -(2-carboxi-metil-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del intermediario 371.1 con 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 6; ES-MS:' [M + 1]+ = 519/521; HPLC: B = 1.23 minutos; 1H R N (DMSO d6) d 12.57 (s, HO), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.12 y 4.06 (2m, H2C), 3.18 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.03 (m, 2H).
Intermediario 371.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(2-carboxi-metil-5-cloro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 371.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: [M + 1]+ = 469/471; HPLC: Bt„el = 1.21 minutos.
Intermediario 371.2: Etil-éster del ácido 1 -(2-carboxi-metil-5-cloro-fenil)-2-ciclohe il-1 H-imidazol-4-carboxílico Se agrega por goteo el complejo de borano-dimetil-sulfuro (2.66 mililitros, 90 por ciento puro, 25.2 milimoles), a una solución helada de ciclohexeno (5.76 mililitros, 56.8 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (50 mililitros). La suspensión resultante se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 3 horas, y entonces se enfría a 0°C. Se agrega una solución del intermediario 371.3 (4.06 gramos, 9.46 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (70 mililitros), durante 10 minutos. La agitación durante 75 minutos a temperatura ambiente da una solución. Entonces se agrega una mezcla de una solución saturada de NaHC03 (67 mililitros), y H202 (30 por ciento, 14.3 mililitros, 0.14 moles), durante 20 minutos (con enfriamiento para mantener la temperatura debajo de 50°C). La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, y entonces se filtra. El filtrado se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con H20/solución saturada de NaHC03, 1:1, y se desecha. Las capas acuosas se acidifican con HCI 2 N, y se extraen con 3 porciones de EtOAc. Estas fases de EtOAc se lavan con salmuera, se secan (MgS0 ), y se concentran, dando el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 391/393; HPLC: Btnef = 1.03 minutos.
Intermediario 371.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-trimetil-silanil-etinil-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxíMco Una solución del intermediario 371.4 (4.75 gramos, 10.35 milimoles) en dietil-amina (42 mililitros), se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan PdCI2(PPh3)2 (145 miligramos, 0.207 milimoles), Cul (39 miligramos, 0.207 milimoles), y etinil-trimetil-silano (1.58 mililitros, 11.39 milimoles). Después de 17 horas de agitación a temperatura ambiente, la suspensión se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (S¡02; aplicado como una solución en dicloro-metano (DCM), y eluida con dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 95:1 ? 925:75) da el compuesto del título. ES-MS: [M-1] = 429/431; HPLC: Bt«e( = 1.44 minutos.
Intermediario 371.4: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-yodo-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 371.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: [M + 1]+ = 459/461 ; HPLC: B = 1.27 minutos.
Intermediario 371.5: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-yodo-f eni I)-2-ciclohexil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 371.6 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: [M + 1]* = 477/479; HPLC: BlRel = 1.03 minutos.
Intermediario 371.6: N-(5-cloro-2-yodo-fenil)-2-ciclohexil-acetamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 5-cloro-2-yodo-anilina y ciciohexan-carbonitrilo de una manera análoga a la preparación del intermediario 395.6; ES-MS: [M + 1]+ = 363/365; HPLC: BtReÍ = 0.86.
Ejemplo 372: Etil-éster del ácido 1 -(2-terbutoxi-carbonil-metil-5-cloro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-f eni l)-2-ciclohexi 1-1 H-imidazol-4-carboxílico Al Ejemplo 371 (95 miligramos, 0.183 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro), se le agrega una solución de terbutil-éster del ácido 2,2,2-tricloro-acetimídico (66 microlitros, 0.37 mili-moles) en ciclohexano (0.73 mililitros), seguida por BF3Et20 (3.7 microlitros, 29 micromoles) . Después de 90 minutos, se agrega otra porción de 66 microlitros del terbutil-éster del ácido 2,2,2-tricloro-acetimídico, y la mezcla se agita durante otros 90 minutos a temperatura ambiente, y entonces se diluye con una solución saturada de NaHC03 y EtOAc. La capa acuosa separada se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 19:1 ? 7:3) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 575/577; HPLC: BtRe( = 1.51 minutos.
Ejemplo 375: Etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5-cloro-2-metil-carbamoil-metil-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxíiico Al Ejemplo 371 (171 miligramos, 0.329 milimoles) disuelto en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros), se le agregan MeNH2'HCI (67 miligramos, 1.0 milimoles), Et3N (1.95 mililitros, 14 milimoles), DMAP (17.3 miligramos, 0.142 milimoles), y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano ([68957-94-8] al 50 por ciento en ?,?-dimetil-formamida (DMF); 0.96 mililitros, 1.64 milimoles). La solución se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, y entonces se vierte en EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 532/534; HPLC: etne/ = 1.21 minutos.
Ejemplo 381: Ácido 3-[5-(3-cloro-4-f luoro-f enil)-1 -(3-cloro-2- fluoro-fenil)-2-(fenil)-1 H-imidazol-4-il]-1-(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-1-H-pirazol-4-carboxílico Se agrega L¡OH.H20 (15.8 miligramos, 0.38 milimoles) a una solución del Ejemplo 382 (63 miligramos, 0.09 milimoles) en dioxano (2 mililitros) / agua (0.5 mililitros) a temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora a 80°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con ácido cítrico (al 5 por ciento en peso/peso, acuoso). La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El material crudo restante se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. HPLC: Atf?et = 6.51 minutos. MS: [M-1] = 640.5.
Ejemplo 382: Metil-éster del ácido 3-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-M]-1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-met¡l)-1 -H-pirazol-4-carboxílico El intermediario 382.2 (222 miligramos, 0.32 milimoles), el intermediario 382.1 (191 miligramos, 0.48 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (45 miligramos, 0.06 milimoles), y Cul (120 miligramos, 0.06 milimoles), se suspenden en acetonitrilo (5 mililitros), y se agita a 100°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se somete a un procesamiento acuoso. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc, gradiente: del 0 al 60 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. HPLC: Atfíe, = 5.80 minutos. 1H RMN (CDCI3) 8.10 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 4H),7.20 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 6.94-6.89 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 4H), 1.19 (t, 3H), 0.98-0.84 (m, 7H), 0.01 (s, 9H).
Intermediario 382.1: Metil-éster del ácido 3-yodo-1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-1-H-pirazol-4-carboxílico El metil-éster del ácido 3-yodo-1 H-pirazol-4-carboxílico (preparado de acuerdo con J. Meó. Chem. 2008, 51, 159) (1.5 gramos, 5.95 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega lentamente NaH (suspensión al 60 por ciento en aceite mineral; 0.36 gramos, 8.43 milimoles), a temperatura ambiente, y se continúa la agitación hasta que ya no se observa ningún desprendimiento de gas. Se agrega lentamente SEMCI (1.3 gramos, 7.74 milimoles), y la mezcla de reacción se deja agitándose durante 12 horas. Entonces se somete a un procesamiento acuoso, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc, gradiente: del 0 al 30 por ciento de EtOAc) HPLC: AtRe, = 5.26 minutos. MS: [M + 1] = 382.6.
Intermediario 382.2: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-4-tri util-estanil-1 H-imidazol El intermediario 454.1 (455 miligramos, 0.95 milimoles) se disuelve en Et20 y se enfría a -78°C. A esta temperatura, se agregan TMEDA (286 microlitros, 1.9 milimoles), y n-BuLi (solución 1.6 M en hexanos, 770 microlitros, 1.2 milimoles), y se continúa la agitación durante 1 hora. Se agrega cloruro de tributil-estanilo (385 microlitros, 1.4 milimoles), y la mezcla de reacción se deja agitándose durante otras 4 horas. Se diluye con EtOAc, y se apaga mediante la adición de agua. La capa orgánica se separa, se seca y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc, 99:1). ES-MS: [M + 1] = 691.1 ; HPLC: Atfleí = 6.36 minutos.
Intermediario 383.1: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-piperidin-1-il-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 383.2 (200 miligramos, 0.40 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), y se agrega piperidina (174 miligramos, 2.04 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se agita entonces a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se somete a un procesamiento acuoso, y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, gradiente de dicloro-metano (DCM)/MeOH del 0 al 5 por ciento de MeOH). ES-MS: M+ = 496.0; HPLC: Atne, = 4.51 minutos.
