TW201734013A - Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)或其子類結構或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物及/或前藥，以及治療或改善諸如癌症之異常細胞增殖病症之方法及組合物，其中A、R2、R3、R10、E1、E2、E3、Y及Z如本文中定義。□

Description

EGFR酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張2016年1月7日申請之美國臨時申請案第62/276,221號及2016年9月26日申請之美國臨時申請案第62/399,730號之優先權，各臨時申請案出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於式(I)或其子類結構或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物及/或前藥，以及包含此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物及/或前藥之醫藥組合物。本發明之化合物及鹽抑制對發展對EGFR抑制療法之治療之抗性而言重要的激酶，尤其表皮生長因子受體EGFR及其特定突變體，且可用於治療或改善異常細胞增殖病症，諸如癌症。
本發明係關於可用作某些蛋白酪胺酸激酶PTK(其為蛋白激酶PK之子類之一)之高度選擇性抑制劑的二芳基胺基化合物。PK為細胞內通信中非常重要之信號傳導實體，其中其藉由催化磷酸基自充當磷供體之ATP輸送至蛋白質酪胺酸側鏈上之酚羥基來修飾許多蛋白質。時常，酪胺酸激酶併入在胞外域中具有同源配位體結合域之極大跨膜蛋白質之細胞內結構域中，藉此配位體結合在細胞內活化酪胺酸激酶。此類分子為受體酪胺酸激酶(RTK)。
在結構上，非常瞭解該等激酶。存在可為全蛋白或僅為大得多之模塊蛋白之一個結構域的激酶結構域，且此結構域具有約35kD之基礎保守結構，由兩個凸起組成，N端凸起主要由β-片組成，且較大之C端結構域主要由α-螺旋組成。在兩個凸起之間存在結合ATP與受質之深裂 縫。受質結合域很大，且相當易變，且用於區別不同蛋白質受質，且維持磷酸化特異性。此特異性非常易變，其中諸如MEK之一些酶僅具有一個已知之受質，而其他酶能夠使蛋白質中數百個不同羥基磷酸化。
磷酸化時常改變所修飾之蛋白質的構形，經常將酶自非活性形式轉變成活性形式，或反之亦然，或引起蛋白質緊密地與特定結合搭配物締合，或可能自其解離，導致功能化多蛋白複合物之細胞定位或組裝或分解有所變化。發送至細胞及自細胞表面發送至細胞核之信號的許多轉導子為PK，或由PK控制，尤其RTK。因此，PK激酶活性之抑制劑可對細胞信號傳導具有非常劇烈之作用，減少對外部信號之正常反應與通常由信號分子自身之突變所引起的不恰當之過度反應。雖然此類路徑在體內非常普遍，且以一種或另一種方式與大多數身體功能及可能由其功能障礙引起之疾病相關，但PK抑制劑尤其可用於治療癌症及免疫病症(已在其中廣泛地證明PK、尤其RTK之過度活性且其在驅動疾病過程本身中常起關鍵作用的兩種疾病類別)。
已展示激酶為許多疾病過程、特別癌症之非常重要之效應子。細胞增殖在許多不同水準下由激酶控制，且在細胞增殖之正常環境下，信號必須自細胞外發出，其中其結合於受體且活化受體。細胞信號傳導中許多重要受體為激酶，尤其RTK，或直接偶合於自身經活化受體活化之激酶。一旦此等激酶活化，其即活化信號傳導級聯，信號傳導級聯通常涉及磷酸化擴大波中之若干其他激酶，最終引起細胞核中轉錄因子之易位及活化。轉錄因子之活化產生在細胞內執行各種活動之蛋白質，包括起動細胞至增殖週期中之蛋白質。通常，一旦此過程進行許多小時，則新合成之蛋白質將繼續該過程，無需進一步細胞外輸入。若增殖細胞週期開始，則第一組合成之蛋白質包括其他轉錄因子與驅動細胞週期後面階段之其活化子及效應子，起動細胞複製及分裂之過程。激酶為此過程中每一步之主要控制者。當此過程未恰當控制，且細胞可在無適當外部控制下執行細胞週期時，若免疫系統無法根除其，則其轉型，且可形成腫瘤。
當檢查轉型細胞時，其恆定特徵之一為過度磷酸化，表明此等細胞特別在缺乏任何生長因子下激酶活性整體過度。過度磷酸化可由細 胞中之各種突變引起。例如，細胞不恰當地產生其針對受體連接激酶之一的自身配位體。或此等激酶之一可因無法適當地控制其表現或細胞中存在之基因的多個額外複本而強烈過度表達。另一常見遺傳缺陷為激酶編碼區之突變，其產生組成上活性且不需要適當信號來活化的激酶。有時激酶可能具有恰當活性，但本應藉由自標靶分子移除磷酸基而限制信號傳導之磷酸酶藉由突變或缺失而失去活性。對細胞培養腫瘤與來自臨床腫瘤之分離物的檢查通常發現在腫瘤細胞之磷酸化系統中的此類缺陷。
二十世紀八十年代後期，發現若干小分子激酶抑制劑。此等分子幾乎總是結合於激酶之催化裂縫，且與ATP競爭其結合位點。因此，其為ATP競爭性的，且以後發現之大多數抑制劑分為此類。然而，偶然發現與蛋白質受質競爭的受質競爭性激酶抑制劑或更通常與ATP及受質兩者競爭之雙重抑制劑，或既不與受體競爭，亦不與受質競爭之非競爭性抑制劑。考慮到細胞滲透之差異後，發現此等化合物在分離激酶抑制分析中之效力與細胞中激酶之抑制之間存在極佳相關性。對於許多激酶而言，下標靶之磷酸化喪失與細胞增殖之抑制之間亦存在優良相關性。因為已在許多不同激酶下展示此相關性成千上萬次，所以清楚表明異常激酶信號傳導可引起轉型細胞中不受控制之增殖，且在許多情況下，過度活化激酶之阻斷可終止增殖。在許多情況下，單獨激酶抑制劑實際上可誘發轉型細胞之細胞凋亡，引起腫瘤收縮。會發生此之原因在於細胞中各種遺傳損害已藉由細胞校閱系統偵測出，且因此，在此等細胞中若干促細胞凋亡機制通常活化，但異常磷酸化可能參與遏制正在進行中之細胞凋亡過程。一些激酶抑制劑、尤其靶向與細胞週期末期相關之激酶的激酶抑制劑本質上為細胞毒性的，因為在有絲分裂期間中斷之細胞往往非常容易細胞凋亡。雖然因為裸小鼠中異種移植物初始緩慢出現，充分證明在細胞中之此等能力可阻止腫瘤生長，但隨著藥劑改良，通常要證明激酶抑制劑可減慢表現所靶向之激酶致癌基因之腫瘤的生長，且經常在不可量測之程度上，更佳之藥劑使腫瘤尺寸消退，且在個別情況下，腫瘤在停止給藥後未再次生長，表明動物可能已治癒腫瘤。此外，在針對腫瘤暴露進行相關後，活體內功效與細胞及酶活性相關。
臨床證據出現較慢，可能部分因為臨床腫瘤經常比在小心控制條件下生長之腫瘤更複雜，部分因為小鼠在生物化學上比人類健壯得多，且可耐受相對更大劑量之藥物，且主要因為通常很難知道哪種為任何既定之隨意呈現之人類腫瘤中適當的抑制激酶。然而，2000年，伊馬替尼(imatinib)經批准用於慢性骨髓性白血病(CML)，其為融合致瘤TK BCR-ABL之相當有效抑制劑，具有真正突出之藥物動力學特性。此激酶抑制劑為理論提供極具說服力之臨床證據，因為約三分之二的CML患者(腫瘤幾乎明確含有BCR-ABL兩種形式之一)對治療反應非常好，且通常白血病細胞幾乎完全自循環中消失。意外地，圍繞此阻斷之突變似乎非常緩慢，且甚至在治療10年後，藥物仍然在80%患者中有效。此尚未證明為普遍情況，可能部分因為大多數腫瘤在生物學史中發現得比CML晚很多，且具有更長的時間變成遺傳異類，且部分因為很少腫瘤如CML依賴於BCR-ABL般依賴於一種致癌基因。
表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑
大約10年前，表皮生長因子RTK(EGFR、erbB-1)之兩種4-苯胺基喹唑啉抑制劑吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)經批准用於肺癌。EGFR為實體腫瘤中最常見之失調激酶之一，其中經常在50%或更多腫瘤類型，包括非小細胞肺癌(NSCLC)中看到過度表現或突變。儘管此等抑制劑針對多種過度表現EGFR之異種移植物的活性優良，但在NSCLC中看到活性非常有限，僅僅約10%患者對藥物有反應，且平均反應僅僅持續約一年左右，不過有時發現反應更持久。意外地，在已知過度表現EGFR之其他腫瘤類型、尤其結腸直腸癌(CRC)中，未顯示有意義之活性，不過在CRC中抗EGFR單株抗體Erbitux展示相當好之臨床活性，已批准其使用。
當密切檢查NSCLC反應者時，發現大多數優良反應者具有一些EGFR單突變之一(sm-EGFR)，其中含有野生型受體(wt-EGFR)者通常不管表現水準如何，均不太反應。此類突變在傾向於過度表現之wt-EGFR或過度表現之自分泌配位體表現的CRC中非常罕見。當分析此等突變體、尤其EGFR L858R及EGFR del746-750時，發現其具有本質上均活化之特性，此意謂其在無外部信號下驅動增殖，以及比wt EGFR更弱地結合ATP (Km更高)，同時與抑制劑對wt EGFR之親和力類似。此意謂因為此等抑制劑為ATP競爭性的，所以在易受影響之突變體中比野生型中更容易競爭ATP，脫離酶，且關閉激酶活性，實際上推進抑制劑在突變體中之效力。同時，此等腫瘤變得在增殖及存活上比大多數腫瘤更依賴於EGFR信號傳導，因為自原始突變事件後，信號已可靠地過度活化。
如先前所述，諸如肺癌之實體腫瘤至發現其時通常已相對較久，可能平均距離原始轉型創建細胞出現已6-12年。轉型細胞之特性之一為其對其DNA複製品質之控制失去控制，因此其自發突變速率比未轉型細胞高得多。因為突變最容易在DNA複製期間發生，且此等細胞複製非常迅速，所以此進一步增加突變速率。結果為當腫瘤變老時，其將獲得日益增多數目之突變，且其以隨機方式進行，使得隨時間推移出現之腫瘤子純系在遺傳學上與原始腫瘤及彼此之間有點不同。此等子純系不僅參與與身體本身之生存鬥爭，而且亦參與彼此之鬥爭，因為其在彼此之間針對其有限可利用之資源進行競爭。若例如藉由添加有效抑制劑，改變主導腫瘤純系之環境，使得其對其新環境變地相對不太適應，則先前不太成功之次要純系在不受該抑制劑如此影響下可能接管所騰出之小生境。或者，除非澈底殺死純系，或完全關閉增殖，否則其將繼續產生突變，且若突變逃避抑制，則此子純系此刻將自由增殖，不受抑制劑或受抑制之親本純系阻礙。因此，自然選擇預測癌症如傳染病一般，應能夠發展耐藥性，且因為選擇過程主要受單個宿主內腫瘤子純系之間的競爭驅動，所以整體作用將青睞更具侵襲性之子純系，且腫瘤在其進化時一般變得更致命。
當追蹤吉非替尼及埃羅替尼之反應者時，發現抗性之開始可與若干不同遺傳變化有關。在罕見情況下，雖然腫瘤似乎獲得完全不同之信號系統來驅動腫瘤，但通常抗性涉及原始系統之扭曲。EGFR為RTK之erbB(I型)子族一員，與erbB-2、erbB-3及erbB-4一起。此等受體藉由誘發其二聚之配位體活化，且雖然EGFR-EGFR同二聚體常用於信號傳導，但此家族中之更常見過程為配位體誘發雜二聚，使得信號傳導實體將為例如EGFR：erbB-2或erb-B2：erbB-3及適當配位體。使系統再次活化之最簡單方法為增加其他erbB之一之表現，且甚至在治療前，時常看到此，且可幫助 解釋許多過度表現wt EGFR之腫瘤未對EGFR抑制反應之原因。有點相關之機制涉及RTK HGFR，其雖然並非erbB家族成員，但已展示在過度表現時與erbB家族成員、尤其erbB-3形成致瘤雜二聚物，且HGFR之過度表現為對EGFR抑制劑產生抗性之常見機制。至少在實驗室背景下，HGFR抑制劑添加至此等細胞使對EGFR抑制劑之敏感性恢復。第三及最常見之抗性模式為EGFR之進一步突變，產生雙重突變受體(dm-EGFR)，該受體降低其對EGFR抑制劑之敏感性。此等中最常見為所謂「看門」突變T790M，且具有諸如L858R/T790M之雙重突變體之NSCLC在隨後發展對EGFR抑制劑之抗性的初始反應者中常見。雖然不知道此類子純系是始終存在還是僅在治療後出現，但似乎最可能地，突變已存在於短期反應者中，且在後面發展抗性之長期反應者中可起源於重新突變。
最初，咸信此等突變在空間上阻斷抑制劑結合於突變酶，因此降低其親和力及功效。然而，更近期之研究表明最常見突變對抑制劑親和力幾乎無影響，而是使ATP結合親和力恢復至wt EGFR之ATP結合親和力，或可能大多達10倍，結果，抑制劑之可獲得濃度不再足夠高至在治療可用程度上關閉信號傳導。原則上，僅僅需要提高抑制劑之親和力至足以克服增加之ATP親和力，但實際上，此很難進行，因為吉非替尼及埃羅替尼已為具有優良PK特性之非常有效之低於奈米莫耳的EGFR抑制劑，而針對由wt EGFR驅動之腫瘤的活性平平。此外，雖然T790M突變體未降低埃羅替尼及吉非替尼對EGFR之親和力，但其限制在此兩種抑制劑之苯胺基喹唑啉化學型中可增加親和力之方式。因此，為找到對T790M型突變體之更大親和力，已檢查新化學模板，且一些、尤其隨後論述之類型的U形抑制劑似乎在此領域中具有相當大的前景。
EGFR受體在體內，特別在均極具增殖活性之組織的整個胃腸上皮及皮膚中起重要作用。因為EGFR抑制劑之主要劑量限制性毒性中的兩者為皮疹及嚴重胃腸干擾，所以此等幾乎主要為基於機制之毒性。只要腫瘤由wt EGFR驅動，此就很難藉由合理設計來避免，尤其對於其中必需暴露胃腸道之口服藥劑而言，但若腫瘤由突變EGFR驅動，則能夠減輕在所批准之藥物下所見的毒性。對於對EGFR抑制劑反應之NSCIC，初始 標靶並非wt-EGFR，而是有限數目之sm-EGFR中之一者，且後期標靶為dm-EGFR，該兩者均應至少在原則上具有不同於wt-EGFR的SAR，使得至少理論上可藉由發現對sm-EGFR及/或dm-EGFR之親和力極大超過wt-EGFR的抑制劑來減少副作用。由於EGFR與突變-EGFR之間的類似性以及原始抑制劑僅僅因為其為比wt-EGFR更佳的sm-EGFR之抑制劑而起作用的事實，不是由於內在親和力，而是ATP競爭，可預期此難以實現。不幸地，臨床觀察表明欲產生有意義之功效，需重重抑制驅動腫瘤之異常EGFR系統，而以足夠高至誘發限制性毒性之水準抑制正常組織中wt-EGFR信號傳導相對容易實現。然而，已發現對EGFR突變體、尤其T790M dm-EGFR具有提高親和力之EGFR抑制劑且許多此等抑制劑之實例在文獻中，其中若干種正在臨床試驗中。本專利申請案描述符合此等標準之一的化合物。
對突變EGFR之親和力極大於wt EGFR之EGFR抑制劑應在最佳劑量下能夠抑制由該突變體驅動之腫瘤內的增殖，同時對其中wt EGFR負責EGFR信號傳導的未轉型組織中之EGFR信號傳導的作用相對較小(若存在)。此將容許給與更大劑量之突變體選擇性EGFR抑制劑，增加針對突變體驅動之腫瘤的功效與治療指數。應注意因為突變體對ATP結合之作用，此基本上為埃羅替尼及吉非替尼之反應者已發生之情形，其中反應突變體實際上比wt EGFR對抑制劑更敏感，主要歸因於其對競爭配位體ATP之親和力降低。目前已揭露若干第三代EGFR抑制劑，其中一些在臨床中。此等化合物一般為不可逆抑制劑，最初基於U形二苯胺基嘧啶骨架，但已延伸至若干相關骨架，但所有均以類似模式結合於二苯胺基嘧啶。一般而言，此等化合物為含有T790M突變之突變EGFR的非常有效抑制劑，且對wt EGFR及一些其他突變之效力略低。因此，wt EGFR抑制之基於機制之毒性應大大降低，同時維持對由適當EGFR突變驅動之腫瘤具有極強抑制效力。因此，在先前對一線埃羅替尼或吉非替尼療法敏感之患者變得具有抗性後，此類型化合物可尤其適用作二線療法。此等抑制劑不僅將容許如先前一樣強烈地抑制適當突變受體，而且其應在自身不經由抑制EGFR誘發明顯的機制誘發之毒性的同時實現此。本發明之大環胺抑制劑為EFGR 之不可逆抑制劑，此等試劑對突變體與wt EGFR抑制的選擇性概況類似且具有優良藥物動力學特性，因此證明其為NSCLC及由突變EGFR激酶之此子族驅動之任何其他腫瘤的二線治療。
在二十世紀九十年代中期，發展另一種增加尤其EGFR抑制劑之效力的方法。蛋白質上之許多位點極具親核性，因為其本質上為親核的，其中半胱胺酸硫醇為主要實例，離胺酸胺、組胺酸咪唑及絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸羥基亦可能使效力變低，或因為其如許多醯胺酶中催化羥基中般已故意活化。此類殘基經常可由在相當溫和條件下修飾蛋白質之親電體靶向。視所修飾之殘基之功能及其在蛋白質上之位置而定，此可能或可能不引起酶功能損失。認識到TK子集在ATP結合裂縫之邊緣使用半胱胺酸殘基與ATP之核糖形成氫鍵，而大多數使用蘇胺酸達成此目的。EGFR家族均含有此半胱胺酸(EGFR中之C797)。假設此半胱胺酸可藉由與結合在ATP-結合位點之抑制劑附接之烷基化部分烷基化，且將親電體呈遞在半胱胺酸硫附近。實際上，許多第一代EGFR抑制劑為有效親電體，其可充分靶向Cys797或EGFR上之其他親核體。不幸地，此抑制未產生非常有效之抑制劑，亦未引起極具選擇性之抑制劑，此表明親電體充分反應，且無差別地充分與多種蛋白質、尤其激酶反應，且在許多此等情況下，烷基化在催化結構域中或酶之控制「開關區」中發生。為使此觀念適用，烷基化部分將必須具有低本質反應性，因為出於潛在PK及毒性原因，不想其無差別地與體內大量親核體反應。為使烷基化劑以高選擇性與此必然相當弱之親電體反應，展示化合物本身必須對結合位點具有高(非共價)親和力，且必須優先以將弱親電體極接近親電體的構形結合。最後，亦發現反應需要相對於抑制劑之血漿半衰期應快速進行，否則大部分將自體內洗去，而未曾與重要之半胱胺酸反應。發現此類不可逆抑制化合物，且發現其不僅在活體內為比理論上同等之可逆抑制劑更加有效的EGFR抑制劑，而且作為其附帶益處(至少在苯胺基喹唑啉及相關3-氰基喹啉情況下)，相當較差之erbB-2及erbB-4抑制模板成為所有erbB之非常有效抑制劑，表明若結合模式真將烷基化部分置放好，對標靶之極高非共價親和力可能並不太重要。進入臨床之大多數第二代EGFR抑制劑為EGFR之不可逆抑制劑，其使用丙烯醯 胺衍生物作為親電體，且雖然其在臨床中一般比可逆抑制劑似乎更具活性，但其亦趨向於具有更高毒性，因此，僅僅一個，阿法替尼(afatinib)顯示足夠獲得批准之優良概況。
已研發許多不同類別之激酶抑制劑，且若干已成功獲得批准且售出。似乎產生許多激酶之有效抑制的分子骨架之一為一連串三個連鎖環，其中兩個及時常所有三個均為芳族，其在結合於激酶時可形成U形結構。兩個遠側環可藉由鍵直接連接於中心環，或經由由1-3個原子鏈組成之各種連接子連接。中心環幾乎始終為NH基團與環氮鄰接之含氮雜原子系統，其與N端與C端凸起之間的激酶鉸鏈域中正好在所謂DFG環(激酶中之恆定結構)前之殘基主鏈形成1-3個氫鍵，此必須針對待實現之酶的活性構形正確置放。抑制劑之此末端亦佔據往往極具疏水性之激酶之腺嘌呤結合區的一部分，而形成U形之「幹」的兩個環佔據時常填充正常由其餘ATP分子佔據之空間之一部分的寬通道。雖然對特定激酶之很多親和力來自此等核心環經所選取代基裝飾，與標靶激酶中希望之獨特結構決定子產生有利之相互作用及/或與不希望抑制之激酶產生不利之相互作用，但對各種激酶之許多親和力及選擇性來自三個環之間的各種轉矩及彎角，且將對標靶激酶之親和力最佳化的一些取代基可能自身不直接與蛋白質相互作用，而是可控制三個環相對於彼此之最穩定構形。因此，一些取代基之目的可將為影響抑制分子之整體內部能量，從而穩定化有利於結合之構形，而非直接與激酶相互作用。
進入臨床之第一代及第二代EGFR/erbB-2抑制劑無一者展示U形結合模式。其具有結合至β4片與αC-螺旋之間的裂縫(其在重要L745-D855鹽橋後面且D855為DFG環一部分)中的4-苯胺基(或延伸之4-苯胺基)。
本發明部分提供可選擇性調節對當前基於EGFR之抑制療法具有抗性的蛋白激酶、尤其I型受體酪胺酸激酶(RTK)家族或erbB家族且最尤其EGFR受體之某些突變形式之活性的新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及/或前藥。此抑制活性影響生物功能，包括(但不限 於)細胞增殖及細胞侵入、抑制轉移、誘發細胞凋亡或抑制血管生成。亦提供包含單獨或與其他治療劑或姑息劑組合的本發明之化合物或鹽的醫藥組合物及藥劑。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中，A為 a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各視情況經取代且獨 立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；或或者，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各選自由以下組成之群：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C=O、C=S、C=NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2及O；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X4及X5各獨立地為C或N，且X4及X5中之至少一者必須參與形式雙鍵；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中之至少四者為C、CR4或C(R4)2；在A1、A2、A3及A5中，X1為C、CH或N；在A4a中，X9為C、CH或N；在A4b中，X8為C、CH或N；在A4a及A4b中，X1為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2、C(O)或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2或CR4；在A5中，X2、X3、X4、X5及X6中之至少三者為C、C(R4)2、C=O或CR4；E1及E2獨立地為C-R1或N，其限制條件為E1及E2不同時為N；E3及Z獨立地為CH或N；Y為 R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、 異丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7、C(R5)=C(R5)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6醯基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、R7S(=O)(=NR13)C1-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6鹵基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧 基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(=O)C1-6烷氧基-、C1-6醯基氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=NR13)(=NR13)-、R7S(=O)(=NR13)-、R7S(=NR13)(=NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；在R3中，R5為H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；在Y1及Y2中，R5a為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1及Y2中，R6e為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4及Y5中，R6t為C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1及Y2中，R6z為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z一起形成R6eR6zC=；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z連同兩者所附接之sp2碳原子一起形成4至7員脂環族環，其中環原子之一視情況經NR8、O、S(O)x、S(=O)(=NR8)、P=O、P(=O)(OR8)、OP(=O)(OR8)O置換，且脂環族環視情況經一或多個選自由鹵素、側氧基、OH、OR8及NR8R9組成之群的取代基取代；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基胺 基、氧雜環戊烷基、氧雜環戊烷基氧基、氧雜環戊烷基胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丙烷基氧基、氧雜環丙烷基胺基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷基氧基、氧雜環庚烷基胺基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基胺基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基氧基、氮雜環庚烷基胺基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基氧基、二氧雜環庚烷基胺基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基氧基、氧氮雜環庚烷基胺基、二氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基氧基、二氮雜環庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基，均可視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6烯基、C3-6鹵基烯基、C3-6炔基、C3-C6鹵基炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烷基、C3-8鹵基環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烯基、C3-8鹵基環烯基-C1-C6烷基-、C1-C6醯基、C1-C6醯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C1-C6烷基-；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，且該雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧 基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；各R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、4-12員雜環基或5-12員雜芳基；或者，兩個R11連同與其附接之雜原子一起形成5-8員雜環，其視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；各R12獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、4-12員雜環基及5-12員雜芳基；各R13獨立地為H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6醯基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、R7S(=O)(=NR10)C2-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6鹵基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、-C1-6烷氧基 羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(=O)C1-6烷氧基-、-C1-6醯基氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR10)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；或或者，兩個R4、兩個R13或R13及R4連同與其附接之原子一起形成5-7員環，其可為芳族或部分飽和，且其可含有至多兩個選自N、O及S之雜原子；且該5-7員環視情況進一步經選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群的基團取代；m為0、1、2或3；n=1、2或3；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
在一個實施例中，式(I)化合物不包括CN 105085489 A、WO 2015/127872、WO2013/014448、CN 105001208 A、CN 104844580 A、WO 2015/175632、WO 2015/188777、WO2016/105525、WO2016060443、WO 2016/029839、WO 2016/054987、WO 2016/015453、WO 2016/070816及/或WO 2015/195228中所示例之化合物。
在一個實施例中，式(I)化合物不包括CN 104761585 A及/或CN104761544 A中所示例之化合物。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(IB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中，A為 X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8各獨立地為CR4或N；其中X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中不超過兩者為N； X10及X12各獨立地為S、N或CR4；其中X10及X12中至少一者為S；Z為CH或N；Y為 R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、吡唑、123-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基或-CH2C(=O)NR8R9；在Y1及Y2中，R5a為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1及Y2中，R6e為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4及Y5中，R6t為C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1及Y2中，R6z為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基； 或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z一起形成=CR6e’R6z’(丙二烯)，其中R6e’為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7且其中R6z’為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z連同兩者所附接之sp2碳原子一起形成4至7員脂環族環，其中環原子之一視情況經NR8、O、S(O)x、S(=O)(=NR8)、P=O、P(=O)(OR8)、OP(=O)(OR8)O置換，且脂環族環視情況經一或多個選自由鹵素、側氧基、OH、OR8及NR8R9組成之群的取代基取代；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基胺基、氧雜環戊烷基、氧雜環戊烷基氧基、氧雜環戊烷基胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丙烷基氧基、氧雜環丙烷基胺基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷基氧基、氧雜環庚烷基胺基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基胺基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基氧基、氮雜環庚烷基胺基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基氧基、二氧雜環庚烷基胺基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基氧基、氧氮雜環庚烷基胺基、二氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基氧基、二氮雜環庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基，均可視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8及R9各獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環 烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8環烷基)、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；其中R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；m為0、1、2或3；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(IIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2為CH、C(C1-6烷基)或N；X6為CR4或N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、CF3、CHF2或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10或N(R10)C2-6烷基-R7；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6羥基烷基、-C(=O)OH、-C(=O)CH2OH、C1-6醯基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為OH、NR8R9或-O(CH2)qNR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、環丙基、單環或雙環C4-8環烷基、(C3-8環烷基)-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、 S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；且q=2、3或4。
在式(IIIB)化合物之一個實施例中，Z為N；且R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3或環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(IVB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X2為CH、CCH3或N；X6為CR4或N；Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、-CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、 甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基；R4a獨立地為氰基、-C1-6羥基烷基、C1-6醯基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為-OH或-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；且q=2、3或4。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為CH、CCH3或N；X6為CH、CCH3或N；Z為CH或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9； R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為CH或N；X6為CH或N；Z為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N；X6為CH、CCH3或N；Z為CH或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或 或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N；X6為CH或N；Z為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N或CH；X6為CH；Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、 乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N或CH；X6為CH；Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH3NR10R10；R4a為-CH3OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N或CH；X6為CH、CCH3或N；Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N或CH； X6為N或CH；Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(VB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6羥基烷基、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、 -NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、環丙基、單環或雙環C4-8環烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8環烷基)、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH、CCH3或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH或N；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中， X6為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為N；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為N；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(R10)2。在另一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R4a為-NR8R9或-C(=O)NR8R9。在另一個實施例中，R4a為-C1-6羥基烷基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地 為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、、、、、、、或。在另一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，X6為N、CH或C(CH3)。
在式(VB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
本發明之一個實施例係關於式(VIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、CH3、CH2CH3或異丙基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基-C(=O)-、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步 獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH、CCH3或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或 或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R4a為-NR8R9。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
本發明之一個實施例係關於式(VIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、鹵基、C1-6醯基-、-C1-6羥基烷基、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)OH、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、R10SO2-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧 基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中， X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為N、CH或CCH3；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為、、、或；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為N或CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為、、、或；且 各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R4a為-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。在另一個實施例中，R4a為氰基、鹵基、C1-6醯基-、-C1-6羥基烷基、C1-6烷基或-C1-6鹵烷基。在一些實施例中，R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
本發明之一個實施例係關於式(VIIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2及X3各獨立地為CR4或N；其中X2及X3中之一者為N且另一者為CR4；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基； R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(IXB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基-C(=O)-、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，Z為CH。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R4為-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，化合物為：
本發明之一個實施例係關於式(XIIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X6、X7及X8各獨立地為CR4或N；其中X2、X6、X7及X8中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰 基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、-OCD3、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；其中當X6為C-OH，X7為N，且X8為CR4時，則含有X2之雙環可在之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視 情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XIVB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基； R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4b及R4d中之一者為-C(=O)NR8R9或-NR8R9且另一者為H；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-C(=O)NR8R9；R4d為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫或氯； R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-C(=O)NR8R9；R4d為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4d為-C(=O)NR8R9；R4b為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4d為-C(=O)NR8R9；R4b為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基； R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4b為-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4d為H。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4d為-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4b為H。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，化合物選自
本發明之一個實施例係關於式(XVB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4b為氫、羥基、-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4c為H；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3； 其中當R4b為-OH時，則含有之雙環可在之間互變異構化；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或-NR8R9；R4c為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基或乙基；且 各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCD3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基；R4c為H；且R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R4b為H、甲氧基、-OCD3、乙氧基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4c為H。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
本發明之一個實施例係關於式(XVIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2為CR4或N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、 CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，R4N為H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧 基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XVIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4c為氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之 取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、氯、甲基或-CF3；R4c為氰基或-C(=O)NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基或乙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、氯、甲基或-CF3；R4c為氰基或-C(=O)NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基或乙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3 或乙氧基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R4a及R4b各為H、-CH3或鹵基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R4c為氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
本發明之一個實施例係關於式(XVIIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X6及X7各獨立地為CR4或N；其中X2、X6及X7中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基或-CH2C(=O)NR8R9；其中當X6為C-OH且X7為N時，則含有X2之雙環可在 之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XIXB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、鹵基或-C1-6烷基；R4b為H、鹵基、氰基、-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-；R4c為H、鹵基、甲基、乙基或氰基；R4N為H、-C1-6烷基、-CH2C(=O)NR8R9或-CD3；其中，R4a、R4b或R4c中至少一者不為H；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或 或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R4b為-C(=O)NR8R9、-NR8R9、R7SO2-、-C1-6烷基或氰基，且R4c為H。在另一個實施例中，R4c為甲基、乙基或鹵基，且R4b為H。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
本發明之一個實施例係關於式(XXB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥； 其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、鹵基或-C1-6烷基；R4c為H、鹵基、羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；其中當R4c為-OH時，則雙環可在之間互變異構化；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XXB)化合物之一個實施例中， Z為CH；R1為氫；R2為環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH3CH3NR10R10；R4a為H；R4c為-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H；R4c為-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R4c為甲氧基、-OCD3、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基或-NR8R9。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
本發明之一個實施例係關於式(XXIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中： X2、X4、X5及X6各獨立地為CR4或N；其中X2、X4、X5及X6中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，其中當X5為CR4且X4為C-OH時，則含有X2之環可在之間互變異構化；其中當X4為CR4且X2為C-OH時，則含有X2之環可在 之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XXIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4b、R4c及R4d各為H、鹵基、羥基、-C1-6烷基、氰基、C1-6醯基-、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；其中當R4b為羥基時，則具有R4b取代基之吡啶環可在之間互變異構化；其中當R4c為羥基時，則具有R4c取代基之吡啶環在 之間互變異構化；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4b為H；R4c為-NHR8；其中R8為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R4d為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫或氯； R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4b為H；R4c為-NHR8；其中R8為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R4d為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R4b為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。在另一實施例中，R4b為H。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R4c為H或-NR8R9。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R4d為H、C1-6醯基-或-C(=O)NR8R9。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，化合物選自：
在一個實施例中，本發明係關於以下化合物中之一或多者：
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及醫藥學上可接受之載劑。
本發明係關於一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
在一個實施例中，本文中揭示之方法可用於治療選自肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸部癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、肝癌及胃癌之癌症。在另一實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一個實施例中，本文中揭示之方法係關於癌症之治療，其中癌症由EGFR之外顯子20結構域中之突變引起。在一些實施例中，EGFR之外顯子20結構域中之突變選自NPG、ASV或T790M。在一個實施例中，EGFR之外顯子20結構域中之突變為T790M，同時存在外顯子19插入突變或外顯子21點突變。
在一個實施例中，本文中揭示之方法係關於癌症之治療，其中該患者對除本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥外的激酶抑制劑具有抗性。在另一實施例中，激酶抑制劑為EGFR抑制劑。
本發明亦關於一種用於抑制有需要之患者中EGFR或其突變之方法，其包括向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。在一個實施例中，突變在EGFR之外顯子20結構域中。
定義
術語「烷基」係指具有指定碳原子數之飽和一價脂族烴基，包括直鏈及支鏈基團。術語「C1-6烷基」或「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子之支鏈或直鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。類似地，術語「C1-4烷基」或「C1-C4烷基」係指含有1至4個碳原子之支鏈或直鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘(F、Cl、Br、I)，且在有些情況下，經取代之烷基可根據取代基團特別命名。舉例而言，「鹵烷基」係指經一或多個鹵基取代基取代的具有指定數目碳原子之烷基，且通常含有1-6個碳原子及1、2或3個鹵原子(亦即「C1-C6鹵烷基」)。因此，C1-C6鹵烷基包括三氟甲基(-CF3)及二氟甲基(-CF2H)。
類似地，「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代基取代的具有指定數目碳原子之烷基，且通常含有1-6個碳原子及1、2或3個羥基(亦即「C1-C6羥基烷基」)。因此，C1-C6羥基烷基包括羥甲基(-CH2OH)及2-羥乙基(-CH2CH2OH)。
術語「C1-6烷氧基」、「C1-C6烷氧基」或「OC1-6烷基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基及其類似基團。術語「C1-4烷氧基」、「C1-C4烷氧基」或「OC1-4烷基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。
術語「C3-6環烷氧基」、「C3-C6環烷氧基」或「OC3-6環烷基」係指含有3至6個碳原子之環狀烷氧基，諸如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及其類似基團。
「烷氧基烷基」係指經一或多個烷氧基取代基取代的具有指定數目碳原子之烷基。烷氧基烷基通常在烷基部分中含有1-6個碳原子且經 1、2或3個C1-C4烷氧基取代基取代。此類基團有時在本文中描述為C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。「胺基烷基」係指經一或多個經取代或未經取代之胺基取代的具有指定數目碳原子之烷基，如此類基團在本文中進一步定義。
胺基烷基通常在烷基部分中含有1-6個碳原子且經1、2或3個胺基取代基取代。因此，C1-C6胺基烷基包括例如胺基甲基(-CH2NH2)、N,N-二甲基胺基-乙基(-CH2CH2N(CH3)2)、3-(N-環丙基胺基)丙基(-CH2CH2CH2NH-CPr)及N-吡咯啶基乙基(-CH2CH2 N-吡各啶基)。
「烯基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳碳雙鍵組成的如本文中定義之烷基。通常，烯基具有2至20個碳原子(「C2-C20烯基」)，較佳2至12個碳原子(「C2-C12烯基」)，更佳2至8個碳原子(「C2-C8烯基」)或2至6個碳原子(「C2-C6烯基」)或2至4個碳原子(「C2-4烯基」)。代表性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基及其類似基團。「C2-C6烯基」表示含有2至6個碳原子及在兩個sp2雜化碳原子之間的至少一個雙鍵的直鏈或支鏈基團。此亦適用於其攜帶取代基或作為其他基團之取代基出現的情況下，例如O-(C2-C6)烯基。適合C2-C6烯基之實例為正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基、第二戊烯基、正己烯基、第二己烯基及其類似基團。烯基可未經取代或經本文中描述為適於烷基之相同基團取代。
「炔基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳碳三鍵組成的如本文中定義之烷基。炔基具有2至20個碳原子(「C2-C20炔基」)，較佳2至12個碳原子(「C2-C12炔基」)，更佳2至8個碳原子(「C2-C8炔基」)或2至6個碳原子(「C2-C6炔基」)或2至4個碳原子(「C2-C4炔基」)。代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-,2-或3-丁炔基及其類似基團。炔基可未經取代或經本文中描述為適於烷基之相同基團取代。「C2-C6炔基」表示含有2至6個碳原子及在兩個sp雜化碳原子之間的至少一個三鍵的直鏈或支鏈基團。此亦適用於其攜帶取代基或作為其他基團之取代基出現的情況下，例如O-(C2-C6)炔基。適合C2-C6炔基之實例為丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。
如本文所用，「伸烷基」係指可將兩個其他基團連接在一起 的具有指定數目碳原子之二價烴基。有時其係指-(CH2)n-，其中n為1-8，且較佳n為1-4。在說明的情況下，伸烷基亦可經其他基團取代，且可包括一或多個不飽和度(亦即伸烯基或伸炔基部分)或環。伸烷基之開價不需要位於鏈的相對兩端。因此，-CH(Me)-及-C(Me)2-亦包括在術語『伸烷基』之範疇內，如環狀基團，諸如環丙-1,1-二基及不飽和基團，諸如乙烯基(-CH=CH-)或丙烯(-CH2CH=CH-)。在伸烷基描述為視情況經取代的情況下，取代基包括如本文中描述之通常存在於烷基上的取代基。
「伸雜烷基」係指如上所述的伸烷基，其中伸烷基鏈之一或多個非接觸碳原子經-N-、-O-、-P-或-S-置換，呈諸如-N(R)-、-P(=O)(R)-、-S(O)x-或-S(=O)(=NR)-表現形式，其中R為H或C1-C4烷基且x為0-2。舉例而言，基團-O-(CH2)1-4-為『C2-C5』-伸雜烷基，其中對應伸烷基之碳原子之一經O置換。
「芳基」或「芳族」係指具有完全共軛之π電子系統且具有芳香性的全碳單環或稠環多環。術語「C6-C12芳基」及「C6-12芳基」包括在此術語內且涵蓋具有6至12個碳且在環系統內不含雜原子的芳環系統。芳基之實例為苯基及萘基。芳基可經取代或未經取代。C6-C12芳基之相鄰環碳原子上的取代基可組合形成視情況經一或多個諸如側氧基、C1-C6烷基、羥基、胺基及鹵素之取代基取代之5或6員碳環，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S(O)x(其中x為0、1或2)之環雜原子的視情況經一或多個諸如側氧基、C1-C6烷基、羥基、胺基及鹵素之取代基取代的5或6員雜環。芳基之實例包括苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基及四氫萘基。芳基可未經取代或如本文中進一步描述經取代。
「雜芳基」或「雜原子」係指具有熟知之芳香性特徵的單環或稠合雙環或多環系統，其在芳環中含有指定數目之環原子且包括至少一個選自N、O及S之雜原子作為環成員。雜原子之包括允許5員環以及6員環中具有芳香性。通常，雜芳基含有5至20個環原子(「5-20員雜芳基」)，較佳5至14個環原子(「5-14員雜芳基」)，且更佳5至12個環原子(「5-12員雜芳基」)或5至6個環原子(「5-6員雜芳基」)。雜芳環經由雜芳環之環原子附接於基礎分子，從而維持芳香性。因此，6員雜芳環可經由環C原 子附接於基礎分子，而5員雜芳環可經由環C或N原子附接於基礎分子。雜芳基可未經取代或如本文中進一步描述經取代。如本文所用，「5-6員雜芳基」係指含有一個、兩個或三個選自N、O及S之環雜原子的具有5或6個環原子之單環基團，但其包括具有4個氮之四唑基，其餘環原子為C且另外具有完全共軛之π電子系統。5或6員雜芳基之相鄰環原子上的取代基可組合形成視情況經一或多個諸如側氧基、C1-C6烷基、羥基、胺基及鹵素之取代基取代之5或6員碳環，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S(O)x(其中x為0、1或2)之環雜原子的視情況經一或多個諸如側氧基、C1-C6烷基、羥基、胺基及鹵素之取代基取代的5或6員雜環。若該稠環本身為芳族，則其被稱為稠合(雙環)雜芳族物質，不管第二個環是否含有雜原子。醫藥學上可接受之雜芳基為足夠穩定地附接於本發明之化合物，調配成醫藥組合物及隨後投與有需要之患者的雜芳基。
含有1、2或3個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員雜芳環的實例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基及噻二唑基。較佳6員雜芳環含有1或2個氮原子。6員雜芳基之實例為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。稠合雜芳環之實例包括苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲哚、喹諾酮、異喹啉、嘌呤、吡咯并嘧啶、萘啶及咔唑。
如本文所用，「伸芳基」係指藉由自核之兩個碳原子各者移除氫原子而衍生自芳烴的二價基團。在通常實施例中，伸芳基環為1,2-二取代或1,3-二取代之伸芳基。伸芳基部分之芳環可視情況在開價位置上經在指示取代之程度上適於芳環之基團取代。較佳地，伸芳基環為C6-C12伸芳基環，例如1,2-伸苯基或1,3-伸苯基部分。
類似地，如本文所用，「伸雜芳基」係指藉由自核之兩個碳原子或碳原子及氮原子各者移除氫原子而衍生自芳烴的二價基團。在通常實施例中，伸雜芳基環為1,2-二取代或1,3-二取代之伸雜芳基。伸雜芳基部分之雜芳環視情況經在指示取代之程度上適於雜芳環之基團取代。較佳地，伸雜芳環為5-12員可能稠合之伸雜芳環，更佳為5-6員伸雜芳環，各可視情況經取代。
術語「雜脂環」、「雜環基」或「雜環」可在本文中互換使用，係指含有指定數目環原子之非芳族飽和或部分不飽和環狀系統，其包括至少一個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中雜環經由可為C或N之環原子連接於基礎分子。雜脂環可與一或多個其他雜脂環或碳環稠合，該等稠環可為飽和、部分不飽和或芳族。較佳地，雜脂環含有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且更佳地，1至2個環雜原子，限制條件為此類雜脂環不含兩個鄰接氧原子。雜脂環可未經取代或經與本文中描述為適於烷基、芳基或雜芳基之相同基團取代。
根據本文中定義，較佳雜脂環基包括3-12員雜脂環基、5-8員雜環基(或雜脂環基)、4-12員雜脂環單環及6-12員雜脂環雙環。如本文所用，「3-12員雜脂環」係指具有3至12個環原子之單環或雙環基團，其中一個、兩個、三個或四個環原子為選自N、O、P(O)、S(O)x(其中x為0、1或2)之雜原子S(=O)(=NR)，其餘環原子為C。環亦可具有一或多個雙鍵。然而，環不具有完全共軛之π電子系統。兩個環碳原子上的取代基可組合形成5或6員橋環，該橋環為含有一個、兩個或三個選自N、O及S(O)x(其中x為0、1或2)之環雜原子的碳環或雜脂環。雜脂環基視情況經側氧基、羥基、胺基、C1-C6烷基及其類似基團取代。
在通常實施例中，雜脂環基含有3-12個環成員，包括碳與非碳雜原子，且較佳4-6個環成員。在某些較佳實施例中，包含取代基之3-12員雜脂環基選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基環，各可視情況經取代至此類取代達成化學意義之程度。
應瞭解除非側氧基或氮雜基團以高於其基礎狀態之形式氧化態(例如N5+、P5+、S6+)附接於N、P或S以形成諸如(但不限於)硝基、氧膦基、膦醯胺基、碸基亞胺基及磺醯基之基團或在諸如三嗪、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑及其類似物之某些雜芳環的情況下，正常不超過兩個N、O或S原子連續連接。
「環烷基」係指含有指定數目碳原子之非芳族飽和或部分不飽和碳環系統，其可為經由環烷基環之碳原子連接於基礎分子之單環、橋連、稠合或螺雙環或多環系統。通常，本發明之環烷基含有3至12個碳原 子(「C3-C12環烷基」)，較佳3至8個碳原子(「C3-C8環烷基」)。其他環烷基包括4至7個碳之部分不飽和部分(「C4-C7環烯基」)。代表性實例包括例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚三烯、金剛烷及其類似物。環烷基可未經取代或經本文中描述為適於烷基之相同基團取代。如本文所用，「C3-C6環烷基」係指具有3至6個碳原子之全碳單環或稠環多環基團。
「環烷基烷基」可用於描述經由伸烷基連接子、通常C1-C4伸烷基連接於基礎分子之環烷基環，通常C3-C8環烷基。環烷基烷基藉由碳環及連接子中碳原子總數描述，且通常含有4-12個碳原子(「C4-C12環烷基烷基」)。因此，環丙基甲基為C4環烷基烷基且環己基乙基為C8環烷基烷基。環烷基烷基可未經取代或在環烷基及/或伸烷基部分上經本文中描述為適於烷基之相同基團取代。
「芳基烷基」係指經由伸烷基或類似連接子連接於基礎分子之如本文中描述之芳基。芳基烷基藉由環及連接子中碳原子總數描述。因此，苯甲基為C7芳基烷基且苯乙基為C8芳基烷基。通常，芳基烷基含有7-16個碳原子(「C7-C16芳基烷基」)，其中芳基部分含有6-12個碳原子且伸烷基部分含有1-4個碳原子。此類基團亦可表示為-C1-C4伸烷基-C6-C12芳基。
「雜芳基烷基」係指經由伸烷基連接子附接於基礎分子且與「芳基烷基」之不同之處在於芳族部分之至少一個環原子為選自N、O及S之雜原子的如上所述之雜芳基。有時雜芳基烷基在本文中根據除取代基以外組合之環及連接子中非氫原子(亦即C、N、S及O原子)總數描述。因此，舉例而言，吡啶基甲基可稱為「C7」雜芳基烷基。通常，未經取代之雜芳基烷基含有6-20個非氫原子(包括C、N、S及O原子)，其中雜芳基部分通常含有5-12個原子且伸烷基部分通常含有1-4個碳原子。此類基團亦可表示為-C1-C4伸烷基-5-12員雜芳基。
類似地，「芳基烷氧基」及「雜芳基烷氧基」係指經由伸雜烷基連接子(亦即-O-伸烷基-)附接於基礎分子之芳基及雜芳基，其中基團根據組合之環與連接子中非氫原子(亦即C、N、S及O原子)總數描述。因此， -O-CH2-苯基及-O-CH2-吡啶基將分別稱為C8芳基烷氧基及C8雜芳基烷氧基。
在芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基稱為視情況經取代之情況下，取代基可在二價連接子部分上或在基團之芳基或雜芳基部分上。視情況存在於伸烷基或伸雜烷基部分上之取代基一般與以上針對烷基或烷氧基所述的取代基相同，而視情況存在於芳基或雜芳基部分上之取代基與以上針對芳基或雜芳基所述的取代基相同。
「羥基」係指-OH基團。
「醯基」係指單價基團-C(O)烷基，其中烷基部分具有指定數目碳原子(通常C1-C8，較佳C1-C6或C1-C4)且可經適於烷基之基團取代。因此，C1-C4醯基包括-C(O)C1-C4烷基取代基，例如-C(O)CH3。類似地，「醯氧基」係指單價基團-OC(O)烷基，其中烷基部分具有指定數目碳原子(通常C1-C8，較佳C1-C6或C1-C4)且可經適於烷基之基團取代。因此，C1-C4醯氧基包括-OC(O)C1-C4烷基取代基，例如-OC(O)CH3。
術語「單環或雙環系統」係指含有指定數目環原子之芳族飽和或部分不飽和環系統，且可視情況包括一或多個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中雜環經由可為C或N之環原子連接於基礎分子。此術語包括術語「環烷基」、「芳基」、「雜環基」及「雜芳基」。通常，本發明之單環或雙環系統含有4至12個成員原子(「4-12員單環或雙環系統」)。雙環系統可經由1,1-稠合(螺)、1,2-稠合(稠合)或1,>2-稠合(橋連)連接。代表性實例包括環戊烷、環戊烯、環己烷、降冰片基、螺[2.3]己烷、苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、苯并噻吩基、吲哚基及其類似基團。
中心吖嗪系統之代表性實例說明於下文中，但本發明不侷限於此等實例：
可為A1之5,6-雙環氮雜芳族基之代表性實例說明於下文中，但本發明不侷限於此等實例：
可為A1、A2、A3或A6之部分飽和5,X-雙環氮雜芳族基之代表性實例說明於下文中，但本發明不侷限於此等實例：
可為A3之5,5-雙環氮雜芳族基之代表性實例說明於下文中，但本發明不侷限於此等實例：
可為A4a或A4b之6,5-雙環氮雜芳族基之代表性實例說明於下文中，但本發明不侷限於此等實例：
A5之代表性實例說明於下文中，但本發明不侷限於此等實例：
如本文所用，在諸如「亞甲基單元經C=O置換」之上下文中術語「置換」係指官能基之更換，例如-CH2-(亞甲基單元)更換為-C(O)-(羰基)。
所有烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、單環雙環雜環、芳基(單環及雙環)、雜芳基(單環及雙環)、環烷基烷基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基(其包括任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C6-12雙環烷基、4-12個原子之飽和單環雜環或6-12個原子之飽和雙環雜環、所有C6-12芳基單環或雙環及6-12個原子之雜芳基單環或雙環)可視情況經多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、羥基胺基、肟基、肼基、腙基、氰基、硝基、疊氮基、NR8R9、OC1-6烷基、OC3-6烯基、OC3-6炔基、C1-6烷基、OC3-8環烷基、OC3-8環烯基、C1-6醯基、C1-6醯氧基、N(R8)COR4、CO2R4、CONR8R9、NR8CONR8R9、NR8CO2R4、OCO2R4、OCONR8R9、S(O)xR4、S(R4)(=O)=NR8、S(=O)(=NR8)NR8R9、SO2NR8R9、NR8SO2R4、NR8SO2NR8R9、-NR8S(=O)(=NR8)R4、-N=S(=O)(R4)R4、-N=S(=O)(NR8R9)R4、ONR8R9、ON(R8)COR4、ONR8CONR8R9、ONR8CO2R4、ONR8SO2R4、ONR8SO2NR8R9。
化合物
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中，A為 a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；或 或者，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各選自由以下組成之群：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C=O、C=S、C=NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2及O；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X4及X5各獨立地為C或N；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中之至少四者為C、CR4或C(R4)2；在A1、A2、A3及A5中，X1為C、CH或N；在A4a中，X9為C、CH或N；在A4b中，X8為C、CH或N；在A4a及A4b中，X1為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2、C(O)或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2或CR4；在A5中，X2、X3、X4、X5及X6中之至少三者為C、C=O、CR4或C(R4)2；E1及E2獨立地為C-R1或N，其限制條件為E1及E2不同時為N；E3及Z獨立地為CH或N；Y為 R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6 烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7、C(R5)=C(R5)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6醯基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、R7S(=O)(=NR13)C1-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6鹵基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(=O)C1-6烷氧基-、C1-6醯基氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基 S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=NR13)(=NR13)-、R7S(=O)(=NR13)-、R7S(=NR13)(=NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；在R3中，R5為H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；在Y1及Y2中，R5a為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1及Y2中，R6e為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4及Y5中，R6t為C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1及Y2中，R6z為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z一起形成R6eR6zC=；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z連同兩者所附接之sp2碳原子一起形成4至7員脂環族環，其中環原子之一視情況經NR8、O、S(O)x、S(=O)(=NR8)、P=O、P(=O)(OR8)、OP(=O)(OR8)O置換，且脂環族環視情況經一或多個選自由鹵素、側氧基、OH、OR8及NR8R9組成之群的取代基取代；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基胺基、氧雜環戊烷基、氧雜環戊烷基氧基、氧雜環戊烷基胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丙烷基氧基、氧雜環丙烷基胺基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷基氧基、氧雜環庚烷基胺基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基胺基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基氧基、氮雜環庚烷基胺 基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基氧基、二氧雜環庚烷基胺基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基氧基、氧氮雜環庚烷基胺基、二氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基氧基、二氮雜環庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基，均可視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10或CH2NR8R8取代；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6烯基、C3-6鹵基烯基、C3-6炔基、C3-C6鹵基炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烷基、C3-8鹵基環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烯基、C3-8鹵基環烯基-C1-C6烷基-、C1-C6醯基、C1-C6醯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C1-C6烷基-；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，且該雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；各R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、4-12員雜環基或5-12員雜芳基；或者，兩個R11連同與其附接 之雜原子一起形成5-8員雜環，其視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；各R13獨立地為H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6醯基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、R7S(=O)(=NR10)C2-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6鹵基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(=O)C1-6烷氧基-、-C1-6醯基氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、 C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR10)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；或或者，兩個R4、兩個R13或R13及R4連同與其附接之原子一起形成5-7員環，其可為芳族或部分飽和，且其可含有至多兩個選自N、O及S之雜原子；且該5-7員環視情況進一步經選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群的基團取代；A6選自 A2視情況經R4取代；m為0、1、2或3；n=1、2或3；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
在式(I)之一個實施例中，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各選自由以下組成之群：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C=O、C=S、C=NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2及O。
在式(I)之一個實施例中，若X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中任一者為NR13、O、S、C=O、C=NR13、S=O或SO2，上述鍵結於該原子之鍵中無一者為(形式)雙鍵；且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中之至少四者為C、CR4或C(R4)2。
在式(I)之一個實施例中，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、 X10、X11及X12各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S、O組成之群之雜原子以及C=O、C=NR13、SO2或S(O)(NR13)之官能基；在式(I)之一個實施例中，在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X1、X2、X3、X4及X5中不超過四者或不少於兩者可為C、CR4或C(R4)2。
在式(I)之一個實施例中，在A1、A2及A3中，若X1、X4及X5均為C，則X2及X3中之一者為O、C=O、SO2、N、NR13或S。
在式(I)之一個實施例中，在A1、A2及A3中，若X1為N，X2為C=O、SO2、C=NR13、NR13或C=S，且X4及X5均為C，則X3為C(R4)2、O、NR13、C=O或S。
在式(I)之一個實施例中，在A1、A2及A3中，若X1為C，且X2及X3為CR4或N，則X4及X5之一可為N，但若X1為N，或若X2或X3之一不為N或CR4，則X4及X5均為C。
在式(I)之一個實施例中，在A4a及A4b中，X1、X2及X3中至少一者為CR4或N，且X4及X5之一為C或N，且另一者為C。
在式(I)之一個實施例中，在A2中，非芳環中亞甲基單元視情況經至多三個獨立R4取代；且視情況至多兩個亞甲基單元獨立地經C=O、C(R4)2、NR10、O或S(O)x置換。
在式(I)之一個實施例中，在A1中，X6、X7、X8及X9可為CR4、N、NR13、C(R1)2、C(O)或S(O)x，其限制條件為其中至少兩者為CR4、C(=O)、C(=NR13)或N。
在式(I)之一個實施例中，在A3中，若X4或X5為N，則X10、X11及X12獨立地為N或CR4，其限制條件為X10、X11及X12中之至多兩者為N。
在式(I)之一個實施例中，在A3中，若X4及X5為C，X10、X11及X12之一為NR10、O或S，則剩餘兩者獨立地為CR4或N。
在式(I)之一個實施例中，在A4a及A4b中，X6及X7可為CR4、N、NR13、C(R1)2、C(O)或S(O)x，其限制條件為其中至少兩者為CR4、C(=O)、C(=NR13)或N。
在式(I)之一個實施例中，在A4a中，X9為C、CH或N。
在式(I)之一個實施例中，在A4b中，X8為C、CH或N。
在式(I)之一個實施例中，在A5中，X2、X3、X4、X5及X6中之至少三者為C、C=O、CR4或C(R4)2。在式(I)之一個實施例中，在A5中，X1為C、CH或N。
在式(I)之一個實施例中，當Z為CH時，則A不為4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基。
在式(I)之一個實施例中，Z為N。在另一個實施例中，Z為CH。
在式(I)之另一實施例中，R3選自由(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基-胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基]-(甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基及4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基組成之群。
在式(I)之另一實施例中，R3為-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。
在式(I)之另一實施例中，R1選自H、F、Cl、Br、CF3、-CN、甲基、-CHF2、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CHO、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2。
在式(I)之另一實施例中，E3為N。
在式(I)之另一實施例中，E1及E2為各CH。
在式(I)之一個實施例中，E1、E2及E3連同六員環之氮原子及碳原子一起形成選自由以下組成之群的雜芳環：
在式(I)之另一實施例中，Y為。
本文針對式(I)所揭示之各種實施例亦可應用於以下式(IA)、(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)及/或(IIA5)。
在一個實施例中，本發明係關於式(IA)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中，A為 a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；或或者，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各選自由以下組成之群：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C=O、C=S、C=NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2及O；X4及X5各獨立地為C或N；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中之至少四者為C、CR4或C(R4)2；在A1、A2、A3及A5中，X1為C、CH或N；在A4a中，X9為C、CH或N；在A4b中，X8為C、CH或N；在A4a及A4b中，X1為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、 S(=NR13)2或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2、C(O)或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2或CR4；在A5中，X2、X3、X4、X5及X6中之至少三者為C、C=O、CR4或C(R4)2；E3及Z獨立地為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7、C(R5)=C(R5)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6醯基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基 -、R7S(=O)(=NR13)C1-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6鹵基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(=O)C1-6烷氧基-、C1-6醯基氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=NR13)(=NR13)-、R7S(=O)(=NR13)-、R7S(=NR13)(=NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；在R3中，R5為H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；R5a為H、F或CN；R6e為H或F；R6z為H或F；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基胺基、氧雜環戊烷基、氧雜環戊烷基氧基、氧雜環戊烷基胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丙烷基氧基、氧雜環丙烷基胺基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷 基氧基、氧雜環庚烷基胺基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基胺基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基氧基、氮雜環庚烷基胺基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基氧基、二氧雜環庚烷基胺基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基氧基、氧氮雜環庚烷基胺基、二氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基氧基、二氮雜環庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基，均可視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6烯基、C3-6鹵基烯基、C3-6炔基、C3-C6鹵基炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烷基、C3-8鹵基環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烯基、C3-8鹵基環烯基-C1-C6烷基-、C1-C6醯基、C1-C6醯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C1-C6烷基-；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，且該雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6 烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；各R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、4-12員雜環基或5-12員雜芳基；或者，兩個R11連同與其附接之雜原子一起形成5-8員雜環，其視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；各R13獨立地為H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6醯基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、R7S(=O)(=NR10)C2-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6鹵基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、 R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(=O)C1-6烷氧基-、-C1-6醯基氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR10)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；或或者，兩個R4、兩個R13或R13及R4連同與其附接之原子一起形成5-7員環，其可為芳族或部分飽和，且其可含有至多兩個選自N、O及S之雜原子；且該5-7員環視情況進一步經選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群的基團取代；m為0、1、2或3；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
在式(I)或(IA)之一些實施例中，R3為-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，R3為-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，A為A1且X1為N。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，A為A2且X1為N。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，A為A3且X1為N。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，A為A4a且X9為C。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，A為A4b且X8為C。
在式(I)或(IA)之一個實施例中，A為A5且X1為C或CH。
在式(I)或(IA)之另一實施例中，R5a、R6e及R6z各為H。
