CN109328059A - Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)或其子类结构或种类的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药，以及治疗或改善例如癌症的异常细胞增殖病症的方法和组合物，其中A、R2、R3、R10、E1、E2、E3、Y和Z如本文中定义。

Description

EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年1月7日提交的美国临时申请No.62/276,221和2016年9月26日提交的美国临时申请No.62/399,730的优先权，每个临时申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及式(I)或其子类结构或种类的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药，以及包含此类化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药的药物组合物。本发明的化合物和盐抑制对发展对EGFR抑制疗法的治疗的抗性来说重要的激酶，尤其表皮生长因子受体EGFR和其特定突变体，且可用于治疗或改善异常细胞增殖病症，例如癌症。
发明背景
本发明涉及可用作某些蛋白酪氨酸激酶PTK(其为蛋白激酶PK的子类之一)的高度选择性抑制剂的二芳基氨基化合物。PK是细胞内通信中非常重要的信号传导实体，其中其通过催化磷酸基从充当磷供体的ATP输送至蛋白质酪氨酸侧链上的酚羟基来修饰许多蛋白质。时常，酪氨酸激酶并入在胞外域中具有同源配体结合域的极大跨膜蛋白质的细胞内结构域中，由此配体结合在细胞内活化酪氨酸激酶。此类分子为受体酪氨酸激酶(RTK)。
在结构上，非常了解所述激酶。存在可以为全蛋白或仅仅为大得多的模块蛋白的一个结构域的激酶结构域，且这种结构域具有约35kD的基础保守结构，由两个凸起组成，N端凸起主要由β-片组成，且较大的C端结构域主要由α-螺旋组成。在两个凸起之间存在结合ATP与底物的深裂缝。底物结合域很大，且相当易变，并用于区别不同蛋白质底物，且维持磷酸化特异性。此特异性非常易变，其中例如MEK的一些酶仅仅具有一个已知的底物，而其它酶能够使蛋白质中数百个不同羟基磷酸化。
磷酸化时常改变所修饰的蛋白质的构形，经常将酶从非活性形式转变成活性形式，或反之亦然，或者引起蛋白质紧密地与特定的结合搭配物缔合，或可能从其解离，导致功能化多蛋白复合物的细胞定位或装配或分解有所变化。发送至细胞和从细胞表面发送至细胞核的信号的许多转导子为PK，或由PK控制，尤其是RTK。因此，PK激酶活性的抑制剂可以对细胞信号传导具有非常剧烈的作用，减少对外部信号的正常反应与通常由信号分子自身的突变所引起的不恰当的过度反应。虽然这种通路在体内非常普遍，并以一种或另一种方式与大多数身体功能和可能由其功能障碍引起的疾病相关，但PK抑制剂尤其可用于治疗癌症和免疫病症(这两种疾病类别中已广泛地证明PK、尤其是RTK的过度活性且其在驱动疾病过程本身中常起关键作用)。
已经展示激酶是许多疾病过程、特别是癌症的非常重要的效应子。细胞增殖由激酶控制在许多不同水平下，且在细胞增殖的正常环境下，信号必须从细胞外发出，其中其结合于受体并活化受体。细胞信号传导中的许多重要受体是激酶，尤其是RTK，或直接与自身被活化受体活化的激酶连接。一旦所述激酶被活化，其即活化信号传导级联，信号传导级联通常使若干其它激酶卷入扩大的磷酸化潮中，最终引起细胞核中转录因子的易位和活化。转录因子的活化产生在细胞内执行各种活动的蛋白质，包括起动细胞至增殖周期中的蛋白质。通常，一旦此过程进行许多小时，那么新合成的蛋白质将继续所述过程，无需进一步细胞外输入。如果增殖细胞周期开始，那么第一组合成的蛋白质包括其它转录因子与驱动细胞周期后面阶段的其活化子和效应子，起动细胞复制和分裂的过程。激酶是此过程中每一步的主要控制者。当此过程未恰当地予以控制，且细胞可以在无适当外部控制下执行细胞周期时，如果免疫系统无法根除其，那么其转化，且可以形成肿瘤。
当检查转化细胞时，其恒定特征之一为过度磷酸化，这表明这些细胞特别是在缺乏任何生长因子下激酶活性整体过度。过度磷酸化可能是由细胞中的各种突变引起。例如，细胞不恰当地产生其自身的针对受体连接激酶之一的配体。或者这些激酶之一可能因无法适当地控制其表达或细胞中存在的基因的多个额外拷贝而强烈地过度表达。另一常见的遗传缺陷是激酶编码区的突变，其产生在组成上具有活性且不需要适当信号来活化的激酶。有时激酶可能具有恰当活性，但本应通过从标靶分子去除磷酸基而限制信号传导的磷酸酶因突变或缺失而失去活性。对细胞培养肿瘤与来自临床肿瘤的分离物的检查通常发现在肿瘤细胞的磷酸化系统中的这种缺陷。
二十世纪八十年代后期，发现若干种小分子激酶抑制剂。这些分子几乎总是结合于激酶的催化裂缝，并与ATP竞争其结合位点。因此，其为ATP竞争性的，且以后发现的大多数抑制剂则被分至此类。然而，偶然发现与蛋白质底物竞争的底物竞争性激酶抑制剂或更通常与ATP和底物两者竞争的双重抑制剂，或者既不与受体竞争，也不与底物竞争的非竞争性抑制剂。考虑到细胞渗透的差异之后，发现这些化合物在分离激酶抑制分析中的效力与细胞中激酶的抑制之间存在着极佳的相关性。对于许多激酶来说，下游标靶的磷酸化损失与细胞增殖的抑制之间也存在着优良的相关性。因为已经在许多不同激酶下展示此相关性成千上万次，所以清楚表明异常激酶信号传导会引起转化细胞中不受控制的增殖，且在许多情况下，过度活化激酶的阻断可以终止增殖。在许多情况下，单独激酶抑制剂实际上会诱发转化细胞的细胞凋亡，引起肿瘤收缩。会发生此的原因在于细胞中各种遗传损害已经被细胞校阅系统检测出，因此，在这些细胞中若干促细胞凋亡机制通常被活化，但异常磷酸化可能参与遏制正在进行中的细胞凋亡过程。一些激酶抑制剂、尤其是靶向与细胞周期末期相关的激酶的激酶抑制剂本质上是细胞毒性的，因为在有丝分裂期间中断的细胞往往非常容易细胞凋亡。虽然有充分的证据证明在细胞中的这些能力可以阻止随着裸小鼠中异种移植物开始缓慢出现而生长的肿瘤，但随着药剂改良，通常要证明激酶抑制剂可以减慢表达所靶向的激酶致癌基因的肿瘤的生长，且更优选的药剂使肿瘤尺寸消退，经常达到不可测量的程度，且在个别情况下，肿瘤在停止给药后未再次生长，这表明动物可能已治愈肿瘤。此外，在针对肿瘤暴露进行相关后，体内功效与细胞和酶活性相关。
临床证据出现得较慢，可能部分是因为临床肿瘤经常比在小心控制的条件下生长的肿瘤更加复杂，部分是因为小鼠在生物化学上比人类健壮得多，且能够耐受相对更大剂量的药物，且主要是因为通常很难知道哪些激酶是任何既定的随意呈现的人类肿瘤中的适当的抑制激酶。然而，在2000年，伊马替尼(imatinib)被批准用于慢性髓性白血病(CML)，其为融合致瘤的TK BCR-ABL的相当有效的抑制剂，具有真正突出的药物动力学特性。此激酶抑制剂为理论提供了极具说服力的临床证据，因为约三分之二的CML患者(肿瘤几乎明确含有BCR-ABL两种形式之一)对治疗反应非常好，且通常白血病细胞几乎完全从循环中消失。意外地，围绕此阻断的突变似乎非常缓慢，且甚至在治疗10年后，药物仍然在80％患者中有效。此尚未被证明为普遍情况，可能部分是因为大多数肿瘤在生物学史中发现得比CML晚很多，且具有更长的时间变成遗传异类，且部分是因为很少肿瘤如CML依赖于BCR-ABL般依赖于一种致癌基因。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
大约10年前，表皮生长因子RTK(EGFR、erbB-1)的两种4-苯胺基喹唑啉抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)被批准用于肺癌。EGFR为实体瘤中最常见的失调激酶之一，其中经常在包括非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤类型的50％或更多中看到过度表达或突变。尽管这些抑制剂针对多种过度表达EGFR的异种移植物的活性优良，但在NSCLC中看到活性非常有限，仅仅约10％患者对药物有反应，且平均反应仅仅持续约一年左右，不过有时发现反应更持久。意外地，在已知过度表达EGFR的其它肿瘤类型、尤其是结肠直肠癌(CRC)中，未显示有意义的活性，不过在CRC中抗EGFR单克隆抗体Erbitux展示相当好的临床活性，为此，已批准其使用。
当密切检查NSCLC反应者时，发现大多数优良反应者具有少数EGFR单突变之一(sm-EGFR)，其中含有野生型受体(wt-EGFR)者通常不管表达水平如何，都不太反应。这类突变在倾向于过度表达的wt-EGFR或过度表达的自分泌配体表达的CRC中非常罕见。当分析这些突变体、尤其是EGFR L858R和EGFR del746-750时，发现其具有本质上都活化的特性，此意指其在无外部信号下正驱动增殖，以及比wt EGFR更弱地结合ATP(Km更高)，同时对抑制剂的亲和力与wt EGFR类似。此意指因为这些抑制剂为ATP竞争性的，所以在易受影响的突变体中比野生型中更容易竞争ATP，使其脱离酶，并关闭激酶活性，实际上增强了抑制剂在突变体中的效力。同时，这些肿瘤变得在增殖和存活上比大多数肿瘤更依赖于EGFR信号传导，因为自从原始突变事件发生后，信号已经可靠地过度活化。
如先前所述，例如肺癌的实体瘤至发现其时通常已经相对较久，可能平均距离原始转化创建细胞出现已经有6-12年。转化细胞的特性之一是其对其DNA复制质量的控制失去了控制，因此其自发突变速率比未转化细胞高得多。因为突变最容易在DNA复制期间发生，且这些细胞非常迅速地进行复制，所以这进一步增加了突变速率。结果为当肿瘤变老时，其将获得日益增多数目的突变，且其以随机方式进行，使得随时间推移出现的肿瘤亚克隆在遗传学上与原始肿瘤和彼此之间略微不同。这些亚克隆不仅参与与身体本身的生存斗争，而且还参与彼此的斗争，因为其在彼此之间为了其可利用的有限资源进行竞争。如果例如通过添加有效抑制剂，改变主导肿瘤克隆的环境，使得其对其新环境变得相对不太适应，那么先前不太成功的次要克隆如果不那么受所述抑制剂影响那么可能接管所空出的小生境。可替代地，除非彻底杀死克隆，或者完全关闭增殖，否则其将继续产生突变，且如果突变避开抑制，那么此亚克隆此刻将自由地进行增殖，不会被抑制剂或被抑制的亲本克隆阻碍。因此，自然选择预测，癌症如传染病一般，将能够发展耐药性，且因为选择过程主要由单个宿主内肿瘤亚克隆之间的竞争驱动，所以整体作用将青睐更具侵袭性的亚克隆，且肿瘤一般随着其进化而变得更加致命。
当追踪吉非替尼和埃罗替尼的反应者时，发现抗性的开始可能与若干不同的遗传变化有关。虽然在极少情况下，肿瘤似乎挑选完全不同的信号传导系统来驱动肿瘤，但通常抗性涉及原始系统的扭曲。EGFR是RTK的erbB(I型)子族的一员，与erbB-2、erbB-3和erbB-4一起。这些受体通过诱发其二聚的配体而活化，且虽然EGFR-EGFR同源二聚体常用于信号传导，但此家族中的更常见过程是配体诱发异源二聚，使得信号传导实体将为例如EGFR:erbB-2或erb-B2:erbB-3和适当配体。使系统再次活化的最简单方法是增加其它erbB之一的表达，且甚至在治疗前，也时常看到此，并可以帮助解释许多过度表达wt EGFR的肿瘤未对EGFR抑制起反应的原因。一种有点相关的机制涉及RTK HGFR，其虽然并非erbB家族成员，但已经展示在过度表达时与erbB家族成员、尤其是erbB-3形成致瘤的异源二聚物，且HGFR的过度表达是对EGFR抑制剂产生抗性的常见机制。至少在实验室背景下，HGFR抑制剂添加至这些细胞将使对EGFR抑制剂的敏感性恢复。第三种和最常见的抗性模式是EGFR的进一步突变，产生双重突变受体(dm-EGFR)，所述受体降低其对EGFR抑制剂的敏感性。这些中最常见的是所谓的“看门”突变T790M，且具有例如L858R/T790M的双重突变体的NSCLC在随后发展对EGFR抑制剂的抗性的初始反应者中是常见的。虽然不知道这类亚克隆是始终存在还是仅仅在治疗后出现，但似乎最可能的是，突变已存在于短期反应者中，并在后面发展抗性的长期反应者中可能作为重新突变出现。
最初，认为这些突变在空间上阻断抑制剂与突变酶结合，因此降低其亲和力和功效。然而，更近期的研究表明，最常见的突变对抑制剂的亲和力几乎无影响，而是使ATP结合亲和力恢复至wt EGFR的ATP结合亲和力，或可能大至10倍，结果，抑制剂的可获得浓度不再足够高至在治疗可用程度上关闭信号传导。原则上，仅仅需要提高抑制剂的亲和力至足以克服增加的ATP亲和力，但实际上，这很难进行，因为吉非替尼和埃罗替尼已经是具有优良PK特性的非常有效的低于纳米摩尔的EGFR抑制剂，而对由wt EGFR驱动的肿瘤的活性平平。此外，虽然T790M突变体未降低埃罗替尼和吉非替尼对EGFR的亲和力，但其限制了在这两种抑制剂的苯胺基喹唑啉化学型中可以增加亲和力的方式。因此，为了找到对T790M型突变体更大的亲和力，已经检查新的化学模板，且一些、尤其是随后论述的类型的U形抑制剂似乎在此领域中具有相当大的前景。
EGFR受体在体内，特别是在都是极具增殖活性的组织的整个胃肠上皮和皮肤中起重要作用。因为EGFR抑制剂的主要剂量限制性毒性中的两种为皮疹和严重胃肠干扰，所以这些毒性几乎肯定主要为基于机制的毒性。只要肿瘤由wt EGFR驱动，这就很难通过合理的设计来避免，尤其是对于其中必需暴露胃肠道的口服药剂来说，但如果肿瘤是由突变EGFR驱动，那么能够减轻在所批准的药物下所见到的毒性。对于对EGFR抑制剂起反应的NSCLC，初始标靶并非wt-EGFR，而是有限数目的sm-EGFR中的一个，且后期标靶为dm-EGFR，这两个标靶都应该至少在原则上具有不同于wt-EGFR的SAR，使得至少在理论上可以通过发现对sm-EGFR和/或dm-EGFR的亲和力极大超过wt-EGFR的抑制剂来减少副作用。由于EGFR与突变-EGFR之间的类似性以及原始抑制剂只是因为其是对sm-EGFR比对wt-EGFR更佳的抑制剂，不是由于内在亲和力，而是ATP竞争而起作用的事实，可以预期这难以实现。不幸地，临床观察表明，要产生有意义的功效，需要重重地抑制驱动肿瘤的异常EGFR系统，而以足够高至诱发限制性毒性的水平抑制正常组织中wt-EGFR信号传导相对容易实现。然而，已经发现对EGFR突变体、尤其是T790M dm-EGFR具有提高的亲和力的EGFR抑制剂且许多这些抑制剂的实例在文献中，其中若干种正在临床试验中。本专利申请描述了符合所述标准之一的化合物。
对突变EGFR的亲和力极大于wt EGFR的EGFR抑制剂应该处于能够抑制由所述突变体驱动的肿瘤内的增殖，同时对其中wt EGFR负责EGFR信号传导的未转化组织中的EGFR信号传导的作用相对较小(如果存在)的最佳剂量下。这将容许给与更大剂量的突变体选择性EGFR抑制剂，增加针对突变体驱动的肿瘤的功效与治疗指数。应注意因为突变体对ATP结合的作用，所以此基本上为埃罗替尼和吉非替尼的反应者已发生的情形，其中反应突变体实际上比wt EGFR对抑制剂更敏感，这主要归因于其对竞争配体ATP的亲和力降低。目前已经揭露若干第三代EGFR抑制剂，其中一些在临床中。这些化合物一般为不可逆抑制剂，最初基于U形二苯胺基嘧啶骨架，但其已延伸至若干相关骨架，但所有都以类似的模式结合于二苯胺基嘧啶。一般来说，这些化合物为含有T790M突变的突变EGFR的非常有效的抑制剂，且对wt EGFR和一些其它突变的效力略低。鉴于此概况，相信将大大降低wt EGFR抑制的基于机制的毒性，同时对由适当EGFR突变驱动的肿瘤维持极强的抑制效力。因此，在先前对一线埃罗替尼或吉非替尼疗法敏感的患者变得具有抗性后，这类化合物尤其适用作二线疗法。这些抑制剂不仅将容许如先前一样强烈地抑制适当突变受体，而且其应该在自身不通过抑制EGFR诱发明显的由机制诱发的毒性的同时实现此。本发明的大环胺抑制剂为EFGR的不可逆抑制剂，这些药剂对突变体与wt EGFR抑制的选择性概况类似且具有优良的药物动力学特性，因此证明了其为NSCLC和由突变EGFR激酶的此子族驱动的任何其它肿瘤的二线治疗。
在二十世纪九十年代中期，发展了另一种增加尤其EGFR抑制剂的效力的方法。蛋白质上的许多位点极具亲核性，因为其本质上为亲核的，其中半胱氨酸硫醇为主要实例，其中赖氨酸胺、组氨酸咪唑和丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸羟基也有可能，不过可能性较低，或因为其如许多酰胺酶中催化羟基中一般已故意活化。这类残基经常被在相当温和条件下修饰蛋白质的亲电体靶向。取决于所修饰的残基的功能和其在蛋白质上的位置，这可能引起或可能不引起酶功能损失。认识到TK子集在ATP结合裂缝的边缘使用半胱氨酸残基与ATP的核糖形成氢键，而大多数使用苏氨酸达成此目的。EGFR家族都含有此半胱氨酸(EGFR中的C797)。假设此半胱氨酸可以通过与结合在ATP-结合位点的抑制剂附接的烷基化部分烷基化，并将亲电体呈递在半胱氨酸硫附近。实际上，许多第一代EGFR抑制剂为有效亲电体，其可以充分靶向Cys797或EGFR上的其它亲核体。不幸地，这种抑制未产生非常有效的抑制剂，也未产生极具选择性的抑制剂，这表明亲电体充分反应，且无差别地充分与多种蛋白质、尤其是激酶反应，且在许多这些情况下，烷基化在催化结构域中或酶的控制“开关区”中发生。为使此观念适用，烷基化部分将必须具有低固有反应性，因为出于潜在PK和毒性的原因，不想其无差别地与体内大量亲核体反应。为使烷基化剂以高选择性与这种必然相当弱的亲电体反应，显示化合物本身必须对结合位点具有高(非共价)亲和力，且必须优先以将弱亲电体极接近亲电体的构形结合。最后，还发现反应需要相对于抑制剂的血浆半衰期应快速地进行，否则大部分未曾与重要的半胱氨酸反应就将从体内洗去。发现了这类不可逆抑制化合物，且发现其不仅在体内为比理论上同等的可逆抑制剂更加有效的EGFR抑制剂，而且作为附带益处(至少在苯胺基喹唑啉和相关3-氰基喹啉情况下)，其使相当差的erbB-2和erbB-4抑制模板成为所有erbB的非常有效的抑制剂，这说明了如果结合模式真将烷基化部分置放好，那么对标靶的极高的非共价亲和力可能并不太重要。进入临床的大多数第二代EGFR抑制剂为EGFR的不可逆抑制剂，其使用丙烯酰胺衍生物作为亲电体，且虽然其一般在临床中比可逆抑制剂似乎更具活性，但其也趋向于具有更高毒性，因此，只有一个，即阿法替尼(afatinib)显示足够获得批准的优良概况。
已经研发出许多不同类别的激酶抑制剂，且若干已经成功获得批准并售出。似乎对许多激酶有效抑制的分子骨架之一为一连串三个连锁环，其中两个和时常所有三个都为芳族，其在结合于激酶时可以形成U形结构。两个远侧环可以通过键直接连接于中心环，或经由由1-3条原子链组成的各种连接基团连接。中心环几乎始终为NH基团与环氮邻接的含氮杂原子系统，其与N端与C端凸起之间的激酶铰链域中正好在所谓DFG环(激酶中的恒定结构)前的残基主链形成1-3个氢键，这必须针对待实现的酶的活性构形正确置放。抑制剂的此末端也占据往往极具疏水性的激酶腺嘌呤结合区的一部分，而形成U形的“干”的两个环占据了时常填充正常由其余ATP分子占据的空间的一部分的宽通道。虽然对特定激酶的很多亲和力来自这些核心环经所选取代基装饰，与标靶激酶中希望的独特结构决定子产生有利的相互作用和/或与不希望抑制的激酶产生不利的相互作用，但对各种激酶的许多亲和力和选择性来自三个环之间的各种转矩和弯角，且将对标靶激酶的亲和力优化的一些取代基可能自身不直接与蛋白质相互作用，而是可能控制三个环相对于彼此的最稳定构形。因此，一些取代基的目的可以是影响抑制分子的整体内部能量，从而稳定化有利于结合的构形，而非直接与激酶相互作用。
进入临床的第一代和第二代EGFR/erbB-2抑制剂中无一种展示U形结合模式。其具有结合于介于β4片与αC-螺旋之间的裂缝(其在重要L745-D855盐桥后面且D855为其DFG环之一部分)的4-苯胺基(或延伸的4-苯胺基)。
发明概要
本发明部分提供了可以选择性地调节对当前基于EGFR的抑制疗法具有抗性的蛋白激酶、尤其是I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族或erbB家族且最尤其是EGFR受体的某些突变形式的活性的新颖化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯和/或前药。此抑制活性影响生物功能，包括(但不限于)细胞增殖和细胞侵入、抑制转移、诱发细胞凋亡或抑制血管生成。还提供了包含单独或与其它治疗剂或姑息剂组合的本发明的化合物或盐的药物组合物和药剂。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中，
A为
a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；或
可替代地，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个选自由以下组成的组：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2和O；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X4和X5中的每一个独立地为C或N，且X4和X5中的至少一者必须参与形式双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的至少四个为C、CR4或C(R4)2；
在A1、A2、A3和A5中，X1为C、CH或N；
在A4a中，X9为C、CH或N；
在A4b中，X8为C、CH或N；
在A4a和A4b中，X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2、C(O)或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A5中，X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个为C、C(R4)2、C＝O或CR4；
E1和E2独立地为C-R1或N，其限制条件为E1和E2不同时为N；
E3和Z独立地为CH或N；
Y为
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7、C(R5)＝C(R5)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6酰基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR13)C1-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6卤基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)p OC(＝O)C1-6烷氧基-、C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝NR13)(＝NR13)-、R7S(＝O)(＝NR13)-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；
在R3中，R5为H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；
在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；
在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；
在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；
在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成R6eR6zC＝；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6烯基、C3-6卤基烯基、C3-6炔基、C3-C6卤基炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烷基、C3-8卤基环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烯基、C3-8卤基环烯基-C1-C6烷基-、C1-C6酰基、C1-C6酰基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C1-C6烷基-；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、4-12元杂环基或5-12元杂芳基；或可替代地，两个R11连同与其附接的杂原子一起形成5-8元杂环，其任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
各R12独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、4-12元杂环基和5-12元杂芳基；
每个R13独立地为H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6酰基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR10)C2-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6卤基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(＝O)C1-6烷氧基-、-C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；或
可替代地，两个R4、两个R13或R13和R4连同与其附接的原子一起形成5-7元环，其可以为芳香族或部分饱和，且其能够含有至多两个选自N、O和S的杂原子；且所述5-7元环任选地进一步经选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组的基团取代；
m为0、1、2或3；
n＝1、2或3；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
在一个实施方案中，式(I)化合物不包括CN 105085489 A、WO 2015/127872、WO2013/014448、CN 105001208A、CN 104844580 A、WO 2015/175632、WO 2015/188777、WO2016/105525、WO2016060443、WO 2016/029839、WO 2016/054987、WO 2016/015453、WO2016/070816和/或WO 2015/195228中所示例的化合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物不包括CN 104761585 A和/或CN 104761544 A中所示例的化合物。
在一个实施方案中，本公开的化合物涉及式(IB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中，
A为
X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中不超过两个为N；
X10和X12中的每一个独立地为S、N或CR4；
其中X10和X12中至少一个为S；
Z为CH或N；
Y为
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、吡唑、123-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基或-CH2C(＝O)NR8R9；
在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；
在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；
在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；
在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成＝CR6e’R6z’(丙二烯)，其中R6e’为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7且其中R6z’为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8和R9中的每一个独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
m为0、1、2或3；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
在一个实施方案中，本公开的化合物涉及式(IIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2为CH、C(C1-6烷基)或N；
X6为CR4或N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、CF3、CHF2或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10或N(R10)C2-6烷基-R7；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH2OH、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为OH、NR8R9或-O(CH2)qNR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、(C3-8环烷基)-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；且
q＝2、3或4。
在式(IIIB)化合物的一个实施方案中，Z为N；且
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3或环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
在一个实施方案中，本公开的化合物涉及式(IVB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X2为CH、CCH3或N；
X6为CR4或N；
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、-CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基；
R4a独立地为氰基、-C1-6羟基烷基、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为-OH或-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；且
q＝2、3或4。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为CH、CCH3或N；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为CH或N；
X6为CH或N；
Z为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N；
X6为CH或N；
Z为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为N或CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
在一个实施方案中，本公开的化合物涉及式(VB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH、CCH3或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH或N；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为N；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为N；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(R10)2。在另一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R4a为-NR8R9或-C(＝O)NR8R9。在另一个实施方案中，R4a为-C1-6羟基烷基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、 在另一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，X6为N、CH或C(CH3)。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
本公开的一个实施方案涉及式(VIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、CH3、CH2CH3或异丙基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH、CCH3或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R4a为-NR8R9。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
本公开的一个实施方案涉及式(VIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、卤基、C1-6酰基-、-C1-6羟基烷基、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、R10SO2-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为N、CH或CCH3；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为N或CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R4a为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。在另一个实施方案中，R4a为氰基、卤基、C1-6酰基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷基或-C1-6卤烷基。在一些实施方案中，R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
本公开的一个实施方案涉及式(VIIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2和X3中的每一个独立地为CR4或N；其中X2和X3中的一个为N且另一个为CR4；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本公开的一个实施方案涉及式(IXB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，Z为CH。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R4为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，化合物为：
本公开的一个实施方案涉及式(XIIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X6、X7和X8中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X6、X7和X8中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、-OCD3、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
其中当X6为C-OH，X7为N，且X8为CR4时，则含有X2的双环可以在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本公开的一个实施方案涉及式(XIVB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4b和R4d中的一个为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9且另一个为H；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-C(＝O)NR8R9；
R4d为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢或氯；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-C(＝O)NR8R9；
R4d为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4d为-C(＝O)NR8R9；
R4b为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4d为-C(＝O)NR8R9；
R4b为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4b为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4d为H。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4d为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4b为H。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，化合物选自
本公开的一个实施方案涉及式(XVB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4b为氢、羟基、-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4c为H；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
其中当R4b为-OH时，则含有的双环可以在之间互变异构化；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或-NR8R9；
R4c为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基或乙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCD3、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基；
R4c为H；且
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R4b为H、甲氧基、-OCD3、乙氧基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4c为H。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
本公开的一个实施方案涉及式(XVIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2为CR4或N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本公开的一个实施方案涉及式(XVIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4c为氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、氯、甲基或-CF3；
R4c为氰基或-C(＝O)NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基或乙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、氯、甲基或-CF3；
R4c为氰基或-C(＝O)NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基或乙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R4a和R4b每一个为H、-CH3或卤基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R4c为氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
本公开的一个实施方案涉及式(XVIIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X6和X7中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X6和X7中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基或-CH2C(＝O)NR8R9；
其中当X6为C-OH且X7为N时，则含有X2的双环可以在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本公开的一个实施方案涉及式(XIXB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、卤基或-C1-6烷基；
R4b为H、卤基、氰基、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-；
R4c为H、卤基、甲基、乙基或氰基；
R4N为H、-C1-6烷基、-CH2C(＝O)NR8R9或-CD3；
其中，R4a、R4b或R4c中至少一个不为H；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R4b为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、R7SO2-、-C1-6烷基或氰基，且R4c为H。在另一个实施方案中，R4c为甲基、乙基或卤基，且R4b为H。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
本公开的一个实施方案涉及式(XXB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、卤基或-C1-6烷基；
R4c为H、卤基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
其中当R4c为-OH时，则双环可以在之间互变异构化；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H；
R4c为-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H；
R4c为-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R4c为甲氧基、-OCD3、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基或-NR8R9。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
本公开的一个实施方案涉及式(XXIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X4、X5和X6中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X4、X5和X6中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
其中当X5为CR4且X4为C-OH时，则含有X2的环可以在之间互变异构化；
其中当X4为CR4且X2为C-OH时，则含有X2的环可以在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本公开的一个实施方案涉及式(XXIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4b、R4c和R4d每一个为H、卤基、羟基、-C1-6烷基、氰基、C1-6酰基-、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
其中当R4b为羟基时，则具有R4b取代基的吡啶环能够在之间互变异构化；
其中当R4c为羟基时，则具有R4c取代基的吡啶环在之间互变异构化；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4b为H；
R4c为-NHR8；其中R8为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R4d为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢或氯；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4b为H；
R4c为-NHR8；其中R8为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R4d为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R4b为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。在另一实施方案中，R4b为H。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R4c为H或-NR8R9。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R4d为H、C1-6酰基-或-C(＝O)NR8R9。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，化合物选自：
在一个实施方案中，本公开涉及以下化合物中的一或多者：
在一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在一个实施方案中，本文中公开的方法可用于治疗选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌和胃癌的癌症。在另一实施方案中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一个实施方案中，本文中公开的方法涉及癌症的治疗，其中癌症由EGFR的外显子20结构域中的突变引起。在一些实施方案中，EGFR的外显子20结构域中的突变选自NPG、ASV或T790M。在一个实施方案中，EGFR的外显子20结构域中的突变为T790M，同时存在外显子19插入突变或外显子21点突变。
在一个实施方案中，本文中公开的方法涉及癌症的治疗，其中所述患者对除本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药外的激酶抑制剂具有抗性。在另一实施方案中，激酶抑制剂为EGFR抑制剂。
本公开还涉及一种用于抑制有需要的患者中EGFR或其突变的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，突变在EGFR的外显子20结构域中。
发明详述
定义
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和一价脂肪族烃基，包括直链和支链基团。术语“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等。类似地，术语“C1-4烷基”或“C1-C4烷基”是指含有1至4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。
如本文所用，术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘(F、Cl、Br、I)，且在有些情况下，经取代的烷基可以根据取代基团特别命名。举例来说，“卤烷基”是指经一个或多个卤基取代基取代的具有指定数目碳原子的烷基，且通常含有1-6个碳原子和1、2或3个卤原子(即“C1-C6卤烷基”)。因此，C1-C6卤烷基包括三氟甲基(-CF3)和二氟甲基(-CF2H)。
类似地，“羟基烷基”是指经一个或多个羟基取代基取代的具有指定数目碳原子的烷基，且通常含有1-6个碳原子和1、2或3个羟基(即“C1-C6羟基烷基”)。因此，C1-C6羟基烷基包括羟甲基(-CH2OH)和2-羟乙基(-CH2CH2OH)。
术语“C1-6烷氧基”、“C1-C6烷氧基”或“OC1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。术语“C1-4烷氧基”、“C1-C4烷氧基”或“OC1-4烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
术语“C3-6环烷氧基”、“C3-C6环烷氧基”或“OC3-6环烷基”是指含有3至6个碳原子的环状烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等等。
“烷氧基烷基”是指经一个或多个烷氧基取代基取代的具有指定数目碳原子的烷基。烷氧基烷基通常在烷基部分中含有1-6个碳原子且经1、2或3个C1-C4烷氧基取代基取代。此类基团有时在本文中描述为C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。“氨基烷基”是指经一个或多个经取代或未经取代的氨基取代的具有指定数目碳原子的烷基，如这类基团在本文中进一步定义。
氨基烷基通常在烷基部分中含有1-6个碳原子且经1、2或3个氨基取代基取代。因此，C1-C6氨基烷基包括例如氨基甲基(-CH2NH2)、N,N-二甲基氨基-乙基(-CH2CH2N(CH3)2)、3-(N-环丙基氨基)丙基(-CH2CH2CH2NH-CPr)和N-吡咯烷基乙基(-CH2CH2N-吡咯烷基)。
“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳碳双键组成的如本文中定义的烷基。通常，烯基具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)，优选2至12个碳原子(“C2-C12烯基”)，更优选2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)或2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)或2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。代表性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等等。“C2-C6烯基”表示含有2至6个碳原子和在两个sp2杂化碳原子之间的至少一个双键的直链或支链基团。这也适用于其携带取代基或作为其它基团的取代基出现的情况下，例如O-(C2-C6)烯基。合适C2-C6烯基的实例为正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基、仲戊烯基、正己烯基、仲己烯基等等。烯基可以未经取代或经本文中描述为适于烷基的相同基团取代。
“炔基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳碳三键组成的如本文中定义的烷基。炔基具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)，优选2至12个碳原子(“C2-C12炔基”)，更优选2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)或2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)或2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)。代表性实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等等。炔基可以未经取代或经本文中描述为适于烷基的相同基团取代。“C2-C6炔基”表示含有2至6个碳原子和在两个sp杂化碳原子之间的至少一个三键的直链或支链基团。这也适用于其携带取代基或作为其它基团的取代基出现的情况下，例如O-(C2-C6)炔基。合适C2-C6炔基的实例为丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
如本文所用，“亚烷基”是指可以将两个其它基团连接在一起的具有指定数目碳原子的二价烃基。有时其是指-(CH2)n-，其中n为1-8，且优选n为1-4。在说明的情况下，亚烷基也可以经其它基团取代，且可以包括一个或多个不饱和度(即亚烯基或亚炔基部分)或环。亚烷基的开价不需要位于链的相对的两端。因此，-CH(Me)-和-C(Me)2-也包括在术语‘亚烷基’的范畴内，如环状基团，例如环丙-1,1-二基，和不饱和基团，例如乙烯基(-CH＝CH-)或丙烯(-CH2CH＝CH-)。在亚烷基描述为任选地经取代的情况下，取代基包括如本文中描述的通常存在于烷基上的取代基。
“亚杂烷基”是指如上所述的亚烷基，其中亚烷基链的一个或多个非接触碳原子经-N-、-O-、-P-或-S-置换，呈例如-N(R)-、-P(＝O)(R)-、-S(O)x-或-S(＝O)(＝NR)-表现形式，其中R为H或C1-C4烷基且x为0-2。举例来说，基团-O-(CH2)1-4-为‘C2-C5’-亚杂烷基，其中对应亚烷基的碳原子之一经O置换。
“芳基”或“芳族”是指具有完全共轭的π电子系统且具有芳香性的全碳单环或稠环多环。术语“C6-C12芳基”和“C6-12芳基”包括在此术语内且涵盖具有6至12个碳且在环系统内不含杂原子的芳族环系统。芳基的实例为苯基和萘基。芳基可以经取代或未经取代。C6-C12芳基的相邻环碳原子上的取代基可以组合形成任选地经一个或多个例如氧代基、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素的取代基取代的5或6元碳环，或含有一个、两个或三个选自N、O和S(O)x(其中x为0、1或2)的环杂原子的任选地经一个或多个例如氧代基、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素的取代基取代的5或6元杂环。芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基和四氢萘基。芳基可以未经取代或如本文中进一步描述经取代。
“杂芳基”或“杂芳族”是指具有众所周知的芳香性特征的单环或稠合双环或多环系统，其在芳族环中含有指定数目的环原子且包括至少一个选自N、O和S的杂原子作为环成员。杂原子的包括允许5元环以及6元环中具有芳香性。通常，杂芳基含有5至20个环原子(“5-20元杂芳基”)，优选5至14个环原子(“5-14元杂芳基”)，且更优选5至12个环原子(“5-12元杂芳基”)或5至6个环原子(“5-6元杂芳基”)。杂芳环经由杂芳环的环原子附接于基础分子，从而维持芳香性。因此，6元杂芳环可以经由环C原子附接于基础分子，而5元杂芳环可以经由环C或N原子附接于基础分子。杂芳基可以未经取代或如本文中进一步描述经取代。如本文所用，“5-6元杂芳基”是指含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子的具有5或6个环原子的单环基团，但其包括具有4个氮，其余环原子为C且另外具有完全共轭的π电子系统的四唑基。5或6元杂芳基的相邻环原子上的取代基可以组合形成任选地经一个或多个例如氧代基、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素的取代基取代的5或6元碳环，或含有一个、两个或三个选自N、O和S(O)x(其中x为0、1或2)的环杂原子的任选地经一个或多个例如氧代基、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素的取代基取代的5或6元杂环。如果所述稠环本身为芳族，那么其被称为稠合(双环)杂芳族物质，不管第二个环是否含有杂原子。药学上可接受的杂芳基为足够稳定地附接于本发明的化合物，配制成药物组合物并随后施用于有需要的患者的杂芳基。
含有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选6元杂芳环含有1或2个氮原子。6元杂芳基的实例为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。稠合杂芳环的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲哚、喹诺酮、异喹啉、嘌呤、吡咯并嘧啶、萘啶和咔唑。
如本文所用，“亚芳基”是指通过从核的两个碳原子中的每一个去除氢原子而衍生自芳族烃的二价基团。在通常实施方案中，亚芳基环为1,2-二取代或1,3-二取代的亚芳基。亚芳基部分的芳环可以任选地在指示取代的程度上在开价位置上经适于芳环的基团取代。优选地，亚芳基环为C6-C12亚芳基环，例如1,2-亚苯基或1,3-亚苯基部分。
类似地，如本文所用，“伸杂芳基”是指通过从核的两个碳原子或碳原子和氮原子中的每一个去除氢原子而衍生自芳族烃的二价基团。在通常实施方案中，伸杂芳基环为1,2-二取代或1,3-二取代的伸杂芳基。伸杂芳基部分的杂芳环任选地在指示取代的程度上经适于杂芳环的基团取代。优选地，伸杂芳环为5-12元可能稠合的伸杂芳环，更优选为5-6元伸杂芳环，每一个可以任选地经取代。
术语“杂脂族环”、“杂环基”或“杂环”可以在本文中互换使用，是指含有指定数目环原子的非芳族饱和或部分不饱和环状系统，其包括至少一个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中杂环经由可以为C或N的环原子连接于基础分子。杂脂族环可以与一个或多个其它杂脂族环或碳环稠合，所述稠环可以为饱和、部分不饱和或芳族。优选地，杂脂族环含有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且更优选地，1至2个环杂原子，限制条件为这类杂脂族环不含两个邻接氧原子。杂脂族环可以未经取代或经与本文中描述为适于烷基、芳基或杂芳基的相同基团取代。
根据本文中的定义，优选杂脂族环基包括3-12元杂脂族环基、5-8元杂环基(或杂脂族环基)、4-12元杂脂族环单环和6-12元杂脂族环双环。如本文所用，“3-12元杂脂族环”是指具有3至12个环原子的单环或双环基团，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自N、O、P(O)、S(O)x(其中x为0、1或2)的杂原子S(＝O)(＝NR)，其余环原子为C。环也可以具有一个或多个双键。然而，环不具有完全共轭的π电子系统。两个环碳原子上的取代基可以组合形成5或6元桥环，所述桥环为含有一个、两个或三个选自N、O和S(O)x(其中x为0、1或2)的环杂原子的碳环或杂脂族环。杂脂族环基任选地经氧代基、羟基、氨基、C1-C6烷基等等取代。
在通常实施方案中，杂脂族环基含有3-12个环成员，包括碳与非碳杂原子，且优选4-6个环成员。在某些优选实施方案中，包含取代基的3-12元杂脂族环基选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基环，每一个可以任选地经取代至这类取代达成化学意义的程度。
应了解除非氧代基或氮杂基团以高于其基础状态的形式氧化态(例如N5+、P5+、S6+)附接于N、P或S而形成例如(但不限于)硝基、氧膦基、膦酰胺基、砜基亚氨基和磺酰基的基团，或在例如三嗪、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑等等的某些杂芳族环的情况下，否则正常不超过两个N、O或S原子连续连接。
“环烷基”是指含有指定数目碳原子的非芳香族饱和或部分不饱和碳环系统，其可以为通过环烷基环的碳原子连接于基础分子的单环、桥连、稠合或螺双环或多环系统。通常，本发明的环烷基含有3至12个碳原子(“C3-C12环烷基”)，优选3至8个碳原子(“C3-C8环烷基”)。其它环烷基包括4至7个碳的部分不饱和部分(“C4-C7环烯基”)。代表性实例包括例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、金刚烷等等。环烷基可以未经取代或经本文中描述为适于烷基的相同基团取代。如本文所用，“C3-C6环烷基”是指具有3至6个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。
“环烷基烷基”可以用于描述通过亚烷基连接基团、通常C1-C4亚烷基连接于基础分子的环烷基环，通常C3-C8环烷基。环烷基烷基通过碳环和连接基团中的碳原子总数来描述，且通常含有4-12个碳原子(“C4-C12环烷基烷基”)。因此，环丙基甲基为C4环烷基烷基且环己基乙基为C8环烷基烷基。环烷基烷基可以未经取代或在环烷基和/或亚烷基部分上经本文中描述为适于烷基的相同基团取代。
“芳基烷基”是指通过亚烷基或类似连接基团连接于基础分子的如本文中描述的芳基。芳基烷基通过环和连接基团中的碳原子总数来描述。因此，苯甲基为C7芳基烷基且苯乙基为C8芳基烷基。通常，芳基烷基含有7-16个碳原子(“C7-C16芳基烷基”)，其中芳基部分含有6-12个碳原子且亚烷基部分含有1-4个碳原子。这类基团也可以表示为-C1-C4亚烷基-C6-C12芳基。
“杂芳基烷基”是指通过亚烷基连接基团附接于基础分子且与“芳基烷基”的不同之处在于芳族部分的至少一个环原子为选自N、O和S的杂原子的如上所述的杂芳基。有时杂芳基烷基在本文中根据除取代基以外组合的环和连接基团中的非氢原子(即C、N、S和O原子)总数来描述。因此，举例来说，吡啶基甲基可称为“C7”杂芳基烷基。通常，未经取代的杂芳基烷基含有6-20个非氢原子(包括C、N、S和O原子)，其中杂芳基部分通常含有5-12个原子且亚烷基部分通常含有1-4个碳原子。这类基团也可以表示为-C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基。
类似地，“芳基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”是指通过亚杂烷基连接基团(即-O-亚烷基-)附接于基础分子的芳基和杂芳基，其中基团根据组合的环与连接基团中的非氢原子(即C、N、S和O原子)总数来描述。因此，-O-CH2-苯基和-O-CH2-吡啶基将分别称为C8芳基烷氧基和C8杂芳基烷氧基。
在芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷基或杂芳基烷氧基称为任选地经取代的情况下，取代基可以在二价连接基团部分上或在基团的芳基或杂芳基部分上。任选地存在于亚烷基或亚杂烷基部分上的取代基一般与以上针对烷基或烷氧基所述的取代基相同，而任选地存在于芳基或杂芳基部分上的取代基与以上针对芳基或杂芳基所述的取代基相同。
“羟基”是指-OH基团。
“酰基”是指单价基团-C(O)烷基，其中烷基部分具有指定数目碳原子(通常C1-C8，优选C1-C6或C1-C4)并可以经适于烷基的基团取代。因此，C1-C4酰基包括-C(O)C1-C4烷基取代基，例如-C(O)CH3。类似地，“酰氧基”是指单价基团-OC(O)烷基，其中烷基部分具有指定数目碳原子(通常C1-C8，优选C1-C6或C1-C4)并可以经适于烷基的基团取代。因此，C1-C4酰氧基包括-OC(O)C1-C4烷基取代基，例如-OC(O)CH3。
术语“单环或双环系统”是指含有指定数目环原子的芳族饱和或部分不饱和环系统，并可以任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中杂环经由可以为C或N的环原子连接于基础分子。此术语包括术语“环烷基”、“芳基”、“杂环基”和“杂芳基”。通常，本发明的单环或双环系统含有4至12个成员原子(“4-12元单环或双环系统”)。双环系统可以经由1,1-稠合(螺)、1,2-稠合(稠合)或1,>2-稠合(桥连)连接。代表性实例包括环戊烷、环戊烯、环己烷、降冰片基、螺[2.3]己烷、苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯并噻吩基、吲哚基等等。
下文中说明中心吖嗪系统的代表性实例，但本发明不局限于这些实例：
下文中说明可以为A1的5,6-双环氮杂芳族基的代表性实例，但本发明不局限于这些实例:
下文中说明可以为A1、A2、A3或A6的部分饱和5,X-双环氮杂芳族基的代表性实例，但本发明不局限于这些实例:
下文中说明可以为A3的5,5-双环氮杂芳族基的代表性实例，但本发明不局限于这些实例:
下文中说明可以为A4a或A4b的6,5-双环氮杂芳族基的代表性实例，但本发明不局限于这些实例:
下文中说明A5的代表性实例，但本发明不局限于这些实例：
如本文所用，在例如“亚甲基单元经C＝O置换”的上下文中术语“置换”是指官能团的更换，例如-CH2-(亚甲基单元)更换为-C(O)-(羰基)。
所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、单环双环杂环、芳基(单环和双环)、杂芳基(单环和双环)、环烷基烷基、芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷基或杂芳基烷氧基(其包括任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-12双环烷基、4-12个原子的饱和单环杂环或6-12个原子的饱和双环杂环、所有C6-12芳基单环或双环和6-12个原子的杂芳基单环或双环)都可以任选地经多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、羟基氨基、肟基、肼基、腙基、氰基、硝基、叠氮基、NR8R9、OC1-6烷基、OC3-6烯基、OC3-6炔基、C1-6烷基、OC3-8环烷基、OC3-8环烯基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、N(R8)COR4、CO2R4、CONR8R9、NR8CONR8R9、NR8CO2R4、OCO2R4、OCONR8R9、S(O)xR4、S(R4)(＝O)＝NR8、S(＝O)(＝NR8)NR8R9、SO2NR8R9、NR8SO2R4、NR8SO2NR8R9、-NR8S(＝O)(＝NR8)R4、-N＝S(＝O)(R4)R4、-N＝S(＝O)(NR8R9)R4、ONR8R9、ON(R8)COR4、ONR8CONR8R9、ONR8CO2R4、ONR8SO2R4、ONR8SO2NR8R9。
化合物
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中，
A为
a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；或
可替代地，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个选自由以下组成的组：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2和O；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X4和X5中的每一个独立地为C或N；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的至少四个为C、CR4或C(R4)2；
在A1、A2、A3和A5中，X1为C、CH或N；
在A4a中，X9为C、CH或N；
在A4b中，X8为C、CH或N；
在A4a和A4b中，X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2、C(O)或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A5中，X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个为C、C＝O、CR4或C(R4)2；
E1和E2独立地为C-R1或N，其限制条件为E1和E2不同时为N；
E3和Z独立地为CH或N；
Y为
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7、C(R5)＝C(R5)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6酰基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR13)C1-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6卤基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)p OC(＝O)C1-6烷氧基-、C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝NR13)(＝NR13)-、R7S(＝O)(＝NR13)-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；
在R3中，R5为H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；
在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；
在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；
在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；
在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成R6eR6zC＝；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6烯基、C3-6卤基烯基、C3-6炔基、C3-C6卤基炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烷基、C3-8卤基环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烯基、C3-8卤基环烯基-C1-C6烷基-、C1-C6酰基、C1-C6酰基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C1-C6烷基-；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、4-12元杂环基或5-12元杂芳基；或者，两个R11连同与其附接的杂原子一起形成5-8元杂环，其任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
每个R13独立地为H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6酰基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR10)C2-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6卤基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(＝O)C1-6烷氧基-、-C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；或
可替代地，两个R4、两个R13或R13和R4连同与其附接的原子一起形成5-7元环，其可以为芳香族或部分饱和，且其能够含有至多两个选自N、O和S的杂原子；且所述5-7元环任选地进一步经选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组的基团取代；
A6选自
A2任选地经R4取代；
m为0、1、2或3；
n＝1、2或3；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
在式(I)的一个实施方案中，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个选自由以下组成的组：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2和O。
在式(I)的一个实施方案中，如果X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的任一个为NR13、O、S、C＝O、C＝NR13、S＝O或SO2，那么上述键结于所述原子的键中无一个为(形式)双键；且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的至少四个为C、CR4或C(R4)2。
在式(I)的一个实施方案中，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S、O组成的组的杂原子以及C＝O、C＝NR13、SO2或S(O)(NR13)的官能团；
在式(I)的一个实施方案中，在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X1、X2、X3、X4和X5中不超过四个或不少于两个可以为C、CR4或C(R4)2。
在式(I)的一个实施方案中，在A1、A2和A3中，如果X1、X4和X5都为C，那么X2和X3中的一个为O、C＝O、SO2、N、NR13或S。
在式(I)的一个实施方案中，在A1、A2和A3中，如果X1为N，X2为C＝O、SO2、C＝NR13、NR13或C＝S，且X4和X5都为C，那么X3为C(R4)2、O、NR13、C＝O或S。
在式(I)的一个实施方案中，在A1、A2和A3中，如果X1为C，且X2和X3为CR4或N，那么X4和X5之一可以为N，但如果X1为N，或如果X2或X3之一不为N或CR4，那么X4和X5都为C。
在式(I)的一个实施方案中，在A4a和A4b中，X1、X2和X3中的至少一个为CR4或N，且X4和X5之一为C或N，且另一个为C。
在式(I)的一个实施方案中，在A2中，非芳族环中亚甲基单元任选地经至多三个独立的R4取代；且任选地至多两个亚甲基单元独立地经C＝O、C(R4)2、NR10、O或S(O)x置换。
在式(I)的一个实施方案中，在A1中，X6、X7、X8和X9可以为CR4、N、NR13、C(R1)2、C(O)或S(O)x，其限制条件为其中至少两个为CR4、C(＝O)、C(＝NR13)或N。
在式(I)的一个实施方案中，在A3中，如果X4或X5为N，那么X10、X11和X12独立地为N或CR4，其限制条件为X10、X11和X12中的至多两个为N。
在式(I)的一个实施方案中，在A3中，如果X4和X5为C，X10、X11和X12之一为NR10、O或S，那么剩余两个独立地为CR4或N。
在式(I)的一个实施方案中，在A4a和A4b中，X6和X7可以为CR4、N、NR13、C(R1)2、C(O)或S(O)x，其限制条件为其中至少两个为CR4、C(＝O)、C(＝NR13)或N。
在式(I)的一个实施方案中，在A4a中，X9为C、CH或N。
在式(I)的一个实施方案中，在A4b中，X8为C、CH或N。
在式(I)的一个实施方案中，在A5中，X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个为C、C＝O、CR4或C(R4)2。在式(I)的一个实施方案中，在A5中，X1为C、CH或N。
在式(I)的一个实施方案中，当Z为CH时，则A不为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基。
在式(I)的一个实施方案中，Z为N。在另一个实施方案中，Z为CH。
在式(I)的另一实施方案中，R3选自由(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基组成的组。
在式(I)的另一实施方案中，R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。
在式(I)的另一实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、CF3、-CN、甲基、-CHF2、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CHO、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2。
在式(I)的另一实施方案中，E3为N。
在式(I)的另一实施方案中，E1和E2每一个为CH。
在式(I)的一个实施方案中，E1、E2和E3连同六元环的氮原子和碳原子一起形成选自由以下组成的组的杂芳环：
在式(I)的另一实施方案中，Y为
本文针对式(I)所公开的各种实施方案也可以应用于以下式(IA)、(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)和/或(IIA5)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中，
A为
a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；或
可替代地，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个选自由以下组成的组：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2和O；
X4和X5中的每一个独立地为C或N；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的至少四个为C、CR4或C(R4)2；
在A1、A2、A3和A5中，X1为C、CH或N；
在A4a中，X9为C、CH或N；
在A4b中，X8为C、CH或N；
在A4a和A4b中，X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2、C(O)或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A5中，X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个为C、C＝O、CR4或C(R4)2；
E3和Z独立地为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7、C(R5)＝C(R5)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6酰基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR13)C1-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6卤基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)p OC(＝O)C1-6烷氧基-、C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝NR13)(＝NR13)-、R7S(＝O)(＝NR13)-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；
在R3中，R5为H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；
R5a为H、F或CN；
R6e为H或F；
R6z为H或F；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6烯基、C3-6卤基烯基、C3-6炔基、C3-C6卤基炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烷基、C3-8卤基环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烯基、C3-8卤基环烯基-C1-C6烷基-、C1-C6酰基、C1-C6酰基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C1-C6烷基-；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、4-12元杂环基或5-12元杂芳基；或者，两个R11连同与其附接的杂原子一起形成5-8元杂环，其任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
每个R13独立地为H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6酰基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR10)C2-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6卤基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(＝O)C1-6烷氧基-、-C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；或
可替代地，两个R4、两个R13或R13和R4连同与其附接的原子一起形成5-7元环，其可以为芳香族或部分饱和，且其能够含有至多两个选自N、O和S的杂原子；且所述5-7元环任选地进一步经选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组的基团取代；
m为0、1、2或3；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
在式(I)或(IA)的一些实施方案中，R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，R3为-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，A为A1且X1为N。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，A为A2且X1为N。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，A为A3且X1为N。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，A为A4a且X9为C。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，A为A4b且X8为C。
在式(I)或(IA)的一个实施方案中，A为A5且X1为C或CH。
在式(I)或(IA)的另一实施方案中，R5a、R6e和R6z每一个为H。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA1)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中：
A为
a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8和X9每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；
X1为C、CH或N；
X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；
X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；
X4和X5独立地为C或N，其限制条件为X4和X5不同时为N；且如果X1、X4和X5都为C，那么X2和X3中的一个为O、S或NR10；
X6、X7、X8和X9独立地为CR4或N，其限制条件为X6、X7、X8和X9中的至多两个为N；且
R1、R2、R3、R4、R10和R13如以上针对式(I)或(IA)所定义。
在式(IIA1)的一个实施方案中，X3为C-NR8R9或C-NR13R13。在另一个实施方案中，X3为C-NHR9或C-NHR13。
在式(IIA1)的一个实施方案中，A1选自
在式(IIA1)的一个实施方案中，A1选自
在式(IIA1)的一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：
其中Rx、R4和R13具有与以上针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在式(IIA1)的一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：
其中Rx为R13；且R4和R13具有与针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在式(IIA1)的一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：
其中Rx、R4和R13具有与以上针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在式(IIA1)的一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA2)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中：
A为
a、b、c、d和e中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4和X5中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X4和X5每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；
X1为C、CH或N；
X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；
X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；
其中如果X1为C，那么X2或X3之一为O、S或NR10；
X4和X5中的每一个独立地为C或N；
含有X4和X5的碳环基部分任选地经一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、羟基、卤基和氰基的基团取代；且碳环基部分的至多两个环碳任选地经C＝O、C(NR4)2、NR10、O或S(O)x置换；且
R1、R2、R3、R4、R10和R13与针对式(I)或(IA)所定义相同。
在式(IIA2)的一个实施方案中，A2选自由以下组成的组：
其中Rx、R4和R13具有与以上针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA2)化合物，其中A2选自由以下组成的组：
其中Rx为R13；且R4和R13具有与针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在式(IIA2)的一个实施方案中，A2选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA3)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中：