Intermediario 383.2: Etil-éster del ácido 2-bromo-metil-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del Ejemplo 381 (295 miligramos, 0.71 milimoles) se disuelve en CCI (8 mililitros), y se trata con NBS (306 miligramos, 1.6 milimoles), y AIBN (12 miligramos, 0.08 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita entonces bajo reflujo durante 48 horas. Se enfría a temperatura ambiente nuevamente, y se somete a un procesamiento acuoso. Después de la evaporación de todos los solventes y del secado, se obtiene el producto crudo como un aceite amarillo que contiene una mezcla del intermediario gem de mono- y di-bromo, el cual se somete directamente al siguiente paso sin mayor purificación. ES-MS: M+ = 490.0; HPLC: AtHe, = 5.26 minutos (mono-bromo) Intermediario 385.1: Etil-éster del ácido 2-(( R)-1 -benci loxi-carbonil-pirrolidin-2-il)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El producto del intermediario 385.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) se disuelve en tolueno (4 mililitros). Se agregan ácido 3-cloro-4-fluoro-bencen-borónico (48 miligramos, 0.275 milimoles), Pd(PPh3)4 (21 miligramos, 0.018 milimoles), fosfato de potasio (117 miligramos, 0.55 milimoles), y agua (2 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita entonces a 100°C durante 1 hora en un tubo sellado. Se deja enfriar a temperatura ambiente una vez más, se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S¡02; 12 gramos; dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. ES-MS: M+ = 602.1; HPLC: AtRe, = 5.91 minutos.
Intermediario 385.2: Etil-éster del ácido 2-((R)-1-benciloxi-carbonil-pirrolidin-2-il)-5-bromo-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1H- imidazol-4-carboxílico El producto del intermediario 385.3 (110 miligramos, 0.16 milimoles) se disuelve en acetonitrilo (5 mililitros), y se agrega NBS (43 miligramos, 0.24 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 20 horas a temperatura ambiente, y entonces se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. ES-MS: M+ = 552.0; HPLC: AtRe, = 5.47 minutos.
Intermediario 385.3: Etil-éster del ácido 2-((R)-1 -benciloxi-carbonil-pirrolidin-2-il)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 385.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: [M + 1]+ = 473.1; HPLC: Atee, = 5.10 minutos.
Intermediario 385.4: Etil-éster del ácido 2-((R)-1 -benciloxi-carbon¡l-pirrolidin-2-il)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-4-hidroxi-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 385.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3, utilizando trietil-amina como la base, y tetrahidrofurano (THF) como el solvente, a 60°C; ES-MS: [M + 1]+ = 490.1 ; HPLC: AtBe, = 4.83 minutos.
Intermediario 385.5: Bencil-éster del ácido (R)-2-[N-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-carbamimidoil]-pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la adición de 2-fluoro-3-cloro-anilina y el intermediario 385.6 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: [M + 1]+ = 376.0; HPLC: Atfíe/ = 3.88 Intermediario 385.6: Bencil-éster del ácido (R)-2-ciano-pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 385.7 de una manera análoga a la preparación del intermediario 346.5; ES-MS: [M + 1]+ = 231.1; HPLC: AtRe, = 4.31 minutos.
Intermediario 385.7: Bencil-éster del ácido (R)-2-carbamoil-pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 4 a partir de la N-carbobenciloxi-prolina; ES-MS: [M + 1]+ = 249.1; HPLC: A\Rel = 3.80 minutos.
Intermediario 386.1: Metil-éster del ácido 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzoico El 3-cloro-5-yodo-benzoato de metilo (2.0 gramos, 6.75 mili-moles) se disuelve en dicloro-etano (7 mililitros), y se agregan bis-pinacolato de diboro (3.4 gramos, 13.49 milimoles), Pd(dppf)CI2 (826 miligramos, 1.02 milimoles), y acetato de potasio (1.96 gramos, 20.24 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 90°C durante 20 horas en un tubo sellado. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NH4CI y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, hexanos/EtOAc, gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 396.5; HPLC: Atffe, = 3.94 minutos.
Intermediario 390.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 390.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: M+ = 437.9; HPLC: AtRe, = 5.03 minutos. Intermediario 390.2: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 390.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: M+ = 358.0; HPLC: AtRe, = 4.65 minutos. Intermediario 390.3: Etil-éster del ácido 1 -(5-cloro-2-metox¡-piridin-3-il)-4-hidroxi-2-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la cicloadición de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 390.4 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: M+ = 377.9; HPLC: Atflef = 3.67 minutos.
Intermediario 390.4: N-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)- benzamidina El compuesto del título se sintetiza mediante la adición del intermediario 390.5 y benzonitrilo, de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.4; ES-MS: M+ = 262.1; HPLC: Atj?e, = 1.88 minutos.
Intermediario 390.5: 5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il-amina El intermediario 390.6 (4.7 gramos, 24.9 milimoles) se disuelve en EtOH (50 mililitros), se transfiere a un agitador Parr, y se somete a hidrogenación bajo presión atmosférica a temperatura ambiente en la presencia de Níquel de Raney (0.7 gramos) como catalizador durante 10 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtra sobre un cojín de Celite, se concentra, y se seca bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido color beige. ES-MS: M+ = 159.3; HPLC: AtRe, = 2.09 minutos.
Intermediario 390.6: 5-cloro-2-metoxi-3-nitro-pir¡d¡na La 2,5-dicloro-3-nitro-piridina (5.0 gramos, 25.9 milimoles) se disuelve en metanol (50 mililitros), y se trata con NaOMe (1.7 gramos, 31.1 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita entonces a reflujo durante 14 horas. Se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se concentra, y se seca, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 189.9; HPLC: AtHe, = 4.09 minutos.
Ejemplo 395: Etil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-c¡clohexil-1 H-imidazol-4- carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del intermediario 395.1 con 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano a 100°C durante 18 horas, como se describe en el Ejemplo 6; ES-MS: [M + 1]+ = 537/539; HPLC: BtRe( = 1.33 minutos.
Intermediario 395.1: Etil-éster del ácido 5-bromo-1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 395.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: [M + 1]+ = 487/489; HPLC: Btfle, = 1.24 minutos.
Intermediario 395.2: Etil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico La hidroboración y el procesamiento oxidativo del intermediario 395.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 371.2 da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 409/411; HPLC: Btfle, = 1.10 minutos.
Intermediario 395.3: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-trimetil-silanil-et¡nil-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una solución del intermediario 395.4 (12.02 gramos, 25.2 milimoles) en Et3N (264 mililitros) se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan Pd(OAc)2 (436 miligramos, 1.94 milimoles), Cul (147 miligramos, 0.76 milimoles), PPh3 (1.00 gramos, 3.78 milimoles), y etinil-trimetil-silano (9.44 mililitros, 68.1 milimoles). Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la suspensión se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 19:1 ? 3:2) da el compuesto del título; ES-MS: [M-1] = 447/449; HPLC: B = 1.52 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.97 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.24 (t, 3H), 1.2-1.0 (m, 3H), 0.01 (s, 9H).
Intermediario 395.4: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratación del intermediario 395.5 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: [M + 1]+ = 477/479; HPLC: BtHe, = 1.34 minutos.
Intermediario 395.5: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil)-2-ciclohexil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico racémico El compuesto del título se sintetiza mediante la reacción de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 395.6 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: [M + 1]+ = 495/497.
Intermediario 395.6: N-(3-cloro-2-f luoro-6-yodo-fenil)-ciclohexan-carboxamidina Una mezcla del intermediario 395.7 (8.8 gramos, 32.4 milimoles), y tolueno (12 mililitros), se enfría a 0°C. Entonces se agrega por goteo trimetil-aluminio (solución 2 en tolueno; 29.2 mililitros, 58.4 milimoles). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se agrega en porciones ciclohexil-carbonitrilo (7.8 mililitros, 65 milimoles), y la agitación se continúa durante 24 horas a 110°C (se agregan porciones adicionales de 3.5 mililitros cada una de ciclohexil-carbonitrilo después de 16 horas y de 20 horas). Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vierte en 0.3 litros de metanol/dicloro-metano (DCM), 1:2, y se agita durante 1 hora. Se agregan dicloro-metano (DCM) (0.2 litros), y Si02 (50 gramos), y la mezcla se concentra al vacío. El polvo resultante se aplica a una columna de cromatografía (Si02). La elución con hexano/EtOAc, 9:1 ? 3:2, da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 381/383; HPLC: B\Ret = 0.87; 1H RMN (DMSO d5) d 7.52 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.2 (m, 3H).
Intermediario 395.7: 3-cloro-2-f luoro-6-yodo-anilina Se agrega NIS (47.2 gramos, 0.21 moles) a la 3-cloro-2-fluoro-anilina (29.1 gramos, 0.20 moles) en dicloro-metano (DCM) (300 mililitros). La suspensión se agita durante 5 días a temperatura ambiente, y entonces se diluye con EtOAc (200 mililitros). Después de la adición de exano (2 litros), el precipitado se filtra y se desecha. El filtrado se concentra. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 9:1 ? 4:1) da el compuesto del título. ES-MS: [M-1] = 270/272; TLC (hexano/EtOAc, 4:1): R, = 0.61; H RMN (DMSO d6) d 7.38 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 5.46 (s, H2N).
Ejemplo 396: Etil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-¡m¡dazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza a partir del Ejemplo 395 como se describe en el Ejemplo 372; ES-MS: [M + 1]+ = 593/595; HPLC: 3tRe, = 1.60 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.75 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.7-1.0 (m, 10H), 1.35 (s, 9H), 1.08 (t, 3H).