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA1)化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中：A為 a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8及X9中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8及X9各視情況經取代且獨立地為C或選自 由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；X1為C、CH或N；X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；X4及X5獨立地為C或N，其限制條件為X4及X5不同時為N；且若X1、X4及X5均為C，則X2及X3中之一者為O、S或NR10；X6、X7、X8及X9獨立地為CR4或N，其限制條件為X6、X7、X8及X9中之至多兩者為N；且R1、R2、R3、R4、R10及R13如以上針對式(I)或(IA)所定義。
在式(IIA1)之一個實施例中，X3為C-NR8R9或C-NR13R13。在另一個實施例中，X3為C-NHR9或C-NHR13。
在式(IIA1)之一個實施例中，A1選自
在式(IIA1)之一個實施例中，A1選自
在式(IIA1)之一個實施例中，A1選自由以下組成之群： 其中Rx、R4及R13具有與以上針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在式(IIA1)之一個實施例中，A1選自由以下組成之群： 其中Rx為R13；且R4及R13具有與針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在式(IIA1)之一個實施例中，A1選自由以下組成之群： 其中Rx、R4及R13具有與以上針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在式(IIA1)之一個實施例中，A1選自由以下組成之群：
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA2)化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中：A為 a、b、c、d及e各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4及X5中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X4及X5各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；X1為C、CH或N；X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；其中若X1為C，則X2或X3之一為O、S或NR10；X4及X5各獨立地為C或N；含有X4及X5之碳環基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6 烷基、羥基、鹵基及氰基之基團取代；且碳環基部分之至多兩個環碳視情況經C=O、C(NR4)2、NR10、O或S(O)x置換；且R1、R2、R3、R4、R10及R13與針對式(I)或(IA)所定義相同。
在式(IIA2)之一個實施例中，A2選自由以下組成之群： 其中Rx、R4及R13具有與以上針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA2)化合物，其中A2選自由以下組成之群： 其中Rx為R13；且R4及R13具有與針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在式(IIA2)之一個實施例中，A2選自由以下組成之群：
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA3)化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中：A為 a、b、c、d、e、f、g、h及i各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5、X10、X11及X12中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X10、X11及X12各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、 =NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；其中X1、X2、X3、X4及X5中不超過四者且不少於兩者可為C或CR4；X1為C、CH或N；X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；其中若X1、X4及X5均為C，則X2及X3中之一者為O、NR10或S；其中若X1為N，X2為C=O、C=NR10或C=S，且X4及X5均為C，則X3為C(R4)2、O、NR10或S；X4及X5獨立地為C或N，其限制條件為X4及X5不同時為N；其中若X4或X5為N，則X10、X11及X12獨立地為N或CR4，其限制條件為X10、X11及X12中之至多兩者為N；其中若X4及X5為C，X10、X11及X12之一為NR10、O或S，則剩餘兩者獨立地為CR4或N；且R1、R2、R3、R4、R10及R13如式(I)或(IA)中所定義。
在式(IIA3)之一個實施例中，A3選自由以下組成之群： 其中Rx、R4及R13具有與針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA3)化合物，其中A3選自由以下組成之群： 其中Rx為R13；且R4及R13具有與針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。在式(IIA3)之一個實施例中，A3選自由以下組成之群： 其中Rx、R4及R13具有與針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在式(IIA3)之一個實施例中，A3為。
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA4a)化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中：A為 a、b、c、d及e各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4及X5中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8及X9各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群； X1為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；X1、X2及X3中之至少兩者為CR4或N，且X4及X5為C或N；且當X4及X5均為C時，X1、X2及X3中之一者可為NR10、O或S。
X6、X7、X8及X9獨立地為N或CR4，其限制條件為(1)X6、X7、X8及X9中之至多兩者為N；且(2)若X8或X9直接鍵結於中心環，則附接點原子為C；且R1、R2、R3、R4、R10及R13如式(I)或(IA)中所定義。
在式(IIA4a)之一個實施例中，A4a選自由以下組成之群： 及；其中R4及R13如先前在式(I)或(IA)中定義。
在式(IIA4a)之一個實施例中，A4a選自由以下組成之群：
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA4a)化合物，其中A4a選自由以下組成之群： 其中R4及R13與以上針對式(I)或(IA)所定義相同。
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA4b)化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中：A為 a、b、c、d及e各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4及X5中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8及X9各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；X1為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；X1、X2及X3中之至少兩者為CR4或N，且X4及X5為C或N；且當X4及X5均為C時，X1、X2及X3中之一者可為NR10、O或S。
X6、X7、X8及X9獨立地為N或CR4，其限制條件為(1)X6、X7、X8及X9中之至多兩者為N；且(2)若X8或X9直接鍵結於中心環，則附接點原子為C；且R1、R2、R3、R4、R10及R13如式(I)或(IA)中所定義。
在式(IIA4b)之一個實施例中，A4b選自由以下組成之群： 其中R4及R13如以上針對式(I)或(IA)所定義。
在式(IIA4b)之一個實施例中，A4b選自由以下組成之群： 其中R4及R13如以上針對式(I)或(IA)所定義。
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA4b)化合物，其中A4b選自由以下組成之群： 其中R4及R13具有與針對式(I)或式(IA)所述相同的定義。
在一個實施例中，本發明係關於式(IIA5)化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中：A為 a、b、c、d及e各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5及X6中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；各X2、X3、X4、X5、X6視情況經取代且獨立地為C或N；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、R4及R13組成之群；或或者，X2、X3、X4、X5及X6獨立地為C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C=O、C=S、C=NR13、N、NR4、NR13或N(O)；X1為C、CH或N；且R1、R2、R3、R4、R8、R9及R13如先前在式(I)或(IA)中定義。
在式(IIA5)之一個實施例中，A5選自 其中Rx為R13；且R4及R13如先前定義。
在式(IIA5)之一個實施例中，A5選自由以下組成之群：；其中Rx為R13；且R4及R13如先前定義。
在式(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)及/或(IIA5)之一個實施例中，R3為-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。在另一個實施例中，R3為-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2。
在式(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)及/或(IIA5)之一個實施例中，R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在式(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)及/或(IIA5)之一個實施例中，R1為氫。
在一個實施例中，本發明係關於式(VII)化合物 或其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8及X9中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8及X9各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；X1為C、CH或N；X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或C(R4)；X4及X5獨立地為C或N，其限制條件為X4及X5不同時為N；且若X1、X4及X5均為C，則X2及X3中之一者為O、S或NR10；X6、X7、X8及X9獨立地為CR4或N，其限制條件為X6、X7、X8及X9為N中之至多兩者；且R1、R2、R3、R6e及R6z具有與以上針對式(I)所述相同的定義。
在一個實施例中，本發明係關於式(VIII)化合物 或其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；R7選自由(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基-胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基]-(甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基及4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基組成之群；R13為7-12個環原子之稠合、橋連或螺環雙環二胺，其可部分或完全飽和，且其中至多兩個其他碳原子可經N、NR10、O、S(O)x、S(O)(NR10)、P=O、P(=O)(OR8)、OP(=O)(OR8)O置換；均視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10NR8R9或CH2NR8R9取代；且R1、R2、R7、R6e及R6z具有與以上針對式(I)所述相同的定義。
在式(VII)或(VIII)之一個實施例中，A1選自由以下組成之群： 其中Rx、R4及R13具有與以上針對式(I)所述相同的定義。
在式(VII)或(VIII)之一個實施例中，R6e及R6z各為H。
在式(VII)或(VIII)之一個實施例中，R3為-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。在另一個實施例中，R3為-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2。
在式(VII)或(VIII)之一個實施例中，R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在式(VII)或(VIII)之一個實施例中，R1為氫。
在一個實施例中，本發明係關於式(IX)化合物， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中，a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8及X9中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8及X9各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；X1為C、CH或N；X1為C、CH或N；X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或C(R4)；X4及X5獨立地為C或N，其限制條件為X4及X5不同時為N；且若X1、X4及X5均為C，則X2及X3中之一者為O、S或NR10；X6、X7、X8及X9獨立地為CR4或N，其限制條件為X6、X7、X8及X9中之至多兩者為N；Z為CH或N；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；且各R10獨立地為H或C1-6烷基。
在式(IX)之一個實施例中，其中X1不為C，或X2不為CH，或X3不為N-CH3。在另一個實施例中，X1為N。
在式(IX)之一個實施例中，其中X6、X7、X8及X9中至少一 者不為CH。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(IB)化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中，A為 X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8各獨立地為CR4或N；其中X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中不超過兩者為N；X10及X12各獨立地為S、N或CR4；其中X10及X12中至少一者為S； Z為CH或N；Y為 R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、吡唑、123-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基或-CH2C(=O)NR8R9；在Y1及Y2中，R5a為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1及Y2中，R6e為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4及Y5中，R6t為C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1及Y2中，R6z為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z一起形成=CR6e'R6z'(丙二烯)，其中R6e' 為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7，且其中R6z'為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z連同兩者所附接之sp2碳原子一起形成4至7員脂環族環，其中環原子之一視情況經NR8、O、S(O)x、S(=O)(=NR8)、P=O、P(=O)(OR8)、OP(=O)(OR8)O置換，且脂環族環視情況經一或多個選自由鹵素、側氧基、OH、OR8及NR8R9組成之群的取代基取代；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基胺基、氧雜環戊烷基、氧雜環戊烷基氧基、氧雜環戊烷基胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丙烷基氧基、氧雜環丙烷基胺基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷基氧基、氧雜環庚烷基胺基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基胺基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基氧基、氮雜環庚烷基胺基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基氧基、二氧雜環庚烷基胺基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基氧基、氧氮雜環庚烷基胺基、二氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基氧基、二氮雜環庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基，均可視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8及R9各獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8環烷基)、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜 芳基；其中R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；m為0、1、2或3；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(IIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體 或前藥；其中：X2為CH、C(C1-6烷基)或N；X6為CR4或N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、CF3、CHF2或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10或N(R10)C2-6烷基-R7；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6羥基烷基、-C(=O)OH、-C(=O)CH2OH、C1-6醯基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為OH、NR8R9或-O(CH2)qNR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、環丙基、單環或雙環C4-8環烷基、(C3-8環烷基)-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；且q=2、3或4。
在式(IIIB)化合物之一個實施例中，Z為N；且R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3或環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(IVB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X2為CH、CCH3或N；X6為CR4或N；Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、-CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基；R4a獨立地為氰基、-C1-6羥基烷基、C1-6醯基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為-OH或-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步 獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；且q=2、3或4。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為CH、CCH3或N；X6為CH、CCH3或N；Z為CH或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為CH或N；X6為CH或N；Z為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且 各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N；X6為CH、CCH3或N；Z為CH或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N；X6為CH或N；Z為CH或N； R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N或CH；X6為CH；Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中， X2為N或CH；X6為CH；Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N或CH；X6為CH、CCH3或N；Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，X2為N或CH；X6為N或CH；Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)NR8R9； R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
在一個實施例中，本發明之化合物係關於式(VB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6羥基烷基、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、環丙基、單環或雙環C4-8環烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8環烷基)、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或 或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH、CCH3或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH或N；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或 或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為N；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為N；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基； R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(R10)2。在另一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R4a為-NR8R9或-C(=O)NR8R9。在另一個實施例中，R4a為-C1-6羥基烷基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、、、、、、、或 。在另一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物之一個實施例中，X6為N、CH或C(CH3)。
本發明之一個實施例係關於式(VIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、CH3、CH2CH3或異丙基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基-C(=O)-、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3 烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH、CCH3或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且 各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基； R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R4a為-NR8R9。
在式(VIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(VIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基； R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、鹵基、C1-6醯基-、-C1-6羥基烷基、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)OH、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、R10SO2-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；且 各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為N、CH或CCH3；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為、、、或；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，X6為N或CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為、、、或；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R4a為-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。在另一個實施例中，R4a為氰基、鹵基、C1-6醯基-、-C1-6羥基烷基、C1-6烷基或-C1-6鹵烷基。在一些實施例中，R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2。
在式(VIIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(VIIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2及X3各獨立地為CR4或N；其中X2及X3中之一者為N且另一者為CR4；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷 基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(IXB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體 或前藥；其中Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基-C(=O)-、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，Z為CH。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R4為-C(=O)NR8R9、 -NR8R9或R7SO2-。
在式(IXB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(XIIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X6、X7及X8各獨立地為CR4或N；其中X2、X6、X7及X8中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、 -C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、-OCD3、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；其中當X6為C-OH，X7為N，且X8為CR4時，則含有X2之雙環可在之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧 基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XIVB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4b及R4d中之一者為-C(=O)NR8R9或-NR8R9且另一者為H；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且 各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-C(=O)NR8R9；R4d為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫或氯；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-C(=O)NR8R9；R4d為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4d為-C(=O)NR8R9；R4b為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4d為-C(=O)NR8R9；R4b為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4b為-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4d為H。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R4d為-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4b為H。
在式(XIVB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(XVB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4b為氫、羥基、-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、 -C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4c為H；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；其中當R4b為-OH時，則含有之雙環可在之間互變異構化；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或-NR8R9； R4c為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基或乙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCD3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基；R4c為H；且R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R4b為H、甲氧基、-OCD3、乙氧基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4c為H。
在式(XVB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(XVIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2為CR4或N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，R4N為H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基； R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XVIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4c為氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧 基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、氯、甲基或-CF3；R4c為氰基或-C(=O)NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基或乙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、氯、甲基或-CF3；R4c為氰基或-C(=O)NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基或乙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R4a及R4b各為H、-CH3或鹵基。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R4c為氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9。
在式(XVIIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(XVIIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X6及X7各獨立地為CR4或N；中X2、X6及X7中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、 N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基或-CH2C(=O)NR8R9；其中當X6為C-OH及X7為N時，含有之雙環X2可在之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6 烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XIXB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、鹵基或-C1-6烷基；R4b為H、鹵基、氰基、-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-；R4c為H、鹵基、甲基、乙基或氰基； R4N為H、-C1-6烷基、-CH2C(=O)NR8R9或-CD3；其中，R4a、R4b或R4c中至少一者不為H；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R4b為-C(=O)NR8R9、-NR8R9、R7SO2-、-C1-6烷基或氰基，且R4c為H。在另一實施例中，R4c為甲基、乙基或鹵基，且R4b為H。
在式(XIXB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(XXB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、鹵基或-C1-6烷基；R4c為H、鹵基、羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；其中當R4c為-OH時，則雙環可在之間互變異構化； R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H；R4c為-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H；R4c為-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基； R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R4a為H、-CH3或鹵基。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R4c為甲氧基、-OCD3、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基或-NR8R9。
在式(XXB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(XXIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X4、X5及X6各獨立地為CR4或N；其中X2、X4、X5及X6中不超過兩者為N； Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，其中當X5為CR4且X4為C-OH時，則含有X2之環可在之間互變異構化；其中當X4為CR4且X2為C-OH時，則含有X2之環可在之間互變異構化； R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
本發明之一個實施例係關於式(XXIIB)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4b、R4c及R4d各為H、鹵基、羥基、-C1-6烷基、氰基、C1-6醯基-、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；其中當R4b為羥基時，則具有R4b取代基之吡啶環可在之間互變異構化；其中當R4c為羥基時，則具有R4c取代基之吡啶環可在 之間互變異構化；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4b為H；R4c為-NHR8；其中R8為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R4d為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，Z為CH；R1為氫或氯； R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4b為H；R4c為-NHR8；其中R8為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R4d為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R4b為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。在另一實施例中，R4b為H。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R4c為H、C1-6醯基-、-C(=O)NR8R9或-NR8R9。在另一個實施例中，R4c為H或-NR8R9。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R4d為H、C1-6醯基-、-C(=O)NR8R9或-NR8R9。在另一實施例中，R4d為H、C1-6醯基-或-C(=O)NR8R9。
在式(XXIIB)化合物之一個實施例中，R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
在一個實施例中，本發明係關於選自以下各者之以下化合物中的一或多者：
在一個實施例中，本發明之化合物包括(但不限於)：
在一個實施例中，本發明之化合物包括(但不限於)：
在一個實施例中，本發明之化合物包括(但不限於)：
在一個實施例中，本發明之化合物包括(但不限於)：
在一個實施例中，本發明之化合物不包括CN 105085489 A、WO 2015/127872、WO2013/014448、CN 105001208 A、CN 104844580 A、WO 2015/175632、WO 2015/188777、WO2016/105525、WO2016060443、WO 2016/029839、WO 2016/054987、WO 2016/015453、WO 2016/070816及/或WO 2015/195228中所示例之化合物。
在一個實施例中，本發明之化合物不包括CN 104761585 A及/或CN 104761544 A中所示例之化合物。
在式(IB)或其任何子類之一個實施例中，R4a、R4b、R4c及R4d等為R4之實施例。類似地，式(IB)之A1a為式(I)之A1之實施例。此外，式(IB)之A4a'及A4b'分別為式(I)之A4a及A4b之實施例。本發明通篇使用類似編號系統。
本發明之化合物亦可呈若干互變異構形式存在，且僅為便利起見，本文中描述一種互變異構體，且亦應瞭解涵蓋所示形式之其他互變異構體。因此，本文所描繪之化學結構涵蓋所示化合物之所有可能互變異構形式。如本文中所用之術語「互變異構體」係指容易彼此互變，使得可一起平衡存在之異構體。舉例而言，酮與烯醇為一種化合物之兩種互變異構小時。在另一個實例中，經取代之1,2,4-三唑衍生物可呈如下所示之至少 三種互變異構形式存在：R'為視情況經取代之烷基。
熟習此項技術者將認識到，式(I)、式(IB)或其子類結構或種類之化合物之取代基、變數及其他部分應經選擇，提供足夠穩定而得到可調配成可接受之穩定醫藥組合物之化合物的醫藥學上適用之化合物。此外，熟習此項技術者將認識到，式(I)、式(IB)或其子類結構或種類之化合物之取代基、變數及其他部分應經選擇，使得其將不產生具有違背化學技術之基本原則之結構特徵的任何化合物。舉例而言，在式(I)或其子類結構或種類之一個實施例中，a、b、c、d及e之兩個鍵為(形式)雙鍵且剩餘鍵為(形式)單鍵，使得原子X1、X2、X3、X4及X5中無一者具有兩個與其附接之雙鍵。在式(I)之另一實施例中，在A1、A2及A3下，當X1為N，X2為C=O、C=NR10或C=S，X3為O、S或NR10且X4及X5為C時，則僅僅e為形式雙鍵。在式(I)之另一實施例中，在A1及A3下，當X1及X4與X5之一為N時，則僅僅b將為(形式)雙鍵。在式(I)之另一實施例中，在A3下，當X1為C，且X3為O、S或NR10，且X4與X5之一為N時，則僅僅c將為(形式)雙鍵。
醫藥組合物
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及醫藥學上可接受之載劑。
如製備及實例中所用，以下術語具有所指示之含義；「ng」係指奈克；「μg」係指微克；「mg」係指毫克；「g」係指公克；「kg」係指公斤；「nmole」或「nmol」係指奈莫耳；「mmol」係指毫莫耳；「mol」係指莫耳；「M」係指莫耳濃度，「mM」係指毫莫耳濃度，「μM」係指微莫耳濃度，「nM」係指奈莫耳濃度，「L」係指公升，「mL」係指毫升，「μL」係指微升。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼 式鹽(包括二酸)。
適合酸加成鹽由形成非毒性鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、丁二酸酯、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
適合鹼式鹽由形成非毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
關於適合鹽之評述，參見「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽容易藉由將化合物及所需酸或鹼之溶液視情況混合在一起來製備。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。鹽中電離度可在完全電離至幾乎未電離之範圍內變化，
含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可呈兩種或更多種立體異構體存在。在本發明之化合物含有烯基或伸烯基之情況下，幾何順式/反式(或Z/E)異構體為可能的。在化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分之情況下，可存在互變異構(『互變異構現象』)。因而斷定單個化合物可展現超過一種類型異構性。
在本發明所主張之化合物的範疇內包括本發明化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括展現超過一種類型異構性之化合物及其一者或超過一者之混合物。亦包括其中平衡離子為旋光(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋(例如DL酒石酸鹽或DL-精胺酸)之酸加 成鹽或鹼式鹽。
順式/反式異構體可藉由一般技術者熟知之習知技術，例如層析及分離結晶來分離。
本發明之化合物亦可展現旋轉對映異構性，其中尤其在聯芳化合物中結合兩個芳環之鍵周圍的限制性旋轉引起不同旋轉異構體在標準周圍溫度下不可互相轉化，且在分子總體上保持熱穩定之溫度下很可能不可互相轉化。在此類情況下，亦主張由旋轉對映異構性產生之不同立體異構體。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合光學純之前驅物對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)、特別模擬移動床(SMB)組態來解析外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前驅物)可與適合光學純之化合物，例如醇反應，或在本發明之化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，與諸如酒石酸或1-苯基乙胺之酸或鹼反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析及/或分離結晶來分離，且藉由熟習此項技術者熟知之方式將非對映異構體中之一種或兩種轉化為對應純對映異構體。
本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅物)可使用層析、通常HPLC，在移動相由含有0至50%異丙醇、通常2至20%及0至5%烷基胺、通常0.1%二乙胺之烴、通常庚烷或己烷組成之不對稱樹脂上呈對映異構體增濃形式獲得。溶離物進行濃縮，得到增濃混合物。
立體異構體之混合物可藉由一般技術者已知之習知技術。[參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」,E L Eliel(Wiley,New York,1994).]
本發明包括本發明之所有醫藥學上可接受之同位素標記化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數之原子置換。
適於包括於本發明之化合物中的同位素之實例包括氫之同位素，諸如2H及3H；碳，諸如11C、13C及14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I及125I；氮，諸如13N及15N；氧，諸如15O、17O及18O； 磷，諸如32P；及硫，諸如35S。
本發明之某些同位素標記化合物，例如併入放射性同位素之化合物，可用於藥物及/或受質組織分配研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於容易併入且偵測方式容易而尤其可用於達成此目的。
經諸如氘(亦即2H)之重同位素取代可自代謝性穩定性更大得到某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，由此在一些情況下可為較佳。
經諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素取代可用於正電子發射地形(PET)研究中用於檢查受質受體佔用情況。
本發明之同位素標記化合物一般可藉由一般技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中描述之方法的方法，使用適當同位素標記試劑代替先前採用之未標記試劑製備。
本發明之化合物可呈前藥投與。因此，自身幾乎不具有藥理學活性的本發明化合物之某些衍生物在投與體內或身體上時藉由例如水解分裂而轉化成具有所需活性之式1(或本文中揭示之其他式)化合物。此類衍生物稱為『前藥』。關於前藥使用之其他資訊可見於『Pro-drugs as Novel Delivery Systems』，第14卷，ACS Symposium Series(T Higuchi及W Stella)及『Bioreversible Carriers in Drug Design』,Pergamon Press,1987(E B Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。
前藥可例如藉由如例如「Design of Prodrugs」,H Bundgaard(Elsevier,1985)中描述，用一般技術者已知之某些部分作為『前驅部分』，置換本發明之化合物中存在之適當官能基來產生。
此類前藥之一些實例包括：在化合物含有羧酸官能基(-COOH)之情況下，其酯，例如氫經C1-C6烷基置換；在化合物含有醇官能基(--OH)之情況下，其醚，例如氫經C1-C6烷醯基氧基甲基(-C1-C6醯氧基甲基)置換；在化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R不為H)之情況下，其醯胺，例如一或兩個氫經(C1-C10)烷醯基(-C1-C10醯基)置換。
根據上述實例之置換基團的其他實例及其他前藥類型之實例可見於上述參考文獻中。
最後，本發明之某些化合物自身可充當本發明之其他化合物的前藥。
治療方法
在一個實施例中，本發明係關於一種可用於治療選自肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸部癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、肝癌及胃癌之癌症的方法。在另一實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一個實施例中，本文中揭示之方法係關於癌症之治療，其中癌症由EGFR之外顯子20結構域中之突變引起。在一些實施例中，EGFR之外顯子20結構域中之突變選自NPG、ASV或T790M。在一個實施例中，EGFR之外顯子20結構域中之突變為T790M，同時存在外顯子19插入突變或外顯子21點突變。
在一個實施例中，癌症治療方法尤其可用於對除本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥外的激酶抑制劑具有抗性的患者。在另一實施例中，激酶抑制劑為EGFR抑制劑。
本發明亦關於一種用於抑制有需要之患者中EGFR或其突變之方法，其包括向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。在一個實施例中，突變在EGFR之外顯子20結構域中。
本發明進一步關於治療方法及用途，其包含單獨或與其他治療劑或姑息劑組合投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療或抑制哺乳動物中細胞增殖、細胞侵入、轉移、細胞凋亡或血管生成的方法，其包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種用於治療或抑制哺乳動物中細胞增殖、細胞侵入、轉移、細胞凋亡或血管生成的方法，其包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及第二治療劑，其中本發明化合物與第二治療劑一起之量有效治療或抑制 該細胞增殖、細胞侵入、轉移、細胞凋亡或血管生成。
在一個實施例中，第二治療劑為選自由以下組成之群的抗腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、插入型抗生素、生長因子抑制劑、放射線、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素藥物及抗雄激素藥物。
在其他實施例中，細胞增殖、細胞侵入、轉移、細胞凋亡或血管生成由RTK之erbB家族、主要EGFR介導，且最可能由EGFR之T790M突變形式介導。
在另一實施例中，細胞增殖、細胞侵入、轉移、細胞凋亡或血管生成與選自由以下組成之群的癌症有關：膠質母細胞瘤、肺癌(例如鱗狀細胞癌、非小細胞、惡性腺瘤、細支氣管肺泡癌(BAC)、病灶侵入之BAC、具有BAC特徵之惡性腺瘤及大細胞癌)、胰臟癌、頭頸部癌(例如鱗狀細胞癌)、乳癌、結腸直腸癌、上皮細胞癌(例如鱗狀細胞癌)、卵巢癌及前列腺癌，以及過度表現erbB家族成員或含有erbB家族之致癌活化突變體，不管彼等蛋白質是否在腫瘤中過度表現的任何其他癌症。
本發明之另一實施例係關於本發明之化合物，其用作藥劑，且詳言之，用於治療其中抑制EGFR及/或突變EGFR蛋白(例如L858R/T790M EGFR)活性可獲得益處之疾病，諸如癌症。本發明之再一實施例係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療EGFR介導之疾病及/或病狀，尤其上列疾病及/或病狀之具有EGFR抑制活性之藥物。
術語「治療有效量」係指化合物在一定程度上將減輕所治療之病症之一或多種症狀的量。關於癌症之治療，治療有效量係指具有縮小腫瘤尺寸、抑制(亦即減緩或停止)腫瘤轉移、抑制(亦即減緩或停止)腫瘤生長或腫瘤侵入及/或在一定程度上減輕與癌症相關之一或多種徵象或症狀之作用的量。
治療有效量容易藉由熟習此項技術者之主診醫師，藉由使用習知技術及藉由觀測在相似環境下獲得之結果來確定。在確定治療有效量、劑量時，主診醫師考慮許多因素，包括(但不限於)：哺乳動物物種；其 體型、年齡及整體健康；受累之特定疾病；受累程度或疾病嚴重程度；個別患者之反應；投與之特定化合物；投與模式；投與之製劑所特有的生體可用率；所選劑量方案；相伴藥物治療之使用；及其他相關環境。
除非另有指示，否則如本文所用，術語「治療」意謂逆轉、緩和、抑制進展或預防此類術語所應用之病症或病狀或此類病症或病狀之一或多種症狀。術語「治療」亦指如「治療」在剛剛上文所定義之治療行為。術語「治療」亦包括哺乳動物之輔助治療。
如本文所用，「癌症」係指由異常細胞生長引起之任何惡性及/或侵入生長或腫瘤，包括根據形成其之細胞類型命名之實體腫瘤、血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包括(但不限於)肉瘤及癌瘤。血液癌症之實例包括(但不限於)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。術語「癌症」包括但不限於起源於體內特定部位之原發性癌、自其開始之地方擴散至身體其他部分之轉移癌、緩解後自原始原發性癌復發及在具有不同類型之先前癌症之歷史的人中呈新原發性癌之第二原發性癌。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制細胞增殖之方法，其包含使細胞與有效抑制細胞增殖之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在另一實施例中，本發明提供誘發細胞凋亡之方法，其包含使細胞與有效誘發細胞凋亡之量的本文中描述之化合物接觸。
「接觸」係指使本發明之化合物或醫藥學上可接受之鹽與在特定細胞類型中起轉型作用之表現突變EGFR或其他標靶激酶之一的細胞以化合物可影響EGFR或另一激酶之活性的方式直接或間接在一起。接觸可在活體外(亦即在人工環境中，諸如(但不限於)試管或培養基中)或在活體內(亦即在活生物體內，諸如(但不限於)小鼠、大鼠或兔)實現。
在一些實施例中，細胞在諸如癌細胞株之細胞株中。在其他實施例中，細胞在組織或腫瘤中，且組織或腫瘤可在包括人類之哺乳動物中。
本發明化合物之投與可藉由能夠將化合物遞送至作用部位之任何方法實現。此等方法包括口腔途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。
給藥方案可進行調整以提供最佳所需反應。舉例而言，可投與單個丸劑，可隨時間投與若干個分劑量，或劑量可根據治療情況之緊急，按比例降低或增加。尤其宜將非經腸組合物調配成單位劑型以便於投與及劑量一致性。
如本文所用，單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之哺乳動物的物理離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療作用之預定量之活性物質，以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格由以下規定且直接視以下而定：(a)化學治療劑之獨有特性及待實現之特定治療或預防作用；及(b)此項技術中關於混配用於治療個體中敏感性之此類活性化合物所固有之限制。
適當劑量可隨待治療之病狀之類型及嚴重程度而變化，且可包括單個或多個劑量。主診醫師瞭解對於任何特定哺乳動物，特定給藥方案應隨時間根據個體需要及投與或監督組合物投與之人的專業判斷來調整，且本文中闡述之劑量範圍僅為示例性的，且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實施。舉例而言，劑量可基於藥物動力學或藥效學參數，該等參數可包括諸如毒性效應之臨床效應及/或實驗室值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定的患者內劑量遞增。確定投與化學治療劑之適當劑量及方案為相關技術中所熟知，且應瞭解一旦提供本文中揭示之教示內容，則熟習此項技術者可完成。
本發明化合物之適用劑量可藉由比較其活體外活性及在動物模型中之活體內活性來測定。治療使用所需之化合物或其活性鹽或衍生物的量將不僅隨所選之特定鹽，而且亦隨給藥途徑、所治療病狀之性質及患者年齡及條件而變化，且最終將由主治醫師或臨床醫師決定。
本發明之化合物可以在每天約0.1至約2,000mg範圍內之劑量投與患者。對於體重約70公斤之正常成年人，每天每公斤體重約0.01至約10mg範圍內之劑量為較佳。然而，所用特定劑量可改變。舉例而言，劑量可視許多因素而定，包括患者需要、所治療之病狀嚴重程度及所用化合物之藥理學活性。特定患者之最佳劑量的確定為一般技術者所熟知。在有些情況下，低於上述範圍之下限的劑量可足夠，而在其他情況下，可採 用較大劑量，而不引起有害副作用，限制條件為此類較大劑量首先分成若干較小劑量在一天中投與。
本發明之醫藥組合物可呈單個單位劑量或複數個單個單元劑量製備、包裝或整批出售。如本文所用，「單位劑量」為包含預定量之活性成分之醫藥組合物的離散量。活性成分之量一般等於活性成分將投與個體之劑量或此類劑量之適合分數量，例如此類劑量之一半或三分之一。
本發明之醫藥組合物中活性成分、醫藥學上可接受之載劑及任何其他成分的相對量可視所治療之個體的身分、體型及條件及進一步視組合物之投與途徑而變化。舉例而言，組合物可包含0.1%與100%(w/w)之間的活性成分。
一般技術者將顯而易見適於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法。此類組合物及其製備方法可見於例如『Remington's Pharmaceutical Sciences』，第19版(Mack Publishing Company,1995)，其揭示內容以引用的方式整體併入本文中。
本發明之化合物可經口投與。經口投與可包括吞咽，以便化合物進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投與，藉此，化合物直接自嘴進入血流。適於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有微粒之膠囊、液體或粉劑、菱形糖(包括填充液體)、咀嚼片劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括黏膜黏著劑)、珠劑、噴霧及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟或硬膠囊中之填充劑，且通常包括載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由復原固體來製備。
本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之劑型，諸如Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981986,Liang及Chen(2001)(以引用的方式整體併入本文中)中描述之劑型。
對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可構成劑型之1wt%至80wt%、更通常劑型之5wt%至60wt%製成。除藥物外，錠劑一般含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱紛羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維 素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥基丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將構成劑型之1wt%至25wt%，較佳5wt%至20wt%。
黏合劑一般用於賦予錠劑調配物黏性。適合黏合劑包括微晶纖維素、凝膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥基丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、脫水為及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可視情況包含表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉及聚山梨酸酯80及滑動劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可構成錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑可構成錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑亦一般含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般構成錠劑之0.25重量%至10重量%、較佳0.5重量%至3重量%。
其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。
錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物部分可為濕的，乾的，或熔融粒化，熔融凝結，或在製錠前擠壓。最終調配物可包含一或多層且可包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可囊封。
錠劑調配物論述於「Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,第1卷」，H.Lieberman及L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。
上方論述之用於各種類型投與之上述調配物可調配成立即釋放及/或緩釋。緩釋調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向及程式化釋放。用於達成本發明之目的之適合緩釋調配物描述於美國專利第 6,106,864號。諸如高能量分散及滲透及塗佈顆粒之其他適合釋放技術之細節將見於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。口香糖用於實現控制釋放之用途描述於WO 00/35298。
本發明之化合物亦可直接投與血流、肌肉或內臟器官。適合非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱骨內、肌肉內及皮下投與。適合非經腸投與之裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常為可含有諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳3至9之pH值)之賦形劑之水溶液，但對於一些應用，其可更適合調配為無菌非水溶液或乾燥形式以與諸如無菌無熱原質之水的適合媒劑結合使用。
在無菌條件下例如藉由凍乾製備非經腸調配物容易使用一般技術者熟知之標準醫藥技術實現。
用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解性可藉由使用適當調配技術，諸如併入增溶劑增加。
用於非經腸投與之調配物可調配成立即釋放緩釋放。因此，本發明之化合物可調配為固體、半固體或觸變性液體以作為植入儲槽投與，提供活性物質之緩釋。此類調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及聚(乙交酯-共-dl-丙交酯)或PGLA微球體。
本發明之化合物可與可溶大分子實體，諸如環糊精及其適合衍生物或含聚乙二醇之聚合物組合，以提高其溶解性、溶解速率、味道掩蔽、生體可用率及/或穩定性，用於任一上述投與模式。例如發現藥物-環糊精複合物一般可用於大多數劑型及投與途徑。包含複合物與非包含複合物均可使用。作為直接與藥物複合之替代，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α、β及γ-環糊精最常用於達成此等目的，其實例可見於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號。
術語「組合療法」係指本發明之化合物與至少一種其他醫藥或藥劑一起連續或同時投與。組合療法涵蓋本發明之化合物及其他治療劑 於分開劑型或於相同醫藥調配物中使用。本發明之化合物可與一或多種治療劑組合使用(同時、連續或分開投與)。
在本發明之一個實施例中，與本發明之化合物及本文中描述之醫藥組合物結合使用的抗癌劑為抗血管生成劑(例如使腫瘤停止發展新血管之藥劑)。抗血管生成劑之實例包括例如VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、促血管生成素抑制劑、PKCI 3抑制劑、CQX-2(環加氧酶II)抑制劑、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑及MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑。較佳抗血管生成劑包括舒尼替尼(sunitinib)(SutenFM)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)及阿西替尼(axitinib)(AG 13736)。
其他抗血管生成劑包括瓦他拉尼(vatalanib)(CGP 79787)、索拉非尼(Sorafenib)(NexavarTM)、哌加他尼鈉(pegaptanib octasodium)(MacugenTM)、凡德他尼(vandetanib)(ZactimaTM)、PF-0337210(Pfizer)、SU 14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis TM)、NeovastatTM(AE 941)、四硫鉬酸鹽(CoprexaTM)、AMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(Sanofi-Aventis)、XL 880(Exelixis)、替拉替尼(telatinib)(BAY 57-9352)及CP-868,596(Pfizer)。
可結合本發明之化合物及本文中描述之醫藥組合物使用的抗血管生成劑之其他實例包括塞來考昔(celecoxib)(CelebrexTM)、帕瑞考昔(parecoxib)(DynastatTM)、地拉考昔(deracoxib)(SC 59046)、魯米考昔(lumiracoxib)(PreigeTM)、伐地考昔(valdecoxib)(BextraTM)、羅非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、艾拉莫德(iguratimod)(CareramTM)、IP 751(lnvedus)、SC-58125(Pharmacia)及艾托考昔(etoricoxib)(Arcoxia TM)。其他抗血管生成劑包括依昔舒林(exisulind)(Aptosyn TM)、雙水楊酯(AmigesicTM)、二氟苯水楊酸(diflunisal)(DolobidTM)、布洛芬(ibuprofen)(MotrinTM)、酮洛芬(ketoprofen)(OrudisTM)、萘丁美酮(nabumetone)(RelafenTM)、吡羅昔康(piroxicam)(FeldeneTM)、萘普生(naproxen)(AIeveTM、Naprosyn TM)、雙氯芬酸(diclofenac)(Voltaren TM)、吲哚美辛(indomethacin)(IndocinTM)、舒林酸(sulindac)(ClinoriITM)、托美汀(tolmetin)(TolectinTM)、依託度酸(etodolac) (LodineTM)、酮咯酸(ketorolac)(ToradoITM)及奧沙普嗪(oxaprozin)(DayproTM)。其他抗血管生成劑包括ABT 510(Abbott)、艾拉斯它(apratastat)(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、英西利德(incyclinide)(MetastatTM)及PCK 3145(Procyon)。其他抗血管生成劑包括阿維A(acitretin)(Neotigason TM)、普利德辛(plitidepsin)(aplidine TM)、斯冷替(cilengtide)(EMD 121974)、考布他汀(combretastatin)A4(CA4P)、芬維A胺(fenretinide)(4 HPR)、哈洛夫酮(halofuginone)(TempostatinTM)、PanzemTM(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(Pfizer)、瑞比斯它(rebimastat)(BMS 275291)、卡妥索單抗(catumaxomab)(RemovabTM)、來那度胺(lenalidomide)(RevlimidTM)、角鯊胺(squalamine)(EVIZONTM)、沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)、UkrainTM(NSC 631570)、VitaxinTM(MEDI 522)及唑來膦酸(zoledronic acid)(Zometa TM)。
在另一實施例中，抗癌劑為所謂信號轉導抑制劑(例如抑制意謂控制細胞內通信之細胞生長、分化及存活之基本過程的調節分子)。信號轉導抑制劑包括小分子、抗體及反義分子。信號轉導抑制劑包括例如激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)及細胞週期抑制劑。更特定而言，信號轉導抑制劑包括例如法呢基蛋白轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1 R抑制劑、MEK、c-Kit抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、Pl3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT路徑之抑制劑及所謂多標靶激酶抑制劑。較佳信號轉導抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)(IressaTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、舒尼替尼(SutentTM)及伊馬替尼(GleevecTM)。
可與本發明之化合物及本文中描述之醫藥組合物結合使用的信號轉導抑制劑之其他實例包括BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(lonafarnib)(SarasarTM)、吡利曲索(pelitrexol)(AG 2037)、馬妥珠單抗(matuzumab)(EMO 7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)(TheraCIM h-R3TM)、帕尼單抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(ZactimaTM)、帕唑帕尼 (pazopanib)(SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)及CerveneTM(TP 38)。信號轉導抑制劑之其他實例包括PF-2341 066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼(canertinib)、帕妥株單抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、拉帕替尼(Lapatinib)(TycerbTM)、培利替尼(pelitinib)(EKB 569)、米替福新(miltefosine)(MiltefosinTM)、BMS 599626(Bristol-Myers Squibb)、Lapuleucel-T(NeuvengeTM)、NeuVaxTM(E75癌症疫苗)、OsidemTM、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、帕尼單抗(VectibixTM)、拉帕替尼(TycerbTM)、培利替尼(EKB 569)及帕妥株單抗(OmnitargTM)。信號轉導抑制劑之其他實例包括ARRY 142886(Array Biopharm)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM)、佐他莫司(zotarolimus)(EndeavorTM)、坦西莫司(temsirolimus)(ToriseITM)及AP 23573(ARIAO)。另外，其他信號轉導抑制劑包括XL 647(Exelixis)、索拉非尼(NexavarTM)、LE-AON(Georgetown University)及GI-4000(Globelmmune)。其他信號轉導抑制劑包括ABT 751(Abbott)、阿維西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、英地蘇蘭(indisulam)(E 7070)、賽利西布(seliciclib)(CYC 200)、BIO 112(Onc Bio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PO 0332991(Pfizer)及AG 024322(Pfizer)。
在信號轉導抑制劑中，公認本發明之藥劑與例如埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼、來那替尼(neratinib)、培萊替尼(peletinib)及達可替尼(dacomitinib)之其他erbB家族抑制劑組合使用尤其受關注。所有此等化合物具有足以具有基於機制之劑量限制性毒性的野生型erbB激酶抑制活性，但所有均可在可耐受水準下給藥，且證明臨床活性優良。其主要弱點之一為對此等藥物反應良好之腫瘤趨向於具有使腫瘤反常地對抑制劑敏感之erbB突變，但當與第二突變組合時，趨向於使腫瘤對此等藥劑極具抗性。已在上文論述促進此過程之選擇壓力。本發明之化合物靶向主要抗性突變體，且因為其對野生型酶幾乎無活性，不會增加基於機制之毒性。然而，其將進化之雙重突變體作為原始敏感突變體置於相同選擇缺點下，因此將大大減緩或可能一起阻止抗性品系之出現。因此，此組合將證明在臨床上非常適用。
本發明涵蓋本發明之化合物與經典抗腫瘤劑一起使用。經典抗腫瘤劑包括激素調節劑(諸如激素、抗激素、雄激素促效劑、雄激素拮抗劑及抗雌激素治療劑)、組蛋白脫乙醯基酶(HOAC)抑制劑、基因沉默劑或基因活性劑、核糖核酸酶、蛋白模擬物(proteosomics)、拓撲異構酶I抑制劑、喜樹鹼衍生物、拓撲異構酶II抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、聚(AOP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑、微管抑制劑、抗生素、植物來源紡錘體抑制劑、鉑配位化合物、基因治療劑、反義寡核苷酸、血管靶向劑(VTA)及抑制素。
與本發明之化合物組合使用之抗贅生性劑的實例包括Velcade(硼替佐米(bortezomib))、9-胺基喜樹鹼、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、艾多替瑞(edotecarin)、依沙替康(exatecan)(Daiichi)、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、依立替康鹽酸鹽(irinotecan HCl)(Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin(盧比替康(rubitecan),Supergen)、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、依立替康、艾多替瑞、托泊替康、阿柔比星(aclarubicin)、亞德里亞黴素(adriamycin)、胺萘非特(amonafide)、胺柔比星(amrubicin)、蒽那黴素(annamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、伊達比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、柰莫柔比星(nemorubicin)、諾消靈(novantrone)(米托蒽醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、塔福泊得(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、Zinecard(右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥N-氧化物、環磷醯胺(cyclophosphamide)、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕醌(apaziquone)、泊羅斯星(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C(mitomycin C)、 米托蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)及鉑配位烷基化化合物，諸如順鉑(cisplatin)、Paraplatin(卡鉑(carboplatin))、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、Eloxatin(奧沙力鉑(oxaliplatin),Sanofi)、鏈脲黴素(streptozocin)、賽特鉑(satraplatin)及其組合。
本發明亦涵蓋本發明之化合物與以下一起使用：二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如甲胺喋呤(methotrexate)及葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、嘌呤拮抗劑(諸如6-巰基嘌呤核糖苷、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)(Clolar)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)及雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗劑(諸如5-氟尿嘧啶)、Alimta(培美曲塞二鈉(premetrexed disodium))、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda TM)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、GemzarTM(吉西他濱(gemcitabine))、Tegafur、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、氟尿嘧啶(cytarabine)(包括烷磷鹽(ocfosfate)、磷酸鹽硬脂酸鹽、持續釋放及脂質體形式)、依諾他濱(enocitabine)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)(Vidaza)、地西他濱(decitabine)及乙炔胞啶(ethynylcytidine)及其他抗代謝物，諸如依氟鳥氨酸(eflornithine)、羥基脲(hydroxyurea)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、諾拉曲塞(nolatrexed)(Thymitaq)、三呯(triapine)、曲麥克特(trimetrexate)及(N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2噻吩甲醯基)-L-麩胺酸)及其組合。
用於與本發明之化合物、視情況一或多種其他藥劑之組合療法中的經典抗贅生性細胞毒性劑之其他實例包括Abraxane(Abraxis BioScience,Inc.)、Batabulin(Amgen)、長春氟寧(Vinflunine)(Bristol-Myers Squibb Company)、放線菌素D(actinomycin D)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)(淨司他丁(Zinostatin))、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere)、奧塔他賽(Ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(包括Taxoprexin， 一種DHA/太平洋紫杉醇結合物)、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑(Eloxatin)、沙鉑、Camptosar、卡培他濱(Xeloda)、奧沙利鉑(Eloxatin)、泰索帝阿利維A酸(Taxotere alitretinoin)、卡福醯胺(Canfosfamide)(TelcytaTM)、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸(ibandronic acid)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、培加帕酶(pegaspargase)(OncasparTM)、乙丙昔羅(Efaproxiral)(EfaproxynTM-放射療法)、貝沙羅汀(bexarotene)(TargretinTM)、替米利芬(Tesmilifene)、TheratopeTM(Biomira)、視黃酸(Tretinoin)(VesanoidTM)、替拉紮明(tirapazamine)(TrizaoneTM)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)(XcytrinTM)CotaraTM(mAb)及NBI-3001(ProtoxbTherapeutics)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(polyglutamate-paclitaxel)(XyotaxTM)及其組合。
實例
實驗
本發明化合物之合成
本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知之多種方法製備，且下文說明一些製備此等化合物之合成方案。
本發明之化合物可視為由四個連鎖之組分組成：A環(A’)，其可為單環或雙環，中心吖嗪環；(B’)，其通常為2,4,(5)-取代之嘧啶(或雙環同源物)；苯胺(C’)或3-胺基吡啶部分；及C’環上親電側鏈(D’)以形成連鎖之A’-B’-C’-D’結構。此容許四個組分中之每一者與其他三個組分組合使用，允許大量類似物自相對較少之構建嵌段以節約且有效之方式合成。
此文件中說明之大多數合成始於經由熟習此項技術者已知之多種化學反應，製備A’次單元，然後將其附接於B’次單元，形成A’-B’部分，許多化學反應例示於下文中。現藉由B’環上鹵素原子經C單元游離一級胺置換，來附接C-單元，形成A’-B’-C’實體。藉由還原諸如硝基或疊氮基之前驅基團，或藉由將經保護之一級胺脫除保護，使C-實體初期不遮蔽一級胺，然後D-次單元經由醯化或磺化反應附接於此游離胺。
在許多情況下，D-次單元雖然在活體內充當親電體但實際上為相當弱的親電體，且可倖免於多種適當的化學反應條件，其似乎對於丙烯醯胺基及巴豆醯胺基D’物質尤其如此。此外，A’-次單元一旦併入較大 實體中即可具有彼此相當不同之化學反應性，有時允許其在合成後期及隨後反應期間使其一般呈惰性之其他時間改質。A’-B’-C’連鎖實體中之吖嗪環傾向於具有低化學活性。此容許使用其他反應次序。舉例而言，若A’部分略具化學反應性，則有時在A’-B’偶合後，或A’-B’-C’實體組裝後，或有時甚至在A’-B’-C’-D’實體完全組裝後，可對A’-部分進行最終化學改質。或A’-B’-C’實體可組裝，然後C環可例如藉由與硝基鄰位之親電氟經R3胺、硫醇或醇化物親核試劑置換進行改質。熟習此項技術者可發現此類與「典型」直鏈A至D組件之偏離的許多機會，且以下反應中說明若干此類反應順序。
A’-B’偶合
其中兩個鹵素原子(Q1及Q2)彼此呈1,3-關係的本發明之中心吖嗪環均可購得，且此等鹵素之一可始終優先置換成另一個(即使原始吖嗪為對稱的)。正常，更具反應性之Q基團(在2,4-二氯嘧啶之情況下，為4-氯)可經氮或碳親核體以優良產率置換，留下另一基團隨後在潛在激烈條件下經胺親核體置換。在嘧啶情況下，A’-B’聯芳基部分正常為4-取代-2-氯嘧啶，且因為此專利中揭示之大多數合成使用此類中間物，所以其列為實驗部分中之中間物。
此處描述之聯芳基可經由C或N原子連接於中心吖嗪之C原子。若A’環為6員環，則聯芳基必須藉由形成碳-碳鍵製備。此類合成為熟習此項技術者所熟知，且可包括斯蒂勒(Stille)、根岸(Negishi)、烏爾曼(Ullmann)或鈴木類型催化反應，或其許多變體，以及許多其他反應順序，均為熟習此項技術者所知。若A’-部分之連接部分為含有N原子之五員芳環，則環可經常經由C原子或N原附接。質子提取可驅動C或N烷基化，視準確系統及存在之平衡離子及催化劑之性質而定，且尤其在吲哚樣芳族化合物下，N對C烷基化通常為熟習此項技術者完全可控制。
此外，一旦形成A’-B’聯芳基，則常可對分子之A’部分進行選擇性反應，因為第二鹵素常具相當低之反應性。若干此類實例在以下實驗揭示內容中說明。
C’-次單元含有一級胺，該一級胺將用於置換第二Q物質。 此可在酸催化(最常見方法)或鹼催化條件下或在過渡金屬催化下進行，且所有此等均充分例示在現有技術中，例如布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)，及以下一些實例中。雖然以上未特別論述，或下文未特別例示，但亦可用鹵素置換苯胺之一級胺，且用氨或適合前驅物(疊氮化物、三氟乙醯胺、磺醯胺等)置換第二Q基團，根據需要進行改質，然後在過渡金屬催化條件下置換C-單元上之鹵素，接著若使用此類，則自氮移除活化基團。C’-部分亦含有用於附接親電D’-部分之胺之前驅物，尤其硝基，或經保護之胺，尤其t-Boc胺基。3-硝基之優點在於其可將4位上其鄰位之離去基團活化進行親核取代，從而容易在該位置引入許多R3側鏈，尤其胺。在C’部分具有4-取代基氟尤其有利於促進此反應，但包括碳連接之鏈的其他側鏈可藉由在4位具有其他鹵素，然後進行過渡金屬偶合反應，諸如斯蒂勒、鈴木、薗頭(Sonagishira)及布赫瓦爾德反應來產生。
A’-B’-C’實體容易構築，以促進對A’或C’部分之改質。因為連接於D’-親電體之C’芳環上之胺為一級胺，所以在B’-C’偶合期間其需要保護，因此在此位置上幾乎一直需要反應，且本文中揭露之大多數合成均具有此類反應。然而，若3-胺前驅物高度活化而可置換4-鹵素(例如硝基)，則可在引入R3前進行(A’-)B’-C’偶合，且R3引入A’-B’-C’上之一些實例在下文中揭示。
通常在合成結束時，添加親電D’部分，得到完成之本發明化合物。然而，如上所提及，若干D’-基團之化學反應性足夠低，尤其當呈相對較弱之拉電子醯胺存在時，容許對完成之A’-B-‘C’-D’實體進行多種轉變，尤其在某些基團引入A’-部分上時，此可能干擾一些早先化學作用，且一些此類實例亦揭示於下文中。
原則上，B’-C’偶合將與預先形成之完整C’-D’片段一起工作，因為附接有D’單元之苯胺/3-胺基吡啶片段將具有至少作為親核體之一級胺用於B’-C’偶合，將使用之大多數「單體」C’部分。此處，相同C’部分起始物質可如先前所用，但需要保護1-胺，暴露暴露3-胺、醯化產物或其磺酸酯，然後1-胺脫除保護基。接著可使用此C’-D’片段來偶合於適合的A’-B’片段，以形成最終A’-B’-C’-D’實體，且若干此類合成揭示於下文中。
因此，此專利申請案內描述之反應不僅能夠製備本發明之例示化合物，而且使本文中描述之反應及其在熟習此項技術者容易獲得之化學文獻中之變體，亦容許產生許多其他化合物，包括此專利申請案內主張之未特別例示之彼等化合物。此外，如前所提及，因為本發明化合物之模塊性，且能夠製備每個模塊之若干實例，所以可使用本申請案中揭示所賦予之化學，產生大量化合物。例如，可使用3-胺基吡啶基C’部分代替3-苯胺基C’部分，使用本申請案中論述之反應條件，與此專利中揭示之大多數A’-B’部分組合。作為另一個實例，C’-部分之前驅物之硝基苯胺上4-氟基之置換可藉由一系列非常廣泛之胺，使用此文件中揭示之條件置換。
流程1展示製備本發明化合物之通用流程，如下說明：A為A1，經由五員環之1-(3-)位連接於中心吖嗪之6,5-雙環系統，且Y為α,β-不飽和烯醯胺。合成包括製備五個組分：適當經取代之吖嗪 1A ，其在必需氮之鄰及對位含有離去基團Q1及Q2，通常而不一定為鹵素；適合A基團 2A (在此情況下為A1)，其中T1表示作為Q1之適合偶合搭配物之基團；適當間硝基苯胺，或3-胺基-5-硝基吡啶 4A ，具有離去基團Q3，可能為鹵素；適當側鏈R3T2 5A ，其中T2、通常氫為經由置換Q3而偶合的適當離去基團；及最後適當親電體 9A ，此處以烯醯氯說明，其中Q4為與芳族胺偶合之適當離去基團。組分 1A 、 2A 、 4A 、 5A 及 9A 中之一些可購得，且若其不可購得，則其可藉由一般技術者已知之方法製得。
此合成流程描述通常使用之策略，其基本上使A’依序連接於B’，接著附接於已附接R3側鏈之C’部分，然後在還原硝基後，D’附接以完成該合成。在流程1之第一步驟中，吖嗪 1A 作為B’部分在其4位與A’部分[6.5]-雙環 2A ，在其1或3位偶合，總體上失去Q1T1，形成中間物 3A 。此類偶合時常為鹵素離子經氮或基於氮之陰離子置換，但同等地，可包括藉由熟習此項技術者所熟知之方法，諸如斯蒂勒、根岸或鈴木偶合或弗賴德爾-格拉夫芳基取代(Freidel-Crafts aryl substitution)形成碳-碳鍵。在步驟2中， 4A 上之Q3經 5A 置換，失去Q3T2，形成中間物 6A ，完整C’部分。此類偶合時常為鹵素離子經氮或基於氮之陰離子置換，但同等地，可包括藉由熟習此項技術者所熟知之方法，諸如斯蒂勒、根岸或鈴木偶合形成碳-碳鍵。
在步驟3中， 6A 之胺基氮用於使用熟習此項技術者已知之方法置換A’B’部分中間物 3A 之Q2，形成A’-B’-C’連鎖中間物 7A 。 7A 之硝基接著使用諸如鐵/乙酸或催化氫化之一般技術者熟知之方法還原成中間 物 8A 之胺基。在此說明性通用情況下完整A’-B’-C’-D’最終產物 10A 1 Y 1 之合成藉由胺 8A 與適合烯酸衍生物 9A 進行醯胺偶合來完成，其中離去基團Q4可為鹵化物、活化酯、酸加偶合劑或熟習此項技術者已知之適於肽偶合之其他活化酸衍生物。本發明之其他化合物藉由類似製程，利用不同A及Y基團，使用均為熟習此項技術者熟知之適當起始物質及偶合反應製得。
在流程2中，說明替代策略之一，其使用與流程1中類似之組分。在此情況下，說明性A1(A’)組分為5-連接之6,5-氮雜芳族系統。第一步與前面相同，其中A’部分 2B 藉由前面描述之相同類型之反應偶合於B’吖嗪 1A ，形成 3B A’-B’實體，如流程1中。此處說明兩個替代途徑2A及2B，形成C’-D’片段，其將在後面或在該順序結束時與A’-B’偶合，因為最佳化學必須比流程1中針對苯胺及吡啶所需更困難一些。
在流程2A中，除了胺經適當保護外，起始硝基苯胺 4B 類似於 4A 。R3部分如前，藉由置換Q3而引入，然後硝基還原成未經保護之胺，得到適當C’片段 6B 。接著此用游離胺上D’部分 9A 醯化，且藉由自原 始胺移除保護基，完成準備偶合之C’D’實體 11B 。在流程2B中，鹵基硝基吡啶之高且選擇性反應性容許容易製備 4C 部分，其中W為隨後容易變成胺之基團。此甚至可為質子，因為在藉由 5A 置換Q3引入R3後，吡啶之5位相當高地活化至進行親電芳族取代。在非還原條件下W經游離胺置換將使得C’實體為硝基苯胺 6C ，其中正確位置之游離胺用於由D’實體 9A 醯化。3-硝基輕度還原成胺完成此C’-D’部分11C之製備，呈準備好進行最終偶合之形式。
在許多情況下，作為合成之最後一步，使用與用於如流程1所述將A’B’片段偶合於C’部分相同類別之偶合， 3A 上之Q2片段經 11B 或 11C 上之游離胺置換，產生實體 12A 1 Y 1 及 13A 1 Y 1 。此處可採用許多相同條件，因為丙烯醯胺D’部分尤其經常足夠穩固，而倖免於此處使用之胺置換反應。或者，在此反應中可使用最終D’親電體之前驅物且在完成此偶合後，活化最終親電物質。
中間物
A1.2-氯-4-吲哚-1-基嘧啶.