A为
a、b、c、d、e、f、g、h和i中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X10、X11和X12中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；
其中X1、X2、X3、X4和X5中不超过四个且不少于两个可以为C或CR4；
X1为C、CH或N；
X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；
X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；
其中如果X1、X4和X5都为C，那么X2和X3中的一个为O、NR10或S；
其中如果X1为N，X2为C＝O、C＝NR10或C＝S，且X4和X5都为C，那么X3为C(R4)2、O、NR10或S；
X4和X5独立地为C或N，其限制条件为X4和X5不同时为N；
其中如果X4或X5为N，那么X10、X11和X12独立地为N或CR4，其限制条件为X10、X11和X12中的至多两个为N；
其中如果X4和X5为C，X10、X11和X12之一为NR10、O或S，那么剩余两个独立地为CR4或N；且
R1、R2、R3、R4、R10和R13如式(I)或(IA)中所定义。
在式(IIA3)的一个实施方案中，A3选自由以下组成的组：
其中Rx、R4和R13具有与针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA3)化合物，其中A3选自由以下组成的组：
其中Rx为R13；且R4和R13具有与针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。在式(IIA3)的一个实施方案中，A3选自由以下组成的组：
其中Rx、R4和R13具有与针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在式(IIA3)的一个实施方案中，A3为
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA4a)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中：
A为
a、b、c、d和e中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4和X5中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8和X9每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；
X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；
X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；
X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；
X1、X2和X3中的至少两个为CR4或N，且X4和X5为C或N；且当X4和X5都为C时，X1、X2和X3中的一个可以为NR10、O或S。
X6、X7、X8和X9独立地为N或CR4，其限制条件为(1)X6、X7、X8和X9中的至多两个为N；且(2)如果X8或X9直接键结于中心环，那么附接点原子为C；且
R1、R2、R3、R4、R10和R13如式(I)或(IA)中所定义。
在式(IIA4a)的一个实施方案中，A4a选自由以下组成的组：
其中R4和R13如先前在式(I)或(IA)中定义。
在式(IIA4a)的一个实施方案中，A4a选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA4a)化合物，其中A4a选自由以下组成的组：
其中R4和R13与以上针对式(I)或(IA)所定义相同。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA4b)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中：
A为
a、b、c、d和e中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4和X5中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8和X9每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；
X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；
X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；
X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或CR4；
X1、X2和X3中的至少两个为CR4或N，且X4和X5为C或N；且当X4和X5都为C时，X1、X2和X3中的一个可以为NR10、O或S。
X6、X7、X8和X9独立地为N或CR4，其限制条件为(1)X6、X7、X8和X9中的至多两个为N；且(2)如果X8或X9直接键结于中心环，那么附接点原子为C；且
R1、R2、R3、R4、R10和R13如式(I)或(IA)中所定义。
在式(IIA4b)的一个实施方案中，A4b选自由以下组成的组：
其中R4和R13如以上针对式(I)或(IA)所定义。
在式(IIA4b)的一个实施方案中，A4b选自由以下组成的组：
其中R4和R13如以上针对式(I)或(IA)所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA4b)化合物，其中A4b选自由以下组成的组：
其中R4和R13具有与针对式(I)或式(IA)所述相同的定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIA5)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中：
A为
a、b、c、d和e中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5和X6中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
各X2、X3、X4、X5、X6任选地经取代且独立地为C或N；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、R4和R13组成的组；或
可替代地，X2、X3、X4、X5和X6独立地为C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13或N(O)；
X1为C、CH或N；且
R1、R2、R3、R4、R8、R9和R13如先前在式(I)或(IA)中定义。
在式(IIA5)的一个实施方案中，A5选自
其中Rx为R13；且R4和R13如先前定义。
在式(IIA5)的一个实施方案中，A5选自由以下组成的组：
其中Rx为R13；且R4和R13如先前定义。
在式(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)和/或(IIA5)的一个实施方案中，R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。在另一个实施方案中，R3为-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2。
在式(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)和/或(IIA5)的一个实施方案中，R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在式(IIA1)、(IIA2)、(IIA3)、(IIA4a)、(IIA4b)和/或(IIA5)的一个实施方案中，R1为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VII)化合物
或其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物；
a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8和X9每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；
X1为C、CH或N；
X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；
X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或C(R4)；
X4和X5独立地为C或N，其限制条件为X4和X5不同时为N；且如果X1、X4和X5都为C，那么X2和X3中的一个为O、S或NR10；
X6、X7、X8和X9独立地为CR4或N，其限制条件为X6、X7、X8和X9中的至多两个为N；且
R1、R2、R3、R6e和R6z具有与以上针对式(I)所述相同的定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)化合物
或其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物；
R7选自由(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基组成的组；
R13为7-12个环原子的稠合、桥连或螺环双环二胺，其可以部分或完全饱和，且其中至多两个其它碳原子可以经N、NR10、O、S(O)x、S(O)(NR10)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换；都任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10NR8R9或CH2NR8R9取代；且
R1、R2、R7、R6e和R6z具有与以上针对式(I)所述相同的定义。
在式(VII)或(VIII)的一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：
其中Rx、R4和R13具有与以上针对式(I)所述相同的定义。
在式(VII)或(VIII)的一个实施方案中，R6e和R6z每一个为H。
在式(VII)或(VIII)的一个实施方案中，R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10。在另一个实施方案中，R3为-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2。
在式(VII)或(VIII)的一个实施方案中，R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在式(VII)或(VIII)的一个实施方案中，R1为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IX)化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中，
a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8和X9每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；X1为C、CH或N；
X1为C、CH或N；
X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、C(O)或CR4；
X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x或C(R4)；
X4和X5独立地为C或N，其限制条件为X4和X5不同时为N；且如果X1、X4和X5都为C，那么X2和X3中的一个为O、S或NR10；
X6、X7、X8和X9独立地为CR4或N，其限制条件为X6、X7、X8和X9中的至多两个为N；
Z为CH或N；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；且
每个R10独立地为H或C1-6烷基。
在式(IX)的一个实施方案中，其中X1不为C，或X2不为CH，或X3不为N-CH3。在另一个实施方案中，X1为N。
在式(IX)的一个实施方案中，其中X6、X7、X8和X9中至少一个不为CH。
在一个实施方案中，本发明的化合物涉及式(IB)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中，
A为
X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中不超过两个为N；
X10和X12中的每一个独立地为S、N或CR4；
其中X10和X12中至少一个为S；
Z为CH或N；
Y为
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、吡唑、123-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基或-CH2C(＝O)NR8R9；
在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；
在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；
在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；
在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成＝CR6e'R6z'(丙二烯)，其中R6e'为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7，且其中R6z'为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8和R9中的每一个独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
m为0、1、2或3；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
在一个实施方案中，本发明的化合物涉及式(IIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2为CH、C(C1-6烷基)或N；
X6为CR4或N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、CF3、CHF2或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10或N(R10)C2-6烷基-R7；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH2OH、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为OH、NR8R9或-O(CH2)qNR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、(C3-8环烷基)-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；且
q＝2、3或4。
在式(IIIB)化合物的一个实施方案中，Z为N；且
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3或环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
在一个实施方案中，本发明的化合物涉及式(IVB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X2为CH、CCH3或N；
X6为CR4或N；
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、-CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基；
R4a独立地为氰基、-C1-6羟基烷基、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为-OH或-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；且
q＝2、3或4。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为CH、CCH3或N；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为CH或N；
X6为CH或N；
Z为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N；
X6为CH或N；
Z为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，
X2为N或CH；
X6为N或CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
在一个实施方案中，本发明的化合物涉及式(VB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH、CCH3或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH或N；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为N；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为N；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(R10)2。在另一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R4a为-NR8R9或-C(＝O)NR8R9。在另一个实施方案中，R4a为-C1-6羟基烷基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、 在另一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(IVB)或式(VB)化合物的一个实施方案中，X6为N、CH或C(CH3)。
本发明的一个实施方案涉及式(VIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、CH3、CH2CH3或异丙基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH、CCH3或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R4a为-NR8R9。
在式(VIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(VIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、卤基、C1-6酰基-、-C1-6羟基烷基、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、R10SO2-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为N、CH或CCH3；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，
X6为N或CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R4a为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。在另一个实施方案中，R4a为氰基、卤基、C1-6酰基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷基或-C1-6卤烷基。在一些实施方案中，R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2。
在式(VIIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(VIIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2和X3中的每一个独立地为CR4或N；其中X2和X3中的一个为N且另一个为CR4；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本发明的一个实施方案涉及式(IXB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，Z为CH。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R4为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。
在式(IXB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(XIIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X6、X7和X8中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X6、X7和X8中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、-OCD3、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
其中当X6为C-OH，X7为N，且X8为CR4时，则含有X2的双环可以在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本发明的一个实施方案涉及式(XIVB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4b和R4d中的一个为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9且另一个为H；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-C(＝O)NR8R9；
R4d为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢或氯；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-C(＝O)NR8R9；
R4d为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4d为-C(＝O)NR8R9；
R4b为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4d为-C(＝O)NR8R9；
R4b为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4b为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4d为H。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R4d为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4b为H。
在式(XIVB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(XVB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4b为氢、羟基、-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4c为H；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
其中当R4b为-OH时，则含有的双环可以在之间互变异构化；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或-NR8R9；
R4c为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基或乙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCD3、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基；
R4c为H；且
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R4b为H、甲氧基、-OCD3、乙氧基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4c为H。
在式(XVB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(XVIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2为CR4或N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本发明的一个实施方案涉及式(XVIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4c为氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、氯、甲基或-CF3；
R4c为氰基或-C(＝O)NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基或乙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、氯、甲基或-CF3；
R4c为氰基或-C(＝O)NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基或乙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R4a和R4b每一个为H、-CH3或卤基。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R4c为氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9。
在式(XVIIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(XVIIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X6和X7中的每一个独立地为CR4或N；X2、X6和X7中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基或-CH2C(＝O)NR8R9；
其中当X6为C-OH且X7为N时，含有的双环X2可以在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本发明的一个实施方案涉及式(XIXB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、卤基或-C1-6烷基；
R4b为H、卤基、氰基、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-；
R4c为H、卤基、甲基、乙基或氰基；
R4N为H、-C1-6烷基、-CH2C(＝O)NR8R9或-CD3；
其中，R4a、R4b或R4c中至少一个不为H；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R4b为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、R7SO2-、-C1-6烷基或氰基，且R4c为H。在另一实施方案中，R4c为甲基、乙基或卤基，且R4b为H。
在式(XIXB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(XXB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、卤基或-C1-6烷基；
R4c为H、卤基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
其中当R4c为-OH时，则双环可以在之间互变异构化；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H；
R4c为-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H；
R4c为-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R4a为H、-CH3或卤基。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R4c为甲氧基、-OCD3、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基或-NR8R9。
在式(XXB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
本发明的一个实施方案涉及式(XXIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X4、X5和X6中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X4、X5和X6中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
其中当X5为CR4且X4为C-OH时，则含有X2的环可以在之间互变异构化；
其中当X4为CR4且X2为C-OH时，则含有X2的环可以在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
本发明的一个实施方案涉及式(XXIIB)化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4b、R4c和R4d每一个为H、卤基、羟基、-C1-6烷基、氰基、C1-6酰基-、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
其中当R4b为羟基时，则具有R4b取代基的吡啶环能够在之间互变异构化；
其中当R4c为羟基时，则具有R4c取代基的吡啶环能够在之间互变异构化；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4b为H；
R4c为-NHR8；其中R8为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R4d为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，
Z为CH；
R1为氢或氯；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4b为H；
R4c为-NHR8；其中R8为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R4d为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R4b为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。在另一实施方案中，R4b为H。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R4c为H、C1-6酰基-、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9。在另一个实施方案中，R4c为H或-NR8R9。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R4d为H、C1-6酰基-、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9。在另一实施方案中，R4d为H、C1-6酰基-或-C(＝O)NR8R9。
在式(XXIIB)化合物的一个实施方案中，R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
在一个实施方案中，本发明涉及选自以下的以下化合物中的一种或多种：
在一个实施方案中，本发明的化合物包括(但不限于)：
在一个实施方案中，本发明的化合物包括(但不限于)：
在一个实施方案中，本发明的化合物包括(但不限于)：
在一个实施方案中，本发明的化合物包括(但不限于)：
在一个实施方案中，本发明的化合物不包括CN 105085489 A、WO 2015/127872、WO2013/014448、CN 105001208 A、CN 104844580 A、WO 2015/175632、WO 2015/188777、WO2016/105525、WO2016060443、WO 2016/029839、WO 2016/054987、WO 2016/015453、WO2016/070816和/或WO 2015/195228中所示例的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物不包括CN 104761585 A和/或CN 104761544A中所示例的化合物。
在式(IB)或其任何子类的一个实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d等为R4的实施方案。类似地，式(IB)的A1a为式(I)的A1的实施方案。此外，式(IB)的A4a'和A4b'分别为式(I)的A4a和A4b的实施方案。本发明通篇使用类似编号系统。
本发明的化合物也可以呈若干互变异构形式存在，且仅仅为了便利起见，本文中描述一种互变异构体，且还应了解涵盖所示形式的其它互变异构体。因此，本文所描绘的化学结构涵盖所示化合物的所有可能互变异构形式。如本文中所用的术语“互变异构体”是指容易彼此互变，使得可以一起平衡存在的异构体。举例来说，酮与烯醇为一种化合物的两种互变异构形式。在另一个实例中，经取代的1,2,4-三唑衍生物可以呈如下所示的至少三种互变异构形式存在：
R’为任选地经取代的烷基。
所属领域的技术人员将认识到，式(I)、式(IB)或其子类结构或种类的化合物的取代基、变量和其它部分应经选择，提供足够稳定而得到可以配制成可接受的稳定药物组合物的化合物的医药学上适用的化合物。此外，所属领域的技术人员将认识到，式(I)、式(IB)或其子类结构或种类的化合物的取代基、变量和其它部分应经选择，使得其将不产生具有违背化学技术的基本原则的结构特征的任何化合物。举例来说，在式(I)或其子类结构或种类的一个实施方案中，a、b、c、d和e的两个键为(形式)双键且剩余键为(形式)单键，使得原子X1、X2、X3、X4和X5中无一个具有两个与其附接的双键。在式(I)的另一实施方案中，在A1、A2和A3下，当X1为N，X2为C＝O、C＝NR10或C＝S，X3为O、S或NR10且X4和X5为C时，则仅仅e为形式双键。在式(I)的另一实施方案中，在A1和A3下，当X1和X4与X5之一为N时，则仅仅b将为(形式)双键。在式(I)的另一实施方案中，在A3下，当X1为C，且X3为O、S或NR10，且X4与X5之一为N时，则仅仅c将为(形式)双键。
药物组合物
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药和药学上可接受的载体。
如制备和实施例中所用，以下术语具有所指示的含义；“ng”是指纳克；“μg”是指微克；“mg”是指毫克；“g”是指克；“kg”是指公斤；“nmole”或“nmol”是指纳摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“mol”是指摩尔；“M”是指摩尔浓度，“mM”是指毫摩尔浓度，“μM”是指微摩尔浓度，“nM”是指纳摩尔浓度，“L”是指升，“mL”是指毫升，“μL”是指微升。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱式盐(包括二酸)。
合适的酸加成盐由形成非毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、丁二酸酯、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱式盐由形成非毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺和锌盐。
关于合适的盐的评述，参见“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”,Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本发明化合物的药学上可接受的盐容易通过将化合物和所需酸或碱的溶液任选地混合在一起来制备。盐可以从溶液沉淀出并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离度可以在完全电离至几乎未电离的范围内变化，
含有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以呈两种或更多种立体异构体存在。在本发明的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体为可能的。在化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分的情况下，可以存在互变异构(‘互变异构现象’)。因而断定单个化合物可以展现超过一种类型异构性。
在本发明所要求的化合物的范畴内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括展现超过一种类型异构性的化合物和其一种或超过一种的混合物。还包括其中平衡离子为旋光(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)的酸加成盐或碱式盐。
顺式/反式异构体可以通过所属领域的技术人员众所周知的常规技术，例如色谱法和分离结晶来分离。
本发明的化合物还可以展现旋转对映异构性，其中尤其在联芳化合物中结合两个芳环的键周围的限制性旋转引起不同旋转异构体在标准周围温度下无法互相转化，且在分子总体上保持热稳定的温度下很可能无法互相转化。在这类情况下，还要求由旋转对映异构性产生的不同立体异构体。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)、特别模拟移动床(SMB)组态来拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
可替代地，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的光学纯的化合物，例如醇反应，或在本发明的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与例如酒石酸或1-苯基乙胺的酸或碱反应。所得非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分离结晶来分离，且通过熟练技术人员众所周知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化为对应纯对映异构体。
本发明的手性化合物(和其手性前体)可以使用色谱法、通常HPLC，在流动相由含有0至50％异丙醇、通常2至20％和0至5％烷基胺、通常0.1％二乙胺的烃、通常庚烷或己烷组成的不对称树脂上呈对映异构体增浓形式获得。洗脱物进行浓缩，得到增浓混合物。
立体异构体的混合物可以通过所属领域的技术人员已知的常规技术来分离。[参见例如“Stereochemistry of Organic Compounds”,E L Eliel(Wiley,New York,1994).]
本发明包括本发明的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子经具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子置换。
适于包括于本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
本发明的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分配研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于容易掺入且检测方式容易而尤其可用于达成此目的。
经例如氘(即2H)的重同位素取代可以从代谢性稳更定性大得到某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量需求降低，由此在一些情况下可以为优选。
经例如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代可用于正电子发射计算机断层扫描(PET)研究中用于检查底物受体占用情况。
本发明的同位素标记化合物一般可以通过所属领域的技术人员已知的常规技术或通过类似于随附实施例和制备中描述的方法的方法，使用适当同位素标记试剂代替先前采用的未标记试剂制备。
本发明的化合物可以呈前药施用。因此，自身几乎不具有药理学活性的本发明化合物的某些衍生物在施用于体内或身体上时通过例如水解分裂而转化成具有所需活性的式1(或本文中公开的其它式)化合物。这类衍生物称为‘前药’。关于前药使用的其它信息可以见于‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷,ACS Symposium Series(THiguchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987(E B Roche编辑,American Pharmaceutical Association)。
前药可以例如通过如例如“Design of Prodrugs”,H Bundgaard(Elsevier,1985)中描述，用所属领域的技术人员已知的某些部分作为‘前驱部分’，置换本发明的化合物中存在的适当官能团来产生。
这类前药的一些实例包括：
在化合物含有羧酸官能团(-COOH)的情况下，其酯，例如氢经C1-C6烷基置换；
在化合物含有醇官能团(--OH)的情况下，其醚，例如氢经C1-C6烷酰基氧基甲基(-C1-C6酰氧基甲基)置换；
在化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R不为H)的情况下，其酰胺，例如一或两个氢经(C1-C10)烷酰基(-C1-C10酰基)置换。
根据上述实例的置换基团的其它实例和其它前药类型的实例可以见于上述参考文献中。
最后，本发明的某些化合物自身可以充当本发明的其它化合物的前药。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明涉及一种可用于治疗选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌和胃癌的癌症的方法。在另一实施方案中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一个实施方案中，本文中公开的方法涉及癌症的治疗，其中癌症由EGFR的外显子20结构域中的突变引起。在一些实施方案中，EGFR的外显子20结构域中的突变选自NPG、ASV或T790M。在一个实施方案中，EGFR的外显子20结构域中的突变为T790M，同时存在外显子19插入突变或外显子21点突变。
在一个实施方案中，癌症治疗方法尤其适用于对除本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药外的激酶抑制剂具有抗性的患者。在另一实施方案中，激酶抑制剂为EGFR抑制剂。
本发明还关于一种用于抑制有需要的患者中EGFR或其突变的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，突变在EGFR的外显子20结构域中。
本发明进一步关于治疗方法和用途，其包含单独或与其它治疗剂或姑息剂组合施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或抑制哺乳动物中的细胞增殖、细胞侵入、转移、细胞凋亡或血管生成的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或抑制哺乳动物中的细胞增殖、细胞侵入、转移、细胞凋亡或血管生成的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及第二治疗剂，其中本发明化合物与第二治疗剂一起的量有效治疗或抑制所述细胞增殖、细胞侵入、转移、细胞凋亡或血管生成。
在一个实施方案中，第二治疗剂为选自由以下组成的组的抗肿瘤剂：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、插入型抗生素、生长因子抑制剂、放射线、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素药物和抗雄激素药物。
在其它实施方案中，细胞增殖、细胞侵入、转移、细胞凋亡或血管生成由RTK的erbB家族、主要是EGFR介导，且最可能由EGFR的T790M突变形式介导。
在另一实施方案中，细胞增殖、细胞侵入、转移、细胞凋亡或血管生成与选自由以下组成的组的癌症有关：胶质母细胞瘤、肺癌(例如鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、恶性腺瘤、细支气管肺泡癌(BAC)、病灶侵入的BAC、具有BAC特征的恶性腺瘤和大细胞癌)、胰腺癌、头颈部癌(例如鳞状细胞癌)、乳腺癌、结肠直肠癌、上皮细胞癌(例如鳞状细胞癌)、卵巢癌和前列腺癌，以及过度表达erbB家族成员或含有erbB家族的致癌活化突变体，不管这些蛋白质是否在肿瘤中过度表达的任何其它癌症。
本发明的另一实施方案涉及本发明的化合物，其用作药剂，且具体来说，用于治疗其中抑制EGFR和/或突变EGFR蛋白(例如L858R/T790M EGFR)活性可以获得益处的疾病，例如癌症。本发明的再一实施方案涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗EGFR介导的疾病和/或病状，尤其上列疾病和/或病状的具有EGFR抑制活性的药物。
术语“治疗有效量”是指化合物在一定程度上将减轻所治疗的病症的一种或多种症状的量。关于癌症的治疗，治疗有效量是指具有缩小肿瘤尺寸、抑制(即减缓或停止)肿瘤转移、抑制(即减缓或停止)肿瘤生长或肿瘤侵入和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种征象或症状的作用的量。
治疗有效量容易通过主诊医师，如所属领域的技术人员，通过使用常规技术和通过观测在相似环境下获得的结果来确定。在确定治疗有效量、剂量时，主诊医师考虑许多因素，包括(但不限于)：哺乳动物物种；其体型、年龄和整体健康；受累的特定疾病；受累程度或疾病严重度；个别患者的反应；施用的具体化合物；施用模式；施用的制剂所特有的生物可用性；所选剂量方案；相伴药物治疗的使用；和其它相关环境。
除非另有指示，否则如本文所用，术语“治疗”意谓逆转、缓和、抑制这类术语所应用的病症或病状或者这类病症或病状的一种或多种症状进展或予以预防。术语“治疗”还指如“治疗”在刚刚上文所定义的治疗行为。术语“治疗”还包括哺乳动物的辅助治疗。
如本文所用，“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵入生长或肿瘤，包括根据形成其的细胞类型命名的实体瘤、血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的实例包括(但不限于)肉瘤和癌瘤。血液癌症的实例包括(但不限于)白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。术语“癌症”包括但不限于起源于体内特定部位的原发性癌、从其开始的地方扩散至身体其它部分的转移癌、缓解后从原始原发性癌复发和在具有不同类型的先前癌症的历史的人中呈新原发性癌的第二原发性癌。
在另一实施方案中，本发明提供一种抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞与有效抑制细胞增殖的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。在另一实施方案中，本发明提供诱发细胞凋亡的方法，其包括使细胞与有效诱发细胞凋亡的量的本文中描述的化合物接触。
“接触”是指使本发明的化合物或药学上可接受的盐与在特定细胞类型中起转化作用的表达突变EGFR或其它标靶激酶之一的细胞以化合物可影响EGFR或另一激酶的活性的方式直接或间接在一起。接触可以在体外(即在人工环境中，例如(但不限于)试管或培养基中)或在体内(即在活生物体内，例如(但不限于)小鼠、大鼠或兔)实现。
在一些实施方案中，细胞在例如癌细胞系的细胞系中。在其它实施方案中，细胞在组织或肿瘤中，且组织或肿瘤可以在包括人类的哺乳动物中。
本发明化合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法实现。所述方法包括口腔途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。
给药方案可以进行调整以提供最佳所需反应。举例来说，可以施用单个丸剂，可以随时间施用若干个分剂量，或剂量可以根据治疗情况的紧急，按比例降低或增加。尤其宜将肠胃外组合物配制成单位剂型以便于施用和剂量一致性。
如本文所用，单位剂型是指适合作为单一剂量用于待治疗的哺乳动物的物理离散单元；每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及所需药物载体。本发明的单位剂型的规格由以下规定并直接视以下而定：(a)化学治疗剂的独有特性和有待实现的特定治疗或预防作用；和(b)所属领域中关于混配用于治疗个体中的敏感性的这类活性化合物所固有的限制。
适当剂量可以随有待治疗的病状的类型和严重度而变化，且可以包括单个或多个剂量。主诊医师了解对于任何具体的哺乳动物，具体的给药方案应随时间根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断来调整，且本文中阐述的剂量范围仅为示例性的，且不意图限制所要求的组合物的范畴或实施。举例来说，剂量可以基于药物动力学或药效学参数，所述参数可以包括例如毒性效应的临床效应和/或实验室值。因此，本发明涵盖如所属领域的技术人员所确定的患者内剂量递增。确定施用化学治疗剂的适当剂量和方案为相关领域中所众所周知的，且应了解一旦提供本文中公开的教示内容，那么所属领域的技术人员可以完成。
本发明化合物的适用剂量可以通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性来测定。对治疗使用来说所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选的具体盐，而且还随给药途径、所治疗病状的性质和患者年龄和条件而变化，且最终将由主治医师或临床医师决定。
本发明的化合物可以在每天约0.1至约2,000mg范围内的剂量施用于患者。对于体重约70公斤的正常成年人，每天每公斤体重约0.01至约10mg范围内的剂量为优选的。然而，所用特定剂量可以改变。举例来说，剂量可以视许多因素而定，包括患者需要、所治疗的病状严重度和所用化合物的药理学活性。具体患者的最佳剂量的确定为所属领域的技术人员所众所周知的。在有些情况下，低于上述范围的下限的剂量可能是足够的，而在其它情况下，可以采用较大剂量，而不引起有害副作用，限制条件为这类较大剂量首先分成若干较小剂量在一天中施用。
本发明的药物组合物可以呈单一单位剂量或多个单一单元剂量制备、包装或整批出售。如本文所用，“单位剂量”为包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量一般等于活性成分将施用于个体的剂量或这类剂量的适合分数量，例如此类剂量的一半或三分之一。
本发明的药物组合物中活性成分、药学上可接受的载体和任何其它成分的相对量可以视所治疗的个体的身份、体型和条件并进一步视组合物的施用途径而变化。举例来说，组合物可以包含0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
所属领域的技术人员将显而易见适于递送本发明化合物的药物组合物和其制备方法。这类组合物和其制备方法可以见于例如‘Remington's Pharmaceutical Sciences’,第19版(Mack Publishing Company,1995)，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。
本发明的化合物可以经口施用。经口施用可以包括吞咽，以便化合物进入胃肠道，或可以采用经颊或舌下施用，由此，化合物直接从嘴进入血流。适于经口施用的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有微粒的胶囊、液体或粉剂、菱形糖(包括填充液体)、咀嚼片剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜(包括粘膜粘着剂)、珠剂、喷雾和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这类制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过复原固体来制备。
本发明的化合物也可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如Expert Opinion inTherapeutic Patents,11(6),981986,Liang和Chen(2001)(以引用的方式整体并入本文中)中描述的剂型。
对于片剂剂型，视剂量而定，药物可以构成剂型的1wt％至80wt％、更通常剂型的5wt％至60wt％制成。除药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和海藻酸钠。一般来说，崩解剂将构成剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。
粘合剂一般用于赋予片剂制剂粘性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、凝胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟基丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、脱水物等等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以任选地包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80和滑动剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以构成片剂的0.2重量％至5重量％，且滑动剂可以构成片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂一般还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂一般构成片剂的0.25重量％至10重量％、优选0.5重量％至3重量％。
其它可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
片剂掺合物可以直接或通过滚筒压缩形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物部分可以为湿的，干的，或熔融粒化，熔融凝结，或在制片前挤压。最终制剂可以包含一层或多层并可以包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可以进行囊封。
片剂制剂论述于“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷”,H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)中。
上方论述的用于各种类型施用的上述制剂可以配制成立即释放和/或缓释。缓释制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放。用于达成本发明的目的的合适缓释制剂描述于美国专利第6,106,864号。例如高能量分散液和渗透和涂布颗粒的其它合适释放技术的细节将见于Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。口香糖用于实现控制释放的用途描述于WO 00/35298。
本发明的化合物也可以直接施用血流、肌肉或内脏器官。适合肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅骨内、肌肉内和皮下施用。合适的肠胃外施用的装置包括针(包括显微针)式注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常为可以含有例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选3至9的pH值)的赋形剂的水溶液，但对于一些应用，其可能更适合配制为无菌非水溶液或干燥形式以与例如无菌无热原质的水的合适媒介物结合使用。
在无菌条件下例如通过冻干制备肠胃外制剂容易使用所属领域的技术人员众所周知的标准医药技术来实现。
用于制备肠胃外溶液的本发明化合物的溶解性可以通过使用适当配制技术，例如并入增溶剂增加。
用于肠胃外施用的制剂可以配制成立即释放和/或缓释。因此，本发明的化合物可以配制为固体、半固体或触变性液体以作为植入储槽施用，提供活性物质的缓释。这类制剂的实例包括经药物涂布的支架和聚(乙交酯-共-dl-丙交酯)或PGLA微球体。
本发明的化合物可以与可溶性大分子实体，例如环糊精和其合适衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以提高其溶解性、溶解速率、味道掩蔽、生物可用性和/或稳定性，用于任一上述施用模式。例如发现药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和施用途径。包含复合物与非包含复合物都可以使用。作为直接与药物复合的替代，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精最常用于达成所述目的，其实例可以见于国际专利申请No.WO 91/11172、No.WO 94/02518和No.WO 98/55148。
术语“组合疗法”是指本发明的化合物与至少一种其它药物或药剂一起相继或同时施用。组合疗法涵盖本发明的化合物和其它治疗剂于分开剂型或于相同药物制剂中使用。本发明的化合物可以与一种或多种治疗剂组合使用(同时、相继或分开施用)。
在本发明的一个实施方案中，与本发明的化合物和本文中描述的药物组合物结合使用的抗癌剂为抗血管生成剂(例如使肿瘤停止发展新血管的药剂)。抗血管生成剂的实例包括例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、促血管生成素抑制剂、PKCI3抑制剂、CQX-2(环加氧酶II)抑制剂、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。优选抗血管生成剂包括舒尼替尼(sunitinib)(SutenFM)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)和阿西替尼(axitinib)(AG 13736)。
其它抗血管生成剂包括瓦他拉尼(vatalanib)(CGP 79787)、索拉非尼(Sorafenib)(NexavarTM)、哌加他尼钠(pegaptanib octasodium)(MacugenTM)、凡德他尼(vandetanib)(ZactimaTM)、PF-0337210(Pfizer)、SU 14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、兰尼单抗(ranibizumab)(Lucentis TM)、NeovastatTM(AE 941)、四硫钼酸盐(CoprexaTM)、AMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(Sanofi-Aventis)、XL880(Exelixis)、替拉替尼(telatinib)(BAY 57-9352)和CP-868,596(Pfizer)。
可以结合本发明的化合物和本文中描述的药物组合物使用的抗血管生成剂的其它实例包括塞来考昔(celecoxib)(CelebrexTM)、帕瑞考昔(parecoxib)(DynastatTM)、地拉考昔(deracoxib)(SC 59046)、鲁米考昔(lumiracoxib)(PreigeTM)、伐地考昔(valdecoxib)(BextraTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、埃拉莫德(iguratimod)(CareramTM)、IP 751(lnvedus)、SC-58125(Pharmacia)和艾托考昔(etoricoxib)(Arcoxia TM)。其它抗血管生成剂包括依昔舒林(exisulind)(Aptosyn TM)、双水杨酯(AmigesicTM)、二氟苯水杨酸(diflunisal)(DolobidTM)、布洛芬(ibuprofen)(MotrinTM)、酮洛芬(ketoprofen)(OrudisTM)、萘丁美酮(nabumetone)(RelafenTM)、吡罗昔康(piroxicam)(FeldeneTM)、萘普生(naproxen)(AIeveTM、Naprosyn TM)、双氯芬酸(diclofenac)(Voltaren TM)、吲哚美辛(indomethacin)(IndocinTM)、舒林酸(sulindac)(ClinoriITM)、托美汀(tolmetin)(TolectinTM)、依托度酸(etodolac)(LodineTM)、酮咯酸(ketorolac)(ToradoITM)和奥沙普嗪(oxaprozin)(DayproTM)。其它抗血管生成剂包括ABT 510(Abbott)、埃拉斯它(apratastat)(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、英西利德(incyclinide)(MetastatTM)和PCK 3145(Procyon)。其它抗血管生成剂包括阿维A(acitretin)(Neotigason TM)、普利德辛(plitidepsin)(aplidine TM)、斯冷替(cilengtide)(EMD 121974)、考布他汀(combretastatin)A4(CA4P)、芬维A胺(fenretinide)(4 HPR)、哈洛夫酮(halofuginone)(TempostatinTM)、PanzemTM(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(Pfizer)、瑞比斯它(rebimastat)(BMS 275291)、卡妥索单抗(catumaxomab)(RemovabTM)、来那度胺(lenalidomide)(RevlimidTM)、角鲨胺(squalamine)(EVIZONTM)、沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)、UkrainTM(NSC 631570)、VitaxinTM(MEDI 522)和唑来膦酸(zoledronicacid)(Zometa TM)。
在另一实施方案中，抗癌剂为所谓信号转导抑制剂(例如抑制调节分子控制细胞内通信的细胞生长、分化和存活的基本过程的方式)。信号转导抑制剂包括小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更特定来说，信号转导抑制剂包括例如法呢基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、Pl3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT通路的抑制剂和所谓多标靶激酶抑制剂。优选的信号转导抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)(IressaTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、舒尼替尼(SutentTM)和伊马替尼(GleevecTM)。
可以与本发明的化合物和本文中描述的药物组合物结合使用的信号转导抑制剂的其它实例包括BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(lonafarnib)(SarasarTM)、吡利曲索(pelitrexol)(AG 2037)、马妥珠单抗(matuzumab)(EMO 7200)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(TheraCIM h-R3TM)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(ZactimaTM)、帕唑帕尼(pazopanib)(SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)和CerveneTM(TP 38)。信号转导抑制剂的其它实例包括PF-2341 066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼(canertinib)、帕妥株单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、拉帕替尼(Lapatinib)(TycerbTM)、培利替尼(pelitinib)(EKB569)、米替福新(miltefosine)(MiltefosinTM)、BMS 599626(Bristol-Myers Squibb)、Lapuleucel-T(NeuvengeTM)、NeuVaxTM(E75癌症疫苗)、OsidemTM、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、帕尼单抗(VectibixTM)、拉帕替尼(TycerbTM)、培利替尼(EKB 569)和帕妥株单抗(OmnitargTM)。信号转导抑制剂的其它实例包括ARRY 142886(Array Biopharm)、依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、佐他莫司(zotarolimus)(EndeavorTM)、坦西莫司(temsirolimus)(ToriseITM)和AP 23573(ARIAO)。另外，其它信号转导抑制剂包括XL 647(Exelixis)、索拉非尼(NexavarTM)、LE-AON(Georgetown University)和GI-4000(Globelmmune)。其它信号转导抑制剂包括ABT 751(Abbott)、阿维西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、英地苏兰(indisulam)(E 7070)、赛利西布(seliciclib)(CYC 200)、BIO 112(Onc Bio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PO 0332991(Pfizer)和AG 024322(Pfizer)。
在信号转导抑制剂中，公认本发明的药剂与例如埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼、来那替尼(neratinib)、培莱替尼(peletinib)和达可替尼(dacomitinib)的其它erbB家族抑制剂组合使用尤其受到关注。所有这些化合物都具有足够具有基于机制的剂量限制性毒性的野生型erbB激酶抑制活性，但所有都可以在可耐受水平下给药，且证明临床活性优良。其主要弱点之一为对这些药物反应良好的肿瘤趋向于具有使肿瘤反常地对抑制剂敏感的erbB突变，但当与第二突变组合时，趋向于使肿瘤对这些药剂极具抗性。已经在上文论述促进此过程的选择压力。本发明的化合物靶向主要抗性突变体，且因为其对野生型酶几乎无活性，所以不会增加基于机制的毒性。然而，其将进化的双重突变体作为原始敏感突变体置于相同选择缺点下，因此将大大减缓或可能一起阻止抗性品系的出现。因此，此组合将证明在临床上非常适用。
本发明涵盖本发明的化合物与经典抗肿瘤剂一起使用。经典抗肿瘤剂包括激素调节剂(例如激素、抗激素、雄激素激动剂、雄激素拮抗剂和抗雌激素治疗剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HOAC)抑制剂、基因沉默剂或基因活性剂、核糖核酸酶、蛋白模拟物(proteosomics)、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、聚(AOP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、微管抑制剂、抗生素、植物来源纺锤体抑制剂、铂配位化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向剂(VTA)和抑制素。
与本发明的化合物组合使用的抗肿瘤剂的实例包括Velcade(硼替佐米(bortezomib))、9-氨基喜树碱、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、艾多替瑞(edotecarin)、依沙替康(exatecan)(Daiichi)、吉马替康(gimatecan)、10-羟基喜树碱、依立替康盐酸盐(irinotecan HCl)(Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin(卢比替康(rubitecan),Supergen)、托泊替康(topotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、依立替康、艾多替瑞、托泊替康、阿柔比星(aclarubicin)、亚德里亚霉素(adriamycin)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、蒽那霉素(annamycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、伊达比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、柰莫柔比星(nemorubicin)、诺消灵(novantrone)(米托蒽醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、塔福泊得(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、Zinecard(右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥N-氧化物、环磷酰胺(cyclophosphamide)、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕醌(apaziquone)、泊罗斯星(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)和铂配位烷基化化合物，例如顺铂(cisplatin)、Paraplatin(卡铂(carboplatin))、依铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、Eloxatin(奥沙力铂(oxaliplatin),Sanofi)、链脲霉素(streptozocin)、赛特铂(satraplatin)和其组合。
本发明亦涵盖本发明的化合物与以下一起使用：二氢叶酸还原酶抑制剂(例如甲氨蝶呤(methotrexate)和葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、嘌呤拮抗剂(例如6-巯基嘌呤核糖苷、巯基嘌呤(mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)(Clolar)、氟达拉滨(fludarabine)、奈拉滨(nelarabine)和雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶)、Alimta(培美曲塞二钠(premetrexed disodium))、卡培他滨(capecitabine)(Xeloda TM)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、GemzarTM(吉西他滨(gemcitabine))、Tegafur、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、氟尿嘧啶(cytarabine)(包括烷磷盐(ocfosfate)、磷酸盐硬脂酸盐、持续释放和脂质体形式)、依诺他滨(enocitabine)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)(Vidaza)、地西他滨(decitabine)和乙炔胞啶(ethynylcytidine)和其它抗代谢物，例如依氟鸟氨酸(eflornithine)、羟基脲(hydroxyurea)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、诺拉曲塞(nolatrexed)(Thymitaq)、三呯(triapine)、曲麦克特(trimetrexate)和(N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)和其组合。
用于与本发明的化合物、任选地一种或多种其它药剂的组合疗法中的经典抗肿瘤细胞毒性剂的其它实例包括Abraxane(Abraxis BioScience,Inc.)、Batabulin(Amgen)、长春氟宁(Vinflunine)(Bristol-Myers Squibb Company)、放线菌素D(actinomycin D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)(净司他丁(Zinostatin))、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)(Navelbine)、多西他赛(docetaxel)(Taxotere)、奥塔他赛(Ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(包括Taxoprexin，一种DHA/太平洋紫杉醇结合物)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(Eloxatin)、沙铂、Camptosar、卡培他滨(Xeloda)、奥沙利铂(Eloxatin)、泰索帝阿利维A酸(Taxotere alitretinoin)、卡福酰胺(Canfosfamide)(TelcytaTM)、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸(ibandronic acid)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、培加帕酶(pegaspargase)(OncasparTM)、乙丙昔罗(Efaproxiral)(EfaproxynTM-放射疗法)、贝沙罗汀(bexarotene)(TargretinTM)、替米利芬(Tesmilifene)、TheratopeTM(Biomira)、视黄酸(Tretinoin)(VesanoidTM)、替拉扎明(tirapazamine)(TrizaoneTM)、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)(XcytrinTM)CotaraTM(mAb)和NBI-3001(ProtoxbTherapeutics)、聚谷氨酸太平洋紫杉醇(polyglutamate-paclitaxel)(XyotaxTM)和其组合。
实施例
实验
本发明化合物的合成
本发明的化合物可以通过所属领域的技术人员已知的多种方法制备，且下文说明一些制备这些化合物的合成方案。
本发明的化合物可以视为由四个连锁的组分组成：A环(A’)，其可以为单环或双环；中心吖嗪环(B’)，其通常为2,4,(5)-取代的嘧啶(或双环同源物)；苯胺(C’)或3-氨基吡啶部分；和C’环上的亲电侧链(D’)，从而形成连锁的A’-B’-C’-D’结构。这容许四个组分中的每一个与其它三个组分组合使用，允许大量类似物由相对较少的构建嵌段以节约而有效的方式合成。
此文件中说明的大多数合成始于经由所属领域的技术人员已知的多种化学反应，制备A’次单元，然后将其附接于B’次单元，从而形成A’-B’部分，许多化学反应例示于下文中。现通过B’环上的卤素原子经C单元游离伯胺置换，来附接C-单元，从而形成A’-B’-C’实体。通过还原例如硝基或叠氮基的前驱基团，或通过将经保护的伯胺脱除保护基，使得C-实体初期的伯胺不被遮蔽，然后D-次单元经由酰化或磺化反应附接于此游离胺。
在许多情况下，D-次单元虽然在体内充当亲电体，但实际上为相当弱的亲电体，且可能经受住多种适当的化学反应条件，其似乎对于丙烯酰胺基和巴豆酰胺基D’物质尤其如此。此外，A’-次单元一旦并入较大实体中即可能具有彼此相当不同的化学反应性，有时允许其在合成后期和随后反应期间使其一般呈惰性的其它时间改性。A’-B’-C’连锁实体中的吖嗪环倾向于具有低化学活性。这容许使用其它反应次序。举例来说，如果A’部分略具化学反应性，那么有时在A’-B’偶合后，或A’-B’-C’实体装配后，或有时甚至在A’-B’-C’-D’实体完全装配后，可以对A’-部分进行最终化学改性。或者A’-B’-C’实体可以进行装配，然后C环可以例如通过与硝基邻位的亲电氟经R3胺、硫醇或醇化物亲核体置换进行改性。所属领域的技术人员会发现这类与“典型”直链A至D组合件的偏离的许多机会，且以下反应中说明若干这类反应顺序。
A’-B’偶合
其中两个卤素原子(Q1和Q2)彼此呈1,3-关系的本发明的中心吖嗪环都可以购得，且这些卤素之一可以始终优先于另一个置换(即使原始吖嗪为对称的)。正常，更具反应性的Q基团(在2,4-二氯嘧啶的情况下，为4-氯)可以经氮或碳亲核体以优良产率置换，留下另一基团随后在潜在剧烈条件下经胺亲核体置换。在嘧啶情况下，A’-B’联芳基部分正常为4-取代-2-氯嘧啶，且因为此专利中公开的大多数合成使用这类中间物，所以其被列为实验部分中的A中间物。
这里描述的联芳基可以经由C或N原子连接于中心吖嗪的C原子。如果A’环为6元环，那么联芳基必须通过形成碳-碳键来制备。这类合成为所属领域的技术人员所众所周知的，且可以包括斯蒂勒(Stille)、根岸(Negishi)、乌尔曼(Ullmann)或铃木类型催化反应，或其许多变体，以及许多其它反应顺序，都为所属领域的技术人员所知。如果A’-部分的连接部分为含有N原子的五元芳环，那么环可以经常通过C原子或N原子附接。质子提取可以驱动C或N烷基化，视确切的系统和存在的平衡离子和催化剂的性质而定，且尤其在吲哚样芳族化合物下，N对比C的烷基化通常完全为所属领域的技术人员可控制。
此外，一旦形成A’-B’联芳基，那么常可以对分子的A’部分进行选择性反应，因为第二卤素常具相当低的反应性。若干这类实例在以下实验公开内容中说明。
C’-次单元含有伯胺，所述伯胺将用于置换第二Q物质。这可以在酸催化(最常见方法)或碱催化条件下或在过渡金属催化下进行，且所有这些都在现有技术中充分例示，例如布赫瓦尔德反应(Buchwald reaction)，和以下一些实施例中。虽然以上未特别论述，或下文未特别例示，但也可以用卤素置换苯胺的伯胺，并用氨或合适前体(叠氮化物、三氟乙酰胺、磺酰胺等)置换第二Q基团，根据需要进行改性，然后在过渡金属催化条件下置换C-单元上的卤素，接着如果使用其，那么从氮去活化基团。C’-部分还含有用于附接亲电D’-部分的胺的前体，尤其是硝基，或经保护的胺，尤其t-Boc胺基。3-硝基的优点在于其可以将4位上其邻位的离去基团活化以便进行亲核取代，从而容易在所述位置上引入许多R3侧链，尤其是胺。在C’部分具有4-取代基氟尤其有利于促进此反应，但包括碳连接的链的其它侧链可以通过在4位具有其它卤素，然后进行过渡金属偶合反应，例如斯蒂勒、铃木、薗头(Sonagishira)和布赫瓦尔德反应来产生。
A’-B’-C’实体容易构建，以促进对A’或C’部分的改性。因为连接于D’-亲电体的C’芳族环上的胺为伯胺，所以在B’-C’偶合期间其需要保护，因此在此位置上几乎一直需要反应，且本文中揭露的大多数合成都具有这类反应。然而，如果3-胺前体高度活化而可以置换4-卤素(例如硝基)，那么可以在引入R3前进行(A’-)B’-C’偶合，且将R3引入A’-B’-C’上的一些实例在下文中公开。
通常在合成结束时，添加亲电D’部分，得到完成的本发明化合物。然而，如上所提及，如果若干D’-基团的化学反应性足够低，尤其当呈相对较弱的拉电子酰胺存在时，容许对完成的A’-B-‘C’-D’实体进行多种转变，尤其是在某些基团引入A’-部分上时，此可能干扰一些早先的化学作用，且一些这类实例也在下文中公开。
原则上，B’-C’偶合将与预先形成的完整C’-D’片段一起工作，因为附接有D’单元的苯胺/3-氨基吡啶片段将具有至少作为亲核体的伯胺用于与将使用的大多数“单体”C’部分进行B’-C’偶合。这里，相同C’部分起始物质可以如先前所用，但需要保护1-胺，暴露3-胺、将其酰化或其磺酸化，然后1-胺脱除保护基。接着可以使用此C’-D’片段来偶合于合适的A’-B’片段，以形成最终A’-B’-C’-D’实体，且若干这类合成在下文中公开。
因此，此专利申请内描述的反应不仅能够制备本发明的例示化合物，而且使用本文中描述的反应和其在所属领域的技术人员容易获得的化学文献中的变体，也容许产生许多其它化合物，包括此专利申请内要求的未特别例示的那些化合物。此外，如前所提及，因为本发明化合物的模块性，且能够制备每个模块的若干实例，所以可以使用本申请中的公开所赋予的化学，产生大量化合物。例如，可以使用3-氨基吡啶基C’部分代替3-苯胺基C’部分，使用本申请中论述的反应条件，与此专利中公开的大多数A’-B’部分组合。作为另一个实例，C’-部分的前体的硝基苯胺上4-氟基的置换可以被一系列非常广泛的胺，使用此文件中公开的条件置换。
方案1展示制备本发明化合物的通用方案，如下说明：A为A1，经由五元环的1-(3-)位连接于中心吖嗪的6,5-双环系统，且Y为α,β-不饱和烯酰胺。合成包括制备五个组分：适当经取代的吖嗪1A，其在必需氮的邻位和对位含有离去基团Q1和Q2，通常而不一定为卤素；合适A基团2A(在此情况下为A1)，其中T1表示作为Q1的合适偶合搭配物的基团；适当间硝基苯胺，或3-氨基-5-硝基吡啶4A，具有离去基团Q3，可能为卤素；适当侧链R3T2 5A，其中T2、通常氢为经由置换Q3而偶合的适当离去基团；和最后适当亲电体9A，此处以烯酰氯说明，其中Q4为与芳族胺偶合的适当离去基团。组分1A、2A、4A、5A和9A中的一些可购得，且如果其不可购得，那么其可以通过所属领域的技术人员已知的方法制得。
方案1.以[6.5]-双环A基团和烯酰基Y-基团说明的通用合成
此合成方案描述一种通常使用的策略，其基本上使A’依序连接于B’，接着附接于已附接R3侧链的C’部分，然后在还原硝基后，附接D’以完成所述合成。在方案1的第一步骤中，吖嗪1A作为B’部分在其4位与A’部分[6.5]-双环2A在其1或3位偶合，总体上失去Q1T1，形成中间物3A。这类偶合时常为卤素离子经氮或基于氮的阴离子置换，但同等地，可以包括通过所属领域的技术人员所众所周知的方法，例如斯蒂勒、根岸或铃木偶合或弗赖德尔-格拉夫芳基取代(Freidel-Crafts aryl substitution)形成碳-碳键。在步骤2中，4A上的Q3经5A置换，失去Q3T2，形成中间物6A，完整C’部分。这类偶合时常为卤素离子经氮或基于氮的阴离子置换，但同等地，可以包括通过所属领域的技术人员所众所周知的方法，例如斯蒂勒、根岸或铃木偶合形成碳-碳键。
在步骤3中，6A的氨基氮用于使用所属领域的技术人员已知的方法置换A’B’部分中间物3A的Q2，形成A’-B’-C’连锁中间物7A。7A的硝基接着使用例如铁/乙酸或催化氢化的所属领域的技术人员众所周知的方法还原成中间物8A的氨基。在此说明性通用情况下完整A’-B’-C’-D’最终产物10A1Y1 的合成通过胺8A与合适烯酸衍生物9A进行酰胺偶合来完成，其中离去基团Q4可以为卤化物、活化酯、酸加偶合剂或所属领域的技术人员已知的适于肽偶合的其它活化酸衍生物。本发明的其它化合物通过类似的方法，利用不同的A和Y基团，使用所属领域的技术人员都众所周知的适当起始物质和偶合反应制得。
方案2.以[6.5]-双环A基团和烯酰基Y-基团说明的替代通用合成
在方案2中，说明替代策略之一，其使用与方案1中类似的组分。在此情况下，说明性A1(A’)组分为5-连接的6,5-氮杂芳族系统。第一步与前面相同，其中A’部分2B通过前面描述的相同类型的反应偶合于B’吖嗪1A，形成3B A’-B’实体，如方案1中。此处说明两个替代途径2A和2B，形成C’-D’片段，其将在后面或在所述顺序结束时与A’-B’偶合，因为最佳化学条件必须比方案1中针对苯胺和吡啶所需条件更困难一些。
在方案2A中，除了胺经适当保护外，起始硝基苯胺4B类似于4A。R3部分如前，通过置换Q3而引入，然后硝基还原成未经保护的胺，得到适当C’片段6B。接着此在游离胺上用D’部分9A酰化，且通过从原始胺去除保护基，完成准备偶合的C’D’实体11B。在方案2B中，卤基硝基吡啶的高而具选择性的反应性容易制备4C部分，其中W为随后容易变成胺的基团。此甚至可以为质子，因为在通过5A置换Q3引入R3后，吡啶的5位相当高地被活化至进行亲电芳族取代。在非还原条件下W经游离胺置换将使得C’实体为硝基苯胺6C，其中正确位置的游离胺用于由D’实体9A酰化。3-硝基轻度还原成胺完成此C’-D’部分11C的制备，呈准备好进行最终偶合的形式。
在许多情况下，作为合成的最后一步，使用与如方案1所述用于将A’B’片段偶合于C’部分相同类别的偶合，使3A上的Q2片段经11B或11C上的游离胺置换，产生实体12A1Y1 和13A1Y1 。这里可以采用许多相同条件，因为尤其丙烯酰胺D’部分经常足够稳固，而无法进行这里使用的胺置换反应。或者，在此反应中可以使用最终D’亲电体的前体且在完成此偶合后，活化最终亲电物质。
中间物
A1.2-氯-4-吲哚-1-基嘧啶.