Ejemplo 397: Ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla del bencil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil- metí l-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexi 1-1 H-¡midazol-4-carboxílico (Ejemplo 502; 7.25 gramos, 11 milimoles), metanol (70 mililitros), HOAc (10 mililitros), y Pd/C (Engelhard 4522 al 5 por ciento; 0.7 gramos), se hidrogena bajo una presión normal a temperatura ambiente durante 25 minutos. El catalizador se filtra, y el filtrado se concentra (temperatura ambiente; ? alto vacío). La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 565/567; HPLC: BtRe( = 1.41 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 12.4 (s, HOOC), 7.75 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.7-1.0 (4m, 10H), 1.36 (s, Me3C).
Ejemplo 405: Terbutil-éster del ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-hidrazino-carbonil-imidazol-1-¡l]-3-fluoro-fenil}-acético Una mezcla del Ejemplo 397 (1.1 gramos, 1.95 milimoles), NMM (537 microlitros, 4.88 milimoles), y HATU (961 miligramos, 2.53 milimoles) en ,?-dimetil-formamida (DMF) (21 mililitros), se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente. Entonces se agrega una solución 1 molar de hidrazina en tetrahidrofurano (THF) (4.67 mililitros, 4.67 milimoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la solución se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran; ES-MS: [M+1]+ = 579/581; ? RMN (DMSO d6) d 9.05 (s, HN), 7.76 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.35 (s, H2N), 3.28 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.25-1.05 (m, 3H).
Ejemplo 410: Metil-éster del ácido 4-(3-cloro-2-f luoro-f enil)-3-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-carboxílico Una solución del intermediario 410.1 (0.58 gramos, 1.3 milimoles), y cloranilo (2,3,5,6-tetracloro-1 ,4-benzoquinona; 0.58 gramos) en xileno (20 mililitros), se agita a 130°C. Después de 2.5 horas, se agregan otros 0.29 gramos de cloranilo. Después de un total de 6 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 440/442; TLC (hexano/EtOAc, 4:1): R, = 0.26; HPLC: Btfle, = 1.42 minutos; 1H RMN (CDCI3; señales de rotámero) d 9.34 (s, HN), 7.50 (m, 1H), 7.31, 7.26 y 7.17 (3m, 8H), 7.04 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.85 y 3.76 (2s, H3C). Intermediario 410.1: Metil-éster del ácido 4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-5-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxílico Una mezcla del intermediario 410.2 (0.53 gramos, 1.53 mili-moles), y clorhidrato de dimetil-éster del ácido 2-amino-malónico (393 miligramos, 2.14 milimoles) en NMP (2 mililitros), se agita durante 7 horas a 130°C. Entonces se agregan otros 393 miligramos del clorhidrato de dimetil-éster del ácido 2-amino-malónico. La mezcla se agita durante 3 horas a 150°C, cuando nuevamente se agregan 393 miligramos del clorhidrato de dimetil-éster del ácido 2- amino-malónico. La agitación se continúa a 150°C durante otra hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc (200 mililitros), agua (100 mililitros), y una solución saturada de NaHC03 (50 mililitros). La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran.
Al residuo se le agregan agua (5 mililitros) y HCI acuoso saturado (5 mililitros), y la mezcla se agita durante 3 horas a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye con agua, y entonces se extrae con 3 porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan ( a2S0 ), y se concentran, dando el ácido 4-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-5-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxílico (ES-MS: [M + 1]+ = 428/430).
Este ácido crudo se disuelve en metanol (25 mililitros). Entonces se agrega Me3SiCI (2.5 mililitros), y la solución se agita durante 1 hora a 50°C. La mezcla se concentra al vacío, el residuo se diluye con EtOAc y agua/solución saturada de NaHC03, 2:1, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 442/444; HPLC: Bt„e/ = 1.34 minutos.
Intermediario 410.2: 2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-1 -fenil-propenona Una solución del intermediario 410.3 (770 miligramos, 3.1 milimoles), 3-cloro-benzaldehído recién destilado (436 miligramos, 3.1 milimoles), piperidina (109 microlitros, 1.10 milimoles), y AcOH (186 microlitros, 3.25 milimoles) en benceno (10 mililitros), se calienta en un equipo de separación de agua durante 4 horas bajo condiciones de reflujo. Entonces se destilan 5 mililitros de benceno, y se continúa el calentamiento del residuo durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc y agua. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran, proporcionando el compuesto del título crudo como una mezcla de E/Z. 19F-RMN (DMSO-d6): d ppm -114.9, -117.2; ES-MS: [M + 1]+ = 371/373; TLC (hexano/EtOAc, 19:1): R, = 0.14/0.20; HPLC: Btfler = 1-44 minutos.
Intermediario 410.3: 2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -fenil-etanona Se agregan unas cuantas gotas de una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluoro-bencilo (3.27 gramos, 14.64 milimoles) en Et20 (12 mililitros) a magnesio seco (382 miligramos, 15.7 milimoles) en Et20 (24 mililitros). Entonces la mezcla se calienta durante un corto período para iniciar la reacción. Se agrega por goteo el resto de la solución de bromuro de 3-cloro-2-fluoro-bencilo. Entonces la mezcla se calienta durante 2 horas bajo condiciones de reflujo, dando la solución de Grignard.
En un segundo recipiente, una solución de N-metoxi-N-metil-benzamida (2022 miligramos, 12.2 milimoles) en tetrahidrof urano (THF) (15 mililitros), se enfría en un baño de hielo. Encima se agrega por goteo la solución de Grignard a una temperatura de 0-10°C. La suspensión resultante se agita durante 1 hora en el baño de hielo. Entonces se agregan 30 mililitros de HCI 2 N. Después de 10 minutos, la mezcla se diluye con Et20 y agua, la capa acuosa se separa y se extrae con 2 porciones de Et20. Las capas orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano ? hexano/EtOAc, 4:1) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 249/251; TLC (hexano/EtOAc, 9:1): R, = 0.30; HPLC: Btne( = 1.22 minutos.
Ejemplo 427: Ácido 4-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1H-pirrol-2-carboxílico Una solución del Ejemplo 410 (64 miligramos, 0.145 milimoles) en dioxano (5 mililitros), y LiOH acuoso 0.1 M (5.5 mililitros), se agita durante 45 horas a 45°C. La concentración y la cromatografía en fase inversa dan el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]* = 426/428; HPLC: BXRel = 1.30 minutos.
Ejemplo 435: 1 -[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-m-tol¡l-p¡razol-1 -il]-2-hidroxi-et anona Una solución del intermediario 435.1-B. (27 miligramos, 0.048 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (2 mililitros), se enfría en un baño de hielo. Entonces se agrega MeS03H (½ mililitros), y la solución se agita durante 30 minutos en el baño de hielo, y durante 45 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se vierte en una mezcla de hielo (30 gramos), y una solución saturada de NaHC03 (30 mililitros), y se extrae con 3 porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. HPLC: Bt„e, = 1.49 minutos; IR: 1745 cirf1 (s); 1 H RMN (DMSO d6; señales de rotámero) d 7.63 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 5H), 7.06 y 701 (2d, 1H), 5.45 (t, HO), 4.98 (d, 2H), 2.24 (s, H3C).
Intermediario 435.1: 2-benciloxi-1 - [3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-m-tolil-pirazol-1 -il]-etanona A y 2-benciloxi-1 -[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-m-tolil-pirazol-1-il]-etanona B_ Una solución del intermediario 435.2 (196 miligramos, 0.47 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (4 mililitros), y piridina (2.5 mililitros), se enfría en un baño de hielo. Entonces se agrega una solución de cloruro de benciloxi-acetilo (129 miligramos, 0.70 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro), y la solución se agita durante 1 hora en el baño de hielo, y durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/tolueno, 19:1 ? 1:1 -? tolueno) da el A seguido por el B; A: ?-RMN (DMSO-d6): d ppm 5.12 [s, H2C-CO; NOE hasta H-C(2) tolilo], 4.64 (s, H2C); HPLC: Btne( = 1.60. B: ?-RMN (DMSO-d6): d ppm 5.15 [s, H2C-CO; NOE hasta H-C(2) 3-cloro-4-fluoro-fenilo], 4.62 (s, H2C); HPLC: Bt„e, = 1.61.
Intermediario 435.2: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-m-tolil-1 H-pirazol Se agrega dioxano desgasificado (13 mililitros) al intermediario 435.3 (519 miligramos, 1.28 milimoles), ácido m-tolil-borónico (522 miligramos, 3.84 milimoles), K3P0 (815 miligramos, 3.84 milimoles y Pd(dppf)CI2 CH2CI2 ([95464-05-4]; 105 miligramos, 0.128 milimoles). La mezcla se calienta durante 40 minutos a 160°C en un horno de microondas. Entonces se diluye con EtOAc y agua, y la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 19:1 ? 7:3) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 415/417; TLC (hexano/EtOAc, 3:1): R, = 0.24.