在0℃下向吲哚(3.93g，33.56mmol)於中DMF(50mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.61g，40.27mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(5.00g，33.56mmol)，接著將混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(300mL)淬滅且將混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，將合併之有機層用水(300mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-吲哚-1-基嘧啶(2.00g，26%)。
1H NMR：(MeOD 400MHz)：δ 8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.56(d,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=4.0Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=3.6Hz,2H)。
A2.2-氯-4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-甲基吲哚(4.40g，33.56mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.61g，40.27mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(5.00g，33.56mmol)，且將混合物在 15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且用EtOAc(200mL×3)萃取，將合併之有機層用水(200mL×4)洗滌，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶(2.90g，35%)。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.64(d,J=6.0Hz,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J=5.6Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),2.28(s,3H)。
A3.2-氯-4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在N2下向吲哚(4.00g，34.14mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加NCS(4.56g，34.14mmol)。將混合物在15℃下攪拌4小時，且傾倒至H2O(200mL)，過濾且用H2O(20mL)洗滌。乾燥固體，得到3-氯吲哚(5.00g，96%)。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.34(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.12-7.10(m,1H)。
在0℃下在N2下向3-氯吲哚(3.00g，19.79mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，950mg，23.75mmol)且將混合物攪拌30分鐘。接著添加2,4-二氯嘧啶(2.95g，19.79mmol)且在15℃下攪拌4小時。將混合物傾倒至H2O(200mL)，過濾且用H2O(100mL)洗滌。將固體用EtOAc(200mL)洗滌。乾燥固體，得到2-氯-4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶(1.20g，23%)。
1H NMR：(400MHz CDCl3)：δ 8.58(d,J=5.6Hz,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.41-7.28(m,1H),7.27-7.26(m,1H)。
A4.2-氯-4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-氰基吲哚(3.05g，21.48mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.48mmol)，且將混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且將混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機層且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真 空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶(3.20g，58.5%)。
1H NMR：(400MHz DMSO-d 6 )：δ 9.15(s,1H),8.89(d,J=5.6Hz,1H),8.62(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=6.4Hz,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H)。
A5.2-氯-4-(4-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
將含溴化甲基鎂(27.21g，2.7.21g,228mmol)之醚逐滴添加至4-甲基吲哚(29.94g，228.22mmol)於THF(300mL)中之溶液中，在N2下在0℃下攪拌。(反應放熱，同時保持內部溫度在0-1℃之間)。將溶液在0℃下攪拌1小時，且使之升溫至室溫。接著2,4-二氯嘧啶(17.00g，114.11mmol)添加至反應混合物(不放熱)且在攪拌下加熱至80℃，歷時15小時，此時LCMS展示剩餘70% 4-甲基吲哚。將反應溶液用MeOH(500mL)淬滅，且溶液預吸附至矽膠(100g)。粗產物藉由矽膠管柱層析法用(PE/EtOAc 10：1→3：1)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(4-甲基吲哚-3-基)嘧啶(4.00g，14.4%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ：8.48-8.45(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.97(s,1H),2.64(s,3H)。
A6.2-氯-4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4-甲基吲哚-3-基)嘧啶(3.00g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後將MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。將有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶(3.00g，94.6%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ：8.48-8.45(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.03-6.99(m,1H),3.88(s,3H),2.65(s,3H)。
A7.2-氯-4-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
在0℃下向4-氯吲哚(4.00g，26.4mmol)於THF(40mL)中之混合物中添加NaH(60%於礦物油中，760mg，31.7mmol)。將溶液在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下添加MeI(11.80g，83.1mmol)且接著將混合物在25℃下攪拌4小時。將反應混合物傾倒至水(100mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。將有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈無色固體狀之4-氯-1,N-甲基吲哚(4.00g，91.5%粗)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.26-7.21(m,1H),7.15(s,2H),7.11-7.09(m,1H),6.64-6.57(m,1H),3.80(s,3H)。
將NBS(8.60g，48.3mmol)分部分添加至4-氯-1,N-甲基吲哚(8.00g，48.3mmol)於DMF 60mL)中之溶液中，在N2下在0℃下攪拌。又20分鐘後，將反應溶液傾倒至水(60mL)，固體藉由真空過濾來收集，用水(20mL×4)清洗且真空乾燥，得到呈白色固體狀之3-溴-4-氯-1,N-甲基吲哚(8.00g，67.7%，粗)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.24-7.21(m,1H),7.16-7.10(m,3H),3.76(s,3H)。
將n-BuLi(1.83g，28.63mmol)逐滴添加至在N2下在-78℃下攪拌的3-溴-4-氯-1,N-甲基吲哚(7.00g，28.6mmol)於THF(70mL)中之溶液中。在此溫度下2小時後將2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(5.33g，28.6mmol)添加至溶液且再攪拌2小時。TLC指示化合物6耗盡且形成兩個新的斑點。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法用(PE/EtOAc 20：1→10：1→5：1)溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(2.00g，6.86mmol，23.96%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.53(s,1H),7.21-7.10(m,3H),3.79(s,3H),1.40(s,1H)。
將2-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.50g，5.14mmol)、2,4-二氯嘧啶(1.53g，10.29mmol)、K2CO3(2.13g， 15.43mmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(420.11mg，0.514mmol)於二噁烷(10mL)及H2O(1.0mL)中之混合物在80℃下在N2下攪拌4小時。將反應混合物傾倒至水(30mL)且用EtOAc(30mL×3)萃取。將有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法用(PE/EtOAc 20：1→10：1)溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)嘧啶(1.40g，98%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.56-8.49(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.26(m,2H),3.89(m,3H)
A8.2-氯-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.
將吲哚-3-甲酸甲酯(11.76g，67mmol)於DMF(70mL)中之溶液逐滴添加至在0℃下在N2下攪拌的NaH油性懸浮液(2.68g，60%，67.1mmol)於DMF(40mL)中之漿狀物。0.5小時後，仍在0℃下，逐滴添加含2,4-二氯嘧啶(10.00g，67.12mmol)之DMF(90ml)。接著混合物升溫至25℃且攪拌1.5小時。HPLC(5-95)指示反應結束。反應混合物藉由添加水(300mL)淬滅，且接著用EtOAc(2×200mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至3/1)來純化且接著藉由製備型HPLC(HCl)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(5.00g，17.38mmol，25.89%產率)。
A9.2-氯-4-(3-甲醯基吲哚-1-基)嘧啶.
在N2下在0℃下將吲哚-3-甲醛(24.36g，167.8mmol)於DMF(100mL)中之溶液逐滴添加至攪拌之NaH(60%油性懸浮液，6.71g，167.81mmol)於DMF(100mL)中之漿狀物且攪拌0.5小時。接著逐滴添加含2,4-二氯吡啶(25.00g，167.81mmol)之DMF(100ml)。混合物升溫至25℃，攪拌1.5小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1，Rf=0.35)指示反應結束。反應混合物藉由添加水(500mL)淬滅，且接著用EtOAc(2×300mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至3/1)來純化且接著藉由製備型HPLC(HCl)進一步純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3-甲醯基 吲哚-1-基)嘧啶(14.00g，54.33mmol，32.38%產率)。
A10.2-氯-4-(3-甲基磺醯基吲哚-1-基)嘧啶.
3-甲基硫代吲哚.在25℃下將N-氯丁二醯亞胺(5.7g，42.7mmol)於DCM(125mL)中之漿狀物脫氣且用N2淨化3次，且接著混合物冷卻至0℃。二甲基硫醚(530mg，8.54mmol，624μL)添加至混合物。在0℃下攪拌15分鐘後，混合物冷卻至-20℃且緩慢添加吲哚(5.0g，42.7mmol)於DCM(125mL)中之溶液。添加後，反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時。接著混合物濃縮，得到殘餘物，且殘餘物溶於二甲苯(250mL)中且在150℃下在N2下攪拌0.5小時。LC-MS(5-95)展示吲哚耗盡且偵測到具有所需MS之一個主峰。反應混合物冷卻至25℃且過濾。呈紅色液體狀之濾液直接用於下一步。
3-甲基磺醯基吲哚。將含以上製備之粗3-甲基硫代吲哚的二甲苯在0℃下攪拌，且添加mCPBA(85%，17.3g，85.4mmol)。接著反應混合物升溫至25℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃，且藉由添加飽和Na2SO3溶液(25mL)來淬滅直至藉由碘化鉀澱粉紙測試，在溶液中無可偵測之過氧化物。接著水(100mL)添加至混合物，且將混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至5/1)溶離來純化，得到呈土黃色固體狀之3-甲基磺醯基吲哚(5.1g，2步61%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 12.6(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),3.18(s,3H)。
2-氯-4-(3-甲基磺醯基吲哚-1-基)嘧啶.
將3-甲基磺醯基吲哚(6.8g，34.8mmol)於DMF(70mL)中之溶液冷卻至0℃，且以若干部分添加NaH(60%油性懸浮液，1.4g，34.8mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且接著2,4-二氯嘧啶(5.2g，34.8mmol)一次性添加至反應混合物。反應混合物升溫至25℃且攪拌3.5小時。反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl溶液(15mL)及水(30mL)淬滅，用萃取EtOAc(3x80mL)，有機層合併且用洗滌水(2×30mL)，飽和鹽水(30 mL)，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至1/1)溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(3-甲基磺醯基吲哚-1-基)嘧啶(2.80g，26.1%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 8.86-8.85(m,2H),8.62(d,J=8.4Hz,1H),8.21-8.20(m,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),3.33(s,3H)。
A11.2-氯-4-(3-羥基吲哚-1-基)嘧啶
中間物A11可根據本文中揭示之程序或藉由此項技術中已知之常見合成程序合成。
A12.2-氯-4-(2-羥基苯并咪唑-1-基)嘧啶
4-(2-胺基苯胺基)-4-氯嘧啶.在25℃下將2,4-二氯嘧啶(5.5g，37mmol)及DIPEA(9.6g，74mmol，13mL)添加至1,2-二胺基苯(4.0g，37mmol)於正丁醇(160mL)中之溶液中。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在100℃下在N2下攪拌4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1，Rf=0.5)展示反應結束。反應混合物冷卻至25℃，且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物與HCl水溶液(0.1M，60mL)一起攪拌20分鐘，接著添加EtOAc(100mL)，分離各相且將水相用EtOAc(2×30mL)萃取。將有機層合併且用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物用DCM(50mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-胺基苯胺基)-4-氯嘧啶(5.30g，65%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 9.16(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.06-6,98(m,2H),6.78-6.76(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.32(brs,1H),4.99(brs,2H)。
2-氯-4-(2-羥基苯并咪唑-1-基)嘧啶.在25℃下將CDI(5.5g，34mmol)添加至4-(2-胺基苯胺基)-4-氯嘧啶(5.3g，24mmol)於DMF(60mL)中之溶液中。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在80℃下在N2下攪拌17小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1，Rf=0.58)展示反應結束。反應混合物冷卻至25℃，且濃縮，得到殘餘物。殘餘物溶於水(20mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，且將合併之有機層用飽和鹽水(20mL) 洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-氯-4-(2-羥基苯并咪唑-1-基)嘧啶(1.0g，16%)。
A13.2-氯-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
將4-甲基吲哚(5.0g，38mmol)於DCE(250mL)中之溶液脫氣且用N2淨化3次，且冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加含MeMgBr之醚(3M，12.7mL)。添加後，混合物在0℃下攪拌0.5小時，且接著一次性添加2,4-二氯嘧啶(8.4g，56mmol)。反應混合物升溫至25℃且攪拌16小時，此時TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1，Rf=0.5)展示反應結束。混合物冷卻至0℃，在攪拌下將MeOH(30mL)添加至混合物，接著濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至1/1)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(4g，43%產率)。
1H NMR(MeOD)δ 8.38-8.37(m,1H),8.23-8.21(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.12(t,J=14.8Hz,1 H),7.04-7.02(m,1H),2.52(s,3H)。
A14.2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基-7-氰基吲哚-3-基)嘧啶.
1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚.在0℃下將(Boc)2O(3.38g，15.48mmol，1.10當量)添加至攪拌的7-氰基吲哚(2.00g，14.07mmol)、Et3N(4.27g，42.21mmol)及DMAP(344mg，2.81mmol)於DCM(40mL)中之溶液中。接著將反應混合物在25℃下攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=10/1，Rf=0.4)展示反應結束。在0℃下反應混合物藉由添加水(50mL)淬滅，且接著用DCM(50mL)稀釋。分離各相，且水相用另外DCM(3×30mL)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至40/1)來純化，得到呈白色固體狀之1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(3.00g，12.38mmol，88%產率)。
3-溴-1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚.在25℃下將NBS(2.42g，13.62mmol)添加至攪拌的1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(3.0g，12.38mmol)於DCM(150mL)中之溶液中，且接著使混合物回流32小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6/1，Rf=0.35)指示反應結束。混合物真空濃縮以移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至30/1) 來純化，得到呈綠色固體狀之3-溴-1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(3.40g，85.5%產率)。
1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吲哚.在25℃下將3-溴-1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(1.00g，3.11mmol)、三環己基磷烷(192mg，0.68mmol)、乙酸鉀(763mg，7.78mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(947.7mg，3.73mmol)及Pd2(dba)3(142.4mg，0.156mol)於二噁烷(12mL)中之溶液充以N2，歷時10分鐘且在攪拌下升溫至50℃，16小時。LC-MS(5-95)指示反應結束。反應混合物過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吲哚(600mg，52.4)。
2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基)嘧啶.在N2下將1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吲哚(550mg，1.49mmol)、2,4-二氯嘧啶(222mg，1.49mmol)、KOAc(292.5mg，2.98mmol)及Pd(dppf)(48.67mg，0.06mmol)於二噁烷(30mL)及水(6mL)中之混合物在60℃下攪拌18小時。接著混合物過濾且真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(120mg，22.7%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：12.94(br.s.,1H),8.79(d,J=8.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.62(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=5.0Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H)。
A15.2-氯-4-吲唑-1-基嘧啶.
在0℃下將攪拌之1H-吲哚15(590.5mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物再冷卻至0℃且添加2,4-二氯嘧啶(740mg，5.0mmol)。在25℃下攪拌4小時後將混合物用水淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取，將合併之有機萃取物用飽和鹽水(25mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且減壓移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-吲唑-1-基嘧啶(250mg，26%)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.39(1H,t,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.0,0.8Hz),7.92(1H,d,J=5.6Hz),8.27(1H,s),8.57(1H,d,J=5.6Hz),8.81(1H,dd,J=8.4,0.8Hz)。
HR-MS(m/z)：231.0358。
A16.2-氯-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶.
將2,4-二氯嘧啶(6.25g，42mmol)、2,3-二氫吲哚(5.00g，42mmol，4.72mL)及DIPEA(5.42g，42mmol，7.33mL)於n-BuOH(100.00mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1，Rf=0.45)展示反應結束。混合物過濾且真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至3/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶(2.00g，20.6%)。
1H NMR(MeOD)δ 8.33(d,J=7.5Hz,1H),8.16(d,J=6.2Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.70(d,J=6.2Hz,1H),4.02(t,J=8.6Hz,2H),3.23(t,J=8.4Hz,2H)。
A17.2-氯-4-(3-(二氟甲基)吲哚-1-基)嘧啶
3-(二氟甲基)吲哚.將含S-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)三氟化硫(2.6g，16.6mmol)之DCM(4mL)逐滴添加至在N2下在0℃下攪拌之吲哚-3-甲醛(5.66g，25.6mmol，5.6mL)於DCM(10mL)中之溶液中，且溶液接著在25℃下攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO3溶液(10mL)淬滅且用DCM(10mL×2)萃取。合併之有機相真空濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之3-(二氟甲基)吲哚(430mg，14.4%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：13.68-13.54(brs,1H),7.86-7.82(m,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.27-7.21(m,2H)。
2-氯-4-(3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶.在0℃下在N2下向NaH(142.8mg，3.57mmol，60%純)於DMF(4mL)中之懸浮液中逐滴添加含3-(二氟甲基)吲哚(600mg，3.57mmol)之DMF(3mL)。接著混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著逐滴添加含2,4-二氯嘧啶(532mg，3.57mmol)之DMF(3mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。將反應用水(10mL)淬滅且用EtOAc(10mL×2)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(10mL×2)洗滌，經無水Na2SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC(TFA)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶(450mg，1.6mmol，34%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.83(d,J=5.6Hz,1H),8.75-8.68(m,1H),8.05-7.98(m,2H),7.86-7.77(m,1H),7.58-7.54(m,2H)。
A18.2-氯-4-(3-乙炔基吲哚-1-基)嘧啶
中間物A18可根據本文中揭示之程序或藉由此項技術中已知之常見合成程序合成。
A19.2-氯-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
在0℃下將MeMgBr(3M乙醚溶液，2.54mL，7.6mmol)逐滴添加至2-甲基吲哚(1.00g，7.62mmol)於DCE(32.mL)中之溶液中且攪拌30分鐘。接著一次性添加2,4-二氯嘧啶(1.70g，11.43mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且接著冷卻至0℃。逐滴添加甲醇(3mL)，且將反應混合物用稀鹽酸(0.5M，20mL)淬滅。分離各相且將水相用DCE(2×10mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且濾液真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至1：5)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(700mg，37.7%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 11.90(s,1H),8.56(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.69-7.42(m,1H),7.41-7.30(s,1H),7.18-7.16(s,2H),2.74(s,3H)。
A20.2-氯-4-(7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶
中間物A20可根據本文中揭示之程序或藉由此項技術中已知之常見合成程序，藉由水解以下A28中所述之2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶合成。
A21.2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)吲唑-3-基嘧啶.
1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚.將DMAP(62mg，0.51mmol)及(Boc)2O(6.7g，30mmol，7.0mL)添加至在25℃下在N2下攪拌的吲哚(3.0g，25mmol)於MeCN(100mL)中之溶液中，歷時4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1，Rf=0.5)展示反應結束。反應混合物濃縮，得到殘餘物，其分 配於EtOAc(50mL)與水(30mL)之間，分離水層且用EtOAc(2×30mL)萃取。將有機層合併且用飽和NaHCO3溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)來純化，得到呈淡黃色油狀之1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚(4.5g，81%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 8.42(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1 H),1.65(s,9H)。
1,N-(第三丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吲哚.將[Ir(COD)OMe]2(152mg，0.23mmol)、4,4’-二第三丁基-2,,2’-吡啶基(184mg，0.69mmol)及雙頻哪醇基二硼(4.1g，16mmol)添加至1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚(5.0g，22mmol)於MTBE(50mL)中之溶液中，在25℃下添加[Ir(COD)OMe]2(152mg，229umol)、dtbpy(184mg，687umol)及B2pin2(4.1g，16mmol)，使反應混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在N2下在80℃下攪拌2小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1，Rf=0.5)展示反應結束。反應混合物冷卻至25℃且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用DCM溶離來純化，得到呈黃色油狀之粗1,N-(第三丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吲哚(7.5g)。
2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)吲唑-3-基嘧啶.將粗1,N-(第三丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吲哚(7.0g)、2,4-二氯嘧啶(3.0g，20mmol)、K3PO4(13g，61mmol)及PdCl2(dppf)(1.5g，2.0mmol)於1,4-二噁烷(140mL)中之溶液在25℃下脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在N2下在100℃下攪拌14小時。反應混合物冷卻至25℃，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用石油醚/乙酸乙酯(50/1至30/1)溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(第三丁氧基羰基)吲唑-3-基嘧啶(2.5g，37%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 8.92(s,1H),8.54-8.52(m,1H),8.18-8.15(m,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1 H),1.70(s,9H)。
A22.7-(羧基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
向500mL四頸燒瓶添加2,4-二氯嘧啶(15.3g，100mmol)、AlCl3(14g，100mmol)及DME(300mL)。將混合物攪拌5分鐘，接著添加吲哚-7-甲酸甲酯(20g，110mmol)。接著在80℃下攪拌反應24小時。完成後，混合物冷卻至室溫，傾倒至水(300mL)且用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200mL×3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物用MTBE濕磨。混合物過濾，得到呈紅色固體狀之7-(羧基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(11g，34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ=10.43(br,1H),8.76-8.74(m,1H),8.53(s,1H),8.13-8.11(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.39-7.29(m,1H),4.05(s,3H)。
A 23 2-氯-4-(3-磺醯基醯胺基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在氮氣下向2-氯-4-吲哚-1-基嘧啶(5g，22mmol，1當量製劑A1)於DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加氯磺酸(6.1g，52mmol，2.4當量)於DCM(20mL)中之溶液。添加後，將混合物在此溫度下攪拌直至結束。所形成之沈澱藉由過濾來收集，用DCM洗滌且乾燥，得到所需磺酸(8g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
1 H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.68-8.63(m,2 H),8.29(s,1 H),8.04-8.02(m,1 H),7.81(d,J=5.4Hz,1 H),7.44-7.37(m,2 H)。
向500mL三頸燒瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺酸(8g，25.8mmol，1當量)、CHCl3(160mL)及PCl5(8.4g，77.5mmol，3當量)。使混合物回流隔夜。反應藉由TLC及LCMS監測。結束後，反應混合物冷卻至室溫且充以氨氣，歷時2小時。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著添加水(160mL)。分離有機層且將水層用DCM(80mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80mL×3)洗滌，乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-氯-4-(3-磺醯基醯胺基吲哚-1-基)嘧啶(4g，2步37%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.82(d,J=5.4Hz,1 H),8.66-8.60(m,2 H),8.18(d,J=5.7Hz,1 H),8.00(d,J=6.6Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.53-7.44(m,3 H)。
A24.1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯.
在0℃下向吲哚-3-甲酸乙酯(19g，100mmol)於DMF(200ml)中之溶液中逐份添加NaH(4g，100mmol)。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘直至無泡沫出現。逐份添加2,4-二氯嘧啶(14.9g，100mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，將反應用飽和NH4Cl(34mL)淬滅且用水(600mL)稀釋。所形成之固體藉由過濾來收集，用水(300mL×2)洗滌且藉由矽膠層析法來純化，得到呈棕色固體狀之1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(12g，40%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)δ=8.84(d,J=8.7Hz,1H),8.66(d,J=5.7Hz,1H),8.29-8.26(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.52-7.47(m,1H),4.62-4.55(q,J=7.2Hz,2H),1.54(t,J=7.2Hz,3H)。
A25.3-(N-第三丁氧基羰基胺基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
向1L四頸燒瓶添加二噁烷(200mL)、THF(100mL)及3-氰基吲哚(30g，211mmol)。溶液冷卻至0℃且逐份添加LiAlH4(30g，780mmol)。在0℃下攪拌10分鐘後，混合物加熱至回流，持續0.5小時，直至TLC展示結束。在0℃下將混合物小心用水(300mL)淬滅，過濾，且分離濾液。將水層用EA(500mL×2)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且用PE/EA洗滌，得到呈磚紅色固體狀之3-胺基甲基吲哚(21g，70%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.80(br,1 H),7.59(d,J=7.5Hz,1 H),7.34(d,J=8.1Hz,1 H),7.20(s,1 H),7.09-7.04(m,1 H),6.99-6.94(m,1 H),3.87(s,2 H)。
向500mL四頸燒瓶添加3-胺基甲基吲哚(21g，144mmol)、DCM(200mL)、TEA(29g，288mmol)及DMAP(3.5g，29mmol)。逐滴添加含Boc2O(35.5g，158mmol)之THF且將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(100mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由管柱層析法來純化，得到3-(N-第三丁氧基羰基胺基甲基)吲哚(15.9g，46%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=10.87(br,1 H),7.59(s,1 H),7.34(s,1 H),7.18-6.99(m,4 H),4.26(s,2 H),1.39(s,9 H)。
向3-(N-第三丁氧基羰基胺基甲基)吲哚(15g，60mmol)於THF(150mL)中之混合物中逐滴添加t-BuOK(8.2g，72mmol)於THF(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，逐滴添加2,4-二氯嘧啶(9g，60mmol)於THF(20mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌直至結束。將反應用水(50mL)淬滅且用DCM(200mL×2)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由管柱層析法來純化，得到3-(N-第三丁氧基羰基胺基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(7.2g，33%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.69(d,J=5.7Hz,1 H),8.57(d,J=8.1Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.87(d,J=6Hz,1 H),7.74-7.72(m,1H),7.41-7.29(m,3H),4.31(d,J=5.7Hz,2 H),1.39(s,9 H)。
A26.3-胺基-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚.
在0℃下向3-胺基吲哚(40g，300mmol)於DMF(600ml)中之溶液中逐份添加NaH(14.44g，360mmol)。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘直至無泡沫出現。逐份添加2,4-二氯嘧啶(49g，330mmol)且將反應在室溫下攪拌隔夜。完成後，將反應用飽和NH4Cl(34mL)淬滅且用水(1800mL)稀釋。所形成之固體藉由過濾來收集，用水(300mL×2)洗滌且藉由矽膠層析法來純化，得到呈棕色固體狀之3-胺基-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(12g，16%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.52-8.50(m,2H),7.96-7.94(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.52(d,J=5.7Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),6.68(s,2H)。
A27.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-甲基胺基)-3-(N-第三丁氧基羰基)1H-吲哚.
在氮氣下向3L三頸燒瓶饋入吲哚-3-甲酸(40g，247mmol)及t-BuOH(800mL)。攪拌10分鐘後，添加TEA(30g，296mmol)及DPPA(81g，296mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌5小時。完成後，混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到3-(第三丁氧基羰基胺基)吲哚(10g，17%)。
向500mL四頸燒瓶饋入DMF(150mL)及3-(N-第三丁氧基羰基胺基)吲哚(10g，43mmol)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(2.1g，52.5mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘直至無泡沫出現。添加2,4-二氯嘧啶(7g，47.3mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。結束後，將混合物用飽和NH4Cl(34mL)淬滅且用水(600mL)稀釋。沈澱藉由過濾來收集且用水(300 mL×2)洗滌。濾餅藉由矽膠管柱層析法來純化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲哚(2.4g，16%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)δ=8.72(d,J=8.4Hz,1H),8.64(d,J=5.1Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.57(m,1 H),7.40-7.34(m,2 H),7.15-7.14(m,1 H),1.56(s,9 H)。
向100mL圓底燒瓶饋入1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲哚(2.4g，7mmol)及DMF(14mL)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(0.28g，7mmol)且將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著逐滴添加MeI(0.98g，7mmol)。添加後，混合物升溫至室溫且攪拌2小時直至結束。將混合物傾倒至水(50mL)且用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水兩次洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-甲基胺基)-3-(N-第三丁氧基羰基)1H-吲哚(1.2g，48%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.72(d,J=5.7Hz,1 H),8.66-8.63(m,1 H),7.86-7.79(m,2 H),7.74-7.69(m,1 H),7.49-7.44(m,1 H),3.42(s,3 H),1.43(s,9 H)。
A28.2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶.
在-78℃下向2-氯-3-硝基吡啶(50g，315mmol，1.0當量)於THF(1.5L)中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(1M THF溶液，946.14mL，3.00當量)。添加結束後，使混合物升溫至25℃且攪拌14小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.25)展示反應結束。將反應用飽和NH4Cl(400mL)淬滅且用EtOAc(500mL×3)萃取。合併之有機層濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=2：1至1：1)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氯吡咯并[2,3-c]吡啶(18g，118mmol，37%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=8.72(br s,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.52(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),6.66(t,J=2.8Hz,1H)。
ESI-MS(m/z)：153.1(M+H)+
步驟2：將7-氯吡咯并[2,3-c]吡啶(1g，6.5mmol，1.0當量)及NaOMe(4.2M，10mL，6.4當量)之混合物在微波下在110℃下攪拌4小 時。LCMS展示反應結束。製成18個少量批料且合併用於處理。將合併之混合物用飽和NH4Cl(水溶液)(30mL)稀釋且用EtOAc(100mL×3)萃取。合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×80mm×10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：0%-15%，20min)來純化，得到呈黃色固體狀之7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(8g，54mmol，46%產率)。回收約5g起始物質。
1 H NMR 400MHz CDCl3 δ=8.82(br s,1H),7.68(d,J=5.6Hz,1H),7.30-7.15(m,1H),7.10(d,J=5.6Hz,1H),6.46(t,J=2.4Hz,1H),4.07(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：149.0(M+H)+
步驟3：在0℃下向7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(8.0g，54mmol，1.0當量)於THF(160mL)中之溶液中添加NaH(4.32g，108mmol，60%純，2.0當量)。混合物在0℃下攪拌0.5小時。添加TIPSCl(15.6g，81mmol，17.4mL，1.5當量)且將混合物在25℃下攪拌14小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.2)展示反應結束。將混合物傾倒至飽和NH4Cl(500ml)且用EtOAc(400mL×3)萃取。合併之有機層濃縮且藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)來純化，得到呈黃色油狀之7-甲氧基-1,N-(三異丙基矽烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶(16g，52.6mmol，97%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3 δ 7.69(d,J=5.5Hz,1H),7.31(d,J=3.2Hz,1H),7.09(d,J=5.6Hz,1H),6.49(d,J=3.2Hz,1H),3.99(s,3H),1.72-1.56(m,3H),1.10-0.94(d,18H)。
ESI-MS(m/z)：305.2(M+H)+
步驟4：在25℃下向7-甲氧基-1,N-(三異丙基矽烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶(22g，72.3mmol，1.0當量)於MTBE(440mL)中之溶液中添加(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯；2,4-二甲基-BLAH雙環[1.1.0]丁烷(CAS：12148-71-9)(4789mg，723umol，0.01當量)、Pin2B2(18.4g，72.3mmol，1.0當量)及4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶(CAS：69641-93-6)(582mg，2.17mmol，0.03當量)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在80℃下攪拌2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1，Rf=0.5)展示反應結束。蒸發溶劑且 殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=100：1至10：1)來純化，得到呈白色固體狀之2-(7-甲氧基-1,N-(三異丙基矽烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(20g，46.5mmol，64%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3 δ 7.79(d,J=5.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),4.04(s,3H),1.80-1.58(m,3H),1.34(s,12H),1.14(d,18H)。
ESI-MS(m/z)：431.3(M+H)+
步驟5：在25℃下向2-(7-甲氧基-1,N-(三異丙基矽烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(10g，23mmol，1.0當量)於MeCN(150mL)及H2O(7.5mL)中之溶液中添加2(3.46g，23mmol，1.0當量)、Na2CO3(4.92g，46.5mmol，2.0當量)及4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺；二氯鈀(CAS：887919-35-9)(822mg，1.16mmol，0.05當量)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在70℃下攪拌14小時。LC-MS展示反應結束。將反應用水(100mL)淬滅且用EtOAc(300mL×3)萃取。合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=3：1至1：1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(2.5g，9.6mmol，41%產率)。
1 H NMR 400MHz MeODδ 8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J=5.2Hz,1H),4.08(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：260.1(M+H)+
A29.2,5-二氯-4-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)嘧啶.
在20℃下向5-溴菸鹼酸甲酯(10g，46.3mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加B2Pin2(17.6g，69.4mmol)、KOAc(9.1g，92.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.69g，2.3mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時。LC-MS展示化合物57耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合物冷卻至20℃且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(8.0g，66%產率)。
1 H NMR 400 MHz CDCl3δ 9.26(m,1H),9.08-9.07(m,1H),8.66(m,1H),3.94(s,3H),1.36(s,12H)
ESI-MS(m/z)：264.2(M+H)+
在20℃下向2-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(8.0g，30.4mmol)於二噁烷(80mL)中之溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(5.58g，30.4mmol)、K3PO4(19.4g，91.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.11g，1.52mmol)。將反應混合物在N2下在100℃下攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.3)展示反應結束。混合物冷卻至20℃且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2,5-二氯-4-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)嘧啶(2.7g，31%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSO δ 9.26-9.25(m,1H),9.23(m,1H),9.09(s,1H),8,69-8.68(m,1H),3.94(s,3H)
ESI-MS(m/z)：284.1(M+H)+
A30.2,5-二氯-4-(6-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)嘧啶.在0℃下在N2下將NaHMDS(1M,12mL)緩慢添加至5-溴-2-(N-甲基胺基)吡啶(2.0g，10.7mmol)及(Boc)2O(2.8g，12.8mmol，3.0mL)於THF(20mL)中之混合物中。使所得混合物升溫至20℃且攪拌13小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)展示痕量化合物64及具有較低極性之主要新斑點。將混合物用飽和NaHCO3(30mL)淬滅且用EtOAc(50mL×2)萃取。有機層合併，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)來純化，得到呈淡黃色液體狀之5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)吡啶(2.8g，91%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3δ 8.40-8.39(m,1H),7.71-7.65(m,2H),3.37(s,3H),1.49(s,9H)。
ESI-MS(m/z)：287.0(M+H)+。
在20℃下向5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)吡啶(2.8g，9.8mmol)於DMSO(20mL)中之溶液中添加B2Pin2(3.71g，14.6 mmol)、KOAc(2.87g，29.3mmol)及Pd(dppf)Cl2‧DCM(398mg，488umol)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在80℃下攪拌14小時。藉由TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.6)，反應結束。藉由LCMS偵測到所需MS。混合物冷卻至20℃，用水(30mL)稀釋且用EtOAc(50mL×3)萃取。有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-(2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(3.3g，粗)。
ESI-MS(m/z)：335.2(M+H)+。
在20℃下向2-(2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.8g，5.4mmol)於二噁烷(20mL)及H2O(2mL)中之溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(1.48g，8.1mmol)、K3PO4(3.43g，16.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(197mg，270umol)。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1，Rf=0.6)展示反應結束。混合物冷卻至20℃且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之2,5-二氯-4-(6-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)嘧啶(920mg，48%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSO δ=9.01(s,1H),8.86(m,1H),8.24-8.21(m,1H),7.93-7.91(m,1H),3.38(s,3H),1.5(s,9H)
ESI-MS(m/z)：355.1(M+H)+。
A31.2,5-二氯-4-(6-(N,N-二甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶.
在25℃下在N2下向5-溴-2-(NN-二甲基胺基)吡啶(8.5g，42.3mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼戊環)(12.9g，50.7mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加KOAc(8.3g，84.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.55g，2.1mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌12小時。LCMS展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50/1至3/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(N,N-二甲基胺基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(8g，32.2mmol，76%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3 δ=8.53(s,1H),7.75-7.78(d,1H),6.43-6.45(d,1H),3.09(s,6H),1.22-1.30(m,12H)。
ESI-MS(m/z)：249.2(M+H)+
在25℃下在N2下向2-(2-(N,N-二甲基胺基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(8g，32.2mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(7.1g，38.7mmol)於二噁烷(80mL)及H2O(20mL)中之溶液中添加Na2CO3(10.3g，96.7mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.6mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌12小時。LCMS展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×80mm×10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：10%-40%，20min)來純化。獲得呈淡黃色固體狀之2,5-二氯-4-(6-(N,N-二甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(3.5g，13mmol，40%產率)。
ESI-MS(m/z)：269.1(M+H)+。
A32.2-氯-4-(5-乙醯基-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶.
在25℃下向5-溴-2-氯菸鹼酸(50g，211mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加H2SO4(20.7g，211.46mmol)。將混合物加熱至90℃且攪拌12小時。LCMS展示反應結束。反應用Na2CO3中和至pH=7-8且減壓濃縮以移除MeOH。將殘餘物用EtOAc(300mL×3)萃取。合併之有機層減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-溴-2-氯菸鹼酸甲酯(45g，180mmol，85%產率)。
ESI-MS(m/z)：249.9(M+H)+
將5-溴-2-氯菸鹼酸甲酯(8g，31.9mmol)於甲胺(2M,79.85mL)中之溶液在高壓釜中在25℃下攪拌16小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1)展示反應結束。進行三次反應且合併。合併之混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1)來純化。獲得呈白色固體狀之5-溴-2-(N-甲基胺基)菸鹼酸甲酯(12g，49mmol，51%產率)。
在0℃下向5-溴-2-(N-甲基胺基)菸鹼酸甲酯(10g，40.8mmol)及碳酸第三丁氧基羰基酯第三丁基酯(10.7g，48.9mmol)於THF(50mL)中 之溶液中緩慢添加NaHMDS(1M，44.89mL)。將混合物在25℃下攪拌6小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)展示反應結束。將混合物用H2O(500mL)稀釋且用Et0Ac(500mL×3)萃取。有機層合併且減壓濃縮.得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50：1至10：1)來純化。獲得呈棕色油狀之5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼酸甲酯(13g，37.7mmol，92%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3 δ=8.55(s,1H),8.21(s,1H),3.88(s,3H),3.38(s,3H),1.25-1.61(m,9H)。
ESI-MS(m/z)：345.0(M+H)+
在25℃下向5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼酸甲酯(15g，43.5mmol)於H2O(80mL)及THF(80mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(5.5g，130mmol)。將混合物在25℃下攪拌6小時。LCMS展示反應結束。反應混合物減壓濃縮以移除THF。殘餘物用H2O(200mL)稀釋且用EtOAc(200mL×10)萃取。有機層合併且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼酸(10g，30.2mmol，70%產率)。
ESI-MS(m/z)：231,1(M+H)+。
向N-甲氧基甲胺(3.98g，40.8mmol，HCl)於DMF(90mL)中之溶液中添加DIEA(10.5g，81.54mmol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘。添加5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼酸(9g，27.2mmol)及HATU(15.5g，40.8mmol)且將混合物在25℃下攪拌11.5小時。LCMS展示反應結束。反應混合物用水(400mL)稀釋且用EtOAc(300mL×3)萃取。有機層合併且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50：1至5：1)來純化。獲得呈黃色油狀之5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼醯氧肟酸O-甲基-N-甲酯(8g，21.4mmol，79%產率)。
ESI-MS(m/z)：274.1(M+H)+。
在0℃下在N2下向5-溴-2-(N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼醯氧肟酸O-甲基-N-甲酯(8g，21.4mmol)於THF(80mL)中之溶液中緩慢添加MeMgBr(3M，21.mL)。將混合物在20℃下攪拌6小時。LCMS展 示反應結束。將檸檬酸添加至混合物以調整pH至5-6。將所得混合物用H2O(150mL)稀釋且用EtOAc(150mL×3)萃取。有機層合併且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之3-乙醯基-5-溴-2-(N-甲基胺基)吡啶(4g，17.5mmol，82%產率)。
ESI-MS(m/z)：229.1(M+H)+。
在25℃下在N2下向3-乙醯基-5-溴-2-(N-甲基胺基)吡啶(4g，17.5mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼戊環)(5.32g，20.9mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加KOAc(3.43g，34.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(639mg，873umol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。LCMS展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50/1至3：1)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(3-乙醯基-5-溴-2-(N-甲基胺基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(4g，14.5mmol，83%產率)。
ESI-MS(m/z)：277.2(M+H)+。
在25℃下在N2下向2-(3-乙醯基-5-溴-2-(N-甲基胺基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(4g，14.5mmol)及2,4-二氯嘧啶(2.37g，15.9mmol)於二噁烷(40mL)及H2O(8mL)中之溶液中添加Na2CO3(3.07g，28.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(530mg，724umol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-氯-4-(5-乙醯基-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(3g，11.4mmol，79%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3 δ=8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.55-8.57(d,1H),7.53-7.55(d,1H),3.17(d,3H),2.70(d,3H)。
ESI-MS(m/z)：263.2(M+H)+
A33.2-氯-4-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶.
在25℃下在N2下向5-溴-2-(N-甲基胺基)菸鹼酸甲酯(10g，40.8mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼戊環)(12.4g，48.9mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液中添加KOAc(8g，81.6mmol)及 Pd(dppf)Cl2(1.49g，2.04mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。LCMS展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50/1至3：1)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(8g，27.4mmol，67%產率)。
ESI-MS(m/z)：293.4(M+H)+。
在25℃下在N2下向2-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(7g，23.9mmol)及2,4-二氯嘧啶(4.28g，28.8mmol)於二噁烷(50mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加Na2CO3(7.62g，71.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(877mg，1.20mmol)。將混合物在100℃下攪拌6小時。LCMS展示反應結束。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50：1至5：1)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-氯-4-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(2g，7.18mmol，30%產率)。
ESI-MS(m/z)：279.1(M+H)+。
A34.2-氯-4-(3-(羧基甲基)環戊并[c]吡唑-1-基)嘧啶.
在25℃下向環戊并[c]吡唑-3-甲酸(8.00g，52.6mmol)於MeOH(80mL)中之溶液中添加H2SO4(5.16g，52.6mmol，2.80mL)。將混合物加熱至85℃且攪拌18小時。TLC指示反應結束。反應在0℃下藉由NaHCO3(60mL)淬滅且減壓濃縮以移除MeOH。將水相用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(50mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之環戊并[c]吡唑-3-甲酸甲酯(6.00g，36.1mmol，69%產率)。
1 H NMR：CDCl3 400MHz CDCl3δ=3.86(d,J=14.8Hz,3H),2.86-2.71(m,4H),2.50-2.43(m,2H)。
ESI-MS(m/z)：167.0(M+H)+
在0℃下向環戊并[c]吡唑-3-甲酸甲酯(5.00g，30.1mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加NaH(1.81g，45.1mmol，60%純)。混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著添加2,4-二氯嘧啶(5.38g，36.1mmol)。混合物升 溫至25℃且攪拌18小時。LC-MS指示反應結束。將反應在0℃下用H2O(100mL)淬滅且用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯10/1=2/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(3-(羧基甲基)環戊并[c]吡唑-1-基)嘧啶(7.00g，25.1mmol，83%產率)。
ESI-MS(m/z)：279.1(M+H)+。
A35.2-氯-4-(3-羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在N2下向NaH(1.14g，28.5mmol，60%純)於DMF(100mL)中之懸浮液中添加吲哚-3-甲酸甲酯(5g，28.5mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加含2,4-二氯嘧啶(4.25g，28.5mmol)之DMF(50mL)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1，Rf=0.16)展示起始物質耗盡且形成兩個新斑點。將反應在0℃下用水(100mL)淬滅且用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100/1至10：1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(3-羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(3g，10.4mmol，37%產率)。
1 H NMR(400MHz DMSO)δ=8.87(s,1H),8.80-8.82(d,J=5.7Hz,1H),8.57-8.59(d,J=8.2Hz,1H),8.18(d,J=5.8Hz,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),3.90(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：288.0(M+H)+
A36.2-氯-4-(3-乙醯基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在N2下向NaH(1.26g，31.4mmol，60%純)於DMF(50mL)中之懸浮液中添加3-乙醯基吲哚(5g，31.4mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加含2,4-二氯嘧啶(4.68g，31.4mmol)之DMF(20mL)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。LC-MS展示化合物105耗盡且偵測到具有所需MS之兩個新峰。將反應用水(50mL)淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=80/1至10：1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3-乙醯基吲哚-1-基)嘧啶(2g，7.36 mmol，23%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=8.68(d,J=5.6Hz,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=5.6Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),2.62(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：272.1(M+H)+。
A37.3-氯-5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(N-甲基)-(1H-吲哚-7-甲酸甲酯.
在0℃下向吲哚啉(40g，336mmol，37.7mL)及TEA(3.4g，33.6mmol，4.65mL)於DCM(400mL)中之溶液中逐滴添加(Boc)2O(91.6g，420mmol，96.4mL)。將反應混合物在0℃下攪拌5小時，接著在20℃下攪拌13小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.8)展示化合物109耗盡且偵測到具有較低極性之新斑點。將反應混合物用1N檸檬酸(120mL)、飽和NaHCO3(120mL)及鹽水(120mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=80/1至10：1)來純化，得到1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚啉(50g，68%產率)。
1 H NMR 400MHz MeOD δ=7.70(s,1H),7.09-7.16(m,2H),6.89-6.93(m,1H),3.91-3.95(t,2H),3.05-3.09(t,2H),1.47(s,9H)。
ESI-MS(m/z)：220.1(M+H)+
在-78℃下向1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚啉(50g，228mmol)及sec-BuLi(1.3M,351mL)於THF(600mL)中之溶液中逐滴添加TMEDA(58.3g，502mmol，75.7mL)。將混合物在-78℃下攪拌1.5小時，接著添加氯甲酸甲酯(52.8g，559mmol，43.3mL)。混合物升溫至20℃且攪拌12小時。LCMS展示約10%起始物質及具有所需MS之一個新峰。將反應用水(500mL)淬滅且用EtOAc(300mL×3)萃取。合併之有機相減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100/1至5：1)來純化，得到呈黃色固體狀之1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(23.5g，37%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSOδ=7.34-7.40(m,2H),7.04-7.08(m,1H),4.00-4.04(t,2H),3.69(s,3H),3.04-3.08(t,2H),1.44(s,9H)。
ESI-MS(m/z)：278.1(M+H)+
向1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(23.5g，84.7mmol)於DCM(300mL)中之溶液中添加NBS(15.1g，84.7mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1，Rf=0.5)指示起始物質耗盡且偵測到具有較低極性之主要新斑點。反應混合物用飽和NaHCO3調整至pH=8。有機相分離且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0至5：1)來純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(28.5g，94%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSOδ=7.59(s,1H),7.45(s,1H),4.02(m,2H),3.70(s,3H),3.08(m,2H),1.43(s,9H)。
ESI-MS(m/z)：356.0(M+H)+
將5-溴-1,N-(第三丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(19.5g，54.7mmol)於TFA(15mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1，Rf=0.35)指示起始物質耗盡且偵測到具有較低極性之主要新斑點。將反應用DCM(100mL)稀釋且用飽和NaHCO3調整至pH=9。有機相分離且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之化合物5-溴吲哚啉-7-甲酸甲酯(13.5g，96%產率)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ=7.45(s,1H),7.27(s,1H),6.72(s,1H),3.77(s,3H),3.61(m,2H),2.99(m,2H)。
ESI-MS(m/z)：260.0(M+H)+
向5-溴吲哚啉-7-甲酸甲酯(13.5g，52.7mmol)於DCM(160mL)中之溶液中添加MnO2(45.8g，527mmol)。將混合物在25℃下攪拌48小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1，Rf=0.3)指示起始物質耗盡且偵測到具有較高極性之主要新斑點。反應混合物過濾且濾液減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-溴吲哚-7-甲酸甲酯(11g，82%產率)。
1H NMR(400MHzDMSO)δ=11.38(s,1H),8.06(s,1H),8.79(s,1H),7.47(d,J=6Hz,1H),6.56(d,J=3.6Hz,1H),3.93(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：253.9(M+H)+
在0℃下向5-溴吲哚-7-甲酸甲酯(4.5g，17.7mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加NaH(1.06g，26.6mmol，60%純)。混合物在0℃ 下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(4g，28.2mmol，1.75mL)且將混合物在25℃下攪拌30分鐘。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1，Rf=0.35)指示起始物質耗盡且偵測到具有較低極性之主要新斑點。反應混合物用水(100mL)稀釋且用EtOAc(100mL×2)萃取。合併之有機相真空濃縮，得到呈棕色液體狀之5-溴-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，32%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSOδ=7.99(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J=3.2Hz,1H),6.56(d,J=3.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：268.0(M+H)+
向5-溴-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，5.59mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加NCS(970mg，7.27mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1，Rf=0.3)指示起始物質耗盡且偵測到具有較高極性之主要新斑點。將反應用水(20mL)淬滅且用DCM(10mL×2)萃取。合併之有機相減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-溴-3-氯-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，95%產率)。
1 H NMR(400MHz DMSO)δ=7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：301.9(M+H)+
向5-溴-3-氯-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.55g，5.12mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加Pin2B2(2.6g，10.2mmol)、KOAc(1g，10.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(375mg，512umol)。將混合物在100℃下在N2下攪拌12小時。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之新峰。將反應用水(30mL)淬滅且用EtOAc(20mL×2)萃取。有機相合併且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之2-(7-(羧基甲基)-3-氯-1,N-甲基吲哚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.5g，84%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：350.1(M+H)+
在N2下在25℃下向2-(7-(羧基甲基)-3-氯-1,N-甲基吲哚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.5g，4.29mmol)及2,4-二氯嘧啶(639mg，4.29mmol)於二噁烷(30mL)及H2O(6mL)中之混合物中添加Na2CO3(909mg，8.58mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(301mg，429umol)。將混合物在80℃ 下攪拌12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1，Rf=0.3)指示起始物質耗盡且偵測到具有較高極性之一個新斑點。將反應物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(30mL×3)萃取。有機層合併且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100/1至10：1)來純化，得到呈橙色固體狀之3-氯-5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(N-甲基)-(1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.14g，79%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSO δ=8.79(d,J=5.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.31-8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.80(s,1H),3.98(s,3H),3.84(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：336.0(M+H)+
A38.2-氯-4-(1,N-甲基-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶.
在N2下在-78℃下向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(50g，210mmol)於THF(1.40L)中之混合物中添加溴(乙烯基)鎂(1M，842mL)。將混合物在-78℃下攪拌4小時，接著在-20℃下攪拌2小時。LCMS展示起始物質耗盡。將混合物傾倒至NH4Cl水溶液(500mL)且用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，50/1至1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之4-溴-7-氯[吡咯并[2,3-c]吡啶。
ESI-MS(m/z)：233(M+H)+。
向20mL微波小瓶饋入4-溴-7-氯[吡咯并[2,3-c]吡啶(1.5g，6.48mmol)及NaOMe(15mL)。將混合物在120℃下加熱3小時。LCMS展示起始物質耗盡。將反應用水(40mL)淬滅且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到4-溴-7-甲氧基[吡咯并[2,3-c]吡啶(6.0g，粗)。
1 H NMR 400MHz CDCl3：δ=8.82-8.56(m,1H),7.87(s,1H),7.34(s,1H),6.62-6.57(m,1H),4.10(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：229(M+H)+。
在25℃下在N2下向4-溴-7-甲氧基[吡咯并[2,3-c]吡啶(5.0g，22mmol)於EtOH(50mL)及H2O(5mL)中之混合物中添加CH3I(3.13g，22mmol，1.37mL)及NaOH(1.76g，44mmol)。將混合物在25℃下攪拌14 小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.4)展示起始物質耗盡。溶液用6M HCl酸化至pH=7且減壓濃縮。殘餘物用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，50/1至20/1)來純化，得到呈白色固體狀之4-溴-7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶(4g，16.59mmol，75%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3：δ=7.69(s,1H),7.00(d,J=2.9Hz,1H),6.37(d,J=2.9Hz,1H),4.15(s,3H),3.98(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：241.0(M+H)+。
在25℃下在N2下向4-溴-7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶(1.2g，4.98mmol)、Pin2B2(1.90g，7.47mmol)及KOAc(1.47g，14.93mmol)於二噁烷(12mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)(203mg，249umol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，接著加熱至100℃且攪拌14小時。LCMS展示起始物質耗盡。將反應用水(15mL)淬滅且用乙酸乙酯(7mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之(2-(7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.0g，粗)。
1 H NMR 400MHz CDCl3：δ=8.44(s,1H),7.56-7.48(m,1H),7.12-7.03(m,1H),4.23(s,3H),4.05(s,3H),1.65(s,12H)。
ESI-MS(m/z)：289(M+H)+。
在25℃下在N2下向(2-(7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.2g，4.16mmol)及2,4-二氯嘧啶(931mg，6.25mmol)於MeCN(2mL)及H2O(200uL)中之混合物中添加Na2CO3(883mg，8.33mmol)及4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺；二氯鈀(147mg，208umol，147uL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，接著加熱至100℃且攪拌10小時。LC-MS展示起始物質耗盡。將反應用水(10mL)淬滅，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之2-氯-4-(1,N-甲基-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(1.0g，3.64mmol，88%產率)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.81-8.76(m,1H),8.07- 8.02(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.17(s,1H),6.98-6.89(m,1H),4.10(s,3H),3.99(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：275(M+H)+。
A39.2-氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶.
在0℃下向4-溴吲哚-6-甲酸甲酯(3g，11.8mmol)及NaH(945mg，23.6mmol，60%純)於DMF(30mL)中之混合物中添加MeI(3.35g，23.6mmol，1.47mL)。混合物升溫至20℃且攪拌3小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1，Rf=0.4)指示起始物質耗盡且形成一個新斑點。將反應用水(100mL)淬滅且用MTBE(100mL×3)萃取。將合併之有機層用水(80mL×2)及鹽水(80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(3.34g，粗)。
1 H NMR 400MHz CDCl3δ=8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.27(d,J=1.6Hz,1H),6.58(d,J=2.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：268.0(M+H)+
將Pd(dppf)Cl2(278mg，340umol)、KOAc(3.34g，34.02mmol)及Pin2B2(2.88g，11.3mmol)預先混合且用氮氣沖洗。添加4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸酯(3.04g，11.34mmol，1.00當量)於二噁烷(150mL)中之溶液。將混合物加熱至80℃且攪拌18小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.5)指示起始物質耗盡且形成一個新斑點。將混合物傾倒至H2O(150mL)且用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)來純化，得到呈灰色固體狀之2-(6-羧基甲基)1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(2.71g，76%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.27(d,J=4.4Hz,1H),7.01(d,J=2.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),1.40(s,12H)。
ESI-MS(m/z)：305.2(M+H)+
在25℃下在N2下向2-(6-羧基甲基)1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(2.71g，76%產率)(1.9g，6.03mmol) 及2,4-二氯嘧啶(898mg，6.03mmol)於H2O(1mL)及二噁烷(5mL)中之混合物中添加Na2CO3(1.28g，12.1mmol)及Pd(dppf)Cl2(148mg，181umol)。將混合物加熱至100℃且攪拌16小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.3)指示起始物質耗盡且形成一個新斑點。將反應用H2O(80mL)淬滅且用EtOAc(160mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=15/1至8/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(1.4g，77%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,J=5.2Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.27(s,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：302.0(M+H)+
A40.2-氯-(4-3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向吲哚-3-甲醛(5.66g，25.6mmol，5.6mL)於DCM(10mL)中之溶液中添加含化合物1A(2.6g，17.8mmol)之DCM(4mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS展示形成所需產物。將反應用飽和NaHCO3(10mL)淬滅且用DCM(10mL×2)萃取。合併之有機相減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(酸)來純化，得到呈黃色固體狀之3-(二氟甲基)吲哚(430mg，2.56mmol，14.4%產率)。
1 H NMR(400MHz DMSO)δ=13.68-13.54(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.34(s,2H)。
ESI-MS(m/z)：169.0(M+H)+
在0℃下在N2下將3-(二氟甲基)吲哚(600mg，3.57mmol)於DMF(3mL)中之溶液逐滴添加至NaH(142.8mg，3.57mmol，60%純)於DMF(4mL)中之懸浮液。混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著逐滴添加含化合物2(532mg，3.57mmol)之DMF(3mL)。所得混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS指示形成所需產物。將反應用水(10mL)淬滅且用EtOAc(10mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC(TFA)來純化，得到呈白 色固體狀之2-氯-(4-3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶(450mg，1.6mmol，34%產率)。
1 H NMR(400MHz DMSO)δ=8.88-8.80(m,1H),8.75-8.68(m,1H),8.06-7.96(m,2H),7.86-7.77(m,1H),7.72-7.40(m,2H)。
ESI-MS(m/z)：281.0(M+H)+
A41.7-(N-甲基甲醯胺基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
在0℃下在N2下向NaH(2.68g，67.1mmol，60%純)於DMF(40mL)中之懸浮液中逐滴添加吲哚-3-甲酸甲酯(11.8g，67.1mmol)於DMF(70mL)中之溶液。攪拌0.5小時後，添加含2,4-二氯嘧啶(10g，67.1mmol)之DMF(90ml)。混合物升溫至25℃且攪拌1.5小時。HPLC指示反應結束。將反應用H2O(300mL)淬滅且用EA(200mL×2)萃取。合併之有機層過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50/1至3/1)，接著製備型HPLC(TFA)來純化，得到呈黃色固體狀之7-(N-甲基甲醯胺基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(5g，17.4mmol，26%產率)。
ESI-MS(m/z)：288.0(M+H)+
A42.2-氯-4-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)嘧啶.
在0℃下向3-溴-5-甲基吡啶-2-酮(16.8g，89.2mmol，1.00當量)於DCM(170mL)中之溶液中添加DIEA(17.3g，134mmol，1.50當量)，接著逐滴添加MOMCl(13.5g，168mmol，1.88當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS展示具有若干新峰之約10%起始物質及約90%所需化合物。將反應用H2O(200mL)淬滅且用DCM(170mL)萃取。將合併之有機層用H2O(200mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20/1至0：1)來純化，得到呈黃色油狀之3-溴-1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-側氧基吡啶(10.4g，45%產率)。
ESI-MS(m/z)：232.0(M+H)+
將3-溴-1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-側氧基吡啶(2.0g，8.62mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧硼戊環(2.6g，10.3mmol，1.20當量)、Pd(dppf)Cl2(315.30mg， 430.90umol，0.05當量)及KOAc(1.69g，17.2mmol，2.00當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物脫氣，用N2淨化3次且在N2氛圍下在100℃下攪拌1.5小時。LCMS展示具有若干新峰之10%化合物152及80%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到2-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(5.00g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：280.2(M+H)+
將2,4-二氯嘧啶(1.50g，5.37mmol)、2-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(801mg，5.37mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(219mg，269umol)及Na2CO3(1.14g，10.7mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及H2O(1.50mL)中之混合物脫氣且用N2淨化3次。將混合物加熱至100℃且在N2氛圍下攪拌3小時。LC-MS展示2,4-二氯嘧啶耗盡。觀測到若干新峰且偵測到80%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至0：1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)嘧啶(1.40g，5.27mmol，98%產率)。
1 H NMR(400MHzCDCl3)δ=8.69(d,J=5.3Hz,1H),8.62-8.56(m,2H),7.42-7.41(m,1H),5.38(s,2H),3.43(s,3H),2.22(s,3H)。
ESI-MS：m/z 266.1(M+H)+。
A43.2,5-二氯-4-(2-(甲氧基甲氧基)3-甲基-吡啶-5-基)嘧啶.
在0℃下向5-溴-3-甲基吡啶-2-酮(24.0g，128mmol，1.00當量)於DCM(240mL)中之溶液中添加DIEA(24.8g，191mmol，33.5mL，1.50當量)。逐滴添加MOMCl(12.3g，1538mmol，1.20當量)且將反應混合物在20℃下在N2下攪拌12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)指示起始物質(Rf=0.1)耗盡且形成兩個新斑點。將反應溶液用水(200mL×3)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/1至5：1)來純化，得到呈白色固體狀之5-溴-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶(12.0g,41%產率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ=8.07-8.02(m,1H),7.55- 7.52(m,1H),5.52(s,2H),3.52(s,3H),2.21(s,3H)
ESI-MS(m/z)：232.0(M+H)+
在20℃下向5-溴-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶(16g，69mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液中添加B2Pin2(26.3g，103mmol)、KOAc(20.3g，207mmol)及Pd(dppf)Cl2(2.52g，3.45mmol)。使反應混合物脫氣，用N2淨化3次且在N2氛圍下在100℃下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.6)展示反應結束。混合物冷卻至20℃，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(15g，78%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ 8.37-8.36(m,1H),7.77-7.76(m,1H),5.58(s,2H),3.51(s,3H),2.20(s,3H),1.3(s,12H)
ESI-MS(m/z)：280.1(M+H)+
向2-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(7.20g，25.8mmol，1.00當量)於二噁烷(70mL)及H2O(7.0mL)中之溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(7.10g，38.7mmol，1.50當量)及Na2CO3(5.47g，51.6mmol，2.00當量)。將懸浮液真空脫氣且用N2淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(2.11g，2.58mmol，0.10當量)且混合物用N2淨化若干次。反應混合物加熱至100℃且在N2下攪拌4小時。LCMS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0至5：1)來純化。獲得呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)嘧啶(4.og，52%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.04(dd,J=0.8,2.3Hz,1H),5.65(s,2H),3.57(s,3H),2.32(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：300.0(M+H)+
A44.2-氯-4-(7-(甲醯胺基)吲哚-3-基)嘧啶.