在0℃下向吲哚(3.93g，33.56mmol)于DMF(50mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.61g，40.27mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(5.00g，33.56mmol)，接着将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(300mL)淬灭并将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，将合并的有机层用水(300mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-吲哚-1-基嘧啶(2.00g，26％)。
1H NMR:(MeOD 400MHz):δ8.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝3.6Hz,2H)。
A2.2-氯-4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-甲基吲哚(4.40g，33.56mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.61g，40.27mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(5.00g，33.56mmol)，并将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且用EtOAc(200mL×3)萃取，将合并的有机层用水(200mL×4)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶(2.90g，35％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(d,J＝6.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),2.28(s,3H)。
A3.2-氯-4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在N2下向吲哚(4.00g，34.14mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加NCS(4.56g，34.14mmol)。将混合物在15℃下搅拌4小时，且倾倒至H2O(200mL)，过滤且用H2O(20mL)洗涤。干燥固体，得到3-氯吲哚(5.00g，96％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.12-7.10(m,1H)。
在0℃下在N2下向3-氯吲哚(3.00g，19.79mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，950mg，23.75mmol)并将混合物搅拌30分钟。接着添加2,4-二氯嘧啶(2.95g，19.79mmol)并在15℃下搅拌4小时。将混合物倾倒至H2O(200mL)，过滤且用H2O(100mL)洗涤。将固体用EtOAc(200mL)洗涤。干燥固体，得到2-氯-4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶(1.20g，23％)。
1H NMR:(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.41-7.28(m,1H),7.27-7.26(m,1H)。
A4.2-氯-4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-氰基吲哚(3.05g，21.48mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.48mmol)，并将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭并将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机层且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶(3.20g，58.5％)。
1H NMR:(400MHz DMSO-d6):δ9.15(s,1H),8.89(d,J＝5.6Hz,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H)。
A5.2-氯-4-(4-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
将含甲基溴化镁(27.21g，2.7.21g,228mmol)的醚逐滴添加至在N2下在0℃下搅拌的4-甲基吲哚(29.94g，228.22mmol)于THF(300mL)中的溶液中。(反应放热，同时保持内部温度在0-1℃之间)。将溶液在0℃下搅拌1小时，且使其升温至室温。接着将2,4-二氯嘧啶(17.00g，114.11mmol)添加至反应混合物(不放热)且在搅拌下加热至80℃，历时15小时，此时LCMS展示剩余70％4-甲基吲哚。将反应溶液用MeOH(500mL)淬灭，且溶液预吸附至硅胶(100g)。粗产物通过硅胶柱色谱法用(PE/EtOAc 10:1→3:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(4-甲基吲哚-3-基)嘧啶(4.00g，14.4％)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ:8.48-8.45(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.97(s,1H),2.64(s,3H)。
A6.2-氯-4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4-甲基吲哚-3-基)嘧啶(3.00g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后将MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。将有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶(3.00g，94.6％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.48-8.45(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.03-6.99(m,1H),3.88(s,3H),2.65(s,3H)。
A7.2-氯-4-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
在0℃下向4-氯吲哚(4.00g，26.4mmol)于THF(40mL)中的混合物中添加NaH(60％于矿物油中，760mg，31.7mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下添加MeI(11.80g，83.1mmol)并接着将混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物倾倒至水(100mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。将有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈无色固体状的4-氯-1,N-甲基吲哚(4.00g，91.5％粗)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.26-7.21(m,1H),7.15(s,2H),7.11-7.09(m,1H),6.64-6.57(m,1H),3.80(s,3H)。
将NBS(8.60g，48.3mmol)分部分添加至在N2下在0℃下搅拌的4-氯-1,N-甲基吲哚(8.00g，48.3mmol)于DMF 60mL)中的溶液中。又20分钟后，将反应溶液倾倒至水(60mL)，固体通过真空过滤来收集，用水(20mL×4)清洗且真空干燥，得到呈白色固体状的3-溴-4-氯-1,N-甲基吲哚(8.00g，67.7％，粗)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.24-7.21(m,1H),7.16-7.10(m,3H),3.76(s,3H)。
将n-BuLi(1.83g，28.63mmol)逐滴添加至在N2下在-78℃下搅拌的3-溴-4-氯-1,N-甲基吲哚(7.00g，28.6mmol)于THF(70mL)中的溶液中。在此温度下2小时后将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(5.33g，28.6mmol)添加至溶液并再搅拌2小时。TLC指示化合物6耗尽并形成两个新的斑点。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用(PE/EtOAc 20:1→10:1→5:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2.00g，6.86mmol，23.96％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.53(s,1H),7.21-7.10(m,3H),3.79(s,3H),1.40(s,1H)。
将2-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.50g，5.14mmol)、2,4-二氯嘧啶(1.53g，10.29mmol)、K2CO3(2.13g，15.43mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(420.11mg，0.514mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(1.0mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌4小时。将反应混合物倾倒至水(30mL)且用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用(PE/EtOAc 20:1→10:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(4-氯-1,N-甲基吲哚-3-基)嘧啶(1.40g，98％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.56-8.49(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.26(m,2H),3.89(m,3H)
A8.2-氯-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.
将吲哚-3-甲酸甲酯(11.76g，67mmol)于DMF(70mL)中的溶液逐滴添加至在0℃下在N2下搅拌的NaH油性悬浮液(2.68g，60％，67.1mmol)于DMF(40mL)中的浆状物。0.5小时后，仍在0℃下，逐滴添加含2,4-二氯嘧啶(10.00g，67.12mmol)的DMF(90ml)。接着混合物升温至25℃并搅拌1.5小时。HPLC(5-95)指示反应结束。反应混合物通过添加水(300mL)淬灭，并接着用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)来纯化并接着通过制备型HPLC(HCl)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(5.00g，17.38mmol，25.89％产率)。
A9.2-氯-4-(3-甲酰基吲哚-1-基)嘧啶.
在N2下在0℃下将吲哚-3-甲醛(24.36g，167.8mmol)于DMF(100mL)中的溶液逐滴添加至搅拌的NaH(60％油性悬浮液，6.71g，167.81mmol)于DMF(100mL)中的浆状物并搅拌0.5小时。接着逐滴添加含2,4-二氯吡啶(25.00g，167.81mmol)的DMF(100ml)。混合物升温至25℃，搅拌1.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.35)指示反应结束。反应混合物通过添加水(500mL)淬灭，并接着用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)来纯化并接着通过制备型HPLC(HCl)进一步纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(3-甲酰基吲哚-1-基)嘧啶(14.00g，54.33mmol，32.38％产率)。
A10.2-氯-4-(3-甲基磺酰基吲哚-1-基)嘧啶.
3-甲基硫代吲哚.在25℃下将N-氯代丁二酰亚胺(5.7g，42.7mmol)于DCM(125mL)中的浆状物脱气且用N2净化3次，并接着混合物冷却至0℃。将二甲基硫醚(530mg，8.54mmol，624μL)添加至混合物。在0℃下搅拌15分钟后，混合物冷却至-20℃且缓慢添加吲哚(5.0g，42.7mmol)于DCM(125mL)中的溶液。添加后，反应混合物升温至25℃并搅拌1小时。接着混合物浓缩，得到残余物，且残余物溶于二甲苯(250mL)中且在150℃下在N2下搅拌0.5小时。LC-MS(5-95)展示吲哚耗尽并检测到具有所需MS的一个主峰。反应混合物冷却至25℃且过滤。呈红色液体状的滤液直接用于下一步。
3-甲基磺酰基吲哚.将含以上制备的粗3-甲基硫代吲哚的二甲苯在0℃下搅拌，且添加mCPBA(85％，17.3g，85.4mmol)。接着反应混合物升温至25℃并搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，且通过添加饱和Na2SO3溶液(25mL)来淬灭直到碘化钾淀粉纸测试出溶液中无可检测的过氧化物。接着水(100mL)添加至混合物，并将混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有机层，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至5/1)洗脱来纯化，得到呈土黄色固体状的3-甲基磺酰基吲哚(5.1g，2步61％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.54(d,J＝8Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),3.18(s,3H)。
2-氯-4-(3-甲基磺酰基吲哚-1-基)嘧啶.
将3-甲基磺酰基吲哚(6.8g，34.8mmol)于DMF(70mL)中的溶液冷却至0℃，且以若干部分添加NaH(60％油性悬浮液，1.4g，34.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，并接着将2,4-二氯嘧啶(5.2g，34.8mmol)一次性添加至反应混合物。反应混合物升温至25℃并搅拌3.5小时。反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液(15mL)和水(30mL)淬灭，用EtOAc(3×80mL)萃取，合并有机层并用水(2×30mL)、饱和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至1/1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(3-甲基磺酰基吲哚-1-基)嘧啶(2.80g，26.1％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.86-8.85(m,2H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.21-8.20(m,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),3.33(s,3H)。
A11.2-氯-4-(3-羟基吲哚-1-基)嘧啶
中间物A11可以根据本文中公开的程序或通过所属领域中已知的常见合成程序合成。
A12.2-氯-4-(2-羟基苯并咪唑-1-基)嘧啶
4-(2-氨基苯胺基)-4-氯嘧啶.在25℃下将2,4-二氯嘧啶(5.5g，37mmol)和DIPEA(9.6g，74mmol，13mL)添加至1,2-二氨基苯(4.0g，37mmol)于正丁醇(160mL)中的溶液中。使反应混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在100℃下在N2下搅拌4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)展示反应结束。反应混合物冷却至25℃，且浓缩，得到残余物。将残余物与HCl水溶液(0.1M，60mL)一起搅拌20分钟，接着添加EtOAc(100mL)，分离各相且将水相用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层合并且用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到粗产物。将粗产物用DCM(50mL)洗涤，得到呈淡黄色固体状的4-(2-氨基苯胺基)-4-氯嘧啶(5.30g，65％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.16(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.06-6.98(m,2H),6.78-6.76(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.32(brs,1H),4.99(brs,2H)。
2-氯-4-(2-羟基苯并咪唑-1-基)嘧啶.在25℃下将CDI(5.5g，34mmol)添加至4-(2-氨基苯胺基)-4-氯嘧啶(5.3g，24mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。使反应混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在80℃下在N2下搅拌17小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.58)展示反应结束。反应混合物冷却至25℃，且浓缩，得到残余物。残余物溶于水(20mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，且将合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的2-氯-4-(2-羟基苯并咪唑-1-基)嘧啶(1.0g，16％)。
A13.2-氯-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
将4-甲基吲哚(5.0g，38mmol)于DCE(250mL)中的溶液脱气且用N2净化3次，并冷却至0℃。在0℃下逐滴添加含MeMgBr的醚(3M，12.7mL)。添加后，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并接着一次性添加2,4-二氯嘧啶(8.4g，56mmol)。反应混合物升温至25℃并搅拌16小时，此时TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)展示反应结束。混合物冷却至0℃，在搅拌下将MeOH(30mL)添加至混合物，接着浓缩混合物，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至1/1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(4g，43％产率)。
1H NMR(MeOD)δ8.38-8.37(m,1H),8.23-8.21(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.12(t,J＝14.8Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),2.52(s,3H)。
A14.2-氯-4-(1,N-(叔丁氧基羰基-7-氰基吲哚-3-基)嘧啶.
1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚.在0℃下将(Boc)2O(3.38g，15.48mmol，1.10当量)添加至搅拌的7-氰基吲哚(2.00g，14.07mmol)、Et3N(4.27g，42.21mmol)和DMAP(344mg，2.81mmol)于DCM(40mL)中的溶液中。接着将反应混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf＝0.4)展示反应结束。在0℃下反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，并接着用DCM(50mL)稀释。分离各相，且水相用另外DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至40/1)来纯化，得到呈白色固体状的1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(3.00g，12.38mmol，88％产率)。
3-溴-1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚.在25℃下将NBS(2.42g，13.62mmol)添加至搅拌的1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(3.0g，12.38mmol)于DCM(150mL)中的溶液中，并接着使混合物回流32小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，Rf＝0.35)指示反应结束。将混合物真空浓缩以去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)来纯化，得到呈绿色固体状的3-溴-1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(3.40g，85.5％产率)。
1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)吲哚.在25℃下将3-溴-1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚(1.00g，3.11mmol)、三环己基磷烷(192mg，0.68mmol)、乙酸钾(763mg，7.78mmol)、双(频哪醇基)二硼(947.7mg，3.73mmol)和Pd2(dba)3(142.4mg，0.156mol)于二噁烷(12mL)中的溶液充以N2，历时10分钟且在搅拌下升温至50℃，保持16小时。LC-MS(5-95)指示反应结束。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化，得到呈黄色固体状的1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)吲哚(600mg，52.4)。
2-氯-4-(1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基)嘧啶.在N2下将1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)吲哚(550mg，1.49mmol)、2,4-二氯嘧啶(222mg，1.49mmol)、KOAc(292.5mg，2.98mmol)和Pd(dppf)(48.67mg，0.06mmol)于二噁烷(30mL)和水(6mL)中的混合物在60℃下搅拌18小时。接着将混合物过滤且真空浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(叔丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(120mg，22.7％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:12.94(br.s.,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.62(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H)。
A15.2-氯-4-吲唑-1-基嘧啶.
在0℃下将搅拌的1H-吲哚15(590.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物再冷却至0℃且添加2,4-二氯嘧啶(740mg，5.0mmol)。在25℃下搅拌4小时后将混合物用水淬灭且用EtOAc(3×25mL)萃取，将合并的有机萃取物用饱和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)且减压去除溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-吲唑-1-基嘧啶(250mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.39(1H,t,J＝8.0Hz),7.62(1H,t,J＝8.0Hz),7.79(1H,dd,J＝8.0,0.8Hz),7.92(1H,d,J＝5.6Hz),8.27(1H,s),8.57(1H,d,J＝5.6Hz),8.81(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz)。
HR-MS(m/z):231.0358。
A16.2-氯-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶.
将2,4-二氯嘧啶(6.25g，42mmol)、2,3-二氢吲哚(5.00g，42mmol，4.72mL)和DIPEA(5.42g，42mmol，7.33mL)于n-BuOH(100.00mL)中的溶液在100℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，Rf＝0.45)展示反应结束。将混合物过滤且真空浓缩以去除溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶(2.00g，20.6％)。
1H NMR(MeOD)δ8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(d,J＝6.2Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.70(d,J＝6.2Hz,1H),4.02(t,J＝8.6Hz,2H),3.23(t,J＝8.4Hz,2H)。
A17.2-氯-4-(3-(二氟甲基)吲哚-1-基)嘧啶
3-(二氟甲基)吲哚.将含S-(双(2-甲氧基乙基)氨基)三氟化硫(2.6g，16.6mmol)的DCM(4mL)逐滴添加至在N2下在0℃下搅拌的吲哚-3-甲醛(5.66g，25.6mmol，5.6mL)于DCM(10mL)中的溶液中，且溶液接着在25℃下搅拌1小时。将反应用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机相真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的3-(二氟甲基)吲哚(430mg，14.4％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:13.68-13.54(brs,1H),7.86-7.82(m,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.21(m,2H)。
2-氯-4-(3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶.在0℃下在N2下向NaH(142.8mg，3.57mmol，60％纯)于DMF(4mL)中的悬浮液中逐滴添加含3-(二氟甲基)吲哚(600mg，3.57mmol)的DMF(3mL)。接着将混合物在0℃下搅拌5分钟，接着逐滴添加含2,4-二氯嘧啶(532mg，3.57mmol)的DMF(3mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。将反应用水(10mL)淬灭且用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC(TFA)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶(450mg，1.6mmol，34％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.83(d,J＝5.6Hz,1H),8.75-8.68(m,1H),8.05-7.98(m,2H),7.86-7.77(m,1H),7.58-7.54(m,2H)。
A18.2-氯-4-(3-乙炔基吲哚-1-基)嘧啶
中间物A18可以根据本文中公开的程序或通过所属领域中已知的常见合成程序合成。
A19.2-氯-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶.
在0℃下将MeMgBr(3M乙醚溶液，2.54mL，7.6mmol)逐滴添加至2-甲基吲哚(1.00g，7.62mmol)于DCE(32.mL)中的溶液中并搅拌30分钟。接着一次性添加2,4-二氯嘧啶(1.70g，11.43mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，并接着冷却至0℃。逐滴添加甲醇(3mL)，且将反应混合物用稀盐酸(0.5M，20mL)淬灭。分离各相且将水相用DCE(2×10mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，且滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1:5)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(700mg，37.7％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.90(s,1H),8.56(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.69-7.42(m,1H),7.41-7.30(s,1H),7.18-7.16(s,2H),2.74(s,3H)。
A20.2-氯-4-(7-氧代基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶
中间物A20可以根据本文中公开的程序或通过所属领域中已知的常见合成程序，通过水解以下A28中所述的2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶合成。
A21.2-氯-4-(1,N-(叔丁氧基羰基)吲唑-3-基嘧啶.
1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚.将DMAP(62mg，0.51mmol)和(Boc)2O(6.7g，30mmol，7.0mL)添加至在25℃下在N2下搅拌的吲哚(3.0g，25mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中，历时4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf＝0.5)展示反应结束。反应混合物浓缩，得到残余物，其分配于EtOAc(50mL)与水(30mL)之间，分离水层且用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层合并且用饱和NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)来纯化，得到呈淡黄色油状的1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚(4.5g，81％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.42(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),1.65(s,9H)。
1,N-(叔丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)吲哚.将[Ir(COD)OMe]2(152mg，0.23mmol)、4,4’-二叔丁基-2,,2’-吡啶基(184mg，0.69mmol)和双频哪醇基二硼(4.1g，16mmol)添加至1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚(5.0g，22mmol)于MTBE(50mL)中的溶液中，在25℃下添加[Ir(COD)OMe]2(152mg，229umol)、dtbpy(184mg，687umol)和B2pin2(4.1g，16mmol)，使反应混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.5)展示反应结束。反应混合物冷却至25℃并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法，用DCM洗脱来纯化，得到呈黄色油状的粗1,N-(叔丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)吲哚(7.5g)。
2-氯-4-(1,N-(叔丁氧基羰基)吲唑-3-基嘧啶.将粗1,N-(叔丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)吲哚(7.0g)、2,4-二氯嘧啶(3.0g，20mmol)、K3PO4(13g，61mmol)和PdCl2(dppf)(1.5g，2.0mmol)于1,4-二噁烷(140mL)中的溶液在25℃下脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在N2下在100℃下搅拌14小时。反应混合物冷却至25℃，过滤且浓缩滤液，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法，用石油醚/乙酸乙酯(50/1至30/1)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(叔丁氧基羰基)吲唑-3-基嘧啶(2.5g，37％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.92(s,1H),8.54-8.52(m,1H),8.18-8.15(m,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),1.70(s,9H)。
A22.7-(羧基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
向500mL四颈烧瓶添加2,4-二氯嘧啶(15.3g，100mmol)、AlCl3(14g，100mmol)和DME(300mL)。将混合物搅拌5分钟，接着添加吲哚-7-甲酸甲酯(20g，110mmol)。接着在80℃下搅拌反应24小时。完成后，混合物冷却至室温，倾倒至水(300mL)且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物用MTBE湿磨。混合物过滤，得到呈红色固体状的7-(羧基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(11g，34％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.43(br,1H),8.76-8.74(m,1H),8.53(s,1H),8.13-8.11(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.39-7.29(m,1H),4.05(s,3H)。
A 23 2-氯-4-(3-磺酰基酰胺基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在氮气下向2-氯-4-吲哚-1-基嘧啶(5g，22mmol，1当量制剂A1)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加氯磺酸(6.1g，52mmol，2.4当量)于DCM(20mL)中的溶液。添加后，将混合物在此温度下搅拌直到结束。所形成的沉淀通过过滤来收集，用DCM洗涤且干燥，得到所需磺酸(8g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68-8.63(m,2H),8.29(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.81(d,J＝5.4Hz,1H),7.44-7.37(m,2H)。
向500mL三颈烧瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺酸(8g，25.8mmol，1当量)、CHCl3(160mL)和PCl5(8.4g，77.5mmol，3当量)。使混合物回流过夜。反应通过TLC和LCMS监测。结束后，反应混合物冷却至室温且充以氨气，历时2小时。所得混合物在室温下搅拌过夜，接着添加水(160mL)。分离有机层且将水层用DCM(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×3)洗涤，干燥且浓缩，得到呈灰白色固体状的2-氯-4-(3-磺酰基酰胺基吲哚-1-基)嘧啶(4g，2步37％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.82(d,J＝5.4Hz,1H),8.66-8.60(m,2H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝6.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.53-7.44(m,3H)。
A 24.1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯.
在0℃下向吲哚-3-甲酸乙酯(19g，100mmol)于DMF(200ml)中的溶液中逐份添加NaH(4g，100mmol)。将混合物在此温度下搅拌10分钟直到无泡沫出现。逐份添加2,4-二氯嘧啶(14.9g，100mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用饱和NH4Cl(34mL)淬灭且用水(600mL)稀释。所形成的固体通过过滤来收集，用水(300mL×2)洗涤且通过硅胶色谱法来纯化，得到呈棕色固体状的1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(12g，40％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.84(d,J＝8.7Hz,1H),8.66(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.26(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.52-7.47(m,1H),4.62-4.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H)。
A25.3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
向1L四颈烧瓶添加二噁烷(200mL)、THF(100mL)和3-氰基吲哚(30g，211mmol)。溶液冷却至0℃且逐份添加LiAlH4(30g，780mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，混合物加热至回流，持续0.5小时，直到TLC展示结束。在0℃下将混合物小心用水(300mL)淬灭，过滤，且分离滤液。将水层用EA(500mL×2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩且用PE/EA洗涤，得到呈砖红色固体状的3-氨基甲基吲哚(21g，70％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(br,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.09-7.04(m,1H),6.99-6.94(m,1H),3.87(s,2H)。
向500mL四颈烧瓶添加3-氨基甲基吲哚(21g，144mmol)、DCM(200mL)、TEA(29g，288mmol)和DMAP(3.5g，29mmol)。逐滴添加含Boc2O(35.5g，158mmol)的THF并将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过柱色谱法来纯化，得到3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)吲哚(15.9g，46％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝10.87(br,1H),7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.18-6.99(m,4H),4.26(s,2H),1.39(s,9H)。
向3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)吲哚(15g，60mmol)于THF(150mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(8.2g，72mmol)于THF(20mL)中的溶液。在室温下搅拌30分钟后，逐滴添加2,4-二氯嘧啶(9g，60mmol)于THF(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌直到结束。将反应用水(50mL)淬灭且用DCM(200mL×2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过柱色谱法来纯化，得到3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(7.2g，33％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J＝6Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.41-7.29(m,3H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),1.39(s,9H)。
A26.3-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚.
在0℃下向3-氨基吲哚(40g，300mmol)于DMF(600ml)中的溶液中逐份添加NaH(14.44g，360mmol)。将混合物在此温度下搅拌10分钟直到无泡沫出现。逐份添加2,4-二氯嘧啶(49g，330mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用饱和NH4Cl(34mL)淬灭且用水(1800mL)稀释。所形成的固体通过过滤来收集，用水(300mL×2)洗涤且通过硅胶色谱法来纯化，得到呈棕色固体状的3-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(12g，16％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.50(m,2H),7.96-7.94(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),6.68(s,2H)。
A27.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-甲基氨基)-3-(N-叔丁氧基羰基)1H-吲哚.
在氮气下向3L三颈烧瓶馈入吲哚-3-甲酸(40g，247mmol)和t-BuOH(800mL)。搅拌10分钟后，添加TEA(30g，296mmol)和DPPA(81g，296mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌5小时。完成后，混合物浓缩且通过硅胶柱色谱法来纯化，得到3-(叔丁氧基羰基氨基)吲哚(10g，17％)。
向500mL四颈烧瓶馈入DMF(150mL)和3-(N-叔丁氧基羰基氨基)吲哚(10g，43mmol)。冷却至0℃后，小心添加NaH(2.1g，52.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟直到无泡沫出现。添加2,4-二氯嘧啶(7g，47.3mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。结束后，将混合物用饱和NH4Cl(34mL)淬灭且用水(600mL)稀释。沉淀通过过滤来收集且用水(300mL×2)洗涤。滤饼通过硅胶柱色谱法来纯化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1H-吲哚(2.4g，16％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.15-7.14(m,1H),1.56(s,9H)。
向100mL圆底烧瓶馈入1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1H-吲哚(2.4g，7mmol)和DMF(14mL)。冷却至0℃后，小心添加NaH(0.28g，7mmol)并将混合物在此温度下搅拌30分钟，接着逐滴添加MeI(0.98g，7mmol)。添加后，混合物升温至室温并搅拌2小时直到结束。将混合物倾倒至水(50mL)且用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-甲基氨基)-3-(N-叔丁氧基羰基)1H-吲哚(1.2g，48％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.72(d,J＝5.7Hz,1H),8.66-8.63(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.49-7.44(m,1H),3.42(s,3H),1.43(s,9H)。
A28.2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶.
在-78℃下向2-氯-3-硝基吡啶(50g，315mmol，1.0当量)于THF(1.5L)中的溶液中逐滴添加乙烯基溴化镁(1M THF溶液，946.14mL，3.00当量)。添加结束后，使混合物升温至25℃并搅拌14小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.25)展示反应结束。将反应用饱和NH4Cl(400mL)淬灭且用EtOAc(500mL×3)萃取。合并的有机层浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:1)来纯化，得到呈黄色固体状的7-氯吡咯并[2,3-c]吡啶(18g，118mmol，37％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝8.72(br s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),6.66(t,J＝2.8Hz,1H)。
ESI-MS(m/z):153.1(M+H)+
步骤2：将7-氯吡咯并[2,3-c]吡啶(1g，6.5mmol，1.0当量)和NaOMe(4.2M，10mL，6.4当量)的混合物在微波下在110℃下搅拌4小时。LCMS展示反应结束。制成18个少量批料且合并用于处理。将合并的混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(30mL)稀释且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层浓缩且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×80mm×10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：0％-15％，20min)来纯化，得到呈黄色固体状的7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(8g，54mmol，46％产率)。回收约5g起始物质。
1H NMR 400MHz CDCl3δ＝8.82(br s,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.30-7.15(m,1H),7.10(d,J＝5.6Hz,1H),6.46(t,J＝2.4Hz,1H),4.07(s,3H)。
ESI-MS(m/z):149.0(M+H)+
步骤3：在0℃下向7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(8.0g，54mmol，1.0当量)于THF(160mL)中的溶液中添加NaH(4.32g，108mmol，60％纯，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加TIPSCl(15.6g，81mmol，17.4mL，1.5当量)并将混合物在25℃下搅拌14小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.2)展示反应结束。将混合物倾倒至饱和NH4Cl(500ml)且用EtOAc(400mL×3)萃取。合并的有机层浓缩且通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)来纯化，得到呈黄色油状的7-甲氧基-1,N-(三异丙基硅烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶(16g，52.6mmol，97％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ7.69(d,J＝5.5Hz,1H),7.31(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(d,J＝5.6Hz,1H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),3.99(s,3H),1.72-1.56(m,3H),1.10-0.94(d,18H)。
ESI-MS(m/z):305.2(M+H)+
步骤4：在25℃下向7-甲氧基-1,N-(三异丙基硅烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶(22g，72.3mmol，1.0当量)于MTBE(440mL)中的溶液中添加(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯；2,4-二甲基-BLAH双环[1.1.0]丁烷(CAS:12148-71-9)(4789mg，723umol，0.01当量)、Pin2B2(18.4g，72.3mmol，1.0当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(CAS:69641-93-6)(582mg，2.17mmol，0.03当量)。使反应混合物脱气且用N2净化3次并在80℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.5)展示反应结束。蒸发溶剂且残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)来纯化，得到呈白色固体状的2-(7-甲氧基-1,N-(三异丙基硅烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(20g，46.5mmol，64％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ7.79(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H),1.80-1.58(m,3H),1.34(s,12H),1.14(d,18H)。
ESI-MS(m/z):431.3(M+H)+
步骤5：在25℃下向2-(7-甲氧基-1,N-(三异丙基硅烷基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(10g，23mmol，1.0当量)于MeCN(150mL)和H2O(7.5mL)中的溶液中添加2(3.46g，23mmol，1.0当量)、Na2CO3(4.92g，46.5mmol，2.0当量)和4-二叔丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺；二氯钯(CAS:887919-35-9)(822mg，1.16mmol，0.05当量)。使反应混合物脱气且用N2净化3次并在70℃下搅拌14小时。LC-MS展示反应结束。将反应用水(100mL)淬灭且用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(2.5g，9.6mmol，41％产率)。
1H NMR 400MHz MeODδ8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),4.08(s,3H)。
ESI-MS(m/z):260.1(M+H)+
A29.2,5-二氯-4-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)嘧啶.
在20℃下向5-溴烟碱酸甲酯(10g，46.3mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加B2Pin2(17.6g，69.4mmol)、KOAc(9.1g，92.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.69g，2.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。LC-MS展示化合物57耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物冷却至20℃且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)来纯化，得到呈黄色固体状的2-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(8.0g，66％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ9.26(m,1H),9.08-9.07(m,1H),8.66(m,1H),3.94(s,3H),1.36(s,12H)
ESI-MS(m/z):264.2(M+H)+
在20℃下向2-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(8.0g，30.4mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(5.58g，30.4mmol)、K3PO4(19.4g，91.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.11g，1.52mmol)。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.3)展示反应结束。混合物冷却至20℃且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)来纯化，得到呈黄色固体状的2,5-二氯-4-(5-(羧基甲基)吡啶-3-基)嘧啶(2.7g，31％产率)。
1H NMR 400MHz DMSOδ9.26-9.25(m,1H),9.23(m,1H),9.09(s,1H),8.69-8.68(m,1H),3.94(s,3H)
ESI-MS(m/z):284.1(M+H)+
A30.2,5-二氯-4-(6-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶.在0℃下在N2下将NaHMDS(1M，12mL)缓慢添加至5-溴-2-(N-甲基氨基)吡啶(2.0g，10.7mmol)和(Boc)2O(2.8g，12.8mmol，3.0mL)于THF(20mL)中的混合物中。使所得混合物升温至20℃并搅拌13小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)展示痕量化合物64和具有较低极性的主要新斑点。将混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭且用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)来纯化，得到呈淡黄色液体状的5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶(2.8g，91％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ8.40-8.39(m,1H),7.71-7.65(m,2H),3.37(s,3H),1.49(s,9H)。
ESI-MS(m/z):287.0(M+H)+。
在20℃下向5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶(2.8g，9.8mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加B2Pin2(3.71g，14.6mmol)、KOAc(2.87g，29.3mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(398mg，488umol)。使反应混合物脱气且用N2净化3次并在80℃下搅拌14小时。通过TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.6)，反应结束。通过LCMS检测到所需MS。混合物冷却至20℃，用水(30mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)来纯化，得到呈白色固体状的2-(2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(3.3g，粗)。
ESI-MS(m/z):335.2(M+H)+。
在20℃下向2-(2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.8g，5.4mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(1.48g，8.1mmol)、K3PO4(3.43g，16.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(197mg，270umol)。将反应混合物在100℃下在密封管中搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf＝0.6)展示反应结束。混合物冷却至20℃且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)来纯化，得到呈淡黄色固体状的2,5-二氯-4-(6-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶(920mg，48％产率)。
1H NMR 400MHz DMSOδ＝9.01(s,1H),8.86(m,1H),8.24-8.21(m,1H),7.93-7.91(m,1H),3.38(s,3H),1.5(s,9H)
ESI-MS(m/z):355.1(M+H)+。
A31.2,5-二氯-4-(6-(N,N-二甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶.
在25℃下在N2下向5-溴-2-(NN-二甲基氨基)吡啶(8.5g，42.3mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(12.9g，50.7mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加KOAc(8.3g，84.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.55g，2.1mmol)。将混合物加热至100℃且在此温度下搅拌12小时。LCMS展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)来纯化，得到呈黄色固体状的2-(2-(N,N-二甲基氨基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(8g，32.2mmol，76％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ＝8.53(s,1H),7.75-7.78(d,1H),6.43-6.45(d,1H),3.09(s,6H),1.22-1.30(m,12H)。
ESI-MS(m/z):249.2(M+H)+
在25℃下在N2下向2-(2-(N,N-二甲基氨基)吡啶-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(8g，32.2mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(7.1g，38.7mmol)于二噁烷(80mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(10.3g，96.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.6mmol)。将混合物加热至100℃且在此温度下搅拌12小时。LCMS展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×80mm×10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：10％-40％，20min)来纯化。获得呈淡黄色固体状的2,5-二氯-4-(6-(N,N-二甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(3.5g，13mmol，40％产率)。
ESI-MS(m/z):269.1(M+H)+。
A32.2-氯-4-(5-乙酰基-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶.