Intermediario 435.3: 3-bromo-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-pirazol Una solución del intermediario 435.4 (512 miligramos, 1.57 milimoles), y NBS (559 miligramos, 3.14 milimoles) en acetonitrilo (100 mililitros), se agita a temperatura ambiente. En los días 3, 6 y 8, se agregan otras porciones de NBS (de 559 miligramos cada una). Después de 10 días, se agrega Si02 a la solución, y la mezcla se concentra al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 9.1 ? 3:2) da el compuesto del título. HPLC: Btfje, = 1.31 minutos; TLC (hexano/EtOAc, 2:1): Rf = 0.50.
Intermediario 435.4: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-(3-cloro-2-fluoro-f enil)-1 H-pirazol Una solución del intermediario 435.5 (748 miligramos, 1.83 milimoles), y hidrato de hidrazina (134 microlitros, 2.75 milimoles) en isopropanol (20 mililitros), se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y durante 1 hora a 40°C. La concentración y la cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 9:1 ? 1:1) dan el compuesto del título. HPLC: Bt Reí 1.25 minutos; TLC (hexano/EtOAc, 2:1): R, = 0.30.
Intermediario 435.5: 2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-4- fluoro-fenil)-3-dimetil-amino-propenona A una solución del intermediario 435.6 (903 miligramos, 3.0 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros), se le , agrega dimetoxi-metil-dimetil-amina (503 microlitros, 3.6 milimoles). Esta mezcla se calienta hasta 75°C durante un total de 21/2 horas. Después de 1 hora de calentamiento, se agrega otra porción de dimetoxi-metil-dimetil-amina (250 microlitros). Finalmente, la solución se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (is^SO , y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 50:1 ? 3:7) da el compuesto del título. ES-ES-MS: [M+1]+ = 356/358; HPLC: BtRef = 1.19/1.21 minutos.
Intermediario 435.6: 2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-4- f luoro-f enil)-etanona Una solución del intermediario 435.7 (4.00 gramos, 18.4 mili- moles) en tetrahidrofurano (THF) (23 mililitros), se enfría en un baño de hielo. Entonces se agrega por goteo una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluoro-bencil-magnesio (22.1 milimoles en 50 mililitros EtaO; preparada como se describe para el intermediario 410.3), a una temperatura de 0-10°C durante 60 minutos. La suspensión resultante se agita durante 21/2 horas en el baño de hielo. Entonces se agregan 45 mililitros de HCI 2 N. Después de 10 minutos, la mezcla se diluye con Et20 y agua, la capa acuosa se separa y se extrae con 2 porciones de Et20. Las capas orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cristalización a partir de hexano, da el compuesto del título, p.f.: 109-111°C; HPLC: BXRel = 1.32 minutos.
Intermediario 435.7: 3-cloro-4-f luoro-N-metoxi-N-metil-benzamida El ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico (3.73 gramos, 21.4 mili-moles), y clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxilamina (3.12 gramos, 32 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (30 mililitros) se enfrían en un baño de hielo. Se agregan EtaN (30 mililitros, 215 milimoles), y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano ([68957-94-8] al 50 por ciento en ?,?-dimetil-formamida (DMF); 25 mililitros, 42.8 milimoles). La mezcla se agita durante 2 horas, y entonces se vierte en EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (hexano/EtOAc, 49:1 ? 1:1) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 218/220; TLC (hexano/EtOAc, 1:1): Rf = 0.50.
Ejemplo 436: 2-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-4-metil-oxazol El Ejemplo 486 (93 miligramos, 0.21 milimoles) se disuelve en EtOH (2 mililitros), y se trata con cloro-acetona (194 miligramos, 2.1 milimoles). El recipiente de reacción se sella y se agita a 140°C con irradiación con microondas durante 6 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se somete a un procesamiento acuoso. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente: del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. ES-MS: [M + 1] = 484.1. HPLC: AtRel = 5.56 minutos.
Ejemplo 437: (2-oxo-propil)-amida del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se obtiene como un producto secundario a partir de la preparación del Ejemplo 436. ES-MS: [M + 1] = 502.7. HPLC: AtRer = 5.20 minutos.
Ejemplo 438: 1 -(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1H-imidazol-4-¡l-amina El Ejemplo 439 (99 miligramos, 0.20 milimoles) se disuelve en una solución de HCI en dioxano (4M, 3 mililitros), y se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se remueven bajo presión reducida, y el residuo se absorbe en EtOAc, y se lava con NaHC03 y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S¡02, dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente del 0 al 4 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 395.9; HPLC: Atflet = 4.56 minutos.
Ejemplo 439: Terbuti l-éster del ácido [1 -(5-cloro-2-metil-fen¡l)-5-(3-cloro-fenM)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-carbámico El Ejemplo 37 (100 miligramos, 0.23 milimoles) se disuelve en 'BuOH (3 mililitros) a temperatura ambiente. Se agregan DPPA (102 microlitros, 0.46 milimoles), y trietil-amina (66 microlitros, 0.46 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 3 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se absorbe en EtOAc, y la capa orgánica se lava con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra, para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo. ES-MS: M+ = 496.0; HPLC: AtRe, = 5.34 minutos.
Ejemplo 440: N-[1 -(5-cloro-2-metil-fenií)-5-(3-cloro-fenil)-2-f en ¡1-1 H-¡midazol-4-il]-acetam¡da El Ejemplo 438 (29 miligramos, 0.073 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (DCM) (2 mililitros) a temperatura ambiente. Se agregan trietil-amina (20 microlitros, 0.15 milimoles), y cloruro de acetilo (16 microlitros, 0.080 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Todos los volátiles se remueven bajo presión reducida, y el material residual se absorbe en EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y H20, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente del 0 al 3 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. ES- S: M+ = 437.9; HPLC: AtRef = 4.60 minutos.
Ejemplo 441: [5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-metíl-fen¡l)-2-fenil-1 - H-¡midazol-4-¡l]-metanol El Ejemplo 106 (74 miligramos, 0.11 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), y se enfría a 5°C. Se agrega por goteo LAH (solución 2M en tetrahidrofurano; 110 microlitros, 0.22 milimoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a 5°C, y entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava con salmuera (2 veces), se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante MPLC (RP18, 70 mililitros/minuto; ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/ volumen) / ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/ volumen), gradiente: gradiente lineal desde el 2 por ciento hasta el 60 por ciento de acetonitrilo en 15 minutos; entonces 5 minutos con el 60 por ciento de acetonitrilo), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS: M+ = 414.9; HPLC: AtRe, = 4.20 minutos.
Ejemplo 443: 5-[1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro- fen¡l)-2-fen¡l-1-H-imidazol-4-il]-acetonitrilo El intermediario 443.1 (290 miligramos, 0.64 milimoles) se disuelve en acetonitrilo (8 mililitros), y se trata con cianuro de tetrabutil-amonio (572 miligramos, 2.1 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja entonces agitándose a 40°C durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente nuevamente, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH , gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 405.8 (M+-CI); HPLC: AtHe, = 5.29 minutos.
Intermediario 443.1: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-f enil)-4-cloro-metil-2-fenil-1-H-imidazol El producto del Ejemplo 442 (280 miligramos, 0.64 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) (4 mililitros), y se trata con cloruro de tionilo (236 microlitros, 3.2 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el producto crudo residual se seca bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 416.6 (M+-CI); HPLC: Atee, = 5.47 minutos.
Ejemplo 444: 5-[1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-fenil-1 -H-imidazol-4-il-metil]-2H-tetrazol La azida de sodio (202 miligramos, 3.1 milimoles) se suspende en tolueno (0.5 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega por goteo cloruro de dietil-aluminio (1.7 mililitros, 3.1 milimoles; solución 1.8 M en tolueno), y la mezcla de reacción se deja entonces agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante entonces se agrega a una solución del Ejemplo 443 (105 miligramos, 0.23 milimoles) en tolueno (0.5 mililitros) a temperatura ambiente, y la agitación se continúa durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se diluye con EtOAc, y se lava con ácido cítrico (solución acuosa al 5 por ciento), H20 y salmuera. Se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante MPLC (RP18, H20/aceton¡trilo/ácido trif luoro-acético al 0.1 por ciento, gradiente del 2 al 80 por ciento de acetonitrilo) , para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 451.0 (M+-CI); HPLC: At«e, = 4.59 minutos.
Ejemplo 447: Ácido [1-(3-cloro-2-f luoro-fen¡l)-5-(5-cloro-2-metox¡-fenil)-2-fenil-1 - H-im¡dazol-4-il]-acético El Ejemplo 446 (83 miligramos, 0.18 milimoles) se disuelve en una solución 4M de HCI en dioxano (4 mililitros), y se agita a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el material crudo restante se purifica mediante MPLC (RP18, H20/acetonitrilo/ácido trif luoro-acético al 0.1 por ciento, gradiente del 2 al 70 por ciento de acetonitrilo), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M- = 469.9 (M+-CI); HPLC: Atfle/ = 3.93 minutos.