向四頸燒瓶添加2-氯-4(7-(羧基甲基)吲哚-3-基)嘧啶(9g，31mmol，1當量)、水(90mL)及THF(90mL)，接著LiOH．H2O(3.69g，155 mmol，5當量)。將混合物在室溫下攪拌直至結束。將混合物用MTBE(100mL×3)洗滌且水層用1M HCl調整至pH=1-2。將所形成之固體過濾，用水(20mL×3)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(7-(羧基)吲哚-3-基)嘧啶(7g，82%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.94(br,1 H),8.74(d,J=8.1Hz,1 H),8.56(d,J=5.4Hz,1 H),8.48(s,1 H),8.03(d,J=5.4Hz,1 H),7.88(d,J=7.5Hz,1 H),7.38-7.32(m,1 H)。
LCMS：(M+H)+：273.8。
向2-氯-4-(7-(羧基)吲哚-3-基)嘧啶(2g，7.3mmol，1當量)於DMF(20mL)中之溶液中添加2M MeNH2/THF(4mL，8mmol，1.1當量)、HATU(4.16g，10.9mmol，1.5當量)及DIPEA(2.36g，18.3mmol，2.5當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，將混合物傾倒至水(40mL)且用EA(100mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物用MTBE/MeOH(20：1)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-氯-4(7-(甲醯胺基)吲哚-3-基)嘧啶(800mg，40%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 12.01(br,1 H),8.62-8.59(m,2 H),8.52(s,1 H),8.43(s,1 H),7.98(d,J=5.7Hz,1 H),7.73(d,J=7.5Hz,1 H),7.33-7.28(m,1 H),2.87(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：286.8。
A.45 2-氯-4-(6-(N-甲基胺基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶.
將2,4-二硝基甲苯(9.1g，50mmol，1.0當量)於濃H2SO4(30mL)中之混合物加熱至60℃直至完全溶解，接著逐份添加NBS(10,7g，60mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至冰水(150g)，攪拌15分鐘，且用醚(250mL)萃取。將有機層用硫代硫酸鈉(200mL)及NaHCO3水溶液(100mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到6-溴-2,4-二硝基甲苯(13g，粗)，其直接用於下一步。
向6-溴-2,4-二硝基甲苯(13g，50mmol，1.0當量)於DMF(40mL)中之溶液中添加DMF-DMA(7.1g，60mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，將混合物傾倒至水(120mL)且用EA(100mL×2)萃 取。將合併之有機層用水(100mL×2)及鹽水(100mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(二甲基胺基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烯(11g，粗)，其直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.49(s,1 H),8.41(s,1 H),7.16(d,J=13.2Hz,1 H),7.17(d,J=13.2Hz,1 H),2.98(s,6 H)。
LCMS：(M+Na)+：338.0。
向2-(二甲基胺基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烯(10.5g，30mmol，1.0當量)於MeOH(100mL)中之溶液中逐滴添加濃HCl(9mL，108mmol，3.6當量)。添加後，將混合物加熱至50℃且攪拌5小時。冷卻至室溫後，將混合物用水(100mL)及EA(100mL)稀釋。分離有機層，用飽和NH4Cl(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到2,2-(二甲氧基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烷(7.1g，3步42.7%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.65(s,1 H),8.55(s,1 H),4.50(t,J=5.4Hz,1 H),3.67(d,J=5.4Hz,2 H),3.31(s,6 H)。
向2,2-(二甲氧基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烷(6g，18mmol，1.0當量)於HOAc(150mL)中之溶液中添加Fe(10g，180mmol，10當量)粉。將混合物加熱至85℃且攪拌16小時。完成後，混合物過濾。濾液真空濃縮以移除部分溶劑，用1N HCl調整至pH=8且用EA(100mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到4-溴-6-(乙醯胺基)吲哚(3.2g，70.2%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.93(br,1 H),7.89(s,1 H),7.37(s,2 H),6.30(s,1 H),2.05(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：252.7。
在0℃下向4-溴-6-(乙醯胺基)吲哚(1g，4mmol,1.0當量)於THF(15mL)中之溶液中逐份添加NaH(0.48g，12mmol，3.0當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著逐滴添加MeI(1.25g，8.8mmol，2.2當量)且在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應用水(15mL)淬滅且用EA(30mL)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-溴-6-(N-甲基乙醯胺基)-1,N-甲基吲哚(0.6g，54%)，其直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.19-7.12(m,3 H),6.57(s,1 H),3.81(s,3 H),3.31(s,3 H),1.91(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：281.8。
將4-溴-6-(N-甲基乙醯胺基)-1,N-甲基吲哚(7g,25mmol,1.0當量)於濃HCl(50mL)中之溶液加熱至回流，隔夜。完成後，混合物冷卻至室溫，用1N NaOH調整至pH=9，且用EA(100mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到4-溴-6-(N-甲基胺基)-1,N-甲基吲哚(3.2g，54%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.06(d,J=3Hz,1 H),6.66(s,1 H),6.39(s,1 H),6.14(d,J=3Hz,1 H),5.60(br,1 H),3.65(s,3 H),2.71(d,3 H)。
LCMS：(M+H)+：239.9。
向4-溴-6-(N-甲基胺基)-1,N-甲基吲哚(1.2g，5mmol，1.0當量)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加KOAc(1.5g，15mmol，3當量)、雙(頻哪醇基)二硼烷(1.6g，6.5mmol，1.3當量)及Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.45g，0.5mmol，0.1當量)。混合物用氮氣淨化3次且在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物過濾且用EA洗滌。將濾液用鹽水(25mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到2-(4-溴-6-(N-甲基胺基)-1,N-甲基吲哚-4-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(0.7g，50%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.15(s,1 H),6.95(s,1 H),6.86-6.81(m,2 H),3.73(s,3 H),2.96(s,3 H),1.38(s,12H)。
LCMS：(M+H)+：287.0。
向2-(4-溴-6-(N-甲基胺基)-1,N-甲基吲哚-4-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(286mg，1mmol，1.0當量)於二噁烷(10mL)及水(2mL)中之溶液中添加2,4-二氯嘧啶(160mg，1.1mmol，1.1當量)、K2CO3(414mg，3mmol，3.0當量)及Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol，0.1當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，混合物過濾且用EA洗滌。將濾液用鹽水(25mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到2-氯-4-(6-(N-甲基胺基)-1,N- 甲基吲哚-4-基)嘧啶(125mg，46%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.76(d,J=5.4Hz,1 H),7.99(d,J=5.1Hz,1 H),7.22-7.18(m,2 H),6.82(s,1 H),6.70(s,1 H),5.69(br,1 H),3.73(s,3 H),2.80(d,J=4.8Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：272.9。
A46.3-(N-乙基胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚.
3-胺基吲哚(26.6g，200mmol，1.0當量)於吡啶(260mL)中之混合物冷卻至-10℃，接著逐滴添加AcCl(17.2g，220mmol，1.1當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。TLC及LCMS指示結束後，將反應用水(20mL)淬滅，真空濃縮，接著用EA(500mL)稀釋，用鹽水(100mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到3-乙醯胺基吲哚(20g，57%)。
LCMS：(M+H)+：176.0。
3-乙醯胺基吲哚(20g，114.28mmol，1當量)於THF(400mL)中之溶液冷卻至0℃，接著分部分添加LiAlH4(13.05g，342.85mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。TLC及LCMS指示結束後，反應藉由在0℃下添加水(13.05mL)淬滅，接著添加15% NaOH(13.05mL)及水(39.15mL)。接著添加硫酸鈉，將混合物攪拌10分鐘，過濾且濃縮濾液且藉由二氧化矽管柱來純化，得到3-乙基胺基吲哚(20g，57%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.34(s,1 H),7.69-7.66(d,J=7.8Hz,1 H),7.21(d,J=3.9Hz,2 H),6.90-6.85(m,1 H),5.84-5.81(m,1 H),3.26(q,J=7.2Hz,2 H),1.22(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：162.0
向100mL四頸燒瓶添加DMF(24mL)及3-乙基胺基吲哚(2.41g，14.97mmol，1.0當量)。冷卻至0℃後，小心添加60% NaH(0.718g，17.96mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘直至無氣體鼓泡。接著添加2,4-二氯嘧啶(2.45g，16.46mmol，1.1當量)於DMF(6mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。結束後，將混合物用NH4Cl水溶液(10mL)及水(100mL)淬滅，接著過濾，將濾餅用水洗滌，接著藉由二氧化矽管 柱來純化，得到3-(N-乙基胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1g，25%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.53-8.49(m,2 H),7.95(d,J=7.5Hz,1 H),7.65-7.59(m,2 H),7.37-7.33(m,1 H),7.20-7.19(m,1 H),3.45-3.41(m,2 H),1.31-1.27(m,3 H)。
LCMS：(M+H)+：273.9。
A47.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-胺基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1.5g，6.1mmol，1當量)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(0.54g，13.5mmol，2.2當量)。在此溫度下攪拌30分鐘後，逐滴添加碘甲烷(1.92g，13.5mmol，2.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物傾倒至水(90mL)且用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吲哚(1.3g，77%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.83(d,J=8.4Hz,1 H),8.41(d,J=8.4Hz,1 H),7.87(d,J=8.1Hz,1 H),7.68(d,J=5.7Hz,1 H),7.59-7.54(m,1 H),7.32-7.28(m,1 H),3.27(s,6 H)。
A48.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-丙-2-基胺基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-胺基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1.22g，5mmol，1當量)於DMF(18mL)中之溶液中添加NaH(0.3g，7.5mmol，1.5當量)。在此溫度下攪拌30分鐘後，逐滴添加2-碘丙烷(1.01g，6mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物傾倒至水(30mL)且用EA(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-丙-2-基胺基)-1H-吲哚(0.3g，21%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.52-8.49(m,2 H),8.00(d,J=7.8Hz,1 H),7.65-7.59(m,2 H),7.37-7.32(m,1 H),7.01(d,J=6.9Hz,1 H),4.02-4.00(m,1 H),1.31(d,J=6.3Hz,6 H)。
A49.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基胺基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-胺基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(500mg， 2mmol，1當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加DIPEA(310mg，2.4mmol，1.2當量)及MsCl(275mg，2.4mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時，TLC指示結束。將反應物用DCM(30mL)稀釋，用鹽水(30mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且在二氧化矽管柱上純化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基胺基)-1H-吲哚(290mg，44%)。 1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.52(br,1 H),8.70-8.68(m,1 H),8.61-8.55(m,1 H),8.08-8.02(m,1 H),7.82-7.66(m,2 H),7.46-7.38(m,1 H).3.48(d,J=6.3Hz,3 H)。
LCMS：(M-H)-：321.7。
A50.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-吲哚.
在0℃下向吲哚-3-甲酸乙酯(3.8g，20mmol，1.0當量)於DMF(50mL)中之溶液中逐份添加NaH(0.88g，22mmol，1.1當量)，混合物保持在0℃下30分鐘。接著逐滴添加2,4-二氯嘧啶(3.13g，21mmol，1.05當量)於DMF(10mL)中之溶液。添加後，將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(600mL)淬滅。所形成之沈澱過濾，用水(20mL×2)洗滌，接著溶於EA(100mL)中，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲酸乙酯(2.7g，45%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.85(d,J=8.7Hz,1 H),8.67(d,J=5.7Hz,1 H),8.29(d,J=8.1Hz,1 H),8.12(d,J=5.7Hz,1 H),7.70-7.65(m,1 H),7.53-7.47(m,1 H),4.59(q,J=7.2Hz,2 H),1.55(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：302.8。
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲酸乙酯(2g，6.6mmol，1.0當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加1M MeMgBr(19.6ml，19.6mmol，3當量)。將混合物在此溫度下攪拌2小時。結束後，將混合物用水(20mL)淬滅，用EA(50mL×3)萃取，用水(20mL×3)洗滌及鹽水(25mL×2)，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-吲哚(1.1g，58%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.83(d,J=8.4Hz,1 H),8.56 (d,J=5.7Hz,1 H),8.03(d,J=8.1Hz,1 H),7.89(d,J=5.7Hz,1 H),7.65-7.60(m,1 H),7.42-7.37(m,1 H),1.82(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：288.9。
A51.2-氯-4-(7-(1,N-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)吲哚-3-基)嘧啶.
向四頸燒瓶添加2,4-二氯嘧啶(3.42g，23mmol，0.9當量)、AlCl3(5.54g，42mmol，1.6當量)及DME(50mL)，攪拌5分鐘，接著添加7-溴吲哚(5g，25.5mmol，1當量)。將混合物在80℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應物用水(100mL)稀釋，用EA(100mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮。將殘餘物用MTBE(150mL)濕磨，過濾且用MTBE洗滌，得到呈紅色固體狀之7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1.2g，15%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.89-8.88(m,1 H),8.54-8.53(m,1 H),8.37-8.35(m,1 H),8.13(s,1 H),7.58-7.56(m,1 H),7.51-7.49(m,1 H)。
LCMS：(M+H)+：307.7。
在氮氣下向7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(500mg，1.6mmol，1當量)及2-(1,N-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(676mg，2.4mmol，1.5當量)於二噁烷/水(5：1，v/v，6mL)中之溶液中添加K2CO3(672mg，4.8mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(118mg，0.16mmol，0.1當量)。混合物接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌隔夜。TLC指示結束後，混合物過濾，濃縮且殘餘物藉由二氧化矽管柱來純化，得到2-氯-4-(7-(1,N-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)吲哚-3-基)嘧啶(400mg，65%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.82(s,1 H),8.56-8.50(m,3 H),8.03-8.01(m,1 H),7.73(s,1 H),7.40-7.31(m,2 H),6.60(s,1 H),5.17-5.14(m,1 H),4.03-3.91(m,2 H),2.00-1.80(m,4 H),1.30-1.28(m,2 H)。
LCMS：(M+H)+：379.8。
A52.2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶。
向4-溴吲哚-6-甲酸甲酯(1g，4mmol，1當量)於THF(15mL)中之溶液中逐份添加NaH(0.24g，6mmol，1.5當量)。將混合物在此溫度 下攪拌30分鐘，接著逐滴添加MeI(0.63g，4.4mmol，1.1當量)。添加後，將混合物在室溫下攪拌1小時，TLC及LCMS指示結束。將反應用水(5mL)淬滅，用EA(10mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(886mg，84%)，其直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.04(s,1 H),7.97(s,1 H),7.25(s,1 H),6.57(s,1 H),3.95(s,3 H),3.86(s,3 H)。
向4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(1.3g，5mmol，1.0當量)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加KOAc(1.5g，15mmol，3當量)及雙(頻哪醇基)二硼烷(1.6g，6.5mmol，1.3當量)。混合物用氮氣淨化3次且接著添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.45g，0.5mmol，0.1當量)。混合物再用氮氣淨化3次，接著在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物過濾，用EA洗滌。將濾液用鹽水(25mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(0.7g，50%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1 H),8.17(s,1 H),7.25(s,1 H),7.01(s,1 H),3.96(s,3 H),3.88(s,3 H),1.41(s,12 H)。
LCMS：(M+H)+：315.9。
向2-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(315mg，1mmol，1.0當量)於二噁烷(10mL)及水(2mL)中之溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(201mg，1.1mmol，1.1當量)、K2CO3(414mg，3mmol，3.0當量)及Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol，0.1當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，混合物過濾，用EA洗滌。將濾液用鹽水(50mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(63mg，23%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.04(s,1 H),8.29(s,1 H),7.97(s,1 H),7.72(s,1 H),7.63(s,1 H),3.94(s,3 H),3.90(s,3 H)。
LCMS：(M-H)-：334.6。
A53.7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
在0℃下向2-第三丁基苯胺(45g，0.3mol，1當量)於DMF(250mL)中之溶液中逐份添加NBS(53.6g，0.3mmol，1當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，TLC指示結束。將反應物傾倒至冰水(500mL)，用EA(200mL×3)萃取。將合併之有機層用洗滌(200mL×3)鹽水，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到4-溴-2-第三丁基苯胺(75g，粗，含有DMF)，其直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.32(s,1 H),7.14-7.11(d,J=10.5Hz,1 H),6.53(d,J=8.4Hz,1 H),3.74(br,2 H),1.41(s,9 H)。
將4-溴-2-第三丁基苯胺(70g，0.3mol，1當量)及I2(78g，0.3mol，1當量)於環己烷(350mL)中之混合物加熱至50℃，保持30分鐘，混合物清澈後，逐滴添加30% H2O2(25g，0.3mol，1當量)，且接著將混合物在此溫度下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將混合物用EA(500mL)稀釋，用Na2SO3水溶液(300mL×3)及鹽水(300mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到4-溴-2-第三丁基-6-碘苯胺(90g，83%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.70(s,1 H),7.31(s,1 H),1.41(s,9 H)。
將4-溴-2-第三丁基-6-碘苯胺(90g，0.25mol，1當量)、TEA(108mL)、乙炔基三甲基矽烷(37.2g，0.38mmol，1.5當量)、Pd(PPh3)2Cl2(8.91g，12.5mmol，0.05當量)及CuI(2.4g，12.5mmol，0.05當量)於THF(900mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，將混合物用水(200mL)稀釋，用EA(300mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(300mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到呈棕色油狀之4-溴-2-第三丁基-6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯胺(74.2g，89%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.51-7.31(m,2 H),4.60(br,2 H),1.20(s,9 H),0.27-0.20(m,9 H)。
向4-溴-2-第三丁基-6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯胺(74.2g，0.23mol，1當量)於THF(750mL)中之溶液中逐滴添加TBAF(59.6g，0.23mol，1當量)於THF(160mL)中之溶液。添加後，將混合物在室溫下攪 拌直至結束。將混合物用水(1L)稀釋，用EA(300mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(300mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到4-溴-2-第三丁基-6-乙炔基苯胺(30.6g，53.6%)。
LCMS：(M+H)+：251.9。
向KOtBu(27.2g，0.24mol，2當量)於NMP(300mL)中之懸浮液中添加4-溴-2-第三丁基-6-乙炔基苯胺(30.6g，0.12mol，1當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾倒至水(500mL)，用EA(300mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(300mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗5-溴-7-第三丁基吲哚(20g，粗)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.34(br,1 H),7.74-7.67(m,1 H),7.28-7.22(m,2 H),6.57-6.52(m,1 H),1.51(s,9 H)。
LCMS：(M+H)+：251.9。
向5-溴-7-第三丁基吲哚(3g，11.9mmol，1當量)於MeOH(30mL)中之溶液中添加NaOAc(1.14g，13.9mmol，1.2當量)及10% Pd/C(1.8g)。混合物用氫氣淨化3次且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜。經矽藻土過濾，且用DCM洗滌，濾液濃縮，得到呈黃色固體狀之7-第三丁基吲哚(1.8g，90%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.31(br,1 H),7.58-7.56(m,1 H),7.37-7.27(m,1 H),7.25-7.01(m,2 H),6.61-6.60(m,1 H),1.53(s,9 H)。
LCMS：(M+H)+：173.9。
向四頸燒瓶添加2,4-二氯嘧啶(387mg，2.6mmol，0.9當量)、AlCl3(346.8mg，2.6mmol，0.9當量)及DME(10mL)，攪拌5分鐘，接著添加7-第三丁基吲哚(500mg，2.9mmol，1當量)。將混合物在80℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應物用水(20mL)稀釋，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(275mg，33%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)δ：8.85(br,1 H),8.50-8.49(m,1 H),8.29-8.27(m,1 H),8.07(s,1 H),7.57-7.56(m,1 H),7.32-7.27(m,2 H), 1.55(s,9 H)。
LCMS：(M-H)-：283.8。
A54.3-(羧基甲基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并[3,2-b]吡啶.
經20分鐘之時間向攪拌之NaH(60%)(1.84g，46mmol，2.3當量)於無水DMF(50mL)中之懸浮液中逐滴添加丙二酸二乙酯(7.36g，46mmol，2.3當量)且在室溫下攪拌30分鐘。接著向此混合物添加2-氯-3-硝基吡啶(3.17g，20mmol，1.0當量)。將混合物加熱至100℃，保持1小時。將混合物傾倒至水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取。將有機層用水(50mL×2)及鹽水(30mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法，用己烷中乙酸乙酯溶離來純化，得到2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(4.1g，73%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.84-8.82(m,1 H),8.51-8.48(m,1 H),7.56-7.52(m,1 H),5.54(s,1 H),4.32(q,J=7.2Hz,4 H),1.30(t,J=7.2Hz,6 H)。
向攪拌之2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(2.8g，10mmol，1.0當量)於DMSO/H2O=30/1(31mL)中之溶液中添加LiCl(1.1g，25mmol，2.5當量)且將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。接著將反應混合物傾倒至水(50mL)中且用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(50mL×2)、鹽水(50mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法，用己烷中乙酸乙酯溶離來純化，得到2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.8g，90%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.80-8.78(m,1 H),8.43-8.40(m,1 H),7.50-7.45(m,1 H),4.32(s,2 H),4.17-4.10(m,2 H),1.28(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：210.9。
向2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.05g，5mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加DMF-DMA(0.9g，7.5mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾倒至水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取。將有機層用水(50mL×2)及鹽水(50mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮， 得到3-(二甲基胺基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(650mg，50%)，其直接用於下一步。
LCMS：(M+H)+：265.9。
向3-(二甲基胺基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(2.65g，10mmol，1.0當量)於HOAc(30mL)中之溶液中添加Fe(5.6g，100mmol，10當量)粉。將混合物加熱至60℃，保持2小時。完成後，混合物過濾，濾液真空濃縮以移除部分溶劑，接著用1N HCl調整至pH=8，用EA(50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到3-(羧基乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶(630mg，33%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48-8.47(m,1 H),8.29(s,1 H),7.87-7.84(m,1 H),7.22-7.18(m,1 H),4.27(q,J=7.2Hz,2 H),1.31(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：191.0。
將3-(羧基乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶(1.9g，10mmol，1.0當量)、2,4-二氯嘧啶(1.79g，12mmol，1.2當量)、HOBT(270mg，2mmol，0.2當量)及K2CO3(1.93g，14mmol，1.4當量)於DMA(20mL)中之混合物加熱至80℃，保持12小時。將混合物傾倒至水(50mL)中，用EA(50mL×2)萃取。將有機層用水(50mL×2)及鹽水(30mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到3-(羧基乙基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并[3,2-b]吡啶(630mg，21%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.92-8.89(m,1 H),8.80-8.79(m,1 H),8.72-8.70(m,1 H),8.59(s,1 H),7.47-7.45(m,1 H),7.41-7.37(m,1 H),4.51(q,J=7.2Hz,2 H),1.46(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：302.8。
A55.2-氯-4-(7-(N,N-二甲基胺基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶.
向2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(15g，87.2mmol，1.0當量)於MeCN(150mL)中之溶液中添加三乙胺(26.4g，261mmol，3.0當量)。反應混合物冷卻至0℃且添加二甲胺鹽酸鹽(14.1g，174.4mmol，2.0當量)。添加後，使反應混合物升溫至室溫。混合物接著傾倒至水(100mL)且用EA(300 mL)萃取。將有機層用NaCl水溶液(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到2-二甲基胺基-4-甲基-3-硝基吡啶(21g，粗)，其直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.09(d,J=4.8Hz,1 H),6.52(d,J=4.8Hz,1 H),3.02(s,6 H),2.31(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：181.9。
向2-二甲基胺基-4-甲基-3-硝基吡啶(21g，116mmol，1.0當量)於DMF(63mL)中之溶液中添加DMF-DMA(41.4g，348mmol，3.0當量)。將混合物在130℃下攪拌隔夜。TLC及LCMS指示結束，將混合物用水(250mL)稀釋，用EA(100mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(3×150mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到2-二甲基胺基-4-(2-(二甲基胺基)乙烯-1-基)-3-硝基吡啶(15.3g，2步74%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.88(d,J=5.7Hz,1 H),7.08(d,J=13.2Hz,1 H),6.62(d,J=5.7Hz,1 H),5.19(d,J=13.2Hz,1 H),2.99(s,6 H),2.92(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：237.0。
向2-二甲基胺基-4-(2-(二甲基胺基)乙烯-1-基)-3-硝基吡啶(15.3g，64.8mmol，1.0當量)於EtOH(300mL)中之溶液中添加Pd/C(4g)。添加後，混合物用H2淨化三次且在室溫下攪拌隔夜。混合物過濾，用EtOH(100mL)洗滌。濾液濃縮，得到7-(二甲基胺基)吡咯并[2,3-c]吡啶(6.5g，65%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.60(br,1 H),7.87(d,J=5.7Hz,1 H),7.09(d,J=5.7Hz,1 H),6.53(d,J=3Hz,1 H),3.18(s,6 H)。
向7-(二甲基胺基)吡咯并[2,3-c]吡啶(2g，12.4mmol，1.0當量)於MeCN(150mL)中之溶液中添加DMAP(0.9g，7.4mmol，0.6當量)及Boc2O(4.9g，22.4mmol，1.8當量)。將混合物加熱至40℃，保持12小時。完成後，混合物真空濃縮以移除溶劑且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到所需7-(二甲基胺基)-1,N-(第三丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(2.7g，83%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.02(d,J=5.7Hz,1 H),7.60 (d,J=3.6Hz,1 H),6.95(d,J=5.7Hz,1 H),6.51(d,J=3.6Hz,1 H),2.99(s,6 H),1.44(s,9 H)。
LCMS：(M+H)+：262.0。
在手套箱中，向四頸燒瓶添加7-(二甲基胺基)-1,N-(第三丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(2.7g，10.3mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇基)二硼(3.1g，12.4mmol，1.2當量)、二-μ-甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(0.34g，0.5mmol，0.05當量)、4,4'-二第三丁基-[2,2']聯吡啶(0.28g，1mmol，0.1當量)及THF(20mL)。將混合物在氮氣下加熱至80℃，隔夜。完成後，混合物冷卻至室溫且用水(40mL)稀釋，用EA(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到2-(7-(二甲基胺基)-1,N-(第三丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.4g，35%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：□8.06(d,J=5.4Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.40(d,J=5.4Hz,1 H),2.98(s,6 H),1.64(s,9 H),1.37(s,12 H)。
LCMS：(M+H)+：387.9。
向2-(7-(二甲基胺基)-1,N-(第三丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(500mg，1.3mmol，1.0當量)於二噁烷(12.5mL)及水(2.5mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(95mg，0.1mmol，0.1當量)、K2CO3(138mg，3.9mmol，3.0當量)及2,4-二氯嘧啶(194mg，1.3mmol，1當量)。混合物用氮氣淨化3次，接著在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物過濾，用EA(50mL)洗滌。將濾液用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2-氯-4-(7-(N,N-二甲基胺基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(150mg，42%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 12.08(br,1 H),8.57(d,J=5.4Hz,1 H),8.46(s,1 H),7.98(d,J=5.4Hz,1 H),7.86-7.76(m,2 H),3.08(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：273.9。
A56.3-(N-甲基甲醯胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并3,2-b]吡啶.密封管中吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.9g，10mmol，1當量)溶於 2N甲胺之四氫呋喃溶液(20mL，40mmol，4當量)中。混合物加熱至回流隔夜。反應減壓濃縮，得到N-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(1.8g，粗)，其直接用於下一步。
LCMS：(M+H)+：175.9。
將N-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(1.75g，10mmol，1.0當量)、2,4-二氯嘧啶(1.79g，12mmol，1.2當量)、HOBT(270mg，2mmol，0.2當量)及K2CO3(1.93g，14mmol，1.4當量)於DMA(20mL)中之混合物加熱至80℃，保持12小時。TLC及LCMS指示結束後，將混合物傾倒至水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取。將有機層用水(50mL×2)及鹽水(30mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到3-(N-甲基甲醯胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并[3,2-b]吡啶(820mg，28.6%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.18(s,1 H),9.06-8.76(m,3 H),8.65-8.64(m,1 H),8.28-8.26(m,1 H),7.60-7.52(m,1 H),2.95(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：287.8。
A57.1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-第三丁氧基羰基-N-甲基胺基)-1H-吲哚.
向500mL四頸燒瓶饋入DMF(80mL)及3-(N-第三丁氧基羰基)吲哚(4.66g，20mmol，1當量)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(0.96g，24mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘直至無氣體鼓泡。接著添加化合物2,4-二氯嘧啶(4g，22mmol，1.1當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。結束後，將混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅且接著用水(300mL)稀釋，用EA(200mL×3)萃取。將合併之有機層用水(300mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽上管柱層析法來純化，得到1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲哚(2g，26%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.62(s,1 H),8.49(d,J=8.4Hz,1 H),8.16(d,J=8.4Hz,1 H),7.63-7.58(m,1 H),7.42-7.37(m,1 H),7.22(s,1 H),1.55(s,9 H)。
LCMS：(M-H)-：377.7。
向100mL圓底燒瓶添加DMF(10mL)及1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-第三丁氧基羰基胺基)-1H-吲哚(1g，2.6mmol，1當量)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(124mg，3.1mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘直至無氣體鼓泡。接著添加MeI(440mg，3.1mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，將混合物用水(30mL)稀釋，用EA(30mL×3)萃取。將合併之有機層用水(50mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽上管柱層析法來純化，得到1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-第三丁氧基羰基-N-甲基胺基)-1H-吲哚(0.5g，48%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.64(s,1 H),8.52(d,J=8.4Hz,1 H),7.81(d,J=8.4Hz,1 H),7.62-7.56(m,1 H),7.41-7.36(m,1 H),3.52(s,3 H),1.50(s,9 H)。
A58.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(乙醯胺基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-胺基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(270mg，1.1mmol，1當量)於吡啶(5mL)中之溶液中逐滴添加AcCl(214mg，2.75mmol，2.5當量)。混合物接著在室溫下攪拌2小時。TLC及LCMS指示結束後.將反應物用水(30mL)稀釋，用EA(30mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且純化，得到粗1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(乙醯胺基)-1H-吲哚(260mg)，其未經純化直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.93(s,1 H),8.71-8.61(m,2 H),8.06-8.03(m,1 H),7.77-7.67(m,2 H),7.43-7.38(m,1 H),2.22(s,3 H)。
LCMS：(M-H)-：285.8。
在-10℃下向235(5g，37.3mmol，1.0當量)於吡啶(50mL)中之溶液中逐滴添加AcCl(3.22g，41mmol，1.1當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。TLC及LCMS指示結束。將混合物用EA(100mL)稀釋，用鹽水(50mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需產物236(5.4g，82%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.89(s,1 H),8.70(d,J=3.3Hz,1 H),8.47-8.44(m,1 H),7.70-6.99(m,1 H),2.16(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：177.0。
A59.2-氯-4-(3-(N-乙基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下在氮氣下向3-乙醯胺基吡唑并[4,3-b]吡啶(5.4g，30.7mmol，1.0當量)在於THF(100mL)中之溶液中小心添加LiAlH4(3.4g，92mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。TLC及LCMS指示結束。混合物再冷卻至0℃，藉由添加水(3.4mL)、15% NaOH水溶液(3.4mL)及水(10.2mL)淬滅，接著硫酸鈉添加至反應混合物，攪拌10分鐘，過濾且濃縮濾液且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需產物3-(乙基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶(2g，40%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26-8.25(m,1 H),7.70-7.67(m,1 H),7.26-7.22(m,1 H),5.81-5.79(m,1 H),3.34-3.28(m,2 H),1.20(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：163.0。
向100mL四頸燒瓶添加DMF(10mL)及3-(乙基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶(1g，6.17mmol，1.0當量)。冷卻至0℃後，小心添加tBuOK(0.83g，7.4mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著添加化合物2,4-二氯嘧啶(1.01g，6.79mmol，1.1當量)於DMF(5mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，TLC及LCMS指示結束，將混合物傾倒至水(50mL)中，過濾且將濾餅用水(10mL×3)洗滌，真空乾燥，得到2-氯-4-(3-(N-乙基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(0.4g，23%)。
LCMS：(M+H)+：274.9。
A60.2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
向圓底燒瓶添加3-胺基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯并[4,3-b]嘧啶(1g，4.06mmol，1當量)及DMF(20mL)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(0.358g，8.94mmol，2.2當量)且將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著逐滴添加MeI(1.27g，8.94mmol，2.2當量)。添加後，混合物升溫至室溫且攪拌2小時直至結束。將混合物傾倒至水(100mL)中，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶 -1-基)嘧啶(0.6g，54%)。
LCMS：(M+H)+：274.9。
A61.2-氯-4-(3-(N-甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
將3-氟2-氰基吡啶(40g，327.8mmol，1.0當量)及水合肼(49g，980mmol，1.2當量)於正丁醇(400mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫且固體藉由過濾來收集且用乙酸乙酯(100mL)洗滌，乾燥，得到3-胺基吡唑并[4,3-b]吡啶(32g，73%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.57(br,1 H),8.28-8.27(m,1 H),7.71-7.68(m,1 H),7.26-7.22(m,1 H),5.37(s,2 H)。
在0℃下向3-胺基吡唑并[4,3-b]吡啶(20g，149mmol，1.0當量)於DMF(300mL)中之溶液中逐份添加tBuOK(20g，179mmol，1.2當量)，混合物保持在0℃下，保持30分鐘。接著逐滴添加2,4-二氯嘧啶(24.4g，164mmol，1.1當量)於DMF(100mL)中之溶液。添加後，將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物傾倒至水(1800mL)，所形成之沈澱過濾，用水(300mL×2)洗滌，接著溶於EA(500mL)中，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到2-氯-4-(3-胺基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(9g，24%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.75(d,J=7.8Hz,1 H),8.62-8.56(m,2 H),7.67-7.63(m,1 H),7.56(d,J=7.8Hz,1 H),6.73(s,2 H)。
LCMS：(M+H)+：246.9。
向2-氯-4-(3-胺基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(2g，8.1mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液中添加DIPEA(1.6g，12.2mmol，1.5當量)。接著在0℃下逐滴添加三氟乙酸酐(2.6g，12.2mmol，1.5當量)。添加後，將混合物在25℃下攪拌1小時。TLC及LCMS指示結束。反應混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到2-氯-4-(3-(三氟乙醯胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(2.2g，79%)。
LCMS：(M+H)+：342.8
在0℃下向2-氯-4-(3-(三氟乙醯胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(1.2g，3.5mmol，1.0當量)於DMF(24mL)中之溶液中逐份添加 tBuOK(0.47g，4.2mmol，1.2當量)，混合物保持在0℃下，保持30分鐘。接著逐滴添加MeI(0.592g，4.2mmol，1.2當量)。添加後，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(50mL)中，用EA(50mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到2-氯-4-(3-(N-甲基三氟乙醯胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(1.1g，粗)，其未經純化直接用於下一步。
LCMS：(M+H)+：356.7。
向2-氯-4-(3-(N-甲基三氟乙醯胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(1.1g，3.08mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之溶液中添加8N NaOH溶液(3.8mL.30.8mmol，10當量)。攪拌30分鐘後，TLC指示結束。混合物濃縮且用EA(30mL)萃取，將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在二氧化矽管柱上純化，得到2-氯-4-(3-(N-甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(0.4g，50%)。
LCMS：(M+H)+：260.8。
A62.2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶.
在氮氣下使5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(25g，108.2mmol，1.0當量)溶於乾燥THF(1000mL)中。溶液冷卻至-78℃後，逐滴添加溴化乙烯基鎂(1.0M THF溶液，500mL，500mmol，4.6當量)。反應溫度維持在-78℃下1小時，且接著再在-20℃下2小時，接著其藉由添加20% NH4Cl水溶液(750mL)淬滅。將水相用EtOAc(3×350mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濾液真空濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷，1/10)來純化，得到4-溴-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(4.8g，19%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.79(br,1 H),7.86(s,1 H),7.34(s,1 H),6.59(s,1 H),4.10(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：226.8。
使4-溴-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(4.5g，19.8mmol，1.0當量)、碘甲烷(13.9g，99mmol，5當量)及無水K2CO3(19.3g，59.4mmol，3當量)於無水丙酮(225mL)中之混合物回流3小時。蒸發混合物且殘餘物溶 於乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)中。分離有機層，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析法來純化，得到4-溴-7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶(4g，83%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.76(s,1 H),7.27(s,1 H),6.42(s,1 H),4.05(s,3 H),4.02(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：240.8。
在氮氣下向4-溴-7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶(2.6g，10.78mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(4.11g，16.2mmol，1.5當量)、KOAc(3.17g，32.34mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2DCM(0.88g，1.08mmol，0.1當量)。混合物用氮氣淨化3次且在90℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-(7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1g，32%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.70(d,J=5.7Hz,1 H),7.12(d,J=5.7Hz,1 H),6.41(d,J=3Hz,1 H),4.10(s,3 H),4.07(s,3 H),1.22(s,12 H)。
LCMS：(M+H)+：288.9。
在氮氣下向2-(7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1g，3.47mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(25mL)及水(5mL)中之溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.57g，3.82mmol，1.1當量)、K2CO3(1.43g，10.41mmol，3當量)及Pd(PPh3)4(0.4g，0.347mmol，0.1當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(0.4g，42%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.59(s,1 H),8.37(s,1 H),7.68(s,1 H),7.21-7.20(m,2 H),4.17(s,3 H),4.12(s,3 H)。LCMS：(M+H)+：274.8。
A63.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(吡啶-2-基)胺基)-1H-吲哚.
向3-胺基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚32(0.5g，2.04mmol，1 當量)及2-溴吡啶(0.322g，2.04mmol，1當量)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.326g，4.08mmol，2當量)、Xantphos(0.235g，0.408mmol，0.2當量)及Pd2(dba)3(0.186g，0.204mmol，0.1當量)。混合物用氮氣淨化三次且接著在100℃下攪拌3小時。TLC及LCMS指示結束，混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(吡啶-2-基)胺基)-1H-吲哚(0.2g，30%)。
LCMS：(M+H)+：322.8。
A64.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-吡咯啶基)-1H-吲哚.
向3-碘-1,N-三苯甲基吲哚(5g，10.3mmol，1當量)於DMSO(50mL)中之溶液中添加CuI(0.39g，2mmol，0.2當量)、K3PO4(4.36g，20.6mmol，2當量)、L-脯胺酸(0.47g，4mmol，0.4當量)及吡咯啶(3.65g，30.8mmol，3當量)。混合物用氮氣鼓泡2分鐘，接著在80℃下攪拌12小時。混合物藉由TLC及LCMS監測，完成後，將混合物傾倒至水(200mL)中且用EA(100mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽上管柱層析法來純化，得到3-(吡咯啶-1-基)-1,N-三苯甲基吲哚(3.1g，70%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.78-7.76(m,1 H),7.27(br,15 H),6.95-6.86(m,2 H),6.27(d,J=7.8Hz,1 H),3.43-3.40(m,4 H),1.89-1.86(m,4 H)。
LCMS：(M-H)-：527.9
向3-(吡咯啶-1-基)-1,N-三苯甲基吲哚(3.1g，7.2mmol，1.0當量)於DCM(15mL)中之溶液中添加TFA(15mL)。將反應混合物在25℃下攪拌30分鐘。TLC及LCMS指示結束，混合物濃縮且用飽和NaHCO3調整至pH=7，用DCM(100mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到3-(吡咯啶-1-基)吲哚(0.9g，66%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.66(br,1 H),7.79(d,J=8.1Hz,1 H),7.28-7.19(m,2 H),6.91-6.86(m,1 H),3.51-3.50(m,4 H),1.93-1.91(m,4 H)。
LCMS：(M+H)+：188.0。
向100mL四頸燒瓶添加DMF(14mL)及3-(吡咯啶-1-基)吲哚(0.9g，4.81mmol，1.0當量)。冷卻至0℃後，添加tBuOK(0.647g，5.77mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著添加化合物2,4-二氯嘧啶(0.789g，5.3mmol，1.1當量)於DMF(4mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時，TLC及LCMS指示結束，將混合物傾倒至水(60mL)中，過濾且將濾餅用水(10mL×3)洗滌，真空乾燥，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-吡咯啶基)-1H-吲哚(0.7g，49%)。
LCMS：(M+H)+：299.9。
A65.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基-N-甲基胺基)-1H-吲哚.
向圓底燒瓶添加1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基胺基)吲哚(0.65g，2.38mmol，1當量)及DMF(10mL)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(0.19g，4.76mmol，2當量)且將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著逐滴添加MeI(1.01g，7.14mmol，3當量)。添加後，混合物升溫至室溫且攪拌2小時直至結束。將混合物傾倒至水(30mL)中，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基-N-甲基胺基)-1H-吲哚59(0,5g，73%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ(d,J=8.7Hz,1 H),8.55(d,J=6Hz,1 H),8.02(d,J=7.8Hz,1 H),7.68-7.63(m,2 H),7.39-7.34(m,1 H),3.68(q,J=7.2Hz,2 H),3.19(s,3 H),1.21(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：287.9。
A66.2-氯-4-(3-(1,2,3-三唑-4-基)吲哚-1-基)嘧啶.
在氮氣下向配備有磁性攪拌棒及橡膠隔片之圓底燒瓶添加吲哚-3-甲醛(14.5g，100mmol，1.0當量)及DMF(100mL)。所得溶液用冰水浴冷卻至0℃。接著添加60% NaH(4.4g，110mmol，1.1當量)。一旦氣體停止放出，添加2,4-二氯嘧啶(14.9g，100mmol，1當量)。反應接著攪拌隔夜，緩緩升溫至室溫。粗反應混合物之TLC及HPLC分析展示反應結束。將反應用100mL飽和NH4Cl(水溶液)淬滅。此混合物接著用100mL水稀 釋且用EtOAc(100mL)萃取。EtOAc萃取物接著用水及鹽水洗滌，合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(PE：EA=5：1)來純化，得到呈白色固體狀之1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲醛(10.2g，40%)。
LCMS：(M+H)+：257.8。
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲醛(5.14g，20mmol，1當量)於MeNO2(40mL)中之溶液中添加NH4OAc(4.6g，60mmol，3當量)。將混合物在回流下攪拌4小時。冷卻後，MeNO2溶劑真空移除且殘餘物用水(120mL)稀釋且用EA(100mL×2)萃取。將有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由急驟層析法(PE：EA=10：1)來純化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2-硝基乙烯-1-基)吲哚(3.1g，52%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.16(s,1 H),8.91(d,J=5.4Hz,1 H),8.75(d,J=8.7Hz,1 H),8.52(d,J=13.5Hz,1 H),8.27(d,J=13.5Hz,1 H),8.12(d,J=7.5Hz,1 H),7.66-7.65(m,1 H),7.53-7.39(m,2 H)。
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2-硝基乙烯-1-基)吲哚(1.5g，5mmol，1當量)於DMF(25mL)中之溶液中發部分添加NaN3(490mg，7.5mmol，1.5當量)。添加後，在攪拌下TsOH(430mg，2.5mmol，0.5當量)小心添加至混合物且接著將混合物加熱至60℃，保持1小時。冷卻至室溫後，將混合物用水(50mL)稀釋且用EA(3×50mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法(PE：EA=5：1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3-(1,2,3-三唑-4-基)吲哚-1-基)嘧啶(450mg，30%)。
A67.2-氯-4-(3-(N-甲基磺醯基醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶.
向2L四頸燒瓶添加DMA(750mL)、吲哚(50g，0.43mol，1.0當量)、2,4-二氯嘧啶(127.2g，0.52mol，1.2當量)、HOBt(11.5g，0.085mol，0.2當量)及K2CO3(83g，0.6mol，1.4當量)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。TLC及LCMS指示結束後，混合物冷卻至室溫，傾倒至水(2250mL)中，所形成之沈澱藉由過濾來收集，濾餅溶於EA(1L)中，用鹽水(300mL×3) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到呈白色固體狀之1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(31g，32%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.57-8.53(m,2 H),7.72-7.71(m,1 H),7.66-7.64(m,1 H),7.41-7.39(m,1 H),7.34-7.31(m,2 H),6.82(d,J=3Hz,1 H)。
在0℃下向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(5g，21.8mmol，1當量)於DCM(100mL)中之溶液中於中之溶液逐滴添加含氯磺酸(12.2g，105mmol，4.8當量)之DCM(20mL)。反應藉由TLC及LCMS監測，完成後，混合物過濾且濾餅乾燥，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺酸(8g，粗)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.72-8.67(m,1 H),8.55(d,J=8.4Hz,1 H),8.16(s,1 H),8.03-8.01(m,1 H),7.90-7.88(m,1 H),7.44-7.28(m,2 H)。
LCMS：(M-H)-：307.6。
A67.2-氯-4-(3-(N-甲基磺醯基醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶.
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺酸(2g，6.4mmol，1當量)於CHCl3(20mL)中之溶液中添加PCl5(4.2g，19.2mmol，3當量)。混合物接著回流隔夜。TLC及LCMS指示結束後，混合物冷卻至室溫，逐滴添加2M甲胺/THF溶液(12mL)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水(50mL)稀釋，分離且將水層用DCM(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到呈白色固體狀之所需產物N-甲基1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺醚胺(200mg，10%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.72(d,J=6Hz,1 H),8.53(d,J=8.4Hz,1 H),8.33(s,1 H),7.97-7.95(m,1 H),7.56-7.43(m,3 H),2.75(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：322.8。
A68.2,5-二氯-4-(5-乙醯基-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶.
在室溫下向5-溴-2-氯菸鹼酸甲酯(5g，33.2mmol，1當量)於THF(50mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2.0M THF溶液，33mL，66.4mmol，2當量)。反應混合物接著在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且 殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)中。分離有機層且將水層用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(100mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥且在減壓下蒸發，得到5-溴-2-(甲基胺基)菸鹼酸甲酯(4g，82%)，其未經純化即用於下一步。
1 HNMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.33(s,1 H),8.20(s,1 H),7.89(br,1 H),3.88(s,3 H),3.04(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：244.8。
向5-溴-2-(甲基胺基)菸鹼酸甲酯(4g，16.3mmol，1.0當量)於MeOH(40mL)中之溶液中添加含NaOH(1.3g，32.6mmol，2當量)之水(20mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。移除大部分MeOH且水相用1N HCl調整至PH=1-2，所形成之沈澱藉由過濾來收集且乾燥，得到呈白色固體狀之5-溴-2-(甲基胺基)菸鹼酸(3.5g，94%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(s,1 H),8.10(s,1 H),2.92(s,3 H)
LCMS：(M+H)+：230.8。
在室溫下向N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.2g，22.6mmol，1.5當量)於DMF(35mL)中之溶液中添加DIPEA(5.1g，45.2mmol，3當量)。30分鐘後，添加5-溴-2-(甲基胺基)菸鹼酸(3.5g，15.1mmol，1當量)及HATU(8.6g，22.6mmol，1.5當量)且將混合物攪拌隔夜。完成後，將混合物用水(100mL)及EA(100mL)稀釋，分離有機層，用飽和NaCl(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到5-溴-2-(甲基胺基)菸鹼醯氧肟酸N,O-二甲酯(2.7g，65%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.25(s,1 H),7.88(s,1 H),6.70(br,1 H),3.57(s,3 H),3.35(s,3 H),2.81(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：273.8
在0℃下在N2下向5-溴-2-(甲基胺基)菸鹼醯氧肟酸N,O-二甲酯(2.7g，9.85mmol，1.0當量)於THF(27mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(1.0M THF溶液，39.5mL，39.5mmol，4當量)。將混合物在25℃下攪拌5-6小時。完成後，在0℃下混合物用1N HCl調整至pH=5-6，用 EA(25mL×2)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到3-乙醯基-5-溴-2-(甲基胺基)吡啶(2.1g，產率93%)，其未經純化即用於下一步。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.45(s,1 H),8.05(s,1 H),3.06(s,3 H),2.56(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：228.8。
向3-乙醯基-5-溴-2-(甲基胺基)吡啶(2.1g，9.2mmol，1.0當量)於二噁烷(21mL)中之溶液中添加KOAc(2.7g，27.6mmol，3當量)、雙(頻哪醇基)二硼烷(2.8g，11.1mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.34g，0.46mmol，0.05當量)。混合物用氮氣淨化3次且接著在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物過濾，用EA(10×3mL)洗滌。將濾液用鹽水(25mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2-(3-乙醯基-2-(甲基胺基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(0.65g，25%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.16(br,1 H),8.66(s,1 H),8.33(s,1 H),3.10(s,3H),2.61(s,3 H),1.34(s,12 H)。
向2-(3-乙醯基-2-(甲基胺基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(650mg，2.4mmol，1.0當量)於二噁烷(6.5mL)及水(1.3mL)中之溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(524mg，2.9mmol，1.2當量)、Na2CO3(509mg，4.8mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(88mg，0.12mmol，0.05當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘.接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物過濾，用EA洗滌(5×3mL)。將濾液用鹽水(5mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2,5-二氯-4-(5-乙醯基-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(260mg，37%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.32(br,1 H),9.13(s,1 H),8.74(s,1 H),8.59(s,1 H),3.18(s,3 H),2.66(s,3 H)。LCMS：(M+H)+：296.7
A69.4-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-7-甲酸甲酯.
向4-溴-2-硝基苯甲酸(10g，41mmol，1當量)及K2CO3(11.3g，82mmol，2當量)於100mLDMF中之混合物中逐滴添加CH3I(7.1g，50mmol，1.2當量)且將混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，混合物過濾，濾液傾倒至水且用EtOAc(150mL×3)萃取，用水(150mL×3)及鹽水 (150mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析法來純化，得到4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(10g，94%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(s,1H),8.08-8.05(m,1 H),7.85-7.82(m,1 H),3.85(s,3 H)。
在-60℃下在氮氣下向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(10g，38.4mmol，1當量)於60mL無水THF中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(1.0M THF溶液，136mL，136mmol，3.5當量)。將反應混合物在-30℃-40℃下攪拌2小時。接著將混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)處理，將所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取，將合併之有機相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法來純化，得到4-溴吲哚-7-甲酸甲酯(3.2g，33%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.98(br,1H),7.76-7.73(m,1 H),7.39-7.33(m,2 H),6.67(s,1 H),4.00(s,3 H)。
LCMS：(M-H)-：251.8
向4-溴吲哚-7-甲酸甲酯(3.2g，12.6mmol，1當量)於二噁烷(32mL)中之溶液中添加KOAc(3.7g，37.8mmol，3當量)、雙(頻哪醇基)二硼烷(3,8g，15.1mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.46g，0.63mmol，0.05當量)。混合物用氮氣淨化3次，接著在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物過濾，用EA(10×3mL)洗滌。將濾液用鹽水(25mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到呈黃色固體狀之4-(頻哪醇基氧硼基)吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，42%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.86(br,1 H),7.88(d,J=7.2Hz,1 H),7.65(d,J=7.5Hz,1 H),7.38(s,1 H),7.10(s,1 H),4.00(s,3 H),1.42(s,12 H)。
LCMS：(M-14+H)+：287.8
向4-(頻哪醇基硼烷基)吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，5.3mmol，1.0當量)於DME(16mL)及水(3.2mL)中之溶液中添加2,4-二氯嘧啶(1.16g，6.4mmol，1.2當量)、Na2CO3(1.12g，10.6mmol，2.0當量)及Pd(PPh3)4(0.36g，0.27mmol，0.05當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，接著用氮氣 淨化3次且在80℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物過濾，用EA(10mL×3)洗滌。濾液濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-7-甲酸甲酯(1.1g，71%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.15(br,1 H),8.73(d,J=5.4Hz,1 H),8.01(d,J=8.1Hz,1 H),7.83(d,J=5.4Hz,1 H),7.76-7.74(m,1 H),7.51(s,1 H),7.22-7.21(m,1 H),4.05(s,3 H)。
LCMS：(M-14+H)+：287.7
A70.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-氧戊環-3-基胺基)-1H-吲哚.
向四頸燒瓶添加THF(122mL)及3-碘吲哚(12.2g，50mmol，1.0當量)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(2.4g，60mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘直至無氣體鼓泡。接著添加TrtCl(15g，55mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，混合物藉由在0℃下添加水(10mL)淬滅且接著用EA(100mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽上管柱層析法來純化，得到3-碘-1,N-三苯甲基吲哚(17g，70%)。
向3-碘-1,N-三苯甲基吲哚(8g，16.46mmol，1當量)於DMSO(80mL)中之溶液中添加CuI(0.626g，3.3mmol，0.2當量)、K3PO4(13.96g，65.8mmol，4當量)、L-脯胺酸(0.756g，6.6mmol，0.2當量)及四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(4g，32.92mmol，2當量)。混合物用氮氣鼓泡2分鐘，接著在60℃下攪拌4小時。混合物藉由TLC及LCMS監測，完成後，將混合物傾倒至水(200mL)中且用EA(100mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽上管柱層析法來純化，得到3-(N-氧戊環-3-基胺基)-1,N-三苯甲基吲哚(4.6g，63%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.68-7.66(m,1 H),7.36-7.18(m,15 H),6.99-6.85(m,2 H),6.34-6.26(m,2 H),3.99-3.97(m,1 H),3.76-3.65(m,3 H),3.54-3.49(m,1 H),2.09-2.03(m,1 H),1.87-1.83(m,1 H)。
LCMS：(M+H)+：445.9。
向3-(N-氧戊環-3-基胺基)-1,N-三苯甲基吲哚(4.6g，10.33 mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液中添加TFA(10mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮且用飽和NaHCO3調整至pH=8，用DCM(100mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到3-(N-氧戊環-3-基胺基)吲哚(1.2g，57%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.45(s,1 H),7.72-7.70(m,1 H),7.22(s,2 H),6.90-6.88(m,1 H),6.14-6.12(m,1 H),4.23-4.21(m,1 H),3.93-3.84(m,2 H),3.73-3.61(m,2 H),2.09-2.03(m,1 H),1.87-1.83(m,1 H)。
LCMS：(M+H)+：204.0。
向100mL四頸燒瓶添加DMF(15mL)及3-(N-氧戊環-3-基胺基)吲哚(1.2g，5.91mmol，1.0當量)。冷卻至0℃後，添加tBuOK(0.794g，7.09mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著添加化合物2,4-二氯嘧啶(0.968g，6.5mmol，1.1當量)於DMF(4mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時，TLC及LCMS指示結束，將混合物傾倒至水(60mL)中，過濾且將濾餅用水(10mL×3)洗滌，真空乾燥，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-氧戊環-3-基胺基)-1H-吲哚(0.9g，48%)。
LCMS：(M-72+H)+：244,7。
A71.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-環丙基甲基胺基)-1H-吲哚.
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘吲哚(4g，11.2mmol，1當量)於DMSO(40mL)中之溶液中添加CuI(0.426g，2.25mmol，0.2當量)、K3PO4(5.95g，28.09mmol，2.5當量)、L-脯胺酸(0.516g，4.5mmol，0.2當量)及環丙基甲胺(1.148g，16.8mmol，1.5當量)。混合物用氮氣鼓泡2分鐘，接著在60℃下攪拌4小時。混合物藉由TLC及LCMS監測。完成後，將混合物傾倒至水(200mL)中且用EA(60ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽上管柱層析法來純化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-環丙基甲基胺基)-1H-吲哚(0.3g，9%)。
LCMS：(M+H)+：299.8。
A72.7-氰基-5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚.
在0℃下向鄰胺基苯甲腈(5g，42.3mmol，1.0當量)於MeCN (100mL)中之溶液中逐份添加NBS(18.8g，105mmol，2.5當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，TLC指示結束。將反應物傾倒至冰水(200mL)，用EA(200mL×3)萃取。將合併之有機層用(200mL×3)鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到2-胺基-3,5-二溴苯甲腈(7g，粗)，其直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.74(s,1 H),7.50(s,1 H),4.91(br,2 H)。
在0℃下向2-胺基-3,5-二溴苯甲腈(2.75g，10mmol，1.0當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK(1.68g，15mmol，1.5當量)於THF中之溶液。混合物保持在此溫度下10分鐘。接著逐滴添加3-溴丙-1-烯(1.2g，10mmol，1當量)且將混合物在室溫下攪拌2小時。TLC及LCMS指示結束後，將混合物用水(100mL)淬滅，用EA(100mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到2-(N-烯丙基胺基)-3,5-二溴苯甲腈(2g，粗)，其直接用於下一步。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.73(s,1 H),7.51(s,1 H),6.01-5.92(m,1 H),5.34-5.25(m,2 H),4.31(d,J=5.4Hz,2 H)。
向2-(N-烯丙基胺基)-3,5-二溴苯甲腈(1.2g，3.8mmol，1.0當量)於MeCN(10mL)添加TEA(6.8g，67mmol，18當量)、Pd(OAc)2(85mg，0.38mmol，0.1當量)及三甲苯基膦(231mg，0.76mmol，0.2當量)之溶液。混合物用氮氣淨化三次，接著回流2小時。TLC及LCMS指示結束後，將混合物用水(30mL)稀釋，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和NH4Cl(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且在二氧化矽管柱上純化，得到5-溴-7-氰基-3-甲基吲哚(500mg，51%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.67(br,1 H),7.92(s,1 H),7.60(s,1 H),7.12(s,1 H),2.32(s,3 H)。
向5-溴-7-氰基-3-甲基吲哚(500mg，2.1mmol，1.0當量)於二噁烷(50mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(592mg，2.3mmol，1.1當量)、KOAc(125mg，6.3mol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(124mg，0.168mmol，0.08當量)。混合物用氮氣淨化三次，接著在85℃下在氮氣下加熱6小時。TLC及LCMS指示結束後，混合物過濾，濾液濃縮且在二氧化矽管柱上純 化，得到2-(7-氰基-3-甲基吲哚-5基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(310mg，51%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.56(br,1 H),8.29(s,1 H),7.98(s,1 H),7.09(s,1 H),2.37(s,3 H),1.39(s,12 H)。
LCMS：(M-H)-：280.9。
向2-(7-氰基-3-甲基吲哚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(282g，1mmol，1.0當量)於二噁烷(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加2,4-二氯嘧啶(162mg，1.1mmol，1.1當量)、Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol，0.1當量)及K2CO3(411mg，3mmol，3當量)。混合物用氮氣淨化三次，接著在100℃下在氮氣下加熱3小時。TLC及LCMS指示結束後，混合物過濾，濾液濃縮且在二氧化矽管柱上純化，得到7-氰基-5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(150mg，55%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.75(d,J=5.4Hz,1 H),8.68(s,1 H),8.36(s,1 H),8.25(d,J=5.4Hz,1 H),7.37(s,1 H),2.35(s,3 H)。
LCMS：(M-H)-：266.8。
A73.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(環丙基胺基)吲哚.
向500mL四頸燒瓶饋入DMF(80mL)及3-碘吲哚(5g，20mmol，1當量)。冷卻至0℃後，小心添加NaH(0.96g，24mmol，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘直至無氣體鼓泡。接著添加化合物2,4-二氯嘧啶(3.28g，22mmol，1.1當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。結束後，將混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅且接著用水(300mL)稀釋，用EA(200mL×3)萃取。將合併之有機層用水(300mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽上管柱層析法來純化，得到所需產物1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘吲哚(5g，70%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.78(d,J=8.4Hz,1 H),8.60(d,J=5.7Hz,1 H),7.94(d,J=5.7Hz,1 H),7.72-7.67(m,1 H),7.57(d,J=7.8Hz,1 H),7.48-7.43(m,1 H)。
LCMS：(M+H)+：356.6。
向密封管添加DMSO(40mL)，接著1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3- 碘吲哚(5g，14.04mmol，1當量)、CuI(0.533g，2.8mmol，0.2當量)、K3PO4(7.44g，35.1mmol，2.5當量)、L-脯胺酸(0.646g，2.8mmol，0.2當量)及環丙胺(1.2g，21.06mmol，1.5當量)。混合物用氮氣鼓泡2分鐘且接著在60℃下攪拌4小時。反應藉由TLC及LCMS監測。完成後.將混合物傾倒至水且用EA(3×60mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×60mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且在二氧化矽管柱上純化，得到所需產物1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(環丙基胺基)吲哚(0.5g，12%)。
LCMS：(M+H)+：285.9。
A74.2,5-二氯-4-(3-乙醯基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-乙醯基吲哚(2.0g，12.6mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(603mg，15.0mmol，60%純)。接著將反應溶液在0℃下攪拌30分鐘。接著添加2,4,5-三氯嘧啶(2.3g，12.6mmol)且再在20℃下攪拌2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)指示化合物1(Rf=0.24)耗盡且形成一個新斑點(Rf=0.43)。反應溶液用飽和NH4Cl水溶液調整至pH=7，接著用EtOAc(20mL×4)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10：1)來純化，得到呈黃色固體狀之2,5-二氯-4-(3-乙醯基吲哚-1-基)嘧啶(600mg，16%產率)。
1 H NMR 400MHz CDCl3：δ=8.81(s,1H),8.45(dd,J=3.2,5.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.85(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),7.43(dd,J=3.2,6.4Hz,2H),2.62(s,3H)
ESI-MS(m/z)：306.1(M+H)+
A75.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,N-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)吡咯并[3,2-b]吡啶.