在25℃下向5-溴-2-氯烟碱酸(50g，211mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加H2SO4(20.7g，211.46mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌12小时。LCMS展示反应结束。反应用Na2CO3中和至pH＝7-8并减压浓缩以去除MeOH。将残余物用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层减压浓缩，得到呈棕色固体状的5-溴-2-氯烟碱酸甲酯(45g，180mmol，85％产率)。
ESI-MS(m/z):249.9(M+H)+
将5-溴-2-氯烟碱酸甲酯(8g，31.9mmol)于甲胺(2M，79.85mL)中的溶液在高压釜中在25℃下搅拌16小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)展示反应结束。进行三次反应且合并。合并的混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝100:1至10:1)来纯化。获得呈白色固体状的5-溴-2-(N-甲基氨基)烟碱酸甲酯(12g，49mmol，51％产率)。
在0℃下向5-溴-2-(N-甲基氨基)烟碱酸甲酯(10g，40.8mmol)和碳酸叔丁氧基羰基酯叔丁基酯(10.7g，48.9mmol)于THF(50mL)中的溶液中缓慢添加NaHMDS(1M，44.89mL)。将混合物在25℃下搅拌6小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)展示反应结束。将混合物用H2O(500mL)稀释且用EtOAc(500mL×3)萃取。将有机层合并且减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1)来纯化。获得呈棕色油状的5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)烟碱酸甲酯(13g，37.7mmol，92％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ＝8.55(s,1H),8.21(s,1H),3.88(s,3H),3.38(s,3H),1.25-1.61(m,9H)。
ESI-MS(m/z):345.0(M+H)+
在25℃下向5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)烟碱酸甲酯(15g，43.5mmol)于H2O(80mL)和THF(80mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(5.5g，130mmol)。将混合物在25℃下搅拌6小时。LCMS展示反应结束。反应混合物减压浓缩以去除THF。残余物用H2O(200mL)稀释且用EtOAc(200mL×10)萃取。将有机层合并且减压浓缩，得到呈黄色固体状的5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)烟碱酸(10g，30.2mmol，70％产率)。
ESI-MS(m/z):231.1(M+H)+。
向N-甲氧基甲胺(3.98g，40.8mmol，HCl)于DMF(90mL)中的溶液中添加DIEA(10.5g，81.54mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。添加5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)烟碱酸(9g，27.2mmol)和HATU(15.5g，40.8mmol)并将混合物在25℃下搅拌11.5小时。LCMS展示反应结束。反应混合物用水(400mL)稀释且用EtOAc(300mL×3)萃取。将有机层合并且减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至5:1)来纯化。获得呈黄色油状的5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)烟碱酰氧肟酸O-甲基-N-甲酯(8g，21.4mmol，79％产率)。
ESI-MS(m/z):274.1(M+H)+。
在0℃下在N2下向5-溴-2-(N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基)烟碱酰氧肟酸O-甲基-N-甲酯(8g，21.4mmol)于THF(80mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr(3M，21.mL)。将混合物在20℃下搅拌6小时。LCMS展示反应结束。将柠檬酸添加至混合物以调整pH至5-6。将所得混合物用H2O(150mL)稀释且用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机层合并且减压浓缩，得到呈黄色固体状的3-乙酰基-5-溴-2-(N-甲基氨基)吡啶(4g，17.5mmol，82％产率)。
ESI-MS(m/z):229.1(M+H)+。
在25℃下在N2下向3-乙酰基-5-溴-2-(N-甲基氨基)吡啶(4g，17.5mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(5.32g，20.9mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加KOAc(3.43g，34.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(639mg，873umol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3:1)来纯化。获得呈黄色固体状的2-(3-乙酰基-5-溴-2-(N-甲基氨基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(4g，14.5mmol，83％产率)。
ESI-MS(m/z):277.2(M+H)+。
在25℃下在N2下向2-(3-乙酰基-5-溴-2-(N-甲基氨基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(4g，14.5mmol)和2,4-二氯嘧啶(2.37g，15.9mmol)于二噁烷(40mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加Na2CO3(3.07g，28.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(530mg，724umol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至1:1)来纯化。获得呈黄色固体状的2-氯-4-(5-乙酰基-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(3g，11.4mmol，79％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ＝8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.55-8.57(d,1H),7.53-7.55(d,1H),3.17(d,3H),2.70(d,3H)。
ESI-MS(m/z):263.2(M+H)+
A33.2-氯-4-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶.
在25℃下在N2下向5-溴-2-(N-甲基氨基)烟碱酸甲酯(10g，40.8mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(12.4g，48.9mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加KOAc(8g，81.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.49g，2.04mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3:1)来纯化。获得呈黄色固体状的2-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(8g，27.4mmol，67％产率)。
ESI-MS(m/z):293.4(M+H)+。
在25℃下在N2下向2-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(7g，23.9mmol)和2,4-二氯嘧啶(4.28g，28.8mmol)于二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Na2CO3(7.62g，71.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(877mg，1.20mmol)。将混合物在100℃下搅拌6小时。LCMS展示反应结束。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1至5:1)来纯化。获得呈黄色固体状的2-氯-4-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(2g，7.18mmol，30％产率)。
ESI-MS(m/z):279.1(M+H)+。
A34.2-氯-4-(3-(羧基甲基)环戊并[c]吡唑-1-基)嘧啶.
在25℃下向环戊并[c]吡唑-3-甲酸(8.00g，52.6mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中添加H2SO4(5.16g，52.6mmol，2.80mL)。将混合物加热至85℃并搅拌18小时。TLC指示反应结束。反应在0℃下通过NaHCO3(60mL)淬灭并减压浓缩以去除MeOH。将水相用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的环戊并[c]吡唑-3-甲酸甲酯(6.00g，36.1mmol，69％产率)。
1H NMR:CDCl3 400MHz CDCl3δ＝3.86(d,J＝14.8Hz,3H),2.86-2.71(m,4H),2.50-2.43(m,2H)。
ESI-MS(m/z):167.0(M+H)+
在0℃下向环戊并[c]吡唑-3-甲酸甲酯(5.00g，30.1mmol)于DMF(50mL)中的溶液添加NaH(1.81g，45.1mmol，60％纯)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着添加2,4-二氯嘧啶(5.38g，36.1mmol)。混合物升温至25℃并搅拌18小时。LC-MS指示反应结束。将反应在0℃下用H2O(100mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯10/1＝2/1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(3-(羧基甲基)环戊并[c]吡唑-1-基)嘧啶(7.00g，25.1mmol，83％产率)。
ESI-MS(m/z):279.1(M+H)+。
A35.2-氯-4-(3-羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在N2下向NaH(1.14g，28.5mmol，60％纯)于DMF(100mL)中的悬浮液中添加吲哚-3-甲酸甲酯(5g，28.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着添加含2,4-二氯嘧啶(4.25g，28.5mmol)的DMF(50mL)。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.16)展示起始物质耗尽且形成两个新斑点。将反应在0℃下用水(100mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10:1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(3-羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(3g，10.4mmol，37％产率)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝8.87(s,1H),8.80-8.82(d,J＝5.7Hz,1H),8.57-8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),3.90(s,3H)。
ESI-MS(m/z):288.0(M+H)+
A36.2-氯-4-(3-乙酰基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下在N2下向NaH(1.26g，31.4mmol，60％纯)于DMF(50mL)中的悬浮液中添加3-乙酰基吲哚(5g，31.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着添加含2,4-二氯嘧啶(4.68g，31.4mmol)的DMF(20mL)。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。LC-MS展示化合物105耗尽并检测到具有所需MS的两个新峰。将反应用水(50mL)淬灭且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝80/1至10:1)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(3-乙酰基吲哚-1-基)嘧啶(2g，7.36mmol，23％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),2.62(s,3H)。
ESI-MS(m/z):272.1(M+H)+。
A37.3-氯-5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(N-甲基)-(1H-吲哚-7-甲酸甲酯.
在0℃下向吲哚啉(40g，336mmol，37.7mL)和TEA(3.4g，33.6mmol，4.65mL)于DCM(400mL)中的溶液中逐滴添加(Boc)2O(91.6g，420mmol，96.4mL)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时，接着在20℃下搅拌13小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.8)展示化合物109耗尽并检测到具有较低极性的新斑点。将反应混合物用1N柠檬酸(120mL)、饱和NaHCO3(120mL)和盐水(120mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝80/1至10:1)来纯化，得到1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚啉(50g，68％产率)。
1H NMR 400MHz MeODδ＝7.70(s,1H),7.09-7.16(m,2H),6.89-6.93(m,1H),3.91-3.95(t,2H),3.05-3.09(t,2H),1.47(s,9H)。
ESI-MS(m/z):220.1(M+H)+
在-78℃下向1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚啉(50g，228mmol)和sec-BuLi(1.3M，351mL)于THF(600mL)中的溶液中逐滴添加TMEDA(58.3g，502mmol，75.7mL)。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，接着添加氯甲酸甲酯(52.8g，559mmol，43.3mL)。混合物升温至20℃并搅拌12小时。LCMS展示约10％起始物质和具有所需MS的一个新峰。将反应用水(500mL)淬灭且用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机相减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5:1)来纯化，得到呈黄色固体状的1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(23.5g，37％产率)。
1H NMR 400MHz DMSOδ＝7.34-7.40(m,2H),7.04-7.08(m,1H),4.00-4.04(t,2H),3.69(s,3H),3.04-3.08(t,2H),1.44(s,9H)。
ESI-MS(m/z):278.1(M+H)+
向1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(23.5g，84.7mmol)于DCM(300mL)中的溶液中添加NBS(15.1g，84.7mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)指示起始物质耗尽并检测到具有较低极性的主要新斑点。反应混合物用饱和NaHCO3调整至pH＝8。有机相分离并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5:1)来纯化，得到呈黄色固体状的5-溴-1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(28.5g，94％产率)。
1H NMR 400MHz DMSOδ＝7.59(s,1H),7.45(s,1H),4.02(m,2H),3.70(s,3H),3.08(m,2H),1.43(s,9H)。
ESI-MS(m/z):356.0(M+H)+
将5-溴-1,N-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-7-甲酸甲酯(19.5g，54.7mmol)于TFA(15mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.35)指示起始物质耗尽并检测到具有较低极性的主要新斑点。将反应用DCM(100mL)稀释且用饱和NaHCO3调整至pH＝9。有机相分离并减压浓缩，得到呈棕色固体状的化合物5-溴吲哚啉-7-甲酸甲酯(13.5g，96％产率)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝7.45(s,1H),7.27(s,1H),6.72(s,1H),3.77(s,3H),3.61(m,2H),2.99(m,2H)。
ESI-MS(m/z):260.0(M+H)+
向5-溴吲哚啉-7-甲酸甲酯(13.5g，52.7mmol)于DCM(160mL)中的溶液中添加MnO2(45.8g，527mmol)。将混合物在25℃下搅拌48小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3)指示起始物质耗尽并检测到具有较高极性的主要新斑点。将反应混合物过滤且滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的5-溴吲哚-7-甲酸甲酯(11g，82％产率)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝11.38(s,1H),8.06(s,1H),8.79(s,1H),7.47(d,J＝6Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),3.93(s,3H)。
ESI-MS(m/z):253.9(M+H)+
在0℃下向5-溴吲哚-7-甲酸甲酯(4.5g，17.7mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(1.06g，26.6mmol，60％纯)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。添加碘甲烷(4g，28.2mmol，1.75mL)并将混合物在25℃下搅拌30分钟。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.35)指示起始物质耗尽并检测到具有较低极性的主要新斑点。反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机相真空浓缩，得到呈棕色液体状的5-溴-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，32％产率)。
1H NMR 400MHz DMSOδ＝7.99(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H)。
ESI-MS(m/z):268.0(M+H)+
向5-溴-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，5.59mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加NCS(970mg，7.27mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3)指示起始物质耗尽并检测到具有较高极性的主要新斑点。将反应用水(20mL)淬灭且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机相减压浓缩，得到呈棕色固体状的5-溴-3-氯-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，95％产率)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H)。
ESI-MS(m/z):301.9(M+H)+
向5-溴-3-氯-1,N-甲基吲哚-7-甲酸甲酯(1.55g，5.12mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pin2B2(2.6g，10.2mmol)、KOAc(1g，10.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(375mg，512umol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌12小时。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的新峰。将反应用水(30mL)淬灭且用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机相合并且减压浓缩，得到呈棕色固体状的2-(7-(羧基甲基)-3-氯-1,N-甲基吲哚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.5g，84％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):350.1(M+H)+
在N2下在25℃下向2-(7-(羧基甲基)-3-氯-1,N-甲基吲哚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.5g，4.29mmol)和2,4-二氯嘧啶(639mg，4.29mmol)于二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物中添加Na2CO3(909mg，8.58mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(301mg，429umol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.3)指示起始物质耗尽并检测到具有较高极性的一个新斑点。将反应物用水(50mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层合并且减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10:1)来纯化，得到呈橙色固体状的3-氯-5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(N-甲基)-(1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.14g，79％产率)。
1H NMR 400MHz DMSOδ＝8.79(d,J＝5.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.31-8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(s,1H),3.98(s,3H),3.84(s,3H)。
ESI-MS(m/z):336.0(M+H)+
A38.2-氯-4-(1,N-甲基-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶.
在N2下在-78℃下向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(50g，210mmol)于THF(1.40L)中的混合物中添加溴(乙烯基)镁(1M，842mL)。将混合物在-78℃下搅拌4小时，接着在-20℃下搅拌2小时。LCMS展示起始物质耗尽。将混合物倾倒至NH4Cl水溶液(500mL)且用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1至1/1)来纯化，得到呈黄色固体状的4-溴-7-氯[吡咯并[2,3-c]吡啶。
ESI-MS(m/z):233(M+H)+。
向20mL微波小瓶馈入4-溴-7-氯[吡咯并[2,3-c]吡啶(1.5g，6.48mmol)和NaOMe(15mL)。将混合物在120℃下加热3小时。LCMS展示起始物质耗尽。将反应用水(40mL)淬灭且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到4-溴-7-甲氧基[吡咯并[2,3-c]吡啶(6.0g，粗)。
1H NMR 400MHz CDCl3:δ＝8.82-8.56(m,1H),7.87(s,1H),7.34(s,1H),6.62-6.57(m,1H),4.10(s,3H)。
ESI-MS(m/z):229(M+H)+。
在25℃下在N2下向4-溴-7-甲氧基[吡咯并[2,3-c]吡啶(5.0g，22mmol)于EtOH(50mL)和H2O(5mL)中的混合物中添加CH3I(3.13g，22mmol，1.37mL)和NaOH(1.76g，44mmol)。将混合物在25℃下搅拌14小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.4)展示起始物质耗尽。溶液用6M HCl酸化至pH＝7并减压浓缩。残余物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1至20/1)来纯化，得到呈白色固体状的4-溴-7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶(4g，16.59mmol，75％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3:δ＝7.69(s,1H),7.00(d,J＝2.9Hz,1H),6.37(d,J＝2.9Hz,1H),4.15(s,3H),3.98(s,3H)。
ESI-MS(m/z):241.0(M+H)+。
在25℃下在N2下向4-溴-7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶(1.2g，4.98mmol)、Pin2B2(1.90g，7.47mmol)和KOAc(1.47g，14.93mmol)于二噁烷(12mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)(203mg，249umol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，接着加热至100℃并搅拌14小时。LCMS展示起始物质耗尽。将反应用水(15mL)淬灭且用乙酸乙酯(7mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的(2-(7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.0g，粗)。
1H NMR 400MHz CDCl3:δ＝8.44(s,1H),7.56-7.48(m,1H),7.12-7.03(m,1H),4.23(s,3H),4.05(s,3H),1.65(s,12H)。
ESI-MS(m/z):289(M+H)+。
在25℃下在N2下向(2-(7-甲氧基-1,N-甲基[吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.2g，4.16mmol)和2,4-二氯嘧啶(931mg，6.25mmol)于MeCN(2mL)和H2O(200uL)中的混合物中添加Na2CO3(883mg，8.33mmol)和4-二叔丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺；二氯钯(147mg，208umol，147uL)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，接着加热至100℃并搅拌10小时。LC-MS展示起始物质耗尽。将反应用水(10mL)淬灭，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的2-氯-4-(1,N-甲基-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(1.0g，3.64mmol，88％产率)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.81-8.76(m,1H),8.07-8.02(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.17(s,1H),6.98-6.89(m,1H),4.10(s,3H),3.99(s,3H)。
ESI-MS(m/z):275(M+H)+。
A39.2-氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶.
在0℃下向4-溴吲哚-6-甲酸甲酯(3g，11.8mmol)和NaH(945mg，23.6mmol，60％纯)于DMF(30mL)中的混合物中添加MeI(3.35g，23.6mmol，1.47mL)。混合物升温至20℃并搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)指示起始物质耗尽且形成一个新斑点。将反应用水(100mL)淬灭且用MTBE(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水(80mL×2)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体状的4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(3.34g，粗)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ＝8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H)。
ESI-MS(m/z):268.0(M+H)+
将Pd(dppf)Cl2(278mg，340umol)、KOAc(3.34g，34.02mmol)和Pin2B2(2.88g，11.3mmol)预先混合且用氮气冲洗。添加4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸酯(3.04g，11.34mmol，1.00当量)于二噁烷(150mL)中的溶液。将混合物加热至80℃并搅拌18小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.5)指示起始物质耗尽且形成一个新斑点。将混合物倾倒至H2O(150mL)且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)来纯化，得到呈灰色固体状的2-(6-羧基甲基)1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2.71g，76％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.27(d,J＝4.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),1.40(s,12H)。
ESI-MS(m/z):305.2(M+H)+
在25℃下在N2下向2-(6-羧基甲基)1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2.71g，76％产率)(1.9g，6.03mmol)和2,4-二氯嘧啶(898mg，6.03mmol)于H2O(1mL)和二噁烷(5mL)中的混合物中添加Na2CO3(1.28g，12.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(148mg，181umol)。将混合物加热至100℃并搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.3)指示起始物质耗尽且形成一个新斑点。将反应用H2O(80mL)淬灭且用EtOAc(160mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝15/1至8/1)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(1.4g，77％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝8.69(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(s,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H)。
ESI-MS(m/z):302.0(M+H)+
A40.2-氯-(4-3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向吲哚-3-甲醛(5.66g，25.6mmol，5.6mL)于DCM(10mL)中的溶液中添加含化合物1A(2.6g，17.8mmol)的DCM(4mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS展示形成所需产物。将反应用饱和NaHCO3(10mL)淬灭且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机相减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(酸)来纯化，得到呈黄色固体状的3-(二氟甲基)吲哚(430mg，2.56mmol，14.4％产率)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝13.68-13.54(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(s,2H)。
ESI-MS(m/z):169.0(M+H)+
在0℃下在N2下将3-(二氟甲基)吲哚(600mg，3.57mmol)于DMF(3mL)中的溶液逐滴添加至NaH(142.8mg，3.57mmol，60％纯)于DMF(4mL)中的悬浮液。将混合物在0℃下搅拌5分钟，接着逐滴添加含化合物2(532mg，3.57mmol)的DMF(3mL)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS指示形成所需产物。将反应用水(10mL)淬灭且用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC(TFA)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-(4-3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶(450mg，1.6mmol，34％产率)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝8.88-8.80(m,1H),8.75-8.68(m,1H),8.06-7.96(m,2H),7.86-7.77(m,1H),7.72-7.40(m,2H)。
ESI-MS(m/z):281.0(M+H)+
A41.7-(N-甲基甲酰胺基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
在0℃下在N2下向NaH(2.68g，67.1mmol，60％纯)于DMF(40mL)中的悬浮液中逐滴添加吲哚-3-甲酸甲酯(11.8g，67.1mmol)于DMF(70mL)中的溶液。搅拌0.5小时后，添加含2,4-二氯嘧啶(10g，67.1mmol)的DMF(90ml)。混合物升温至25℃并搅拌1.5小时。HPLC指示反应结束。将反应用H2O(300mL)淬灭且用EA(200mL×2)萃取。合并的有机层过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)，接着制备型HPLC(TFA)来纯化，得到呈黄色固体状的7-(N-甲基甲酰胺基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(5g，17.4mmol，26％产率)。
ESI-MS(m/z):288.0(M+H)+
A42.2-氯-4-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-氧代基吡啶-3-基)嘧啶.
在0℃下向3-溴-5-甲基吡啶-2-酮(16.8g，89.2mmol，1.00当量)于DCM(170mL)中的溶液中添加DIEA(17.3g，134mmol，1.50当量)，接着逐滴添加MOMCl(13.5g，168mmol，1.88当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS展示具有若干新峰的约10％起始物质和约90％所需化合物。将反应用H2O(200mL)淬灭且用DCM(170mL)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0:1)来纯化，得到呈黄色油状的3-溴-1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-氧代基吡啶(10.4g，45％产率)。
ESI-MS(m/z):232.0(M+H)+
将3-溴-1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-氧代基吡啶(2.0g，8.62mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(2.6g，10.3mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(315.30mg，430.90umol，0.05当量)和KOAc(1.69g，17.2mmol，2.00当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物脱气，用N2净化3次且在N2氛围下在100℃下搅拌1.5小时。LCMS展示具有若干新峰的10％化合物152和80％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到2-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-氧代基吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(5.00g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):280.2(M+H)+
将2,4-二氯嘧啶(1.50g，5.37mmol)、2-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-氧代基吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(801mg，5.37mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(219mg，269umol)和Na2CO3(1.14g，10.7mmol)于1,4-二噁烷(15mL)和H2O(1.50mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物加热至100℃且在N2氛围下搅拌3小时。LC-MS展示2,4-二氯嘧啶耗尽。观测到若干新峰并检测到80％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0:1)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-氧代基吡啶-3-基)嘧啶(1.40g，5.27mmol，98％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝8.69(d,J＝5.3Hz,1H),8.62-8.56(m,2H),7.42-7.41(m,1H),5.38(s,2H),3.43(s,3H),2.22(s,3H)。
ESI-MS:m/z 266.1(M+H)+。
A43.2,5-二氯-4-(2-(甲氧基甲氧基)3-甲基-吡啶-5-基)嘧啶.
在0℃下向5-溴-3-甲基吡啶-2-酮(24.0g，128mmol，1.00当量)于DCM(240mL)中的溶液中添加DIEA(24.8g，191mmol，33.5mL，1.50当量)。逐滴添加MOMCl(12.3g，1538mmol，1.20当量)且将反应混合物在20℃下在N2下搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示起始物质(Rf＝0.1)耗尽且形成两个新斑点。将反应溶液用水(200mL×3)洗涤。有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至5:1)来纯化，得到呈白色固体状的5-溴-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶(12.0g,41％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝8.07-8.02(m,1H),7.55-7.52(m,1H),5.52(s,2H),3.52(s,3H),2.21(s,3H)
ESI-MS(m/z):232.0(M+H)+
在20℃下向5-溴-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶(16g，69mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液中添加B2Pin2(26.3g，103mmol)、KOAc(20.3g，207mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.52g，3.45mmol)。使反应混合物脱气，用N2净化3次且在N2氛围下在100℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.6)展示反应结束。混合物冷却至20℃，过滤且浓缩滤液，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)来纯化，得到呈白色固体状的2-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(15g，78％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.37-8.36(m,1H),7.77-7.76(m,1H),5.58(s,2H),3.51(s,3H),2.20(s,3H),1.3(s,12H)
ESI-MS(m/z):280.1(M+H)+
向2-(2-甲氧基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(7.20g，25.8mmol，1.00当量)于二噁烷(70mL)和H2O(7.0mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(7.10g，38.7mmol，1.50当量)和Na2CO3(5.47g，51.6mmol，2.00当量)。将悬浮液真空脱气且用N2净化若干次。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.11g，2.58mmol，0.10当量)且混合物用N2净化若干次。反应混合物加热至100℃且在N2下搅拌4小时。LCMS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物经硅藻土垫过滤且浓缩滤液，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5:1)来纯化。获得呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(甲氧基甲基)5-甲基-2-氧代基吡啶-3-基)嘧啶(4.0g，52％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.04(dd,J＝0.8,2.3Hz,1H),5.65(s,2H),3.57(s,3H),2.32(s,3H)。
ESI-MS(m/z):300.0(M+H)+
A44.2-氯-4-(7-(甲酰胺基)吲哚-3-基)嘧啶.
向四颈烧瓶添加2-氯-4(7-(羧基甲基)吲哚-3-基)嘧啶(9g，31mmol，1当量)、水(90mL)和THF(90mL)，接着LiOH.H2O(3.69g，155mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌直到结束。将混合物用MTBE(100mL×3)洗涤且水层用1M HCl调整至pH＝1-2。将所形成的固体过滤，用水(20mL×3)洗涤且干燥，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(7-(羧基)吲哚-3-基)嘧啶(7g，82％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.94(br,1H),8.74(d,J＝8.1Hz,1H),8.56(d,J＝5.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.32(m,1H)。
LCMS:(M+H)+:273.8。
向2-氯-4-(7-(羧基)吲哚-3-基)嘧啶(2g，7.3mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加2M MeNH2/THF(4mL，8mmol，1.1当量)、HATU(4.16g，10.9mmol，1.5当量)和DIPEA(2.36g，18.3mmol，2.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将混合物倾倒至水(40mL)且用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。将残余物用MTBE/MeOH(20:1)洗涤，得到呈黄色固体状的2-氯-4(7-(甲酰胺基)吲哚-3-基)嘧啶(800mg，40％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.01(br,1H),8.62-8.59(m,2H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),2.87(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:286.8。
A.45 2-氯-4-(6-(N-甲基氨基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶.
将2,4-二硝基甲苯(9.1g，50mmol，1.0当量)于浓H2SO4(30mL)中的混合物加热至60℃直到完全溶解，接着逐份添加NBS(10.7g，60mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌2.5小时。冷却至室温后，将混合物倾倒至冰水(150g)，搅拌15分钟，且用醚(250mL)萃取。将有机层用硫代硫酸钠(200mL)和NaHCO3水溶液(100mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到6-溴-2,4-二硝基甲苯(13g，粗)，其直接用于下一步。
向6-溴-2,4-二硝基甲苯(13g，50mmol，1.0当量)于DMF(40mL)中的溶液中添加DMF-DMA(7.1g，60mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将混合物倾倒至水(120mL)且用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到2-(二甲基氨基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烯(11g，粗)，其直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.41(s,1H),7.16(d,J＝13.2Hz,1H),7.17(d,J＝13.2Hz,1H),2.98(s,6H)。
LCMS:(M+Na)+:338.0。
向2-(二甲基氨基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烯(10.5g，30mmol，1.0当量)于MeOH(100mL)中的溶液中逐滴添加浓HCl(9mL，108mmol，3.6当量)。添加后，将混合物加热至50℃并搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)和EA(100mL)稀释。分离有机层，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，得到2,2-(二甲氧基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烷(7.1g，3步42.7％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.55(s,1H),4.50(t,J＝5.4Hz,1H),3.67(d,J＝5.4Hz,2H),3.31(s,6H)。
向2,2-(二甲氧基)-1-(6-溴-2,4-二硝基苯基)乙烷(6g，18mmol，1.0当量)于HOAc(150mL)中的溶液中添加Fe(10g，180mmol，10当量)粉。将混合物加热至85℃并搅拌16小时。完成后，混合物过滤。滤液真空浓缩以去除部分溶剂，用1N HCl调整至pH＝8且用EA(100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法来纯化，得到4-溴-6-(乙酰胺基)吲哚(3.2g，70.2％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.93(br,1H),7.89(s,1H),7.37(s,2H),6.30(s,1H),2.05(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:252.7。
在0℃下向4-溴-6-(乙酰胺基)吲哚(1g，4mmol，1.0当量)于THF(15mL)中的溶液中逐份添加NaH(0.48g，12mmol，3.0当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟，接着逐滴添加MeI(1.25g，8.8mmol，2.2当量)且在室温下搅拌1小时。完成后，将反应用水(15mL)淬灭且用EA(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到4-溴-6-(N-甲基乙酰胺基)-1,N-甲基吲哚(0.6g，54％)，其直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.19-7.12(m,3H),6.57(s,1H),3.81(s,3H),3.31(s,3H),1.91(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:281.8。
将4-溴-6-(N-甲基乙酰胺基)-1,N-甲基吲哚(7g,25mmol,1.0当量)于浓HCl(50mL)中的溶液加热至回流，过夜。完成后，混合物冷却至室温，用1N NaOH调整至pH＝9，且用EA(100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法来纯化，得到4-溴-6-(N-甲基氨基)-1,N-甲基吲哚(3.2g，54％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.06(d,J＝3Hz,1H),6.66(s,1H),6.39(s,1H),6.14(d,J＝3Hz,1H),5.60(br,1H),3.65(s,3H),2.71(d,3H)。
LCMS:(M+H)+:239.9。
向4-溴-6-(N-甲基氨基)-1,N-甲基吲哚(1.2g，5mmol，1.0当量)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加KOAc(1.5g，15mmol，3当量)、双(频哪醇基)二硼烷(1.6g，6.5mmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.45g，0.5mmol，0.1当量)。混合物用氮气净化3次且在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物过滤且用EA洗涤。将滤液用盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法来纯化，得到2-(4-溴-6-(N-甲基氨基)-1,N-甲基吲哚-4-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.7g，50％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.15(s,1H),6.95(s,1H),6.86-6.81(m,2H),3.73(s,3H),2.96(s,3H),1.38(s,12H)。
LCMS:(M+H)+:287.0。
向2-(4-溴-6-(N-甲基氨基)-1,N-甲基吲哚-4-基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(286mg，1mmol，1.0当量)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(160mg，1.1mmol，1.1当量)、K2CO3(414mg，3mmol，3.0当量)和Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol，0.1当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物过滤且用EA洗涤。将滤液用盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法来纯化，得到2-氯-4-(6-(N-甲基氨基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(125mg，46％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),6.82(s,1H),6.70(s,1H),5.69(br,1H),3.73(s,3H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:272.9。
A46.3-(N-乙基氨基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚.
3-氨基吲哚(26.6g，200mmol，1.0当量)于吡啶(260mL)中的混合物冷却至-10℃，接着逐滴添加AcCl(17.2g，220mmol，1.1当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟。TLC和LCMS指示结束后，将反应用水(20mL)淬灭，真空浓缩，接着用EA(500mL)稀释，用盐水(100mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到3-乙酰胺基吲哚(20g，57％)。
LCMS:(M+H)+:176.0。
3-乙酰胺基吲哚(20g，114.28mmol，1当量)于THF(400mL)中的溶液冷却至0℃，接着分部分添加LiAlH4(13.05g，342.85mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC和LCMS指示结束后，反应通过在0℃下添加水(13.05mL)，接着添加15％NaOH(13.05mL)和水(39.15mL)淬灭。接着添加硫酸钠，将混合物搅拌10分钟，过滤且浓缩滤液且通过二氧化硅柱来纯化，得到3-乙基氨基吲哚(20g，57％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),7.69-7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝3.9Hz,2H),6.90-6.85(m,1H),5.84-5.81(m,1H),3.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:162.0
向100mL四颈烧瓶添加DMF(24mL)和3-乙基氨基吲哚(2.41g，14.97mmol，1.0当量)。冷却至0℃后，小心添加60％NaH(0.718g，17.96mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟直到无气体鼓泡。接着添加2,4-二氯嘧啶(2.45g，16.46mmol，1.1当量)于DMF(6mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。结束后，将混合物用NH4Cl水溶液(10mL)和水(100mL)淬灭，接着过滤，将滤饼用水洗涤，接着通过二氧化硅柱来纯化，得到3-(N-乙基氨基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1g，25％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.53-8.49(m,2H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.20-7.19(m,1H),3.45-3.41(m,2H),1.31-1.27(m,3H)。
LCMS:(M+H)+:273.9。
A47.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-氨基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1.5g，6.1mmol，1当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(0.54g，13.5mmol，2.2当量)。在此温度下搅拌30分钟后，逐滴添加碘甲烷(1.92g，13.5mmol，2.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倾倒至水(90mL)且用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法来纯化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)-1H-吲哚(1.3g，77％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝5.7Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.32-7.28(m,1H),3.27(s,6H)。
A48.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-丙-2-基氨基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-氨基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1.22g，5mmol，1当量)于DMF(18mL)中的溶液中添加NaH(0.3g，7.5mmol，1.5当量)。在此温度下搅拌30分钟后，逐滴添加2-碘丙烷(1.01g，6mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倾倒至水(30mL)且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法来纯化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-丙-2-基氨基)-1H-吲哚(0.3g，21％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.52-8.49(m,2H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.01(d,J＝6.9Hz,1H),4.02-4.00(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H)。
A49.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(甲基磺酰基氨基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-氨基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(500mg，2mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(310mg，2.4mmol，1.2当量)和MsCl(275mg，2.4mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时，TLC指示结束。将反应物用DCM(30mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且在二氧化硅柱上纯化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(甲基磺酰基氨基)-1H-吲哚(290mg，44％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.52(br,1H),8.70-8.68(m,1H),8.61-8.55(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.82-7.66(m,2H),7.46-7.38(m,1H).3.48(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS:(M-H)-:321.7。
A50.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲哚.
在0℃下向吲哚-3-甲酸乙酯(3.8g，20mmol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中逐份添加NaH(0.88g，22mmol，1.1当量)，混合物保持在0℃下30分钟。接着逐滴添加2,4-二氯嘧啶(3.13g，21mmol，1.05当量)于DMF(10mL)中的溶液。添加后，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(600mL)淬灭。所形成的沉淀过滤，用水(20mL×2)洗涤，接着溶于EA(100mL)中，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲酸乙酯(2.7g，45％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.85(d,J＝8.7Hz,1H),8.67(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.53-7.47(m,1H),4.59(q,J＝7.2Hz,2H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:302.8。
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲酸乙酯(2g，6.6mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加1M MeMgBr(19.6ml，19.6mmol，3当量)。将混合物在此温度下搅拌2小时。结束后，将混合物用水(20mL)淬灭，用EA(50mL×3)萃取，用水(20mL×3)和盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲哚(1.1g，58％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝5.7Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.42-7.37(m,1H),1.82(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:288.9。
A51.2-氯-4-(7-(1,N-(四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)吲哚-3-基)嘧啶.
向四颈烧瓶添加2,4-二氯嘧啶(3.42g，23mmol，0.9当量)、AlCl3(5.54g，42mmol，1.6当量)和DME(50mL)，搅拌5分钟，接着添加7-溴吲哚(5g，25.5mmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物用水(100mL)稀释，用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将残余物用MTBE(150mL)湿磨，过滤且用MTBE洗涤，得到呈红色固体状的7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(1.2g，15％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.89-8.88(m,1H),8.54-8.53(m,1H),8.37-8.35(m,1H),8.13(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.51-7.49(m,1H)。
LCMS:(M+H)+:307.7。
在氮气下向7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(500mg，1.6mmol，1当量)和2-(1,N-(四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(676mg，2.4mmol，1.5当量)于二噁烷/水(5:1，v/v，6mL)中的溶液中添加K2CO3(672mg，4.8mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(118mg，0.16mmol，0.1当量)。混合物接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌过夜。TLC指示结束后，混合物过滤，浓缩且残余物通过二氧化硅柱来纯化，得到2-氯-4-(7-(1,N-(四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)吲哚-3-基)嘧啶(400mg，65％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),8.56-8.50(m,3H),8.03-8.01(m,1H),7.73(s,1H),7.40-7.31(m,2H),6.60(s,1H),5.17-5.14(m,1H),4.03-3.91(m,2H),2.00-1.80(m,4H),1.30-1.28(m,2H)。
LCMS:(M+H)+:379.8。
A52.2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶.
向4-溴吲哚-6-甲酸甲酯(1g，4mmol，1当量)于THF(15mL)中的溶液中逐份添加NaH(0.24g，6mmol，1.5当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟，接着逐滴添加MeI(0.63g，4.4mmol，1.1当量)。添加后，将混合物在室温下搅拌1小时，TLC和LCMS指示结束。将反应用水(5mL)淬灭，用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(886mg，84％)，其直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.25(s,1H),6.57(s,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H)。
向4-溴-1,N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(1.3g，5mmol，1.0当量)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加KOAc(1.5g，15mmol，3当量)和双(频哪醇基)二硼烷(1.6g，6.5mmol，1.3当量)。混合物用氮气净化3次并接着添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.45g，0.5mmol，0.1当量)。混合物再用氮气净化3次，接着在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物过滤，用EA洗涤。将滤液用盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.7g，50％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),8.17(s,1H),7.25(s,1H),7.01(s,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),1.41(s,12H)。
LCMS:(M+H)+:315.9。
向2-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(315mg，1mmol，1.0当量)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(201mg，1.1mmol，1.1当量)、K2CO3(414mg，3mmol，3.0当量)和Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol，0.1当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物过滤，用EA洗涤。将滤液用盐水(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(63mg，23％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.29(s,1H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H)。
LCMS:(M-H)-:334.6。
A53.7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
在0℃下向2-叔丁基苯胺(45g，0.3mol，1当量)于DMF(250mL)中的溶液中逐份添加NBS(53.6g，0.3mmol，1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，TLC指示结束。将反应物倾倒至冰水(500mL)，用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层用(200mL×3)盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-溴-2-叔丁基苯胺(75g，粗，含有DMF)，其直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(s,1H),7.14-7.11(d,J＝10.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(br,2H),1.41(s,9H)。
将4-溴-2-叔丁基苯胺(70g，0.3mol，1当量)和I2(78g，0.3mol，1当量)于环己烷(350mL)中的混合物加热至50℃，保持30分钟，待混合物清澈后，逐滴添加30％H2O2(25g，0.3mol，1当量)，并接着将混合物在此温度下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用EA(500mL)稀释，用Na2SO3水溶液(300mL×3)和盐水(300mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到4-溴-2-叔丁基-6-碘苯胺(90g，83％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),7.31(s,1H),1.41(s,9H)。
将4-溴-2-叔丁基-6-碘苯胺(90g，0.25mol，1当量)、TEA(108mL)、乙炔基三甲基硅烷(37.2g，0.38mmol，1.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(8.91g，12.5mmol，0.05当量)和CuI(2.4g，12.5mmol，0.05当量)于THF(900mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将混合物用水(200mL)稀释，用EA(300mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(300mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到呈棕色油状的4-溴-2-叔丁基-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯胺(74.2g，89％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.51-7.31(m,2H),4.60(br,2H),1.20(s,9H),0.27-0.20(m,9H)。
向4-溴-2-叔丁基-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯胺(74.2g，0.23mol，1当量)于THF(750mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(59.6g，0.23mol，1当量)于THF(160mL)中的溶液。添加后，将混合物在室温下搅拌直到结束。将混合物用水(1L)稀释，用EA(300mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(300mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到4-溴-2-叔丁基-6-乙炔基苯胺(30.6g，53.6％)。
LCMS:(M+H)+:251.9。
向KOtBu(27.2g，0.24mol，2当量)于NMP(300mL)中的悬浮液中添加4-溴-2-叔丁基-6-乙炔基苯胺(30.6g，0.12mol，1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒至水(500mL)，用EA(300mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(300mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到粗5-溴-7-叔丁基吲哚(20g，粗)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(br,1H),7.74-7.67(m,1H),7.28-7.22(m,2H),6.57-6.52(m,1H),1.51(s,9H)。
LCMS:(M+H)+:251.9。
向5-溴-7-叔丁基吲哚(3g，11.9mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加NaOAc(1.14g，13.9mmol，1.2当量)和10％Pd/C(1.8g)。混合物用氢气净化3次且在氢气氛围下在室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤，且用DCM洗涤，滤液浓缩，得到呈黄色固体状的7-叔丁基吲哚(1.8g，90％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.31(br,1H),7.58-7.56(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.25-7.01(m,2H),6.61-6.60(m,1H),1.53(s,9H)。
LCMS:(M+H)+:173.9。
向四颈烧瓶添加2,4-二氯嘧啶(387mg，2.6mmol，0.9当量)、AlCl3(346.8mg，2.6mmol，0.9当量)和DME(10mL)，搅拌5分钟，接着添加7-叔丁基吲哚(500mg，2.9mmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物用水(20mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(275mg，33％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.85(br,1H),8.50-8.49(m,1H),8.29-8.27(m,1H),8.07(s,1H),7.57-7.56(m,1H),7.32-7.27(m,2H),1.55(s,9H)。
LCMS:(M-H)-:283.8。
A54.3-(羧基甲基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并[3,2-b]吡啶.
经20分钟的时间向搅拌的NaH(60％)(1.84g，46mmol，2.3当量)于无水DMF(50mL)中的悬浮液中逐滴添加丙二酸二乙酯(7.36g，46mmol，2.3当量)且在室温下搅拌30分钟。接着向此混合物添加2-氯-3-硝基吡啶(3.17g，20mmol，1.0当量)。将混合物加热至100℃，保持1小时。将混合物倾倒至水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法，用己烷中乙酸乙酯洗脱来纯化，得到2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(4.1g，73％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.84-8.82(m,1H),8.51-8.48(m,1H),7.56-7.52(m,1H),5.54(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H)。
向搅拌的2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(2.8g，10mmol，1.0当量)于DMSO/H2O＝30/1(31mL)中的溶液中添加LiCl(1.1g，25mmol，2.5当量)且将反应混合物在100℃下搅拌过夜。接着将反应混合物倾倒至水(50mL)中且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)、盐水(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法，用己烷中乙酸乙酯洗脱来纯化，得到2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.8g，90％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.80-8.78(m,1H),8.43-8.40(m,1H)，7.50-7.45(m,1H),4.32(s,2H),4.17-4.10(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:210.9。
向2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.05g，5mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.9g，7.5mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒至水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到3-(二甲基氨基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(650mg，50％)，其直接用于下一步。
LCMS:(M+H)+:265.9。
向3-(二甲基氨基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(2.65g，10mmol，1.0当量)于HOAc(30mL)中的溶液中添加Fe(5.6g，100mmol，10当量)粉。将混合物加热至60℃，保持2小时。完成后，混合物过滤，滤液真空浓缩以去除部分溶剂，接着用1N HCl调整至pH＝8，用EA(50mL)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到3-(羧基乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶(630mg，33％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48-8.47(m,1H),8.29(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:191.0。
将3-(羧基乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶(1.9g，10mmol，1.0当量)、2,4-二氯嘧啶(1.79g，12mmol，1.2当量)、HOBT(270mg，2mmol，0.2当量)和K2CO3(1.93g，14mmol，1.4当量)于DMA(20mL)中的混合物加热至80℃，保持12小时。将混合物倾倒至水(50mL)中，用EA(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到3-(羧基乙基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并[3,2-b]吡啶(630mg，21％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.92-8.89(m,1H),8.80-8.79(m,1H),8.72-8.70(m,1H),8.59(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.41-7.37(m,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:302.8。
A55.2-氯-4-(7-(N,N-二甲基氨基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶.
向2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(15g，87.2mmol，1.0当量)于MeCN(150mL)中的溶液中添加三乙胺(26.4g，261mmol，3.0当量)。反应混合物冷却至0℃且添加二甲胺盐酸盐(14.1g，174.4mmol，2.0当量)。添加后，使反应混合物升温至室温。混合物接着倾倒至水(100mL)且用EA(300mL)萃取。将有机层用NaCl水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到2-二甲基氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(21g，粗)，其直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.52(d,J＝4.8Hz,1H),3.02(s,6H),2.31(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:181.9。
向2-二甲基氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(21g，116mmol，1.0当量)于DMF(63mL)中的溶液中添加DMF-DMA(41.4g，348mmol，3.0当量)。将混合物在130℃下搅拌过夜。TLC和LCMS指示结束，将混合物用水(250mL)稀释，用EA(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(3×150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到2-二甲基氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙烯-1-基)-3-硝基吡啶(15.3g，2步74％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.08(d,J＝13.2Hz,1H),6.62(d,J＝5.7Hz,1H),5.19(d,J＝13.2Hz,1H),2.99(s,6H),2.92(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:237.0。
向2-二甲基氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙烯-1-基)-3-硝基吡啶(15.3g，64.8mmol，1.0当量)于EtOH(300mL)中的溶液中添加Pd/C(4g)。添加后，混合物用H2净化三次且在室温下搅拌过夜。混合物过滤，用EtOH(100mL)洗涤。滤液浓缩，得到7-(二甲基氨基)吡咯并[2,3-c]吡啶(6.5g，65％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(br,1H),7.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.09(d,J＝5.7Hz,1H),6.53(d,J＝3Hz,1H),3.18(s,6H)。
向7-(二甲基氨基)吡咯并[2,3-c]吡啶(2g，12.4mmol，1.0当量)于MeCN(150mL)中的溶液中添加DMAP(0.9g，7.4mmol，0.6当量)和Boc2O(4.9g，22.4mmol，1.8当量)。将混合物加热至40℃，保持12小时。完成后，混合物真空浓缩以去除溶剂且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到所需7-(二甲基氨基)-1,N-(叔丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(2.7g，83％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.60(d,J＝3.6Hz,1H),6.95(d,J＝5.7Hz,1H),6.51(d,J＝3.6Hz,1H),2.99(s,6H),1.44(s,9H)。
LCMS:(M+H)+:262.0。
在手套箱中，向四颈烧瓶添加7-(二甲基氨基)-1,N-(叔丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(2.7g，10.3mmol，1.0当量)、双(频哪醇基)二硼(3.1g，12.4mmol，1.2当量)、二-μ-甲氧基双(1,5-环辛二烯)二铱(I)(0.34g，0.5mmol，0.05当量)、4,4'-二叔丁基-[2,2']联吡啶(0.28g，1mmol，0.1当量)和THF(20mL)。将混合物在氮气下加热至80℃，过夜。完成后，混合物冷却至室温且用水(40mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到2-(7-(二甲基氨基)-1,N-(叔丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.4g，35％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),2.98(s,6H),1.64(s,9H),1.37(s,12H)。
LCMS:(M+H)+:387.9。
向2-(7-(二甲基氨基)-1,N-(叔丁氧基羰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(500mg，1.3mmol，1.0当量)于二噁烷(12.5mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(95mg，0.1mmol，0.1当量)、K2CO3(138mg，3.9mmol，3.0当量)和2,4-二氯嘧啶(194mg，1.3mmol，1当量)。混合物用氮气净化3次，接着在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物过滤，用EA(50mL)洗涤。将滤液用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2-氯-4-(7-(N,N-二甲基氨基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(150mg，42％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.08(br,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),8.46(s,1H),7.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),3.08(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:273.9。
A56.3-(N-甲基甲酰胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并3,2-b]吡啶.
密封管中吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.9g，10mmol，1当量)溶于2N甲胺的四氢呋喃溶液(20mL，40mmol，4当量)中。混合物加热至回流过夜。反应减压浓缩，得到N-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(1.8g，粗)，其直接用于下一步。
LCMS:(M+H)+:175.9。
将N-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(1.75g，10mmol，1.0当量)、2,4-二氯嘧啶(1.79g，12mmol，1.2当量)、HOBT(270mg，2mmol，0.2当量)和K2CO3(1.93g，14mmol，1.4当量)于DMA(20mL)中的混合物加热至80℃，保持12小时。TLC和LCMS指示结束后，将混合物倾倒至水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到3-(N-甲基甲酰胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并[3,2-b]吡啶(820mg，28.6％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),9.06-8.76(m,3H),8.65-8.64(m,1H),8.28-8.26(m,1H),7.60-7.52(m,1H),2.95(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:287.8。
A57.1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1H-吲哚.
向500mL四颈烧瓶馈入DMF(80mL)和3-(N-叔丁氧基羰基)吲哚(4.66g，20mmol，1当量)。冷却至0℃后，小心添加NaH(0.96g，24mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌10分钟直到无气体鼓泡。接着添加化合物2,4-二氯嘧啶(4g，22mmol，1.1当量)的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。结束后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并接着用水(300mL)稀释，用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅上柱色谱法来纯化，得到1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1H-吲哚(2g，26％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.22(s,1H),1.55(s,9H)。
LCMS:(M-H)-:377.7。
向100mL圆底烧瓶添加DMF(10mL)和1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1H-吲哚(1g，2.6mmol，1当量)。冷却至0℃后，小心添加NaH(124mg，3.1mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌10分钟直到无气体鼓泡。接着添加MeI(440mg，3.1mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将混合物用水(30mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅上柱色谱法来纯化，得到1,N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1H-吲哚(0.5g，48％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.41-7.36(m,1H),3.52(s,3H),1.50(s,9H)。
A58.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(乙酰胺基)-1H-吲哚.