Ejemplo 448: 1 -[3-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-4-(3-cloro-2-f luoro- fen¡l)-5-m-tolil-pirazol-1 -il]-2-hidroxi-etanona Una solución del intermediario 435.1-A (20 miligramos, 0.036 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (2 mililitros) se desbenciia como se describe en el Ejemplo 435 al compuesto del título. HPLC: BtBe, = 1.48 minutos; TLC (hexano/EtOAc, 3:1): Rf = 0.34.
Ejemplo 449: ácido 1 -(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-¡l)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-2-fenil-1 -H-imidazol carboxílico El Ejemplo 391 (50 miligramos, 0.11 milimoles) se disuelve en acetonitrilo (3 mililitros), y se trata con yodo-trimetil-silano (62 mililitros, 0.44 milimoles) a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción entonces se concentra, se absorbe en metanol, y se concentra. El material restante se absorbe en EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca y se concentra nuevamente. El producto crudo restante se tritura con dicloro-metano, se filtra, y se seca en un alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo. ES-MS: M- = 423.9; HPLC: A\Rel = 3.71 minutos.
Ejemplo 450: 5-cloro-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-4-(1 H-tetrazol-5-¡l)-imidazol-1-il]-1H-piridin-2-ona El compuesto del título se sintetiza mediante la desmetilación del Ejemplo 394 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 449; ES-MS: M+ = 451.9; HPLC: Atneí = 2.03 minutos.
Ejemplo 451: amida del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenll)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 - H-im¡dazol-4-sulfónico Ejemplo 405 (104 miligramos, 0.27 milimoles) se disuelve en ácido cloro-sulfónico (0.3 mililitros), y se deja agitándose a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción entonces se deja enfriar hasta la temperatura ambiente nuevamente, y se agrega cloruro de tionilo (20 microlitros, 0.27 milimoles). La mezcla de reacción se agita entonces en un tubo sellado a 60°C durante 45 minutos. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se divide entre dicloro-metano (DCM) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se filtra. Al filtrado se le agrega una solución de NH3 en dioxano (0.5 M; 22 mililitros), y la agitación se continúa durante 48 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces en H20, y la fase acuosa se extrae repetidamente con dicloro-metano. Los extractos combinados se secan sobre Na2S04 y se concentran. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc; gradiente del 0 al 6 por ciento de EtOAc) ES-MS: M-= 461.9; HPLC: At„e, = 3.73.
Ejemplo 452: (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-fen¡l)-2-fenil-1-H-im¡dazol-4-sul fónico El intermediario 452.1 (122 miligramos, 0.25 milimoles) se disuelve en tetrahidrof urano (THF) (5 mililitros) a temperatura ambiente, y se trata con 2-metoxi-etil-amina (44 mililitros, 0.51 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 20 minutos, se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava con ácido cítrico acuoso (5 por ciento en peso). La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (SiOz; dicloro-metano (DCM)/MeOH; gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH) ES-MS: M+ = 521.9; HPLC: Atf?e( = 4.16 Intermediario 452.1: Cloruro de 1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-fenil-1 -H-imidazol-4-sulfonilo El Ejemplo 405 (310 miligramos, 0.8 milimoles) se disuelve en ácido cloro-sulfónico (1 mililitro), y se deja agitándose a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción entonces se deja enfriar hasta la temperatura ambiente nuevamente, y se agrega cloruro de tionilo (66 microlitros, 0.9 milimoles). La mezcla de reacción se agita entonces en un tubo sellado a 60°C durante 45 minutos. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se divide entre dicloro-metano (DCM) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO,, y se concentra, para dar el compuesto del título, el cual se somete directamente al siguiente paso. ES-MS: M+ = 482.7; HPLC: Atfe( = 5.09.
Ejemplo 454: 1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-fenil-4-(1H-pirrol-2-il)-1-H-imidazol El intermediario 454.1 (100 miligramos, 0.21 milimoles) se disuelve en dioxano (5 mililitros). A esta solución se le agregan ácido 1 -N-Boc-pirrol-2-borónico (57 miligramos, 0.27 milimoles), Pd(PPh3)4 (24 miligramos, 0.02 milimoles), K3P0 (177 miligramos, 0.83 milimoles), y agua (2 mililitros), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita entonces a 100"? en un tubo sellado durante 1 hora. Se deja enfriar a temperatura ambiente una vez más, se diluye con EtOAc, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M- = 465.9; HPLC: AtRe, = 5.21 minutos.
Intermediario 454.1 : 4-bromo-1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-fenil-1 H-imidazol El Ejemplo 404 (215 miligramos, 0.53 milimoles) se disuelve en acetonitrilo (5 mililitros), y se trata con NBS a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita entonces a 40°C durante 2 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente del 0 al 2 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M+ = 482.5; HPLC: AtBe/ = 5.99 minutos.
Ejemplo 457: Ácido {2-[4-carbamoil-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-fenil}-acético Una solución del Ejemplo 456 (30 miligramos, 0.055 milimoles) en HCI 2 N en dioxano (2 mililitros), se agita durante 3 días a 45°C. La liof ilización da el compuesto del título. ES-MS: [M+1]+ = 490/492; HPLC: Bteef = 1.14 minutos.
Ejemplos 460 y 461: Terbutil-éster del ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1-il]-fenil}-acético A y ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2- ciclohexil-4-(2H-tetrazol-5-il)-imidazol-1 -il]-fenil}-acético B_ Una suspensión de NaN3 (74.4 miligramos, 1.145 milimoles) en tolueno (0.1 mililitros), se enfría en un baño de hielo. Entonces se agrega Et2AICI (1.8 M en tolueno; 0.636 mililitros, 1.145 milimoles), y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 0°C nuevamente, y se agrega el Ejemplo 459 (47 miligramos, 0.088 milimoles) en tolueno (0.5 mililitros). La mezcla se agita durante 17 horas a temperatura ambiente, y entonces se vierte en ácido cítrico al 5 por ciento y EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el B_ seguido por el A. A.: ES-MS: [M + 1]+ = 571/573; HPLC: BtRe, = 1.50 minutos. B: ES-MS: [M + 1]+ = 515/517; HPLC: Bt„e, = 1.20 minutos.
Ejemplo 462: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(2H -tetrazol-5-il)-i mida zo 1-1 -il]-fenil}-N-( 4-meto xi-bencil)-acetamida El Ejemplo 461 (50 miligramos, 0.087 milimoles) disuelto en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (1 mililitro), 4-metoxi-bencil-amina (16 microlitros, 123 micromoles), Et3N (0.16 mililitros, 1.15 milimoles), DMAP (4.6 miligramos, 38 micromoles), y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano ([al 50 por ciento en N,N-dimetil-formamida (DMF); 85 microlitros, 145 micromoles), se convierten hasta el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 375. ES-MS: [M + 1]+ = 634/636; HPLC: BtRe, = 1.33 minutos.
Ejemplo 463: Etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fen¡l)-1 -(4-cloro-piridin-2-il)-2-m-tol¡l-1 H-imidazol-4-carboxílico A y etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(4-bromo-p¡ridin-2-M)-2-m-tolil-1 H-imidazol-4-carboxílico como sub-producto A una mezcla del etil-éster del ácido 2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(4-cloro-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico y etil-éster del ácido 2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(4-bromo-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxi'lico (0.093 milimoles) en 2.1 mililitros de una mezcla desgasificada de 2:1 de dioxano y H20, se le agregan K3PO4 (113 miligramos, 0.532 milimoles), ácido m-tolil-borónico (15.2 miligramos, 0.112 milimoles), y Pd(PPh3)4 (15 miligramos, 0.013 milimoles). La mezcla se agita durante media hora a 85°C, se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da las sales de ácido trifluoro-acético (TFA) del , seguido por el B.. Aj. ES-MS: [M + 1]+ = 470/472; HPLC: Bt«e, = 1.37 minutos. B_L ES-MS: [M + 1]+ = 514/516; HPLC: Bt 1 -45 minutos.
Intermediario 463.1 : Etil-éster del ácido 2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(4-cloro-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico A y etil-éster del ácido 2-bromo-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(4-bromo-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico jB A una suspensión del intermediario 463.2 (185 miligramos, 0.467 milimoles) en tolueno (8.9 mililitros), se le agrega OPBr3 (268 miligramos, 0.934 milimoles). Después de 20 horas a 110°C, la mezcla de reacción se vierte en NaHC03 saturado y hielo, y se extrae con 3 porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 99:1 ? 7:3) da una mezcla de aproximadamente 1:4 de A y B. A: ES-MS: [M + 1]+ = 458/460. E3: ES-MS: [M + 1]+ = 502/504/506.