在-78℃下向3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶(2.28g，11.5mmol，1.0當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加2.5N n-BuLi(4.6mL，11.5mmol，1當量)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著逐滴添加氯三異丙基矽烷(2.6g，13.8mmol，1.2當量)。添加後，將混合物在室溫下攪拌2小時。TLC及LCMS指示結束後，混合物藉由添加水(40mL)淬滅， 用EA(40mL×2)萃取。合併之有機層經乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需1,N-TIPS吡咯并吡啶(3.1g，77%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.57(d,J=4.5Hz,1 H),7.79(d,J=8.7Hz,1 H),7.51(s,1 H),7.18-7.13(m,1 H),1.70-1.65(m,3 H),1.14-1.06(m,18H)。
LCMS：(M+H)+：352.8。
向以上1,N-TIPS吡咯并吡啶(100mg，0.28mmol，1.0當量)於二噁烷及水(5/1，v/v，2/0.5mL)中之溶液中添加2-(2,N-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(82mg，0.28mmol，1當量)、K2CO3(117mg，0.84mmol，3當量)及Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol，0.1當量)。混合物用氮氣淨化三次且接著在80℃下攪拌隔夜。TLC及LCMS指示結束，將混合物用水(30mL)淬滅，用萃取EA(50mL×2)。將合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需N-四氫哌喃化吡唑基吡咯并吡啶(10mg，13%)。
LCMS：(M+H)+：269.0。
50mL三頸燒瓶中以上N-四氫哌喃化吡唑基吡咯并吡啶(110mg，0.41mmol，1.0當量)於DMF(3mL)中之溶液冷卻至0℃。添加60% NaH(25mg，0.61mmol，1.5當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著2,4-二氯嘧啶(60mg，0.41mmol，1當量)於DMF(1mL)中之溶液添加。將混合物在室溫下攪拌2小時，TLC及LCMS指示結束，且將混合物傾倒至水(40mL)，過濾且將濾餅用水(3×10mL)洗滌，乾燥且藉由二氧化矽管柱來純化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,N-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)吡咯并[3,2-b]吡啶(10mg，6.4%)。
LCMS：(M+H)+：380.8。
A76.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚.
向吡唑(60g，882mmol，1當量)於甲苯(250mL)中之溶液中添加TFA(3.4mL)。將混合物加熱至80℃，接著經60分鐘之時間逐滴添加3,4-二氫-2H-哌喃(78g，926mmol，1.05當量)。添加後，將反應在此溫度下攪拌2小時，直至TLC指示結束。混合物真空濃縮，得到1,N-四氫哌 喃-2-基吡唑(140g，粗)，其直接用於下一步。
在-50℃下向1,N-四氫哌喃-2-基吡唑(43g，0.28mol，1當量)於THF(400mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M,120mL，0.31mol，1.1當量)。將混合物在此溫度下攪拌1小時，接著經10分鐘逐滴添加硼酸三異丙酯(58g，0.31mol，1.1當量)，接著頻哪醇(36g，0.31mol，1.1當量)及HOAc(2當量)。混合物接著在室溫下攪拌4小時。結束後，將混合物用飽和NaHCO3淬滅，用PE萃取，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，接著再結晶(PE：MTBE=4：1)，得到所需頻哪醇硼酸酯化之吡唑(20g，25%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.59(s,1 H),6.76(s,1 H),5.89-5.85(m,1 H),4.09-4.05(m,1 H),3.72-3.64(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H),2.10-1.97(m,2 H),1.78-1.70(m,2 H),1.68-1.56(m,1 H),1.35(s,12 H)。
LCMS：(M+H)+：279.0。
向3-碘-1,N-(苯基磺醯基)吲哚(2g，5.2mmol，1當量)於DMF/H2O(15mL/3mL)中之溶液中添加以上頻哪醇硼酸酯化之吡唑(1.8g，6.7mmol，1.3當量)、Cs2CO3(5g，15.6mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(570mg，0.78mmol，0.15當量)。混合物用氮氣淨化3次，接著加熱至回流直至結束。冷卻至室溫後，將混合物用水(50mL)稀釋，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需N,N’-二保護之吡唑基吲哚(1.42g，49%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.19-8.17(m,1 H),8.10-8.08(m,2 H),7.96(s,1 H),7.70-7.27(m,7 H),6.54-6.51(m,1 H),5.24-5.20(m,1 H),4.22-4.10(m,1 H),3.71-3.65(m,1 H),2.64-2.60(m,1 H),2.27-2.06(m,2 H),1.94-1.90(m,1 H),1.81-1.77(m,1 H),1.63-1.56(m,1 H)。
LCMS：(M-DHP+H)+：323.8。
藉由用含KOH(952mg，17mmol，5當量)之EtOH(7mL)處理，苯基磺醯基選擇性地自以上N,N’-二保護之吡唑基吲哚(1.4g，3.4mmol，1.0當量)裂解。將混合物在40℃下攪拌隔夜。TLC及LCMS指示結束，將混合物用EA(70mL)稀釋，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管 柱層析法來純化，得到3-(吲哚-2-基)-2,N-(四氫哌喃基)吡唑(200mg，22%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.58(br,1 H),7.80-7.67(m,2 H),7.52-7.49(m,2 H),7.33-7.22(m,2 H),6.55(s,1 H),5.39(d,J=8.1Hz,1 H),4.19-4.16(m,1 H),3.67-3.59(m,1 H),2.75-2.67(m,1 H),2.25-1.85(m,3 H),1.71-1.58(m,2 H)。
LCMS：(M+H)+：267.9。
在0℃下向3-(吲哚-2-基)-2,N-(四氫哌喃基)吡唑(150mg，0.56mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液中逐份添加NaH(34mg，0.84mmol，1.5當量)，混合物保持在0℃下30分鐘。接著逐滴添加2,4-二氯嘧啶(99mg，0.67mmol，1.2當量)於THF(3mL)中之溶液。添加後，將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(50mL)淬滅。用EA萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到所需4-吲哚基嘧啶(150mg，75%)。
LCMS：(M+H)+：379.9。
以上4-吲哚基嘧啶(100mg，0.26mmol，1當量)溶於MeOH(3mL)中，接著添加4N HCl/二噁烷(2.6mmol，10當量)。將混合物在室溫下攪拌直至結束。混合物用飽和NaHCO3調整至pH=8，用EA萃取，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到所需脫除保護基之吡唑(60mg，78%)。
LCMS：(M+H)+：295.9。
向以上脫除保護基之吡唑(200mg，0.67mmol，1當量)及DMAP(8mg，0.067mmol，0.1當量)於MeCN(10mL)中之溶液中添加Boc2O(175mg，0.8mmol，1.2當量)。混合物接著在室溫下攪拌隔夜。TLC指示結束後，將混合物用EA(20mL)稀釋，用水(20mL×2)及鹽水(20mL×2)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到5-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(100mg，37%)。LCMS：(M-Boc+H)+：295.9。
A77.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚.
將吲哚(5g，42.7mmol，1當量)於50mL DMF中之溶液用KOH(6g，107mmol，2.5當量)處理且在室溫下攪拌20分鐘。I2(11.9g， 47mmol，1.1當量)溶於5mL DMF中且添加至反應。將所得溶液再攪拌1小時。將反應混合物傾倒至400mL冰水且沈澱藉由過濾來收集，用水洗滌且藉由與甲苯共沸蒸餾而乾燥，得到呈米色粉末狀之3-碘吲哚(8g，77%)。
LCMS：(M+H)+：243.8。
在0℃下向NaOH(6.6g，166mmol，1.3當量)溶於水(40mL)及Bu4NHSO4(440mg,1.3mmol，0.01當量)中之溶液中添加3-碘吲哚(31g，128mmol，1當量)，接著逐滴添加含苯磺醯氯(45g，256mmol，2當量)之THF(30mL)。使混合物在室溫下反應3小時。將混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物經硫酸鎂乾燥，且接著濃縮。藉由急驟管柱層析法，自EtOAc-正己烷來純化，得到1,N-苯磺醯基-3-碘吲哚(31g，61%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.93(m,3 H),7.72(s,1 H),7.64-7.55(m,1H),7.49-7.38(m,2 H),7.37-7.27(m,3 H)。
LCMS：(M+H)+：383.8。
向1,N-苯磺醯基-3-碘吲哚(5g，13mmol，1當量)於DMF/H2O(65mL/15mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(4.6g，15.6mmol，1.2當量)、Cs2CO3(12.6g，39mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(1.4g，1.95mmol，0.15當量)。混合物用氮氣淨化3次，接著加熱至回流直至結束。冷卻至室溫後，將混合物用水(50mL)稀釋，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需N-磺酸化之吡唑基吲哚(2g，48%)。
LCMS：(M+H)+：323.8。
向以上N-磺酸化吡唑基吲哚(500mg，1.5mmol，1當量)於甲苯(10mL)中之溶液中添加TFA(0.3mL)。將混合物加熱至80℃，接著逐滴添加3,4-二氫-2H-哌喃(133mg，1.58mmol，1.05當量)。添加後，將反應在此溫度下攪拌2小時，直至TLC指示結束。混合物真空濃縮，得到所需N-磺酸化-N-四氫哌喃化之吡唑基吲哚(610mg，粗)，其直接用於下一步。
LCMS：(M+H)+：407.8。
藉由用含KOH(419mg，7.5mmol，5當量)之EtOH(10mL) 處理，苯基磺醯基選擇性地自以上N,N’-二保護之吡唑基吲哚(610mg，1.5mmol，1.0當量)裂解。將混合物在40℃下攪拌隔夜。TLC及LCMS指示結束，將混合物用EA(70mL)稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到所需N-四哌喃化之吡唑并吲哚(300mg，75%)。
LCMS：(M+H)+：267.9。
在0℃下向以上N-四哌喃化之吡唑并吲哚(1g，3.7mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液中逐份添加NaH(225mg，5.6mmol，1.5當量)，混合物保持在0℃下30分鐘。接著逐滴添加2,4-二氯嘧啶(652mg，4.44mmol，1.2當量)於THF(25mL)中之溶液。添加後，將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(50mL)淬滅，用EA萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析法來純化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-四氫哌喃-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(400mg，28%)。
LCMS：(M+H)+：379,8。
1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-四氫哌喃-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(100mg，0.26mmol，1當量)溶於MeOH(3mL)中，接著添加4N HCl/二噁烷(2.6mmol，10當量)。將混合物在室溫下攪拌直至結束。混合物用飽和NaHCO3調整至pH=8，用EA萃取，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚
(50mg，65%)。
LCMS：(M+H)+：295.8。
A78.2-氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(2.84g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。反應混合物傾倒至水(60mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A79.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(2.84g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。反應混合物傾倒至水(60mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶。
A80.2-氯-4-苯并咪唑-1-基嘧啶.
在0℃下向苯并咪唑(2.54g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且將混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-苯并咪唑-1-基嘧啶。參見BMCL 2004,14,2245。
A81.2-氯-4-(吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[3.2-b]吡啶(2.54g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtoAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶.
A82.2-氯-4-(吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[3.2-c]吡啶(2.54g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡咯并 [3.2-c]吡啶-1-基嘧啶.
A83.2-氯-4-(吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[2.3-c]吡啶(2.54g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基嘧啶.
A84.2-氯-4-(吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[2.3-b]吡啶(2.54g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶。
A85.2-氯-4-(3-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶(2.84g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(3-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶.
A86.2-氯-4-(3-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-氯吡咯并[3.2-b]吡啶(3.28g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)， 且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(3-氯吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶。
A87.2-氯-4-(5-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向5-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶(2.84g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(5-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶。
A88.2-氯-4-(5-甲基吡咯并[2.3-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向5-甲基吡咯并[2.3-c]吡啶(2.84g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(5-甲基吡咯并[2.3-c]吡啶-1-基嘧啶。
A89.2-氯-4-(4-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向4-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶(2.84g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(4-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基嘧啶。
A90.2-氯-4-(6-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向6-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶(2.84g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(6-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基嘧啶.
A91.2-氯-4-(吡唑并[4.3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[4.3-b]吡啶(2.56g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[4.3-b]吡啶-1-基嘧啶.
A92.2-氯-4-(吡唑并[4.3-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[4.3-c]吡啶(2.56g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[4.3-c]吡啶-1-基嘧啶。
A93.2-氯-4-(吡唑并[3.4-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[3.4-c]吡啶(2.56g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘 餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-c]吡啶-1-基嘧啶。
A94.2-氯-4-(吡唑并[3.4-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[3.4-b]吡啶(2.56g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-b]吡啶-1-基嘧啶。
95.2,5-二氯-4-吲哚-1-基嘧啶.
在0℃下向吲哚(3.93g，33.56mmol)於DMF(50mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.61g，40.27mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4,5-三氯嘧啶(5.00g，33.56mmol)，接著將混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(300mL)淬滅且將混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，將合併之有機層用水(300mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到呈白色固體狀之2,5-二氯-4-吲哚-1-基嘧啶(2.00g，26%)。
A96.2,5-二氯-4-吲唑-3-基嘧啶.
2,5-二氯嘧啶-4-基硼酸.將含2,5-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)之THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下攪拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化鋅鎂氯化鋰複合物(0.79M,2.75mmol)於THF(6.95mL)中之溶液中(Chem.Eur.J. 15,1468(2009))。45分鐘後，添加硼酸三異丙酯(1.41g，7.5mmol)，且反應混合物在25℃下再攪拌4小時(Tetra 61,1417(2005))。將反應混合物用稀鹽酸(0.5M，50mL)淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併之萃取物用水(50mL)、飽和鹽水(50mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物溶於THF(25mL)中且在25℃下添加逐滴氫氧化鈉水溶液(1N，25mL)。又1小時後，反應混合物在冰/鹽浴上冷卻，且pH藉由逐滴添加鹽酸(6M)而降低至4，保持內部溫度低於5℃。水溶液用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，且有機相用水2×25mL，飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物自乙醚再結晶，得到2,5-二氯嘧啶-4-基硼酸。
2,5-二氯-4-吲唑-3-基嘧啶.將1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘吲哚及2,5-二氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2,5-二氯-4-吲唑-3-基嘧啶。相關程序參見BMCL,2014,24,1327。
A97.2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2,5-二氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.26g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A98.2,5-二氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2,5-二氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.26g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2,5-二氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶。
A99.2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶.
2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基硼酸.將含2-氯-5-三氟甲基嘧啶(993mg，5.0mmol)之THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下攪拌之2,2,6,6-四甲基哌啶氯化鋅鎂氯化鋰複合物(0.79M，2.75mmol)於THF(6.95mL)中之溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分鐘後，添加硼酸三異丙酯(1.41g，7.5mmol)，且反應混合物在25℃下再攪拌4小時(Tetra61,1417 (2005))。將反應混合物用稀鹽酸(0.5M.50mL)淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併之萃取物用水(50mL)、飽和鹽水(50mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物溶於THF(25mL)中且在25℃下添加逐滴氫氧化鈉水溶液(1N，25mL)。又1小時後，反應混合物在冰/鹽浴上冷卻，且pH藉由逐滴添加鹽酸(6M)而降低至4，保持內部溫度低於5℃。水溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，且有機相用水2×25mL、飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物自乙醚再結晶，得到2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基硼酸。
2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶.將1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘吲哚及2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶。
A100.2-氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)-5-三氟甲基嘧啶.在0℃下向2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶(3.26g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A101.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)-5-三氟甲基嘧啶.
在0℃下向2,5-二氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.67g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)-5-三氟甲 基嘧啶。
A102.2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶.
2-氯-5-氰基嘧啶-4-基硼酸.將含2-氯-5-氰基嘧啶(777mg，5.0mmol)之THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下攪拌之2,2,6,6-四甲基哌啶氯化鋅鎂氯化鋰複合物(0.79M，2.75mmol)於THF(6.95mL)中之溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分鐘後，添加硼酸三異丙酯(1.41g，7.5mmol)，且反應混合物在25℃下再攪拌4小時(Tetra 61,1417(2005))。將反應混合物用稀鹽酸(0.5M，50mL)淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併之萃取物用水(50mL)、飽和鹽水(50mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物溶於THF(25mL)中且在25℃下添加逐滴氫氧化鈉水溶液(1N,25mL)。又1小時後，反應混合物在冰/鹽浴上冷卻，且pH藉由逐滴添加鹽酸(6M)而降低至4，保持內部溫度低於5℃。水溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，且有機相用水2×25mL、飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物自乙醚再結晶，得到2-氯-5-氰基嘧啶-4-基硼酸。
2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶.將1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘吲哚及2-氯-5-氰基嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在存在下過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶.
A103.2-氯-5-氰基-4-(1,N-甲基吲唑-3-基嘧啶.
在0℃下向2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶(3.26g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A104.2-氯-5-氰基-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-5-氰基-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.14g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-5-氰基-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶。
A105.1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的1H-吲哚(590.5mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A106.1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的1H-吲哚(590.5mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A107.1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的1H-吲哚(590.5mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A108.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A109.1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5,0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A110.1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A111.1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5.0mmol)於無水DMF (15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A112.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4,5-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A113.1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A114.1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得 到呈白色固體狀之1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A115.1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A116.3-胺基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
使3-胺基吲哚(670.5mg，5.0mmol)及2-氯-3-碘嘧啶(1.202g，5mmol)((Chem Eur J 15,1468(2009))於含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二胺基環己烷(114mg，1.0mmol)及K3PO4(1.06g，5mmol)之無水二噁烷(25mL)中之溶液在N2下回流24小時(Bioorg Med Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷卻至25℃且用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-胺基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A117.3-胺基-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
使3-胺基吲哚(670.5mg，5.0mmol)及2,5-二氯-4-碘嘧啶(1.375g，5mmol)((Chem Eur J 15,1468(2009))於含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二胺基環己烷(114mg，1.0mmol)及K3PO4(1.06g，5mmol)之無水二噁烷(25mL)中之溶液在N2下回流24小時(Bioorg Med Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷卻至25℃且用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-胺基-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A118.3-胺基-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
2-氯-5-氰基-4-碘嘧啶.將含2-氯-5-氰基嘧啶(698mg，5.0mmol)之THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下攪拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化鋅鎂氯化鋰複合物(0.79M,2.75mmol)於THF(6.95mL)中之溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分鐘後，經5分鐘添加逐滴含碘(1.27g，5mmol)之THF(5mL)，且將反應再攪拌30分鐘。將反應混合物用用飽和NH4Cl(100mL)淬滅且用乙醚(3×50mL)萃取。萃取物用水(50mL)、飽和鹽水(50mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法，用1：5 DCM/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-5-氰基-4-碘嘧啶。
3-胺基-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.3-胺基吲哚(670.5mg，5.0mmol)及2-氯-5-氰基-4-碘嘧啶(1.326g，5mmol)於含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二胺基環己烷(114mg，1.0mmol)及K3PO4(1.06g，5mmol)之無水二噁烷(25mL)中之溶液在N2下回流24小時(Bioorg Med Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷卻至25℃且用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-胺基-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A119.3-胺基-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
2-氯-5-三氟甲基-4-碘嘧啶.將含2-氯-5-三氟甲基嘧啶(912mg，5.0mmol)之THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下攪拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化鋅鎂氯化鋰複合物(0.79M,2.75mmol)於THF(6.95mL)中之溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分鐘後，經5分鐘添加逐滴含碘(1.27g，5mmol)之THF(5mL)，且將反應再攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅且用乙醚(3×50mL)萃取。萃取物用水(50mL)、飽和鹽水(50mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法，用1：5 DCM/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-5-三氟甲基-4-碘嘧啶。
3-胺基-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.使3-胺基吲 哚(670.5mg，5.0mmol)及2-氯-5-三氟甲基-4-碘嘧啶(1.504g，5mmol)於含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二胺基環己烷(114mg，1.0mmol)及K3PO4(1.06g，5mmol)無水二噁烷(25mL)中之溶液在N2下回流24小時(Bioorg Med Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷卻至25℃且用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-胺基-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A120.3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
3-(第三丁基二苯基矽氧基-1H-吲哚.在25℃下在N2下將1,2-二氫吲唑-3-酮(1.341g，10mmol)、第三丁基二苯基氯矽烷(2.749g，10mmol)及咪唑(1.02g，15mmol)於DMF(20mL)中之溶液攪拌24小時。溶液緩慢添加至含有乙酸(2L)之攪拌冰水(200mL)，且白色固體藉由真空過濾來收集，用水充分清洗，且乾燥，得到呈白色固體狀之3-(第三丁基二苯基矽氧基-1H-吲哚。
3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.將冷卻至0℃的3-(第三丁基二苯基矽氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯嘧啶(750mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A121.3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2,5-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-(第三丁基二苯基矽氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經 MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A122.3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-(第三丁基二苯基矽氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A123.3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
將冷卻至0℃的3-(第三丁基二苯基矽氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(第三丁基二苯基矽氧基)-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A124.2-氯-4-(吡唑-1-基)嘧啶.可購得。
A125.2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)嘧啶.可購得。
A126.2-氯-4-(4-甲基吡唑-1-基)嘧啶.可購得。
A127.2-氯-4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶.可購得。
A128.2-氯-4-(3,4-二甲基吡唑-1-基)嘧啶.
將N-(2-氯嘧啶-4-基)肼(1.45g，10mmol)及2-甲基-3-側氧基丁醛(1.00g，10mmol)於MeOH(25mL)中之溶液在25℃下攪拌30分鐘， 且接著回流8小時。反應混合物在冰浴上冷卻，且固體藉由真空過濾來收集，用冷甲醇(5mL)清洗且乾燥，得到2-氯-4-(3,4-二甲基吡唑-1-基)嘧啶。
A129.2-氯-4-(3,4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶.
將N-(2-氯嘧啶-4-基)肼(1.45g，10mmol及3-甲基乙醯基丙酮(1.14g，10mmol)中MeOH(25mL)於中之溶液在25℃下攪拌30分鐘，且接著回流8小時。反應混合物在冰浴上冷卻，且固體藉由真空過濾來收集，用冷甲醇(5mL)清洗且乾燥，得到2-氯-4-(3,4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶。
A130.2-氯-4-(3-碘-4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶.
3-碘-4,5-二甲基吡唑如WO 2014/008197中所述製備，且將冷卻至0℃的其(1.11g，5.0mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60%於礦物油中)處理。在25℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃且添加2,4-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)。攪拌4小時後，將混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)及飽和鹽水(25mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析法(Pet/EtOAc 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(3-碘-4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶。
A131.2-氯-4-(4-三氟甲基甲基吡唑-1-基)嘧啶.可購得。
A132.2-氯-4-(3-三氟甲基甲基吡唑-1-基)嘧啶.
如WO 1998/040379 p11中所述，自2,4-二氯嘧啶及3-三氟甲基吡唑製備。
A133.2-氯-4-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶.
1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二甲基吡唑.3-碘-4,5-二甲基吡唑如WO 2014/008197中所述製備，且添加其(4.44g，20mmol)於THF(100ml)中之溶液置於鋁箔覆蓋之圓底燒瓶中4-二甲基胺基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1當量)，接著二碳酸二第三丁酯(5.4ml，24mmol，1.2當量)。藉由注射器將三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0當量)緩慢添加至溶液，且在25℃下再攪拌2小時。將反應混合物用水(75ml)稀釋且用EtOAc(50×3ml)萃取。合併之有機層用水(2×50mL)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓濃縮，得到紅色油狀物，其藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯：100/0 至90/10)來純化，得到1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二甲基吡唑。
2-氯-4-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶.將1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二甲基吡唑及2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶。
A134.2-氯-4-(1N,4,5-三甲基吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶(2.57g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用己烷中0-10% EtOAc溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1N,4,5-三甲基吡唑-3-基)嘧啶。
A135.2-氯-4-(4,5-二甲基-1,N-(三氘甲基)吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶(2.57g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用己烷中0-10% EtOAc溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(4,5-二甲基-1,N-(三氘甲基)吡唑-3-基)嘧啶。
A136.2-氯-4-(4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶.
1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-4,5,6,7-四氫吲哚。將含3-碘-4,5,6,7-四氫吲哚(4.96g，20mmol)之THF(100ml)置於鋁箔覆蓋之圓底燒瓶中。添加4-二甲基胺基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1當量)，接著二碳酸二 第三丁酯(5.4ml，24mmol，1.2當量)。藉由注射器將三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0當量)緩慢添加至溶液，且在25℃下再攪拌2小時。將反應混合物用水(75ml)稀釋且用EtOAc(50×3ml)萃取。合併之有機層用水(2×50mL)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓濃縮，得到紅色油狀物，其藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)來純化，得到1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-4,5,6,7-四氫吲哚。
2-氯-4-(4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶.將1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-4,5,6,7-四氫吲哚及2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-(4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶。
A137.2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶(2.89g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶。
A138.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶(2.89g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)-(4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶。
A139.2-氯-4-(1,4,5,6,-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶.
3-碘-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑.將N-碘丁二醯亞胺(5.64g，25mmol)分部分添加至4,5,6,7-四氫環戊并吡唑(2.10g 20mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中且溶液加熱至回流，保持16小時。漿狀物冷卻至)℃，且固體藉由真空過濾來收集，用冷乙腈(2×20mL)清洗且乾燥，得到3-碘-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑。
1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑.
將含3-碘-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑(4.68g，20mmol)之THF(100ml)置於鋁箔覆蓋之圓底燒瓶中。添加4-二甲基胺基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1當量)，接著二碳酸二第三丁酯(5.4ml，24mmol，1.2當量)。藉由注射器將三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0當量)緩慢添加至溶液，且在25℃下再攪拌2小時。將反應混合物用水(75ml)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(2×50mL)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓濃縮，得到紅色油狀物，其藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)來純化，得到1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑。
2-氯-4-(1,4,5,6,-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶.將1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑及2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-(1,4,5,6-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶。
A140.2-氯-4-(1,N-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(1,4,5,6-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶(2.71g，12.3mmol)於DMF中(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-甲基-1,4,5,6-四 氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶。
A141.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基(-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(1,4,5,6-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶(2.71g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(三氘甲基(-1,4,5,6-四氫環戊并吡唑-3-基)嘧啶。
A142.2-氯-4-(5,6-二氫噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使如Tetrahedron Letters 54 4171(2013)中所述製備之(2-((N,N-二甲基胺基)亞甲基)-4,5-二氫噻吩-3-酮(1.57g，10mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(2.07g，15mmol)於異丙醇(30mL)中之溶液回流4小時。反應混合物冷卻至25℃，且固體藉由真空過濾來收集且用乙醇(2×15mL)清洗，且乾燥.得到2-氯-4-(5,6-二氫噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A143.2-氯-4-(4,6-二氫噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使如Tetrahedron Letters 54 4171(2013)中所述製備之4-((N,N-二甲基胺基)亞甲基)-4,5-二氫噻吩-3-酮(1.57g，10mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(2.07g，15mmol)於異丙醇(30mL)中之溶液回流4小時。反應混合物冷卻至25℃，且固體藉由真空過濾來收集且用乙醇(2×15mL)清洗，且乾燥，得到2-氯-4-(4,6-二氫噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A144.2-氯-4-(4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
4,5-二氫噻吩基-4-側氧基[2,3-c]吡唑.在25℃下2-硫乙酸乙酯(1.20g,10mmol)逐滴添加至攪拌的含氫化鈉(60%油性懸浮液，440mg，11mmol)之DMF(25mL)中。當氣體停止放出時，一次性添加3-溴吡唑-4-甲酸乙酯(2.19g，10mmol)，且將反應混合物加熱至60℃，保持4小時。添加氫氧化鉀(3M，5mL)，且又2小時後，將反應混合物傾倒至冰水(100mL)上，用鹽酸(1N，25mL)酸化。粗固體藉由真空過濾來收集，用MTBE(2×25mL)清洗且乾燥。將固體加熱至200℃直至氣體停止放出，且物質藉由層析 法(EtOAc/己烷)來純化，得到4,5-二氫噻吩基-4-側氧基[2,3-c]吡唑。
4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑.將含4,5-二氫噻吩基-4-側氧基[2,3-c]吡唑(1.54g，10mmol)及水合肼(約50%，2mL)之乙二醇(25mL)加熱至100℃，保持1小時。使反應混合物冷卻至25℃，且添加氫氧化鉀(2.8g，50mmol)且混合物炔速加熱至180℃。20分鐘後，使反應混合物大幅冷卻，傾倒至冰水(100mL)，且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併之萃取物用稀鹽酸(0.5M，25mL)、水(2×25mL)、飽和鹽水洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑。
4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑.將二氫噻吩并[2,3-c]吡唑(0.70g，5mmol)、碘(1.27g，5mmol)及氫氧化鈉(0.40g，10mmol)在25℃下在DMF中(20mL)攪拌2小時。將反應混合物傾倒至稀鹽酸(0.2M，50mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併之有機萃取物用稀硫代硫酸鈉溶液(25mL)、水(25mL)、飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶.在25℃下將4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑(1.33g，5mmol)及2,4-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)在含有K2CO3(828mg，6mmol)之DMF(20mL)中攪拌4小時。將反應混合物傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取，且合併之萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑且剩餘固體藉由矽膠層析法來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A145.2-氯-4-(4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
1,N-第三丁氧基羰基-4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑.將4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑(5.04g，20mmol)於THF(100ml)中之溶液置於鋁箔覆蓋之圓底燒瓶中。添加4-二甲基胺基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1當量)，接著二碳酸二第三丁酯(5.4ml，24mmol，1.2當量)。藉由注射器將三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0當量)緩慢添加至溶液，且在25℃下再攪拌2小時。將反應混合物用水(75ml)稀釋且用EtOAc(50×3ml)萃取。合併之有 機層用水(2×50mL)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓濃縮，得到紅色油狀物，其藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)來純化，得到1,N-第三丁氧基羰基-4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.將1,N-第三丁氧基羰基-4,5-二氫-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑及2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-(4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶。
A146.2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶(2.94g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基)嘧啶。
A147.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶(2.94g，12.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小時後CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同時保持內部溫度在0℃-5℃之間)且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(1,N-(三氘甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶。
A148.2-氯-4(吲哚啉-1-基)嘧啶.
如WO 2000/053595中在第56頁所述，自2,4-二氯嘧啶及吲 哚啉製備。
A149.2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使2-溴呋喃-3-甲醛(875mg，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時，形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO 5mL中且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A150.2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使2-溴噻吩-3-甲醛(955mg，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO 5mL中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A151.2-氯-4-(3-甲基噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使3-乙醯基-2-溴噻吩(1.025g，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO 5mL中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25 mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(3-甲基噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A152.2-氯-4-(呋喃并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使3-溴呋喃-2-甲醛(875mg，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(呋喃并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A153,2-氯-4-(噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使3-溴噻吩-2-甲醛(955mg，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時.以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A154.2-氯-4-(3-甲基噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使2-乙醯基-3-溴噻吩(1.025g，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且 用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(3-甲基噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A155.2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
N-(2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙基)肼.將2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙醛(Synthesis 1993,1003)(3.17g，20mmol)逐滴添加至在N2下在0℃下攪拌的水合肼(約50%，3mL，約50mmol)於含有乙酸(0.2mL)之甲醇(25mL)中之溶液中。1小時後，添加另外乙酸(5mL)，接著氰基硼氫化鈉(0.57g，25mmol)，且反應混合物緩慢升溫至25℃。8小時後，將反應混合物傾倒至冷碳酸鈉水溶液上，且氣體停止放出後，混合物用MTBE(3×50mL)萃取。有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且產物藉由真空蒸餾來純化，得到2-N-(2-)第三丁基二甲基矽烷基)乙基)肼。
1,N-(2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙基)呋喃并[2.3-c]吡唑，使2-N-(2-)第三丁基二甲基矽烷基)乙基)肼(1.744g，10mmol)及3-溴呋喃-2-甲醛(1.75g，10mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質.殘餘物溶於DMSO(10mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)及CuI(2mg，0.01mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到1,N-(2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙基)呋喃并[2.3-c]吡唑。
3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑.將1,N-(2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙基)呋喃并[2.3-c]吡唑(1.25g，5mmol)及無水氟化四甲銨(0.47g，5mmol)在0℃下在無水第三丁醇/THF(1：1，5mL)中攪拌10分鐘，且接著冷卻至-25℃。逐滴添加含N-碘代丁二醯亞胺(1.12g，5mmol)之THF(5mL)，且1小時後將反應混合物用乙酸(1mL)淬滅。將反應混合物傾倒至水(50mL)上， 且用MTBE(3×25mL)萃取。合併之有機相用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑且殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷溶離進行層析，得到3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑。
1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑.將3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑(2.34g，10mmol)於THF(50ml)中之溶液置於鋁箔覆蓋之圓底燒瓶中。添加4-二甲基胺基吡啶(0.12g，1mmol，0.1當量)，接著二碳酸二第三丁酯(2.7ml，12mmol，1.2當量)。藉由注射器將三乙胺(2.7ml，20mmol，2.0當量)緩慢添加至溶液，且在25℃下再攪拌2小時。將反應混合物用水(75ml)稀釋且用EtOAc(50×3ml)萃取。合併之有機層用水(2×50mL)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓濃縮，得到紅色油狀物，其藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)來純化，得到1,N-第三丁氧基羰基-3-碘呋喃并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.將1,N-第三丁氧基羰基-3-碘呋喃并[2,3-c]吡唑及2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
A156.2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
1,N-(2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙基)噻吩并[2.3-c]吡唑.使2-N-(2-)第三丁基二甲基矽烷基)乙基)肼(1.744g，10mmol，參見A97p)及3-溴f噻吩-2-甲醛(1.91g，10mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)中之溶液回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(10mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(2mg，0.01mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物 藉由矽膠層析法來純化，得到1,N-(2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙基)噻吩并[2.3-c]吡唑。
3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑.1,N-(2-(第三丁基二甲基矽烷基)乙基)噻吩并[2.3-c]吡唑(1.33g，5mmol)及無水氟化四甲銨(0.47g，5mmol)在0℃下在無水第三丁醇/THF(1：1,5mL)中攪拌10分鐘，且接著冷卻至-25℃。逐滴添加含N-碘丁二醯亞胺(1.12g，5mmol)之THF(5mL)，且1小時後將反應混合物用乙酸(1mL)淬滅。將反應混合物傾倒至水(50mL)上，且用MTBE(3×25mL)萃取。合併之有機相用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑且殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷溶離進行層析，得到3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑。
1,N-(第三丁氧基羰基)-3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑.將3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑(2.50g，10mmol)於THF(50ml)中之溶液置於鋁箔覆蓋之圓底燒瓶中。添加4-二甲基胺基吡啶(0.12g，1mmol，0,1當量)，接著二碳酸二第三丁酯(2.7ml，12mmol，1.2當量)。藉由注射器將三乙胺(2.7ml，20mmol，2.0當量)緩慢添加至溶液，且在25℃下再攪拌2小時。將反應混合物用水(75ml)稀釋且用EtOAc(50×3ml)萃取。合併之有機層用水(2×50mL)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，且減壓濃縮，得到紅色油狀物，其藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)來純化，得到1,N-第三丁氧基羰基-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶.將1,N-第三丁氧基羰基-3-碘呋喃并[2,3-c]吡唑及2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在過量K3PO4、10%三鄰甲苯基膦及5% Pd(dba)2存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。在20℃下剩餘固體溶於氯化氫之甲醇溶液中，歷時3小時，藉由蒸餾除去揮發性物質，且物質藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶。
A157.2-氯-4-(吡唑并[4.3-d]噻唑-1-基)嘧啶.
使如J Med Chem55,1593(2012)中所述自對應甲酸製備之5-溴噻唑-4-甲醛(0.96g，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含 有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[4.3-d]噻唑-1-基)嘧啶。
A158.2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噻唑-1-基)嘧啶.
使4-溴噻唑-5-甲醛(0.96g，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噻唑-1-基)嘧啶。
A159.2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噁唑-1-基)嘧啶.
使如WO 2010/142934第15頁中所述製備之5-溴噁唑-4-甲醛(0.92g，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噁唑-1-基)嘧啶。
A160.2-氯-4-(6,N-甲基吡唑并[3,4-e]咪唑-1-基)嘧啶.
使如WO 2009/077728中所述製備之5-溴-1,N-甲基咪唑-4-甲醛(0.90g，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(6,N-甲基吡唑并[3,4-e]咪唑-1-基)嘧啶。
A161.2-氯-4-(吡唑并[4,3-c]異噻唑-1-基)嘧啶.
將4-溴-3-甲基異噻唑用兩當量NBS氧化，且如J.Chem Soc 1964,3114中所述，用AgNO3水解成4-溴異噻唑-3-甲醛。使4-溴異噻唑-3-甲醛(0.96g，5mmol)及2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)於含有乙酸(10mg，0.17mmol)之乙醇(20mL)回流2小時，以形成腙，且接著如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在減壓下充分移除揮發性物質。殘餘物溶於DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g 10mmol)及CuI(1mg，0.005mmol)，且將反應混合物在Ar下加熱至100℃，保持12小時。反應混合物冷卻至25℃，傾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)清洗且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到2-氯-4-(吡唑并[4,3-c]異噻唑-1-基)嘧啶.
A162.2-氯-4-(1,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向1,3-二氫-1,N-甲基-2-側氧基苯并咪唑(3.185g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到 2-氯-4-(1,3-二氫-3,N-甲基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A163.2-氯-4-(1,3-二氫-3,N-甲基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向1,3-二氫-1,N-甲基-2-側氧基苯并咪唑(3.185g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(1,3-二氫-3,N-甲基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A164.2-氯-4-(1,3-二氫-3,N-環丙基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向1,3-二氫-1,N-環丙基-2-側氧基苯并咪唑(3.24g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(1,3-二氫-3,N-環丙基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A165.2-氯-4-(1,3-二氫-3,N-環丙基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶.在0℃下向1,3-二氫-1,N-環丙基-2-側氧基苯并咪唑(3.24g，21.5mmol)於DMF(60mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且混合物在15℃下攪拌12小時。將所得混合物用水(200mL)淬滅且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：EtOAc=10：1)來純化，得到2-氯-4-(1,3-二氫-3,N-環丙基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A166.2-氯-4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)嘧啶.1-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶.將N-溴丁二醯亞胺(3.76g，20mmol)逐份添加至在N2下在0℃下攪拌的3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(2.642g，20mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中，且接著溶液在室溫下攪拌2小時。(參見Journal of Organic Chemistry,77,5381(2012)。將反應混合物傾倒至稀亞硫酸鈉溶液(0.2M，50mL)上且分離各層。水層用CH212(2×25mL)萃取且合併之有機相用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑且殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷溶離進行層析，得到1-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。
2-氯-4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)嘧啶.將1-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(4.223g，20mmol)及2-氯嘧啶-4-基硼酸(3.167g，20mmol)在DMF(100mL)中在80℃下在K3PO4(8.48g，40mmol)、三鄰甲苯基膦(6.09g 2mmol)及Pd2(dba)3(0.916g，1.0mmol)存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水(250mL)上，且用EtOAc(3×50mL)萃取，用水(2×50mL)及飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。剩餘固體藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)嘧啶。
A167.2-氯-4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶.
3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶.將N-溴丁二醯亞胺(3.76g，20mmol)逐份添加至在N2下在0℃下攪拌的1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(2.642g，20mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中，且接著溶液在室溫下攪拌2小時。(參見Journal of Organic Chemistry,77,5381(2012)。將反應混合物傾倒至稀亞硫酸鈉溶液(0.2M，50mL)上且分離各層。水層用CH212(2×25mL)萃取且合併之有機相用水(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。在減壓下移除溶劑且殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷溶離進行層析，得到3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。
2-氯-4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶.將3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(4.223g，20mmol)及2-氯嘧啶-4-基硼酸(3.167g，20mmol)在DMF中(100mL)在80℃下在K3PO4(8.48g，40mmol)、三鄰甲苯基膦(6.09g，2mmol)及Pd2(dba)3(0.916g，1.0mmol)存在下一起加熱12小時。將反應混合物傾倒至水(250mL)上，且用EtOAc(3×50mL)萃取，用水(2×50mL)及飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下移除溶劑。剩餘固體藉由矽膠層析法，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到2-氯-4-(1-甲基咪唑并 [1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。
B1.4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在0℃下分部分將4-氟-2-甲氧基苯胺(50.0g，354mmol)添加至攪拌之硫酸(300mL)，確保溫度不升高超過10℃。當所有固體溶解掉時，分部分添加硝酸鉀(36g，354mmol)，保持溫度低於10℃。使反應混合物升溫至25℃，且攪拌16小時。其接著在劇烈攪拌下傾倒至冰水(1L)上，且固體藉由真空過濾來收集，用水(2×250mL)清洗，且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(54g，82%)。1H NMR：(CDCl3)δ 7.35,(1H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=11Hz),5.21,(2H,brs),3.91(3H,s)。
4-(N-(2(-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在N2下在15℃下向攪拌之4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.00g，53.72mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.5g，50mmol)於DMA(120mL)中之溶液中一次性添加N,N’,N’-三甲基乙二胺(8.23g，80.58mmol)。將所得混合物加熱至85℃且攪拌12小時。所得混合物冷卻至15℃，添加水(600mL)且將混合物用EtOAc(300mL×3)萃取，合併有機層且用水(200mL×4)及鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(16.0g，粗)。
1H NMR：(CDCl3)：δ 7.23(s,1H),6.58(s,1H),3.88(s,3H),3.76(br.s.,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.46(t,J=7.2Hz,2H),2.21(s,6H)。
B2.4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺.
在0℃下經10分鐘將硝酸胍(6.10g，50mmol)分部分添加至4-溴-2-甲氧基苯胺(10.10g，50mmol)於硫酸(85%,80mL)中之溶液中。在0℃下攪拌1小時後，反應混合物緩慢傾倒至冰(600g)及50% NaOH溶液(200mL)上，且固體藉由真空過濾來收集，用清洗水(3×100mL)，且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(7.10g，57.5%)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.17(s,1H),6.90(s,1H),3.98(br,2H),3.84(s,3H)。
B3.4-(E,4-(N,N-二甲基胺基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.
N-(第三丁氧基羰基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在20℃下在N2下向4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(24.70g，100mmol)及二碳酸二第三丁酯(24g，110mmpl)於MeCN(500mL)中之溶液中一次性添加DMAP(244mg，2mmol)。反應物加熱至50℃且攪拌12小時。混合物冷卻至20℃且在40℃下減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=10/1,5/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-(第三丁氧基羰基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(18.0g，51.8%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.82(s,1H),7.10(s,1H),7.08(s,1H),3.98(s,3H),1.54(s,9H)。
Z,3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)丁-2-烯-1-醇.在20℃下在N2下向丁-2-炔-1-醇(20g，285mmol)於Et2O(500mL)中之溶液中一次性添加P(C6H4OMe-p)3(6.0g，17mmol)、雙-(頻哪醇基)二硼(86.9g，340mmol)、CuCl(1.4g，14.1mmol)及K2CO3(7.9g，57mmol)且攪拌5小時。混合物過濾且濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(100-200目矽膠，PE/EA=3/1)來純化，得到呈無色油狀之Z,3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)丁-2-烯-1-醇(29.0g，51.4%)。
N-(第三丁氧基羰基)-4-(E,4-羥基丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在25℃下在N2下向攪拌之4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(15.00g，43.21mmol)及Z,3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)丁-2-烯-1-醇(9.41g，47.53mmol)於二噁烷(160mL)中之溶液中一次性添加Pd(dppf)Cl2(1.90g，2.59mmol)及K2CO3(11.94g，86.42mmol)。反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。混合物冷卻至25℃且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=10/1，5/1)來純化，得到呈黃色油狀之N-(第三丁氧基羰基)-4-(E,4-羥基丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(13.70g，93.7%)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.79(s,1H),7.08(s,1H),6.67(s,1H),5.57(t,1H),4.32(d,2H,J=6.8),3.96(s,3H),1.98(s,3H),1.54(s,9H)。
N-(第三丁氧基羰基)-4-(E,4-(N,N-二甲基胺基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在0℃下在N2下向N-(第三丁氧基羰基)-4-(E,4- 羥基丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(13.40g，39.6mmol)及三乙胺(4.04g，40mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加MsCl(4.54g，39.6mmol)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘。接著添加含二甲胺(18g，0.4mol)之THF(15mL)且在25℃下攪拌3小時。將混合物傾倒至冰水(w/w=1/1)(50mL)且減壓濃縮。將水相用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(2×20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之N-(第三丁氧基羰基)-4-(E,4-(N,N-二甲基胺基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(12.60g，87%)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.76(s,1H),7.06(s,1H),6.65(s,1H),5.48(m,1H),3.94(s,3H),3.05(d,2H,J=6.8),2.30(s,6H),1.96(s,3H),1.54(s,9H)。
4-(E,4-(N,N-二甲基胺基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.將N-(第三丁氧基羰基)-4-(E,4-(N,N-二甲基胺基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(12.60g，37.56mmol，1.00當量)於DCM(120mL)及TFA(40mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。混合物在真空下充分濃縮，得到呈粗黑色油狀之化合物4-(E,4-(N,N-二甲基胺基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.30g，粗)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.44(s,1H),6.52(s,1H),5.45(m,1H),3.93(s,3H),3.(d,2H,J=8.0),2.85(s,6H),2.01(s,3H)。
B4.5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺。
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(50g，268mmol，1當量)及TEA(40g，402mmol，1.5當量)於DCM(500mL)中之溶液在冰/水浴中冷卻至0-5℃。含Boc2O(58g，268mmol，1當量)之DCM(150mL)緩慢添加至混合物。反應進展藉由TLC監測。反應結束後，混合物在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用己烷中10-40% EtOAc溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(37g，49%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.90(br,1 H),6.98(s,1 H),6.72(d,J=12Hz,1 H),3.98(s,3 H),1.55(s,9 H)。
將N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(15.8g，155mmol)添加至N-(第三丁氧基羰基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(37g，129mmol)及DIPEA(16.6g，129mmol)於DMA(400mL)中之溶液中。將混合物加熱至60℃且在此溫度下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應物用水(1L)稀釋且用DCM(300mL×3)萃取。合併之萃取物經無水硫酸鎂乾燥。真空移除溶劑，得到呈橙色固體狀之N-(第三丁氧基羰基))-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(44g，92%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14-8.10(m,1 H),6.72(s,1 H),3.88(s,3 H),3.21-3.18(m,2 H),2.79(s,3 H),2.45-2.43(m,2 H),2.13(s,6 H),1.44(s,9 H)。
向N-(第三丁氧基羰基))-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(44g，119mmol)於MeOH(450mL)中之溶液中添加10% Pd/C(5g)。反應用氫氣淨化3次，接著在室溫下在H2氛圍下攪拌2小時。混合物經矽藻土過濾且真空濃縮，得到N-(第三丁氧基羰基))5-胺基-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基-5-苯胺(38g，95%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.53(s,1 H),7.07(s,1 H),6.66(s,1 H),4.55(br,2 H),3,68(s,3 H),2.82-2.78(m,2 H),2.56(s,3 H),2.32-2.27(m,2 H),2.14(s,6 H),1.44(s,9 H)。
LCMS：(M+H)+：338.9。
在0℃下將丙烯醯氯(112mL，1M THF溶液，112mmol)逐滴添加至N-(第三丁氧基羰基))5-胺基-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基-5-苯胺(38g，112mmol)及DIPEA(14.4g，112mmol)於THF(400mL)中之溶液中。所得混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(400mL)淬滅且用DCM(200mL×2)萃取。將合併之有機萃取物依次用飽和NaHCO3(150mL)、水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌。有機層濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法，用DCM中0-10% MeOH溶離來純化，得到呈棕色油狀之N-(第三丁氧基羰基))5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基-5-苯胺(22 g，50%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.04(br,1 H),9.11(s,1 H),6.90(s,1 H),6.71(s,1 H),6.46-6.40(m,1 H),6.32-6.29(m,1 H),5.67-5.63(m,1 H),3.82(s,3 H),2.85(t,J=5.4Hz,2 H),2,67(s,3 H),2.26-2.65(m,8H),1.52(s,9 H)。
LCMS：392.9。
N-(第三丁氧基羰基))5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基-5-苯胺(22g，56mmol)溶於3N HCl/MeOH(200mL)中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液中和且用DCM(100mL×3)萃取。合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法，用DCM中0-10% MeOH溶離來純化，得到5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(14g，87%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.03(br,1 H),7.63(s,1 H),6.79(s,1 H),6.35-6.15(m,2 H),5.72-5.68(m,1 H),4.61(br,2 H),3.73(s,3 H),2.81-2.77(m,2 H),2.59(s,3 H),2.20-2.18(m,8H)。
B5.N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺.
將500mL四頸燒瓶用THF(120mL)及2,6-二氯-3-硝基吡啶(23g，120mmol，1當量)處理。冷卻至0℃後，小心添加60% NaH(8g，200mmol，1.6當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著在0℃下逐滴添加丙-2-醇(6.9g，115mmol，0.95當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。結束後，將混合物用水(100mL)淬滅，用EA(3×150mL)萃取，合併之有機層經乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2-氯-6-異丙氧基-3-硝基吡啶(16.5g，67%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.23(d,J=8.4Hz,1 H),6.99(d,J=8.4Hz,1 H),5.55-5.47(m,1 H),1.44(d,J=6Hz,6 H)。
將N 1,N 1,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(8.7g，83.5mmol，1.1當量)添加至2-氯-6-異丙氧基-3-硝基吡啶(16.5g，76.1mmol，1當量)及DIPEA (11.8g，91.4mmol，1.2當量)於EtOH(80mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱2小時，TLC及LCMS指示結束。混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N 1-(6-異丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，60%)。
LCMS：(M+H)+：283.0
在0℃下向N 1-(6-異丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，46.1mmol，1當量)於MeCN(200mL)中之溶液中逐份添加NBS(12.3g，69.1mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，TLC指示結束且過濾所形成之沈澱，用0.5N NaOH洗滌，且乾燥，得到N 1-(3-溴-6-異丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(7g，42%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(s,1 H),5.38-5.30(m,1 H),3.79-3.75(m,2 H),3.24(s,3 H),2.76-2.72(m,2 H),2.23(s,6 H),1.34(d,J=6.3Hz,6 H)。
LCMS：(M+H)+：360.8。
在氮氣下向N 1-(3-溴-6-異丙氧基-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-N 2,N 2-二甲基乙-1,2-二胺(6g，16.7mmol，1當量)及二苯基甲亞胺(3.9g，21.7mmol，1.3)於甲苯(100mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(1,5g，1.6mmol，0.1當量)、BINAP(1.2g，2mmol，0.12當量)及t-BuONa(2.1g，21.7mmol，1.3當量)。反應用氮氣淨化三次，接著在110℃下攪拌12小時。TLC及LCMS指示結束；混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(二苯基亞甲基)-6-異丙氧基-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(4g，52%)。
LCMS：(M+H)+：461.8。
向N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(二苯基亞甲基)-6-異丙氧基-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(4g，8.6mmol，1當量)於MeOH(50mL)中之溶液中添加濃HCl(2.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。TLC及LCMS指示結束。混合物用飽和NaHCO3中和，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-異丙氧基-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1.5g，58%)。
LCMS：(M+H)+：298.0。
在0℃下將丙烯醯氯(690mg，7.6mmol，1.5當量)逐滴添加至含N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-異丙氧基-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1.5g，5mmol，1當量)及DIPEA(780mg，6mmol，1.2當量)之THF(30mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(20mL)淬滅，用EA(30mL×3)萃取且將有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯醯胺(500mg，粗)，其未經進一步純化直接用於下一步。
LCMS：(M+H)+：351.9。
向N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯醯胺(100mg，0.28mmol，1當量)於EtOH(3mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加Fe粉(160mg，2.8mmol，10當量)、NH4Cl(90mg，1.68mmol，6當量)。混合物接著回流2小時。TLC及LCMS指示結束。混合物過濾，將濾餅用DCM/MeOH(10：1，20mL×2)洗滌，乾燥且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(60mg，66%)。LCMS：(M+H)+：322.0。
B6.N-(5-胺基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯醯胺.
向1L四頸燒瓶饋入THF(155mL)及2,6-二氯-3-硝基吡啶(30g，155.4mmol，1當量)。冷卻至0℃後，小心添加60% NaH(6.2g，155.4mmol，1當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘直至無氣體鼓泡。接著逐滴添加2,2-二氟乙醇(12.1g，147.6mmol，0.95當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。結束後，將混合物用水(100mL)淬滅，用EA(3×250mL)萃取，合併之有機層經乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-3-硝基吡啶(14g，38%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=8.1Hz,1 H),8.16(d,J=8.1Hz,1 H),6.19(tt,J=54.9Hz,4.2Hz,1 H),4.77-4.67(m,2 H)。
將N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(7.21g，70.6mmol，1.2當量)添加至2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-3-硝基吡啶(14g，58.8mmol，1當量)及 DIPEA(22.8g，176.5mmol，3當量)於EtOH(140mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱3小時，TLC及LCMS指示結束。混合物濃縮且將粗殘餘物用EA(30mL)洗滌，乾燥，得到N 1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(15g，84%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.77(s,1 H),8.52(s,1 H),6.46(t,J=54.9Hz,1 H),4.77(m,J=15.0Hz,3.0Hz,2 H),4.00(t,J=7.8Hz,2 H),3.32(s,3H),2.80(s,6 H),2.56-2.50(m,2 H)。LCMS：(M+H)+：304.9
在0℃下向N 1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(10g，32.98mmol，1當量)於MeCN(100mL)中之溶液中逐份添加NBS(8.77g，49.3mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，TLC指示結束。反應混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N 1-(3-溴-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(9g，71%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1 H),6.17(t,J=25.2Hz,1 H),4.62(m,J=13.2Hz,3.9Hz,2 H),3.81(t,J=6.9Hz,2 H),3.31(s,3H),2.64(t,J=6.9Hz,2 H),2.30(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：382.7
在氮氣下向N 1-(3-溴-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(10g，26.1mmol，1當量)及二苯甲酮亞胺(6.14g，33.9mmol，1.3當量)於甲苯中之混合物中添加Pd2(dba)3(3.58g，3.9mmol，0.15當量)、BINAP(2.92g，4.7mmol，0.18當量)及t-BuONa(3.26g，33.9mmol，1.3當量)。反應用氮氣淨化三次，接著在110℃下攪拌12小時。TLC及LCMS指示結束；混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到呈棕色油狀之6-(2,2-二氟乙氧基)-N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(二苯基亞甲基)-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2.5g，20%)。LCMS：(M+H)+：483.8。
向6-(2,2-二氟乙氧基)-N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(二苯基亞甲基)-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2.5g，5.17mmol，1當量)於MeOH(50mL)中之溶液中添加濃HCl(2.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。TLC及LCMS指示結束。混合物用飽和NaHCO3中和，用EA(50mL×3)萃取。 將合併之有機層用鹽水洗滌，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(0.56g，34%)。
LCMS：(M+H)+：319.9
在0℃下將丙烯醯氯(237mg，2.63mmol，1.5當量)逐滴添加至含6-(2,2-二氟乙氧基)-N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(560mg，1.75mmol，1當量)及DIPEA(226mg，1.75mmol，1.5當量)之THF(10mL)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(15mL)淬滅，用EA(30mL×3)萃取且將有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)丙烯醯胺(290mg，粗)，其未經進一步純化直接用於下一步。
LCMS：(M+H)+：373.9。
向N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)丙烯醯胺(290mg，0.78mmol，1當量)於EtOH/水(5：1；8mL)中之溶液中添加Fe粉(870mg，15.5mmol，20當量)、NH4Cl(249mg，4.66mmol，6當量)。混合物接著回流2小時。TLC及LCMS指示結束。混合物過濾，將濾餅用DCM/MeOH(10：1，20mL×2)洗滌，乾燥且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N-(5-胺基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(35mg，13%)。
LCMS：(M+H)+：343.9。
B7 N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺.