在0℃下向3-氨基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(270mg，1.1mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的溶液中逐滴添加AcCl(214mg，2.75mmol，2.5当量)。混合物接着在室温下搅拌2小时。TLC和LCMS指示结束后，将反应物用水(30mL)稀释，用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且纯化，得到粗1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(乙酰胺基)-1H-吲哚(260mg)，其未经纯化直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.93(s,1H),8.71-8.61(m,2H),8.06-8.03(m,1H),7.77-7.67(m,2H),7.43-7.38(m,1H),2.22(s,3H)。
LCMS:(M-H)-:285.8。
在-10℃下向235(5g，37.3mmol，1.0当量)于吡啶(50mL)中的溶液中逐滴添加AcCl(3.22g，41mmol，1.1当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟。TLC和LCMS指示结束。将混合物用EA(100mL)稀释，用盐水(50mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需产物236(5.4g，82％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.89(s,1H),8.70(d,J＝3.3Hz,1H),8.47-8.44(m,1H),7.70-6.99(m,1H),2.16(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:177.0。
A59.2-氯-4-(3-(N-乙基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下在氮气下向3-乙酰胺基吡唑并[4,3-b]吡啶(5.4g，30.7mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中小心添加LiAlH4(3.4g，92mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC和LCMS指示结束。混合物再冷却至0℃，通过添加水(3.4mL)、15％NaOH水溶液(3.4mL)和水(10.2mL)淬灭，接着硫酸钠添加至反应混合物，搅拌10分钟，过滤且浓缩滤液且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需产物3-(乙基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶(2g，40％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.26-8.25(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.81-5.79(m,1H),3.34-3.28(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:163.0。
向100mL四颈烧瓶添加DMF(10mL)和3-(乙基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶(1g，6.17mmol，1.0当量)。冷却至0℃后，小心添加tBuOK(0.83g，7.4mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟。接着添加化合物2,4-二氯嘧啶(1.01g，6.79mmol，1.1当量)于DMF(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，TLC和LCMS指示结束，将混合物倾倒至水(50mL)中，过滤且将滤饼用水(10mL×3)洗涤，真空干燥，得到2-氯-4-(3-(N-乙基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(0.4g，23％)。
LCMS:(M+H)+:274.9。
A60.2-氯-4-(3-(N,N-二甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
向圆底烧瓶添加3-氨基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯并[4,3-b]嘧啶(1g，4.06mmol，1当量)和DMF(20mL)。冷却至0℃后，小心添加NaH(0.358g，8.94mmol，2.2当量)并将混合物在此温度下搅拌30分钟。接着逐滴添加MeI(1.27g，8.94mmol，2.2当量)。添加后，混合物升温至室温并搅拌2小时直到结束。将混合物倾倒至水(100mL)中，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到2-氯-4-(3-(N,N-二甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(0.6g，54％)。
LCMS:(M+H)+:274.9。
A61.2-氯-4-(3-(N-甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
将3-氟吡啶甲腈(40g，327.8mmol，1.0当量)和水合肼(49g，980mmol，1.2当量)于正丁醇(400mL)中的混合物在回流下在氮气下加热12小时。使反应混合物冷却至室温且固体通过过滤来收集且用乙酸乙酯(100mL)洗涤，干燥，得到3-氨基吡唑并[4,3-b]吡啶(32g，73％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.57(br,1H),8.28-8.27(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.37(s,2H)。
在0℃下向3-氨基吡唑并[4,3-b]吡啶(20g，149mmol，1.0当量)于DMF(300mL)中的溶液中逐份添加tBuOK(20g，179mmol，1.2当量)，混合物保持在0℃下，保持30分钟。接着逐滴添加2,4-二氯嘧啶(24.4g，164mmol，1.1当量)于DMF(100mL)中的溶液。添加后，将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾倒至水(1800mL)，所形成的沉淀过滤，用水(300mL×2)洗涤，接着溶于EA(500mL)中，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到2-氯-4-(3-氨基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(9g，24％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J＝7.8Hz,1H),8.62-8.56(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(s,2H)。
LCMS:(M+H)+:246.9。
向2-氯-4-(3-氨基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(2g，8.1mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.6g，12.2mmol，1.5当量)。接着在0℃下逐滴添加三氟乙酸酐(2.6g，12.2mmol，1.5当量)。添加后，将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC和LCMS指示结束。反应混合物浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到2-氯-4-(3-(三氟乙酰胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(2.2g，79％)。
LCMS:(M+H)+:342.8
在0℃下向2-氯-4-(3-(三氟乙酰胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(1.2g，3.5mmol，1.0当量)于DMF(24mL)中的溶液中逐份添加tBuOK(0.47g，4.2mmol，1.2当量)，混合物保持在0℃下，保持30分钟。接着逐滴添加MeI(0.592g，4.2mmol，1.2当量)。添加后，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，用EA(50mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氯-4-(3-(N-甲基三氟乙酰胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(1.1g，粗)，其未经纯化直接用于下一步。
LCMS:(M+H)+:356.7。
向2-氯-4-(3-(N-甲基三氟乙酰胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(1.1g，3.08mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加8N NaOH溶液(3.8mL，30.8mmol，10当量)。搅拌30分钟后，TLC指示结束。混合物浓缩且用EA(30mL)萃取，将有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在二氧化硅柱上纯化，得到2-氯-4-(3-(N-甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(0.4g，50％)。
LCMS:(M+H)+:260.8。
A62.2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶.
在氮气下使5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(25g，108.2mmol，1.0当量)溶于无水THF(1000mL)中。溶液冷却至-78℃后，逐滴添加乙烯基溴化镁(1.0M THF溶液，500mL，500mmol，4.6当量)。反应温度维持在-78℃下1小时，并接着再在-20℃下2小时，接着其通过添加20％NH4Cl水溶液(750mL)淬灭。将水相用EtOAc(3×350mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且滤液真空浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，1/10)来纯化，得到4-溴-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(4.8g，19％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(br,1H),7.86(s,1H),7.34(s,1H),6.59(s,1H),4.10(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:226.8。
使4-溴-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶(4.5g，19.8mmol，1.0当量)、碘甲烷(13.9g，99mmol，5当量)和无水K2CO3(19.3g，59.4mmol，3当量)于无水丙酮(225mL)中的混合物回流3小时。蒸发混合物且残余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。分离有机层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥且蒸发。通过硅胶色谱法来纯化，得到4-溴-7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶(4g，83％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.27(s,1H),6.42(s,1H),4.05(s,3H),4.02(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:240.8。
在氮气下向4-溴-7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶(2.6g，10.78mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(4.11g，16.2mmol，1.5当量)、KOAc(3.17g，32.34mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2DCM(0.88g，1.08mmol，0.1当量)。混合物用氮气净化3次且在90℃下搅拌4小时。冷却至室温后，混合物浓缩且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-(7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1g，32％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.12(d,J＝5.7Hz,1H),6.41(d,J＝3Hz,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),1.22(s,12H)。
LCMS:(M+H)+:288.9。
在氮气下向2-(7-甲氧基1,N-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1g，3.47mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.57g，3.82mmol，1.1当量)、K2CO3(1.43g，10.41mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(0.4g，0.347mmol，0.1当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物浓缩且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(0.4g，42％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.37(s,1H),7.68(s,1H),7.21-7.20(m,2H),4.17(s,3H),4.12(s,3H)。LCMS:(M+H)+:274.8。
A63.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(吡啶-2-基)氨基)-1H-吲哚.
向3-氨基-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚32(0.5g，2.04mmol，1当量)和2-溴吡啶(0.322g，2.04mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.326g，4.08mmol，2当量)、Xantphos(0.235g，0.408mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(0.186g，0.204mmol，0.1当量)。混合物用氮气净化三次并接着在100℃下搅拌3小时。TLC和LCMS指示结束，混合物浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(吡啶-2-基)氨基)-1H-吲哚(0.2g，30％)。
LCMS:(M+H)+:322.8。
A64.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-吡咯烷基)-1H-吲哚.
向3-碘-1,N-三苯甲基吲哚(5g，10.3mmol，1当量)于DMSO(50mL)中的溶液中添加CuI(0.39g，2mmol，0.2当量)、K3PO4(4.36g，20.6mmol，2当量)、L-脯氨酸(0.47g，4mmol，0.4当量)和吡咯烷(3.65g，30.8mmol，3当量)。混合物用氮气鼓泡2分钟，接着在80℃下搅拌12小时。混合物通过TLC和LCMS监测，完成后，将混合物倾倒至水(200mL)中且用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅上柱色谱法来纯化，得到3-(吡咯烷-1-基)-1,N-三苯甲基吲哚(3.1g，70％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.78-7.76(m,1H),7.27(br,15H),6.95-6.86(m,2H),6.27(d,J＝7.8Hz,1H),3.43-3.40(m,4H),1.89-1.86(m,4H)。
LCMS:(M-H)-:527.9
向3-(吡咯烷-1-基)-1,N-三苯甲基吲哚(3.1g，7.2mmol，1.0当量)于DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。TLC和LCMS指示结束，将混合物浓缩且用饱和NaHCO3调整至pH＝7，用DCM(100mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到3-(吡咯烷-1-基)吲哚(0.9g，66％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.66(br,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),6.91-6.86(m,1H),3.51-3.50(m,4H),1.93-1.91(m,4H)。
LCMS:(M+H)+:188.0。
向100mL四颈烧瓶添加DMF(14mL)和3-(吡咯烷-1-基)吲哚(0.9g，4.81mmol，1.0当量)。冷却至0℃后，添加tBuOK(0.647g，5.77mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟。接着添加化合物2,4-二氯嘧啶(0.789g，5.3mmol，1.1当量)于DMF(4mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌4小时，TLC和LCMS指示结束，将混合物倾倒至水(60mL)中，过滤且将滤饼用水(10mL×3)洗涤，真空干燥，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-吡咯烷基)-1H-吲哚(0.7g，49％)。
LCMS:(M+H)+:299.9。
A65.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-1H-吲哚.
向圆底烧瓶添加1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基氨基)吲哚(0.65g，2.38mmol，1当量)和DMF(10mL)。冷却至0℃后，小心添加NaH(0.19g，4.76mmol，2当量)并将混合物在此温度下搅拌30分钟。接着逐滴添加MeI(1.01g，7.14mmol，3当量)。添加后，混合物升温至室温并搅拌2小时直到结束。将混合物倾倒至水(30mL)中，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-1H-吲哚59(0.5g，73％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ(d,J＝8.7Hz,1H),8.55(d,J＝6Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.39-7.34(m,1H),3.68(q,J＝7.2Hz,2H),3.19(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:287.9。
A66.2-氯-4-(3-(1,2,3-三唑-4-基)吲哚-1-基)嘧啶.
在氮气下向配备有磁性搅拌棒和橡胶隔片的圆底烧瓶添加吲哚-3-甲醛(14.5g，100mmol，1.0当量)和DMF(100mL)。所得溶液用冰水浴冷却至0℃。接着添加60％NaH(4.4g，110mmol，1.1当量)。一旦气体停止放出，添加2,4-二氯嘧啶(14.9g，100mmol，1当量)。反应接着搅拌过夜，缓缓升温至室温。粗反应混合物的TLC和HPLC分析展示反应结束。将反应用100mL饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。此混合物接着用100mL水稀释且用EtOAc(100mL)萃取。EtOAc萃取物接着用水和盐水洗涤，合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过快速色谱法(PE:EA＝5:1)来纯化，得到呈白色固体状的1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲醛(10.2g，40％)。
LCMS:(M+H)+:257.8。
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲醛(5.14g，20mmol，1当量)于MeNO2(40mL)中的溶液中添加NH4OAc(4.6g，60mmol，3当量)。将混合物在回流下搅拌4小时。冷却后，将MeNO2溶剂真空去除且残余物用水(120mL)稀释且用EA(100mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过快速色谱法(PE:EA＝10:1)来纯化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2-硝基乙烯-1-基)吲哚(3.1g，52％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.91(d,J＝5.4Hz,1H),8.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.52(d,J＝13.5Hz,1H),8.27(d,J＝13.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.66-7.65(m,1H),7.53-7.39(m,2H)。
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2-硝基乙烯-1-基)吲哚(1.5g，5mmol，1当量)于DMF(25mL)中的溶液中分部分添加NaN3(490mg，7.5mmol，1.5当量)。添加后，在搅拌下TsOH(430mg，2.5mmol，0.5当量)小心添加至混合物并接着将混合物加热至60℃，保持1小时。冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法(PE:EA＝5:1)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-4-(3-(1,2,3-三唑-4-基)吲哚-1-基)嘧啶(450mg，30％)。
A67.2-氯-4-(3-(N-甲基磺酰基酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶.
向2L四颈烧瓶添加DMA(750mL)、吲哚(50g，0.43mol，1.0当量)、2,4-二氯嘧啶(127.2g，0.52mol，l.2当量)、HOBt(11.5g，0.085mol，0.2当量)和K2CO3(83g，0.6mol，1.4当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜。TLC和LCMS指示结束后，混合物冷却至室温，倾倒至水(2250mL)中，所形成的沉淀通过过滤来收集，滤饼溶于EA(1L)中，用盐水(300mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到呈白色固体状的1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(31g，32％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.57-8.53(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.31(m,2H),6.82(d,J＝3Hz,1H)。
在0℃下向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(5g，21.8mmol，1当量)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加氯磺酸(12.2g，105mmol，4.8当量)于DCM(20mL)中的溶液。反应通过TLC和LCMS监测，完成后，混合物过滤且滤饼干燥，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺酸(8g，粗)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72-8.67(m,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.44-7.28(m,2H)。
LCMS:(M-H)-:307.6。
A67.2-氯-4-(3-(N-甲基磺酰基酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶.
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺酸(2g，6.4mmol，1当量)于CHCl3(20mL)中的溶液中添加PCl5(4.2g，19.2mmol，3当量)。混合物接着回流过夜。TLC和LCMS指示结束后，混合物冷却至室温，逐滴添加2M甲胺/THF溶液(12mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释，分离且将水层用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到呈白色固体状的所需产物N-甲基1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-磺酰胺(200mg，10％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.72(d,J＝6Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.56-7.43(m,3H),2.75(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:322.8。
A68.2,5-二氯-4-(5-乙酰基-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶.
在室温下向5-溴-2-氯烟碱酸甲酯(5g，33.2mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2.0M THF溶液，33mL，66.4mmol，2当量)。反应混合物接着在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且残余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)中。分离有机层且将水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥且在减压下蒸发，得到5-溴-2-(甲基氨基)烟碱酸甲酯(4g，82％)，其未经纯化即用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.20(s,1H),7.89(br,1H),3.88(s,3H),3.04(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:244.8。
向5-溴-2-(甲基氨基)烟碱酸甲酯(4g，16.3mmol，1.0当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加含NaOH(1.3g，32.6mmol，2当量)的水(20mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。去除大部分MeOH且水相用1N HCl调整至PH＝1-2，所形成的沉淀通过过滤来收集且干燥，得到呈白色固体状的5-溴-2-(甲基氨基)烟碱酸(3.5g，94％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),8.10(s,1H),2.92(s,3H)
LCMS:(M+H)+:230.8。
在室温下向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.2g，22.6mmol，1.5当量)于DMF(35mL)中的溶液中添加DIPEA(5.1g，45.2mmol，3当量)。30分钟后，添加5-溴-2-(甲基氨基)烟碱酸(3.5g，15.1mmol，1当量)和HATU(8.6g，22.6mmol，1.5当量)并将混合物搅拌过夜。完成后，将混合物用水(100mL)和EA(100mL)稀释，分离有机层，用饱和NaCl(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到5-溴-2-(甲基氨基)烟碱酰氧肟酸N,O-二甲酯(2.7g，65％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.88(s,1H),6.70(br,1H),3.57(s,3H),3.35(s,3H),2.81(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:273.8
在0℃下在N2下向5-溴-2-(甲基氨基)烟碱酰氧肟酸N,O-二甲酯(2.7g，9.85mmol，1.0当量)于THF(27mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(1.0M THF溶液，39.5mL，39.5mmol，4当量)。将混合物在25℃下搅拌5-6小时。完成后，在0℃下混合物用1N HCl调整至pH＝5-6，用EA(25mL×2)萃取，有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到3-乙酰基-5-溴-2-(甲基氨基)吡啶(2.1g，产率93％)，其未经纯化即用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H),8.05(s,1H),3.06(s,3H),2.56(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:228.8。
向3-乙酰基-5-溴-2-(甲基氨基)吡啶(2.1g，9.2mmol，1.0当量)于二噁烷(21mL)中的溶液中添加KOAc(2.7g，27.6mmol，3当量)、双(频哪醇基)二硼烷(2.8g，11.1mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.34g，0.46mmol，0.05当量)。混合物用氮气净化3次并接着在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物过滤，用EA(10×3mL)洗涤。将滤液用盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2-(3-乙酰基-2-(甲基氨基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.65g，25％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.16(br,1H),8.66(s,1H),8.33(s,1H),3.10(s,3H),2.61(s,3H),1.34(s,12H)。
向2-(3-乙酰基-2-(甲基氨基)吡啶-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(650mg，2.4mmol，1.0当量)于二噁烷(6.5mL)和水(1.3mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(524mg，2.9mmol，1.2当量)、Na2CO3(509mg，4.8mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(88mg，0.12mmol，0.05当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物过滤，用EA(5×3mL)洗涤。将滤液用盐水(5mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2,5-二氯-4-(5-乙酰基-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(260mg，37％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.32(br,1H),9.13(s,1H),8.74(s,1H),8.59(s,1H),3.18(s,3H),2.66(s,3H)。LCMS:(M+H)+:296.7
A69.4-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-7-甲酸甲酯.
向4-溴-2-硝基苯甲酸(10g，41mmol，1当量)和K2CO3(11.3g，82mmol，2当量)于100mL DMF中的混合物中逐滴添加CH3I(7.1g，50mmol，1.2当量)并将混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物过滤，滤液倾倒至水且用EtOAc(150mL×3)萃取，用水(150mL×3)和盐水(150mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。粗产物通过柱色谱法来纯化，得到4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(10g，94％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),8.08-8.05(m,1H),7.85-7.82(m,1H),3.85(s,3H)。
在-60℃下在氮气下向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(10g，38.4mmol，1当量)于60mL无水THF中的溶液中逐滴添加乙烯基溴化镁(1.0M THF溶液，136mL，136mmol，3.5当量)。将反应混合物在-30℃～-40℃下搅拌2小时。接着将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理，将所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取，将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且浓缩。残余物通过柱色谱法来纯化，得到4-溴吲哚-7-甲酸甲酯(3.2g，33％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.98(br,1H),7.76-7.73(m,1H),7.39-7.33(m,2H),6.67(s,1H),4.00(s,3H)。
LCMS:(M-H)-:251.8
向4-溴吲哚-7-甲酸甲酯(3.2g，12.6mmol，1当量)于二噁烷(32mL)中的溶液中添加KOAc(3.7g，37.8mmol，3当量)、双(频哪醇基)二硼烷(3.8g，15.1mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.46g，0.63mmol，0.05当量)。混合物用氮气净化3次，接着在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物过滤，用EA(10×3mL)洗涤。将滤液用盐水(25mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到呈黄色固体状的4-(频哪醇基氧硼基)吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，42％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.86(br,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.10(s,1H),4.00(s,3H),1.42(s,12H)。
LCMS:(M-14+H)+:287.8
向4-(频哪醇基硼烷基)吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，5.3mmol，1.0当量)于DME(16mL)和水(3.2mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(1.16g，6.4mmol，1.2当量)、Na2CO3(1.12g，10.6mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)4(0.36g，0.27mmol，0.05当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物过滤，用EA(10mL×3)洗涤。滤液浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-7-甲酸甲酯(1.1g，71％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.15(br,1H),8.73(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝5.4Hz,1H),7.76-7.74(m,1H),7.51(s,1H),7.22-7.21(m,1H),4.05(s,3H)。
LCMS:(M-14+H)+:287.7
A70.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-氧戊环-3-基氨基)-1H-吲哚.
向四颈烧瓶添加THF(122mL)和3-碘吲哚(12.2g，50mmol，1.0当量)。冷却至0℃后，小心添加NaH(2.4g，60mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌10分钟直到无气体鼓泡。接着添加TrtCl(15g，55mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，混合物通过在0℃下添加水(10mL)淬灭并接着用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅上柱色谱法来纯化，得到3-碘-1,N-三苯甲基吲哚(17g，70％)。
向3-碘-1,N-三苯甲基吲哚(8g，16.46mmol，1当量)于DMSO(80mL)中的溶液中添加CuI(0.626g，3.3mmol，0.2当量)、K3PO4(13.96g，65.8mmol，4当量)、L-脯氨酸(0.756g，6.6mmol，0.2当量)和四氢呋喃-3-胺盐酸盐(4g，32.92mmol，2当量)。混合物用氮气鼓泡2分钟，接着在60℃下搅拌4小时。混合物通过TLC和LCMS监测，完成后，将混合物倾倒至水(200mL)中且用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅上柱色谱法来纯化，得到3-(N-氧戊环-3-基氨基)-1,N-三苯甲基吲哚(4.6g，63％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.68-7.66(m,1H),7.36-7.18(m,15H),6.99-6.85(m,2H),6.34-6.26(m,2H),3.99-3.97(m,1H),3.76-3.65(m,3H),3.54-3.49(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.87-1.83(m,1H)。
LCMS:(M+H)+:445.9。
向3-(N-氧戊环-3-基氨基)-1,N-三苯甲基吲哚(4.6g，10.33mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。浓缩且用饱和NaHCO3调整至pH＝8，用DCM(100mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到3-(N-氧戊环-3-基氨基)吲哚(1.2g，57％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.22(s,2H),6.90-6.88(m,1H),6.14-6.12(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.73-3.61(m,2H),2.09-2.03(m,1H),1.87-1.83(m,1H)。
LCMS:(M+H)+:204.0。
向100mL四颈烧瓶添加DMF(15mL)和3-(N-氧戊环-3-基氨基)吲哚(1.2g，5.91mmol，1.0当量)。冷却至0℃后，添加tBuOK(0.794g，7.09mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟。接着添加化合物2,4-二氯嘧啶(0.968g，6.5mmol，1.1当量)于DMF(4mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌4小时，TLC和LCMS指示结束，将混合物倾倒至水(60mL)中，过滤且将滤饼用水(10mL×3)洗涤，真空干燥，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-氧戊环-3-基氨基)-1H-吲哚(0.9g，48％)。
LCMS:(M-72+H)+:244.7。
A71.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-环丙基甲基氨基)-1H-吲哚.
向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘吲哚(4g，11.2mmol，1当量)于DMSO(40mL)中的溶液中添加CuI(0.426g，2.25mmol，0.2当量)、K3PO4(5.95g，28.09mmol，2.5当量)、L-脯氨酸(0.516g，4.5mmol，0.2当量)和环丙基甲胺(1.148g，16.8mmol，1.5当量)。混合物用氮气鼓泡2分钟，接着在60℃下搅拌4小时。混合物通过TLC和LCMS监测。完成后，将混合物倾倒至水(200mL)中且用EA(60ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅上柱色谱法来纯化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-环丙基甲基氨基)-1H-吲哚(0.3g，9％)。
LCMS:(M+H)+:299.8。
A72.7-氰基-5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚.
在0℃下向邻氨基苯甲腈(5g，42.3mmol，1.0当量)于MeCN(100mL)中的溶液中逐份添加NBS(18.8g，105mmol，2.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，TLC指示结束。将反应物倾倒至冰水(200mL)，用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基-3,5-二溴苯甲腈(7g，粗)，其直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.74(s,1H),7.50(s,1H),4.91(br,2H)。
在0℃下向2-氨基-3,5-二溴苯甲腈(2.75g，10mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(1.68g，15mmol，1.5当量)于THF中的溶液。混合物保持在此温度下10分钟。接着逐滴添加3-溴丙-1-烯(1.2g，10mmol，1当量)并将混合物在室温下搅拌2小时。TLC和LCMS指示结束后，将混合物用水(100mL)淬灭，用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(N-烯丙基氨基)-3,5-二溴苯甲腈(2g，粗)，其直接用于下一步。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.51(s,1H),6.01-5.92(m,1H),5.34-5.25(m,2H),4.31(d,J＝5.4Hz,2H)。
向2-(N-烯丙基氨基)-3,5-二溴苯甲腈(1.2g，3.8mmol，1.0当量)于MeCN(10mL)中的溶液添加TEA(6.8g，67mmol，18当量)、Pd(OAc)2(85mg，0.38mmol，0.1当量)和三甲苯基膦(231mg，0.76mmol，0.2当量)。混合物用氮气净化三次，接着回流2小时。TLC和LCMS指示结束后，将混合物用水(30mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且在二氧化硅柱上纯化，得到5-溴-7-氰基-3-甲基吲哚(500mg，51％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.67(br,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.12(s,1H),2.32(s,3H)。
向5-溴-7-氰基-3-甲基吲哚(500mg，2.1mmol，1.0当量)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(592mg，2.3mmol，1.1当量)、KOAc(125mg，6.3mol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(124mg，0.168mmol，0.08当量)。混合物用氮气净化三次，接着在85℃下在氮气下加热6小时。TLC和LCMS指示结束后，混合物过滤，滤液浓缩且在二氧化硅柱上纯化，得到2-(7-氰基-3-甲基吲哚-5基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(310mg，51％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.56(br,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.09(s,1H),2.37(s,3H),1.39(s,12H)。
LCMS:(M-H)-:280.9。
向2-(7-氰基-3-甲基吲哚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(282g，1mmol，1.0当量)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(162mg，1.1mmol，1.1当量)、Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol，0.1当量)和K2CO3(411mg，3mmol，3当量)。混合物用氮气净化三次，接着在100℃下在氮气下加热3小时。TLC和LCMS指示结束后，混合物过滤，滤液浓缩且在二氧化硅柱上纯化，得到7-氰基-5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(150mg，55％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J＝5.4Hz,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(s,1H),2.35(s,3H)。
LCMS:(M-H)-:266.8。
A73.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(环丙基氨基)吲哚.
向500mL四颈烧瓶馈入DMF(80mL)和3-碘吲哚(5g，20mmol，1当量)。冷却至0℃后，小心添加NaH(0.96g，24mmol，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌10分钟直到无气体鼓泡。接着添加化合物2,4-二氯嘧啶(3.28g，22mmol，1.1当量)的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。结束后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并接着用水(300mL)稀释，用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅上柱色谱法来纯化，得到所需产物1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘吲哚(5g，70％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.60(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H)。
LCMS:(M+H)+:356.6。
向密封管添加DMSO(40mL)，接着1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘吲哚(5g，14.04mmol，1当量)、CuI(0.533g，2.8mmol，0.2当量)、K3PO4(7.44g，35.1mmol，2.5当量)、L-脯氨酸(0.646g，2.8mmol，0.2当量)和环丙胺(1.2g，21.06mmol，1.5当量)。混合物用氮气鼓泡2分钟并接着在60℃下搅拌4小时。反应通过TLC和LCMS监测。完成后，将混合物倾倒至水且用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且在二氧化硅柱上纯化，得到所需产物1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(环丙基氨基)吲哚(0.5g，12％)。
LCMS:(M+H)+:285.9。
A74.2,5-二氯-4-(3-乙酰基吲哚-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-乙酰基吲哚(2.0g，12.6mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(603mg，15.0mmol，60％纯)。接着将反应溶液在0℃下搅拌30分钟。接着添加2,4,5-三氯嘧啶(2.3g，12.6mmol)且再在20℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示化合物1(Rf＝0.24)耗尽且形成一个新斑点(Rf＝0.43)。反应溶液用饱和NH4Cl水溶液调整至pH＝7，接着用EtOAc(20mL×4)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10:1)来纯化，得到呈黄色固体状的2,5-二氯-4-(3-乙酰基吲哚-1-基)嘧啶(600mg，16％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3:δ＝8.81(s,1H),8.45(dd,J＝3.2,5.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.85(dd,J＝3.2,6.4Hz,1H),7.43(dd,J＝3.2,6.4Hz,2H),2.62(s,3H)
ESI-MS(m/z):306.1(M+H)+
A75.1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,N-(四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)吡咯并[3,2-b] 吡啶.
在-78℃下向3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶(2.28g，11.5mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加2.5N n-BuLi(4.6mL，11.5mmol，1当量)。添加后，将混合物在此温度下搅拌30分钟，接着逐滴添加氯三异丙基硅烷(2.6g，13.8mmol，1.2当量)。添加后，将混合物在室温下搅拌2小时。TLC和LCMS指示结束后，混合物通过添加水(40mL)淬灭，用EA(40mL×2)萃取。合并的有机层经干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需1,N-TIPS吡咯并吡啶(3.1g，77％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.57(d,J＝4.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.18-7.13(m,1H),1.70-1.65(m,3H),1.14-1.06(m,18H)。
LCMS:(M+H)+:352.8。
向以上1,N-TIPS吡咯并吡啶(100mg，0.28mmol，1.0当量)于二噁烷和水(5/1，v/v，2/0.5mL)中的溶液中添加2-(2,N-(四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(82mg，0.28mmol，1当量)、K2CO3(117mg，0.84mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol，0.1当量)。混合物用氮气净化三次并接着在80℃下搅拌过夜。TLC和LCMS指示结束，将混合物用水(30mL)淬灭，用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需N-四氢吡喃化吡唑基吡咯并吡啶(10mg，13％)。
LCMS:(M+H)+:269.0。
50mL三颈烧瓶中以上N-四氢吡喃化吡唑基吡咯并吡啶(110mg，0.41mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液冷却至0℃。添加60％NaH(25mg，0.61mmol，1.5当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟。接着添加2,4-二氯嘧啶(60mg，0.41mmol，1当量)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，TLC和LCMS指示结束，并将混合物倾倒至水(40mL)，过滤且将滤饼用水(3×10mL)洗涤，干燥且通过二氧化硅柱来纯化，得到1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,N-(四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)吡咯并[3,2-b]吡啶(10mg，6.4％)。
LCMS:(M+H)+:380.8。
A76.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚.
向吡唑(60g，882mmol，1当量)于甲苯(250mL)中的溶液中添加TFA(3.4mL)。将混合物加热至80℃，接着经60分钟的时间逐滴添加3,4-二氢-2H-吡喃(78g，926mmol，1.05当量)。添加后，将反应在此温度下搅拌2小时，直到TLC指示结束。将混合物真空浓缩，得到1,N-四氢吡喃-2-基吡唑(140g，粗)，其直接用于下一步。
在-50℃下向1,N-四氢吡喃-2-基吡唑(43g，0.28mol，1当量)于THF(400mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，120mL，0.31mol，1.1当量)。将混合物在此温度下搅拌1小时，接着经10分钟逐滴添加硼酸三异丙酯(58g，0.31mol，1.1当量)，接着添加频哪醇(36g，0.31mol，1.1当量)和HOAc(2当量)。混合物接着在室温下搅拌4小时。结束后，将混合物用饱和NaHCO3淬灭，用PE萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，接着再结晶(PE:MTBE＝4:1)，得到所需频哪醇硼酸酯化的吡唑(20g，25％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),6.76(s,1H),5.89-5.85(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.72-3.64(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.56(m,1H),1.35(s,12H)。
LCMS:(M+H)+:279.0。
向3-碘-1,N-(苯基磺酰基)吲哚(2g，5.2mmol，1当量)于DMF/H2O(15mL/3mL)中的溶液中添加以上频哪醇硼酸酯化的吡唑(1.8g，6.7mmol，1.3当量)、Cs2CO3(5g，15.6mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(570mg，0.78mmol，0.15当量)。混合物用氮气净化3次，接着加热至回流直到结束。冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需N,N’-二保护的吡唑基吲哚(1.42g，49％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.19-8.17(m,1H),8.10-8.08(m,2H),7.96(s,1H),7.70-7.27(m,7H),6.54-6.51(m,1H),5.24-5.20(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.71-3.65(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.27-2.06(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.63-1.56(m,1H)。
LCMS:(M-DHP+H)+:323.8。
通过用含KOH(952mg，17mmol，5当量)的EtOH(7mL)处理，苯基磺酰基选择性地从以上N,N’-二保护的吡唑基吲哚(1.4g，3.4mmol，1.0当量)裂解。将混合物在40℃下搅拌过夜。TLC和LCMS指示结束，将混合物用EA(70mL)稀释，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到3-(吲哚-2-基)-2,N-(四氢吡喃基)吡唑(200mg，22％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(br,1H),7.80-7.67(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.33-7.22(m,2H),6.55(s,1H),5.39(d,J＝8.1Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.67-3.59(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.25-1.85(m,3H),1.71-1.58(m,2H)。
LCMS:(M+H)+:267.9。
在0℃下向3-(吲哚-2-基)-2,N-(四氢吡喃基)吡唑(150mg，0.56mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(34mg，0.84mmol，1.5当量)，混合物保持在0℃下30分钟。接着逐滴添加2,4-二氯嘧啶(99mg，0.67mmol，1.2当量)于THF(3mL)中的溶液。添加后，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭。用EA萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到所需4-吲哚基嘧啶(150mg，75％)。
LCMS:(M+H)+:379.9。
以上4-吲哚基嘧啶(100mg，0.26mmol，1当量)溶于MeOH(3mL)中，接着添加4N HCl/二噁烷(2.6mmol，10当量)。将混合物在室温下搅拌直到结束。混合物用饱和NaHCO3调整至pH＝8，用EA萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到所需脱除保护基的吡唑(60mg，78％)。
LCMS:(M+H)+:295.9。
向以上脱除保护基的吡唑(200mg，0.67mmol，1当量)和DMAP(8mg，0.067mmol，0.1当量)于MeCN(10mL)中的溶液中添加Boc2O(175mg，0.8mmol，1.2当量)。混合物接着在室温下搅拌过夜。TLC指示结束后，将混合物用EA(20mL)稀释，用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到5-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，37％)。LCMS:(M-Boc+H)+:295.9。
A77.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚.
将吲哚(5g，42.7mmol，1当量)于50mL DMF中的溶液用KOH(6g，107mmol，2.5当量)处理且在室温下搅拌20分钟。I2(11.9g，47mmol，1.1当量)溶于5mL DMF中且添加至反应。将所得溶液再搅拌1小时。将反应混合物倾倒至400mL冰水且沉淀通过过滤来收集，用水洗涤且通过与甲苯共沸蒸馏而干燥，得到呈米色粉末状的3-碘吲哚(8g，77％)。
LCMS:(M+H)+:243.8。
在0℃下向NaOH(6.6g，166mmol，1.3当量)溶于水(40mL)和Bu4NHSO4(440mg，1.3mmol，0.01当量)中的溶液中添加3-碘吲哚(31g，128mmol，1当量)，接着逐滴添加含苯磺酰氯(45g，256mmol，2当量)的THF(30mL)。使混合物在室温下反应3小时。将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸镁干燥，并接着浓缩。通过快速柱色谱法，通过EtOAc-正己烷来纯化，得到1,N-苯磺酰基-3-碘吲哚(31g，61％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.00-7.93(m,3H),7.72(s,1H),7.64-7.55(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.37-7.27(m,3H)。
LCMS:(M+H)+:383.8。
向1,N-苯磺酰基-3-碘吲哚(5g，13mmol，1当量)于DMF/H2O(65mL/15mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.6g，15.6mmol，1.2当量)、Cs2CO3(12.6g，39mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(1.4g，1.95mmol，0.15当量)。混合物用氮气净化3次，接着加热至回流直到结束。冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需N-磺酸化的吡唑基吲哚(2g，48％)。
LCMS:(M+H)+:323.8。
向以上N-磺酸化的吡唑基吲哚(500mg，1.5mmol，1当量)于甲苯(10mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。将混合物加热至80℃，接着逐滴添加3,4-二氢-2H-吡喃(133mg，1.58mmol，1.05当量)。添加后，将反应在此温度下搅拌2小时，直到TLC指示结束。将混合物真空浓缩，得到所需N-磺酸化-N-四氢吡喃化的吡唑基吲哚(610mg，粗)，其直接用于下一步。
LCMS:(M+H)+:407.8。
通过用含KOH(419mg，7.5mmol，5当量)的EtOH(10mL)处理，苯基磺酰基选择性地从以上N,N’-二保护的吡唑基吲哚(610mg，1.5mmol，1.0当量)裂解。将混合物在40℃下搅拌过夜。TLC和LCMS指示结束，将混合物用EA(70mL)稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到所需N-四吡喃化的吡唑并吲哚(300mg，75％)。
LCMS:(M+H)+:267.9。
在0℃下向以上N-四吡喃化的吡唑并吲哚(1g，3.7mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(225mg，5.6mmol，1.5当量)，混合物保持在0℃下30分钟。接着逐滴添加2,4-二氯嘧啶(652mg，4.44mmol，1.2当量)于THF(25mL)中的溶液。添加后，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用EA萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱色谱法来纯化，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(400mg，28％)。
LCMS:(M+H)+:379.8。
1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(100mg，0.26mmol，1当量)溶于MeOH(3mL)中，接着添加4N HCl/二噁烷(2.6mmol，10当量)。将混合物在室温下搅拌直到结束。混合物用饱和NaHCO3调整至pH＝8，用EA萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(50mg，65％)。
LCMS:(M+H)+:295.8。
A78.2-氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(2.84g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。反应混合物倾倒至水(60mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A79.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(2.84g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。反应混合物倾倒至水(60mL)且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶。
A80.2-氯-4-苯并咪唑-1-基嘧啶.
在0℃下向苯并咪唑(2.54g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，并将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-苯并咪唑-1-基嘧啶。参见BMCL 2004,14,2245。
A81.2-氯-4-(吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[3.2-b]吡啶(2.54g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶.
A82.2-氯-4-(吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[3.2-c]吡啶(2.54g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基嘧啶。
A83.2-氯-4-(吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[2.3-c]吡啶(2.54g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基嘧啶。
A84.2-氯-4-(吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡咯并[2.3-b]吡啶(2.54g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶。
A85.2-氯-4-(3-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶(2.84g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(3-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶。
A86.2-氯-4-(3-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向3-氯吡咯并[3.2-b]吡啶(3.28g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(3-氯吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶。
A87.2-氯-4-(5-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向5-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶(2.84g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(5-甲基吡咯并[3.2-b]吡啶-1-基嘧啶。
A88.2-氯-4-(5-甲基吡咯并[2.3-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向5-甲基吡咯并[2.3-c]吡啶(2.84g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(5-甲基吡咯并[2.3-c]吡啶-1-基嘧啶。
A89.2-氯-4-(4-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向4-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶(2.84g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(4-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基嘧啶。
A90.2-氯-4-(6-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向6-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶(2.84g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(6-甲基吡咯并[3.2-c]吡啶-1-基嘧啶.
A91.2-氯-4-(吡唑并[4.3-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[4.3-b]吡啶(2.56g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[4.3-b]吡啶-1-基嘧啶。
A92.2-氯-4-(吡唑并[4.3-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[4.3-c]吡啶(2.56g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[4.3-c]吡啶-1-基嘧啶。
A93.2-氯-4-(吡唑并[3.4-c]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[3.4-c]吡啶(2.56g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-c]吡啶-1-基嘧啶。
A94.2-氯-4-(吡唑并[3.4-b]吡啶-1-基)嘧啶.
在0℃下向吡唑并[3.4-b]吡啶(2.56g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-b]吡啶-1-基嘧啶。
95.2,5-二氯-4-吲哚-1-基嘧啶.
在0℃下向吲哚(3.93g，33.56mmol)于DMF(50mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.61g，40.27mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4,5-三氯嘧啶(5.00g，33.56mmol)，接着将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(300mL)淬灭并将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，将合并的有机层用水(300mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到呈白色固体状的2,5-二氯-4-吲哚-1-基嘧啶(2.00g，26％)。
A96.2,5-二氯-4-吲唑-3-基嘧啶.
2,5-二氯嘧啶-4-基硼酸.将含2,5-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)的THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化锌镁氯化锂复合物(0.79M，2.75mmol)于THF(6.95mL)中的溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分钟后，添加硼酸三异丙酯(1.41g，7.5mmol)，且反应混合物在25℃下再搅拌4小时(Tetra 61,1417(2005))。将反应混合物用稀盐酸(0.5M，50mL)淬灭且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的萃取物用水(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。在减压下去除溶剂，且残余物溶于THF(25mL)中且在25℃下逐滴添加氢氧化钠水溶液(1N，25mL)。又1小时后，反应混合物在冰/盐浴上冷却，且pH通过逐滴添加盐酸(6M)而降低至4，保持内部温度低于5℃。水溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，且有机相用水2×25mL、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，且残余物由乙醚再结晶，得到2,5-二氯嘧啶-4-基硼酸。
2,5-二氯-4-吲唑-3-基嘧啶.将1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲哚和2,5-二氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2,5-二氯-4-吲唑-3-基嘧啶。相关程序参见BMCL,2014,24,1327。
A97.2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2,5-二氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.26g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A98.2,5-二氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2,5-二氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.26g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2,5-二氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶。
A99.2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶.
2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基硼酸.将含2-氯-5-三氟甲基嘧啶(993mg，5.0mmol)的THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化锌镁氯化锂复合物(0.79M，2.75mmol)于THF(6.95mL)中的溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分钟后，添加硼酸三异丙酯(1.41g，7.5mmol)，且反应混合物在25℃下再搅拌4小时(Tetra 61,1417(2005))。将反应混合物用稀盐酸(0.5M，50mL)淬灭且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的萃取物用水(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。在减压下去除溶剂，且残余物溶于THF(25mL)中且在25℃下逐滴添加氢氧化钠水溶液(1N，25mL)。又1小时后，反应混合物在冰/盐浴上冷却，且pH通过逐滴添加盐酸(6M)而降低至4，保持内部温度低于5℃。水溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，且有机相用水2×25mL、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，且残余物由乙醚再结晶，得到2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基硼酸。
2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶.将1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲哚和2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶。
A100.2-氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)-5-三氟甲基嘧啶.在0℃下向2-氯-4-吲唑-3-基-5-三氟甲基嘧啶(3.26g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A101.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)-5-三氟甲基嘧啶.
在0℃下向2,5-二氯-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.67g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)-5-三氟甲基嘧啶。
A102.2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶.
2-氯-5-氰基嘧啶-4-基硼酸.将含2-氯-5-氰基嘧啶(777mg，5.0mmol)的THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化锌镁氯化锂复合物(0.79M，2.75mmol)于THF(6.95mL)中的溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分钟后，添加硼酸三异丙酯(1.41g，7.5mmol)，且反应混合物在25℃下再搅拌4小时(Tetra61,1417(2005))。将反应混合物用稀盐酸(0.5M，50mL)淬灭且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的萃取物用水(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。在减压下去除溶剂，且残余物溶于THF(25mL)中且在25℃下逐滴添加氢氧化钠水溶液(1N，25mL)。又1小时后，反应混合物在冰/盐浴上冷却，且pH通过逐滴添加盐酸(6M)而降低至4，保持内部温度低于5℃。水溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，且有机相用水2×25mL、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，且残余物由乙醚再结晶，得到2-氯-5-氰基嘧啶-4-基硼酸。
2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶.将1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲哚和2-氯-5-氰基嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶。
A103.2-氯-5-氰基-4-(1,N-甲基吲唑-3-基嘧啶.
在0℃下向2-氯-5-氰基-4-吲唑-3-基嘧啶(3.26g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2,5-二氯-4-(1,N-甲基吲唑-3-基)嘧啶。
A104.2-氯-5-氰基-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-5-氰基-4-(吲唑-3-基)嘧啶(3.14g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-5-氰基-4-(1,N-(三氘甲基)吲唑-3-基)嘧啶。
A105.1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
将冷却至0℃的1H-吲哚(590.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A106.1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
将冷却至0℃的1H-吲哚(590.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A107.1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
将冷却至0℃的1H-吲哚(590.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A108.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A109.1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A110.1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A111.1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-氟吲哚(680.5mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-氟-1H-吲哚。
A112.1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4,5-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A113.1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A114.1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A115.1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-三氟甲基吲哚(931mg，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-1H-吲哚。
A116.3-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
使3-氨基吲哚(670.5mg，5.0mmol)和2-氯-3-碘嘧啶(1.202g，5mmol)((Chem EurJ 15,1468(2009))于含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(114mg，1.0mmol)和K3PO4(1.06g，5mmol)的无水二噁烷(25mL)中的溶液在N2下回流24小时(BioorgMed Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷却至25℃且用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 10/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A117.3-氨基-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
使3-氨基吲哚(670.5mg，5.0mmol)和2,5-二氯-4-碘嘧啶(1.375g，5mmol)((ChemEur J 15,1468(2009))于含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(114mg，1.0mmol)和K3PO4(1.06g，5mmol)的无水二噁烷(25mL)中的溶液在N2下回流24小时(BioorgMed Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷却至25℃且用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 10/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-氨基-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A118.3-氨基-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
2-氯-5-氰基-4-碘嘧啶.将含2-氯-5-氰基嘧啶(698mg，5.0mmol)的THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化锌镁氯化锂复合物(0.79M，2.75mmol)于THF(6.95mL)中的溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分钟后，经5分钟逐滴添加含碘(1.27g，5mmol)的THF(5mL)，且将反应再搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭且用乙醚(3×50mL)萃取。萃取物用水(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法，用1:5DCM/己烷洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-5-氰基-4-碘嘧啶。
3-氨基-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.3-氨基吲哚(670.5mg，5.0mmol)和2-氯-5-氰基-4-碘嘧啶(1.326g，5mmol)于含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(114mg，1.0mmol)和K3PO4(1.06g，5mmol)的无水二噁烷(25mL)中的溶液在N2下回流24小时(Bioorg Med Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷却至25℃且用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 10/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-氨基-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A119.3-氨基-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
2-氯-5-三氟甲基-4-碘嘧啶.将含2-氯-5-三氟甲基嘧啶(912mg，5.0mmol)的THF(10mL)逐滴添加至在N2下在25℃下搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶氯化锌镁氯化锂复合物(0.79M，2.75mmol)于THF(6.95mL)中的溶液中(Chem.Eur.J.15,1468(2009))。45分钟后，经5分钟逐滴添加含碘(1.27g，5mmol)的THF(5mL)，且将反应再搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭且用乙醚(3×50mL)萃取。萃取物用水(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法，用1:5DCM/己烷洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-5-三氟甲基-4-碘嘧啶。
3-氨基-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.使3-氨基吲哚(670.5mg，5.0mmol)和2-氯-5-三氟甲基-4-碘嘧啶(1.504g，5mmol)于含有CuI(47.5mg，0.25mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(114mg，1.0mmol)和K3PO4(1.06g，5mmol)的无水二噁烷(25mL)中的溶液在N2下回流24小时(Bioorg Med Chem Letters 22,4358(2012))。混合物冷却至25℃且用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 10/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-氨基-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A120.3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
3-(叔丁基二苯基硅氧基-1H-吲哚.在25℃下在N2下将1,2-二氢吲唑-3-酮(1.341g，10mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(2.749g，10mmol)和咪唑(1.02g，15mmol)于DMF(20mL)中的溶液搅拌24小时。溶液缓慢添加至含有乙酸(2L)的搅拌冰水(200mL)，且白色固体通过真空过滤来收集，用水充分清洗，且干燥，得到呈白色固体状的3-(叔丁基二苯基硅氧基-1H-吲哚。
3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.将冷却至0℃的3-(叔丁基二苯基硅氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯嘧啶(750mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A121.3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2,5-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-(叔丁基二苯基硅氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4,5-三氯嘧啶(917mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A122.3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-(叔丁基二苯基硅氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-氰基嘧啶(870mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A123.3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚.