Intermediario 463.2: Etil-éster del ácido 5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1-(4-cloro-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico El intermediario 463.3 (448 miligramos, 1.082 milimoles) se agrega a ácido polifosfórico (CAS: 8017-16-1; 1.9 gramos), y 1,2-dicloro-etano (6.4 mililitros) en un recipiente sellado. La mezcla se calienta durante 8Yz horas a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye con NaHC03 saturado, agua, y EtOAc. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi (dicloro-metano (DCM)/EtOAc, 99:1 ? 1:4) da el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 396/398; HPLC: BtRe( = 1.15 minutos.
Intermediario 463.3: Etil-éster del ácido 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-[3-(4-cloro-piridin-2-il)-ureido]-3-oxo-propiónico Mezcla de solventes: Una mezcla de 1:1 de 1 ,2-dicloro-etano y dioxano se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. El intermediario 463.4 (400 miligramos, 2.33 milimoles) se suspende en 24 mililitros de esta mezcla de solventes, se agrega RH20ct4 ([Cas: 73482-96-9]; 46 miligramos, 0.059 milimoles), y la suspensión se calienta hasta 80°C. Se agrega una solución del intermediario 7.4 (1893 miligramos, 6.99 milimoles) en 36 mililitros de la mezcla de solventes durante 3 horas. Después de 1 hora, y de 2 horas a 80°C, se agregan dos porciones adicionales de 46 miligramos RH2Oct4 cada una. Después de un total de 3½ horas, la solución resultante se enfría a temperatura ambiente, y entonces se diluye con EtOAc y agua/NaHC03 saturado, 4:1, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título. ES-MS: [ + 1]+ = 414/416; HPLC: Bt„e, = 1.23 minutos.
Intermediario 463.4: (4-cloro-piridin-2-il)-urea Una mezcla de Pd(OAc)2 (144 miligramos; 0.64 milimoles), y Xantphos ([CAS: 161265-03-8]; 752 miligramos, 1.30 milimoles) en dioxano (54 mililitros), se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan 2,4-dicloro-piridina (3.22 gramos, 21.8 milimoles), urea (2.619 gramos, 43.6 milimoles), NaO'Bu (3.02 gramos, 31.4 milimoles), y H20 desgasificado (560 microlitros, 31 milimoles). La mezcla se agita durante 2 horas a 100°C, y entonces se enfría a temperatura ambiente. La filtración y la cromatografía por evaporación instantánea Combi [(DC ? dicloro-metano (DCM)/MeOH 1:1 (mala solubilidad)] o la cromatografía en fase inversa, dan el compuesto del título. ES-MS: [M + 1]+ = 172/174.
Ejemplo 464: 4-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fen¡l)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-isoxazol El intermediario 454.1 (100 miligramos, 0.21 milimoles) se disuelve en tolueno (5 mililitros) y agua (2.5 mililitros). Se agregan ácido isoxazol-borónico (81 miligramos, 0.42 milimoles), K3P0 (133 miligramos, 0.63 milimoles), y Pd(PPh3) , y la mezcla de reacción se agita a 90°C durante 16 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se somete a un procesamiento acuoso. El material crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc, gradiente: del 0 al 40 por ciento de EtOAc). ES-MS: [M + 1] = 469.8. HPLC: AtHe, = 5.43 minutos.
Ejemplo 466: 3-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-ten il )-2-f eni 1-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-[1 ,2,4]-oxad¡azol El compuesto del título se prepara a partir del intermediario 466.1 y ácido fenil-borónico, mediante acoplamiento de Suzuki, como se describe para el Ejemplo 7. ES-MS: [M + 1] = 484.7. HPLC: Atf?e/ = 5.44 minutos.
Intermediario 466.1: 3-[2-bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(3-cloro-2-f luoro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-[1,2,4]-oxadiazol El compuesto del título se prepara a partir del intermediario 466.2 en analogía al método descrito para el intermediario 6.1. ES-MS: [M + 1] = 488.7. HPLC: AtRe, = 5.28 minutos.
Intermediario 466.2: 3-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2- fluoro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol Se agrega dimetil-acetal de dimetil-acetamida (5.9 mililitros, 40.5 mili-moles) al intermediario 466.3 (0.85 gramos, 1.6 milimoles), y se calienta a 120°C durante 2 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y todos los volátiles se evaporan. El material crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DCM)/MeOH, gradiente: del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. ES-MS: [ + 1] = 408.9. HPLC: Atfle, = 4.85 minutos. Intermediario 466.3: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-f luoro-fenil)-N-hidroxi-1 H-imidazol-4-carboxamida Se agrega clorhidrato de hidroxilamina (327 miligramos, 4.7 milimoles) a una solución del intermediario 227.3 (750 miligramos, 2.1 milimoles), y Et3N (0.98 mililitros, 7.1 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), y se agita durante 16 horas a 60°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se filtra (precipitado: Et3N.HCI). Después de la remoción de todos los volátiles bajo presión reducida, el material crudo se somete directamente al siguiente paso. ES-MS: [M + 1] = 383.9. HPLC: AtRef = 3.76 minutos.
Ejemplo 467: Terbutil-éster del ácido {2-[4-(5-amino-[ ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acético Una mezcla del Ejemplo 405 (1.1 gramos, 1.90 milimoles), y NaHC03 (184 miligramos, 2.19 milimoles) en dioxano (25 mililitros) y agua (12.5 mililitros), se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente. Entonces se agrega BrCN (222 miligramos, 2.095 milimoles). Después de 6 horas a temperatura ambiente, la suspensión se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 99:1 ? EtOAc) da el compuesto del título; ES-MS: [ + 1]+ = 604/606; 1H RMN (DMSO d6) d 7.78 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (s, H2N), 3.35 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.75-1.55, 1.43 y 1.3-1.0 (3m, 10H), 1.34 (s, 9H).
Ejemplo 468: Ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-(ciclohexil)-imidazol-1 - il]-3-f luoro-4-cloro-fenil}-acético El Ejemplo 467 (720 miligramos, 1.19 milimoles) se disuelve en dioxano (22 mililitros) a temperatura ambiente, y se trata con una solución 4M de HCI en dioxano (22 mililitros). La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 40 horas. El precipitado resultante se filtra y se lava con dioxano y Et20, proporcionando el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 548/550; HPLC: Btflei = 1.11 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.77 (t, 1H), 7.67 (sb, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.8-1.0 (4m, 10H).
Ejemplo 469: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 -il]-4-cloro-3-f luoro-fenil}-N-metil-acetamida A una mezcla del Ejemplo 468 (54.8 miligramos, 0.100 milimoles) disuelto en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (1 mililitro), se le agregan clorhidrato de metil-amina (20.3 miligramos, 0.30 milimoles), Et3N (181 microlitros, 1.3 milimoles), DMAP (5.3 miligramos, 0.043 milimoles), y 2 ,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano ([68957-94-8] al 50 por ciento en ?,?-dimetil-formamida (DMF); 117 microlitros, 0.20 milimoles). La solución se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, y entonces se vierte en EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 561/563; 1H RMN (DMSO d6) d 7.91 (q, HN), 7.74 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.13 (s, H2N), 3.15 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.51 (d, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.8-1.55, 1.39 y 1.25-1.0 (3m, 10H).
Ejemplo 476: 2-{4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-4-(5-metil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-imidazol-1-il]-fen¡l}-1-piperidin-1-il-etanona Al Ejemplo 475 (15.9 miligramos, 0.030 milimoles) disuelto en N ,N-d¡met¡l-formamida (DMF) (0.31 mililitros), se le agregan piperidina (3.2 microlitros, 0.033 milimoles), Et3N (46 microlitros, 0.33 milimoles), DMAP (1.7 miligramos, 0.014 milimoles), y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano ([68957-94-8] al 50 por ciento en ,N-dimetil-formamida (DMF); 37 microlitros, 0.064 milimoles). La solución se agita durante media hora a temperatura ambiente, y entonces se procesa como se describe en el Ejemplo 469; ES-MS: [M + 1]+ = 596/598; HPLC: BtReí = 1.35 minutos. Ejemplo 478: Terbutil-éster del ácido {4-cloro-2-[5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-2-ciclohexil]-4-hidra2¡no-carbonil-imidazol-1 -il]-fenil}-acético El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 405 a partir del Ejemplo 455. ES-MS: [M + 1] = 563.1; HPLC: Atne/ = 5.25 minutos.
Ejemplo 479: Terbutil-éster del ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3, 4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-(ciclohexil)-imidazol-1-il]-4-cloro-fenil}-acético El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 467 a partir del Ejemplo 478. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DCM)/MeOH; del 0 al 10 por ciento de MeOH). ES-MS: [M + 1] = 588.1; HPLC: AlRet = 5.55 minutos. 1H RMN (CDCI3) 7.44 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 5.21 (bs, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.31-1.10 (m, 4H).