500mL四頸燒瓶用THF(120mL)、MeOH(3.66g，115mmol，0.95當量)及2,6-二氯-3-硝基吡啶(23g，120mmol，1當量)處理。冷卻至0℃後，小心添加60% NaH(6.8g，170mmol，1.7當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌2小時。結束後，將混合物用水(100mL)淬滅，用EA(3×150mL)萃取，合併之有機層經乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(12g，56%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.37-8.24(m,1 H),7.07-7.05(m,1 H),4.15(s,3 H)。
將N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(7.8g，76.5mmol，1.2當量)添加至2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(12g，63.8mmol，1當量)及DIPEA(9.8g，76.5mmol，1.2當量)於EtOH(80mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱2小時，TLC及LCMS指示結束。混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱，用PE/EA=10：1溶離來純化，得到N 1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，80%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.24(d,J=9.3Hz,1 H),6.42-6.40(m,1 H),4.04-3.95(m,5H),3.15(s,3 H),2.74(s,6 H),2.53-2.45(m,2 H)。
在0℃下向N 1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，51.1mmol，1當量)於MeCN(200mL)中之溶液中逐份添加NBS(13.6g，76.6mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，TLC指示結束且過濾所形成之沈澱，用0.5N NaOH洗滌，乾燥，得到N 1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(7g，41%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.47(s,1 H),4.02-4.00(m,5H),3.34(s,3 H),2.80(s,6 H),2.51-2.50(m,2 H)。
LCMS：(M+H)+：332.8。
在氮氣下向N 1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(7g，21mmol，1當量)及二苯基甲亞胺(4.9g，27.3mmol，1.3當量)於甲苯(70mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(1.9g，2.1mmol，0.1eq)、BINAP(1.5g，2.5mmol，0.12當量)及tBuONa(2.6g，27.3mmol，1.3當量)。反應用氮氣淨化三次，接著在110℃下攪拌12小時。TLC及LCMS指示結束；混合物濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(二苯基亞甲基)-6-甲氧基-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2g，22%)。
LCMS：(M+H)+：433.8。
向N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(二苯基亞甲基)-6-甲氧基 -N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2g，4.6mmol，1當量)於MeOH(20mL)中之溶液中添加濃HCl(2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。TLC及LCMS指示結束。混合物用飽和NaHCO3中和，用EA(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲氧基-N 2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(600mg，48%)。
LCMS：(M+H)+：269.9。
在0℃下將丙烯醯氯(300mg，3.3mmol，1.5當量)逐滴添加至含N 2-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(600mg，2.2mmol，1當量)及DIPEA(340mg，2.6mmol，1.2當量)之THF(10mL)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(20mL)淬滅，用EA(20mL×3)萃取且將有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯醯胺(200mg，粗)，其未經進一步純化直接用於下一步。
LCMS：(M+H)+：323.9。
向N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯醯胺(100mg，0.28mmol，1當量)於EtOH(3mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加Fe粉(174mg，3.1mmol，10當量)、NH4Cl(100mg，1.86mmol，6當量)。混合物接著回流2小時。TLC及LCMS指示結束。混合物過濾，將濾餅用DCM/MeOH(10：1，20mL×2)洗滌，乾燥且藉由製備型TLC來純化，得到N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(20mg，22%)。
LCMS：(M+H)+：294.0
以下實例進一步說明本發明，但不應以任何方式解釋為限制其範疇。
實例1.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-吲哚-1-基嘧啶.將TsOH.H2O(1.56g，8.20mmol)一次性添加至4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.00g，7.45mmol)及2-氯-4-(吲哚-1-基)嘧啶(1.71g，7.45mmol)於丁-2-醇(120mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且攪拌12小時。將反應混合物過濾且固體用丁-2-醇(10mL)洗滌，接著真空乾燥，得到呈棕色固體狀之粗2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-吲哚-1-基)嘧啶(2.50g，73%)。
2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-吲哚-1-基嘧啶.使攪拌的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-吲哚-1-基)嘧啶(2.50g，5.42mmol)、Fe(1.82g，32.50mmol)、NH4Cl(203mg，3.8mmol)於EtOH水溶液(1：6，70mL)中之混合物回流2小時。反應混合物經矽藻土過濾，用清洗EtOH且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈棕色固體狀之2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-吲哚-1-基嘧啶(400mg，17%)。ESI-MSm/z：432.2(M+H)+.1H NMR：(400MHz CDCl3)δ：8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.74(d,J=3.6Hz,1H),7.66-7.64(m,2H),7.36-7.33(m,1H),6.83(d,J=5.2Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),3.86(s,3H),3.02-2.99(m,2H),2.70(s,3H),2.49-2.47(m,2H),2.32(s,6H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.經20分鐘之時間將含丙烯醯氯(42mg，463umol)之THF(0.5mL)逐滴添加至在N2下在0℃下攪拌的 2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-吲哚-1-基嘧啶(200mg，463umol)及DIPEA(66mg，510umol)於THF(20mL)中之溶液中。反應混合物升溫至20℃，保持2小時，藉由緩慢傾倒至冰水(50mL)中淬滅且接著用DCM(4×30mL)萃取。將合併之萃取物用水(2×30mL)、飽和鹽水(30mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。溶液真空濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-[2-[2-(二甲基胺基)乙基-甲基-胺基]-5-[4-(吲哚-1-基嘧啶-2-基胺基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯醯胺鹽酸鹽(103.00mg，41.74%產率)。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.27-8.20(m,1H),8.01(d,J=4.0Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),7.37-7.22(m,3H),7.13-7.09(m,1H),6.95(d,J=4.0Hz,1H),6.80-6.67(m,1H),6.46(d,J=17.1Hz,1H),5.86(d,J=10.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.63-3.58(m,2H),3.43-3.39(m,2H),2.93(s,6H),2.85(s,3H)。
ESI-MS m/z：486.2(M+H)+。
實例2.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺係使用實例1中揭示之程序，自4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚及2-氯-4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶製備。
1H NMR(MeOH-d4)δ 8.19(brs,1H),7.79(s,2H),7.60(d,J=6.3Hz,1H),7.32(d,J=7.0Hz,3H),7.10(s,1H),6.72-6.62(m,2H),6.51-6.44(m,1H),5.88(d,J=9.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.61-3.57(m,2H),3.41-3.37(m,2H),2.93(s,6H),2.85-2.81(m,3H),2.37(d,J=1.0Hz,3H)。
ESI-MSm/z：500.2(M+H)+。
實例3.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺係使用實例1中揭示之程序，自4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚及2-氯-4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶製備。
1H NMR：(MeOH-d4)δ：8.25-8.18(m,1H),8.11(s,1H),7.99-7.85(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.51-7.30(m,3H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.18(s,1H),6.95-6.84(m,1H),6.45(dd,J=1.6,16.9Hz,1H),5.85(dd,J=1.6,10.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.49-3.43(m,2H),2.95(s,6H),2.90(s,3H)。
ESI-MSm/z：520.2(M+H)+。
實例4.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺係使用實例1中揭示之程序，自4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚及2-氯-4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶製備。
1H NMR：(MeOH-d4)δ 8.87(s,1H),8.40(d,J=6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.49-7.47(m,4H),7.08(s,1H),7.68-7.64(m,1H),6.46(d,J=16.8Hz,1H),5.85(d,J=10.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.38-3.35(m,2H),2.91(s,6H),2.81(s,3H)。
ESI-MSm/z：511.2(M+H)+。
實例5.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺係使用實例1中揭示之程序，自4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚及2-氯-4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶製備。
1H NMR(MeOH-d4)δ=8.27(s,1H),8.08-7.99(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.81-6.72(m,1H),6.46-6.38(m,1H),5.86-5.78(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.63-3.53(m,2H),3.41-3.36(m,2H),2.90(s,6H),2.81(s,3H),2.63(s,3H)。
ESI-MSm/z：514.3(M+H)+。
實例6.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(4-氯-1N-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(4-氯-1N-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺係使用實例1中揭示之程序，自4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚及2-氯-4-(4-氯-1N-甲基吲哚-3-基)嘧啶製備。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.45(brs,2H),8.28-8.17(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.30(s,2H),7.17-7.08(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.50-6.40(m,1H),5.91-5.79(m,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H),3.66-3.55(m,2H),3.40(br.s.,2H),2.90(s,6H),2.84(s,3H)。
ESI-MSm/z：534.2(M+H)+。
實例7.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲醯胺基吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.將2-氯-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(3.00g，10.43mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.80g，10.43mmol，1.00當量)及PTSA(2.16g，12.52mmol，1.20當量)於丁-2-醇(50.00mL)中之溶液加熱至100℃且攪拌3小時。混合物過濾且真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈紅色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(2.20g，40.6%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.05(s,1H),8.56-8.49(m,2H),8.29-8.22(m,2H),7.60(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.00(d,J=5.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.05-3.93(m,6H),3.30(t,J=7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.59(t,J=7.0Hz,2H),2.34-2.25(m,6H)。
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基)吲哚-1-基)嘧啶.將2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基嘧啶(1.00g，1.92mmol)及氫氧化鈉(153.6mg，3.84mmol)於THF水溶液(1：2,45mL)中之溶液在25℃下攪拌50小時。在0℃下將反應混合物用稀鹽酸(0.1M，30mL)淬滅，且接著用DCM(3×40mL)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(2×25mLL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基)吲哚-1-基)嘧啶(550mg，粗)。1H NMR(MeOH-d4)δ：8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.23(d,J=6.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.3Hz,1H),7.16(br.s.,1H),6.92(s,1H),6.56(d,J=6.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.13(t,J=7.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.58(t,J=6.8Hz,2H),2.34(s,6H)。
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶.將EDAC(125.1mg，0.65mmol)添加至在N2下在5℃下攪拌的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基)吲哚-1-基)嘧啶(300mg，0.59mmol)、1,N-羥基苯并三唑(104mg，0.77mmol)及氯化銨(47.6mg，0.89mmol)於DMF(5mL)中之溶液中。反應混合物接著在25℃下攪拌18小時，且在0℃下藉由添加水(10mL)淬滅，且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之萃取物用飽和鹽水洗滌，且乾燥(Na2SO4)。減壓移除溶劑且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈紅色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶(53mg，17.7%)。
2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶.在25℃下將鋅粉(233mg，3.57mmol)及氯化銨(74.2mg，1.4mmol)添加至攪拌之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶(100mg，0.198mmol)於含有水(0.5mL) 之丙酮(5mL)中之溶液，30分鐘後，反應混合物真空過濾，且殘餘物用丙酮(3×10mL)清洗。在減壓下蒸發合併之濾液，且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈棕色固體狀之2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶(65mg，69%)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲醯胺基吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.先後逐滴添加DIPEA(21.2mg，0.164mmol)及丙烯醯氯(12.4mg，0.237mmol)至在N2下在0℃下攪拌的2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶(65mg，0.137mmol)於THF(5mL)中之溶液中。又20分鐘後，反應混合物藉由添加氯化氫之EtOAc溶液(0.4M,1mL)淬滅。混合物過濾，且揮發性物質在減壓下移除。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲醯胺基吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(7.0mg，8.4%)。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.69(s,1H),8.44-8,29(m,2H),8.24-8.17(m,1H),7.90(br.s.,1H),7.45-7.23(m,4H),7.09(s,1H),6.73(dd,J=10.4,17.0Hz,1H),6.44(dd,J=1.3,16.8Hz,1H),5.85(dd,J=1.3,10.1Hz,1H),4.00-3.92(m,3H),3.59-3.52(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.96-2.87(m,6H),2.84-2.77(m,3H)。
ESI-MS(m/z)：529.3(M+H)+。
實例8.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(羥基甲基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基 -5-硝基苯胺基)-4-(3-甲醯基吲哚-1-基)嘧啶.在攪拌下將2-氯-4-(3-甲醯基吲哚-1-基)嘧啶(1.00g，3.88mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(1.04g，3.88mmol)及PTSA(802mg，4.66mmol)於丁-2-醇(30.00mL)中之溶液加熱至100℃，保持3小時。混合物過濾且真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC(HCl條件)來純化，得到呈橙色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-甲醯基吲哚-1-基)嘧啶(900mg，47.4%)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.64(s,1H),8.55-8.45(m,2H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),7.22(d,J=6.6Hz,2H),4.03-3.89(m,3H),3.63-3.54(m,2H),3.48(d,J=5.3Hz,2H),3.09-2.80(m,8H)。
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羥基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.將NaBH4(162.3mg，4.3mmol)分部分添加至在0℃下攪拌的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-甲醯基吲哚-1-基)嘧啶(700mg，1.43mmol)於MeOH(7mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至25℃，保持3小時.冷卻至0℃，且藉由添加NH4Cl水溶液(10mL)來淬滅。將混合物用EtOAc(3×20mL)萃取且將合併之有機相用飽和鹽水洗滌(2×10mL)且乾燥(Na2SO4)。減壓移除溶劑，得到呈淡棕色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羥基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(550mg，78.5%)。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.88-8.79(m,1H),8.41-8.37(m,1H),8.36-8.28(m,1H),7.92(s,1H),7.73-7.63(m,1H),7.29-7.16(m,2H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),4.04-4.00(m,3H),3.47-3.41(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.83(br.s.,3H),2.79-2.69(m,6H)。
將N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(羥基甲基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.如實例7中所述.2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羥基甲基)吲哚-1-基)嘧啶用鋅還原且用丙烯醯氯醯化，得到呈棕色 固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(羥基甲基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(9.0mg，1.6% 2步)。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.44(brs,1H),8.23(d,J=7.1Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.68(dd,J=2.6,6.2Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),7.05(s,1H),6.63-6.54(m,1H),6.49-6.39(m,1H),5.84(dd,J=1.3,10.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.54(t,J=5.7Hz,2H),3.34(t,J=5.7Hz,2H),2.90(s,6H),2.83-2.73(m,3H)。
ESI-MS(m/z)：516.3(M+H)+。
實例9.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶.將4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(680mg，2.5mmol)、2-氯-4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶(780mg，2.5mmol)及TsOH‧H2O(579mg，3.0mmol)於正丁醇(50mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。反應冷卻至25℃且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(HCl條件)來純化，得到呈紅色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶(200mg，15%產率)。
2-(4-(N-(2-(5-胺基-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶.在25℃下向2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶(260mg，0.482mmol)於丙酮(26mL)及H2O(2.6mL)中之溶液中添加鋅粉(567mg，8.67mmol)及NH4Cl(180 mg，3.37mmol)，接著使反應混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在N2下在25℃下攪拌5分鐘。混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈深棕色固體狀之2-(4-(N-(2-(5-胺基-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶(60mg，24%產率)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.將2-(4-(N-(2-(5-胺基-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶(60mg，0.118mol)於THF(4mL)中之溶液脫氣且在25℃下用N2淨化3次，且在N2下混合物冷卻至0℃。接著在0℃下將DIPEA(18mg，141umol，25uL)於THF(0.2mL)中之溶液緩慢添加至混合物，攪拌5分鐘後，在0℃下將丙-2-烯醯氯(11mg，0.118mmol，9.6uL)於THF(0.2mL)中之溶液緩慢添加至混合物。接著反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下將混合物用HCl/EtOAc(0.4M，0.5mL)淬滅，且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(8mg，11%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ 8.58(s,1H),8.55-8,53(m,1H),8.45-8.44(m,1H),8.19(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.26-7.25(m,1H),6.98(s,1H),6.47-6.45(m,2H),5.86-5.83(m,1H),3.98(s,3H),3.52-3.49(m,3H),3.27(s,3H),3.11(s,1H),2.87(s,6H),2.73(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：564.3(M+H)+
實例10.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶.將4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(1.30g，4.8mmol)、2-氯-4-(2,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶(1.10g，4.8mmol)及TsOH‧H2O(1.00g，5.3mmol)於正丁醇(50mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。混合物冷卻至25℃且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈橙色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶(170mg，8%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ 8.55(s,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.75(d,J=5.6Hz,1H),7.15-7.15(m,1H),7.07-7.06(m,1H),7.00-6.99(m,1H),6.88(s,1H),3.99(s,3H),2.88(s,4H),2.73-2.70(m,3H),2.36(s,6H)。
2-(4-(N-(5-胺基-2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶.在25℃下向2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶(170mg，0.355mmol)於丙酮(17mL)及H2O(1.7mL)中之溶液中添加鋅粉(418mg，6.40mmol)及NH4Cl(133mg，2.49mmol)，使反應混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在25℃下在N2下攪拌5分鐘。混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈深棕色固體狀之2-(4-(N-(5-胺基-2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶(110mg，69%產率)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.將2-(4-(N-(5-胺基-2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氫-2-側氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶(110mg，0.245mmol)於THF(6mL)中之混合物脫氣且在25℃下用N2淨化3次，且在N2下混合物冷卻至0℃。接著在0℃下將DIPEA(38mg，0.294mmol，51μL)於THF(0.3mL) 中之溶液緩慢添加至混合物，且攪拌5分鐘後，在0℃下將丙-2-烯醯氯(22mg，0.245mmol，20μL)於THF(0.3mL)中之溶液緩慢添加至混合物。接著反應混合物在N2下在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下將混合物用HCl/EtOAc(0.4M，2mL)淬滅，且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(27mg，20%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ 8.42(d,J=6Hz,1H),8.16-8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.83(d,J=6.4Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.45-6.43(m,3H),5.85-5.82(m,1H),3.97(s,3H),3.52-3.49(m,3H),3.12(s,1H),2.87(s,6H),2.73(s,3H)。ESI-MS(m/z)：503.3(M+H)+
實例11.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶.將2-氯-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(3.0g，11mmol)於丁-2-醇(150mL)、4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.7g，11mmol)及TsOH‧H2O(2.6g，13mmol)中之溶液在100℃下在N2下攪拌14小時。混合物濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用二氯甲烷/甲醇(100/1至5/1)溶離來純化，得到呈紅色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(1.6g，30%)。
2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基嘧啶.在25℃下向2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧 啶(1.60g，3.4mmol)於丙酮(160mL)及H2O(16mL)中之溶液中添加鋅粉(3.95g，61mmol)及NH4Cl(1.26g，24mmol)，使反應混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在N2下在25℃下攪拌10分鐘。反應混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。將水(10mL)添加至殘餘物，將混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，有機層合併且用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈深棕色固體狀之2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(400mg，27%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.35-8.34(m,1H),8.29-8.26(m,1H),8.21(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.61(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.67(s,1H),3.83(s,3H),3.11-3.08(m,2H),2.70-2.68(m,5H),2.54(s,3H),2.50(s,6H),2.05(s,1H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.將2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(400mg，0.898mmol)於THF(16mL)中之溶液脫氣且在25℃下用N2淨化3次，且混合物冷卻至0℃。接著在0℃下將DIPEA(139mg，1.08mmol，188μL)於THF(0.8mL)中之溶液緩慢添加至混合物，攪拌5分鐘後，將丙-2-烯醯氯(81.3mg，0.898Ammol，73μL)於THF(0.8mL)中之溶液緩慢添加至以上混合物，接著反應混合物在0℃下攪拌25分鐘。將反應混合物用HCl/EtOAc(0.4M，3mL)淬滅，且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(65mg，13%產率)。
1H NMR(d4-MeOH)δ：8.52(s,1H),8.17(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.88(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.12-7.04(m,3H),6.66-6.63(m,1H),6.48-6.43(m,1H),5.86-5.83(m,1H),3.96(s,3H),3.56-3.54(m,2H),3.36(s,2H),2.90(s,6H),2.79(s,3-N-H),2.53(s,3H)。ESI-MS(m/z)：500.3(M+H)+
實例12.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶.將2-氯-4-(N,1-(第三丁氧基羰基)7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(100mg，0.39mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(105.4mg，0.39mmol)及PTSA(81mg，0.47mmol)於丁-2-醇(3.00mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。混合物過濾且真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈棕色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(35.0mg，18.3%)。
2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基嘧啶.將鋅粉(97mg，1.48mmol)及NH4Cl(30.8mg，0.58mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(40mg，0.08mmol)於丙酮(5mL)及H2O(0.5mL)中之溶液中，且在25℃下攪拌0.5小時。混合物真空過濾，且殘餘物用丙酮(3×10mL)清洗，且合併之濾液真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(15mg，0.033mmol，40%)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.將2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(15.0mg，0.031mmol)於THF(3.00mL)中之溶液脫氣且在25℃下用N2淨化3次，冷卻至0℃且接著添加DIPEA(4.8mg，0.037mmol， 6.5μL)。攪拌5分鐘後，緩慢添加丙-2-烯醯氯(2.8mg，0.031mmol，2.5μL)於THF(1mL)中之溶液，接著混合物在0℃下攪拌20分鐘。反應混合物藉由添加HCl(g)/EA(0.4M，1mL)淬滅，接著混合物過濾且濾液真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(5.0mg，29.6%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ=8.67(s,2H),8.09(d,J=6.2Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=7.1Hz,1H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.70(dd,J=10.1,17.2Hz,1H),6.44(dd,J=1.3,16.8Hz,1H),5.84(dd,J=1.5,10.4Hz,1H),4.00-3.90(m,3H),3.56(t,J=5.5Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),3.01-2.85(m,5H),2.80(s,3H)ESI-MS(m/z)：511.3(M+H)+。
實例13.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
將2-氯-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶(2.10g，9.06mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.43g，9.06mmol)及PTSA(1.87g，10.87mmol)於丁-2-醇(50mL)中之溶液在100℃下在攪拌下加熱12小時。混合物過濾且濾液真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，DCM/MeOH，80/1至5/1)來純化，得到呈紅色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶(3.20g，78.6%)。1H NMR(d4-MeOH)δ：8.27(br.s.,1H),8.10(br.s.,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,3H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,3H),7.14-7.02(m,3H),6.58(br.s.,1H),4.24(t,J=7.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.68-3.60(m,2H),3.53-3.46(m, 2H),2.98(s,6H),2.94(s,3H),2.34(s,4H)。
2-(4-(N-(5-胺基-2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶.在25℃下將鋅粉(2.54g，38.9mmol)及NH4Cl(809mg，15.12mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶(1.00g，2.16mmol)於丙酮(100mL)及H2O(10mL)中之溶液中，且攪拌15分鐘。混合物真空過濾，且殘餘物用丙酮(3×10mL)清洗，且合併之濾液真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黑色固體狀之2-(4-(N-(5-胺基-2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶(0.60g，64%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ=8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=6.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.19(d,J=7.0Hz,1H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),6.84(s,1H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),4.04(t,J=8.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.18(t,J=8.5Hz,2H),3.07(t,J=6.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),2.41-2.27(m,6H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.將丙-2-烯醯氯(75.2mg，0.83mmol，67.7μL)於THF(2mL)中之溶液緩慢添加至2-(4-(N-(5-胺基-2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶(360mg，0.83mmol)及DIPEA(129mg，1.0mmol，174μL)於THF(25mL)中之溶液中，使之脫氣且在0℃下在N2下用N2淨化3次。以上混合物在0℃下攪拌25分鐘，且藉由添加HCl(g)/EA(0.4M，3mL)淬滅。混合物過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2,3-二氫吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(50mg，12.3%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ=8.30(br.s.,1H),7.93(d,J=7.5Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.32(d,J=6.0Hz,1H),7.19-7.04(m,3H),6.68(dd,J=10.3,16.8Hz,1H),6.55(d,J=7.5Hz,1H),6.45(dd,J=1.0,17.1Hz,1H),5.86(d,J=11.5Hz,1H),4.26(t,J=7.8Hz,2H),4.01-3.91(m,3H),3.57(t,J =5.3Hz,2H),3.42-3.34(m,4H),2.92(s,6H),2.85-2.75(m,3H)。
ESI-MS(m/z)：488.3(M+H)+。
實例14.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶.將攪拌的4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(500mg，2.05mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(550.5mg，2.05mmol)及TsOH.H2O(468mg，2.46mmol)於2-丁醇(10mL)中之混合物加熱至100℃，保持16小時，混合物真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，DCM：MeOH=8：1)來純化，得到呈棕色油狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.60g，61.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.82(s,1H),9.88(s,1H),8.56(s,1H),8.34(d,J=5.6,1H),7.99-7.43(m,1H),7.43-7.33(m,5H),7.15(s,1H),7.13(s,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.92(s,1H),3.90-3.68(m,3H),3.48-3.41(m,4H),3.30(s,4H),6.13(s,3H),2.88(s,9H),2.79(s,3H),2.67(s,7H)。
2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶.將鋅粉(1.48g，22.7mmol)及NH4Cl(472mg，8.8mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.60g，1.26mmol)於丙酮/H2O=10：1(66mL)中之溶液且在25℃下攪拌20分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾，其用清洗丙酮(3×10mL)且合併之濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈棕色固體狀之2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.20 g，35%)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.41(s,1H),8.31(s,1H),8.19-8.14(m,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.21(s,1H),7.20-7.19(m,1H),7.00(s,1H),4.07(s,1H),3.84(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.74(d,J=10.8Hz,3H),2.71(s,3H),2.67(s,3H),2.60-2.57(m,6H),2.05(s,1H),1.59-1.57(m,1H),1.38-1.36(s,1H),1.27(s,1H),0.98-0.83(m,1H)
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.將含丙-2-烯醯氯(30.5mg，0.337mmol，27.45μL)之THF(0.5mL)逐滴添加至在N2下在-5℃下攪拌之2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(150mg，0.337mmol)、DIPEA(52.2mg，0.404mmol，70.1μL)於THF(11.5mL)中之溶液。接著將反應混合物在-5-0℃下攪拌1小時。反應混合物用HCl(g)/EA(0.4M，2mL)淬滅。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈橙色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(50mg，27.71%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ：8.18(s,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.23-7.21(d,J=5.6Hz,2H),7.20(s,1H),6.72-6.67(m,1H),6.47-6.43(m,1H),5.87-5.84(m,1H),3.80(s,3H),36.2-3.57(m,2H),3.40-3.37(m,2H),3.31(s,6H),2.92(s,3H),2.78(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：500.3(M+H)+。
實例15.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(吲唑-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基 -5-硝基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶.在25℃下將4-(1,N-(第三丁氧基羰基)吲唑-3-基)嘧啶(500mg，1.5mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(405mg，1.5mmol)及TsOH•H2O(345mg，1.8mmol)於丁-2-醇(25mL)中之混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在100℃下在N2氛圍下攪拌16小時。反應混合物冷卻至25℃，且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈紅色固體狀之2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(150mg，21%)。
2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶.在25℃下將鋅粉(382mg，5.8mmol)及NH4Cl(121mg，2.3mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(150mg，0.32mmol)於丙酮(15mL)及H2O(1.5mL))中之溶液中，使反應混合物脫氣且用N2淨化3次，且接著將混合物在25℃下在N2下攪拌5分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾，其用丙酮(3×10mL)清洗且合併之濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈淡黃色固體狀之2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(40mg，29%產率)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(吲唑-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.在25℃下將2-(5-胺基-4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(40mg，0.092mmol)及DIPEA(14mg，0.11mmol，19μL)於THF(2.1mL)中之溶液脫氣且用N2淨化3次，且在N2氛圍下冷卻至0℃。將丙-2-烯醯氯(8mg，0.092mmol，8μL)於THF(0.1mL)中之溶液緩慢添加至混合物且反應混合物在0℃下在N2氛圍下攪拌20分鐘。在0℃下將反應混合物用HCl/EtOAc(0.4M，0.5mL)淬滅，且混合物濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基-5-(4-(吲唑-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(20mg，40%)。
1H NMR(d4-MeOH)δ：8.44-8.39(m,2H),8.21(s,1H),7.71 (d,J=5.6Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.51-6.49(m,2H),5.88-5.85(m,1H),4.00(s,3H),3.54-3.51(m,3H),3.13(s,1H),2.92(s,6H),2.75(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：487.3(M+H)＋。
實例16.3-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺
向4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(6.5g，33mmol)及7-(羧基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(10g，30mmol)於2-戊醇(100mL)中之溶液中添加PTSA(7.3g，33mmol)。將反應在120℃下攪拌2-3小時。完成後，反應冷卻至室溫，過濾且用2-戊醇(20mL×2)及CH3CN(40mL×2)洗滌。濾液傾倒至水(100mL)且用氨水調整至pH=8-9。混合物過濾且殘餘物用水清洗且乾燥，得到呈黃色固體狀之所需二芳基胺(8g，53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=11.86(s,1H),8.99(d,J=8.7Hz,1H),8.78(d,J=8.1Hz,1H),8.49-8.38(m,3H),7.88-7.86(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.25-7.22(m,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H)。
LCMS：(M+H)+：437.8
步驟3：向可密封管添加以上二芳基胺(4g，10mmol)、DIPEA(3.55g，30mmol)、DMAc(40mL)及N,N,N'-三甲基乙二胺(1.4g，15mmol)。將反應密封且在140-150℃下攪拌1-2小時直至結束。冷卻後，將反應混合物傾倒至水(120mL)且用EtOAc(40mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40mL×3)洗滌，乾燥且濃縮。將殘餘物用濕磨MTBE，得到呈紅色固體狀之所需1,4-二胺基苯(3g，65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ=10.56(s,1H),9.62(s,1H),8.83-8.80(m,1H),8.67(d,J=5.1Hz,1H),8.47-8.46(m,1H),8.23-8.21(m,1H),7.82(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.42-7.40(m,1H),6.99(s,1H),4.26(s,6H),3.63-3.60(m,2H),3.15(s,3H),3.00-2.93(m,2H),2.64(s,6H)。
LCMS(M-14-H) + ：503.8。
步驟4：向以上1,4-二胺基苯(1.5g，3mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd/C(1g)。將混合物在氫氣下攪拌3小時。完成後，反應混合物過濾且用MeOH(20mL×2)洗滌。濾液真空濃縮，得到呈黃色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(1g，75%)，其未經進一步純化即用於下一步。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(br,1H),8.81-8.79(m,1H),8.31-8.27(m,2H),7.93-7.83(m,2H),7.33-7.20(m,3H),6.76(s,1H),4.57(s,2H),3.96(s,3H),3.72(s,3H),2.92-2.87(m,2H),2.64(s,3H),2.38-2.17(m,2H),1.96(s,6H)。
LCMS(M+H) + ：490.0
步驟5：在-5至0℃下向以上(1g，2mmol)及DIPEA(0.3g，2.2mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.22g，2.4mmol)於THF(10mL)中之溶液。添加後，將反應在此溫度下攪拌2-3小時直至結束。將反應物用DCM(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3(30mL)、水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌。有機層乾燥且濃縮，得到所需丙烯醯胺(1.1g，粗)，其未經純化即用於下一步。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ=10.25(s,1H),10.02(s,1H),9.68(s,1H),8.70(s,1H),8.41-8.35(m,2H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.08-7.06(m,1H),6.73(s,1H),6.37-6.32(m,2H),5.66-5.62(m,1H),5.23(s,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),2.85-2.82(m,2H),2.63(s,3H),2.27-2.22(m,2H),1.18(s,6H)。
LCMS(M+H) + ：543.9
步驟6：在0℃下向以上丙烯醯胺(1.5g，2.76mmol)及NH4Cl(0.45g，9.41mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加1M LiHMDS(28mL，28mmol)。添加後，混合物升溫至50℃且在此溫度下攪拌2小時。混 合物濃縮，用水(100mL)稀釋且用DCM(40mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之3-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺(150mg，10%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ=11.71(s,1H),10.14(s,1H),8.74(s,1H),8.59-8.56(m,1H),8.27-8.25(m,2H),8.11(s,2H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.48-7.47(m,1H),7.27(d,J=5.4Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.40-6.37(m,1H),6.22-6.20(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.82(s,3H),2.91-2.90(m,2H),2.74(s,3H),2.34-2.32(m,2H),2.23(s,6H)。
LCMS(M+H) + 528.9。
實例17.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-胺磺醯基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
如本文件中其他地方所述，2-氯-4-((3-胺磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺一起反應形成所需二芳基胺。
所需1,4-二胺基苯如本文件中其他地方所述，藉由在含有DIPEA之DMA中在100℃下自以上二芳基胺經N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺進行氟置換來製備。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ=9.20(s,1H),8.58(d,J=4.5Hz,2 H),8.14(d,J=9Hz,1 H),8.04(d,J=6.3Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.46-7.42(m,2 H),7.06(d,J=5.1Hz,1H),6.77(s,1 H),5.30(br,2 H),4.04(s,3 H),3.41-3.40(m,2 H),2.92(s,3 H),2.74-2.70(m,2 H),2.41(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+540.8
所需1,2,4-三胺基苯係如本文件中其他地方所述，藉由在 MeOH中Pd/C還原，自以上硝基二胺基苯製備，且未經進一步純化即用於下一步。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.46(d,J=5.1Hz,1 H),8.34-8.29(m,2 H),7.95-7.92(m,1 H),7.87(s,1 H),7.69(s,1 H),7.41-7.35(m,2 H),6.83(d,J=5.1Hz,1 H),6.70(s,1 H),3.85(s,3 H),3.00-2.95(m,2 H),2.69(s,3 H),2.48-2.30(m,2 H),2.09(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：510.9
在-5℃至0℃下向以上1,2,4-三胺基苯(1g，1.96mmol，1當量)及DIPEA(280mg，2.15mmol，1.1當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(220mg，2.43mmol，1.2當量)於THF(20mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將混合物用DCM(100mL)稀釋且分離兩層。將有機層用飽和NaHCO3(40mL)及鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法來純化，得到呈白色固體狀之N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-胺磺醯基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(50mg，5%)。
1 H NMR(300MHz,CD3OD)δ=8.61-8.59(m,2 H),8.37-8.35(m,1 H),8.01-8.00(m,1 H),7.82(s,1 H),7.52-7.45(m,3 H),7.09(s,1 H),6.75-6.66(m,1 H),6.48-6.43(m,1 H),5.86(d,J=10.5Hz,1 H),3.97(s,3 H),3.58-3.56(m,2 H),3.39-3.32(m,2 H),2.92(s,6 H),2.82(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：564.9
實例18.1-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺.
如本文件中其他地方所述，1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲酸 乙酯及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在戊醇中在100℃下在PTSA存在下一起反應，得到所需二芳基胺(4.4g，66%)。
LCMS：(M+H) + ：452.8
如本文件中其他地方所述，所需1,4-二胺基苯(3g，85%)藉由在含有DIPEA之DMA中在100℃下自以上二芳基胺經N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺進行氟置換製備。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=9.08(s,1H),8.52(d,J=5.7Hz,1H),8.19-8.15(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.33(d,J=5.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.48-4.46(q,J=6.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.34-3.30(m,5H),2.94-2.89(m,2H),2.17(s,6H),1.41(t,J=6.9Hz,3H)。
LCMS：(M+H)+：534.8
如本文件中其他地方所述，所需1,2,4-三胺基苯(2.3g，81%)係藉由在MeOH中Pd/C還原，自以上硝基二胺基苯製備且未經純化即用於下一步。
LCMS：(M+H) + ：505.0
在-5至0℃下向以上1,2,4-三胺基苯(2.3g，4.56mmol)於DCM(12mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.5g，5.47mmol)。添加後，反應升溫至室溫且攪拌1小時。將反應物用DCM(30mL)稀釋，用飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層乾燥且濃縮，得到粗丙烯醯胺產物(2.1g，82%)。
LCMS：(M+H) + ：558.9
在0℃下向以上丙烯醯胺(2.1g，3.76mmol)及NH4Cl(604mg，11.3mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(37mL，37mmol)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌2小時。混合物濃縮，用水(20mL)稀釋且用EtOAc(30mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到1-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(210mg，10%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.96(s,1H),8.51-8.47(m, 3H),8.23-8.20(m,2H),7.72(s,1H),7.49(d,J=5.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.08(s,1H),6.45-6.36(m,1H),6.21-6.14(m,1H),5.74-5.70(m,1H),3.76(s,3H),2.95-2.93(m,2H),2.77(s,3H),2.46-2.24(m,2H),2.22(s,6H)。
LCMS：(M+H)+：529.9。
實例19.N-(5-(4-(3-(胺基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向250mL四頸燒瓶饋入3-(N-(第三丁氧基羰基)胺基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(5.4g，15mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.3g，16.5mmol)、2-戊醇(60mL)及PTSA(3.14g，16.5mmol)。混合物加熱至回流，保持2小時。完成後，混合物過濾且將濾餅用CH3CN(10mL)、氫氧化銨(5mL)及水(50mL×2)洗滌。濾餅接著用CH3CN(15mL)濕磨，過濾且再用CH3CN(10mL)洗滌。收集固體且乾燥，得到所需二芳基胺(3.6g，59%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.74(d,J=8.7Hz,1 H),8.52-8.50(m,1 H),8.12(s,1 H),7.75-7.31(m,1 H),7.48-7.39(m,2 H),7.26-7.18(m,2 H),7.12-7.09(m,1 H),4.06(s,2 H),3.99(s,3H)。
LCMS：(M+H)+：408.9
向100mL密封管饋入以上二芳基胺(4.1g，10mmol)、DIPEA(3.9g，30mmol)、DMAc(30mL)及N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺(1.5g，15mmol)。將混合物在120℃下攪拌直至結束。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水(150mL)。沈澱藉由過濾來收集。將濾餅用水洗滌且乾燥，得到粗1,4-二胺基苯(2.8g，粗)。
LCMS：(M+H)+：490.9。
向250mL四頸燒瓶添加以上1,4-二胺基苯(2.8g，5.7mmol)、DCM(30mL)、TEA(1.32g，13mmol)、Boc2O(1.42g，6.5mmol)及DMAP(0.16g，1.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物用DCM(100mL)稀釋，用飽和NH4Cl(100mL×2)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到所需N-Boc化一級胺(3.2g，54% 2步)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ=9.21(s,1 H),8.48-8.46(m,1 H),8.19-8.10(m,2 H),7.72-7.60(m,3 H),6.97(d,J=5.4Hz,1 H),6.77(s,1 H),6.59(d,J=6.9Hz,1 H),4.59-4.56(m,2 H),4.04(s,3 H),3.11-3.08(m,2 H),2.92(s,3 H),2.77-2.70(m,2 H),2.41(s,6 H),1.49(s,9 H)。
LCMS：(M+H)+：590.9。
所需1,2,4-三胺基苯(1.17g，)係如本文件中其他地方所述，在MeOH中，藉由Pd/C還原，自以上硝基二胺基苯製備，且未經純化即用於下一步。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=8.1Hz,1 H),8.38(d,J=5.7Hz,1 H),8.20(d,J=6Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.69-7.65(m,3 H),7.38-7.24(m,2 H),6.79-6.73(m,2 H),6.49(d,J=6Hz,1 H),4.52(d,J=4.8Hz,2 H),3.86(s,3 H),3.00-2.97(m,2 H),2.69(s,3 H),2.47-2.43(m,2 H),2.29(s,6 H),1.48(s,9 H)。
在-5至0℃下向以上1,2,4-三胺基苯(1.17g，2mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.22g，2.4mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將混合物用DCM(30mL)稀釋且用飽和NaHCO3(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到所需丙烯醯胺(0.72g，粗)。
向以上丙烯醯胺(720mg，1.2mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(10mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化。收集正確溶離份且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到N-(5-(4-(3-(胺基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(5mg，0.4%3步)。
1 HNMR(300MHz,CD3OD)δ=9.02(s,1 H),8.34(d,J=5.7 Hz,1 H),8.24-8.19(m,2 H),7.61(d,J=6.9Hz,1 H),7.25-7.16(m,2 H),7.06(d,J=5.7Hz,1 H),6.98(s,1 H),6.59-6.50(m,1 H),6.34-6.28(m,1 H),5.77(d,J=10.5Hz,1 H),4.01(s,2 H),3.90(s,3 H),3.06-3.02(m,2 H),2.69(s,3 H),2.46-2.42(m,2 H),2.28(s,6 H)。
LCMS：515.0(M+H)+。
實例20.N-(5-(4-(3-胺基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向3-胺基-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(2.3g，9.38mmol)及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.89g，10.2mmol)於2-戊醇(40mL)中之溶液中添加PTSA(1.93g，10.2mmol)。使反應回流2小時。冷卻至室溫後，反應過濾且用CH3CN(10mL)洗滌。殘餘物用1N NaOH(5mL)成漿狀，過濾且用水(50mL×2)洗滌且再次用CH3CN(15mL)成漿狀。將殘餘物過濾，用CH3CN(10mL)洗滌且乾燥，得到所需二芳基胺(2.88g，77%)
LCMS：(M+H)+：395.8
所需1,4-二胺基苯如上所述，藉由自以上二芳基胺經N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺進行氟置換來製備(2g，56%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,1 H),8.52-8.49(br,1H),8.37-8.32(m,2H),7.96-7.93(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.06(d,J=5.7Hz,1H),6.92(s,1H),6.48(s,2H),3.99(s,3H),3.45-3.43(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.97(s,3H),2.25(s,6H)。
LCMS：478.1(M+H)+.LCMS：(M+H)+：477.9
向以上1,4-二胺基苯(2g，4.2mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加TEA(0.85g，8.4mmol)、DMAP(0.1g，0.83mmol)及Boc2O(4.56 g，20.9mmol)。將反應在室溫下攪拌隔夜。完成後，將反應用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮，得到所需3-(N,N-二Boc胺基)吲哚(1.4g，43%)，其未經純化即用於下一步。
LCMS：(M+H)+：677.9
以上3-(N,N-二Boc胺基)吲哚如前所述，在乙醇中，經Pd/C氫化，得到所需1,2,4-三胺基苯(2.3g，81%)，其未經純化即用於下一步。
LCMS：(M+H)+：647.9
如先前所述，以上1,2,4-三胺基苯用丙烯醯氯及TEA醯化，得到所需丙烯醯胺(1.05g，83%)。
LCMS：(M+H)+：701.9
向以上丙烯醯胺(1.05g，1.5mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(4mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，混合物濃縮且殘餘物用0.5N NaOH調整至pH=8~9且用DCM(10mL×2)萃取。將合併之有機層用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到N-(5-(4-(3-胺基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(150mg，20%)。
1 HNMR(300MHz,MeOD)δ=8.79(s,1H),8.49-8.51(m,1H),8.22(d,J=5.7Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.14-7.12(m,2 H),7.00(s,1H),6.52-6.55(m,1H),6.29-6.26(m,1H),5.76-5.74(m,1H),3.89(s,3H),3.10-3.08(m,2H),2.74(s,3H),2.54-2.50(m,2H),2.32(s,6H)。
LCMS：(M+H)+：501.9。
實例21.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺.
如前所述，1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(第三丁氧基羰基-N-甲基胺基)-1H-吲哚及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在含有PTSA之正戊醇中一起反應，得到所需二芳基胺(400mg，29%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=8.81(d,J=8.1Hz,1 H),8.68(br,1 H),8.59(d,J=7.8Hz,1 H),8.35(d,J=5.4Hz,1 H),7.84(d,J=7.8Hz,1 H),7.44-7.39(m,2 H),7.28-7.23(m,1 H),7.18(d,J=5.7Hz,1 H),6.97(br,1 H),3.99(s,3 H),2，98(s,3 H)。
LCMS：(M+H)+：409.8。
如上所述，所需1,4-二胺基苯藉由自以上二芳基胺經N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺進行氟置換來製備(467mg，56%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.48-8.43(m,2 H),8.29-8.26(m,2 H),7.82(d,J=8.1Hz,1 H),7.36-7.31(m,1 H),7.36-7.31(m,1 H),7.08(d,J=5.7Hz,1 H),6.94-6.92(m,1 H),6.84(s,1 H),3.91(s,3 H),2.97-2.94(m,4 H),2.88(s,3 H),2.79(s,3 H),2.17(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：491.9
向100mL圓底燒瓶饋入以上1,4-二胺基苯(467mg，0.95mmol)、DCM(10mL)、TEA(124mg，1.22mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)及Boc2O(333mg，1.52mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應藉由監測TLC。完成後，將混合物用DCM(30mL)稀釋，用NH4Cl(30mL)水溶液、NaHCO3(30mL)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到所需3-(N-Boc胺基)吲哚(650mg，粗)。
LCMS：(M+H)+：691.9
如先前所述，以上3-(N-Boc胺基)吲哚在乙醇中經Pd/C氫 化，得到所需1,2,4-三胺基苯(450mg)，其未經純化即用於下一步。
LCMS：(M+H)+：661.9
如前所述，以上1,2,4-三胺基苯用丙烯醯氯及TEA醯化，得到所需丙烯醯胺(420mg，粗)。
LCMS：(M+H)+：715.9
在0℃下向以上丙烯醯胺(420mg，0.59mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(5mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應藉由TLC及LCMS監測。完成後，混合物濃縮且用0.5N NaOH調整至pH=8~9且用DCM(10mL×2)萃取。將合併之有機層用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺(55mg，4步11%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ=10.09(br,1 H),8.52(s,1 H),8.43-8.37(m,2 H),8.25(d,J=5.7Hz,1 H),7.79(d,J=7.5Hz,1 H),7.31-7.28(m,1 H),7.20-7.15(m,1 H),7.04-7.00(m,2 H),6.89(br,1 H),6.46-6.37(m,1 H),6.19-6.13(m,1 H),5.71(d,J=10.5Hz,1 H),3.77(s,3 H),2.97-2.95(m,5H),2.75(s,3 H),2.48-2.44(m,2 H),2.24(s,6 H)。
LCMS：(M+H) + ：515.9。
實例22.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺.
在25℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(515mg，1.92mmol，1.0當量)於丁-2-醇(25mL)中之溶液中添加2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(500.00mg， 1.92mmol，1.00當量)及TsOH‧H2O(438mg，2.30mmol，1.2當量)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在100℃下攪拌14小時。LC-MS展示反應結束。反應濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Wsters Xbridge 150×25 5u；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：15%-45%，12min)來純化，得到呈黃色固體狀之所需二芳基胺(110mg，230umol，12%產率)。
1H NMR 400MHz DMSO-d6 δ 11.1(br s,1H),8.44(s,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),8.14(d,J=6.8Hz,2H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.21(d,J=5.2Hz,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.80(s,1H),6.58(d,J=2.4Hz,0.5H),6.43(d,J=2.4,0.5H),3.91(s,3H),3.26-3.14(m,2H),2.81(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.12(s,6H),2.08(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：479.3(M+H)+
在25℃下向以上二芳基胺(100mg，209umol，1.0當量)於丙酮(10mL)及H2O(1.0mL)中之溶液中添加Zn(246mg，3.76mmol，18當量)及NH4Cl(78.3mg，1.46mmol，7.0當量)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在25℃下攪拌10分鐘。LCMS展示反應結束。混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-30%，12min)來純化，得到呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(50mg，111umol，53%產率)。
ESI-MS(m/z)：449.4(M+H)+
以上1,2,4-三胺基苯(25mg，55.7umol，1.0當量)於THF(1.0mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加含DIEA(8.64mg，66.9umol，11.7uL，1,2當量)之THF(0.1mL)，接著含丙-2-烯醯氯(5.04mg，55.7umol，4.54uL，1.0當量)之THF(0.1mL)。混合物在0℃下攪拌0.5小時。LCMS展示反應結束。反應混合物濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：5%-25%，12min)來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(28mg，55.7umol，96%純，48%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSO-d6 δ 12.62(br s,1H),11.11(br s, 1H),9.57(s,1H),9.20(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J=5.6Hz,2H),7.25(d,J=5.6Hz,1H),7.14(d,J=7.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.92-6.84(m,J=6.0,1H),6.57(d,J=10.0,1H),6.32(dd,J=2.0,17.0Hz,1H),5.81-5.72(m,1H),3.85(s,3H),3.36-3.15(m,4H),2.85-2.65(m,6H),2.60(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：503.3(M+H)+,LCMS(220nm)：96.58%
實例23.N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺.
在25℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(618mg，2.3mmol，1.2當量)於DMF(10.00mL)中之溶液中添加2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(500mg，1.92mmol，1.0當量)、Pd(OAc)2(43.1mg，192umol，0.1當量)、Cs2CO3(750mg，2.3mmol，1.2當量)及Xantphos(111mg，192umol，0.1當量)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在100℃下攪拌14小時。LC-MS展示反應結束。將反應用水(30mL)淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃取。合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：5%-35%,20min)來純化，得到呈棕色固體狀之所需二芳基胺(230mg，467umol，24%產率)。
1 H NMR 400MHz DMSO-d6 δ 12.53(br s,1H),9.49(br s,1H),8.67(s,1H),8.6(br s,1H),8.43(d,J=3.2Hz,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.82(d,J=4.0Hz,1H),7.67(d,J=5.6Hz,1H),7.37(d,J=5.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.46(t,J=6.6Hz,2H),3.37(t,2H),2.82(s,6H),2.81(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：493.3(M+H)+
如本申請案中其他地方所述，所需1,2,4-三胺基苯(100mg，216umol，53%產率)係藉由用Zn及NH4Cl還原以上二芳基胺，呈棕色固體狀製備。
1 H NMR 400MHz DMSO-d6 δ 12.60(br s,1H),8.85(br s,1H),8.52(br s,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.84(br s,1H),7.73(d,J=5.6Hz,1H),7.39(d,J=6.0Hz,1H),7.05(s,1H),4.01(s,3H),3.86(s,3H),3.33(m,4H),2.84(s,6H),2.60-2.48(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：463.2(M+H)+
向以上1,2,4-三胺基苯(50mg，108umol，1.0當量)於THF(1.0mL)中之溶液中添加含DIEA(27.9mg，216umol，37.8uL，2.0當量)之THF(100.00uL)。逐滴添加含丙-2-烯醯氯(9.78mg，108umol，8.81uL，1.0當量)之THF(100uL)且混合物在0℃下攪拌0.5小時。LCMS展示反應結束。溶劑濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：水s Xbridge 150×25 5u；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：25%-55%，12min)來純化，得到呈白色固體狀之N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(8.0mg，15.5umol，7%產率)。
1 H NMR 400MHz MeODδ 9.18(br s,1H),8.43(s,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.79(d,J=6.0Hz,1H),7.68(d,J=5.6Hz,1H),7.22(d,J=5.5Hz,1H),6.96(s,1H),6.54(dd,J=10.0,17.2Hz,1H),6.37(dd,J=1.6,17.2Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.07(s,3H),3.92(s,3H),3.05(t,J=5.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.45(t,J=5.6Hz,2H),2.29(s,6H)。
ESI-MS(m/z)：517.3(M+H)+,LCMS(220nm)：95.14%
實例24.5-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.83g，10.6mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)吡啶-3-基)嘧啶(3.0g，10.6mmol)、Cs2CO3(6.88g，21mmol)、Xantphos(1.22g，2.1mmol)及Pd2(dba)3(967mg，1.1mmol)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在120℃下攪拌14小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1，Rf=0.38)展示反應結束。混合物冷卻至20℃，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化(二氯甲烷/甲醇=100/1至5/1)，得到呈紅色固體狀之所需二芳基胺(2.0g，粗)。
ESI-MS(m/z)：516.2(M+H)+
在20℃下向以上二芳基胺(1.8g，粗)於丙酮(100mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加Zn(4.1g，63mmol)及NH4Cl(1.3g，24mmol)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在20℃下攪拌10分鐘。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物用DCM(30mL×3)萃取。有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈深紅色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(680mg，36%產率)。
1 H NMR 400MHz MeOD δ 9.27-9.26(m,2H),8.89-8.88(m,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),7.15(s,1H),4.01(s,6H),3.43(m,2H),3.41-3.38(m,2H),2.91(s,6H),2.69(s,3H)
ESI-MS(m/z)：486.2(M+H)+
在20℃下向以上1,2,4-三胺基苯(630mg，1.3mmol)於THF(2.5mL)、MeOH(1mL)及H2O(2.5mL)中之溶液中添加NaOH(208mg，5.2mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=5/1， Rf=0.1)展示反應結束。混合物用1N HCl調整至pH=5且濃縮，得到呈紅色固體狀之所需菸鹼酸(1.0g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：472.2(M+H)+
在20℃下向以上菸鹼酸(1.0g，粗)於THF(10mL)中之溶液中添加NH4Cl(170mg，3.2mmol)、HOBt(344mg，2.5mmol)及EDCI(487mg，2.5mmol)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在20℃下攪拌2小時。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合物濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(中性條件)來純化，得到呈棕色固體狀之所需菸鹼醯胺(37mg，3.7%產率)。
ESI-MS(m/z)：471.2(M+H)+。
在0℃下在N2下向以上菸鹼醯胺(32mg，68umol)於THF(2mL)中之溶液中添加DIEA(17.6mg，136umol，24uL)於THF(0.5mL)中之溶液。緩慢添加丙-2-烯醯氯(6.2mg，68umol，5.5uL)於THF(0.5mL)中之溶液。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合物濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化。收集正確溶離份且真空濃縮，得到殘餘物，其用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到呈紅色固體狀之5-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(30mg，79%產率，100%純，HCl)。
1 H NMR 400MHz MeOD δ 9.23(d,J=2.4Hz,1H),9.15(d,J=2.4Hz,1H),8.83-8.82(m,1H),8.59(s,1H),8.34(s,1H),6.94(s,1H),6.55-6.48(m,1H),6.44-6.40(m,1H),5.85-5.82(m,1H),3.99(s,3H),3.47-3.23(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.84(s,6H),2.70(s,3H)
LCMS(m/z)：525.3(M+H)+,HPLC(220nm)：100%
實例25.N-(5-((5-氯-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.03g，3.86mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加2,5-二氯-4-(6-(N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(1.37g，3.86mmol)、Cs2CO3(2.51g，7.7mmol)、Xantphos(446mg，771umol)及Pd2(dba)3(353mg，386umol)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在120℃下攪拌12小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1，Rf=0.43)展示反應結束。混合物冷卻至20℃且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)來純化，得到呈紅色固體狀之所需二芳基胺(290mg，13%產率)。
ESI-MS(m/z)：587.2(M+H)+
在20℃下向以上二芳基胺(240mg，409umol)於丙酮(24mL)及H2O(4mL)中之溶液中添加Zn(481mg，7.4mmol)及NH4Cl(153mg，2.9mmol)。使反應混合物脫氣且用N2淨化3次且在20℃下攪拌5分鐘。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合物過濾且濃縮以移除大部分丙酮且用DCM(5mL×3)萃取。有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈深紅色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(110mg，48%產率)。
ESI-MS(m/z)：557.3(M+H)+。
在20℃下向以上1,2,4-三胺基苯(90mg，162umol)於EtOAc(2mL)中之溶液中添加HCl之EtOAc溶液(5mL，4M)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=5/1，Rf=0.0)展示反應結束。混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之所需解塊吡啶基胺(90mg，93%產率，HCl)。
ESI-MS(m/z)：457.2(M+H)+。
在0℃下在N2下將DIEA(42mg，324umol，57uL)於THF(200uL)中之溶液添加至以上苯胺(80mg，162umol，HCl)於THF(500uL)中之混合物。在0℃下攪拌5分鐘後，添加丙-2-烯醯氯(29mg，324umol，26uL)於THF(200uL)中之溶液。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。LC-MS展示約43%起始物質及具有所需MS之主要新峰。混合物在0℃下再攪拌20分鐘，接著濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化。收集正確溶離份且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到呈棕色油狀之N-(5-((5-氯-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(40mg，39%產率，99%純，HCl)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ 8.59-8.49(m,4H),7.15(d,J=9.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.58-6.55(m,1H),6.47-6.43(m,1H),5.86(d,J=10Hz,1H),3.99(s,3H),3.46-3.33(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.12(s,3H),2.88(s,6H),2.7(s,3H)。
LCMS(m/z)：511.3(M+H)+,HPLC(220nm)：98.5%
實例26.N-(5-((5-氯-4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
在25℃下向化合物2,5-二氯-4-(6-(N,N-二甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(2g，7.43mmol)及4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2g，7.43mmol)於2-戊醇(20mL)中之溶液中添加TsOH(1.7g，8.92mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌12小時。LCMS展示反應結束。反應混合物減壓濃縮以移除2-戊醇。殘餘物用H2O(200mL) 稀釋且用DCM(200mL×3)萃取。有機層合併且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：20%-50%，12min)來純化。獲得呈棕色固體狀之所需二芳基胺(350mg，699umol，9.4%產率)。
ESI-MS(m/z)：501.3(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上二芳基胺(300mg，599umol)於丙酮(50mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加NH4Cl(224mg，4,19mmol)及Zn(705mg，10.78mmol)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。LCMS展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-40%，12min)來純化。獲得呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(120mg，207umol，35%產率，3HCl)。
ESI-MS(m/z)：471.3(M+H)+。
在0℃下在N2下向以上1,2,4-三胺基苯(100mg，172umol，3HCl)於THF(5mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(15.6mg，172umol)及DIEA(24.5mg，189.53umol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS展示反應結束。反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-MeOH]；B%：22%-52%，12min)來純化，得到呈棕色固體狀之N-(5-((5-氯-4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(40mg，63umol，37%產率)。
1 H NMR 400MHz MeOD δ=8.65-8.68(m,2H),8.55(s,1H),8.47-8.48(d,1H),7.35-7.37(d,1H),6.98(s,1H),6.66-6.72(m,1H),6.42-6.46(m,1H),5.83-5.86(d,1H),3.99(s,3H),3.47-3.50(m,2H),3.39(d,6H),2.86(s,6H),2.73(s,3H)。
LCMS(m/z)：525.3(M+H)+,HPLC(220nm)：98.98%
實例27.N-(5-((4-(5-乙醯基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
在25℃下在N2下向2-氯-4-(5-乙醯基-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(2.8g，10.7mmol)及int 2(2.86g，10.7mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(1.23g，2.13mmol)、Cs2CO3(6.95g，21.3mmol)及Pd2(dba)3(976mg，1.07mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。LCMS展示反應結束。反應過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之所需二芳基胺(6g，粗)。
ESI-MS(m/z)：495.3(M+H)+
在25℃下在N2下向以上二芳基胺(6g，3.64mmol)於H2O(1mL)及丙酮(10mL)中之溶液中添加Zn(4.28g，65.5mmol)及NH4Cl(1.36g，25.5mmol)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。LCMS展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×50mm 10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：5%-35%，20min)來純化。獲得呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(1g，1.73mmol，47%產率，TFA)。
ESI-MS(m/z)：495.4(M+H)+。
在0℃下在N2下向以上1,2,4-三胺基苯(300mg，518umol，TFA)及丙-2-烯醯氯(42.2mg，467umol)於THF(3mL)中之溶液中添加DIEA(73.7mg，570umol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS展示反應結束。反應減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-MeOH]；B%：35%-58%，12min)來純化，得到呈棕色固體狀之N-(5-((4-(5-乙醯基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(120mg，216umol，42%產率，HCl)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=9.07(s,1H),8.99(s,1H),8.37-8.38(m,1H),8.26(s,1H),7.48-7.49(m,1H),7.00(s,1H),6.54-6.61(m,1H),6.43-6.47(m,1H),5.85-5.88(m,1H),3.99(s,3H),3.48-3.51(m,2H),3.30-3.32(m,2H),3.15(s,3H),2.87(s,6H),2.73(s,3H),2.66(s,3H)。
LCMS(m/z)：519.4(M+H)+,HPLC(220nm)：99.03%
實例28. 5-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基胺基)菸鹼醯胺.
在25℃下在N2下向2-氯-4-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基胺基)吡啶-3-基)嘧啶(3g，10.8mmol)及int 2(2.89g，10.8mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加Cs2CO3(7g，21.52mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(1.25g，2.15mmol)及Pd2(dba)3(986mg，1.08mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。LCMS展示反應結束。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之所需二芳基胺(7g，粗)。
ESI-MS(m/z)：511.4(M+H)+。
在25℃下向以上二芳基胺(6.8g，3.46mmol)於THF(35mL)及H2O(35mL)中之溶液添加LiOH．H2O(436mg，10.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS展示反應結束。反應混合物減壓濃縮，得到呈棕色油狀之所需菸鹼酸(5g，粗)。
ESI-MS(m/z)：497.3(M+H)+。
在25℃下向以上菸鹼酸(4.8g，9.67mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加NH4Cl(1.55g，29mmol)、DIEA(3.75g，29mmol)及HATU(5.51g，14.5mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS展示反應結束。反應混合物減壓濃縮，得到呈黑色固體狀之所需菸鹼醯胺(2g，粗)。
ESI-MS(m/z)：496.3(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上菸鹼醯胺(2g，4.04mmol)於丙酮(20mL)及H2O(4mL)中之溶液中添加Zn(4.76g，72.7mmol)及NH4Cl(1.51g，28.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。LCMS展示反應結束。混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-30%，12min)來純化。獲得呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(1g，2.15mmol，53%產率)。
ESI-MS(m/z)：466.3(M+H)+。
在0℃下向以上1,2,4-三胺基苯(80mg，172umol)於THF(2mL)中之溶液中添加DIEA(24.4mg，189umol)及丙-2-烯醯氯(15.6mg，172umol)。混合物在0℃下攪拌20分鐘。LCMS展示反應結束。反應減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-MeOH]；B%：20%-45%，12min)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(甲基胺基)菸鹼醯胺(13mg，23.4umol，14%產率)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.95(s,1H),8.82(s,1H),8.41-8.44(m,2H),7.37-7.38(m,1H),6.97(s,1H),6.54-6.60(m,1H),6.43-6.47(m,1H),5.85-5.88(m,1H),3.99(s,3H),3.48-3.49(m,2H),3.33-3.35(m,2H),3.13(s,3H),2.86(s,6H),2.73(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：520.4(M+H)+,HPLC(220nm)：98.98%
實例29. 1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺.