将冷却至0℃的3-(叔丁基二苯基硅氧基-1H-吲哚(1.863g，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.085g，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc 20/1)来纯化，得到呈白色固体状的3-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚。
A124.2-氯-4-(吡唑-1-基)嘧啶.可购得。
A125.2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)嘧啶.可购得。
A126.2-氯-4-(4-甲基吡唑-1-基)嘧啶.可购得。
A127.2-氯-4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶.可购得。
A128.2-氯-4-(3,4-二甲基吡唑-1-基)嘧啶.
将N-(2-氯嘧啶-4-基)肼(1.45g，10mmol)和2-甲基-3-氧代基丁醛(1.00g，10mmol)于MeOH(25mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟，并接着回流8小时。反应混合物在冰浴上冷却，且固体通过真空过滤来收集，用冷甲醇(5mL)清洗且干燥，得到2-氯-4-(3,4-二甲基吡唑-1-基)嘧啶。
A129.2-氯-4-(3,4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶.
将N-(2-氯嘧啶-4-基)肼(1.45g，10mmol)和3-甲基乙酰基丙酮(1.14g，10mmol)于MeOH(25mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟，并接着回流8小时。反应混合物在冰浴上冷却，且固体通过真空过滤来收集，用冷甲醇(5mL)清洗且干燥，得到2-氯-4-(3,4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶。
A130.2-氯-4-(3-碘-4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶.
3-碘-4,5-二甲基吡唑如WO 2014/008197中所述制备，且将冷却至0℃的其(1.11g，5.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液用NaH(200mg，5.0mmol，60％于矿物油中)处理。在25℃下搅拌2小时后，混合物冷却至0℃且添加2,4-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)。搅拌4小时后，将混合物用水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，且残余物通过柱色谱法(Pet/EtOAc20/1)来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(3-碘-4,5-三甲基吡唑-1-基)嘧啶。
A131.2-氯-4-(4-三氟甲基甲基吡唑-1-基)嘧啶.可购得。
A132.2-氯-4-(3-三氟甲基甲基吡唑-1-基)嘧啶.
如WO 1998/040379 p11中所述，由2,4-二氯嘧啶和3-三氟甲基吡唑制备。
A133.2-氯-4-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶.
1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二甲基吡唑.3-碘-4,5-二甲基吡唑如WO 2014/008197中所述制备，且将其(4.44g，20mmol)于THF(100ml)中的溶液置于铝箔覆盖的圆底烧瓶中。添加4-二甲基氨基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1当量)，接着添加二碳酸二叔丁酯(5.4ml，24mmol，1.2当量)。通过注射器将三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0当量)缓慢添加至溶液，且在25℃下再搅拌2小时。将反应混合物用水(75ml)稀释且用EtOAc(50×3ml)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到红色油状物，其通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)来纯化，得到1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二甲基吡唑。
2-氯-4-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶.将1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二甲基吡唑和2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶。
A134.2-氯-4-(1N,4,5-三甲基吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶(2.57g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法，用己烷中0-10％EtOAc洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1N,4,5-三甲基吡唑-3-基)嘧啶。
A135.2-氯-4-(4,5-二甲基-1,N-(三氘甲基)吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-(4,5-二甲基吡唑-3-基)嘧啶(2.57g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法，用己烷中0-10％EtOAc洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(4,5-二甲基-1,N-(三氘甲基)吡唑-3-基)嘧啶。
A136.2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶.
1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-4,5,6,7-四氢吲哚.将含3-碘-4,5,6,7-四氢吲哚(4.96g，20mmol)的THF(100ml)置于铝箔覆盖的圆底烧瓶中。添加4-二甲基氨基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1当量)，接着添加二碳酸二叔丁酯(5.4ml，24mmol，1.2当量)。通过注射器将三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0当量)缓慢添加至溶液，且在25℃下再搅拌2小时。将反应混合物用水(75ml)稀释且用EtOAc(50×3ml)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到红色油状物，其通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)来纯化，得到1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-4,5,6,7-四氢吲哚。
2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶.将1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-4,5,6,7-四氢吲哚和2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶。
A137.2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶(2.89g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶。
A138.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶(2.89g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(三氘甲基)-(4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶。
A139.2-氯-4-(1,4,5,6,-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶.
3-碘-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑.将N-碘代丁二酰亚胺(5.64g，25mmol)分部分添加至4,5,6,7-四氢环戊并吡唑(2.10g 20mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中且溶液加热至回流，保持16小时。浆状物冷却至)℃，且固体通过真空过滤来收集，用冷乙腈(2×20mL)清洗且干燥，得到3-碘-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑。
1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑.
将含3-碘-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑(4.68g，20mmol)的THF(100ml)置于铝箔覆盖的圆底烧瓶中。添加4-二甲基氨基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1当量)，接着添加二碳酸二叔丁酯(5.4ml，24mmol，1.2当量)。通过注射器将三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0当量)缓慢添加至溶液，且在25℃下再搅拌2小时。将反应混合物用水(75ml)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到红色油状物，其通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)来纯化，得到1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑。
2-氯-4-(1,4,5,6,-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶.将1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑和2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(1,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶。
A140.2-氯-4-(1,N-甲基-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(1,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶(2.71g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-甲基-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶。
A141.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基(-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(1,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶(2.71g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(三氘甲基(-1,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基)嘧啶。
A142.2-氯-4-(5,6-二氢噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使如Tetrahedron Letters 54 4171(2013)中所述制备的(2-((N,N-二甲基氨基)亚甲基)-4,5-二氢噻吩-3-酮(1.57g，10mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(2.07g，15mmol)于异丙醇(30mL)中的溶液回流4小时。反应混合物冷却至25℃，且固体通过真空过滤来收集且用乙醇(2×15mL)清洗，且干燥，得到2-氯-4-(5,6-二氢噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A143.2-氯-4-(4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使如Tetrahedron Letters 54 4171(2013)中所述制备的4-((N,N-二甲基氨基)亚甲基)-4,5-二氢噻吩-3-酮(1.57g，10mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(2.07g，15mmol)于异丙醇(30mL)中的溶液回流4小时。反应混合物冷却至25℃，且固体通过真空过滤来收集且用乙醇(2×15mL)清洗，且干燥，得到2-氯-4-(4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A144.2-氯-4-(4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
4,5-二氢噻吩基-4-氧代基[2,3-c]吡唑.在25℃下2-硫乙酸乙酯(1.20g，10mmol)逐滴添加至搅拌的含氢化钠(60％油性悬浮液，440mg，11mmol)的DMF(25mL)中。当气体停止放出时，一次性添加3-溴吡唑-4-甲酸乙酯(2.19g，10mmol)，且将反应混合物加热至60℃，保持4小时。添加氢氧化钾(3M，5mL)，且又2小时后，将反应混合物倾倒至冰水(100mL)上，用盐酸(1N，25mL)酸化。粗固体通过真空过滤来收集，用MTBE(2×25mL)清洗且干燥。将固体加热至200℃直到气体停止放出，且物质通过色谱法(EtOAc/己烷)来纯化，得到4,5-二氢噻吩基-4-氧代基[2,3-c]吡唑。
4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑.将含4,5-二氢噻吩基-4-氧代基[2,3-c]吡唑(1.54g，10mmol)和水合肼(约50％，2mL)的乙二醇(25mL)加热至100℃，保持1小时。使反应混合物冷却至25℃，且添加氢氧化钾(2.8g，50mmol)且将混合物快速加热至180℃。20分钟后，使反应混合物大幅冷却，倾倒至冰水(100mL)，且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的萃取物用稀盐酸(0.5M，25mL)、水(2×25mL)、饱和盐水洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂且残余物通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑。
4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑.将二氢噻吩并[2,3-c]吡唑(0.70g，5mmol)、碘(1.27g，5mmol)和氢氧化钠(0.40g，10mmol)在25℃下在DMF中(20mL)搅拌2小时。将反应混合物倾倒至稀盐酸(0.2M，50mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用稀硫代硫酸钠溶液(25mL)、水(25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶.在25℃下将4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑(1.33g，5mmol)和2,4-二氯嘧啶(745mg，5.0mmol)在含有K2CO3(828mg，6mmol)的DMF(20mL)中搅拌4小时。将反应混合物倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取，且合并的萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂且剩余固体通过硅胶色谱法来纯化，得到呈白色固体状的2-氯-4-(4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A145.2-氯-4-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
1,N-叔丁氧基羰基-4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑.将4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑(5.04g，20mmol)于THF(100ml)中的溶液置于铝箔覆盖的圆底烧瓶中。添加4-二甲基氨基吡啶(0.24g，1.9mmol，0.1当量)，接着添加二碳酸二叔丁酯(5.4ml，24mmol，1.2当量)。通过注射器将三乙胺(5.4ml，39mmol，2.0当量)缓慢添加至溶液，且在25℃下再搅拌2小时。将反应混合物用水(75ml)稀释且用EtOAc(50×3ml)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到红色油状物，其通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)来纯化，得到1,N-叔丁氧基羰基-4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.将1,N-叔丁氧基羰基-4,5-二氢-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑和2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶。
A146.2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶(2.94g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后MeI(3.53g，24.9mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基)嘧啶。
A147.2-氯-4-(1,N-(三氘甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
在0℃下向2-氯-4-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶(2.94g，12.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，354.53mg，14.8mmol)。1小时后CD3I(3.60g，25mmol)逐滴添加至溶液(同时保持内部温度在0℃-5℃之间)且再搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(60mL)中且用MTBE(30mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的2-氯-4-(1,N-(三氘甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶。
A148.2-氯-4(吲哚啉-1-基)嘧啶.
如WO 2000/053595中在第56页所述，由2,4-二氯嘧啶和吲哚啉制备。
A149.2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使2-溴呋喃-3-甲醛(875mg，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，形成腙，并接着如Chinese J Chem29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO 5mL中且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A150.2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使2-溴噻吩-3-甲醛(955mg，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese JChem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO 5mL中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A151.2-氯-4-(3-甲基噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使3-乙酰基-2-溴噻吩(1.025g，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese JChem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO 5mL中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(3-甲基噻吩并[2.3-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A152.2-氯-4-(呋喃并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使3-溴呋喃-2-甲醛(875mg，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese JChem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(呋喃并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A153.2-氯-4-(噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使3-溴噻吩-2-甲醛(955mg，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese JChem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A154.2-氯-4-(3-甲基噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶.
使2-乙酰基-3-溴噻吩(1.025g，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese JChem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(3-甲基噻吩并[3.2-c]吡唑-1-基)嘧啶。
A155.2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙基)肼.将2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙醛(Synthesis 1993,1003)(3.17g，20mmol)逐滴添加至在N2下在0℃下搅拌的水合肼(约50％，3mL，约50mmol)于含有乙酸(0.2mL)的甲醇(25mL)中的溶液中。1小时后，添加另外乙酸(5mL)，接着添加氰基硼氢化钠(0.57g，25mmol)，且反应混合物缓慢升温至25℃。8小时后，将反应混合物倾倒至冷碳酸钠水溶液上，且气体停止放出后，混合物用MTBE(3×50mL)萃取。有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水洗涤，且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且产物通过真空蒸馏来纯化，得到2-N-(2-)叔丁基二甲基硅烷基)乙基)肼。
1,N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙基)呋喃并[2.3-c]吡唑.使2-N-(2-)叔丁基二甲基硅烷基)乙基)肼(1.744g，10mmol)和3-溴呋喃-2-甲醛(1.75g，10mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese J Chem29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(10mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(2mg，0.01mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到1,N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙基)呋喃并[2.3-c]吡唑。
3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑.将1,N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙基)呋喃并[2.3-c]吡唑(1.25g，5mmol)和无水氟化四甲铵(0.47g，5mmol)在0℃下在无水叔丁醇/THF(1:1，5mL)中搅拌10分钟，并接着冷却至-25℃。逐滴添加含N-碘代丁二酰亚胺(1.12g，5mmol)的THF(5mL)，且1小时后将反应混合物用乙酸(1mL)淬灭。将反应混合物倾倒至水(50mL)上，且用MTBE(3×25mL)萃取。合并的有机相用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂且残余物在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱进行色谱法，得到3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑。
1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑.将3-碘呋喃并[2.3-c]吡唑(2.34g，10mmol)于THF(50ml)中的溶液置于铝箔覆盖的圆底烧瓶中。添加4-二甲基氨基吡啶(0.12g，1mmol，0.1当量)，接着添加二碳酸二叔丁酯(2.7ml，12mmol，1.2当量)。通过注射器将三乙胺(2.7ml，20mmol，2.0当量)缓慢添加至溶液，且在25℃下再搅拌2小时。将反应混合物用水(75ml)稀释且用EtOAc(50×3ml)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到红色油状物，其通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)来纯化，得到1,N-叔丁氧基羰基-3-碘呋喃并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡唑-3-基)嘧啶.将1,N-叔丁氧基羰基-3-碘呋喃并[2,3-c]吡唑和2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(呋喃并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶。
A156.2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶.
1,N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙基)噻吩并[2.3-c]吡唑.使2-N-(2-)叔丁基二甲基硅烷基)乙基)肼(1.744g，10mmol，参见A97p)和3-溴噻吩-2-甲醛(1.91g，10mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)中的溶液回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese JChem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(10mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(2mg，0.01mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到1,N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙基)噻吩并[2.3-c]吡唑。
3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑.1,N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基)乙基)噻吩并[2.3-c]吡唑(1.33g，5mmol)和无水氟化四甲铵(0.47g，5mmol)在0℃下在无水叔丁醇/THF(1:1，5mL)中搅拌10分钟，并接着冷却至-25℃。逐滴添加含N-碘代丁二酰亚胺(1.12g，5mmol)的THF(5mL)，且1小时后将反应混合物用乙酸(1mL)淬灭。将反应混合物倾倒至水(50mL)上，且用MTBE(3×25mL)萃取。合并的有机相用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂且残余物在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱进行色谱法，得到3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑。
1,N-(叔丁氧基羰基)-3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑.将3-碘噻吩并[2.3-c]吡唑(2.50g，10mmol)于THF(50ml)中的溶液置于铝箔覆盖的圆底烧瓶中。添加4-二甲基氨基吡啶(0.12g，1mmol，0.1当量)，接着添加二碳酸二叔丁酯(2.7ml，12mmol，1.2当量)。通过注射器将三乙胺(2.7ml，20mmol，2.0当量)缓慢添加至溶液，且在25℃下再搅拌2小时。将反应混合物用水(75ml)稀释且用EtOAc(50×3ml)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到红色油状物，其通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：100/0至90/10)来纯化，得到1,N-叔丁氧基羰基-3-碘噻吩并[2,3-c]吡唑。
2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶.将1,N-叔丁氧基羰基-3-碘呋喃并[2,3-c]吡唑和2-氯嘧啶-4-基硼酸在DMF中在80℃下在过量K3PO4、10％三邻甲苯基膦和5％Pd(dba)2存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水上，且用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。在20℃下剩余固体溶于氯化氢的甲醇溶液中，历时3小时，通过蒸馏除去挥发性物质，且物质通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(噻吩并[2.3-c]吡唑-3-基)嘧啶。
A157.2-氯-4-(吡唑并[4.3-d]噻唑-1-基)嘧啶.
使如J Med Chem 55,1593(2012)中所述由对应甲酸制备的5-溴噻唑-4-甲醛(0.96g，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[4.3-d]噻唑-1-基)嘧啶。
A158.2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噻唑-1-基)嘧啶.
使4-溴噻唑-5-甲醛(0.96g，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噻唑-1-基)嘧啶。
A159.2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噁唑-1-基)嘧啶.
使如WO 2010/142934第15页中所述制备的5-溴噁唑-4-甲醛(0.92g，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[3.4-d]噁唑-1-基)嘧啶。
A160.2-氯-4-(6,N-甲基吡唑并[3,4-e]咪唑-1-基)嘧啶.
使如WO 2009/077728中所述制备的5-溴-1,N-甲基咪唑-4-甲醛(0.90g，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(6,N-甲基吡唑并[3,4-e]咪唑-1-基)嘧啶。
A161.2-氯-4-(吡唑并[4,3-c]异噻唑-1-基)嘧啶.
将4-溴-3-甲基异噻唑用两当量NBS氧化，且如J.Chem Soc 1964,3114中所述，用AgNO3水解成4-溴异噻唑-3-甲醛。使4-溴异噻唑-3-甲醛(0.96g，5mmol)和2-氯嘧啶-4-基肼(720mg，5mmol)于含有乙酸(10mg，0.17mmol)的乙醇(20mL)回流2小时，以形成腙，并接着如Chinese J Chem 29,1199(2011)中所述，在减压下充分去除挥发性物质。残余物溶于DMSO(5mL)中，且添加K3PO4(2.12g，10mmol)和CuI(1mg，0.005mmol)，且将反应混合物在Ar下加热至100℃，保持12小时。反应混合物冷却至25℃，倾倒至水(100mL)上且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到2-氯-4-(吡唑并[4,3-c]异噻唑-1-基)嘧啶。
A162.2-氯-4-(1,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向1,3-二氢-1,N-甲基-2-氧代基苯并咪唑(3.185g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(1,3-二氢-3,N-甲基-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A163.2-氯-4-(1,3-二氢-3,N-甲基-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向1,3-二氢-1,N-甲基-2-氧代基苯并咪唑(3.185g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(1,3-二氢-3,N-甲基-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A164.2-氯-4-(1,3-二氢-3,N-环丙基-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶.
在0℃下向1,3-二氢-1,N-环丙基-2-氧代基苯并咪唑(3.24g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(1,3-二氢-3,N-环丙基-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A165.2-氯-4-(1,3-二氢-3,N-环丙基-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶.在0℃下向1,3-二氢-1,N-环丙基-2-氧代基苯并咪唑(3.24g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.03g，25.78mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2,4-二氯嘧啶(3.20g，21.5mmol)，且将混合物在15℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(200mL)淬灭且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，且用水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)来纯化，得到2-氯-4-(1,3-二氢-3,N-环丙基-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶。
A166.2-氯-4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)嘧啶.1-溴-3-甲基咪唑并[1,5- a]吡啶.将N-溴代丁二酰亚胺(3.76g，20mmol)逐份添加至在N2下在0℃下搅拌的3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(2.642g，20mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中，并接着溶液在室温下搅拌2小时。(参见Journal of Organic Chemistry,77,5381(2012)。将反应混合物倾倒至稀亚硫酸钠溶液(0.2M，50mL)上且分离各层。水层用CH2l2(2×25mL)萃取且合并的有机相用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂且残余物在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱进行色谱法，得到1-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。
2-氯-4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)嘧啶.将1-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(4.223g，20mmol)和2-氯嘧啶-4-基硼酸(3.167g，20mmol)在DMF(100mL)中在80℃下在K3PO4(8.48g，40mmol)、三邻甲苯基膦(6.09g 2mmol)和Pd2(dba)3(0.916g，1.0mmol)存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水(250mL)上，且用EtOAc(3×50mL)萃取，用水(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。剩余固体通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)嘧啶。
A167.2-氯-4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶.
3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶.将N-溴代丁二酰亚胺(3.76g，20mmol)逐份添加至在N2下在0℃下搅拌的1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(2.642g，20mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中，并接着溶液在室温下搅拌2小时。(参见Journal of Organic Chemistry,77,5381(2012)。将反应混合物倾倒至稀亚硫酸钠溶液(0.2M，50mL)上且分离各层。水层用CH2l2(2×25mL)萃取且合并的有机相用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂且残余物在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱进行色谱法，得到3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。
2-氯-4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶.将3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(4.223g，20mmol)和2-氯嘧啶-4-基硼酸(3.167g，20mmol)在DMF(100mL)中在80℃下在K3PO4(8.48g，40mmol)、三邻甲苯基膦(6.09g，2mmol)和Pd2(dba)3(0.916g，1.0mmol)存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水(250mL)上，且用EtOAc(3×50mL)萃取，用水(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下去除溶剂。剩余固体通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。
B1.4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在0℃下分部分将4-氟-2-甲氧基苯胺(50.0g，354mmol)添加至搅拌的硫酸(300mL)，确保温度不升高超过10℃。当所有固体溶解掉时，分部分添加硝酸钾(36g，354mmol)，保持温度低于10℃。使反应混合物升温至25℃，并搅拌16小时。其接着在剧烈搅拌下倾倒至冰水(1L)上，且固体通过真空过滤来收集，用水(2×250mL)清洗，且干燥，得到呈淡黄色固体状的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(54g，82％)。1HNMR:(CDCl3)δ7.35,(1H,d,J＝8Hz),7.03(1H,d,J＝11Hz),5.21,(2H,brs),3.91(3H,s)。
4-(N-(2(-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在N2下在15℃下向搅拌的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.00g，53.72mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.5g，50mmol)于DMA(120mL)中的溶液中一次性添加N,N’,N’-三甲基乙二胺(8.23g，80.58mmol)。将所得混合物加热至85℃并搅拌12小时。所得混合物冷却至15℃，添加水(600mL)并将混合物用EtOAc(300mL×3)萃取，合并有机层且用水(200mL×4)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(16.0g，粗)。
1H NMR:(CDCl3):δ7.23(s,1H),6.58(s,1H),3.88(s,3H),3.76(br.s.,2H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,6H)。
B2.4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺.
在0℃下经10分钟将硝酸胍(6.10g，50mmol)分部分添加至4-溴-2-甲氧基苯胺(10.10g，50mmol)于硫酸(85％，80mL)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物缓慢倾倒至冰(600g)和50％NaOH溶液(200mL)上，且固体通过真空过滤来收集，用水(3×100mL)清洗，且干燥，得到呈淡黄色固体状的4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(7.10g，57.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.17(s,1H),6.90(s,1H),3.98(br,2H),3.84(s,3H)。
B3.4-(E,4-(N,N-二甲基氨基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.
N-(叔丁氧基羰基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在20℃下在N2下向4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(24.70g，100mmol)和二碳酸二叔丁酯(24g，110mmpl)于MeCN(500mL)中的溶液中一次性添加DMAP(244mg，2mmol)。将反应物加热至50℃并搅拌12小时。混合物冷却至20℃且在40℃下减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1，5/1)来纯化，得到呈黄色固体状的N-(叔丁氧基羰基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(18.0g，51.8％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(s,1H),7.10(s,1H),7.08(s,1H),3.98(s,3H),1.54(s,9H)。
Z,3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)丁-2-烯-1-醇.在20℃下在N2下向丁-2-炔-1-醇(20g，285mmol)于Et2O(500mL)中的溶液中一次性添加P(C6H4OMe-p)3(6.0g，17mmol)、双-(频哪醇基)二硼(86.9g，340mmol)、CuCl(1.4g，14.1mmol)和K2CO3(7.9g，57mmol)并搅拌5小时。混合物过滤且滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶，PE/EA＝3/1)来纯化，得到呈无色油状的Z,3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)丁-2-烯-1-醇(29.0g，51.4％)。
N-(叔丁氧基羰基)-4-(E,4-羟基丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.在25℃下在N2下向搅拌的4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(15.00g，43.21mmol)和Z,3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)丁-2-烯-1-醇(9.41g，47.53mmol)于二噁烷(160mL)中的溶液中一次性添加Pd(dppf)Cl2(1.90g，2.59mmol)和K2CO3(11.94g，86.42mmol)。反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。混合物冷却至25℃并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1，5/1)来纯化，得到呈黄色油状的N-(叔丁氧基羰基)-4-(E,4-羟基丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(13.70g，93.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.79(s,1H),7.08(s,1H),6.67(s,1H),5.57(t,1H),4.32(d,2H,J＝6.8),3.96(s,3H),1.98(s,3H),1.54(s,9H)。
N-(叔丁氧基羰基)-4-(E,4-(N,N-二甲基氨基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基 苯胺.在0℃下在N2下向N-(叔丁氧基羰基)-4-(E,4-羟基丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(13.40g，39.6mmol)和三乙胺(4.04g，40mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加MsCl(4.54g，39.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。接着添加含二甲胺(18g，0.4mol)的THF(15mL)且在25℃下搅拌3小时。将混合物倾倒至冰水(w/w＝1/1)(50mL)并减压浓缩。将水相用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的N-(叔丁氧基羰基)-4-(E,4-(N,N-二甲基氨基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(12.60g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.76(s,1H),7.06(s,1H),6.65(s,1H),5.48(m,1H),3.94(s,3H),3.05(d,2H,J＝6.8),2.30(s,6H),1.96(s,3H),1.54(s,9H)。
4-(E,4-(N,N-二甲基氨基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺.将N-(叔丁氧基羰基)-4-(E,4-(N,N-二甲基氨基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(12.60g，37.56mmol，1.00当量)于DCM(120mL)和TFA(40mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。混合物在真空下充分浓缩，得到呈粗黑色油状的化合物4-(E,4-(N,N-二甲基氨基)丁-2-烯-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.30g，粗)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.44(s,1H),6.52(s,1H),5.45(m,1H),3.93(s,3H),3.(d,2H,J＝8.0),2.85(s,6H),2.01(s,3H)。
B4.5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2- 甲氧基苯胺.
使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(50g，268mmol，1当量)和TEA(40g，402mmol，1.5当量)于DCM(500mL)中的溶液在冰/水浴中冷却至0-5℃。含Boc2O(58g，268mmol，1当量)的DCM(150mL)缓慢添加至混合物。反应进展通过TLC监测。反应结束后，混合物在减压下浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法，用己烷中10-40％EtOAc洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的N-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(37g，49％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(br,1H),6.98(s,1H),6.72(d,J＝12Hz,1H),3.98(s,3H),1.55(s,9H)。
将N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(15.8g，155mmol)添加至N-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(37g，129mmol)和DIPEA(16.6g，129mmol)于DMA(400mL)中的溶液中。将混合物加热至60℃且在此温度下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物用水(1L)稀释且用DCM(300mL×3)萃取。合并的萃取物经无水硫酸镁干燥。真空去除溶剂，得到呈橙色固体状的N-(叔丁氧基羰基))-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(44g，92％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.10(m,1H),6.72(s,1H),3.88(s,3H),3.21-3.18(m,2H),2.79(s,3H),2.45-2.43(m,2H),2.13(s,6H),1.44(s,9H)。
向N-(叔丁氧基羰基))-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(44g，119mmol)于MeOH(450mL)中的溶液中添加10％Pd/C(5g)。反应用氢气净化3次，接着在室温下在H2氛围下搅拌2小时。混合物经硅藻土过滤且真空浓缩，得到N-(叔丁氧基羰基))5-氨基-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基-5-苯胺(38g，95％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.53(s,1H),7.07(s,1H),6.66(s,1H),4.55(br,2H),3.68(s,3H),2.82-2.78(m,2H),2.56(s,3H),2.32-2.27(m,2H),2.14(s,6H),1.44(s,9H)。
LCMS:(M+H)+:338.9。
在0℃下将丙烯酰氯(112mL，1M THF溶液，112mmol)逐滴添加至N-(叔丁氧基羰基))5-氨基-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基-5-苯胺(38g，112mmol)和DIPEA(14.4g，112mmol)于THF(400mL)中的溶液中。所得混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(400mL)淬灭且用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物依次用饱和NaHCO3(150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机层浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法，用DCM中0-10％MeOH洗脱来纯化，得到呈棕色油状的N-(叔丁氧基羰基))5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基-5-苯胺(22g，50％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.04(br,1H),9.11(s,1H),6.90(s,1H),6.71(s,1H),6.46-6.40(m,1H),6.32-6.29(m,1H),5.67-5.63(m,1H),3.82(s,3H),2.85(t,J＝5.4Hz,2H),2.67(s,3H),2.26-2.65(m,8H),1.52(s,9H)。
LCMS:392.9。
N-(叔丁氧基羰基))5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基-5-苯胺(22g，56mmol)溶于3N HCl/MeOH(200mL)中并将混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。残余物用饱和NaHCO3水溶液中和且用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法，用DCM中0-10％MeOH洗脱来纯化，得到5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(14g，87％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.03(br,1H),7.63(s,1H),6.79(s,1H),6.35-6.15(m,2H),5.72-5.68(m,1H),4.61(br,2H),3.73(s,3H),2.81-2.77(m,2H),2.59(s,3H),2.20-2.18(m,8H)。
B5.N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基吡啶-3-基) 丙烯酰胺.
将500mL四颈烧瓶用THF(120mL)和2,6-二氯-3-硝基吡啶(23g，120mmol，1当量)处理。冷却至0℃后，小心添加60％NaH(8g，200mmol，1.6当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟。接着在0℃下逐滴添加丙-2-醇(6.9g，115mmol，0.95当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。结束后，将混合物用水(100mL)淬灭，用EA(3×150mL)萃取，合并的有机层经干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2-氯-6-异丙氧基-3-硝基吡啶(16.5g，67％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.55-5.47(m,1H),1.44(d,J＝6Hz,6H)。
将N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(8.7g，83.5mmol，1.1当量)添加至2-氯-6-异丙氧基-3-硝基吡啶(16.5g，76.1mmol，1当量)和DIPEA(11.8g，91.4mmol，1.2当量)于EtOH(80mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热2小时，TLC和LCMS指示结束。混合物浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到N1-(6-异丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，60％)。
LCMS:(M+H)+:283.0
在0℃下向N1-(6-异丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，46.1mmol，1当量)于MeCN(200mL)中的溶液中逐份添加NBS(12.3g，69.1mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，TLC指示结束且过滤所形成的沉淀，用0.5N NaOH洗涤，且干燥，得到N1-(3-溴-6-异丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(7g，42％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),5.38-5.30(m,1H),3.79-3.75(m,2H),3.24(s,3H),2.76-2.72(m,2H),2.23(s,6H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H)。
LCMS:(M+H)+:360.8。
在氮气下向N1-(3-溴-6-异丙氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺(6g，16.7mmol，1当量)和二苯基甲亚胺(3.9g，21.7mmol，1.3)于甲苯(100mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(1.5g，1.6mmol，0.1当量)、BINAP(1.2g，2mmol，0.12当量)和t-BuONa(2.1g，21.7mmol，1.3当量)。反应用氮气净化三次，接着在110℃下搅拌12小时。TLC和LCMS指示结束；混合物浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(二苯基亚甲基)-6-异丙氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(4g，52％)。
LCMS:(M+H)+:461.8。
向N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(二苯基亚甲基)-6-异丙氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(4g，8.6mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加浓HCl(2.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC和LCMS指示结束。混合物用饱和NaHCO3中和，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-异丙氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1.5g，58％)。
LCMS:(M+H)+:298.0。
在0℃下将丙烯酰氯(690mg，7.6mmol，1.5当量)逐滴添加至含N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-异丙氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1.5g，5mmol，1当量)和DIPEA(780mg，6mmol，1.2当量)的THF(30mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，用EA(30mL×3)萃取且将有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(500mg，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS:(M+H)+:351.9。
向N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(100mg，0.28mmol，1当量)于EtOH(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加Fe粉(160mg，2.8mmol，10当量)、NH4Cl(90mg，1.68mmol，6当量)。混合物接着回流2小时。TLC和LCMS指示结束。混合物过滤，将滤饼用DCM/MeOH(10:1，20mL×2)洗涤，干燥且通过二氧化硅柱来纯化，得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(60mg，66％)。LCMS:(M+H)+:322.0。
B6.N-(5-氨基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡 啶-3-基)丙烯酰胺.
向1L四颈烧瓶馈入THF(155mL)和2,6-二氯-3-硝基吡啶(30g，155.4mmol，1当量)。冷却至0℃后，小心添加60％NaH(6.2g，155.4mmol，1当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟直到无气体鼓泡。接着逐滴添加2,2-二氟乙醇(12.1g，147.6mmol，0.95当量)的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。结束后，将混合物用水(100mL)淬灭，用EA(3×250mL)萃取，合并的有机层经干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-3-硝基吡啶(14g，38％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(tt,J＝54.9Hz,4.2Hz,1H),4.77-4.67(m,2H)。
将N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(7.21g，70.6mmol，1.2当量)添加至2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-3-硝基吡啶(14g，58.8mmol，1当量)和DIPEA(22.8g，176.5mmol，3当量)于EtOH(140mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热3小时，TLC和LCMS指示结束。混合物浓缩且将粗残余物用EA(30mL)洗涤，干燥，得到N1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(15g，84％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),8.52(s,1H),6.46(t,J＝54.9Hz,1H),4.77(m,J＝15.0Hz,3.0Hz,2H),4.00(t,J＝7.8Hz,2H),3.32(s,3H),2.80(s,6H),2.56-2.50(m,2H)。LCMS:(M+H)+:304.9
在0℃下向N1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(10g，32.98mmol，1当量)于MeCN(100mL)中的溶液中逐份添加NBS(8.77g，49.3mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，TLC指示结束。反应混合物浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到N1-(3-溴-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(9g，71％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),6.17(t,J＝25.2Hz,1H),4.62(m,J＝13.2Hz,3.9Hz,2H),3.81(t,J＝6.9Hz,2H),3.31(s,3H),2.64(t,J＝6.9Hz,2H),2.30(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:382.7
在氮气下向N1-(3-溴-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(10g，26.1mmol，1当量)和二苯甲酮亚胺(6.14g，33.9mmol，1.3当量)于甲苯中的混合物中添加Pd2(dba)3(3.58g，3.9mmol，0.15当量)、BINAP(2.92g，4.7mmol，0.18当量)和t-BuONa(3.26g，33.9mmol，1.3当量)。反应用氮气净化三次，接着在110℃下搅拌12小时。TLC和LCMS指示结束；混合物浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到呈棕色油状的6-(2,2-二氟乙氧基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(二苯基亚甲基)-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2.5g，20％)。LCMS:(M+H)+:483.8。
向6-(2,2-二氟乙氧基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(二苯基亚甲基)-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2.5g，5.17mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加浓HCl(2.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC和LCMS指示结束。混合物用饱和NaHCO3中和，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(0.56g，34％)。
LCMS:(M+H)+:319.9
在0℃下将丙烯酰氯(237mg，2.63mmol，1.5当量)逐滴添加至含6-(2,2-二氟乙氧基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(560mg，1.75mmol，1当量)和DIPEA(226mg，1.75mmol，1.5当量)的THF(10mL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)淬灭，用EA(30mL×3)萃取且将有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(290mg，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS:(M+H)+:373.9。
向N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(290mg，0.78mmol，1当量)于EtOH/水(5:1；8mL)中的溶液中添加Fe粉(870mg，15.5mmol，20当量)、NH4Cl(249mg，4.66mmol，6当量)。混合物接着回流2小时。TLC和LCMS指示结束。混合物过滤，将滤饼用DCM/MeOH(10:1，20mL×2)洗涤，干燥且通过二氧化硅柱来纯化，得到N-(5-氨基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(35mg，13％)。
LCMS:(M+H)+:343.9。
B7 N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙 烯酰胺.