Ejemplo 480: Ácido {2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-M)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(ciclohexil)-imidazol-1 - il]-4-cloro-fenil}-acético El Ejemplo 479 (700 miligramos, 1.19 milimoles) se disuelve en dioxano (12 mililitros) a temperatura ambiente, y se trata con una solución 4M de HCI en dioxano (12 mililitros). La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida, y el producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; dicloro-metano (DCM)/MeOH; del 0 al 10 por ciento de MeOH). HPLC: A\Re, = 4.57 minutos. 1H RMN (CDCI3) 7.46 (dd, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 7H), 1.35-1.04 (m, 3H). Ejemplo 482: 2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1-il]-4-cloro-fenil}-N-metil-acetamida Al Ejemplo 480 (39.2 miligramos, 0.074 milimoles) disuelto en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (0.72 mililitros), se le agregan clorhidrato de metil-amina (15 miligramos, 0.223 milimoles), Et3N (135 microlitros, 0.967 milimoles), DMAP (4 miligramos, 0.032 milimoles), y 2,4,6-trióxido de 2 , 4 , 6-t r i p ropi I - 1 ,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano ([68957-94-8] al 50 por ciento en N,N-dimetil-formamida (DMF); 87 microlitros, 0.149 milimoles). La mezcla se agita como se describe en el Ejemplo 469; ES-MS: [M + 1]+ = 543/545; HPLC: Btfle, = 1.07 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.83 (s, 1H), 7.80 (m, HN), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, H2N), 3.3 (H3C), 2.99 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.73-1.55, 1.41, 1.17 y 1.06 (4m, 9H).
Ejemplo 500: N-{3-[5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-1 -(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-1 H-imidazol-2-M]-fenil}-acetamida El compuesto del título se prepara a partir del intermediario 466.1 y ácido 3-acetamido-fenil-borónico mediante acoplamiento de Suzuki, como se describe para el Ejemplo 7. ES-MS: [M + ] = 541.8. HPLC: A\Re, = 4.59 minutos.
Ejemplo 501: Bencil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro- 2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol- 4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante el acoplamiento de Suzuki del intermediario 501.1 con ácido 3-cloro-4-f luoro-fenil-borónico a 100°C durante 4¼ horas, como se describe en el Ejemplo 518; ES-MS: [M + 1]+ = 599/601; HPLC: BtBe, = 1.42 minutos; 1H RMN (DMSO d6) 6 12.7 (sb, HOOC), 7.72 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 7.12 (m 1H), 5.12 y 5.09 (2d, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.6 (m, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.12 (m, 3H).
Intermediario 501.1: Bencil-éster del ácido 5-bromo-1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 501.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: [M + 1]+ = 549/551; HPLC: B\Ret = 1.36 minutos.
Intermediario 501.2: Bencil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico La hidroboración y el procesamiento oxidativo del intermediario 501.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 371.2, y la purificación mediante cromatografía en columna [hexano/EtOAc 7:3 ? hexano/(EtOAc + HOAc al 1 por ciento) 7:3 ? 1:19], dan el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 471/473; HPLC: Btflei = 1.24 minutos.
Intermediario 501.3: Bencil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-6 trimetil-silanil-etinil-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una solución del intermediario 501.4 (22.4 gramos, 41.7 milimoles) en Et3N (434 mililitros) se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan Pd(OAc)2 (721 miligramos, 3.21 milimoles), Cul (238 miligramos, 1.25 milimoles), PPh3 (1.64 gramos, 6.26 milimoles), y etinil-trimetil-silano (15.6 mililitros, 113 milimoles). Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la suspensión se procesa como se describe para el intermediario 395.3; ES- S: [M+1]+ = 509/511; HPLC: BXñe, = 1.59 minutos; 1H MN (DMSO dB) d 8.04 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.25-1.0 (m, 3H), 0.01 (s, 9H).
Intermediario 501.4: Bencil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fen¡l)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico (Intermediario 395.4; 20 gramos, 41.7 milimoles) se disuelve en tolueno (400 mililitros). Entonces se agregan alcohol bencílico (86 mililitros, 833 milimoles), e isopropóxido de titanio(IV) (19.6 mililitros, 66 milimoles). La mezcla se calienta durante 5 horas. El tolueno se destila parcialmente por medio de una columna Vigreux. El residuo se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con HCI acuoso 2 N y EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con H20 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La destilación Kugelrohr (200°C, HV), y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título; ES-MS: [M+1]+ = 539/541; HPLC: B\Ret = 1.45 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 5.30 y 5.27 (2d, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.15 (m, 3H).
Ejemplo 502: Bencil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-f luoro-fehil)-5-(3-cloro-4-fluoro-f enil)-2-ciclohexil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se sintetiza a partir del Ejemplo 501 como se describe en el Ejemplo 372; ES-MS: [M + 1]+ = 655/657; HPLC: Btfleí = 1.65 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.73 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.13 (m, 3H), 5.12 y 5.09 (2d, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.7-1.0 (4m, 10H), 1.34 (s, Me3C). Ejemplo 514: N-(2-amino-1 ,1 -dimetil-etil)-2-{2-[4-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-f luoro-f en ¡I} -aceta mida Una mezcla del terbutil-éster del ácido [2-(2-{2-[4-(5-amino- [ ,3,4]-oxadiazol-2-il)-5-(3-cloro-4-f luoro-f enil)-2-ciclohexil-imidazol-1 - il]-4-cloro-3-fluoro-fenil}-acetil-amino)-2-metil-propil]-carbámico (Ejemplo 513; 20 miligramos, 0.028 milimoles), dioxano (0.5 mililitros), y HCI (0.5 mililitros; 4 N en dioxano), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La liofilización y la cromatografía en fase inversa da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 618/620; ? RMN (DMSO d6) d 7.74 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.13 (s, H2N), 3.17 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.9-1.0 (5m, 10H), 1.13 y 1.12 (2s, 2H3C). Ejemplo 518: Bencil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro- 2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-fenil)-2-cicloheptil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla del intermediario 518.1 (4.56 gramos, 8.09 milimoles), dioxano desgasificado (67 mililitros), H20 degasificada (33 mililitros), K3P04 (6.7 gramos, 31.5 milimoles), ácido 3-cloro-4-fluoro-fenil-borónico (2.5 gramos, 14.3 milimoles), y Pd(PPh3), (925 miligramos, 0.80 milimoles), se agita durante 372 horas a 100°C. Después del enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, agua y ácido cítrico, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con HzO y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi [hexano/EtOAc, 9:1 ? hexano/(EtOAc + HOAc al 1 por ciento) 9:1 -? (EtOAc + HOAc al 1 por ciento)] da el compuesto del título. ES-MS: [M+1]+ = 613/615; HPLC: Btne, = 1.45 minutos; 1H RMN (DIVISO d6) d 12.8 (sb, HOOC), 7.74 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (m 3H), 5.14 y 5.10 (2d, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.91, 1.80, 1.63, 1.46, 1.33 y 1.12 (5m, 12H).
Intermediario 518.1: Bencil-éster del ácido 5-bromo-1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-1 H-imidazol-4- carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la bromación del intermediario 518.2 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.1; ES-MS: [M + 1]+ = 563/565; HPLC: Blnel = 1.40 minutos.
Intermediario 518.2: Bencil-éster del ácido 1 -(6-carboxi-metil-3-cloro-2-f luoro-fenil)-2-ciclohept¡l-1 H-imidazol-4-carboxílico La hidroboración y el procesamiento oxidativo del intermediario 518.3 de una manera análoga a la preparación del intermediario 371.2, y la purificación mediante cromatografía en columna [hexano/EtOAc 7:3 ? hexano/(EtOAc + HOAc al 1 por ciento) 3:2 ? 1:19] dan el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]* = 485/487; HPLC: Btñe, = 1.28 minutos.
Intermediario 518.3: Bencil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-f luoro-6-trimetil-silanil-etinil-fenil)-2-c¡cloheptil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una solución del intermediario 518.4 (7.1 gramos, 12.8 milimoles) en Et3N (134 mililitros) se desgasifica mediante evacuación repetida e inundación con N2. Entonces se agregan Pd(OAc)2 (222 miligramos, 0.99 milimoles), Cul (74 miligramos, 0.385 milimoles), PPh3 (505 miligramos, 1.927 milimoles), y etinil-trimetil-silano (4.9 mililitros, 34.7 milimoles). Después de 22 horas de agitación a temperatura ambiente, la suspensión se procesa como se describe para el intermediario 395.3; ES-MS: [M + 1]+ = 523/525; HPLC: B = 1.64 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 8.05 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.78, 1.63, 1.45 y 1.23 (4m, 12H), -0.01 (s, 9H).
Intermediario 518.4: Bencil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil)-2-cicloheptil-1H-imidazol-4-carboxílico Una solución del intermediario 518.5 (7.2 gramos, 14.7 milimoles) en tolueno (141 mililitros), alcohol bencílico (30.2 mililitros, 293 milimoles), e isopropóxido de titanio(IV) (6.91 mililitros, 23.3 milimoles), se calienta hasta la temperatura de ebullición. Durante 4 horas, el tolueno se destila parcialmente por medio de una columna Vigreux. El residuo se procesa como se describe para el intermediario 501.4, dando el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 553/555; HPLC: Bt«eí = 1.49 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 3H), 5.28 y 5.25 (2d, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.30 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).