在25℃下向2-氯-4-(3-(羧基甲基)環戊并[c]吡唑-1-基)嘧啶 (3.00g，10.7mmol)於2-戊醇(60mL)中之溶液中添加4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.89g，10.7mmol)及PTSA(2.22g，12.91mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌36小時。LC-MS指示反應結束。反應混合物減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之所需二芳基胺(5.00g，9.79mmol，91%產率)。
ESI-MS(m/z)：511.3(M+H)+。
向以上二芳基胺(1.20g，2.35mmol)於THF(10mL)、H2O(5.00mL)及MeOH(5.00mL)中之溶液中添加NaOH(376mg，9.40mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS展示起始物質耗盡。觀測到若干新峰，具有約60%所需化合物。反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(DCM：MeOH=20/1至1：1)來純化，得到呈紅色固體狀之所需吡唑并甲酸(700mg，1.41mmol，60%產率)。
ESI-MS(m/z)：497.3(M+H)+。
將以上吡唑并甲酸(300mg，604umol)、NH4Cl(64.6mg，1.21mmol，42.3uL)、DIEA(234mg，1.81mmol，316uL)及HATU(344mg，906umol)於DMF(10mL)中之混合物脫氣且用N2淨化3次且在25℃下在N2氛圍下攪拌2小時。LC-MS展示起始物質耗盡。觀測到若干新峰，具有50%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到所需吡唑并甲醯胺(1.00g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：496.3(M+H)+。
將以上吡唑并甲醯胺(1.00g，2.02mmol)、Zn(2.38g，36.3mmol)及NH4Cl(756mg，14.1mmol，494uL)於丙酮(4.00mL)及H2O(400uL)中之混合物脫氣且用N2淨化3次且在25℃下攪拌30分鐘。LC-MS展示起始物質耗盡。觀測到若干新峰，具有60%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×80mm×10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：0%-28%，20min)來純化，得到呈黃色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(130.00mg，279.24umol，11.92%產率)。
1 H NMR(400MHz DMSO-d6)δ=8.60-8.58(m,1H), 8.50-8.48(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.28(d,J=5.2HZ,1H),6.98(s,1H),3.79(s,3H),3.30-3.27(m,4H),2.86-2.84(m,2H),2.78(s,6H),2.67-2.63(m,2H),2.58(s,3H),2.45-2.42(m,2H)。
ESI-MS(m/z)：466.3(M+H)+。
將以上1,2,4-三胺基苯(43.0mg，92.4umol)於THF(5.00mL)中之溶液脫氣且在25℃下用N2淨化3次。混合物在N2氛圍下冷卻至0℃，接著逐滴添加DIEA(14mg，111umol，19.3uL)。將混合物在此溫度下攪拌5分鐘，接著逐滴添加丙-2-烯醯氯(8.36mg，92.3umol，7.53uL)。所得混合物升溫至25℃且在N2氛圍下攪拌15分鐘。LC-MS展示起始物質耗盡。觀測到若干新峰，具有80%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-MeOH]；B%：20%-50%，12min)來純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺(13mg，24umol，21%產率，97.8%純)。
1 H NMR 400MHz MeODδ=8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.54-6.50(m,2H),5.91-5.88(m,1H),3.98(s,3H),3.50-3.49(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.12-3.08(m,2H),2.86(s,6H),2.78-2.75(m,2H),2.74(s,3H),2.54-2.50(m,2H)
ESI-MS(m/z)：520.4(M+H)+,HPLC(220nm)：97.8%
實例30. 1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2- 甲氧基-5-硝基苯胺(933mg，3.48mmol)於丁-2-醇(50mL)中之溶液中添加化合物2-氯-4-(3-羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(1g，3.48mmol)及TsOH‧H2O(728mg，3.83mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1，Rf=0.4)展示約20%起始物質及一個具有較高極性之主要新斑點。反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM：MeOH=200：1至5：1)來純化，得到呈橙色固體狀之所需二芳基胺(800mg，1.54mmol，44%產率)。
ESI-MS(m/z)：520.3(M+H)+。
在20℃下向以上二芳基胺(800mg，1.54mmol)於H2O(10mL)及丙酮(100mL)中之溶液中添加Zn(1.81g，27.7mmol)及NH4Cl(577mg，10.8mmol)。使反應混合物脫氣，用淨化N2 3次且在20℃下攪拌5分鐘。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個新峰。反應混合物過濾且濾液減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(750mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：490.4(M+H)+。
向所需1,2,4-三胺基苯(750mg，1.53mmol)於THF(8mL)及H2O(4mL)中之溶液中添加NaOH(184mg，4.59mmol)。將混合物在20℃下攪拌48小時。LCMS展示無反應。添加MeOH(5mL)且在20℃下再攪拌24小時。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個新峰。反應混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈棕色固體狀之所需吲哚甲酸(150mg，315umol，21%產率)。
ESI-MS(m/z)：476.3(M+H)+。
將以上吲哚甲酸(150mg，315umol)於THF(3mL)中之溶液脫氣且在20℃下用N2淨化3次。混合物冷卻至0℃，接著緩慢添加DIEA(48.9mg，379umol，66.1uL)於THF(100uL)中之溶液。攪拌5分鐘後，緩慢添加丙-2-烯醯氯(28.6mg，315umol，25.7uL)於THF(100uL)中之溶液且在0℃下攪拌15分鐘。LCMS展示形成所需產物。將反應用HCl(g)/EA(4M，0.5mL)淬滅且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化。收集正確溶離份且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl 水溶液處理且凍乾，得到呈白色固體狀之1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸(10.1mg，17.3umol，5%產率，97.01%純)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.59(s,1H),8.51(d,J=5.5Hz,1H),8.43(d,J=9.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.19-8.16(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.22-7.24(d,J=5.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.45-6.47(m,2H),5.84-5.87(dd,J=5.0,6.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.51-3.53(m,2H),3.27-3.30(m,2H),2.89(s,6H),2.74(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：530.3(M+H)+,HPLC(220nm)：97.01%
實例31. N-(5-((4-(3-乙醯基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(494mg，1.84mmol)於丁-2-醇(25mL)中之溶液中添加2-氯-4-(3-乙醯基吲哚-1-基)嘧啶(500mg，1.84mmol)及PTSA(385mg，2.02mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法來純化(DCM：MeOH=50：1至5：1)，得到呈紅色固體狀之所需二芳基胺(600mg，1.19mmol，65%產率)。
ESI-MS(m/z)：504.3(M+H)+。
在20℃下向以上二芳基胺(400mg，794umol)於H2O(4mL)及丙酮(40mL)中之溶液中添加Zn(935mg，14.3mmol)及NH4Cl(297mg，5.56mmol)。使反應混合物脫氣，用N2淨化3次且在20℃下攪拌5分鐘。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個新峰。反應混合物 過濾且濾液減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(400mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：474.3(M+H)+。
將以上1,2,4-三胺基苯(400mg，845umol)於THF(4mL)中之溶液脫氣且在20℃下用N2淨化3次。混合物在N2氛圍下冷卻至0℃，接著緩慢添加DIPEA(131mg，1.01mmol，177uL)於THF(1mL)中之溶液。攪拌5分鐘後，緩慢添加丙-2-烯醯氯(76.5mg，845umol，68.9uL)於THF(1mL)中之溶液且混合物在0℃下攪拌15分鐘。LC-MS及HPLC展示剩餘20%起始物質且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應用HCl(g)/EA(4M，0.5mL)淬滅且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化。正確溶離份收集且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到呈黃色固體狀之N-(5-((4-(3-乙醯基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(25mg，41.9umol，5%產率，94.58%純，HCl)。
1 H NMR 400MHz MeOD δ=8.81(s,1H),8.55(d,J=6.0Hz,1H),8.38-8.41(d,J=9.2Hz,1H),8.32-8.34(m,1H),8.26(s,1H),7.30-7.32(m,3H),6.99(s,1H),6.47(s,1H),6.46(s,1H),5.86(dd,J=5.1,6.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.51(t,J=5.7Hz,2H),3.28(br d,J=5.3Hz,2H),2.88(s,6H),2.73(s,3H),2.62(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：528.4(M+H)+,HPLC(220nm)：94.58%
實例32. 5-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3-氯-1N-甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺鹽酸鹽.
向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5- 硝基苯胺(798mg，2.97mmol)及3-氯-5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(N-甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1g，2.97mmol)於二噁烷(140mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.94g，5.95mmol)、Xantphos(344mg，595umol)及Pd2(dba)3(272mg，297umol)。將混合物在100℃下在N2下攪拌12小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1，Rf=0.4)展示起始物質耗盡且偵測到具有較低極性之一個新斑點。混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(DCM：MeOH=50/1至10：1)來純化，得到呈紅色油狀之所需二芳基胺(700mg，38%產率)。
ESI-MS(m/z)：568.2(M+H)+
向所需二芳基胺(650mg，1.14mmol)於MeOH(5mL),H2O(5mL)及THF(10mL)中之混合物中添加NaOH(182mg，4.56mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物減壓濃縮，得到呈紅色油狀之所需吲哚甲酸(450mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：554.2(M+H)+
向以上吲哚甲酸(400mg，722umol)於DMF(10mL)中之溶液中添加NH4Cl(386mg，7.22mmol，252uL)、HATU(1.1g，2,89mmol)及DIEA(373mg，2.89mmol，504uL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈棕色固體狀之所需吲哚甲醯胺(110mg，28%產率)。
ESI-MS(m/z)：553.2(M+H)+
在25℃下向以上吲哚甲醯胺(20mg，36.2umol)於丙酮(2mL)及H2O(200uL)中之溶液添加Zn(42.6mg，651umol)及NH4Cl(13.5mg，253umol，8.85uL)。使反應混合物脫氣，用N2淨化3次，接著在25℃下攪拌5分鐘。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物過濾且濾液減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(18mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS(m/z)：523.2(M+H)+
將以上1,2,4-三胺基苯(18mg，34.4umol)於THF(1mL)中之 溶液脫氣且在25℃下用N2淨化3次，接著在N2氛圍下冷卻至0℃。在0℃下將DIEA(6.67mg，51.6umol，9.01uL)於THF(100uL)中之溶液緩慢添加至混合物。攪拌5分鐘後，緩慢添加丙-2-烯醯氯(3.11mg，34.4umol，2.81uL)於THF(100uL)中之溶液且將混合物在0℃下攪拌15分鐘。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。將反應用HCl(g)/EA(4M，0.1mL)淬滅且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化。正確溶離份收集且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3-氯-1N-甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺鹽酸鹽(2.7mg，14%產率，99.47%純)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.52(d,J=2Hz,1H),8.50(m,2H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.52(d,J=4.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.99(m,1H),6.52-6.55(m,1H),6.44-6.48(m,1H),5.88-5.89(d,J=4.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),3.27(m,2H),3.13(m,2H),2.88(s,6H),2.73(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：577.3(M+H)+,HPLC(220nm)99.47%。
實例33. N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1N-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺.
在25℃下在N2下向2-氯-4-(1,N-甲基-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(400mg，1.46mmo)、4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(392mg，1.46mmol)、Cs2CO3(951mg，2.92mmol)及Xantphos(169mg，292umol)於二噁烷(8mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3 (133.70mg，146umol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，接著加熱至100℃且攪拌5小時。混合物過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×50mm,10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：12%-42%，20分鐘)來純化，得到呈紅色油狀之所需二芳基胺(180mg，355umol，24%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=9.21(s,1H),8.51-8.45(m,1H),8.31-8.27(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.13(d,J=16.4Hz,5H),4.20-4.07(m,1H),3.98(s,3H),3.26(s,2H),2.88(s,3H),2.57(s,2H),2.28(s,6H)。
ESI-MS(m/z)：507(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上二芳基胺(200mg，395umol)於丙酮(2mL)及H2O(200uL)中之混合物中添加Zn(465mg，7.11mmol)及NH4Cl(148mg，2.76mmol，96.6uL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。LC-MS展示起始物質耗盡。混合物過濾且減壓濃縮，得到呈紅色油狀之所需1,2,4-三胺基苯(200mg，粗)。
ESI-MS(m/z)：477(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上1,2,4-三胺基苯(75mg，158umol)於DMF(2mL)中之混合物中添加LiCl(20mg，472.11umol，9.67uL)及TsOH‧H2O(89.8mg，472umol)。將混合物加熱至120℃且攪拌0.5小時。LC-MS展示起始物質耗盡。混合物減壓濃縮，得到呈黑色固體狀之所需吡咯并吡啶酮(90mg，粗)。
ESI-MS(m/z)：463(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上吡咯并吡啶酮(70mg，151umol)及丙-2-烯醯氯(13.7mg，151umol，12.34uL)於DMF(2mL)中之混合物添加DIEA(78.2mg，605umol，106uL)。將混合物在25℃下攪拌14小時。LC-MS展示起始物質耗盡。混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 150×25 5u；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：15%-30%，12min)來純化，得到N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1N-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺 基)苯基)丙烯醯胺(10mg，19.2umol，13%產率，99%純)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=9.76-9.57(m,1H),9.32-9.16(m,1H),9.11-9.01(m,1H),8.98-8.88(m,1H),8.33-8.12(m,1H),6.70-6.66(m,2H),6.70-6.66(m,1H),6.61-6.60(m,1H),6.51-6.48(m,1H),5.80-5.76(m,1H),4.20(s,3H),3.93(s,3H),3.41-3.33(m,2H),3.26-3.16(m,2H),2.88(s,6H),2.76(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：517.3(M+H)+,HPLC(220nm)：99.01%
實例34. 4-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1N-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺鹽酸鹽.
在25℃下在N2下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.07g，3.98mmol)、2-氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(1.2g，3.98mmol)及Cs2CO3(2.59g，7.96mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物中一次性添加Pd2(dba)3(364mg，398umol)及Xantphos(460mg，796umol)。將混合物加熱至100℃且攪拌4小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=20：1，Rf=0.4)指示起始物質耗盡且形成一個新斑點。混合物過濾且濾液減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100/1至30/1)來純化，得到呈棕色固體狀之所需二芳基胺(1.27g，60%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=9.22(s,1H),8.56(d,J=5.3Hz,1H),8.34(d,J=5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.68(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32(d,J=5.1Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.27-3.24(m,2H),2.88(s,3H),2.56-2.53(m,2H),2.27(s,6H)。
ESI-MS(m/z)：534.2(M+H)+
向以上二芳基胺(1.4g，2.62mmol)於H2O(7mL)、THF(7mL)及MeOH(3mL)中之混合物中添加NaOH(419mg，10.5mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物溶於MeOH(15mL)中且過濾。濾液真空濃縮，得到呈紅色固體狀之所需吲哚甲酸(1g，73%產率)。
ESI-MS(m/z)：520.4(M+H)+。
向以上吲哚甲酸(500mg，962umol)於DMF(15mL)中之溶液中添加EDCI(369mg，1.92mmol)、HOBt(260mg，1.92mmol)及NH3‧H2O(506mg，14.4mmol，556uL)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物減壓濃縮，得到呈紅色固體狀之所需吲哚甲醯胺(450mg，粗)，其直接用於下一步。
ESI-MS(m/z)：519.3(M+H)+。
向所需吲哚甲醯胺(450mg，868umol)於丙酮(45mL)及H2O(4.5mL)中之混合物中添加Zn(1.02g，15.6mmol)及NH4Cl(325mg，6.07mmol)。將混合物脫氣，用N2淨化3次且在25℃下攪拌10分鐘。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物過濾且濾液減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈黃色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(46mg，10%產率)。
ESI-MS(m/z)：489.4(M+H)+。
將以上1,2,4-三胺基苯(46mg，94.2umol)於THF(1mL)中之混合物脫氣且在20℃下用N2淨化3次，接著在N2氛圍下冷卻至0℃。在0℃下將DIEA(14.6mg，113umol，19.7uL)於THF(100uL)中之溶液緩慢添加至混合物。攪拌5分鐘後，緩慢添加丙烯醯氯(8.52mg，94.2umol，7.68uL)於THF(100uL)中之溶液且在0℃下攪拌15分鐘。LC-MS及HPLC展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。將反應混合物用HCl(g)/EA(4M，0.5mL)淬滅且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(TFA 條件)來純化。正確溶離份收集且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到呈黃色固體狀之4-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1N-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺鹽酸鹽(12.6mg，24%產率，95.53%純)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.49(d,J=5.7Hz,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.22-8.24(m,1H),7.55(d,J=5.5Hz,1H),7.46(d,J=3.1Hz,1H),7.09-7.12(m,1H),6.98(s,1H),6.47-6.57(m,2H),5.86-5.88(m,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.47-3.54(m,2H),3.23-3.30(m,2H),2.87(s,6H),2.74(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：543.3(M+H)+,HPLC(220nm)：95.53%
實例35. N-(5-((4-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽.
在25℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(286.8mg，1.07mmol)於2-戊醇(3mL)中之溶液中添加2-氯-(4-3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶(300mg，1.07mmol)及TsOH‧H2O(223.7mg，1.18mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌3小時。LC-MS展示形成所需產物。反應混合物減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(TFA)來純化，得到呈棕色固體狀之所需二芳基胺(290mg，565.8umol，53%產率)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.73-8.63(m,2H),8.50-8.45(m,1H),7.98-7.90(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.31-7.02(m,2H),4.01(s,3H),3.58-3.50(m,2H),3.48-3.41(m,2H),2.99(s,6H),2.91(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：513.2(M+H)+
在25℃下向以上二芳基胺(150mg，292.7umol)於丙酮(15mL)及H2O(1.5mL)中之溶液中添加Zn(344.5mg，5.27mmol)及NH4Cl(109.6mg，2.05mmol，71.63uL)。使反應混合物脫氣，用N2淨化3次且在25℃下攪拌5分鐘。LC-MS展示形成所需產物。反應混合物過濾且用丙酮(10mL×3)洗滌。濾液真空濃縮.殘餘物藉由製備型HPLC(TFA)來純化，得到呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(90mg，186.5umol，64%產率)。
ESI-MS(m/z)：483.2(M+H)+
將以上1,2,4-三胺基苯(90mg，186.5umol)於THF(4.5mL)中之混合物脫氣且在25℃下用N2淨化3次。混合物在N2氛圍下冷卻至0℃，接著緩慢添加DIEA(28.9mg，223.8umol，39.1uL)於THF(200uL)中之溶液。攪拌5分鐘後，在0℃下緩慢添加丙-2-烯醯氯(16.9mg，186.5umol，15.2uL)於THF(200uL)中之溶液且在N2氛圍下攪拌15分鐘。LC-MS展示反應結束。在25℃下將反應用HCl(g)/EA(0.4M)(1mL)淬滅，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA、MeOH)來純化。正確溶離份收集且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到呈黃色固體狀之N-(5-((4-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽(35mg，61.1umol，33%產率，HCl)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.74-8.67(m,1H),8.53-8.42(m,1H),8.03(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.00(m,2H),6.53-6.45(m,2H),5.91-5.83(m,1H),3.99(s,3H),3.55-3.52(m,2H),3.44-3.34(m,2H),2.90(s,6H),2.77(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：537.3(M+H)+,HPLC(220nm)：99.25%
實例36. N-甲基1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽.
在25℃下向1N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(3g，10.4mmol)於2-戊醇(50mL)中之溶液中添加4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.8g，10.4mmol)及PTSA(2.16g，12.5mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌3小時。LC-MS指示反應結束。混合物過濾且真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC(HCl條件)來純化，得到呈紅色固體狀之所需二芳基胺(2.2g，4.23mmol，41%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=9.05(s,1H),8.56-8.49(m,2H),8.29-8.22(m,2H),7.60(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.00(d,J=5.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.05-3.93(m,6H),3.30(t,J=7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.59(t,J=7.0Hz,2H),2.34-2.25(m,6H)。
ESI-MS(m/z)：520.2(M+H)+
在25℃下向以上二芳基胺(1g，1.92mmol)於THF(10mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加NaOH(230.4mg，5.76mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS指示仍剩餘80%反應物。添加NaOH(153.6mg，3.84mmol)且將混合物在25℃下攪拌24小時。LC-MS指示仍然剩餘40%反應物。添加更多NaOH(153.6mg，3.84mmol)且將反應混合物再攪拌24小時。LC-MS展示反應結束。在0℃下將反應用HCl(0.1M/ml)淬滅至pH=6且用EA(10mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之所需吲哚甲酸(800mg，粗)。
ESI-MS(m/z)：506.2(M+H)+
在0℃下向以上吲哚甲酸(300mg，593.5umol)於THF(1mL)中之溶液中添加甲胺(2M,890uL)、DIEA(230.1mg，1.78mmol，310.9uL)、 HOBt(120.3mg，890.2umol)及EDCI(170.7mg，890.2umol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS展示反應結束。將反應在0℃下用H2O(5mL)淬滅且用EA(5mL×3)萃取。合併之有機層濃縮，得到呈紅色油狀之所需吲哚甲醯胺(340mg，粗)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.75(s,1H),8.47-8.40(m,2H),8.29-8.12(m,2H),7.28(br.s.,2H),7.11-7.04(m,1H),6.78(s,1H),3.97(s,3H),3.30-3.24(m,2H),2.97(s,3H),2.88(s,3H),2.63(br.s,2H),2.29(s,6H)。
ESI-MS(m/z)：519.2(M+H)+
在25℃下向以上吲哚甲醯胺(290mg，559.2umol)於丙酮(3mL)及H2O(300uL)中之溶液中添加Zn(658.2mg，10.1mmol)及NH4Cl(209.4mg，3.91mmol，136.9uL)。將混合物脫氣，用N2淨化3次且在25℃下攪拌5分鐘。LC-MS展示反應結束。反應混合物過濾，用丙酮(10mL×3)洗滌且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(100mg，204.7umol，37%產率)。
ESI-MS(m/z)：489.3(M+H)+
將以上1,2,4-三胺基苯(100mg，204.7umol)於THF(1mL)中之溶液脫氣且在25℃下用N2淨化3次。混合物在N2氛圍下冷卻至0℃，接著緩慢添加DIPEA(26.5mg，204.7umol，35.7uL)於THF(200uL)中之溶液。攪拌5分鐘後，緩慢添加丙-2-烯醯氯(18.5mg，204.7umol，16.7uL)於THF(200uL)中之溶液且攪拌15分鐘。LC-MS展示形成所需產物。在25℃下將反應用HCl(g)/EA(0.4M)(1mL)淬滅，過濾且真空濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA、MeOH)來純化。正確溶離份收集且真空濃縮。殘餘物用30ml 0.2%(V/V)HCl水溶液處理且凍乾，得到呈黃色固體狀之N-甲基1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽(10mg，16.9umol，8.27%產率，98%純)。
1 H NMR(400MHz MeOD)δ=8.52-8.48(m,2H),8.45-8.39(m,1H),8.28-8.25(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.18 -7.14(m,1H),7.00(s,1H),6.48-6.42(m,2H),5.88-5.84(m,1H),3.99(s,3H),3.53-3.48(m,2H),3.41-3.35(m,2H),2.96(s,3H),2.88(s,6H),2.74(s,3H)。
ESI-MS：m/z 543.2(M+H)+,HPLC(220nm)98.55%
實例37. N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺.
將4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(605mg，2.26mmol)、2-氯-4-(1,N-甲氧基甲基)5-甲基吡啶-3-基)嘧啶(600mg，2.26mmol)、Cs2CO3(1.47g,4.52mmol)、Xantphos(261mg，452umol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮及鈀(207mg，226umol)於二噁烷(40mL)中之混合物脫氣且用N2淨化3次。反應混合物加熱至100℃且在N2氛圍下攪拌3小時。LC-MS展示起始物質耗盡。觀測到若干新峰且偵測到40%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到粗所需二芳基胺(3.00g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。
ESI-MS：m/z 498.3(M+H)+。
將以上二芳基胺(3.00g，6.03mmol)、Zn(3.55g，54.3mmol)及NH4Cl(1.94g，36.2mmol，1.26mL)於MeOH(60mL)及H2O(3.00mL)中之混合物脫氣，用N2淨化3次且在25℃下攪拌15分鐘。LC-MS展示2%起始物質，具有若干新峰及70%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(DCM：MeOH=20/1至10：1)來純化，得到呈黃色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯(1.30g，2.78mmol，46.1%產率)。
1 H NMR(400MHzMeOD)δ=8.74(br s,1H),8.51-8.49(m,2H),7.93(d,J=5.3Hz,1H),7.70(m,1H),7.19(s,1H),5.40(s,2H),4.00(s,3H),3.59(s,3H),3.41-3.39(m,2H),3.35(s,6H),3.25-3.23(m,2H),2.85(s, 3H),2.26(s,3H)。
ESI-MS：m/z 468.3(M+H)+。
將以上1,2,4-三胺基苯(10mg，21.4umol)於HCl/MeOH(3.00mL)中之混合物脫氣，用N2淨化3次且在N2氛圍下在25℃下攪拌24小時。LC-MS展示起始物質耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-20%，20分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之所需吡啶酮(50mg，118umol，21%產率)。
1 H NMR(400MHz MeOD-d6)δ=8.53-8.47(m,3H),7.93(d,J=5.3Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),7.12(s,1H),3.99(s,3H),3.40-3.32(m,4H),2.91(s,6H),2.71(s,3H),2.25(s,3H)。
ESI-MS：m/z 424.2(M+H)+。
將以上吡啶酮(40mg，94.5umol)於THF(4.00mL)中之溶液脫氣且在25℃下用N2淨化3次。混合物在N2氛圍下冷卻至0℃且逐滴添加DIEA(14.7mg，113umol，19.8uL)。將混合物在此溫度下攪拌5分鐘，接著逐滴添加丙-2-烯醯氯(8.55mg，94.5umol，7.70uL)。所得混合物在N2氛圍下在25℃下攪拌15分鐘。LC-MS展示起始物質耗盡。觀測到若干新峰且偵測到80%所需化合物。反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-MeOH]；B%：20%-45%，12min)來純化.所需溶離份在30℃下濃縮以移除低沸點溶劑。殘餘物用30mL 0.2%(V/V)HCl(水溶液)處理且凍乾，得到呈紅色固體狀之N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(7.00mg，12.6umol，11%產率，86.1%純)。
1 H NMR(400MHzDMSO-d6)δ=9.47(s,1H),8.90(s,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.06(br s,1H),7.44(s,1H),7.01(s,1H),6.67(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),6.30(dd,J=1.9,16.9Hz,1H),5.82-5.74(m,1H),3.90(s,3H),3.26(br s,4H),2.80(d, J=3.7Hz,6H),2.60(s,3H),2.57-2.52(m,3H),2.11(s,3H)
ESI-MS：m/z478.3(M+H)+,HPLC(220nm)：86.1%
實例38. N-(5-((5-氯-4-(3-甲基-2-側氧基-1,6-二氫吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2,5-二氯-4-(5-甲基-6-(甲氧基甲氧基)-吡啶-3-基)嘧啶(3.0g，10.0mmol，1.00當量)於二噁烷(60mL)中之溶液中添加4-(N-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.22g，12.0mmol，1.20當量)及Cs2CO3(6.51g，20.0mmol，2.00當量)。將懸浮液真空脫氣且用N2淨化若干次。添加Xantphos(1.16g，2.00mmol，0.20當量)及Pd2(dba)3(915mg，1.00mmol，0.10當量)且混合物用N2淨化若干次。反應混合物加熱至100℃且在N2下攪拌6小時。LCMS展示化合物161耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=1/0至10：1)來純化。獲得呈紅色固體狀之所需二芳基胺(2.0g，38%產率)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=9.22(s,1H),8.77(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.63(s,1H),6.67(s,1H),5.65(s,2H),3.98(s,3H),3.58(s,3H),3.28(br d,J=7.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),2.39(s,3H),2.27(s,6H)
ESI-MS(m/z)：532.0(M+H)+
向以上二芳基胺(1.5g，2.82mmol，1.00當量)於MeOH(30mL)中之溶液中添加Zn(3.32g，50.7mmol，18.0當量)及NH4Cl(905mg，16.9mmol，6.00當量)。將反應混合物在N2下在20℃下攪拌2小時。LCMS及HPLC展示化合物162耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。混合 物經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化。獲得呈棕色固體狀之所需1,2,4-三胺基苯3(400mg，28%產率)。
ESI-MS(m/z)：502.2(M+H)+
向以上1,2,4-三胺基苯(400mg，797umol，1.00當量)於MeOH(5.0mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(4M,4.00mL，20.08當量)。將反應混合物在N2下在20℃下攪拌30分鐘。LCMS展示化合物163耗盡且偵測到具有所需MS之一個主要峰。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之所需吡啶酮(300mg，82%產率)。
ESI-MS(m/z)：458.2(M+H)+
在0℃下向以上吡啶酮(300mg，655umol，1.00當量)於THF(10.0mL)中之溶液中添加DIEA(169mg，1.31mmol，2.00當量)。逐滴添加丙-2-烯醯氯(71.1mg，786umol，1.20當量)且將所得混合物在N2下在20℃下攪拌0.5小時。LCMS及HPLC展示5% of化合物164具有若干新峰及60%所需化合物。MeOH(10mL)添加至反應溶液且混合物真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈黃色固體狀之N-(5-((5-氯-4-(3-甲基-2-側氧基-1,6-二氫吡啶-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(83mg，24%產率，95.04%純)。
1 H NMR(400MHz CDCl3)δ=9.59(s,1H),9.08(s,1H),8.73(br s,1H),8.42(s,2H),7.79(s,1H),6.90(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.53-6.40(m,1H),5.81-5.70(m,1H),3.90(s,3H),3.30-3.23(m,2H),3.16-3.14(m,2H),2.84(s,6H),2.64(s,3H),2.29(s,3H)。
MS：(M+H+=512.3),HPLC：98.46%
實例39. N-甲基3-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺.
向化合物2-氯-4-(7-(甲醯胺基)吲哚-3-基)嘧啶(800mg，2.7mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(800mg，2.7mmol，1當量)於2-戊醇(8mL)中之溶液中添加PTSA(584mg，3mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2-3小時。冷卻至室溫後，混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之N-甲基3-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺4(70mg，4.7%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO)：δ 11.70(br,1H),10.10(s,1 H),8.78(s,1 H),8.57-8.54(m,2 H),8.27(d,J=5.1Hz,2 H),8.06(s,1 H),7.64(d,J=7.2Hz,1 H),7.27(s,1 H),7.11-7.02(m,2 H),6.45-6.36(m,1 H),6.22-6.17(m,1 H),5.72(d,J=11.1Hz,1 H),3.82(s,3 H),2.90-2.85(m,5 H),2.73(s,3 H),2.33-2.31(m,2 H),2.21(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：542.8,HPLC：96.5%。
實例40. N-(5-(4-(1-甲基-6-(甲基胺基)-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2-氯-4-(6-(N-甲基胺基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(544 mg，2mmol，1.0當量)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(526mg，1.8mmol，0.9當量)、Cs2CO3(1.3g，4mmol，2.0當量)、Pd(PPh3)4(183mg，0.2mmol，0.1當量)及Xantphos(231mg，0.4mmol，0.2當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物用DCM(50mL)稀釋，經矽藻土過濾，且用DCM(20mL)洗滌。濾液濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(1-甲基-6-(甲基胺基)-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(80mg，8%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.24(s,1 H),9.08(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),8.02(s,1 H),7.54(s,1 H),7.34(d,J=5.1Hz,1 H),7.10(s,1 H),7.04(s,1 H),6.70(d,J=13.3Hz,1 H),6.60(s,1 H),6.48-6.39(m,1 H),6.28-6.23(m,1 H),5.82(d,J=10.2Hz,1 H),5.67(d,J=5.4Hz,1 H),3.86(s,3 H),3.72(s,3 H),2.88-2.86(m,2 H),2.80(s,3 H),2.70(s,3 H),2.27-2.25(m,2 H),2.00(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：528.8.HPLC：96.9%。
實例41. N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-(乙基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向化合物3-(N-乙基胺基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(350mg，1.28mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(441mg，1.41mmol，1.1當量)於2-戊醇(6mL)中之溶液中添加PTSA(268mg，1.41mmol，1.1當量)。將反應在110℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)及 DCM/MeOH(10/1,30mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-(乙基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(52mg，7.7%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.08(br,1 H),8.53(s,1 H),8.41-8.37(m,2 H),8.25(d,J=5.7Hz,1 H),7.84(d,J=8.1Hz,1 H),7.30-7.25(m,1 H),7.20-7.15(m,1 H),7.04-7.01(m,2 H),6.84-6.83(m,1 H),6.45-6.36(m,1 H),6.19-6.14(m,1 H),5.73-5.69(m,1 H),3.76(s,3 H),3.41-3.37(m,2 H),2.93-2.91(m,2 H),2.75(s,3 H),2.38-2.36(m,2 H),2.23(s,6 H),1.28(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：529.8.HPLC：98.6%。
實例42. N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶饋入化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吲哚(500mg，1.83mmol)、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(535mg，1.83mmol)、2-戊醇(5mL)及TsOH．H2O(380mg，2mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用水(10mL)及DCM/MeOH(10/1，10mL)稀釋。分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(63mg， 7%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.10(s,1 H),8.54-8.51(m,3 H),8.29(d,J=5.7Hz,1 H),7.96(d,J=8.4Hz,1 H),7.32-7.17(m,2 H),7.08-7.05(m,2 H),6.45-6.36(m,1 H),6.19-6.14(m,1 H),5.71(d,J=9.9Hz,1 H),3.76(s,3 H),3.16(s,6 H),2.93-2.91(m,2 H),2.75(s,3 H),2.37-2.34(m,2 H),2.23(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：529.8.HPLC：99.3%。
實例43. N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(異丙基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶饋入化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-丙-2-基胺基)-1H-吲哚(195mg，0.68mmol、N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(198mg，0.68mmol)、2-戊醇(5mL)及TsOH．H2O(142mg，0.75mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用水(10mL)及DCM/MeOH(10/1,10mL)稀釋。分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3-(異丙基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(15mg，4%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.98(br,1 H),9.43(s,1 H),8.73(d,J=7.8Hz,1 H),8.38(d,J=5.1Hz,1 H),7.49-7.32(m,3 H),7.27-7.25(m,1 H),7.19-7.14(m,1 H),6.80(s,1 H),6.44-6.32(m,2 H),5.69-5.65(d,J=11.1Hz,1 H),4.17-4.16(m,1 H),3.90(s,3 H),2.99-2.93(m,2 H),2.74(s,3 H),2.45-2.38(m,8 H),1.38(d,J=6.3Hz,6 H)。
LCMS：(M+H)+：543.8,HPLC：95.8%。
實例44. N-(5-(4-(3-(N-甲烷磺醯基醯胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基胺基)-1H-吲哚(290mg，0.89mmol，1當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(284mg，0.98mmol，1.1當量)、2-戊醇(5mL)及p-TsOH．H2O(185mg，0.97mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用水(10mL)及DCM/MeOH(10/1,20mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，合併之有機層經乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(N-甲烷磺醯基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(20mg，4%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.09(br,1 H),8.52(s,1 H),8.44(s,1 H),8.37-8.34(m,1 H),8.27(s,1 H),7.69-7.66(m,1 H),7.28-7.23(m,1 H),7.20-7.13(m,1 H),7.06-7.04(m,2 H),6.46-6.41(m,1 H),6.37-6.14(m,1 H),5.73-5.69(m,1 H),3.76(s,3 H),3.10(s,3 H),2.94-2.92(m,2 H),2.75(s,3 H),2.43-2.41(m,2 H),2.25(s,6 H)。
LCMS：(M-H)-：577.7.HPLC：95.0%。
實例45. N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-吲哚(1g，3.47mmol，1.0當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺)(1.01g，3.46mmol，1.0當量)於2-戊醇(20mL)中之溶液中添加PTSA(0.73g，3.8mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將混合物用DCM/MeOH(10/1，v/v，110mL)稀釋，用飽和NaHCO3(50mL×2)及鹽水(50mL×2)洗滌，濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(10mg，0.5%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.14(br,1 H),8.91(s,1 H),.8.75-8.70(m,3 H),8.12-8.11(m,1 H),7.39-7.23(m,3 H),7.06(s,1 H),6.50-6.49(m,1 H),6.19-6.15(m,1 H),5.73-5.70(m,1 H),5.51(s,1 H),3.77(s,3 H),2.98-2.93(m,2 H),2.76(s,3 H),2.41-2.38(m,2 H),2.23(s,6 H),1.65(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：544.8.HPLC：96.0%。
實例46,N-(5-(4-(7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2-氯-4-(7-(1,N-四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)吲哚-3-基)嘧啶 (200mg，0.53mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(150mg，0.51mmol，0.98當量)於2-戊醇(2mL)中之溶液中添加PTSA(110mg，0.58mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2-3小時。冷卻至室溫後，將混合物用水(2mL)稀釋，用EA萃取，合併之有機層經乾燥，濃縮且殘餘物藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需產物N-(5-(4-(7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(15mg，5.1%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.22(br,1 H),8.77(s,1 H),8.32-8.26(m,3 H),8.10(s,1 H),7.88(s,1 H),7.58(d,J=6Hz,1 H),7.47(d,J=6.6Hz,1 H),7.26(s,1 H),7.13-7.03(m,2 H),6.91(s,1 H),6.45-6.36(m,1 H),6.22-6.16(m,1 H),5.74-5.71(m,1 H),3.81(s,3 H),2.89-2.87(m,2 H),2.73(s,3 H),2.31-2.28(m,2 H),2.21(s,6 H)。LCMS：(M+H)+：551.9.HPLC：76.7%。
實例47. 4-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺.
向2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(335mg，2mmol，1.0當量)於二噁烷(5mL)中之溶液添加5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(263mg，0.9mmol，0.9當量)、Cs2CO3(0.65g，2mmol，2.0當量)、Pd(PPh3)4(91mg，0.1mmol，0.1當量)及Xantphos(115mg，0.2mmol，0.2當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物用DCM(25mL)稀釋，經矽藻土過濾，用DCM(10mL) 洗滌。濾液濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需二芳基胺(141mg，26.7%)。
LCMS：(M+H)+：591.9。
在0℃下向以上二芳基胺(141mg，0.23mmol，1.0當量)及NH4Cl(43mg，0.8mmol，3.4當量)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(2.4mL，2.4mmol，10.0當量)。添加後，將混合物加熱至50℃，保持2小時。LCMS指示結束，反應藉由飽和NH4Cl(5mL)淬滅，接著用DCM(10mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到4-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺(7mg，5.1%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.13(br,1 H),8.74-8.56(m,3 H),8.18(s,1 H),8.09(s,1 H),7.84(s,1 H),7.60(s,1 H),7.45(s,1 H),6.97(s,1 H),6.39-6.32(m,2 H),6.24-6.15(m,1 H),5.75(s,1 H),3.88(s,3 H),3.80(s,3 H),2.84-2.82(m,2 H),2.69(s,3 H),2.29-2.26(m,2 H),2.18-1.98(m,6 H)。
LCMS：(M+H)+：576.7.HPLC：96.4%。
實例48. N-(5-(4-(7-第三丁基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(292mg，1mmol，1當量)及7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(280mg，1mmol，1當量)於2-戊醇(8mL)中之溶液中添加PTSA(197mg，1.1mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2-3小時。冷卻至室溫後，混合物濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化， 得到所需產物N-(5-(4-(7-第三丁基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(30mg，6%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(br,1 H),10.17(br,1 H),8.78(s,1 H),8.29-8.24(m,3 H),8.03(s,1 H),7.29-7.27(m,1 H),7.02-6.96(m,3 H),6.38-6.35(m,1 H),6.23-6.17(m,1 H),5.74-5.71(m,1 H),3.81(s,3 H),2.89-2.87(m,2 H),2.72(s,3 H),2.31-2.30(m,2 H),2.21(s,6 H),1.43(s,9 H)。
LCMS：(M-H)-：539.8.HPLC：95.4%。
實例49. 1-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺.
經10分鐘之時間向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(604mg，2mmol，1.0當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(642mg，2.2mmol，1.1當量)於2-戊醇(10mL)中之溶液中添加p-甲苯磺酸單水合物。將混合物加熱至100℃，保持2小時。將混合物傾倒至水(20mL)，接著用飽和碳酸氫鈉溶液調整至pH=7。用EA(20mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到所需二芳基胺(400mg，粗)，其直接用於下一步。
LCMS：(M-H)-：556.7。
向以上二芳基胺(400mg 0.7mmol，1.0當量)於THF(50mL)中之溶液中添加NH4Cl(127mg，2.4mmol，3.4當量)。混合物冷卻至0℃且逐滴添加1N LiHMDS(7mL)。接著將混合物加熱至50℃，保持2小時。將混合物傾倒至水(20mL)，用DCM(20mL×5)萃取。將有機層用鹽水(30mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物1-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(13mg，1.3% 2步)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.12(s,1 H),8.98-8.93(m,2 H),8.80(br,1 H),8.55-8.53(m,1 H),8.46-8.44(m,3 H),7.27(s,1 H),7.41-7.38(m,1 H),7.19(br,1 H),7.06(s,1 H),6.44-6.35(m,1 H),6.21-6.15(m,1 H),5.74-5.71(m,1 H),3.75(s,3 H),2.91-2.89(m,2 H),2.76(s,3 H),2.35-2.33(m,2 H),2.21(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：529.8.HPLC：90.0%。
實例50. N-(5-(4-(7-(二甲基胺基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2-氯-4-(7-(N,N-二甲基胺基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(100mg，0.36mmol，1.0當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(139mg，0.47mmol，1.3當量)於2-戊醇(4mL)中之溶液中添加PTSA(1.5g，15mmol，3當量)。將混合物在120℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物用水(5mL)稀釋且用DCM：異丙醇=(3：1，v/v，20mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌(10mL)，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(7-(二甲基胺基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(2mg，1.6%)。
LCMS：(M+H)+：529.8.HPLC純47%。
實例51. N-甲基1-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺.
經10分鐘之時間向3-(N-甲基甲醯胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并3,2-b]吡啶(574mg，2mmol，1.0當量)及化合物5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(642mg，2.2mmol，1.1當量)於2-戊醇(10mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(418mg，2.2mmol，1.1當量)。將混合物加熱至100℃，保持2小時。將混合物傾倒至水(10mL)，接著用飽和碳酸氫鈉溶液調整至pH=7，用EA(10mL×2)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-甲基1-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(90mg，8%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.13(s,1 H),8.98-8.94(m,2 H),8.85-8.84(m,2 H),8.55(s,1 H),8.44(d,J=5.7Hz,2 H),7.41(d,J=5.4Hz,1 H),7.20(br,1 H),7.06(s,1 H),6.44-6.35(m,1 H),6.20-6.15(m,1 H),5.74-5.71(m,1 H),3.75(s,3 H),2.95-2.91(m,5 H),2.76(s,3 H),2.35-2.31(m,2 H),2.21(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：543.8.HPLC：97.5%。
實例52. N-(5-(5-氯-4-(3-(甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加化合物1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基胺基)-1H-吲哚(500mg，1.27mmol，1當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(408mg，1.39mmol，1.1當量)、2-戊醇(6mL)及p-TsOH．H2O(265mg，1.39mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用水(10mL)及DCM/MeOH(10/1,20mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(10mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，合併之有機層經乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(5-氯-4-(3-(甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(15mg，2.1%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.06(br,1 H),8.77(s,1 H),8.36-8.33(m,2 H),8.08(d,J=9Hz,1 H),7.78(d,J=7.8Hz,1 H),7.25-7.15(m,2 H),7.03(s,1 H),6.78(br,1 H),6.44-6.33(m,1 H),6.21-6.15(m,1 H),5.74-5.71(m,1 H),3.74(s,3 H),2.94-2.90(m,5 H),2.74(s,3 H),2.35-2.33(m,2 H),2.21(s,6 H).
LCMS：(M+H)+：549.8.HPLC：97.8%。
實例53. N-(5-(4-(3-乙醯胺基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(乙醯胺基)-1H-吲哚(140mg，0.48mmol，1.0當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(140mg，0.48mmol，1.0當量)、2-戊醇(6.6mL)及TsOH．H2O(101.6mg，0.53mmol，1.1當量)。將混合物在80℃下攪拌5小時。完成後，混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋且用DCM(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-乙醯胺基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(85mg，32%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.78(br,1 H),10.10(br,1 H),8.78(s,1 H),8.48-8.38(m,3 H),7.94-7.91(m,1 H),7.34-7.25(m,2 H),7.07-7.05(m,2 H),6.39-6.36(m,1 H),6.19-6.14(m,1 H),5.73-5.70(m,1 H),3.80(s,3 H),2.93-2.90(m,2 H),2.77(s,3 H),2.36-2.30(m,2 H),2.22(s,9 H)。
LCMS：(M+H)+：543.8.HPLC：95.1%。
實例54. N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加2-氯-4-(3-(N-乙基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(200mg，0.73mmol，1當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(234mg，0.8mmol，1.1當量)、2-戊醇(6mL)及p-TsOH．H2O(152mg，0.8mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)及DCM/MeOH(10/1，30mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(33mg，8.5%)。
1 HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.07(br,1 H),9.39(s,1 H),8.94(d,J=8.1Hz,1 H),8.41-8.39(m,2 H),7.37-7.32(m,3 H),6.81(s,1 H),6.34-6.32(m,2H),5.69-5.66(m,1 H),4.85(s,1 H),3.90(s,3 H),3.62-3.58(m,2 H),2.97-2.90(m,2 H),2.75(s,3 H),2.53-2.51(m,8 H),1.37(t,J=6.6Hz,3 H)。
LCMS：(M+H)+：530.8.HPLC：91.3%。
實例55. N-(5-(4-(3-(二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2-氯-4-(3-(N,N-二甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(200mg，0.73mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(234mg，0.8mmol，1.1當量)於2-戊醇(8mL)中之溶液中添加PTSA(152mg，0.8mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將混合物用MeOH：DCM=1：10(30mL) 稀釋，用NaHCO3水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(二甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(33mg，8.5%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.05(br,1 H),8.79(br,1 H),8.64(s,1 H),8.51-8.47(m,2 H),8.33(d,J=5.4Hz,1 H),7.31-7.30(m,1 H),7.08-7.03(m,2 H),6.48-6.45(m,1 H),6.19-6,14(m,1 H),5.72(d,J=10.2Hz,1 H),3.77(s,3 H),3.31(s,6 H),2.99-2.97(m,2 H),2.73(s,3 H),2.52-2.50(m,2 H),2.31(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：530.8。HPLC：95.6%。
實例56. N-(5-(4-(3-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2-氯-4-(3-(N-甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(200mg，0.77mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(247mg，0.84mmol，1.1當量)於2-戊醇(4mL)中之溶液中添加PTSA(160mg，0.84mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2-3小時。冷卻至室溫後，將混合物用MeOH：DCM=1：10(30mL)稀釋，用NaHCO3水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(78mg，19%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.05(br,1 H),8.69(br,1 H),8.58(s,1 H),8.48-8.46(m,2 H),8.30(d,J=5.7Hz,1 H),7.33-7.31(m,1 H),7.05-7.03(m,2 H),6.93-6.91(m,1 H),6.52-6.48(m,1 H),6.19-6.14(m,1 H),5.73-5.69(m,1 H),3.77(s,3 H),2.98-2.95(m,5 H),2.73(s,3 H),2.50-2.48(m,2 H),2.31(br,6 H)。
LCMS：(M+H)+：516.8.HPLC：95.1%。
實例57. N-(5-(4-(7-甲氧基-1N-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(306mg，1.11mmol，1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液中添加5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(324mg，1.11mmol，1.0當量)、Cs2CO3(425mg，1.33mmol，1.2當量)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol，0.1當量)及Xantphos(64.5mg，0.11mmol，0.1當量)。混合物用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(7-甲氧基-1N-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(24mg，4%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.06(br,1 H),8.71(s,1 H),8.45-8.39(m,1 H),8.25(s,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1 H),7.33(d,J=5.4Hz,1 H),7.00-7.19(m,2 H),6.52-6.35(m,1 H),6.25-6.19(m,1 H),5.75-5.72(m,1 H),4.05(s,3 H),4.04(s,3 H),3.80(s,3 H),2.89-2.88(m,2 H),2.72(s,3 H),2.33-2.31(m,2 H),2.21(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：530.8.HPLC：98.6%。
實例58. N-(5-(4-(3-(吡啶-2-基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺 基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL燒瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(吡啶-2-基)胺基)-1H-吲哚(200mg，0.62mmol，1當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(199mg，0.68mmol，1.1當量)、2-戊醇(4mL)及p-TsOH．H2O(129mg，1.92mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)及DCM/MeOH(10/1,30mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(10mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(吡啶-2-基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(10mg，3%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1 H),10.08(s,1 H),8.64(s,1 H),8.59-8.50(m,2 H),8.39-8.29(m,4 H),7.89-7.84(m,1 H),7.40-7.35(m,1 H),7.30-7.19(m,2 H),7.06-6.98(m,2 H),6.50-6.41(m,1 H),6.20-6.15(m,1 H),5.74-5.70(m,1 H),3.78(s,3 H),2.97-2.95(m,2 H),2.75(s,3 H),2.49-2.47(m,2 H),2.28(s,6 H).
LCMS：(M-H)-：576.8.HPLC：95.0%。
實例59. N-(5-(4-(3-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-吡咯啶基)-1H-吲哚(333mg，1.1mmol，1.0當量)，5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(314mg，1.2mmol，1.1當量)、2-戊醇(6mL)及p-TsOH．H2O(140mg，1.2mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)及DCM/MeOH(10/1,30mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(50mg，8%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.12(br,1 H),8.52-8.50(m,3 H),8.26(d,J=5.4Hz,1 H),7.93(d,J=7.8Hz,1 H),7.31-7.26(m,1 H),7.20-7.16(m,1 H),7.09-7.04(m,2 H),6.46-6.37(m,1 H),6.19-6.13(m,1 H),5.72(d,J=9.9Hz,1 H),3.76(s,3 H),3.35-3.33(m,4 H),2.93-2.91(m,2 H),2.75(s,3 H),2.40-2.38(m,2 H),2.24(s,6 H),1.98-1.96(m,4 H)。
LCMS：(M+H)+：555.9.HPLC：92.8%。
實例60. N-(5-(4-(3-(N-乙基-N-甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基-N-甲基胺基)-1H-吲哚(500mg，1.74mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(559mg，1.92mmol，1.1當量)於2-戊醇(10mL)中之溶液中添加PTSA(364mg，1.92mmol，1.1當量)。將反應攪拌在110℃下2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)及DCM/MeOH(10/1,30mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(N-乙基-N-甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(66mg，7%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.11(br,1 H),8.58(s,1 H),8.52-8.47(m,2 H),8.28(d,J=5.7Hz,1 H),7.89(d,J=8.7Hz,1 H),7.29-7.27(m,1 H),7.22-7.19(m,1 H),7.06-7.04(m,2 H),6.48-6.45(m,1 H),6.19-6.14(m,1 H),5.73-5.70(m,1 H),3.76(s,3 H),3.63-3.59(m,2 H),3.13(s,3 H),2.96-2.94(m,2 H),2.74(s,3 H),2.50-2.49(m,2 H),2.28(s,6 H),1.22-1.15(m,3 H)。
LCMS：(M+H)+：543.9.HPLC：98.5%。
實例61. N-(5-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向化合物2-氯-4-(3-(1,2,3-三唑-4-基)吲哚-1-基)嘧啶(888mg，3mmol，1.0當量)於2-戊醇(10mL)中之溶液中添加5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(1.31g，4.5mmol，1.5當量)及TsOH-H2O(855mg，4.5mmol，1.5當量)。將混合物加熱至100℃，保持1小時。完成後，添加50mL水，接著用EA(100mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(4.3mg，0.26%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.17(br,1 H),8.88-8.75(m,2 H),8.67-8.54(m,3 H),8.34-8.32(m,1 H),8.19-8.17(m,1 H),7.45-7.07(m,4 H),6.70(br,1 H),6.40-6.37(m,1 H),5.73-5.71(m,1 H),3.78(s,3 H),2.91-2.89(m,2 H),2.75(s,3 H),2.50-2.48(m,2 H),2.21(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：552.8.HPLC：84%。
實例62. N-(5-(3-(N-甲基磺醯胺基)1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2-氯-4-(3-(N-(甲基磺醯基)醯胺基)吲哚-1-基)嘧啶(200mg，0.62mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙 基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(130mg，0.68mmol，1.1當量)於2-戊醇(2mL)中之溶液中添加PTSA(180mg，1.24mmol，1當量)。將反應在110℃下攪拌1-2小時。冷卻至室溫後，混合物用氨水調整至pH=9-10，用DCM萃取，有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(3-(N-甲基磺醯胺基)1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(12mg，3%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.10(s,1 H),8.88(s,1 H),8.57(s,1 H),8.47-8.45(m,3 H),7.87(d,J=7.5Hz,1 H),7.49(br,1 H),7.33-7.19(m,3 H),7.06(s,1 H),6.44-6.35(m,1 H),6.21-6.16(m,1 H),5.73(d,J=11.4Hz,1 H),3.77(s,3 H),2.90-2.88(m,2 H),2.75(s,3 H),2.45(s,3 H),2.33-2.31(m,2 H),2.21(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：578.8.HPLC：98.6%。
實例63. N-(5-(4-(5-乙醯基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向化合物274(260mg，0.87mmol，1.0當量)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(255mg，0.87mmol，1當量)、Cs2CO3(572mg，1.74mmol，2.0當量)、Pd2(dba)3(81mg，0.087mmol，0.1當量)及Xantphos(102mg，0.174mmol，0.2當量)。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，接著用氮氣淨化3次且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物用EA(10mL)稀釋，經矽藻土過濾，用EA(3×10mL)洗滌。濾液濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(5-乙醯基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(25mg，5%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：10.12(s,1H),9.05(d,J=4.8Hz,1 H),8.92-8.85(m,2 H),8.67(s,1 H),8.50-8.48(m,2 H),7.01(s,1 H),6.34-6.30(m,1 H),6.17-6.12(m,1 H),5.73-5.70(m,1 H),3.82(s,3 H),3.03(s,3 H),2.84-2.82(m,2 H),2.69(s,3 H),2.55(s,3 H),2.30-2.28(m,2 H),2.18(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：552.8.HPLC：96.6%。
實例64. 4-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺.
向4-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.1g，3.8mmol，1.0當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(1.1g，3.8mmol，1.0當量)於2-戊醇(15mL)中之溶液添加對甲苯磺酸單水合物(0.81g，4.2mmol，1.1當量)。將混合物加熱至100-110℃，保持1-2小時。混合物冷卻至室溫且接著用Na2CO3水溶液調整至pH=9-10。接著將混合物用DCM：MeOH(20mL×5)萃取，用鹽水(30mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需二芳基胺(210mg，10%)。
LCMS：(M+H)+：543.8。
在0℃下向以上二芳基胺(210mg，0.39mmol，1.0當量)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加NH4Cl(63mg，1.2mmol，3.0當量)，接著LiHMDS(1.0M THF溶液，4mL，4mmol，10當量)且接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，將混合物用水(10mL)稀釋且攪拌20分鐘，水層接著用DCM：MeOH(10mL×3)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之所需產物4-(2-(5-丙烯醯胺基 -4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺(6mg，3%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.30(br,1 H),10.11(br,1 H),8.80(s,1 H),8.50(d,J=5.1Hz,1 H),8.28-8.18(2 H),7.78(s,2 H),7.58-7.39(m,2 H),7.03-7.01(m,2 H),6.41-6.23(m,2 H),5.75-5.73(m,1 H),3.82(s,3 H),2.87-2.85(m,2 H),2.72(s,3 H),2.30-2.28(m,2 H),2.20(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：528.8.HPLC：94.8%。
實例65. N-(5-(4-(3-(四氫呋喃-3-基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-氧戊環-3-基胺基)-1H-吲哚(200mg，0.63mmol，1.0當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(204mg，0.7mmol，1.1當量)、2-戊醇(4mL)及p-TsOH．H2O(133mg，0.7mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)及DCM/MeOH(10/1，30mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(四氫呋喃-3-基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(18mg，5%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.09(br,1 H),8.50-8.48(m,2 H),8.39-8.36(m,1 H),8.27-8.25(m,1 H),7.90-7.87(m,1 H),7.32-7.26(m,1 H),7.21-7.18(m,1 H),7.09-7.06(m,3 H),6.41-6.37(m,1 H), 6.19-6.14(m,1 H),5.72-5.69(m,1 H),4.35-4.33(m,1 H),3.97-3.95(m,1 H),3.90-3.88(m,1 H),3.76-3.74(m,5 H),2.94-2.92(m,2 H),2.75(s,3 H),2.58-2.50(m,3 H),2.26-2.15(m,6 H)。
LCMS：(M+H)+：571.8.HPLC：90.5%。
實例66. N-(5-(4-(3-(環丙基甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-環丙基甲基胺基)-1H-吲哚(300mg，1mmol，1當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(323mg，1.1mmol，1.1當量)、2-戊醇(6mL)及p-TsOH．H2O(209mg，1.1mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)及DCM/MeOH(10/1，30mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(5mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(環丙基甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(27mg，4.8%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.09(s,1 H),8.54(s,1 H),8.40-8.36(m,2 H),8.25-8.23(m,1 H),7.90-7.88(m,1 H),7.30-7.26(m,2 H),7.04-6.98(m,3 H),6.44-6.39(m,1 H),6.18-6.13(m,1 H),5.73-5.69(m,1 H),3.77(s,3 H),3.26-3.22(m,2 H),2.92-2.90(m,2 H),2.75(s,3 H),2.35-2.33(m,2 H),2.22(s,6 H),1.23-1.21(m,1 H),0.51-0.49(m,2 H),0.32-0.30(m,2 H)。
LCMS：(M+H)+：555.8.HPLC：97.1%。
實例67. N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向化合物7-氰基-5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(130mg，0.48mmol，1.0當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(141mg，0.48mmol，1.0當量)於2-戊醇(6.6mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(101.6mg，0.528mmol，1.1當量)。將混合物加熱至80℃，保持5小時。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水(50mL)，用DCM(50mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需產物N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(148mg，58%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.90(br,1 H),10.19(br,1 H),9.14(s,1 H),8.73(s,1 H),8.52-8.49(m,2 H),8.15(s,1 H),7.67(s,1 H),7.33(s,1 H),7.04(s,1 H),6.36-6.29(m,2 H),5.75-5.72(m,1 H),3.86(s,3 H),2.86-2.84(m,2 H),2.71(s,3 H),2.31-2.29(m,5 H),2.21(s,6 H)。
LCMS(M+H)+：524.8.HPLC：95.1%。
實例68. 5-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺.
H2O2(0.51mL)逐滴添加至N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(148mg，0.28mmol，1.0當量)於EtOH(2mL)及DMSO(0.5mL)中之溶液中，接著1N NaOH溶液(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。TLC及LCMS指示結束，將混合物用DCM/MeOH(10：1，v/v)萃取，合併之萃取物經乾燥，濃縮且藉由二氧化矽管柱來純化，得到所需產物5-(2-(5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7mg，4.6%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.69(br,1 H),10.98(br,1 H),9.14(s,1 H),8.63(s,1 H),8.49-8.41(m,2 H),8.29(s,1 H),8.05(s,1 H),7.81-7.70(m,1 H),7.57-7.47(m,1 H),7.39-7.34(m,1 H),7.16(s,1 H),7.04(s,1 H),6.42-6.33(m,1 H),6.21-6.15(m,1 H),3.99(s,3 H),2.93-2.90(m,2 H),2.71(s,3 H),2.31-2.29(m,5 H),2.21(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：542.8.HPLC：92.5%。
實例69. N-(5-(4-(3-(環丙基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶添加1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(環丙基胺基) 吲哚(500mg，1.75mmol，1當量)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(511mg，1.75mmol，1當量)及2-戊醇(6mL)及p-TsOH．H2O(361mg，1.9mmol，1.1當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用水(10mL)及DCM/MeOH(10/1，20mL)稀釋，分離有機層且將水層用DCM(10mL×2)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到所需產物N-(5-(4-(3-(環丙基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(39mg，4.4%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：10.13(br,1 H),8.56(s,1 H),8.47(s,1 H),8.42-8.39(m,1 H),8.29(d,J=5.4Hz,1 H),7.83(d,J=7.8Hz,1 H),7.32-7.27(m,1 H),7.19-7.16(m,2 H),7.09-7.06(m,2 H),6.46-6.37(m,1 H),6.20-6.15(m,1 H),5.75-5.71(m,1 H),3.78(s,3 H),2.94-2.92(m,2 H),2.77-2.75(m,4 H),2.36-2.34(m,2 H),2.23(s,6 H),0.79-0.77(m,2 H),0.59-0.57(m,2 H)。
LCMS：(M-H)-：539.7.HPLC：97.5%。
實例70. N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺.