500mL四颈烧瓶用THF(120mL)、MeOH(3.66g，115mmol，0.95当量)和2,6-二氯-3-硝基吡啶(23g，120mmol，1当量)处理。冷却至0℃后，小心添加60％NaH(6.8g，170mmol，1.7当量)。将混合物在此温度下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌2小时。结束后，将混合物用水(100mL)淬灭，用EA(3×150mL)萃取，合并的有机层经干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(12g，56％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.37-8.24(m,1H),7.07-7.05(m,1H),4.15(s,3H)。
将N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(7.8g，76.5mmol，1.2当量)添加至2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(12g，63.8mmol，1当量)和DIPEA(9.8g，76.5mmol，1.2当量)于EtOH(80mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热2小时，TLC和LCMS指示结束。混合物浓缩且通过二氧化硅柱，用PE/EA＝10:1洗脱来纯化，得到N1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，80％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.24(d,J＝9.3Hz,1H),6.42-6.40(m,1H),4.04-3.95(m,5H),3.15(s,3H),2.74(s,6H),2.53-2.45(m,2H)。
在0℃下向N1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(13g，51.1mmol，1当量)于MeCN(200mL)中的溶液中逐份添加NBS(13.6g，76.6mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，TLC指示结束且过滤所形成的沉淀，用0.5N NaOH洗涤，干燥，得到N1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(7g，41％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),4.02-4.00(m,5H),3.34(s,3H),2.80(s,6H),2.51-2.50(m,2H)。
LCMS:(M+H)+:332.8。
在氮气下向N1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙-1,2-二胺(7g，21mmol，1当量)和二苯基甲亚胺(4.9g，27.3mmol，1.3当量)于甲苯(70mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(1.9g，2.1mmol，0.1当量)、BINAP(1.5g，2.5mmol，0.12当量)和tBuONa(2.6g，27.3mmol，1.3当量)。反应用氮气净化三次，接着在110℃下搅拌12小时。TLC和LCMS指示结束；混合物浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(二苯基亚甲基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2g，22％)。
LCMS:(M+H)+:433.8。
向N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(二苯基亚甲基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(2g，4.6mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加浓HCl(2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC和LCMS指示结束。混合物用饱和NaHCO3中和，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(600mg，48％)。
LCMS:(M+H)+:269.9。
在0℃下将丙烯酰氯(300mg，3.3mmol，1.5当量)逐滴添加至含N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(600mg，2.2mmol，1当量)和DIPEA(340mg，2.6mmol，1.2当量)的THF(10mL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，用EA(20mL×3)萃取且将有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(200mg，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS:(M+H)+:323.9。
向N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(100mg，0.28mmol，1当量)于EtOH(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加Fe粉(174mg，3.1mmol，10当量)、NH4Cl(100mg，1.86mmol，6当量)。混合物接着回流2小时。TLC和LCMS指示结束。混合物过滤，将滤饼用DCM/MeOH(10:1，20mL×2)洗涤，干燥且通过制备型TLC来纯化，得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(20mg，22％)。
LCMS:(M+H)+:294.0
以下实施例进一步说明本发明，但不应以任何方式解释为限制其范围。
实施例1.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-吲哚-1-基嘧啶.将TsOH.H2O(1.56g，8.20mmol)一次性添加至4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.00g，7.45mmol)和2-氯-4-(吲哚-1-基)嘧啶(1.71g，7.45mmol)于丁-2-醇(120mL)中的混合物中。将所得混合物加热至100℃并搅拌12小时。将反应混合物过滤且固体用丁-2-醇(10mL)洗涤，接着真空干燥，得到呈棕色固体状的粗2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-吲哚-1-基)嘧啶(2.50g，73％)。
2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-吲哚-1-基嘧啶.使搅拌的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-吲哚-1-基)嘧啶(2.50g，5.42mmol)、Fe(1.82g，32.50mmol)、NH4Cl(203mg，3.8mmol)于EtOH水溶液(1:6，70mL)中的混合物回流2小时。反应混合物经硅藻土过滤，用EtOH清洗且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈棕色固体状的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-吲哚-1-基嘧啶(400mg，17％)。ESI-MS m/z：432.2(M+H)+。1H NMR:(400MHz CDCl3)δ:8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.74(d,J＝3.6Hz,1H),7.66-7.64(m,2H),7.36-7.33(m,1H),6.83(d,J＝5.2Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),3.86(s,3H),3.02-2.99(m,2H),2.70(s,3H),2.49-2.47(m,2H),2.32(s,6H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(吲哚-1- 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.经20分钟的时间将含丙烯酰氯(42mg，463umol)的THF(0.5mL)逐滴添加至在N2下在0℃下搅拌的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-吲哚-1-基嘧啶(200mg，463umol)和DIPEA(66mg，510umol)于THF(20mL)中的溶液中。反应混合物升温至20℃，保持2小时，通过缓慢倾倒至冰水(50mL)中淬灭并接着用DCM(4×30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2×30mL)、饱和盐水(30mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。溶液真空浓缩，且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体状的N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[4-(吲哚-1-基嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺盐酸盐(103.00mg，41.74％产率)。
1H NMR(MeOH-d4)δ:8.27-8.20(m,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.22(m,3H),7.13-7.09(m,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.80-6.67(m,1H),6.46(d,J＝17.1Hz,1H),5.86(d,J＝10.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.63-3.58(m,2H),3.43-3.39(m,2H),2.93(s,6H),2.85(s,3H)。
ESI-MS m/z：486.2(M+H)+。
实施例2.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺使用实施例1中公开的程序，由4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚和2-氯-4-(3-甲基吲哚-1-基)嘧啶制备。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.19(brs,1H),7.79(s,2H),7.60(d,J＝6.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,3H),7.10(s,1H),6.72-6.62(m,2H),6.51-6.44(m,1H),5.88(d,J＝9.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.61-3.57(m,2H),3.41-3.37(m,2H),2.93(s,6H),2.85-2.81(m,3H),2.37(d,J＝1.0Hz,3H)。
ESI-MS m/z:500.2(M+H)+。
实施例3.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺使用实施例1中公开的程序，由4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚和2-氯-4-(3-氯吲哚-1-基)嘧啶制备。
1H NMR:(MeOH-d4)δ:8.25-8.18(m,1H),8.11(s,1H),7.99-7.85(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.51-7.30(m,3H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(s,1H),6.95-6.84(m,1H),6.45(dd,J＝1.6,16.9Hz,1H),5.85(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.49-3.43(m,2H),2.95(s,6H),2.90(s,3H)。
ESI-MS m/z：520.2(M+H)+。
实施例4.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺使用实施例1中公开的程序，由4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚和2-氯-4-(3-氰基吲哚-1-基)嘧啶制备。
1H NMR:(MeOH-d4)δ8.87(s,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.49-7.47(m,4H),7.08(s,1H),7.68-7.64(m,1H),6.46(d,J＝16.8Hz,1H),5.85(d,J＝10.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.38-3.35(m,2H),2.91(s,6H),2.81(s,3H)。
ESI-MS m/z:511.2(M+H)+。
实施例5.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺使用实施例1中公开的程序，由4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚和2-氯-4-(1N,4-二甲基吲哚-3-基)嘧啶制备。
1H NMR(MeOH-d4)δ＝8.27(s,1H),8.08-7.99(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.81-6.72(m,1H),6.46-6.38(m,1H),5.86-5.78(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.63-3.53(m,2H),3.41-3.36(m,2H),2.90(s,6H),2.81(s,3H),2.63(s,3H)。
ESI-MS m/z:514.3(M+H)+。
实施例6.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(4-氯-1N-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(4-氯-1N-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺使用实施例1中公开的程序，由4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚和2-氯-4-(4-氯-1N-甲基吲哚-3-基)嘧啶制备。
1H NMR(MeOH-d4)δ:8.45(brs,2H),8.28-8.17(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.30(s,2H),7.17-7.08(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.50-6.40(m,1H),5.91-5.79(m,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H),3.66-3.55(m,2H),3.40(br.s.,2H),2.90(s,6H),2.84(s,3H)。
ESI-MS m/z：534.2(M+H)+。
实施例7.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲酰胺基吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.将2-氯-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(3.00g，10.43mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.80g，10.43mmol，1.00当量)和PTSA(2.16g，12.52mmol，1.20当量)于丁-2-醇(50.00mL)中的溶液加热至100℃并搅拌3小时。将混合物过滤且真空浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈红色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(2.20g，40.6％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.05(s,1H),8.56-8.49(m,2H),8.29-8.22(m,2H),7.60(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.00(d,J＝5.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.05-3.93(m,6H),3.30(t,J＝7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.34-2.25(m,6H)。
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(3-(羧基)吲哚-1-基)嘧啶.将2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基甲基)吲哚-1-基嘧啶(1.00g，1.92mmol)和氢氧化钠(153.6mg，3.84mmol)于THF水溶液(1:2，45mL)中的溶液在25℃下搅拌50小时。在0℃下将反应混合物用稀盐酸(0.1M，30mL)淬灭，并接着用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到呈红色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基)吲哚-1-基)嘧啶(550mg，粗)。1H NMR(MeOH-d4)δ:8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(br.s.,1H),6.92(s,1H),6.56(d,J＝6.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(s,6H)。
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(3-(甲酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶.将EDAC(125.1mg，0.65mmol)添加至在N2下在5℃下搅拌的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羧基)吲哚-1-基)嘧啶(300mg，0.59mmol)、1,N-羟基苯并三唑(104mg，0.77mmol)和氯化铵(47.6mg，0.89mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。反应混合物接着在25℃下搅拌18小时，且在0℃下通过添加水(10mL)淬灭，且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的萃取物用饱和盐水洗涤，且干燥(Na2SO4)。减压去除溶剂且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈红色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶(53mg，17.7％)。
2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯 胺基)-4-(3-(甲酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶.在25℃下将锌粉(233mg，3.57mmol)和氯化铵(74.2mg，1.4mmol)添加至搅拌的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶(100mg，0.198mmol)于含有水(0.5mL)的丙酮(5mL)中的溶液，30分钟后，反应混合物真空过滤，且残余物用丙酮(3×10mL)清洗。在减压下蒸发合并的滤液，且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈棕色固体状的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶(65mg，69％)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲酰胺 基吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.先后逐滴添加DIPEA(21.2mg，0.164mmol)和丙烯酰氯(12.4mg，0.237mmol)至在N2下在0℃下搅拌的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶(65mg，0.137mmol)于THF(5mL)中的溶液中。又20分钟后，反应混合物通过添加氯化氢的EtOAc溶液(0.4M，1mL)淬灭。混合物过滤，且挥发性物质在减压下去除。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲酰胺基吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(7.0mg，8.4％)。
1H NMR(MeOH-d4)δ:8.69(s,1H),8.44-8.29(m,2H),8.24-8.17(m,1H),7.90(br.s.,1H),7.45-7.23(m,4H),7.09(s,1H),6.73(dd,J＝10.4,17.0Hz,1H),6.44(dd,J＝1.3,16.8Hz,1H),5.85(dd,J＝1.3,10.1Hz,1H),4.00-3.92(m,3H),3.59-3.52(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.96-2.87(m,6H),2.84-2.77(m,3H)。
ESI-MS(m/z):529.3(M+H)+。
实施例8.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(羟基甲基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(3-甲酰基吲哚-1-基)嘧啶.在搅拌下将2-氯-4-(3-甲酰基吲哚-1-基)嘧啶(1.00g，3.88mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(1.04g，3.88mmol)和PTSA(802mg，4.66mmol)于丁-2-醇(30.00mL)中的溶液加热至100℃，保持3小时。将混合物过滤且真空浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)来纯化，得到呈橙色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-甲酰基吲哚-1-基)嘧啶(900mg，47.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.64(s,1H),8.55-8.45(m,2H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝6.6Hz,2H),4.03-3.89(m,3H),3.63-3.54(m,2H),3.48(d,J＝5.3Hz,2H),3.09-2.80(m,8H)。
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(3-(羟基甲基)吲哚-1-基)嘧啶.将NaBH4(162.3mg，4.3mmol)分部分添加至在0℃下搅拌的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-甲酰基吲哚-1-基)嘧啶(700mg，1.43mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中。使反应混合物升温至25℃，保持3小时，冷却至0℃，且通过添加NH4Cl水溶液(10mL)来淬灭。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取且将合并的有机相用饱和盐水(2×10mL)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压去除溶剂，得到呈淡棕色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羟基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(550mg，78.5％)。
1H NMR(MeOH-d4)δ:8.88-8.79(m,1H),8.41-8.37(m,1H),8.36-8.28(m,1H),7.92(s,1H),7.73-7.63(m,1H),7.29-7.16(m,2H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),4.04-4.00(m,3H),3.47-3.41(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.83(br.s.,3H),2.79-2.69(m,6H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(羟基甲基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.如实施例7中所述，2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(羟基甲基)吲哚-1-基)嘧啶用锌还原且用丙烯酰氯酰化，得到呈棕色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(羟基甲基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(9.0mg，2步1.6％)。
1H NMR(MeOH-d4)δ:8.44(brs,1H),8.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.68(dd,J＝2.6,6.2Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),7.05(s,1H),6.63-6.54(m,1H),6.49-6.39(m,1H),5.84(dd,J＝1.3,10.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),3.34(t,J＝5.7Hz,2H),2.90(s,6H),2.83-2.73(m,3H)。
ESI-MS(m/z):516.3(M+H)+。
实施例9.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶.将4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(680mg，2.5mmol)、2-氯-4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶(780mg，2.5mmol)和TsOH·H2O(579mg，3.0mmol)于正丁醇(50mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。反应冷却至25℃且浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)来纯化，得到呈红色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶(200mg，15％产率)。
2-(4-(N-(2-(5-氨基-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶.在25℃下向2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶(260mg，0.482mmol)于丙酮(26mL)和H2O(2.6mL)中的溶液中添加锌粉(567mg，8.67mmol)和NH4Cl(180mg，3.37mmol)，接着使反应混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在N2下在25℃下搅拌5分钟。混合物过滤且浓缩滤液，得到残余物。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈深棕色固体状的2-(4-(N-(2-(5-氨基-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶(60mg，24％产率)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基磺 酰基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.将2-(4-(N-(2-(5-氨基-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶(60mg，0.118mol)于THF(4mL)中的溶液脱气且在25℃下用N2净化3次，且在N2下混合物冷却至0℃。接着在0℃下将DIPEA(18mg，141umol，25uL)于THF(0.2mL)中的溶液缓慢添加至混合物，搅拌5分钟后，在0℃下将丙-2-烯酰氯(11mg，0.118mmol，9.6uL)于THF(0.2mL)中的溶液缓慢添加至混合物。接着反应混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下将混合物用HCl/EtOAc(0.4M，0.5mL)淬灭，且浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(8mg，11％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.58(s,1H),8.55-8.53(m,1H),8.45-8.44(m,1H),8.19(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.26-7.25(m,1H),6.98(s,1H),6.47-6.45(m,2H),5.86-5.83(m,1H),3.98(s,3H),3.52-3.49(m,3H),3.27(s,3H),3.11(s,1H),2.87(s,6H),2.73(s,3H)。
ESI-MS(m/z):564.3(M+H)+
实施例10.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2-氧代基-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(2,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶.将4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(1.30g，4.8mmol)、2-氯-4-(2,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶(1.10g，4.8mmol)和TsOH·H2O(1.00g，5.3mmol)于正丁醇(50mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。混合物冷却至25℃且浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈橙色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶(170mg，8％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.55(s,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H),7.15-7.15(m,1H),7.07-7.06(m,1H),7.00-6.99(m,1H),6.88(s,1H),3.99(s,3H),2.88(s,4H),2.73-2.70(m,3H),2.36(s,6H)。
2-(4-(N-(5-氨基-2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-(2,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶.在25℃下向2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶(170mg，0.355mmol)于丙酮(17mL)和H2O(1.7mL)中的溶液中添加锌粉(418mg，6.40mmol)和NH4Cl(133mg，2.49mmol)，使反应混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在25℃下在N2下搅拌5分钟。混合物过滤且浓缩滤液，得到残余物。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈深棕色固体状的2-(4-(N-(5-氨基-2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶(110mg，69％产率)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2-氧代基-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.将2-(4-(N-(5-氨基-2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氢-2-氧代基苯并咪唑-1-基)嘧啶(110mg，0.245mmol)于THF(6mL)中的混合物脱气且在25℃下用N2净化3次，且在N2下混合物冷却至0℃。接着在0℃下将DIPEA(38mg，0.294mmol，51μL)于THF(0.3mL)中的溶液缓慢添加至混合物，并搅拌5分钟后，在0℃下将丙-2-烯酰氯(22mg，0.245mmol，20μL)于THF(0.3mL)中的溶液缓慢添加至混合物。接着反应混合物在N2下在0℃下搅拌20分钟。在0℃下将混合物用HCl/EtOAc(0.4M，2mL)淬灭，且浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2-氧代基-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(27mg，20％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.42(d,J＝6Hz,1H),8.16-8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.45-6.43(m,3H),5.85-5.82(m,1H),3.97(s,3H),3.52-3.49(m,3H),3.12(s,1H),2.87(s,6H),2.73(s,3H)。ESI-MS(m/z):503.3(M+H)+
实施例11.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶.将2-氯-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(3.0g，11mmol)于丁-2-醇(150mL)、4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.7g，11mmol)和TsOH·H2O(2.6g，13mmol)中的溶液在100℃下在N2下搅拌14小时。混合物浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇(100/1至5/1)洗脱来纯化，得到呈红色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(1.6g，30％)。
2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-(7-甲基吲哚-3-基嘧啶.在25℃下向2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(1.60g，3.4mmol)于丙酮(160mL)和H2O(16mL)中的溶液中添加锌粉(3.95g，61mmol)和NH4Cl(1.26g，24mmol)，使反应混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在N2下在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物过滤且浓缩滤液，得到残余物。将水(10mL)添加至残余物，将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，有机层合并且用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC来纯化，得到呈深棕色固体状的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(400mg，27％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(s,1H),8.35-8.34(m,1H),8.29-8.26(m,1H),8.21(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.61(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.67(s,1H),3.83(s,3H),3.11-3.08(m,2H),2.70-2.68(m,5H),2.54(s,3H),2.50(s,6H),2.05(s,1H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(7-甲基吲 哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.将2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶(400mg，0.898mmol)于THF(16mL)中的溶液脱气且在25℃下用N2净化3次，且混合物冷却至0℃。接着在0℃下将DIPEA(139mg，1.08mmol，188μL)于THF(0.8mL)中的溶液缓慢添加至混合物，搅拌5分钟后，将丙-2-烯酰氯(81.3mg，0.898mmol，73μL)于THF(0.8mL)中的溶液缓慢添加至以上混合物，接着反应混合物在0℃下搅拌25分钟。将反应混合物用HCl/EtOAc(0.4M，3mL)淬灭，且浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(7-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(65mg，13％产率)。
1H NMR(d4-MeOH)δ:8.52(s,1H),8.17(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.88(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.12-7.04(m,3H),6.66-6.63(m,1H),6.48-6.43(m,1H),5.86-5.83(m,1H),3.96(s,3H),3.56-3.54(m,2H),3.36(s,2H),2.90(s,6H),2.79(s,3H),2.53(s,3H)。ESI-MS(m/z):500.3(M+H)+
实施例12.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶.将2-氯-4-(N,1-(叔丁氧基羰基)7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(100mg，0.39mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(105.4mg，0.39mmol)和PTSA(81mg，0.47mmol)于丁-2-醇(3.00mL)中的溶液在100℃下搅拌12小时。将混合物过滤且真空浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈棕色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(35.0mg，18.3％)。
2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-(7-氰基吲哚-3-基嘧啶.将锌粉(97mg，1.48mmol)和NH4Cl(30.8mg，0.58mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(40mg，0.08mmol)于丙酮(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中，且在25℃下搅拌0.5小时。混合物真空过滤，且残余物用丙酮(3×10mL)清洗，且合并的滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(15mg，0.033mmol，40％)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(7-氰基吲 哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.将2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶(15.0mg，0.031mmol)于THF(3.00mL)中的溶液脱气且在25℃下用N2净化3次，冷却至0℃并接着添加DIPEA(4.8mg，0.037mmol，6.5μL)。搅拌5分钟后，缓慢添加丙-2-烯酰氯(2.8mg，0.031mmol，2.5μL)于THF(1mL)中的溶液，接着混合物在0℃下搅拌20分钟。反应混合物通过添加HCl(g)/EA(0.4M，1mL)淬灭，接着混合物过滤且滤液真空浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(7-氰基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(5.0mg，29.6％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ＝8.67(s,2H),8.09(d,J＝6.2Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.70(dd,J＝10.1,17.2Hz,1H),6.44(dd,J＝1.3,16.8Hz,1H),5.84(dd,J＝1.5,10.4Hz,1H),4.00-3.90(m,3H),3.56(t,J＝5.5Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),3.01-2.85(m,5H),2.80(s,3H)ESI-MS(m/z):511.3(M+H)+。
实施例13.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺
将2-氯-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶(2.10g，9.06mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(2.43g，9.06mmol)和PTSA(1.87g，10.87mmol)于丁-2-醇(50mL)中的溶液在100℃下在搅拌下加热12小时。混合物过滤且滤液真空浓缩以去除溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH，80/1至5/1)来纯化，得到呈红色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶(3.20g，78.6％)。1H NMR(d4-MeOH)δ:8.27(br.s.,1H),8.10(br.s.,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,3H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,3H),7.14-7.02(m,3H),6.58(br.s.,1H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.68-3.60(m,2H),3.53-3.46(m,2H),2.98(s,6H),2.94(s,3H),2.34(s,4H)。
2-(4-(N-(5-氨基-2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶.在25℃下将锌粉(2.54g，38.9mmol)和NH4Cl(809mg，15.12mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶(1.00g，2.16mmol)于丙酮(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中，并搅拌15分钟。混合物真空过滤，且残余物用丙酮(3×10mL)清洗，且合并的滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黑色固体状的2-(4-(N-(5-氨基-2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶(0.60g，64％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ＝8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.19(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),6.84(s,1H),6.24(d,J＝6.0Hz,1H),4.04(t,J＝8.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.18(t,J＝8.5Hz,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.41-2.27(m,6H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.在0℃下在N2下将丙-2-烯酰氯(75.2mg，0.83mmol，67.7μL)于THF(2mL)中的溶液缓慢添加至经脱气且用N2净化3次的2-(4-(N-(5-氨基-2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶(360mg，0.83mmol)和DIPEA(129mg，1.0mmol，174μL)于THF(25mL)中的溶液中。以上混合物在0℃下搅拌25分钟，且通过添加HCl(g)/EA(0.4M，3mL)淬灭。将混合物过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2,3-二氢吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(50mg，12.3％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ＝8.30(br.s.,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.32(d,J＝6.0Hz,1H),7.19-7.04(m,3H),6.68(dd,J＝10.3,16.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(dd,J＝1.0,17.1Hz,1H),5.86(d,J＝11.5Hz,1H),4.26(t,J＝7.8Hz,2H),4.01-3.91(m,3H),3.57(t,J＝5.3Hz,2H),3.42-3.34(m,4H),2.92(s,6H),2.85-2.75(m,3H)。
ESI-MS(m/z):488.3(M+H)+。
实施例14.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶.将搅拌的4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(500mg，2.05mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(550.5mg，2.05mmol)和TsOH.H2O(468mg，2.46mmol)于2-丁醇(10mL)中的混合物加热至100℃，保持16小时，混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝8:1)来纯化，得到呈棕色油状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.60g，61.6％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.82(s,1H),9.88(s,1H),8.56(s,1H),8.34(d,J＝5.6,1H),7.99-7.43(m,1H),7.43-7.33(m,5H),7.15(s,1H),7.13(s,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.92(s,1H),3.90-3.68(m,3H),3.48-3.41(m,4H),3.30(s,4H),6.13(s,3H),2.88(s,9H),2.79(s,3H),2.67(s,7H)。
2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶.将锌粉(1.48g，22.7mmol)和NH4Cl(472mg，8.8mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.60g，1.26mmol)于丙酮/H2O＝10:1(66mL)中的溶液且在25℃下搅拌20分钟。反应混合物经硅藻土垫过滤，其用丙酮(3×10mL)清洗且合并的滤液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈棕色固体状的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.20g，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.41(s,1H),8.31(s,1H),8.19-8.14(m,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.21(s,1H),7.20-7.19(m,1H),7.00(s,1H),4.07(s,1H),3.84(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.74(d,J＝10.8Hz,3H),2.71(s,3H),2.67(s,3H),2.60-2.57(m,6H),2.05(s,1H),1.59-1.57(m,1H),1.38-1.36(s,1H),1.27(s,1H),0.98-0.83(m,1H)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2-甲基吲 哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.将含丙-2-烯酰氯(30.5mg，0.337mmol，27.45μL)的THF(0.5mL)逐滴添加至在N2下在-5℃下搅拌的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶(150mg，0.337mmol)、DIPEA(52.2mg，0.404mmol，70.1μL)于THF(11.5mL)中的溶液。接着将反应混合物在-5-0℃下搅拌1小时。反应混合物用HCl(g)/EA(0.4M，2mL)淬灭。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈橙色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(2-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(50mg，27.71％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ:8.18(s,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.23-7.21(d,J＝5.6Hz,2H),7.20(s,1H),6.72-6.67(m,1H),6.47-6.43(m,1H),5.87-5.84(m,1H),3.80(s,3H),36.2-3.57(m,2H),3.40-3.37(m,2H),3.31(s,6H),2.92(s,3H),2.78(s,3H)。
ESI-MS(m/z):500.3(M+H)+。
实施例15.N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(吲唑-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)- 4-(吲唑-3-基)嘧啶.在25℃下将4-(1,N-(叔丁氧基羰基)吲唑-3-基)嘧啶(500mg，1.5mmol)、4-(N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醚(405mg，1.5mmol)和TsOH·H2O(345mg，1.8mmol)于丁-2-醇(25mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在100℃下在N2氛围下搅拌16小时。反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈红色固体状的2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(150mg，21％)。
2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)- 4-(吲唑-3-基)嘧啶.在25℃下将锌粉(382mg，5.8mmol)和NH4Cl(121mg，2.3mmol)添加至2-(4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(150mg，0.32mmol)于丙酮(15mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中，使反应混合物脱气且用N2净化3次，并接着将混合物在25℃下在N2下搅拌5分钟。反应混合物经硅藻土垫过滤，其用丙酮(3×10mL)清洗且合并的滤液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈淡黄色固体状的2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(40mg，29％产率)。
N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(吲唑-3- 基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.在25℃下将2-(5-氨基-4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基苯胺基)-4-(吲唑-3-基)嘧啶(40mg，0.092mmol)和DIPEA(14mg，0.11mmol，19μL)于THF(2.1mL)中的溶液脱气且用N2净化3次，且在N2氛围下冷却至0℃。将丙-2-烯酰氯(8mg，0.092mmol，8μL)于THF(0.1mL)中的溶液缓慢添加至混合物且反应混合物在0℃下在N2氛围下搅拌20分钟。在0℃下将反应混合物用HCl/EtOAc(0.4M，0.5mL)淬灭，且混合物浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-(4-(吲唑-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(20mg，40％)。
1H NMR(d4-MeOH)δ:8.44-8.39(m,2H),8.21(s,1H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.51-6.49(m,2H),5.88-5.85(m,1H),4.00(s,3H),3.54-3.51(m,3H),3.13(s,1H),2.92(s,6H),2.75(s,3H)。
ESI-MS(m/z):487.3(M+H)+。
实施例16.3-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
向4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(6.5g，33mmol)和7-(羧基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(10g，30mmol)于2-戊醇(100mL)中的溶液中添加PTSA(7.3g，33mmol)。将反应在120℃下搅拌2-3小时。完成后，反应冷却至室温，过滤且用2-戊醇(20mL×2)和CH3CN(40mL×2)洗涤。滤液倾倒至水(100mL)且用氨水调整至pH＝8-9。混合物过滤且残余物用水清洗且干燥，得到呈黄色固体状的所需二芳基胺(8g，53％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.86(s,1H),8.99(d,J＝8.7Hz,1H),8.78(d,J＝8.1Hz,1H),8.49-8.38(m,3H),7.88-7.86(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.25-7.22(m,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:437.8
步骤3：向可密封管添加以上二芳基胺(4g，10mmol)、DIPEA(3.55g，30mmol)、DMAc(40mL)和N,N,N'-三甲基乙二胺(1.4g，15mmol)。将反应密封且在140-150℃下搅拌1-2小时直到结束。冷却后，将反应混合物倾倒至水(120mL)且用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，干燥且浓缩。将残余物用MTBE湿磨，得到呈红色固体状的所需1,4-二氨基苯(3g，65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.56(s,1H),9.62(s,1H),8.83-8.80(m,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.47-8.46(m,1H),8.23-8.21(m,1H),7.82(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.42-7.40(m,1H),6.99(s,1H),4.26(s,6H),3.63-3.60(m,2H),3.15(s,3H),3.00-2.93(m,2H),2.64(s,6H)。
LCMS(M-14-H)+:503.8。
步骤4：向以上1,4-二氨基苯(1.5g，3mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(1g)。将混合物在氢气下搅拌3小时。完成后，反应混合物过滤且用MeOH(20mL×2)洗涤。滤液真空浓缩，得到呈黄色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(1g，75％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.75(br,1H),8.81-8.79(m,1H),8.31-8.27(m,2H),7.93-7.83(m,2H),7.33-7.20(m,3H),6.76(s,1H),4.57(s,2H),3.96(s,3H),3.72(s,3H),2.92-2.87(m,2H),2.64(s,3H),2.38-2.17(m,2H),1.96(s,6H)。
LCMS(M+H)+:490.0
步骤5：在-5至0℃下向以上(1g，2mmol)和DIPEA(0.3g，2.2mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(0.22g，2.4mmol)于THF(10mL)中的溶液。添加后，将反应在此温度下搅拌2-3小时直到结束。将反应物用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层干燥且浓缩，得到所需丙烯酰胺(1.1g，粗)，其未经纯化即用于下一步。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.25(s,1H),10.02(s,1H),9.68(s,1H),8.70(s,1H),8.41-8.35(m,2H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.08-7.06(m,1H),6.73(s,1H),6.37-6.32(m,2H),5.66-5.62(m,1H),5.23(s,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),2.85-2.82(m,2H),2.63(s,3H),2.27-2.22(m,2H),1.18(s,6H)。
LCMS(M+H)+:543.9
步骤6：在0℃下向以上丙烯酰胺(1.5g，2.76mmol)和NH4Cl(0.45g，9.41mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加1M LiHMDS(28mL，28mmol)。添加后，混合物升温至50℃且在此温度下搅拌2小时。混合物浓缩，用水(100mL)稀释且用DCM(40mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，干燥且浓缩。残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到呈灰白色固体状的3-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(150mg，10％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝11.71(s,1H),10.14(s,1H),8.74(s,1H),8.59-8.56(m,1H),8.27-8.25(m,2H),8.11(s,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.47(m,1H),7.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.40-6.37(m,1H)，6.22-6.20(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.82(s,3H),2.91-2.90(m,2H),2.74(s,3H),2.34-2.32(m,2H),2.23(s,6H)。
LCMS(M+H)+528.9。
实施例17.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-胺磺酰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
如本文件中其它地方所述，2-氯-4-((3-胺磺酰基)吲哚-1-基)嘧啶和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺一起反应形成所需二芳基胺。
所需1,4-二氨基苯如本文件中其它地方所述，通过在含有DIPEA的DMA中在100℃下由以上二芳基胺经N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺进行氟置换来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.20(s,1H),8.58(d,J＝4.5Hz,2H),8.14(d,J＝9Hz,1H),8.04(d,J＝6.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.06(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(s,1H),5.30(br,2H),4.04(s,3H),3.41-3.40(m,2H),2.92(s,3H),2.74-2.70(m,2H),2.41(s,6H)。
LCMS:(M+H)+540.8
所需1,2,4-三氨基苯如本文件中其它地方所述，通过在MeOH中Pd/C还原，由以上硝基二氨基苯制备，且未经进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.34-8.29(m,2H),7.95-7.92(m,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H)，7.41-7.35(m,2H),6.83(d,J＝5.1Hz,1H),6.70(s,1H),3.85(s,3H),3.00-2.95(m,2H),2.69(s,3H),2.48-2.30(m,2H),2.09(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:510.9
在-5℃至0℃下向以上1,2,4-三氨基苯(1g，1.96mmol，1当量)和DIPEA(280mg，2.15mmol，1.1当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(220mg，2.43mmol，1.2当量)于THF(20mL)中的溶液。添加后，使混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物用DCM(100mL)稀释且分离两层。将有机层用饱和NaHCO3(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶色谱法来纯化，得到呈白色固体状的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-胺磺酰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(50mg，5％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.61-8.59(m,2H),8.37-8.35(m,1H),8.01-8.00(m,1H),7.82(s,1H)，7.52-7.45(m,3H),7.09(s,1H),6.75-6.66(m,1H),6.48-6.43(m,1H),5.86(d,J＝10.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.58-3.56(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.92(s,6H),2.82(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:564.9
实施例18.1-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺.
如本文件中其它地方所述，1,N-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚-3-甲酸乙酯和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在戊醇中在100℃下在PTSA存在下一起反应，得到所需二芳基胺(4.4g，66％)。
LCMS:(M+H)+:452.8
如本文件中其它地方所述，所需1,4-二氨基苯(3g，85％)通过在含有DIPEA的DMA中在100℃下由以上二芳基胺经N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺进行氟置换来制备。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝9.08(s,1H),8.52(d,J＝5.7Hz,1H),8.19-8.15(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.33(d,J＝5.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.48-4.46(q,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.34-3.30(m,5H),2.94-2.89(m,2H),2.17(s,6H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:534.8
如本文件中其它地方所述，所需1,2,4-三氨基苯(2.3g，81％)通过在MeOH中Pd/C还原，由以上硝基二氨基苯制备且未经纯化即用于下一步。
LCMS:(M+H)+:505.0
在-5至0℃下向以上1,2,4-三氨基苯(2.3g，4.56mmol)于DCM(12mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(0.5g，5.47mmol)。添加后，反应升温至室温并搅拌1小时。将反应物用DCM(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层干燥且浓缩，得到粗丙烯酰胺产物(2.1g，82％)。
LCMS:(M+H)+:558.9
在0℃下向以上丙烯酰胺(2.1g，3.76mmol)和NH4Cl(604mg，11.3mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(37mL，37mmol)。添加后，将混合物在此温度下搅拌2小时。混合物浓缩，用水(20mL)稀释且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥且浓缩。残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到1-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(210mg，10％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(s,1H),8.51-8.47(m,3H),8.23-8.20(m,2H),7.72(s,1H),7.49(d,J＝5.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.08(s,1H),6.45-6.36(m,1H),6.21-6.14(m,1H),5.74-5.70(m,1H),3.76(s,3H),2.95-2.93(m,2H),2.77(s,3H),2.46-2.24(m,2H),2.22(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:529.9。
实施例19.N-(5-(4-(3-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向250mL四颈烧瓶馈入3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(5.4g，15mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.3g，16.5mmol)、2-戊醇(60mL)和PTSA(3.14g，16.5mmol)。将混合物加热至回流，保持2小时。完成后，混合物过滤且将滤饼用CH3CN(10mL)、氢氧化铵(5mL)和水(50mL×2)洗涤。滤饼接着用CH3CN(15mL)湿磨，过滤且再用CH3CN(10mL)洗涤。收集固体且干燥，得到所需二芳基胺(3.6g，59％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.52-8.50(m,1H),8.12(s,1H),7.75-7.31(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.12-7.09(m,1H),4.06(s,2H),3.99(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:408.9
向100mL密封管馈入以上二芳基胺(4.1g，10mmol)、DIPEA(3.9g，30mmol)、DMAc(30mL)和N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺(1.5g，15mmol)。将混合物在120℃下搅拌直到结束。冷却至室温后，将混合物倾倒至水(150mL)。沉淀通过过滤来收集。将滤饼用水洗涤且干燥，得到粗1,4-二氨基苯(2.8g，粗)。
LCMS:(M+H)+:490.9。
向250mL四颈烧瓶添加以上1,4-二氨基苯(2.8g，5.7mmol)、DCM(30mL)、TEA(1.32g，13mmol)、Boc2O(1.42g，6.5mmol)和DMAP(0.16g，1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和NH4Cl(100mL×2)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到所需N-Boc化伯胺(3.2g，2步54％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.21(s,1H),8.48-8.46(m,1H),8.19-8.10(m,2H),7.72-7.60(m,3H),6.97(d,J＝5.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.59(d,J＝6.9Hz,1H),4.59-4.56(m,2H),4.04(s,3H),3.11-3.08(m,2H),2.92(s,3H),2.77-2.70(m,2H),2.41(s,6H),1.49(s,9H)。
LCMS:(M+H)+:590.9。
所需1,2,4-三氨基苯(1.17g，)如本文件中其它地方所述，在MeOH中，通过Pd/C还原，由以上硝基二氨基苯制备，且未经纯化即用于下一步。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.1Hz,1H),8.38(d,J＝5.7Hz,1H),8.20(d,J＝6Hz,1H),7.97(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.38-7.24(m,2H),6.79-6.73(m,2H),6.49(d,J＝6Hz,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.00-2.97(m,2H),2.69(s,3H),2.47-2.43(m,2H),2.29(s,6H),1.48(s,9H)。
在-5至0℃下向以上1,2,4-三氨基苯(1.17g，2mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.22g，2.4mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物用DCM(30mL)稀释且用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩，得到所需丙烯酰胺(0.72g，粗)。
向以上丙烯酰胺(720mg，1.2mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并接着真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到N-(5-(4-(3-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(5mg，3步0.4％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝9.02(s,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),8.24-8.19(m,2H)，7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.06(d,J＝5.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.59-6.50(m,1H),6.34-6.28(m,1H),5.77(d,J＝10.5Hz,1H),4.01(s,2H),3.90(s,3H),3.06-3.02(m,2H),2.69(s,3H),2.46-2.42(m,2H),2.28(s,6H)。
LCMS:515.0(M+H)+。
实施例20.N-(5-(4-(3-氨基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向3-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(2.3g，9.38mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.89g，10.2mmol)于2-戊醇(40mL)中的溶液中添加PTSA(1.93g，10.2mmol)。使反应回流2小时。冷却至室温后，反应过滤且用CH3CN(10mL)洗涤。残余物用1N NaOH(5mL)成浆状，过滤且用水(50mL×2)洗涤且再次用CH3CN(15mL)成浆状。将残余物过滤，用CH3CN(10mL)洗涤且干燥，得到所需二芳基胺(2.88g，77％)
LCMS:(M+H)+:395.8
所需1,4-二氨基苯如上所述，通过由以上二芳基胺经N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺进行氟置换来制备(2g，56％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),8.52-8.49(br,1H),8.37-8.32(m,2H),7.96-7.93(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.06(d,J＝5.7Hz,1H),6.92(s,1H),6.48(s,2H),3.99(s,3H),3.45-3.43(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.97(s,3H),2.25(s,6H)。
LCMS:478.1(M+H)+.LCMS:(M+H)+:477.9
向以上1,4-二氨基苯(2g，4.2mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(0.85g，8.4mmol)、DMAP(0.1g，0.83mmol)和Boc2O(4.56g，20.9mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到所需3-(N,N-二Boc胺基)吲哚(1.4g，43％)，其未经纯化即用于下一步。
LCMS:(M+H)+:677.9
以上3-(N,N-二Boc胺基)吲哚如前所述，在乙醇中，经Pd/C氢化，得到所需1,2,4-三氨基苯(2.3g，81％)，其未经纯化即用于下一步。
LCMS:(M+H)+:647.9
如先前所述，以上1,2,4-三氨基苯用丙烯酰氯和TEA酰化，得到所需丙烯酰胺(1.05g，83％)。
LCMS:(M+H)+:701.9
向以上丙烯酰胺(1.05g，1.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(4mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，混合物浓缩且残余物用0.5N NaOH调整至pH＝8～9且用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥且浓缩。残余物通过硅胶色谱法来纯化，得到N-(5-(4-(3-氨基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(150mg，20％)。
1HNMR(300MHz,MeOD)δ＝8.79(s,1H),8.49-8.51(m,1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.14-7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.52-6.55(m,1H),6.29-6.26(m,1H),5.76-5.74(m,1H),3.89(s,3H),3.10-3.08(m,2H),2.74(s,3H),2.54-2.50(m,2H),2.32(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:501.9。
实施例21.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺.
如前所述，1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1H-吲哚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在含有PTSA的正戊醇中一起反应，得到所需二芳基胺(400mg，29％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.81(d,J＝8.1Hz,1H),8.68(br,1H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.18(d,J＝5.7Hz,1H),6.97(br,1H),3.99(s,3H),2.98(s,3H)。
LCMS:(M+H)+:409.8。
如上所述，所需1,4-二氨基苯通过由以上二芳基胺经N,N,N’-三甲基乙-1,2-二胺进行氟置换来制备(467mg，56％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.48-8.43(m,2H),8.29-8.26(m,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.31(m,1H)，7.36-7.31(m,1H),7.08(d,J＝5.7Hz,1H),6.94-6.92(m,1H),6.84(s,1H),3.91(s,3H),2.97-2.94(m,4H),2.88(s,3H),2.79(s,3H),2.17(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:491.9
向100mL圆底烧瓶馈入以上1,4-二氨基苯(467mg，0.95mmol)、DCM(10mL)、TEA(124mg，1.22mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)和Boc2O(333mg，1.52mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应通过TLC监测。完成后，将混合物用DCM(30mL)稀释，用NH4Cl(30mL)水溶液、NaHCO3(30mL)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥且浓缩，得到所需3-(N-Boc胺基)吲哚(650mg，粗)。
LCMS:(M+H)+:691.9
如先前所述，以上3-(N-Boc胺基)吲哚在乙醇中经Pd/C氢化，得到所需1,2,4-三氨基苯(450mg)，其未经纯化即用于下一步。
LCMS:(M+H)+:661.9
如前所述，以上1,2,4-三氨基苯用丙烯酰氯和TEA酰化，得到所需丙烯酰胺(420mg，粗)。
LCMS:(M+H)+:715.9
在0℃下向以上丙烯酰胺(420mg，0.59mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应通过TLC和LCMS监测。完成后，混合物浓缩且用0.5N NaOH调整至pH＝8～9且用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(55mg，4步11％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝10.09(br,1H),8.52(s,1H),8.43-8.37(m,2H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-7.00(m,2H),6.89(br,1H),6.46-6.37(m,1H),6.19-6.13(m,1H),5.71(d,J＝10.5Hz,1H),3.77(s,3H),2.97-2.95(m,5H),2.75(s,3H),2.48-2.44(m,2H),2.24(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:515.9。
实施例22.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-氧代基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.
在25℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(515mg，1.92mmol，1.0当量)于丁-2-醇(25mL)中的溶液中添加2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(500.00mg，1.92mmol，1.00当量)和TsOH·H2O(438mg，2.30mmol，1.2当量)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在100℃下搅拌14小时。LC-MS展示反应结束。反应浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Wsters Xbridge 150×25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的所需二芳基胺(110mg，230umol，12％产率)。
1H NMR 400MHz DMSO-d6δ11.1(br s,1H),8.44(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,2H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.80(s,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,0.5H),6.43(d,J＝2.4,0.5H),3.91(s,3H),3.26-3.14(m,2H),2.81(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.12(s,6H),2.08(s,3H)。
ESI-MS(m/z):479.3(M+H)+
在25℃下向以上二芳基胺(100mg，209umol，1.0当量)于丙酮(10mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中添加Zn(246mg，3.76mmol，18当量)和NH4Cl(78.3mg，1.46mmol，7.0当量)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在25℃下搅拌10分钟。LCMS展示反应结束。混合物过滤且浓缩滤液，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-30％，12min)来纯化，得到呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(50mg，111umol，53％产率)。
ESI-MS(m/z):449.4(M+H)+
以上1,2,4-三氨基苯(25mg，55.7umol，1.0当量)于THF(1.0mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加含DIEA(8.64mg，66.9umol，11.7uL，1.2当量)的THF(0.1mL)，接着添加含丙-2-烯酰氯(5.04mg，55.7umol，4.54uL，1.0当量)的THF(0.1mL)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS展示反应结束。反应混合物浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Luna C18100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：5％-25％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-氧代基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(28mg，55.7umol，96％纯，48％产率)。
1H NMR 400MHz DMSO-d6δ12.62(br s,1H),11.11(br s,1H),9.57(s,1H),9.20(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,2H),7.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.92-6.84(m,J＝6.0,1H),6.57(d,J＝10.0,1H),6.32(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),5.81-5.72(m,1H),3.85(s,3H),3.36-3.15(m,4H),2.85-2.65(m,6H),2.60(s,3H)。
ESI-MS(m/z):503.3(M+H)+,LCMS(220nm):96.58％
实施例23.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.
在25℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(618mg，2.3mmol，1.2当量)于DMF(10.00mL)中的溶液中添加2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(500mg，1.92mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(43.1mg，192umol，0.1当量)、Cs2CO3(750mg，2.3mmol，1.2当量)和Xantphos(111mg，192umol，0.1当量)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在100℃下搅拌14小时。LC-MS展示反应结束。将反应用水(30mL)淬灭且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：5％-35％，20min)来纯化，得到呈棕色固体状的所需二芳基胺(230mg，467umol，24％产率)。
1H NMR 400MHz DMSO-d6δ12.53(br s,1H),9.49(br s,1H),8.67(s,1H),8.6(brs,1H),8.43(d,J＝3.2Hz,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.46(t,J＝6.6Hz,2H),3.37(t,2H),2.82(s,6H),2.81(s,3H)。
ESI-MS(m/z):493.3(M+H)+
如本申请中其它地方所述，所需1,2,4-三氨基苯(100mg，216umol，53％产率)通过用Zn和NH4Cl还原以上二芳基胺，呈棕色固体状制备。
1H NMR 400MHz DMSO-d6δ12.60(br s,1H),8.85(br s,1H),8.52(br s,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(br s,1H),7.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.05(s,1H),4.01(s,3H),3.86(s,3H),3.33(m,4H),2.84(s,6H),2.60-2.48(s,3H)。
ESI-MS(m/z):463.2(M+H)+
向以上1,2,4-三氨基苯(50mg，108umol，1.0当量)于THF(1.0mL)中的溶液中添加含DIEA(27.9mg，216umol，37.8uL，2.0当量)的THF(100.00uL)。逐滴添加含丙-2-烯酰氯(9.78mg，108umol，8.81uL，1.0当量)的THF(100uL)且混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS展示反应结束。溶剂浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，12min)来纯化，得到呈白色固体状的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(8.0mg，15.5umol，7％产率)。
1H NMR 400MHz MeODδ9.18(br s,1H),8.43(s,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(d,J＝5.5Hz,1H),6.96(s,1H),6.54(dd,J＝10.0,17.2Hz,1H),6.37(dd,J＝1.6,17.2Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.07(s,3H),3.92(s,3H),3.05(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.29(s,6H)。
ESI-MS(m/z):517.3(M+H)+,LCMS(220nm):95.14％
实施例24. 5-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)烟碱酰胺盐酸盐.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.83g，10.6mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)吡啶-3-基)嘧啶(3.0g，10.6mmol)、Cs2CO3(6.88g，21mmol)、Xantphos(1.22g，2.1mmol)和Pd2(dba)3(967mg，1.1mmol)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在120℃下搅拌14小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.38)展示反应结束。混合物冷却至20℃，过滤且浓缩滤液，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至5/1)来纯化，得到呈红色固体状的所需二芳基胺(2.0g，粗)。
ESI-MS(m/z):516.2(M+H)+
在20℃下向以上二芳基胺(1.8g，粗)于丙酮(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Zn(4.1g，63mmol)和NH4Cl(1.3g，24mmol)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在20℃下搅拌10分钟。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物过滤且浓缩滤液，得到残余物。将残余物用DCM(30mL×3)萃取。有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈深红色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(680mg，36％产率)。
1H NMR 400MHz MeODδ9.27-9.26(m,2H),8.89-8.88(m,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),7.15(s,1H),4.01(s,6H),3.43(m,2H),3.41-3.38(m,2H),2.91(s,6H),2.69(s,3H)
ESI-MS(m/z):486.2(M+H)+
在20℃下向以上1,2,4-三氨基苯(630mg，1.3mmol)于THF(2.5mL)、MeOH(1mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中添加NaOH(208mg，5.2mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝5/1，Rf＝0.1)展示反应结束。混合物用1N HCl调整至pH＝5且浓缩，得到呈红色固体状的所需烟碱酸(1.0g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):472.2(M+H)+
在20℃下向以上烟碱酸(1.0g，粗)于THF(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(170mg，3.2mmol)、HOBt(344mg，2.5mmol)和EDCI(487mg，2.5mmol)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在20℃下搅拌2小时。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(中性条件)来纯化，得到呈棕色固体状的所需烟碱酰胺(37mg，3.7％产率)。
ESI-MS(m/z):471.2(M+H)+。
在0℃下在N2下向以上烟碱酰胺(32mg，68umol)于THF(2mL)中的溶液中添加DIEA(17.6mg，136umol，24uL)于THF(0.5mL)中的溶液。缓慢添加丙-2-烯酰氯(6.2mg，68umol，5.5uL)于THF(0.5mL)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌20分钟。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩，得到残余物，其用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈红色固体状的5-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)烟碱酰胺盐酸盐(30mg，79％产率，100％纯，HCl)。
1H NMR 400MHz MeODδ9.23(d,J＝2.4Hz,1H),9.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.83-8.82(m,1H),8.59(s,1H),8.34(s,1H),6.94(s,1H),6.55-6.48(m,1H),6.44-6.40(m,1H),5.85-5.82(m,1H),3.99(s,3H),3.47-3.23(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.84(s,6H),2.70(s,3H)
LCMS(m/z):525.3(M+H)+,HPLC(220nm):100％
实施例25.N-(5-((5-氯-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.03g，3.86mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加2,5-二氯-4-(6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(1.37g，3.86mmol)、Cs2CO3(2.51g，7.7mmol)、Xantphos(446mg，771umol)和Pd2(dba)3(353mg，386umol)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在120℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.43)展示反应结束。混合物冷却至20℃且浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)来纯化，得到呈红色固体状的所需二芳基胺(290mg，13％产率)。
ESI-MS(m/z):587.2(M+H)+
在20℃下向以上二芳基胺(240mg，409umol)于丙酮(24mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Zn(481mg，7.4mmol)和NH4Cl(153mg，2.9mmol)。使反应混合物脱气且用N2净化3次且在20℃下搅拌5分钟。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物过滤且浓缩以去除大部分丙酮且用DCM(5mL×3)萃取。有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈深红色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(110mg，48％产率)。
ESI-MS(m/z):557.3(M+H)+。
在20℃下向以上1,2,4-三氨基苯(90mg，162umol)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl的EtOAc溶液(5mL，4M)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝5/1，Rf＝0.0)展示反应结束。混合物减压浓缩，得到呈黄色固体状的所需解除封端的吡啶基胺(90mg，93％产率，HCl)。
ESI-MS(m/z):457.2(M+H)+。
在0℃下在N2下将DIEA(42mg，324umol，57uL)于THF(200uL)中的溶液添加至以上苯胺(80mg，162umol，HCl)于THF(500uL)中的混合物。在0℃下搅拌5分钟后，添加丙-2-烯酰氯(29mg，324umol，26uL)于THF(200uL)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌20分钟。LC-MS展示约43％起始物质和具有所需MS的主要新峰。混合物在0℃下再搅拌20分钟，接着浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈棕色油状的N-(5-((5-氯-4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(40mg，39％产率，99％纯，HCl)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ8.59-8.49(m,4H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.58-6.55(m,1H),6.47-6.43(m,1H),5.86(d,J＝10Hz,1H),3.99(s,3H),3.46-3.33(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.12(s,3H),2.88(s,6H),2.7(s,3H)。
LCMS(m/z):511.3(M+H)+,HPLC(220nm):98.5％
实施例26.N-(5-((5-氯-4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
在25℃下向化合物2,5-二氯-4-(6-(N,N-二甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(2g，7.43mmol)和4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2g，7.43mmol)于2-戊醇(20mL)中的溶液中添加TsOH(1.7g，8.92mmol)。将混合物加热至100℃且在此温度下搅拌12小时。LCMS展示反应结束。反应混合物减压浓缩以去除2-戊醇。残余物用H2O(200mL)稀释且用DCM(200mL×3)萃取。将有机层合并且减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：20％-50％，12min)来纯化。获得呈棕色固体状的所需二芳基胺(350mg，699umol，9.4％产率)。
ESI-MS(m/z):501.3(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上二芳基胺(300mg，599umol)于丙酮(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(224mg，4.19mmol)和Zn(705mg，10.78mmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。LCMS展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：LunaC18 100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-40％，12min)来纯化。获得呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(120mg，207umol，35％产率，3HCl)。
ESI-MS(m/z):471.3(M+H)+。
在0℃下在N2下向以上1,2,4-三氨基苯(100mg，172umol，3HCl)于THF(5mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(15.6mg，172umol)和DIEA(24.5mg，189.53umol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。LCMS展示反应结束。反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-MeOH]；B％：22％-52％，12min)来纯化，得到呈棕色固体状的N-(5-((5-氯-4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(40mg，63umol，37％产率)。
1H NMR 400MHz MeODδ＝8.65-8.68(m,2H),8.55(s,1H),8.47-8.48(d,1H),7.35-7.37(d,1H),6.98(s,1H),6.66-6.72(m,1H),6.42-6.46(m,1H),5.83-5.86(d,1H),3.99(s,3H),3.47-3.50(m,2H),3.39(d,6H),2.86(s,6H),2.73(s,3H)。
LCMS(m/z):525.3(M+H)+,HPLC(220nm):98.98％
实施例27.N-(5-((4-(5-乙酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
在25℃下在N2下向2-氯-4-(5-乙酰基-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(2.8g，10.7mmol)和int 2(2.86g，10.7mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并吡喃-4-基)-二苯基-磷烷(1.23g，2.13mmol)、Cs2CO3(6.95g，21.3mmol)和Pd2(dba)3(976mg，1.07mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。LCMS展示反应结束。反应过滤并减压浓缩，得到呈棕色油状的所需二芳基胺(6g，粗)。
ESI-MS(m/z):495.3(M+H)+
在25℃下在N2下向以上二芳基胺(6g，3.64mmol)于H2O(1mL)和丙酮(10mL)中的溶液中添加Zn(4.28g，65.5mmol)和NH4Cl(1.36g，25.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。LCMS展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm 10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：5％-35％，20min)来纯化。获得呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(1g，1.73mmol，47％产率，TFA)。
ESI-MS(m/z):495.4(M+H)+。
在0℃下在N2下向以上1,2,4-三氨基苯(300mg，518umol，TFA)和丙-2-烯酰氯(42.2mg，467umol)于THF(3mL)中的溶液中添加DIEA(73.7mg，570umol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。LCMS展示反应结束。反应减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：LunaC18 100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-MeOH]；B％：35％-58％，12min)来纯化，得到呈棕色固体状的N-(5-((4-(5-乙酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(120mg，216umol，42％产率，HCl)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝9.07(s,1H),8.99(s,1H),8.37-8.38(m,1H),8.26(s,1H),7.48-7.49(m,1H),7.00(s,1H),6.54-6.61(m,1H),6.43-6.47(m,1H),5.85-5.88(m,1H),3.99(s,3H),3.48-3.51(m,2H),3.30-3.32(m,2H),3.15(s,3H),2.87(s,6H),2.73(s,3H),2.66(s,3H)。
LCMS(m/z):519.4(M+H)+,HPLC(220nm):99.03％
实施例28. 5-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)烟碱酰胺.
在25℃下在N2下向2-氯-4-(5-(羧基甲基)-6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶(3g，10.8mmol)和int 2(2.89g，10.8mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7g，21.52mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并吡喃-4-基)-二苯基-磷烷(1.25g，2.15mmol)和Pd2(dba)3(986mg，1.08mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。LCMS展示反应结束。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体状的所需二芳基胺(7g，粗)。
ESI-MS(m/z):511.4(M+H)+。
在25℃下向以上二芳基胺(6.8g，3.46mmol)于THF(35mL)和H2O(35mL)中的溶液添加LiOH·H2O(436mg，10.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS展示反应结束。反应混合物减压浓缩，得到呈棕色油状的所需烟碱酸(5g，粗)。
ESI-MS(m/z):497.3(M+H)+。
在25℃下向以上烟碱酸(4.8g，9.67mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.55g，29mmol)、DIEA(3.75g，29mmol)和HATU(5.51g，14.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。LCMS展示反应结束。反应混合物减压浓缩，得到呈黑色固体状的所需烟碱酰胺(2g，粗)。
ESI-MS(m/z):496.3(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上烟碱酰胺(2g，4.04mmol)于丙酮(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Zn(4.76g，72.7mmol)和NH4Cl(1.51g，28.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。LCMS展示反应结束。混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：Luna C18100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-30％，12min)来纯化。获得呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(1g，2.15mmol，53％产率)。
ESI-MS(m/z):466.3(M+H)+。
在0℃下向以上1,2,4-三氨基苯(80mg，172umol)于THF(2mL)中的溶液中添加DIEA(24.4mg，189umol)和丙-2-烯酰氯(15.6mg，172umol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。LCMS展示反应结束。反应减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-MeOH]；B％：20％-45％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)烟碱酰胺(13mg，23.4umol，14％产率)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.95(s,1H),8.82(s,1H),8.41-8.44(m,2H),7.37-7.38(m,1H),6.97(s,1H),6.54-6.60(m,1H),6.43-6.47(m,1H),5.85-5.88(m,1H),3.99(s,3H),3.48-3.49(m,2H),3.33-3.35(m,2H),3.13(s,3H),2.86(s,6H),2.73(s,3H)。
ESI-MS(m/z):520.4(M+H)+,HPLC(220nm):98.98％
实施例29. 1-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)环戊并[c]吡唑-3-甲酰胺.