Intermediario 518.5: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil)-2-cicloheptil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co El compuesto del título se sintetiza mediante la deshidratacion del intermediario 518.6 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.2; ES-MS: [M+1]+ = 491/493; HPLC: B\Ret = 1.38 minutos.
Intermediario 518.6: Etil-éster del ácido 1 -(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil)-2-cicloheptil-4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico racémico El compuesto del título se sintetiza mediante la reacción de bromo-piruvato de etilo y el intermediario 518.7 de una manera análoga a la preparación del intermediario 6.3; ES-MS: [M + 1]+ = 509/511.
Intermediario 518.7: N-(3-cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil)-ciclo-heptan-carboxamidina La mezcla de reacción de la adición del intermediario 395.7 al cicloheptil-carbonitrilo como se describe para el intermediario 395.6 se vierte en una mezcla de metanol/dicloro-metano (DCM), 1:2, y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se agrega Si02, la mezcla se concentra y el polvo resultante se aplica a una columna de cromatografía (Si02). La elución con (CH2CI2/hexano, 1:1)/MeOH, 99:1 ? 19:1, da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 395/397; HPLC: BtRe, = 0.94.
Ejemplo 519: Bencil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-f luoro-fenil)-5-(3-cloro-4-f luoro-f enil)-2-cicloheptil-1H-imidazol-4-carboxílico Al Ejemplo 518 (2.98 gramos, 4.86 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (23 mililitros), se le agrega una solución del terbutil-éster del ácido 2,2,2-tricloro-acetimídico (3.5 mililitros, 19.4 mili-moles) en ciclohexano (18 mililitros), seguida por BF3 EtíO (98 microlitros, 0.78 milimoles). Después de 28 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se procesa como se describe en el Ejemplo 372. ES- S: [ + 1]+ = 669/671; HPLC: Btne( = 1.68 minutos; 1H RMN (DMSO d6) d 7.76 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (m, 3H), 5.14 y 5.10 (2d, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.7-1.1 (4m, 10H), 1.36 (s, Me3C).
Ejemplo 520: Ácido 1-(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla del bencil-éster del ácido 1 -(6-terbutoxi-carbonil-metil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-cicloheptil-1 H-imidazol-4-carboxílico (1.0 gramos, 1.49 milimoles), tetrahidrofurano (THF) (127 mililitros), 1 ,2-dicloro-benceno (127 microlitros), y Pd/C (Engelhard 4522 al 5 por ciento; 127 miligramos), se hidrogena bajo una presión normal a temperatura ambiente durante 30 minutos. El catalizador se filtra, y el filtrado se concentra. La cromatografía en fase inversa da el compuesto del título; ES-MS: [M + 1]+ = 579/581; 1H RMN (DMSO d6) d 12.4 (s, HOOC), 7.76 (t, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.7-1.1 (4m, 10H), 1.37 (s, Me3C).
Tabla 2 Actividad inhibidora de Mdm2 y Mdm4 de los compuestos representativos de la presente invención

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES: 1. Un compuesto de la fórmula (I), o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1, X3 y X4 son independientemente C o N, Y es C-H, N-H o N, en donde el número total de átomos de nitrógeno representados por X1, X3, X4 e Y es 1 ó 2; los anillos A y B se seleccionan independientemente a partir de fenilo o piridilo, en donde los sustituyentes de cloro están independientemente en la posición 3 ó 4; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciano- ciano-metil- carboxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- amino-carbonil- N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-hidroxi-amino-carbonil- N-hidroxi-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-heterociclil-carbonil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil-S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-ami no- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoximino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-sulfonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-hidrazino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-N,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil- fosfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-, en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-aril-amino- N-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- heterociclil- heterociclil-carbonil- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- hidroxi- ciano- halógeno- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- formil- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-am'ino-carbonil-amino-carbonil-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-aril-y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y en donde los grupos heterocíclicos están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-protegido alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- formil- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- oxo (0=) tiono (S = ) en donde alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo de 1 átomo de carbono- sustituido alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-aril-heteroaril-heterociclil- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- en donde los sustituyentes R4 están insustituidos o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de: hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- halógeno- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- nitro- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- formil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-atquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono--N-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-terbutil-difenil-silaniloxi-heterociclil-hidroxi- protegido en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de los sustituyentes para R4 como se definen anteriormente, están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino- N-aril-amino- N-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino- heterociclil- heterociclil-carbonil- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- hidroxi- ciano- halógeno- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboni I-formil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-carbonil-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-aril-y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y en donde el heterociclilo como parte de los sustituyentes para R4 como se definen anteriormente, está insustituido o sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-protegido alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono amino-carbonil-carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- oxo (0 = ) tiono (S = ) y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R' y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en: hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 á 7 átomos de carbono-amino- carbonil-heterociclil- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alcox'ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-carboxi-y en donde A y B, o A o B, son piridilo, R' y R" también se pueden seleccionar independientemente a partir de =0, para formar el grupo: el cual puede estar adicionalmente sustituido con R' y R" como se describe anteriormente; en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de los sustituyentes sobre FT o R" como se definen anteriormente, están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-aril-amino- N-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-heterociclil-ca bonil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-hidroxi-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-carbonil-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino- N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-amino-carbonil-N'-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N'-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-aril-aril-amino-carbonil-, en donde este arilo está opcionalmente sustituido como se describe en la presente, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino-carbonil-heterociclil-amino-carbonil-y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y en donde el heterociclilo como parte de los sustituyentes sobre R' o R" como se definen anteriormente, está insustituido o sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de: amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-ciano-halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-protegido alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxo (0=) tiono (S=) y en donde los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono como parte de estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidos como se describe anteriormente para alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y n y m son independientemente de 0 a 2, en donde "a ri lo" significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del anillo; "heterociclilo" o "heterocíclico" significa un anillo o sistema de anillos insaturados, saturados o parcialmente saturados que contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación, y los cuales incluyen anillos fusionados, puenteados, y anillos espirocíclicos; "cicloalquilo" significa los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3 a 12 átomos de carbono; "hidroxilo protegido" se refiere a una funcionalidad de hidroxilo que lleva un grupo protector de hidroxilo; "heteroarilo" significa un anillo o sistema de anillo de heterociclilo insaturado que lleva el número más alto posible de dobles enlaces conjugados en el(los) anillo(s); arilo está insustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- halógeno- hidroxi- hidroxi- protegido alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-oxi- aril-carbonil-oxi- aril-oxi- heterociclil-oxi- amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-d¡- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-am¡no-N,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-tio-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioaril-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-nitro-ciano-carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil- amino-sulfonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil- aril- trimetil-silanil-etoxi-metil heterociclil-; heterociclilo, heterocíclico y heteroarilo están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo de sustituyentes descritos para arilo, y también pueden estar opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo (0=), y tiono (S=). 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula: 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la rei indicación 2, o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es fenilo y el sustituyente de cloro está en la posición 3, y en donde el anillo B es fenilo y el sustituyente de cloro está en la posición 3. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (la): 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciano- carboxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-carbonil- N-(cicloalqu¡l-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil- N-hidroxi-amino-carbonil- N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-benciloxi-amino-carbonil-benciloxi-carbonil heterociclil-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-(alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil- S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonimidoil- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-amino-sulfonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonil-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-hidrazino-carbonil-fosfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil- y di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fosfonil-. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo de 1 átomo de carbono- sustituido alquilo de 2 a 7 átomos de carbono- aril- heteroaril- heterociclil- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono- aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- insustituido o sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de: hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- halógeno- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- amino-heterociciil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- fe n i I - formil- carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-nitro-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-N,N-di--alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-alquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-hidrazino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- hidroxi-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- benciloxi-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- heterociclil- e hidroxi- protegido. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R' y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en: heterociclil- eterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- halógeno-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-formil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-heterociclil-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hete rocic I i I - N-(hidrox¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-(alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(h¡droxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-carboxi-hidroxi-alqullo de 1 a 7 átomos de carbono-ciclopropil-amino-carbonil-metil-, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquil-. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o un tautómero y/o un N-óxido y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R' y/o R" se seleccionan a partir del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, flúor, metoxi hidroxi amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-cárbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aril-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-di-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(hidrox¡-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-ciclopropil- amino-carbonil-metil-, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquil-. 9. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, o un tautómero, y/o un N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable. 10. Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4, o de las variantes de los mismos, el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le), como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, o de un tautómero, y/o un N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, o un tautómero, y/o un N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento. 12. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, o de un tautómero, y/o un N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4, o de las variantes de los mismos. 13. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, o un tautómero, y/o un N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. 14. Una combinación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, de o un tautómero, y/o un N-óxido, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo.
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