向四頸燒瓶饋入N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(60mg，0.18mmol，1當量)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吲哚(51mg，0.18mmol，1當量)及2-戊醇(3mL)及TsOH．H2O(34mg，0.2mmol，1.1當量)。使混合物回流2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用MeOH：DCM=1：10(20mL)及飽和NaHCO3(5mL)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，濃縮且藉由製備型HPLC來純化， 得到N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(12mg，11%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.95(br,1 H),8.51-8.42(m,2 H),8.29(s,1 H),8.19(s,1 H),7.98-7.94(m,1 H),7.36-7.28(m,1 H),7.28-7.20(m,1 H),7.08-7.04(m,1 H),6.64-6.56(m,1 H),6.23-6.17(m,1 H),5.74-5.70(m,1 H),5.20-5.18(m,1 H),3.16(s,6 H),2.83-2.81(m,5 H),2.40-2.36(m,8 H),1.21(d,J=5.4Hz,6 H)。
LCMS：(M+H)+：558.8.HPLC：95.1%。
實例71. N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺.
向100mL四頸燒瓶饋入N-(5-胺基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(35mg，0.1mmol，1當量)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吲哚(27.8mg，0.1mmol，1當量)及2-戊醇(3mL)及TsOH．H2O(21mg，0.11mmol，1.1當量)。使混合物回流2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用MeOH：DCM=1：10(20mL)及飽和NaHCO3(5mL)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(10mg，17%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.99(br,1 H),8.69(s,1 H),8.47(br,1 H),8.29-8.22(m,2 H),7.98(d,J=7.8Hz,1 H),7.38-7.36(m,1 H),7.24-7.19(m,1 H),7.09(d,J=5.1Hz,1 H),6.58-6.49(m,1 H),6.31-6.18(m, 2 H),5.74(d,J=9.6Hz,1 H),4.58-4.49(m,2 H),3.16(s,6 H),2.86-2.84(m,5 H),2.41-2.38(m,8 H)。
LCMS：(M+H)+：580.8.HPLC：91.1%。
實例72. N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺.
向四頸燒瓶饋入N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(20mg，0.068mmol，1當量)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基胺基)-1H-吲哚(19mg，0.068mmol，1當量)及2-戊醇(3mL)及TsOH．H2O(15mg，0.075mmol，1.1當量)。使混合物回流2小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用MeOH：DCM=1：10(20mL)及飽和NaHCO3(5mL)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(8mg，22%)。
1 HNMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.99(br,1 H),8.66(s,1 H),8.56(br,1 H),8.29-8.27(m,1 H),8.17-8.15(m,1 H),7.99-7.97(m,1 H),7.42-7.40(m 1 H),7.24-7.20(m,1 H),7.09-6.92(m,1 H),6.65-6.63(m,1 H),6.26-6.20(m,1 H),5.76-5.73(m,1 H),3.86(s,3 H),3.62-3.59(m,2 H),3.16(s,6 H),2.83(s,3 H),2.53-2.50(m,2 H),2.50(s,6 H)。
LCMS：(M+H)+：530.9.HPLC：91.4%。
實例73. N-(5-(4-(3-乙醯基-1H-吲哚-1-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向2,5-二氯-4-(3-乙醯基吲哚-1-基)嘧啶(500mg，1.63mmol)、5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(525mg，1.96mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液添加Pd(OAc)2(73.2mg，326umol)、Xantphos(377mg，652umol)、Cs2CO3(797mg，2.45mmol)。接著將反應溶液在N2下在100℃下攪拌4小時。LCMS及HPLC展示化合物2耗盡且偵測到約40%所需產物。混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液，得到粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC(TFA條件)來純化，得到呈棕黑色固體狀之N-(5-(4-(3-乙醯基-1H-吲哚-1-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(250mg，29%產率)。
1H NMR 400MHz CDCl3 δ=9.04(s,1H),8.65(s,1H),8.52-8.42(m,1H),8.33(s,1H),7.86(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.44-7.36(m,2H),6.83(s,1H),4.04(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.35-3.25(m,2H),2.87(s,3H),2.85(s,6H),2.65(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：538.1(M+H)+
實例74. N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向5-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(79mg，0.2mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基 胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(70mg，0.24mmol，1.2當量)於2-戊醇(3mL)中之溶液中添加TsOH-H2O(41mg，0.24mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將混合物用水(2mL)稀釋，用EA萃取，合併之有機層經乾燥，濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(5mg)。
LCMS：(M+H)+：551.8。
實例75. N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
向1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(200mg，0.68mmol，1當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(237mg，0.82mmol，1.2當量)於2-戊醇(3mL)中之溶液中添加TsOH-H2O(148mg，0.75mmol，1.1當量)。將反應在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將混合物用水(2mL)稀釋，用EA萃取，合併之有機層經乾燥，濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(30mg)。
LCMS：(M+H)+：551.8.HPLC：39.2%
實例76. N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺.
在攪拌下將含1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,N-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基)吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，0.26mmol，1.0當量)及5-(N-丙烯醯胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基胺基)乙基)-N,1-甲基)胺基)-2-甲氧基苯胺(76mg，0.26mmol，1.0當量)及p-TsOH．H2O(54mg，0.28mmol，1.1當量)之2-戊醇(2mL)在20mL密封管中加熱至100℃，保持3小時。完成後，混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3(10mL)稀釋，用DCM(50mL×3)萃取。將合併之有機層用NaHCO3(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(10mg)。
LCMS：(M-H)-：550.7.HPLC：24.4%。
生物學 縮寫
DMSO 二甲亞碸
DTT 二硫蘇糖醇
ATP 三磷酸腺苷34
EDTA 乙二胺四乙酸
Ki 酶抑制常數
DMEM 杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基
NCS 新生小牛血清
PBS 磷酸鹽緩衝生理食鹽水
PMSF 苯基甲烷磺醯氟
ELISA 酶聯免疫吸附分析
IgG 免疫球蛋白G
FBS 胎牛血清
BDNF 腦衍生神經營養因子
激酶抑制分析
使用一般技術者熟知之市售分析套組及服務量測本發明化合物對激酶之抑制。此等套組及服務用於量測包括(但不限於)以下之多種激酶的抑制：ALK、ABL、AXL、Aur B & C、BLK、erbB-2、erbB-4.EGFR、突變EGFR、HPK、IRAK1、RON、ROS1、SLK、STK10、TIE2、TRK、c-Met、Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met、InsR及Atk。此等分析套組及服務之商業供應者包括Promega Corporation及Reaction Biology Corporation、EMD Millipore及CEREP。除市售分析套組及服務之外，式(I-VIII)之化合物之激酶抑制活性藉助於下述分析量測。
表皮生長因子受體酪胺酸激酶之純化藉由以下方法自過度表現EGF受體之A431人類鱗狀細胞癌細胞分離人類EGF受體酪胺酸激酶。細胞在滾瓶中含有10%胎牛血清之50%杜爾貝科氏改良伊格爾氏及50% HAM F-12營養培養基(Gibco)中生長。大約109個細胞在兩體積含有以下之緩衝液中溶解：20mM 2-(4N-[2-羥乙基]哌嗪-1-基)乙磺酸(hepes)pH 7.4、5mM乙二醇雙(2-胺基乙醚)N,N,N',N'-四乙酸、1% Triton X-1OO、10%丙三醇、0.1mM原釩酸鈉、5mM氟化鈉、4mM焦磷酸鹽、4mM苯甲醯胺、1mM二硫蘇糖醇、80μg/mL抑肽酶、40μg/mL亮抑酶肽及1mM苯甲基磺醯氟。25,000×g下離心10分鐘後，使上層清液在40℃下用10mL預先經50mM Hepes、10%丙三醇、0.1% Triton X-100及150mM NaCI pH 7.5(平衡緩衝液)平衡之小麥胚凝集索瓊脂糖平衡2小時。將污染蛋白質用含1M NaCl之平衡緩衝液自樹脂洗滌，且用含0.5M N-乙醯基-1-D-葡糖胺之平衡緩衝液、接著1mM尿素溶離酶。酶用0.1mg/ml EGF溶離。如藉由考馬斯藍染色聚丙烯醯胺電泳凝膠評定，受體似乎為均質。
使用與前一段中所述相同之技術，可自含其之適當細胞株分 離表皮生長因子受體之各種突變形式。舉例而言，EGFR△746-750突變蛋白質可自PC-9細胞提取，且L858R/T790M雙重突變EGFR蛋白質可自H1975細胞分離。
單突變體EGFR_d746-750之IC 50 值之測定
測定IC50之酶分析在25μL總體積中進行。在100% DMSO中稀釋所有化合物至500μM儲備溶液，且連續稀釋4倍，達成10個劑量。「Max」及「Min」對照含有100% DMSO。「Max」代表無酶之DMSO對照，「Min」代表無化合物之低對照。將10μl化合物轉移至90μl 1x激酶基礎緩衝液，進行中間稀釋。將5μl中間稀釋化合物轉移至384孔分析盤，接著將10μl含有(12.5nM EGFR_d746-750、5mM DTT、1x激酶基礎緩衝液)之2.5x酶緩衝液添加至分析盤。在室溫下培育10分鐘且添加10μl含有(7.5μM肽、35μM ATP、25mM MgCl2、1x激酶基礎緩衝液)之2.5x受質緩衝液，以起始反應。在室溫下培育1小時且添加25ml終止緩衝液來結束反應。自Caliper收集轉化資料，且自Caliper程式收集轉化資料。在XLfit中擬合資料以獲得IC50值。
雙重突變EGFR(EGFR_T790M/L858R)之IC 50 值之測定
測定IC50之酶分析在25μL總體積中進行。在100% DMSO中稀釋所有化合物至500μM儲備溶液，且連續稀釋4倍，達成10個劑量。「Max」及「Min」對照含有100% DMSO。「Max」代表無酶之DMSO對照，「Min」代表無化合物之低對照。將10μl化合物轉移至90μl 1x激酶基礎緩衝液，進行中間稀釋。將5μl中間稀釋化合物轉移至384孔分析盤，接著將10μl含有(25nM EGFR_T790M/L858R、5mM DTT、1x激酶基礎緩衝液)之2.5x酶緩衝液添加至分析盤。在室溫下培育10分鐘且添加10μl含有(7.5μM肽、47.5μM ATP、25mM MgCl2、1x激酶基礎緩衝液)之2.5x受質緩衝液，以起始反應。在室溫下培育1小時且添加25μl終止緩衝液來結束反應。自Caliper收集轉化資料，且自Caliper程式收集轉化資料。在XLfit中擬合資料以獲得IC50值。
wt EGFR之IC 50 值之測定
測定IC50之酶分析在25μL總體積中進行。在100% DMSO 中稀釋所有化合物至500μM儲備溶液，且連續稀釋4倍，達成10個劑量。「Max」及「Min」對照含有100% DMSO。「Max」代表無酶之DMSO對照，「Min」代表無化合物之低對照。將10μl化合物轉移至90μl 1x激酶基礎緩衝液，進行中間稀釋。將5μl中間稀釋化合物轉移至384孔分析盤，接著將10μl含有(20nM EGFR、5mM DTT、1x激酶基礎緩衝液)之2.5x酶緩衝液添加至分析盤。在室溫下培育10分鐘且添加10μl含有(7.5μM肽、5.75μM ATP、25mM MgCl2、25mM MnCl2、1x激酶基礎緩衝液)之2.5x受質緩衝液，以起始反應。在室溫下培育1小時且添加25μl終止緩衝液來結束反應。自Caliper收集轉化資料，且自Caliper程式收集轉化資料。在XLfit中擬合資料以獲得IC50值。
其他激酶抑制分析
根據一般技術者已知之程序進行測定式(I-VIII)之化合物對其他激酶之抑制的分析。此等分析包括(但不限於)針對以下激酶之抑制的分析：
野生型c-Met激酶. 野生型c-Met激酶之抑制如國際公開案第WO 2011/069761號中所述測定，公開案整個內容以引用的方式併入。
LCK及BLK激酶. LCK及BLK激酶之抑制如美國專利第7,125,875號中所述測定，專利整個內容以引用的方式併入。
本文中描述之化合物依照以下方式篩選。適用於以下方案中來測定本文中描述之化合物之激酶活性的激酶包括(但不限於)：Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、ErbB2、ErbB-4、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met及Atk。激酶在高大腸桿菌或桿狀病毒五種表達系統中表現為與麩胱甘肽S-轉移酶(GST)或聚組胺酸標記之融合蛋白融合的激酶結構域或全長構築體。基本如先前所述(Lehr等人，1996；Gish等人，1995)，其藉由親和層析法純化至接近均質。在有些情況下，在量測活性前激酶與純化或部分純化之調節性多肽共同表現或混合。激酶活性及抑制基本藉由確定之方案(Braunwalder等人，1996)量測。簡言之， 32P04自ATP轉移附接於微量滴定盤之生體活性表面之合成受質聚(Glu-Tyr)4：1或聚(Arg-Ser)3：1用作評估酶活性之基礎。培育期後， 藉由首先用0.5%磷酸洗滌盤，添加液體閃爍體，然後在液體閃爍偵測器中計數來量測轉移之磷酸鹽的量。IC50藉由引起併入與盤結合之受質中之32P的量減少50%的化合物濃度確定。亦可使用其中磷酸轉移至含有單獨、組合或與其他胺基酸組合之酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或組胺酸之於溶液中或固定(亦即固相)之肽或多肽受質的其他類似方法。舉例而言，磷酸轉移至肽或多肽亦可使用閃爍接近(Wu等人，2000)、ELISA(Cleaveland等人，1990)、螢光偏振(Seethala及Menzel,1998)及均質時差式螢光(HTRF,Kolb等人，1998)偵測。或者，可使用其中抗體或多肽用作偵測磷酸化標靶多肽之試劑的基於抗體之方法，量測激酶活性。
參考文獻
Braunwalder等人(1996). Anal. Biochem. 234(1):23-26.
Cleaveland等人(1990). Anal Biochem. 190(2):249-53.
Gish等人(1995). Protein Eng. 8(6):609-614.
Kolb等人(1998). Drug Discov. Today. 3:333-342.
Lehr等人(1996). Gene 169(2):27527-9.
Seethala等人(1998). Anal Biochem. 255(2):257-62.
Wu等人(2000). Comb Chem High Throughput Screen. 3(1):27-36.
EGFR細胞分析概述方案
細胞增殖分析-方法A
H1975抑制分析(細胞·增殖)
H1975細胞低溫保存在液氮中。在細胞解凍前，將15mL細胞培養基(供有10%胎牛血清之RPMI 1640培養基)置於T75燒瓶中且在濕潤之37℃/5% CO2培育箱中預先培育燒瓶15分鐘以使培養基平衡至適當pH值及溫度。自液氮移除小瓶，且藉由在和緩攪拌下置放於水浴中37℃下1-2分鐘而快速解凍，然後藉由用70%乙醇擦拭來去污，接著在II級生物安全櫃中打開。將小瓶內含物轉移至無菌15mL錐形管中之10mL細胞培養基中。接著管在200×g下離心5分鐘，且吸出上層清液。將細胞小球用1mL新鮮細胞培養基再次懸浮，且將其轉移至含有細胞培養基之T75燒瓶中。
首先，為使H1975細胞繼代，將黏附細胞以胰蛋白酶/EDTA 清洗。接著添加胰蛋白酶/EDTA(T75燒瓶3mL)至燒瓶且旋動以保證細胞均勻塗佈胰蛋白酶。接著在37℃下培育燒瓶，直至細胞脫離。添加相等體積之細胞培養基來終止反應。收集脫離之細胞且在200×g下離心5分鐘，接著再次懸浮在新鮮培養基中。接著，將細胞轉移至含有細胞培養基之新T75燒瓶中。細胞每週在培養基中以1：2或1：4之比率次培養三次。
第-1天：自燒瓶收穫細胞至如上所述之細胞培養基且使用Nucleo計數器(Chemometec，NC-100)計算細胞數。用培養基稀釋細胞成44,000個細胞/毫升，且添加90μL細胞懸浮液至如所指明之96孔細胞培養盤之各孔中。最終濃度為4,000個細胞孔。添加僅僅培養基作為低對照。盤用蓋覆蓋且置於37℃/5% CO2培育箱中24小時。
第-2天：測試化合物以0.2mM(200倍)溶解於DMSO中。將45μL化合物轉移至96孔化合物盤(Corning目錄號3797)中且以1：3比率連續稀釋，產生9點稀釋液。採取相同體積之DMSO作為高對照。10μL此等化合物DMSO稀釋液(9點，自0.2mM至0.030uM)藉由移液器(Apricot Design# PPA-384-M(E))分配至新96孔分析盤(Corning目錄號3679)，且添加190μl完全培養基。10μL此等稀釋化合物培養基稀釋液(9點，自0.01mM至0.0015μM)分配至細胞盤中，盤經蓋覆蓋且置於37℃/5% CO2培育箱中72小時。
第-5天：培育72小時後，自培育箱移除盤且在室溫下平衡15分鐘。在實驗前在37℃下培育CellTiter Glo試劑(Promega，G9243)。使緩衝液平衡至室溫且用於溶解基質。為測定細胞存活力，添加30μL CellTiter-Glo試劑至待偵測之各孔。接著在室溫下震盪培育盤10分鐘且接著在Envision(PerkinElmer)上讀取培育盤。
為估計IC50，發光讀數藉由應用以下方程式轉化成抑制%：。接著藉由XLFit中擬合成四參數對數曲線，來計算IC50。
PC-9生長抑制分析(細胞增殖)
PC-9細胞之抑制分析以與針對H1975細胞所述相同之方式 進行。
LoVo生長抑制分析(細胞增殖)
LoVo細胞之培養基為供有10%胎牛血清之F12K培養基。用於LoVo分析之DMSO稀釋液為自10nM至1.52μM之9點。程序其餘部分以與針對H1975細胞所述相同之方式進行。
細胞增殖分析-方法B
H1975抑制分析(細胞增殖).
H1975細胞低溫保存在液氮中。在細胞解凍前，將15mL細胞培養基(供有10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基)置於T75燒瓶中且在濕潤之37℃/5% CO2培育箱中預先培育燒瓶15分鐘以使培養基平衡至適當pH值及溫度。自液氮移除小瓶，且藉由在和緩攪拌下置放於水浴中37℃下1-2分鐘而快速解凍，然後藉由用70%乙醇擦拭來去污，接著在II級生物安全櫃中打開。將小瓶內含物轉移至無菌15mL錐形管中之10mL細胞培養基中。接著管在200×g下離心5分鐘，且吸出上層清液。將細胞小球用1mL新鮮細胞培養基再次懸浮，且將其轉移至含有細胞培養基之T75燒瓶中。
首先，為使H1975細胞繼代，將黏附細胞以胰蛋白酶/EDTA清洗。接著添加胰蛋白酶/EDTA(T75燒瓶3mL)至燒瓶且旋動以保證細胞均勻塗佈胰蛋白酶。接著在37℃下培育燒瓶，直至細胞脫離。添加相等體積之細胞培養基來終止反應。收集脫離之細胞且在200×g下離心5分鐘，接著再次懸浮在新鮮培養基中。接著，將細胞轉移至含有細胞培養基之新T75燒瓶中。細胞每週在培養基中以1：2或1：4之比率次培養三次。
測試化合物以30mM溶解於DMSO中。將45μL化合物轉移至384孔化合物來源盤(LABCYTE目錄號P-05525)中且以1：3比率連續稀釋，產生13點稀釋液。採取相同體積之DMSO作為高對照。20nL此等化合物DMSO稀釋液(10點，自1.11mM至0.056μM)藉由Echo 550分配至新384孔分析盤中。
自燒瓶收穫細胞至如上所述之細胞培養基且使用自動化細胞計數器(Thermo Fisher Scientific，CountessTM)計算細胞數。用培養基稀釋 細胞成25,000個細胞/毫升，且添加40μL細胞懸浮液至如所指明之384孔細胞培養盤之各孔中。最終濃度為1,000個細胞/孔。添加僅僅培養基作為低對照。盤經蓋覆蓋且置於37℃/5% CO2培育箱中72小時。
培育72小時後，自培育箱移除盤且在室溫下平衡15分鐘。在實驗前在37℃下培育CellTiter Glo試劑(Promega，G9243)。使緩衝液平衡至室溫且用於溶解基質。為測定細胞存活力，添加40μL CellTiter-Glo試劑至待偵測之各孔(與培養基呈1：1)。接著盤置於室溫下30分鐘，接著在EnSpire(PerkinElmer)上讀取。
為估計IC50，發光讀數藉由應用以下方程式轉化成抑制%：。接著藉由XLFit中擬合成四參數對數曲線，來計算IC50。
PC-9生長抑制分析(細胞增殖).
PC-9細胞之抑制分析以與針對H1975細胞所述相同之方式進行。
A431抑制分析(細胞增殖).
A431細胞之培養基為供有10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基。用於A431分析之DMSO稀釋液為自30nM至1.52uM之10點。程序其餘部分以與針對H1975細胞所述相同之方式進行。
表1. 酶磷酸化分析中及細胞增殖分析中所選實例之活性. PC 9細胞含有EGFR d746-750單突變體(SM)。NCI-1975細胞含有EGFR L858R/T790雙重突變體(DM)。LoVO細胞含有未突變之EGFR野生型(WT)。
表2. 細胞增殖分析. 除非另有說明，增殖藉由方法B.量測。*藉由方法A測試.
細胞EGFR自身磷酸化分析.
L858R/T790M雙重突變體H1975自身磷酸化抑制分析(ELISA)
H1975細胞低溫保存在液氮中。在細胞解凍前，將15mL細胞培養基(供有10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基)置於T75燒瓶中且在濕潤之37℃/5% CO2培育箱中預先培育燒瓶15分鐘以使培養基平衡至適當pH值及溫度。自液氮移除小瓶，且藉由在和緩攪拌下置放於水浴中37℃下1-2分鐘而快速解凍，然後藉由用70%乙醇擦拭來去污，接著在II級生物安全櫃中打開。將小瓶內含物轉移至無菌15mL錐形管中之10mL細胞培養基中。接著管在200×g下離心5分鐘，且吸出上層清液。將細胞小球用1mL新鮮細胞培養基再次懸浮，且將其轉移至含有細胞培養基之T75燒瓶中。
首先，為使H1975細胞繼代，將黏附細胞以胰蛋白酶/EDTA清洗。接著添加胰蛋白酶/EDTA(T75燒瓶3mL)至燒瓶且旋動以保證細胞均勻塗佈胰蛋白酶。接著在37℃下培育燒瓶，直至細胞脫離。添加相等體積之細胞培養基來終止反應。收集脫離之細胞且在200×g下離心5分鐘，接著再次懸浮在新鮮培養基中。接著，將細胞轉移至含有細胞培養基之新T75燒瓶中。細胞每週在培養基中以1：4之比率次培養三次。
自燒瓶收穫細胞至細胞培養基且使用自動化細胞計數器(Thermo Fisher Scientific，CountessTM)計算細胞數。用培養基稀釋細胞成250,000個細胞/毫升，且添加40μL細胞懸浮液至如所指明之384孔細胞培養板之各孔中。最終濃度為10,000個細胞/孔。盤經蓋覆蓋且置於37℃/5% CO2培育箱中隔夜以黏附細胞。
第二天，測試化合物以10mM溶解於DMSO中。將45uL 化合物轉移至384孔化合物來源盤(LABCYTE目錄號P-05525)中且以1：3比率連續稀釋，產生13點稀釋液。採取相同體積之DMSO作為高對照。40nL此等化合物DMSO稀釋液(11點，自1.11mM至0.019uM)藉由Echo 550分配至H1975細胞盤中。
將培育盤放回37℃/5% CO2培育箱2小時。用冰冷HBSS替換各孔之培養基。接著移除HBSS，添加30μL細胞溶解緩衝液至各孔且在盤式震盪器上震盪培育盤30分鐘。在1,000rpm下離心5分鐘以移除氣泡且轉移25uL溶解產物上層清液以藉由使用商業ELISA(R&D，DYC1095B-5)進行p-EGFR分析。
為估計IC50，吸收讀數藉由應用以下方程式轉化成相對活性%：。接著藉由XLFit(IDBS,Guildford,Surrey)中擬合成四參數對數曲線，來計算IC50。
野生型EGFR A431自身磷酸化抑制分析(ELISA).
A431細胞之培養基為供有10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基。用於A431分析之DMSO稀釋液為自10mM至0.17uM之11點。用測試化合物處理2小時後，4.5μL EGF(1μg/mL)至各孔且刺激10分鐘。程序其餘部分以與針對H1975細胞所述相同之方式進行。
Exonl9缺失EGFR(活化單突變體)PC-9細胞自身磷酸化分析.
人類肺細胞株PC9(Exon 19缺失EGFR)自美國典型菌種保存中心獲得。PC 9細胞維持在含有10%胎牛血清及2mM麩醯胺酸之RPMI 1640中。細胞在濕潤培育箱中在37℃與5% CO2下生長。量測細胞溶解產物中內源性p-EGFR之細胞磷酸化的分析根據R&D Systems DuoSet IC人類磷酸化-EGF R ELISA(R&D Systems目錄號#DYCI095)方案進行。將40μL細胞接種(10000個細胞/孔)於Coming黑色透明底384孔盤中生長培養基中，且在37℃與5% CO2下培育隔夜。使用Echo 555聲學上給與細胞，其中化合物在100% DMSO中連續稀釋。盤再培育2小時，接著在吸出培養基後，將40μL x溶解緩衝液添加至各孔。Greiner黑色高結合384孔盤用 捕捉氣體塗佈，然後用3% BSA阻斷。在移除阻斷後，將15μL溶解產物轉移至Greiner黑色高結合384孔盤且培育2小時。在吸出及用PBS洗滌盤後，添加20μL偵測抗體且培育2小時。在吸出及用PBS洗滌盤後，添加20μL QuantaBlu螢光過氧化物酶受質(Thermo Fisher Scientific目錄號15169)且培育1小時。將20μL QuantaBlu終止溶液添加至盤且在Envision盤式讀數器上使用激發352nm波長及發射460nm波長讀取螢光。將由各化合物得到之數據輸入適合套裝軟體(諸如Origin)中以執行曲線擬合分析。由此數據，藉由計算得到50%作用所需之化合物濃度，確定IC50值。
表3. 細胞EGFR自身磷酸化分析.
IGF-1R抑制分析
測試化合物以30mM溶解於DMSO中。將45uL化合物轉移至384孔化合物來源盤(LABCYTE目錄號P-05525)中且以1：3比率連續稀釋，產生12點稀釋液。採取相同體積之DMSO作為高對照。20nL此等化合物DMSO稀釋液藉由Echo 550分配至新384孔分析盤中。IGF-1R蛋白質(0.87nM，CARNA BIOSCIENCE，目錄號08-141)、螢光標記受體FLPeptide 13(2μM，PerkinElmer，目錄號760357)在激酶分析緩衝液(100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.05% Brij-35、0.5mM DTT及0.1mg/ml BSA)中製備。將15uL含有IGF-1R蛋白質之激酶分析緩衝液及受質轉移至分析盤且在室溫下培育30分鐘。補充有受質肽之激酶分析緩衝液用作低對照以監測背景。在激酶分析緩衝液中製備40μM ATP且將5μL ATP添加至各孔以起始反應。分析盤在25℃下培育180分鐘且藉由添加40μL 0.5M EDTA來終止反應。
藉由使用Caliper EZ讀數器II分離，來區分磷酸化螢光標記肽與未磷酸化肽，且偵測直接轉變為轉變比率。
為估計IC50，受質轉變%值藉由應用以下方程式轉化成相對活性%：。接著藉由XLFit(IDBS,Guildford,Surrey)中擬合成四參數對數曲線，來計算IC50。
INSR抑制分析
測試化合物以30mM溶解於DMSO中。將45uL化合物轉移至384孔化合物來源盤(LABCYTE目錄號P-05525)中且以1：3比率連續稀釋，產生12點稀釋液。採取相同體積之DMSO作為高對照。20nL此等化合物DMSO稀釋液藉由Echo 550分配至新384孔分析盤中。IGF-1R蛋白質(0.73nM，CARNA BIOSCIENCE，目錄號08-142)、螢光標記受體FLPeptide 13(2μM，PerkinElmer，目錄號760357)在激酶分析緩衝液(100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.05% Brij-35、0.5mM DTT及0.1mg/ml BSA)中製備。將15uL含有INSR蛋白質之激酶分析緩衝液及受質轉移至分析盤且在室溫下培育30分鐘。補充有受質肽之激酶分析緩衝液用作低對照以監測背景。在激酶分析緩衝液中製備40μM ATP且將5μL ATP添加至 各孔以起始反應。分析盤在25℃下培育180分鐘且藉由添加40μL 0.5M EDTA來終止反應。
結果以INSR之相同方式分析。
表4. IGF-1R及INSR酶分析數據。
各種其他激酶. 包括(但不限於)Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met、InsR及Atk之各種其他激酶的抑制如整個內容以引用的方式併入之美國專利第6,881,737號中所述測定。
小鼠活體內PK研究
測定雄性CD 1小鼠中靜脈內及經口投與後NJB-342、NJB-348及NJB-463之血漿中藥物濃度，得到藥物動力學概況及PK參數
研究方案：
測試用動物：健康雄性CD 1小鼠(體重20-30g，18隻小鼠，自由獲取食物及水)，由Sibeifu實驗室提供。
劑量及給藥途徑：分別地，針對IV組，經由自尾靜脈進行靜脈注射，向動物給藥(1mg/kg、5mL/kg、10% DMSO/40% PEG400/50%水)，針對PO組，經由經口管飼法，向動物給藥(10mg/kg、10mL/kg、(10% DMSO/40% PEG400/50%水)。
樣品收集：使用健康動物，在給藥前稱體重且在尾部及籠子卡上做標記。針對IV組，在給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24h，且針對PO組，在給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24h，自蹠背靜脈收集血樣(每個時間點0.03mL)，終末時間點自心臟收集(約0.3mL)。在每個時間點收集所有樣品得到血漿後，立即將血液樣品放入經肝素鈉塗佈之管中，然後置於冷箱上，在4℃ 4000g下離心5分鐘。在分析前將血漿樣品儲存在冷凍機中-75±15℃下。
藉由LC/MS/MS法測定藥物濃度，且參數列於下表中。
表5. 所選實例上之經口PK.
動物異種移植腫瘤模型
一般方案. 將已知攜帶相關致癌基因之來自ATCC細胞株或來自有意轉染之適當轉型細胞懸浮在適當培養基中，且將5×106或1×107個細胞注射至nu/nu小鼠之腰窩。或者，用套管針置放通常約1mm3之活體內繼代腫瘤之片段可用於開始腫瘤。當腫瘤達到適於進行實驗之尺寸時，通常在100-300mg範圍，將動物隨機化至6-10隻小鼠之匹配組，且腫瘤尺寸且藉由每天經口管飼法一或兩次來給與媒劑或測試物品。腫瘤體積使用測徑尺測定。在第n天對比第0天(開始給與測試化合物之日)異種移植腫瘤 體積之增加百分比計算為(第n天腫瘤體積-第0天腫瘤體積/第0天腫瘤體積)×100。相對於媒劑處理組，各藥物處理組中平均腫瘤生長抑制百分比計算為(1-藥物處理組中平均腫瘤體積增加百分比/媒劑處理組中平均腫瘤體積增加百分比)×100。使用單尾t檢驗評估統計顯著性。
野生型EGFR異種移植分析. 為測定針對過度表現wt EGFR之腫瘤的功效，可使用自A431表皮狀或LoVo結腸癌細胞生長之異種移植物。
EGFR△746-750異種移植模型. 為測定針對過度表現EGFR del746-750之腫瘤的功效，可使用自PC9 NSCLC細胞生長之異種移植物。
EGFR L858R異種移植模型. 為測定針對過度表現EGFR-L858R之腫瘤的功效，可使用自H3255 NSCLC細胞生長之異種移植物。
EGFR L858R/T790M雙重突變異種移植模型. 為測定針對過度表現EGFR-L858R/T790M雙重突變體之腫瘤的功效，可使用自H1975 NSCLC細胞生長之異種移植物。
藥效分析. 載有較佳200-300mg尺寸之任何以上腫瘤的小鼠可在經口投與藥物後適當間隔處死。將腫瘤切除，速凍，且使用Qiagen Tissue-Lyser分散在含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之非變性溶解緩衝液中。組織均漿在4℃下溶解細胞1小時，藉由離心淨化，然後藉由定量西方墨點法分析磷光體EGFR/erbB-2/3/4及總受體。各RTK亮帶之磷酸化RTK信號用其總RTK信號標準化。或者，總ERK與磷光體-ERK之比率可藉由類似技術，使用適當eERK及磷光體-ERK抗體在腫瘤中量測。
根據本文中揭示之程序，進行測定各種酶之IC50之酶分析。表1展示實例1-15之化合物的IC50酶分析結果。
本文中列出之專利及公開案描述此項技術中之一般技能且以引用的方式整體併入本文中，以達成所有目的且引用程度如同特定且個別地指示以引用的方式併入一般。在引用之參考文獻與本說明書之間存在任何衝突的情況下，本說明書應為準。在描述本申請案之實施例時，為清楚起見，採用特定術語。然而，本發明不意欲限於由此選擇之特定術語。 在本說明書中無內容視為限制本發明之範疇。所有呈現之實例均為代表性及非限制性的。如熟習此項技術者根據以上教示內容所瞭解，上述實施例可在不偏離本發明下修改或改變。因此，應瞭解在申請專利範圍及其同等物之範疇內，本發明可以不同於特別描述之方式實施。

Claims (153)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；其中，A為 a、b、c、d、e、f、g、h、i及j各獨立地為(形式)雙鍵或(形式)單鍵，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中無一者具有兩個與其附接之(形式)雙鍵；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各視情況經取代且獨立地為C或選自由N、S及O組成之群之雜原子；且視情況存在之取代基選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群；或 或者，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12各選自由以下組成之群：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C=O、C=S、C=NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2及O；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X4及X5各獨立地為C或N；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11及X12中之至少四者為C、CR4或C(R4)2；在A1、A2、A3及A5中，X1為C、CH或N；在A4a中，X9為C、CH或N；在A4b中，X8為C、CH或N；在A4a及A4b中，X1為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X2為N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2、C(O)或CR4；在A1、A2、A3、A4a及A4b中，X3為N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(=O)(=NR13)、S(=NR13)2或CR4；在A5中，X2、X3、X4、X5及X6中之至少三者為C、C=O、CR4或C(R4)2；E1及E2獨立地為C-R1或N，其限制條件為E1及E2不同時為N；E3及Z獨立地為CH或N；Y為 R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基； R3為C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7、C(R5)=C(R5)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6醯基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、R7S(=O)(=NR13)C1-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6鹵基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)p OC(=O)C1-6烷氧基-、C1-6醯基 氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR13)-、C1-6烷基S(=NR13)(=NR13)-、C1-6鹵烷基-S(=NR13)(=NR13)-、R7S(=O)(=NR13)-、R7S(=NR13)(=NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；在R3中，R5為H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；在Y1及Y2中，R5a為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1及Y2中，R6e為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4及Y5中，R6t為C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1及Y2中，R6z為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z一起形成R6eR6zC=；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z連同兩者所附接之sp2碳原子一起形成4至7員脂環族環，其中環原子之一視情況經NR8、O、S(O)x、S(=O)(=NR8)、P=O、P(=O)(OR8)、OP(=O)(OR8)O置換，且該脂環族環視情況經一或多個選自由鹵素、側氧基、OH、OR8及NR8R9組成之群的取代基取代；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基胺基、氧雜環戊烷基、氧雜環戊烷基氧基、氧雜環戊烷基胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丙烷基氧基、氧雜環丙烷基胺基、氧雜環庚烷 基、氧雜環庚烷基氧基、氧雜環庚烷基胺基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基胺基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基氧基、氮雜環庚烷基胺基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基氧基、二氧雜環庚烷基胺基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基氧基、氧氮雜環庚烷基胺基、二氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基氧基、二氮雜環庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基，均可視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6烯基、C3-6鹵基烯基、C3-6炔基、C3-C6鹵基炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烷基、C3-8鹵基環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、C3-8鹵基環烯基、C3-8鹵基環烯基-C1-C6烷基-、C1-C6醯基、C1-C6醯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C1-C6烷基-；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，且該雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取 代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；各R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、4-12員雜環基或5-12員雜芳基；或者，兩個R11連同與其附接之雜原子一起形成5-8員雜環，其視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；各R13獨立地為H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6醯基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(=O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(=O)C1-6烷基-、-C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6醯基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(=O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6醯基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2N(R10)-C2-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=O)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、C1-6鹵烷基S(=NR10)(=NR10)-C2-6烷基-、R7S(=O)(=NR10)C2-6烷基-、R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6鹵基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6鹵基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、R7-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(=O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(=O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-、羥基、-C1-6烷氧 基、-C1-6鹵基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(=O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(=O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(=O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(=O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(=O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(=O)C1-6烷氧基-、-C1-6醯基氧基、R7-(CH2)pC(=O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(=O)-N(R10)-、R7-C1-6醯基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6鹵烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6鹵烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(=O)(=NR10)-、C1-6鹵烷基-S(=O)(=NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12員雜芳基、5-12員雜芳基-C1-C6烷基-、C3-8環烷基-、C3-8環烷基-C1-C6烷基-、C3-8環烯基-、C3-8環烯基-C1-C6烷基-、4-12員單環或雙環雜環基-或4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-；或或者，兩個R4、兩個R13或R13及R4連同與其附接之原子一起形成5-7員環，其可為芳族或部分飽和，且其可含有至多兩個選自N、O及S之雜原子；且該5-7員環視情況進一步經選自由=O(側氧基)、=S、=NR13、(=O)2、(O)(NR13)、R4及R13組成之群的基團取代；m為0、1、2或3；n=1、2或3；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IB)之結構 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中，A為 X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8各獨立地為CR4或N；其中X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中不超過兩者為N；X10及X12各獨立地為S、N或CR4；其中X10及X12中至少一者為S；Z為CH或N；Y為 R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙 炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、-C1-6烷氧基、-C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、吡唑、123-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基或-CH2C(=O)NR8R9；在Y1及Y2中，R5a為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1及Y2中，R6e為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4及Y5中，R6t為C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1及Y2中，R6z為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z一起形成=CR6e’R6z’(丙二烯)，其中R6e’為R10、H、F、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7且其中，R6z’為H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或或者，在Y1及Y2中，R6e及R6z連同兩者所附接之sp2碳原子一起形成4至7員脂環族環，其中環原子之一視情況經NR8、O、S(O)x、S(=O)(=NR8)、P=O、P(=O)(OR8)、OP(=O)(OR8)O置換，且該脂環族環視情況經一或多個選自由鹵素、側氧基、OH、OR8及NR8R9組成之群的取代基取代；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧 基、C2-6羥基烷氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基胺基、氧雜環戊烷基、氧雜環戊烷基氧基、氧雜環戊烷基胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丙烷基氧基、氧雜環丙烷基胺基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷基氧基、氧雜環庚烷基胺基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基胺基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基氧基、氮雜環庚烷基胺基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基氧基、二氧雜環庚烷基胺基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基氧基、氧氮雜環庚烷基胺基、二氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基氧基、二氮雜環庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮雜螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-基，均可視情況經OH、OR10、側氧基、鹵素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8及R9各獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8環烷基)、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；其中R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6 烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；m為0、1、2或3；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有式(IIIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2為CH、C(C1-6烷基)或N；X6為CR4或N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、CF3、CHF2或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、 甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10或N(R10)C2-6烷基-R7；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6羥基烷基、-C(=O)OH、-C(=O)CH2OH、C1-6醯基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為OH、NR8R9或-O(CH2)qNR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、環丙基、單環或雙環C4-8環烷基、(C3-8環烷基)-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C2-6烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；且q=2、3或4。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中：Z為N；且R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3或環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物具有式(IVB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X2為CH、CCH3或N；X6為CR4或N；Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、-CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基；R4a獨立地為氰基、-C1-6羥基烷基、C1-6醯基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為-OH或-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C2-6 烷基-NR8R9；或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；且q=2、3或4。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：X2為CH、CCH3或N；X6為CH、CCH3或N；Z為CH或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中： X2為CH或N；X6為CH或N；Z為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：X2為N；X6為CH、CCH3或N；Z為CH或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  9. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：X2為N；X6為CH或N；Z為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、 S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  10. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：X2為N或CH；X6為CH；Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  11. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：X2為N或CH；X6為CH；Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  12. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：X2為N或CH；X6為CH、CCH3或N；Z為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為-C(=O)NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  13. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：X2為N或CH；X6為N或CH；Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  14. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
  15. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物具有式(VB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N； R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、-C1-6羥基烷基、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、環丙基、單環或雙環C4-8環烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8環烷基)、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為CH、CCH3或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為CH或N；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  18. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  19. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  20. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為N；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  21. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為N；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且 各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  22. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  23. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  24. 如申請專利範圍第5項或第15項之化合物，其中R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  25. 如申請專利範圍第3項至第24項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(R10)2。
  26. 如申請專利範圍第3項至第25項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  27. 如申請專利範圍第3項至第26項中任一項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  28. 如申請專利範圍第5項或第15項之化合物，其中R4a為-NR8R9或-C(=O)NR8R9。
  29. 如申請專利範圍第5項或第15項之化合物，其中R4a為-C1-6羥基烷基。
  30. 如申請專利範圍第5項或第15項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、 -C(=O)CH(CH3)2、、、 或。
  31. 如申請專利範圍第3項至第30項中任一項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  32. 如申請專利範圍第5項或第15項之化合物，其中X6為N、CH或C(CH3)。
  33. 如申請專利範圍第15項之化合物，其係選自：
  34. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物具有式(VIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、CH3、CH2CH3或異丙基；R4a為氰基、-C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基-C(=O)-、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、 C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中：X6為CH、CCH3或N；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、C(=O)CH(CH3)2、 、、或；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、 S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環，各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  36. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中：X6為CH或N；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  37. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基、異丙基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  38. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或異丙氧基； R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  39. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  40. 如申請專利範圍第34項至第39項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  41. 如申請專利範圍第34項至第40項中任一項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  42. 如申請專利範圍第34項至第41項中任一項之化合物，其中R4a為-NR8R9。
  43. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  44. 如申請專利範圍第34項之化合物，其係選自：
  45. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物具有式(VIIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中X6為CR4或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4a為氰基、鹵基、C1-6醯基-、-C1-6羥基烷基、吡唑、123-三唑、四唑、-C(=O)OH、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、R10SO2-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  46. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  47. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  48. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  49. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中：X6為CH；R1為氫； R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  50. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中：X6為N、CH或CCH3；R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為、、、或；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  51. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中：X6為N或CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10； R4a為、、、或；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  52. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中R2為甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基。
  53. 如申請專利範圍第45項至第52項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  54. 如申請專利範圍第45項至第52項中任一項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  55. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中R4a為-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。
  56. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中R4a為氰基、鹵基、C1-6醯基-、-C1-6羥基烷基、C1-6烷基或-C1-6鹵烷基。
  57. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中R4a為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3或-C(=O)CH(CH3)2。
  58. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  59. 如申請專利範圍第45項之化合物，其係選自：
  60. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有式(VIIIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2及X3各獨立地為CR4或N；其中X2及X3中之一者為N且另一者為CR4；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9 可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
  61. 如申請專利範圍第60項之化合物，其中該化合物具有式(IXB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中Z為CH或N； R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基-C(=O)-、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  62. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中Z為CH。
  63. 如申請專利範圍第61項或第62項之化合物，其中R2為-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  64. 如申請專利範圍第61項至第63項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  65. 如申請專利範圍第61項至第64項中任一項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  66. 如申請專利範圍第61項至第65項中任一項之化合物，其中R4為-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。
  67. 如申請專利範圍第61項至第66項中任一項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  68. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中該化合物為：
  69. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有式(XIIIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X6、X7及X8各獨立地為CR4或N；其中X2、X6、X7及X8中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基 -C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、-OCD3、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；其中當X6為C-OH，X7為N，且X8為CR4時，則含有X2之該雙環可在之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧 基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
  70. 如申請專利範圍第69項之化合物，其中該化合物具有式(XIVB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4b及R4d中之一者為-C(=O)NR8R9或-NR8R9且另一者為H；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或 或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  71. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫、甲基或氯；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-C(=O)NR8R9；R4d為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  72. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫或氯；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-C(=O)NR8R9；R4d為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基、乙基或異丙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  73. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中：Z為CH； R1為氫；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4d為-C(=O)NR8R9；R4b為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  74. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4d為-C(=O)NR8R9；R4b為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  75. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  76. 如申請專利範圍第69項至第74項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  77. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  78. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
  79. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R4a為H、-CH3或鹵基。
  80. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R4b為-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4d為H。
  81. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R4d為-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4b為H。
  82. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  83. 如申請專利範圍第70項之化合物，其係選自：
  84. 如申請專利範圍第69項之化合物，其中該化合物具有式(XVB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥； 其中：Z為CH或N；R1選自氫、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4b為氫、羥基、-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4c為H；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；其中當R4b為-OH時，則含有之該雙環可在之間互變異構化；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  85. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中： Z為CH；R1為氫；R2is-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或-NR8R9；R4c為H；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H、甲基或乙基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  86. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫；R2為-OCD3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H、氯、甲基或-CF3；R4b為-OCD3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基；R4c為H；且R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  87. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  88. 如申請專利範圍第84項至第87項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  89. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  90. 如申請專利範圍第84項至第89項中任一項之化合物，其中R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
  91. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中R4a為H、-CH3或鹵基。
  92. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中R4b為H、甲氧基、-OCD3、 乙氧基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9，且R4c為H。
  93. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  94. 如申請專利範圍第84項之化合物，其係選自：
  95. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有式(XVIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2為CR4或N； Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，R4N為H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、 S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
  96. 如申請專利範圍第95項之化合物，其中該化合物具有式(XVIIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、鹵基、-C1-6烷基或-C1-6鹵烷基；R4c為氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3 烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  97. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫；R2為-OCH2CHF2、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、氯、甲基或-CF3；R4c為氰基或-C(=O)NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基或乙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  98. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a及R4b各獨立地為H、氯、甲基或-CF3；R4c為氰基或-C(=O)NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基或乙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  99. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  100. 如申請專利範圍第96項至第99項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  101. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  102. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
  103. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中R4a及R4b各為H、-CH3或鹵基。
  104. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中R4c為氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9。
  105. 如申請專利範圍第96項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  106. 如申請專利範圍第96項之化合物，其係選自：
  107. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有式(XVIIIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X6及X7各獨立地為CR4或N；其中X2、X6及X7中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-；R4N為H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基或-CH2C(=O)NR8R9；其中當X6為C-OH且X7為N時，則含有X2之該雙環可在 之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
  108. 如申請專利範圍第107項之化合物，其中該化合物具有式(XIXB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4a為H、鹵基或-C1-6烷基；R4b為H、鹵基、氰基、-C(=O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-；R4c為H、鹵基、甲基、乙基或氰基；R4N為H、-C1-6烷基、-CH2C(=O)NR8R9或-CD3；其中，R4a、R4b或R4c中至少一者不為H；R7為-NR8R9；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且 各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  109. 如申請專利範圍第108項之化合物，其中R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  110. 如申請專利範圍第108項或第109項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  111. 如申請專利範圍第108項或第109項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  112. 如申請專利範圍第108項至第111項中任一項之化合物，其中R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
  113. 如申請專利範圍第108項至第112項中任一項之化合物，其中R4a為H、-CH3或鹵基。
  114. 如申請專利範圍第108項至第113項中任一項之化合物，其中R4b為-C(=O)NR8R9、-NR8R9、R7SO2-、-C1-6烷基或氰基，且R4c為H。
  115. 如申請專利範圍第108項至第114項中任一項之化合物，其中R4c為甲基、乙基或鹵基，且R4b為H。
  116. 如申請專利範圍第108項至第115項中任一項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  117. 如申請專利範圍第108項之化合物，其係選自：
  118. 如申請專利範圍第107項之化合物，其中該化合物具有式(XXB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10； R4a為H、鹵基或-C1-6烷基；R4c為H、鹵基、羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氰基、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；R4N為H、-C1-6烷基或-CD3；其中當R4c為-OH時，則該雙環可在之間互變異構化；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  119. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫；R2為環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H；R4c為-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且 各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環。
  120. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a為H；R4c為-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；R4N為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R8及R9獨立地為H或甲基；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  121. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R2為甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  122. 如申請專利範圍第118項至第121項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  123. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  124. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R4N為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
  125. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R4a為H、-CH3或鹵基。
  126. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R4c為甲氧基、-OCD3、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基或-NR8R9。
  127. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  128. 如申請專利範圍第118項之化合物，其係選自：
  129. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有式(XXIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：X2、X4、X5及X6各獨立地為CR4或N；其中X2、X4、X5及X6中不超過兩者為N；Z為CH或N；R1獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基； R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙基、環丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(=O)(CH2)pR7或R7；各R4獨立地為H、氰基、硝基、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羥基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6醯基-、R7-(CH2)pC(=O)-、C1-6羥基烷基-C(=O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(=O)NR8R9、羥基、烷氧基、C1-6醯基氧基、-NR8R9、C1-6醯基-N(R10)-、R7SO2-，其中當X5為CR4且X4為C-OH時，則含有X2之該環可在之間互變異構化；其中當X4為CR4且X2為C-OH時，則含有X2之該環可在之間互變異構化；R7為OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羥基烷氧基；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C1-C6醯基、4-12員單環或雙環雜環基、4-12員單環或雙環雜環基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12員雜芳基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；或或者，R8及R9連同兩者附接之N原子一起形成含有至多一個選自O、 S或NR11之其他雜原子的4-7員雜環，或可稠合、橋連或螺接且含有至多兩個選自O、S(O)x或NR11之其他雜原子的7-12員雜雙環，且此等雜環視情況經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羥基烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；各R10獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代；p=0、1、2、3或4；q=2、3或4；且x=0、1或2。
  130. 如申請專利範圍第129項之化合物，其中該化合物具有式(XXIIB)之結構： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構體或前藥；其中：Z為CH或N；R1選自氫、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、 甲氧基、-OCD3、乙氧基或異丙氧基；R3為N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4b、R4c及R4d各為H、鹵基、羥基、-C1-6烷基、氰基、C1-6醯基-、-C(=O)NR8R9或-NR8R9；其中當R4b為羥基時，則具有R4b取代基之該吡啶環可在之間互變異構化；其中當R4c為羥基時，則具有R4c取代基之該吡啶環在之間互變異構化；R8及R9獨立地為H、-CD3、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6醯基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基；且R8及R9可進一步獨立地經至多三個選自羥基、C1-6烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基之取代基取代；且各R10獨立地為H、-CD3或C1-6烷基；或或者，兩個R10在其均附接之同一N原子上形成含有至多一個選自O、S或NR11之其他雜原子的5-6員雜環；且各R11獨立地為氫或C1-C6烷基，其視情況經至多三個選自羥基、側氧基、硫羰基、氰基及鹵基之取代基取代。
  131. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫、甲基或氯； R2為-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、環丙氧基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4b為H；R4c為-NHR8；其中R8為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R4d為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  132. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中：Z為CH；R1為氫或氯；R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3為-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4b為H；R4c為-NHR8；其中R8為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基；R4d為-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；且各R10獨立地為H、-CD3、甲基、乙基或異丙基。
  133. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R2為-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
  134. 如申請專利範圍第130項至第133項中任一項之化合物，其中R3為-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
  135. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R10為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或異丙基。
  136. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R4b為H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
  137. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R4c為H或-NR8R9。
  138. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R4d為H、C1-6醯基-或-C(=O)NR8R9。
  139. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R4b為H。
  140. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R8及R9獨立地為H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、異丙基或環丙基。
  141. 如申請專利範圍第130項之化合物，其係選自：
  142. 一種化合物，其係選自以下之一：
  143. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第142項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及醫藥學上可接受之載劑。
  144. 一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第142項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
  145. 如申請專利範圍第144項之方法，其中該癌症選自肺癌、結腸直腸癌、 胰臟癌、頭頸部癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、肝癌及胃癌。
  146. 如申請專利範圍第144項或第145項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  147. 如申請專利範圍第146項之方法，其中該癌症由EGFR之外顯子20結構域中之突變引起。
  148. 如申請專利範圍第147項之方法，其中EGFR之外顯子20結構域中之該突變選自NPG、ASV或T790M。
  149. 如申請專利範圍第148項之方法，其中EGFR之外顯子20結構域中之該突變為T790M，同時存在外顯子19插入突變或外顯子21點突變。
  150. 如申請專利範圍第144項至第149項中任一項之方法，其中該患者對除如申請專利範圍第1項至第142項中任一項之化合物外的激酶抑制劑具有抗性。
  151. 如申請專利範圍第150項之方法，其中該激酶抑制劑為EGFR抑制劑。
  152. 一種用於抑制有需要之患者中EGFR或其突變之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第142項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
  153. 如申請專利範圍第152項之方法，其中該突變在EGFR之外顯子20結構域中。
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
MX2018013413A (es) 2016-05-26 2019-06-06 Zeno Royalties & Milestones Llc Compuestos inhibidores de egfr.
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
KR102507967B1 (ko) 2016-09-09 2023-03-09 인사이트 코포레이션 Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
BR112019025836A2 (pt) * 2017-06-13 2020-07-07 Beijing Adamadle Biotechnology Limited Liability Company composto de aminopirimidina, método de preparação do mesmo e uso do mesmo
KR20200028966A (ko) * 2017-07-05 2020-03-17 씨에스 파마테크 리미티드 Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제
WO2019023621A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Yale University ANTICANCER DRUGS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
SG11201913556SA (en) * 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
WO2019042187A1 (zh) * 2017-08-30 2019-03-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN109503573A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 昆明圣加南生物科技有限公司 2-取代苯胺基嘧啶衍生物及其用途
CN107827875B (zh) * 2017-09-25 2021-07-09 文韬创新药物研究（北京）有限责任公司 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用
US20210101881A1 (en) * 2018-02-12 2021-04-08 Ancureall Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine compound, preparation method thereof and medical use thereof
CA3087800A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof
MX2020008656A (es) 2018-02-20 2020-12-09 Incyte Corp Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de la cinasa de progenitores hematopoyeticos 1 (hpk1) para tratar el cancer.
CA3087797A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof
KR20210021042A (ko) 2018-06-15 2021-02-24 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 포유동물 감염 치료를 위한 신규한 화합물
CN110790749B (zh) * 2018-08-03 2023-07-14 北京普祺医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
CN110857292A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 上海艾力斯医药科技有限公司 一种egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111410651B (zh) * 2019-01-05 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
WO2020140934A1 (zh) * 2019-01-05 2020-07-09 山东轩竹医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型
SG11202110376XA (en) * 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用
CN112174961A (zh) * 2019-07-04 2021-01-05 微境生物医药科技(上海)有限公司 一类抑制egfr激酶的化合物及其制备方法和用途
JP7154455B2 (ja) * 2019-07-26 2022-10-17 チャイナ・リソースズ・ファーマシューティカル・ホールディングス・カンパニー・リミテッド Ｅｇｆｒ及びｅｒｂｂ２に作用するピリミジン系化合物
CN114450276A (zh) 2019-08-06 2022-05-06 因赛特公司 Hpk1抑制剂的固体形式
CN113179640A (zh) * 2019-11-26 2021-07-27 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113045475A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 上海泓博智源医药股份有限公司 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
CN113493419A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 南京药石科技股份有限公司 Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2021243596A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 InventisBio Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, preparation methods and uses thereof
CN114249712A (zh) * 2020-09-24 2022-03-29 广州费米子科技有限责任公司 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途
CA3195035A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-21 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
JP2023550591A (ja) * 2020-11-02 2023-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＥＧＦＲ阻害薬としての置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］及び誘導体
CN114539269B (zh) * 2020-11-19 2023-04-28 上海医药工业研究院有限公司 一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用
US20240002378A1 (en) * 2020-11-30 2024-01-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Merged scaffold taf1 inhibitors
EP4257584A1 (en) * 2020-12-02 2023-10-11 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivative, preparation method therefor, and application thereof
CA3223412A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 Erika BUTLER Process for preparing egfr inhibitors
WO2022271846A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 Blueprint Medicines Corporation Salt and crystal forms of an epidermal growth factor receptor inhibitor
CN115701429B (zh) * 2021-08-02 2024-03-12 上海和誉生物医药科技有限公司 4-(1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-氨基衍生物及其制备方法和应用
CN117440945A (zh) * 2021-08-06 2024-01-23 上海和誉生物医药科技有限公司 嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用
CN115703760A (zh) * 2021-08-11 2023-02-17 山东大学 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用
CN116283914A (zh) * 2021-12-01 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
US6172005B1 (en) 1997-03-11 2001-01-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US7582631B2 (en) * 2004-01-14 2009-09-01 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
WO2010142934A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
PL3686194T3 (pl) 2011-07-27 2022-01-17 Astrazeneca Ab Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AU2013286894B2 (en) 2012-07-03 2017-12-07 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
CN104761544B (zh) 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2015175632A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2015188777A1 (en) * 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
BR112016029662B1 (pt) 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
CN105315259B (zh) 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN106458969A (zh) 2014-08-25 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105461695B (zh) 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
LT3205650T (lt) * 2014-10-11 2021-09-10 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitorius ir jo gavimas bei taikymas
MX2017003181A (es) 2014-10-13 2017-07-20 Yuhan Corp Compuestos y composiciones para modular actividades de quinasa de mutante de receptor del factor de crecimiento epidermico.
CN105085489B (zh) * 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN107406442B (zh) 2014-12-23 2021-08-17 达纳－法伯癌症研究所公司 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
CN107107641B (zh) 2014-12-23 2020-04-03 三菱高新技术纸业欧洲有限公司 用于胶版印刷的热敏性记录材料
CN104788427B (zh) 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
CN104844580B (zh) 2015-04-17 2017-10-20 中国药科大学 嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
EP3312179B1 (en) 2015-04-29 2019-07-10 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
EP3294712A4 (en) 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CA2992317A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aniline pyrimidine derivatives and uses thereof
CN105001208A (zh) 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途
CN106117185B (zh) 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN106749193B (zh) * 2015-11-23 2020-11-20 南京圣和药业股份有限公司 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
CN106928150B (zh) 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
CN106279160B (zh) 2016-03-18 2017-09-26 海南越康生物医药有限公司 N‑苯基‑2‑氨基嘧啶类化合物制备方法和用途
CN108473473A (zh) 2016-05-06 2018-08-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的稠合嘧啶类化合物
CA3023228A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Beta Pharma, Inc. 2-anilinopyrimidine derivatives as therapeutic agents for treatment of brain cancers
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
KR20200028966A (ko) 2017-07-05 2020-03-17 씨에스 파마테크 리미티드 Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제

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