在25℃下向2-氯-4-(3-(羧基甲基)环戊并[c]吡唑-1-基)嘧啶(3.00g，10.7mmol)于2-戊醇(60mL)中的溶液中添加4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.89g，10.7mmol)和PTSA(2.22g，12.91mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌36小时。LC-MS指示反应结束。反应混合物减压浓缩，得到呈棕色固体状的所需二芳基胺(5.00g，9.79mmol，91％产率)。
ESI-MS(m/z):511.3(M+H)+。
向以上二芳基胺(1.20g，2.35mmol)于THF(10mL)、H2O(5.00mL)和MeOH(5.00mL)中的溶液中添加NaOH(376mg，9.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS展示起始物质耗尽。观测到若干新峰，具有约60％所需化合物。反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20/1至1:1)来纯化，得到呈红色固体状的所需吡唑基甲酸(700mg，1.41mmol，60％产率)。
ESI-MS(m/z):497.3(M+H)+。
将以上吡唑基甲酸(300mg，604umol)、NH4Cl(64.6mg，1.21mmol，42.3uL)、DIEA(234mg，1.81mmol，316uL)和HATU(344mg，906umol)于DMF(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次且在25℃下在N2氛围下搅拌2小时。LC-MS展示起始物质耗尽。观测到若干新峰，具有50％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到所需吡唑基甲酰胺(1.00g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):496.3(M+H)+。
将以上吡唑基甲酰胺(1.00g，2.02mmol)、Zn(2.38g，36.3mmol)和NH4Cl(756mg，14.1mmol，494uL)于丙酮(4.00mL)和H2O(400uL)中的混合物脱气且用N2净化3次且在25℃下搅拌30分钟。LC-MS展示起始物质耗尽。观测到若干新峰，具有60％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×80mm×10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：0％-28％，20min)来纯化，得到呈黄色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(130.00mg，279.24umol，11.92％产率)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ＝8.60-8.58(m,1H),8.50-8.48(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.28(d,J＝5.2HZ,1H),6.98(s,1H),3.79(s,3H),3.30-3.27(m,4H),2.86-2.84(m,2H),2.78(s,6H),2.67-2.63(m,2H),2.58(s,3H),2.45-2.42(m,2H)。
ESI-MS(m/z):466.3(M+H)+。
将以上1,2,4-三氨基苯(43.0mg，92.4umol)于THF(5.00mL)中的溶液脱气且在25℃下用N2净化3次。混合物在N2氛围下冷却至0℃，接着逐滴添加DIEA(14mg，111umol，19.3uL)。将混合物在此温度下搅拌5分钟，接着逐滴添加丙-2-烯酰氯(8.36mg，92.3umol，7.53uL)。所得混合物升温至25℃且在N2氛围下搅拌15分钟。LC-MS展示起始物质耗尽。观测到若干新峰，具有80％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100×30 5u；流动相：[水(0.1％TFA)-MeOH]；B％：20％-50％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的1-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)环戊并[c]吡唑-3-甲酰胺(13mg，24umol，21％产率，97.8％纯)。
1H NMR 400MHz MeODδ＝8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.54-6.50(m,2H),5.91-5.88(m,1H),3.98(s,3H),3.50-3.49(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.12-3.08(m,2H),2.86(s,6H),2.78-2.75(m,2H),2.74(s,3H),2.54-2.50(m,2H)
ESI-MS(m/z):520.4(M+H)+,HPLC(220nm):97.8％
实施例30. 1-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(933mg，3.48mmol)于丁-2-醇(50mL)中的溶液中添加化合物2-氯-4-(3-羧基甲基)吲哚-1-基)嘧啶(1g，3.48mmol)和TsOH·H2O(728mg，3.83mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.4)展示约20％起始物质和一个具有较高极性的主要新斑点。反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝200:1至5:1)来纯化，得到呈橙色固体状的所需二芳基胺(800mg，1.54mmol，44％产率)。
ESI-MS(m/z):520.3(M+H)+。
在20℃下向以上二芳基胺(800mg，1.54mmol)于H2O(10mL)和丙酮(100mL)中的溶液中添加Zn(1.81g，27.7mmol)和NH4Cl(577mg，10.8mmol)。使反应混合物脱气，用N2净化3次且在20℃下搅拌5分钟。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个新峰。将反应混合物过滤且滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(750mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):490.4(M+H)+。
向所需1,2,4-三氨基苯(750mg，1.53mmol)于THF(8mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加NaOH(184mg，4.59mmol)。将混合物在20℃下搅拌48小时。LCMS展示无反应。添加MeOH(5mL)且在20℃下再搅拌24小时。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个新峰。反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈棕色固体状的所需吲哚甲酸(150mg，315umol，21％产率)。
ESI-MS(m/z):476.3(M+H)+。
将以上吲哚甲酸(150mg，315umol)于THF(3mL)中的溶液脱气且在20℃下用N2净化3次。混合物冷却至0℃，接着缓慢添加DIEA(48.9mg，379umol，66.1uL)于THF(100uL)中的溶液。搅拌5分钟后，缓慢添加丙-2-烯酰氯(28.6mg，315umol，25.7uL)于THF(100uL)中的溶液且在0℃下搅拌15分钟。LCMS展示形成所需产物。将反应用HCl(g)/EA(4M，0.5mL)淬灭并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈白色固体状的1-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸(10.1mg，17.3umol，5％产率，97.01％纯)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.59(s,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.19-8.16(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.22-7.24(d,J＝5.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.45-6.47(m,2H),5.84-5.87(dd,J＝5.0,6.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.51-3.53(m,2H),3.27-3.30(m,2H),2.89(s,6H),2.74(s,3H)。
ESI-MS(m/z):530.3(M+H)+,HPLC(220nm):97.01％
实施例31.N-(5-((4-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
在20℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(494mg，1.84mmol)于丁-2-醇(25mL)中的溶液中添加2-氯-4-(3-乙酰基吲哚-1-基)嘧啶(500mg，1.84mmol)和PTSA(385mg，2.02mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝50:1至5:1)来纯化，得到呈红色固体状的所需二芳基胺(600mg，1.19mmol，65％产率)。
ESI-MS(m/z):504.3(M+H)+。
在20℃下向以上二芳基胺(400mg，794umol)于H2O(4mL)和丙酮(40mL)中的溶液中添加Zn(935mg，14.3mmol)和NH4Cl(297mg，5.56mmol)。使反应混合物脱气，用N2净化3次且在20℃下搅拌5分钟。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个新峰。将反应混合物过滤且滤液减压浓缩，得到呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(400mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):474.3(M+H)+。
将以上1,2,4-三氨基苯(400mg，845umol)于THF(4mL)中的溶液脱气且在20℃下用N2净化3次。混合物在N2氛围下冷却至0℃，接着缓慢添加DIPEA(131mg，1.01mmol，177uL)于THF(1mL)中的溶液。搅拌5分钟后，缓慢添加丙-2-烯酰氯(76.5mg，845umol，68.9uL)于THF(1mL)中的溶液且混合物在0℃下搅拌15分钟。LC-MS和HPLC展示剩余20％起始物质并检测到具有所需MS的一个主峰。将反应用HCl(g)/EA(4M，0.5mL)淬灭并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈黄色固体状的N-(5-((4-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(25mg，41.9umol，5％产率，94.58％纯，HCl)。
1H NMR 400MHz MeODδ＝8.81(s,1H),8.55(d,J＝6.0Hz,1H),8.38-8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.32-8.34(m,1H),8.26(s,1H),7.30-7.32(m,3H),6.99(s,1H),6.47(s,1H),6.46(s,1H),5.86(dd,J＝5.1,6.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.51(t,J＝5.7Hz,2H),3.28(br d,J＝5.3Hz,2H),2.88(s,6H),2.73(s,3H),2.62(s,3H)。
ESI-MS(m/z):528.4(M+H)+,HPLC(220nm):94.58％
实施例32. 5-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氯-1N-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺盐酸盐.
向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(798mg，2.97mmol)和3-氯-5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(N-甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1g，2.97mmol)于二噁烷(140mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.94g，5.95mmol)、Xantphos(344mg，595umol)和Pd2(dba)3(272mg，297umol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.4)展示起始物质耗尽并检测到具有较低极性的一个新斑点。混合物减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝50/1至10:1)来纯化，得到呈红色油状的所需二芳基胺(700mg，38％产率)。
ESI-MS(m/z):568.2(M+H)+
向所需二芳基胺(650mg，1.14mmol)于MeOH(5mL)、H2O(5mL)和THF(10mL)中的混合物中添加NaOH(182mg，4.56mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。反应混合物减压浓缩，得到呈红色油状的所需吲哚甲酸(450mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):554.2(M+H)+
向以上吲哚甲酸(400mg，722umol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(386mg，7.22mmol，252uL)、HATU(1.1g，2.89mmol)和DIEA(373mg，2.89mmol，504uL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈棕色固体状的所需吲哚甲酰胺(110mg，28％产率)。
ESI-MS(m/z):553.2(M+H)+
在25℃下向以上吲哚甲酰胺(20mg，36.2umol)于丙酮(2mL)和H2O(200uL)中的溶液添加Zn(42.6mg，651umol)和NH4Cl(13.5mg，253umol，8.85uL)。使反应混合物脱气，用N2净化3次，接着在25℃下搅拌5分钟。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。将反应混合物过滤且滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(18mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS(m/z):523.2(M+H)+
将以上1,2,4-三氨基苯(18mg，34.4umol)于THF(1mL)中的溶液脱气且在25℃下用N2净化3次，接着在N2氛围下冷却至0℃。在0℃下将DIEA(6.67mg，51.6umol，9.01uL)于THF(100uL)中的溶液缓慢添加至混合物。搅拌5分钟后，缓慢添加丙-2-烯酰氯(3.11mg，34.4umol，2.81uL)于THF(100uL)中的溶液并将混合物在0℃下搅拌15分钟。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。将反应用HCl(g)/EA(4M，0.1mL)淬灭并减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈黄色固体状的5-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氯-1N-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺盐酸盐(2.7mg，14％产率，99.47％纯)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.52(d,J＝2Hz,1H),8.50(m,2H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.99(m,1H),6.52-6.55(m,1H),6.44-6.48(m,1H),5.88-5.89(d,J＝4.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),3.27(m,2H),3.13(m,2H),2.88(s,6H),2.73(s,3H)。
ESI-MS(m/z):577.3(M+H)+,HPLC(220nm)99.47％。
实施例33.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1N-甲基-7-氧代基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.
在25℃下在N2下向2-氯-4-(1,N-甲基-7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(400mg，1.46mmo)、4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(392mg，1.46mmol)、Cs2CO3(951mg，2.92mmol)和Xantphos(169mg，292umol)于二噁烷(8mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(133.70mg，146umol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，接着加热至100℃并搅拌5小时。混合物过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 250×50mm，10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：12％-42％，20min)来纯化，得到呈红色油状的所需二芳基胺(180mg，355umol，24％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝9.21(s,1H),8.51-8.45(m,1H),8.31-8.27(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.13(d,J＝16.4Hz,5H),4.20-4.07(m,1H),3.98(s,3H),3.26(s,2H),2.88(s,3H),2.57(s,2H),2.28(s,6H)。
ESI-MS(m/z):507(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上二芳基胺(200mg，395umol)于丙酮(2mL)和H2O(200uL)中的混合物中添加Zn(465mg，7.11mmol)和NH4Cl(148mg，2.76mmol，96.6uL)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。LC-MS展示起始物质耗尽。混合物过滤并减压浓缩，得到呈红色油状的所需1,2,4-三氨基苯(200mg，粗)。
ESI-MS(m/z):477(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上1,2,4-三氨基苯(75mg，158umol)于DMF(2mL)中的混合物中添加LiCl(20mg，472.11umol，9.67uL)和TsOH·H2O(89.8mg，472umol)。将混合物加热至120℃并搅拌0.5小时。LC-MS展示起始物质耗尽。混合物减压浓缩，得到呈黑色固体状的所需吡咯并吡啶酮(90mg，粗)。
ESI-MS(m/z):463(M+H)+。
在25℃下在N2下向以上吡咯并吡啶酮(70mg，151umol)和丙-2-烯酰氯(13.7mg，151umol，12.34uL)于DMF(2mL)中的混合物添加DIEA(78.2mg，605umol，106uL)。将混合物在25℃下搅拌14小时。LC-MS展示起始物质耗尽。混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150×25 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-30％，12min)来纯化，得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1N-甲基-7-氧代基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(10mg，19.2umol，13％产率，99％纯)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝9.76-9.57(m,1H),9.32-9.16(m,1H),9.11-9.01(m,1H),8.98-8.88(m,1H),8.33-8.12(m,1H),6.70-6.66(m,2H),6.70-6.66(m,1H),6.61-6.60(m,1H),6.51-6.48(m,1H),5.80-5.76(m,1H),4.20(s,3H),3.93(s,3H),3.41-3.33(m,2H),3.26-3.16(m,2H),2.88(s,6H),2.76(s,3H)。
ESI-MS(m/z):517.3(M+H)+,HPLC(220nm):99.01％
实施例34. 4-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺盐酸盐.
在25℃下在N2下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.07g，3.98mmol)、2-氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(1.2g，3.98mmol)和Cs2CO3(2.59g，7.96mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(364mg，398umol)和Xantphos(460mg，796umol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1，Rf＝0.4)指示起始物质耗尽且形成一个新斑点。混合物过滤且滤液减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝100/1至30/1)来纯化，得到呈棕色固体状的所需二芳基胺(1.27g，60％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝9.22(s,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.68(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.27-3.24(m,2H),2.88(s,3H),2.56-2.53(m,2H),2.27(s,6H)。
ESI-MS(m/z):534.2(M+H)+
向以上二芳基胺(1.4g，2.62mmol)于H2O(7mL)、THF(7mL)和MeOH(3mL)中的混合物中添加NaOH(419mg，10.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。反应混合物减压浓缩以去除溶剂。残余物溶于MeOH(15mL)中且过滤。滤液真空浓缩，得到呈红色固体状的所需吲哚甲酸(1g，73％产率)。
ESI-MS(m/z):520.4(M+H)+。
向以上吲哚甲酸(500mg，962umol)于DMF(15mL)中的溶液中添加EDCI(369mg，1.92mmol)、HOBt(260mg，1.92mmol)和NH3·H2O(506mg，14.4mmol，556uL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。反应混合物减压浓缩，得到呈红色固体状的所需吲哚甲酰胺(450mg，粗)，其直接用于下一步。
ESI-MS(m/z):519.3(M+H)+。
向所需吲哚甲酰胺(450mg，868umol)于丙酮(45mL)和H2O(4.5mL)中的混合物中添加Zn(1.02g，15.6mmol)和NH4Cl(325mg，6.07mmol)。将混合物脱气，用N2净化3次且在25℃下搅拌10分钟。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。将反应混合物过滤且滤液减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈黄色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(46mg，10％产率)。
ESI-MS(m/z):489.4(M+H)+。
将以上1,2,4-三氨基苯(46mg，94.2umol)于THF(1mL)中的混合物脱气且在20℃下用N2净化3次，接着在N2氛围下冷却至0℃。在0℃下将DIEA(14.6mg，113umol，19.7uL)于THF(100uL)中的溶液缓慢添加至混合物。搅拌5分钟后，缓慢添加丙烯酰氯(8.52mg，94.2umol，7.68uL)于THF(100uL)中的溶液且在0℃下搅拌15分钟。LC-MS和HPLC展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。将反应混合物用HCl(g)/EA(4M，0.5mL)淬灭并减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈黄色固体状的4-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺盐酸盐(12.6mg，24％产率，95.53％纯)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.49(d,J＝5.7Hz,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.22-8.24(m,1H),7.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.09-7.12(m,1H),6.98(s,1H),6.47-6.57(m,2H),5.86-5.88(m,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.47-3.54(m,2H),3.23-3.30(m,2H),2.87(s,6H),2.74(s,3H)。
ESI-MS(m/z):543.3(M+H)+,HPLC(220nm):95.53％
实施例35.N-(5-((4-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐.
在25℃下向4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(286.8mg，1.07mmol)于2-戊醇(3mL)中的溶液中添加2-氯-(4-3-(二氟甲基)吲唑-1-基)嘧啶(300mg，1.07mmol)和TsOH·H2O(223.7mg，1.18mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3小时。LC-MS展示形成所需产物。反应混合物减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(TFA)来纯化，得到呈棕色固体状的所需二芳基胺(290mg，565.8umol，53％产率)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.73-8.63(m,2H),8.50-8.45(m,1H),7.98-7.90(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.31-7.02(m,2H),4.01(s,3H),3.58-3.50(m,2H),3.48-3.41(m,2H),2.99(s,6H),2.91(s,3H)。
ESI-MS(m/z):513.2(M+H)+
在25℃下向以上二芳基胺(150mg，292.7umol)于丙酮(15mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加Zn(344.5mg，5.27mmol)和NH4Cl(109.6mg，2.05mmol，71.63uL)。使反应混合物脱气，用N2净化3次且在25℃下搅拌5分钟。LC-MS展示形成所需产物。将反应混合物过滤且用丙酮(10mL×3)洗涤。滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(TFA)来纯化，得到呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(90mg，186.5umol，64％产率)。
ESI-MS(m/z):483.2(M+H)+
将以上1,2,4-三氨基苯(90mg，186.5umol)于THF(4.5mL)中的混合物脱气且在25℃下用N2净化3次。混合物在N2氛围下冷却至0℃，接着缓慢添加DIEA(28.9mg，223.8umol，39.1uL)于THF(200uL)中的溶液。搅拌5分钟后，在0℃下缓慢添加丙-2-烯酰氯(16.9mg，186.5umol，15.2uL)于THF(200uL)中的溶液且在N2氛围下搅拌15分钟。LC-MS展示反应结束。在25℃下将反应用HCl(g)/EA(0.4M)(1mL)淬灭，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(TFA、MeOH)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈黄色固体状的N-(5-((4-(3-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐(35mg，61.1umol，33％产率，HCl)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.74-8.67(m,1H),8.53-8.42(m,1H),8.03(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.00(m,2H),6.53-6.45(m,2H),5.91-5.83(m,1H),3.99(s,3H),3.55-3.52(m,2H),3.44-3.34(m,2H),2.90(s,6H),2.77(s,3H)。
ESI-MS(m/z):537.3(M+H)+,HPLC(220nm):99.25％
实施例36.N-甲基1-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐.
在25℃下向1N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(3g，10.4mmol)于2-戊醇(50mL)中的溶液中添加4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.8g，10.4mmol)和PTSA(2.16g，12.5mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3小时。LC-MS指示反应结束。将混合物过滤且真空浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)来纯化，得到呈红色固体状的所需二芳基胺(2.2g，4.23mmol，41％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝9.05(s,1H),8.56-8.49(m,2H),8.29-8.22(m,2H),7.60(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.00(d,J＝5.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.05-3.93(m,6H),3.30(t,J＝7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.34-2.25(m,6H)。
ESI-MS(m/z):520.2(M+H)+
在25℃下向以上二芳基胺(1g，1.92mmol)于THF(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(230.4mg，5.76mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS指示仍剩余80％反应物。添加NaOH(153.6mg，3.84mmol)并将混合物在25℃下搅拌24小时。LC-MS指示仍然剩余40％反应物。添加更多NaOH(153.6mg，3.84mmol)且将反应混合物再搅拌24小时。LC-MS展示反应结束。在0℃下将反应用HCl(0.1M/ml)淬灭至pH＝6且用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色固体状的所需吲哚甲酸(800mg，粗)。
ESI-MS(m/z):506.2(M+H)+
在0℃下向以上吲哚甲酸(300mg，593.5umol)于THF(1mL)中的溶液中添加甲胺(2M，890uL)、DIEA(230.1mg，1.78mmol，310.9uL)、HOBt(120.3mg，890.2umol)和EDCI(170.7mg，890.2umol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS展示反应结束。将反应在0℃下用H2O(5mL)淬灭且用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层浓缩，得到呈红色油状的所需吲哚甲酰胺(340mg，粗)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.75(s,1H),8.47-8.40(m,2H),8.29-8.12(m,2H),7.28(br.s.,2H),7.11-7.04(m,1H),6.78(s,1H),3.97(s,3H),3.30-3.24(m,2H),2.97(s,3H),2.88(s,3H),2.63(br.s,2H),2.29(s,6H)。
ESI-MS(m/z):519.2(M+H)+
在25℃下向以上吲哚甲酰胺(290mg，559.2umol)于丙酮(3mL)和H2O(300uL)中的溶液中添加Zn(658.2mg，10.1mmol)和NH4Cl(209.4mg，3.91mmol，136.9uL)。将混合物脱气，用N2净化3次且在25℃下搅拌5分钟。LC-MS展示反应结束。将反应混合物过滤，用丙酮(10mL×3)洗涤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(100mg，204.7umol，37％产率)。
ESI-MS(m/z):489.3(M+H)+
将以上1,2,4-三氨基苯(100mg，204.7umol)于THF(1mL)中的溶液脱气且在25℃下用N2净化3次。混合物在N2氛围下冷却至0℃，接着缓慢添加DIPEA(26.5mg，204.7umol，35.7uL)于THF(200uL)中的溶液。搅拌5分钟后，缓慢添加丙-2-烯酰氯(18.5mg，204.7umol，16.7uL)于THF(200uL)中的溶液并搅拌15分钟。LC-MS展示形成所需产物。在25℃下将反应用HCl(g)/EA(0.4M)(1mL)淬灭，过滤且真空浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(TFA、MeOH)来纯化。收集正确洗脱份且真空浓缩。残余物用30ml 0.2％(V/V)HCl水溶液处理且冻干，得到呈黄色固体状的N-甲基1-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(10mg，16.9umol，8.27％产率，98％纯)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.52-8.48(m,2H),8.45-8.39(m,1H),8.28-8.25(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.00(s,1H),6.48-6.42(m,2H),5.88-5.84(m,1H),3.99(s,3H),3.53-3.48(m,2H),3.41-3.35(m,2H),2.96(s,3H),2.88(s,6H),2.74(s,3H)。
ESI-MS:m/z 543.2(M+H)+,HPLC(220nm)98.55％
实施例37.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.
将4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(605mg，2.26mmol)、2-氯-4-(1,N-甲氧基甲基)5-甲基吡啶-3-基)嘧啶(600mg，2.26mmol)、Cs2CO3(1.47g,4.52mmol)、Xantphos(261mg，452umol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮和钯(207mg，226umol)于二噁烷(40mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。反应混合物加热至100℃且在N2氛围下搅拌3小时。LC-MS展示起始物质耗尽。观测到若干新峰并检测到40％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到粗所需二芳基胺(3.00g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
ESI-MS:m/z 498.3(M+H)+。
将以上二芳基胺(3.00g，6.03mmol)、Zn(3.55g，54.3mmol)和NH4Cl(1.94g，36.2mmol，1.26mL)于MeOH(60mL)和H2O(3.00mL)中的混合物脱气，用N2净化3次且在25℃下搅拌15分钟。LC-MS展示2％起始物质，具有若干新峰和70％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20/1至10:1)来纯化，得到呈黄色固体状的所需1,2,4-三氨基苯(1.30g，2.78mmol，46.1％产率)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ＝8.74(br s,1H),8.51-8.49(m,2H),7.93(d,J＝5.3Hz,1H),7.70(m,1H),7.19(s,1H),5.40(s,2H),4.00(s,3H),3.59(s,3H),3.41-3.39(m,2H),3.35(s,6H),3.25-3.23(m,2H),2.85(s,3H),2.26(s,3H)。
ESI-MS:m/z 468.3(M+H)+。
将以上1,2,4-三氨基苯(10mg，21.4umol)于HCl/MeOH(3.00mL)中的混合物脱气，用N2净化3次且在N2氛围下在25℃下搅拌24小时。LC-MS展示起始物质耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-20％，20min)来纯化，得到呈黄色固体状的所需吡啶酮(50mg，118umol，21％产率)。
1H NMR(400MHz MeOD-d6)δ＝8.53-8.47(m,3H),7.93(d,J＝5.3Hz,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(s,1H),3.99(s,3H),3.40-3.32(m,4H),2.91(s,6H),2.71(s,3H),2.25(s,3H)。
ESI-MS:m/z 424.2(M+H)+。
将以上吡啶酮(40mg，94.5umol)于THF(4.00mL)中的溶液脱气且在25℃下用N2净化3次。混合物在N2氛围下冷却至0℃且逐滴添加DIEA(14.7mg，113umol，19.8uL)。将混合物在此温度下搅拌5分钟，接着逐滴添加丙-2-烯酰氯(8.55mg，94.5umol，7.70uL)。所得混合物在N2氛围下在25℃下搅拌15分钟。LC-MS展示起始物质耗尽。观测到若干新峰并检测到80％所需化合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：LunaC18 100×305u；流动相：[水(0.1％TFA)-MeOH]；B％：20％-45％，12min)来纯化。所需洗脱份在30℃下浓缩以去除低沸点溶剂。残余物用30mL0.2％(V/V)HCl(水溶液)处理且冻干，得到呈红色固体状的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(7.00mg，12.6umol，11％产率，86.1％纯)。
1H NMR(400MHzDMSO-d6)δ＝9.47(s,1H),8.90(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(br s,1H),7.44(s,1H),7.01(s,1H),6.67(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.30(dd,J＝1.9,16.9Hz,1H),5.82-5.74(m,1H),3.90(s,3H),3.26(br s,4H),2.80(d,J＝3.7Hz,6H),2.60(s,3H),2.57-2.52(m,3H),2.11(s,3H)
ESI-MS:m/z478.3(M+H)+,HPLC(220nm):86.1％
实施例38.N-(5-((5-氯-4-(3-甲基-2-氧代基-1,6-二氢吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2,5-二氯-4-(5-甲基-6-(甲氧基甲氧基)-吡啶-3-基)嘧啶(3.0g，10.0mmol，1.00当量)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加4-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.22g，12.0mmol，1.20当量)和Cs2CO3(6.51g，20.0mmol，2.00当量)。将悬浮液真空脱气且用N2净化若干次。添加Xantphos(1.16g，2.00mmol，0.20当量)和Pd2(dba)3(915mg，1.00mmol，0.10当量)且混合物用N2净化若干次。反应混合物加热至100℃且在N2下搅拌6小时。LCMS展示化合物161耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物经硅藻土垫过滤且浓缩滤液，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/0至10:1)来纯化。获得呈红色固体状的所需二芳基胺(2.0g，38％产率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝9.22(s,1H),8.77(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.63(s,1H),6.67(s,1H),5.65(s,2H),3.98(s,3H),3.58(s,3H),3.28(br d,J＝7.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.39(s,3H),2.27(s,6H)
ESI-MS(m/z):532.0(M+H)+
向以上二芳基胺(1.5g，2.82mmol，1.00当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Zn(3.32g，50.7mmol，18.0当量)和NH4Cl(905mg，16.9mmol，6.00当量)。将反应混合物在N2下在20℃下搅拌2小时。LCMS和HPLC展示化合物162耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。混合物经硅藻土垫过滤且浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化。获得呈棕色固体状的所需1,2,4-三氨基苯3(400mg，28％产率)。
ESI-MS(m/z):502.2(M+H)+
向以上1,2,4-三氨基苯(400mg，797umol，1.00当量)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，4.00mL，20.08当量)。将反应混合物在N2下在20℃下搅拌30分钟。LCMS展示化合物163耗尽并检测到具有所需MS的一个主要峰。反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的所需吡啶酮(300mg，82％产率)。
ESI-MS(m/z):458.2(M+H)+
在0℃下向以上吡啶酮(300mg，655umol，1.00当量)于THF(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(169mg，1.31mmol，2.00当量)。逐滴添加丙-2-烯酰氯(71.1mg，786umol，1.20当量)且将所得混合物在N2下在20℃下搅拌0.5小时。LCMS和HPLC展示5％化合物164与若干新峰和60％所需化合物。将MeOH(10mL)添加至反应溶液且混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈黄色固体状的N-(5-((5-氯-4-(3-甲基-2-氧代基-1,6-二氢吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(83mg，24％产率，95.04％纯)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ＝9.59(s,1H),9.08(s,1H),8.73(br s,1H),8.42(s,2H),7.79(s,1H),6.90(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.53-6.40(m,1H),5.81-5.70(m,1H),3.90(s,3H),3.30-3.23(m,2H),3.16-3.14(m,2H),2.84(s,6H),2.64(s,3H),2.29(s,3H)。
MS:(M+H+＝512.3),HPLC:98.46％
实施例39.N-甲基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺.
向化合物2-氯-4-(7-(甲酰胺基)吲哚-3-基)嘧啶(800mg，2.7mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(800mg，2.7mmol，1当量)于2-戊醇(8mL)中的溶液中添加PTSA(584mg，3mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2-3小时。冷却至室温后，混合物浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，得到呈灰白色固体状的N-甲基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺4(70mg，4.7％)。
1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.70(br,1H),10.10(s,1H),8.78(s,1H),8.57-8.54(m,2H),8.27(d,J＝5.1Hz,2H),8.06(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.11-7.02(m,2H),6.45-6.36(m,1H),6.22-6.17(m,1H),5.72(d,J＝11.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.90-2.85(m,5H),2.73(s,3H),2.33-2.31(m,2H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:542.8,HPLC:96.5％。
实施例40.N-(5-(4-(1-甲基-6-(甲基氨基)-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2-氯-4-(6-(N-甲基氨基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(544mg，2mmol，1.0当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(526mg，1.8mmol，0.9当量)、Cs2CO3(1.3g，4mmol，2.0当量)、Pd(PPh3)4(183mg，0.2mmol，0.1当量)和Xantphos(231mg，0.4mmol，0.2当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物用DCM(50mL)稀释，经硅藻土过滤，且用DCM(20mL)洗涤。滤液浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(1-甲基-6-(甲基氨基)-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(80mg，8％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.24(s,1H),9.08(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.70(d,J＝13.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.48-6.39(m,1H),6.28-6.23(m,1H),5.82(d,J＝10.2Hz,1H),5.67(d,J＝5.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),2.88-2.86(m,2H),2.80(s,3H),2.70(s,3H),2.27-2.25(m,2H),2.00(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:528.8。HPLC:96.9％。
实施例41.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(3-(乙基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向化合物3-(N-乙基氨基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)吲哚(350mg，1.28mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(441mg，1.41mmol，1.1当量)于2-戊醇(6mL)中的溶液中添加PTSA(268mg，1.41mmol，1.1当量)。将反应在110℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)和DCM/MeOH(10/1，30mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(3-(乙基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(52mg，7.7％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.08(br,1H),8.53(s,1H),8.41-8.37(m,2H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-7.01(m,2H),6.84-6.83(m,1H),6.45-6.36(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.73-5.69(m,1H),3.76(s,3H),3.41-3.37(m,2H),2.93-2.91(m,2H),2.75(s,3H),2.38-2.36(m,2H),2.23(s,6H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:529.8。HPLC:98.6％。
实施例42.N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶馈入化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)-1H-吲哚(500mg，1.83mmol)、N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(535mg，1.83mmol)、2-戊醇(5mL)和TsOH.H2O(380mg，2mmol)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用水(10mL)和DCM/MeOH(10/1，10mL)稀释。分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(63mg，7％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.10(s,1H),8.54-8.51(m,3H),8.29(d,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.17(m,2H),7.08-7.05(m,2H),6.45-6.36(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.71(d,J＝9.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.16(s,6H),2.93-2.91(m,2H),2.75(s,3H),2.37-2.34(m,2H),2.23(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:529.8。HPLC:99.3％。
实施例43.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3-(异丙基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶馈入化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-丙-2-基氨基)-1H-吲哚(195mg，0.68mmol)、N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(198mg，0.68mmol)、2-戊醇(5mL)和TsOH.H2O(142mg，0.75mmol)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用水(10mL)和DCM/MeOH(10/1，10mL)稀释。分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3-(异丙基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(15mg，4％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.98(br,1H),9.43(s,1H),8.73(d,J＝7.8Hz,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.49-7.32(m,3H),7.27-7.25(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.80(s,1H),6.44-6.32(m,2H),5.69-5.65(d,J＝11.1Hz,1H),4.17-4.16(m,1H),3.90(s,3H),2.99-2.93(m,2H),2.74(s,3H),2.45-2.38(m,8H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H)。
LCMS:(M+H)+:543.8,HPLC:95.8％。
实施例44.N-(5-(4-(3-(N-甲烷磺酰基酰胺基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(甲基磺酰基氨基)-1H-吲哚(290mg，0.89mmol，1当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(284mg，0.98mmol，1.1当量)、2-戊醇(5mL)和p-TsOH.H2O(185mg，0.97mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用水(10mL)和DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，合并的有机层经干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(N-甲烷磺酰基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(20mg，4％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.09(br,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.37-8.34(m,1H),8.27(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.46-6.41(m,1H),6.37-6.14(m,1H),5.73-5.69(m,1H),3.76(s,3H),3.10(s,3H),2.94-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.43-2.41(m,2H),2.25(s,6H)。
LCMS:(M-H)-:577.7。HPLC:95.0％。
实施例45.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲哚(1g，3.47mmol，1.0当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺)(1.01g，3.46mmol，1.0当量)于2-戊醇(20mL)中的溶液中添加PTSA(0.73g，3.8mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用DCM/MeOH(10/1，v/v，110mL)稀释，用饱和NaHCO3(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤，浓缩且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(10mg，0.5％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.14(br,1H),8.91(s,1H),.8.75-8.70(m,3H),8.12-8.11(m,1H),7.39-7.23(m,3H),7.06(s,1H),6.50-6.49(m,1H),6.19-6.15(m,1H),5.73-5.70(m,1H),5.51(s,1H),3.77(s,3H),2.98-2.93(m,2H),2.76(s,3H),2.41-2.38(m,2H),2.23(s,6H),1.65(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:544.8。HPLC:96.0％。
实施例46,N-(5-(4-(7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2-氯-4-(7-(1,N-四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)吲哚-3-基)嘧啶(200mg，0.53mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(150mg，0.51mmol，0.98当量)于2-戊醇(2mL)中的溶液中添加PTSA(110mg，0.58mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2-3小时。冷却至室温后，将混合物用水(2mL)稀释，用EA萃取，合并的有机层经干燥，浓缩且残余物通过二氧化硅柱来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(15mg，5.1％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.22(br,1H),8.77(s,1H),8.32-8.26(m,3H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝6Hz,1H),7.47(d,J＝6.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.13-7.03(m,2H),6.91(s,1H),6.45-6.36(m,1H),6.22-6.16(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.81(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.73(s,3H),2.31-2.28(m,2H),2.21(s,6H)。LCMS:(M+H)+:551.9。HPLC:76.7％。
实施例47. 4-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺.
向2,5-二氯-4-(6-(羧基甲基)-1,N-甲基吲哚-4-基)嘧啶(335mg，2mmol，1.0当量)于二噁烷(5mL)中的溶液添加5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(263mg，0.9mmol，0.9当量)、Cs2CO3(0.65g，2mmol，2.0当量)、Pd(PPh3)4(91mg，0.1mmol，0.1当量)和Xantphos(115mg，0.2mmol，0.2当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物用DCM(25mL)稀释，经硅藻土过滤，用DCM(10mL)洗涤。滤液浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需二芳基胺(141mg，26.7％)。
LCMS:(M+H)+:591.9。
在0℃下向以上二芳基胺(141mg，0.23mmol，1.0当量)和NH4Cl(43mg，0.8mmol，3.4当量)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(2.4mL，2.4mmol，10.0当量)。添加后，将混合物加热至50℃，保持2小时。LCMS指示结束，反应通过饱和NH4Cl(5mL)淬灭，接着用DCM(10mL)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到4-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(7mg，5.1％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.13(br,1H),8.74-8.56(m,3H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),6.97(s,1H),6.39-6.32(m,2H),6.24-6.15(m,1H),5.75(s,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),2.84-2.82(m,2H),2.69(s,3H),2.29-2.26(m,2H),2.18-1.98(m,6H)。
LCMS:(M+H)+:576.7。HPLC:96.4％。
实施例48.N-(5-(4-(7-叔丁基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(292mg，1mmol，1当量)和7-(1,1-二甲基乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(280mg，1mmol，1当量)于2-戊醇(8mL)中的溶液中添加PTSA(197mg，1.1mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2-3小时。冷却至室温后，混合物浓缩且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(7-叔丁基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(30mg，6％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(br,1H),10.17(br,1H),8.78(s,1H),8.29-8.24(m,3H),8.03(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.02-6.96(m,3H),6.38-6.35(m,1H),6.23-6.17(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.81(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.72(s,3H),2.31-2.30(m,2H),2.21(s,6H),1.43(s,9H)。
LCMS:(M-H)-:539.8。HPLC:95.4％。
实施例49. 1-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺.
经10分钟的时间向1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(604mg，2mmol，1.0当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(642mg，2.2mmol，1.1当量)于2-戊醇(10mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物。将混合物加热至100℃，保持2小时。将混合物倾倒至水(20mL)，接着用饱和碳酸氢钠溶液调整至pH＝7。用EA(20mL×2)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩，得到所需二芳基胺(400mg，粗)，其直接用于下一步。
LCMS:(M-H)-:556.7。
向以上二芳基胺(400mg 0.7mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液中添加NH4Cl(127mg，2.4mmol，3.4当量)。混合物冷却至0℃且逐滴添加1N LiHMDS(7mL)。接着将混合物加热至50℃，保持2小时。将混合物倾倒至水(20mL)，用DCM(20mL×5)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物1-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(13mg，2步1.3％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.12(s,1H),8.98-8.93(m,2H),8.80(br,1H),8.55-8.53(m,1H),8.46-8.44(m,3H),7.27(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.19(br,1H),7.06(s,1H),6.44-6.35(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.75(s,3H),2.91-2.89(m,2H),2.76(s,3H),2.35-2.33(m,2H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:529.8。HPLC:90.0％。
实施例50.N-(5-(4-(7-(二甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2-氯-4-(7-(N,N-二甲基氨基)吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶(100mg，0.36mmol，1.0当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(139mg，0.47mmol，1.3当量)于2-戊醇(4mL)中的溶液中添加PTSA(1.5g，15mmol，3当量)。将混合物在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水(5mL)稀释且用DCM:异丙醇＝(3:1，v/v，20mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(7-(二甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(2mg，1.6％)。
LCMS:(M+H)+:529.8。HPLC纯度47％。
实施例51.N-甲基1-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺.
经10分钟的时间向3-(N-甲基甲酰胺基)-1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-吡咯并3,2-b]吡啶(574mg，2mmol，1.0当量)和化合物5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(642mg，2.2mmol，1.1当量)于2-戊醇(10mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(418mg，2.2mmol，1.1当量)。将混合物加热至100℃，保持2小时。将混合物倾倒至水(10mL)，接着用饱和碳酸氢钠溶液调整至pH＝7，用EA(10mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-甲基1-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(90mg，8％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.98-8.94(m,2H),8.85-8.84(m,2H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝5.7Hz,2H),7.41(d,J＝5.4Hz,1H),7.20(br,1H),7.06(s,1H),6.44-6.35(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.75(s,3H),2.95-2.91(m,5H),2.76(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:543.8.HPLC:97.5％。
实施例52.N-(5-(5-氯-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加化合物1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-1H-吲哚(500mg，1.27mmol，1当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(408mg，1.39mmol，1.1当量)、2-戊醇(6mL)和p-TsOH.H2O(265mg，1.39mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用水(10mL)和DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，合并的有机层经干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(5-氯-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(15mg，2.1％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.06(br,1H),8.77(s,1H),8.36-8.33(m,2H),8.08(d,J＝9Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),7.03(s,1H),6.78(br,1H),6.44-6.33(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.74(s,3H),2.94-2.90(m,5H),2.74(s,3H),2.35-2.33(m,2H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:549.8。HPLC:97.8％。
实施例53.N-(5-(4-(3-乙酰胺基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(乙酰胺基)-1H-吲哚(140mg，0.48mmol，1.0当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(140mg，0.48mmol，1.0当量)、2-戊醇(6.6mL)和TsOH.H2O(101.6mg，0.53mmol，1.1当量)。将混合物在80℃下搅拌5小时。完成后，混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-乙酰胺基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(85mg，32％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.78(br,1H),10.10(br,1H),8.78(s,1H),8.48-8.38(m,3H),7.94-7.91(m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.07-7.05(m,2H),6.39-6.36(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.73-5.70(m,1H),3.80(s,3H),2.93-2.90(m,2H),2.77(s,3H),2.36-2.30(m,2H),2.22(s,9H)。
LCMS:(M+H)+:543.8。HPLC:95.1％。
实施例54.N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加2-氯-4-(3-(N-乙基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(200mg，0.73mmol，1当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(234mg，0.8mmol，1.1当量)、2-戊醇(6mL)和p-TsOH.H2O(152mg，0.8mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)和DCM/MeOH(10/1，30mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(33mg，8.5％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.07(br,1H),9.39(s,1H),8.94(d,J＝8.1Hz,1H),8.41-8.39(m,2H),7.37-7.32(m,3H),6.81(s,1H),6.34-6.32(m,2H),5.69-5.66(m,1H),4.85(s,1H),3.90(s,3H),3.62-3.58(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.75(s,3H),2.53-2.51(m,8H),1.37(t,J＝6.6Hz,3H)。
LCMS:(M+H)+:530.8。HPLC:91.3％。
实施例55.N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2-氯-4-(3-(N,N-二甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(200mg，0.73mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(234mg，0.8mmol，1.1当量)于2-戊醇(8mL)中的溶液中添加PTSA(152mg，0.8mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用MeOH:DCM＝1:10(30mL)稀释，用NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，浓缩且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(33mg，8.5％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.05(br,1H),8.79(br,1H),8.64(s,1H),8.51-8.47(m,2H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.31-7.30(m,1H),7.08-7.03(m,2H),6.48-6.45(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.72(d,J＝10.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.31(s,6H),2.99-2.97(m,2H),2.73(s,3H),2.52-2.50(m,2H),2.31(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:530.8。HPLC:95.6％。
实施例56.N-(5-(4-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2-氯-4-(3-(N-甲基氨基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶(200mg，0.77mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(247mg，0.84mmol，1.1当量)于2-戊醇(4mL)中的溶液中添加PTSA(160mg，0.84mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2-3小时。冷却至室温后，将混合物用MeOH:DCM＝1:10(30mL)稀释，用NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，浓缩且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(78mg，19％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.05(br,1H),8.69(br,1H),8.58(s,1H),8.48-8.46(m,2H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),7.05-7.03(m,2H),6.93-6.91(m,1H),6.52-6.48(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.73-5.69(m,1H),3.77(s,3H),2.98-2.95(m,5H),2.73(s,3H),2.50-2.48(m,2H),2.31(br,6H)。
LCMS:(M+H)+:516.8.HPLC:95.1％。
实施例57.N-(5-(4-(7-甲氧基-1N-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2-氯-4-(7-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶(306mg，1.11mmol，1.0当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(324mg，1.11mmol，1.0当量)、Cs2CO3(425mg，1.33mmol，1.2当量)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol，0.1当量)和Xantphos(64.5mg，0.11mmol，0.1当量)。混合物用氮气净化3次且在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(7-甲氧基-1N-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(24mg，4％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.06(br,1H),8.71(s,1H),8.45-8.39(m,1H),8.25(s,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.00-7.19(m,2H),6.52-6.35(m,1H),6.25-6.19(m,1H),5.75-5.72(m,1H),4.05(s,3H),4.04(s,3H),3.80(s,3H),2.89-2.88(m,2H),2.72(s,3H),2.33-2.31(m,2H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:530.8。HPLC:98.6％。
实施例58.N-(5-(4-(3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL烧瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-(吡啶-2-基)氨基)-1H-吲哚(200mg，0.62mmol，1当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(199mg，0.68mmol，1.1当量)、2-戊醇(4mL)和p-TsOH.H2O(129mg，1.92mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)和DCM/MeOH(10/1，30mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(10mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(10mg，3％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),10.08(s,1H),8.64(s,1H),8.59-8.50(m,2H),8.39-8.29(m,4H),7.89-7.84(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.30-7.19(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.50-6.41(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.74-5.70(m,1H),3.78(s,3H),2.97-2.95(m,2H),2.75(s,3H),2.49-2.47(m,2H),2.28(s,6H)。
LCMS:(M-H)-:576.8。HPLC:95.0％。
实施例59.N-(5-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1,N-吡咯烷基)-1H-吲哚(333mg，1.1mmol，1.0当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(314mg，1.2mmol，1.1当量)、2-戊醇(6mL)和p-TsOH.H2O(140mg，1.2mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)和DCM/MeOH(10/1，30mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(50mg，8％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.12(br,1H),8.52-8.50(m,3H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09-7.04(m,2H),6.46-6.37(m,1H),6.19-6.13(m,1H),5.72(d,J＝9.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.35-3.33(m,4H),2.93-2.91(m,2H),2.75(s,3H),2.40-2.38(m,2H),2.24(s,6H),1.98-1.96(m,4H)。
LCMS:(M+H)+:555.9。HPLC:92.8％。
实施例60.N-(5-(4-(3-(N-乙基-N-甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-1H-吲哚(500mg，1.74mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(559mg，1.92mmol，1.1当量)于2-戊醇(10mL)中的溶液中添加PTSA(364mg，1.92mmol，1.1当量)。将反应在110℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)和DCM/MeOH(10/1，30mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(N-乙基-N-甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(66mg，7％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.11(br,1H),8.58(s,1H),8.52-8.47(m,2H),8.28(d,J＝5.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.48-6.45(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.73-5.70(m,1H),3.76(s,3H),3.63-3.59(m,2H),3.13(s,3H),2.96-2.94(m,2H),2.74(s,3H),2.50-2.49(m,2H),2.28(s,6H),1.22-1.15(m,3H)。
LCMS:(M+H)+:543.9。HPLC:98.5％。
实施例61.N-(5-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向化合物2-氯-4-(3-(1,2,3-三唑-4-基)吲哚-1-基)嘧啶(888mg，3mmol，1.0当量)于2-戊醇(10mL)中的溶液中添加5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(1.31g，4.5mmol，1.5当量)和TsOH-H2O(855mg，4.5mmol，1.5当量)。将混合物加热至100℃，保持1小时。完成后，添加50mL水，接着用EA(100mL)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(4.3mg，0.26％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.17(br,1H),8.88-8.75(m,2H),8.67-8.54(m,3H),8.34-8.32(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.45-7.07(m,4H),6.70(br,1H),6.40-6.37(m,1H),5.73-5.71(m,1H),3.78(s,3H),2.91-2.89(m,2H),2.75(s,3H),2.50-2.48(m,2H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:552.8。HPLC:84％。
实施例62.N-(5-(3-(N-甲基磺酰胺基)1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2-氯-4-(3-(N-(甲基磺酰基)酰胺基)吲哚-1-基)嘧啶(200mg，0.62mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(130mg，0.68mmol，1.1当量)于2-戊醇(2mL)中的溶液中添加PTSA(180mg，1.24mmol，1当量)。将反应在110℃下搅拌1-2小时。冷却至室温后，混合物用氨水调整至pH＝9-10，用DCM萃取，有机层经干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(3-(N-甲基磺酰胺基)1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(12mg，3％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.47-8.45(m,3H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(br,1H),7.33-7.19(m,3H),7.06(s,1H),6.44-6.35(m,1H),6.21-6.16(m,1H),5.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.90-2.88(m,2H),2.75(s,3H),2.45(s,3H),2.33-2.31(m,2H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:578.8。HPLC:98.6％。
实施例63.N-(5-(4-(5-乙酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向化合物274(260mg，0.87mmol，1.0当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(255mg，0.87mmol，1当量)、Cs2CO3(572mg，1.74mmol，2.0当量)、Pd2(dba)3(81mg，0.087mmol，0.1当量)和Xantphos(102mg，0.174mmol，0.2当量)。混合物用氮气鼓泡10分钟，接着用氮气净化3次且在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物用EA(10mL)稀释，经硅藻土过滤，用EA(3×10mL)洗涤。滤液浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(5-乙酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(25mg，5％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),9.05(d,J＝4.8Hz,1H),8.92-8.85(m,2H),8.67(s,1H),8.50-8.48(m,2H),7.01(s,1H),6.34-6.30(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.73-5.70(m,1H),3.82(s,3H),3.03(s,3H),2.84-2.82(m,2H),2.69(s,3H),2.55(s,3H),2.30-2.28(m,2H),2.18(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:552.8。HPLC:96.6％。
实施例64. 4-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺.
向4-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.1g，3.8mmol，1.0当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(1.1g，3.8mmol，1.0当量)于2-戊醇(15mL)中的溶液添加对甲苯磺酸单水合物(0.81g，4.2mmol，1.1当量)。将混合物加热至100-110℃，保持1-2小时。混合物冷却至室温并接着用Na2CO3水溶液调整至pH＝9-10。接着将混合物用DCM:MeOH(20mL×5)萃取，用盐水(30mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需二芳基胺(210mg，10％)。
LCMS:(M+H)+:543.8。
在0℃下向以上二芳基胺(210mg，0.39mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加NH4Cl(63mg，1.2mmol，3.0当量)，接着添加LiHMDS(1.0M THF溶液，4mL，4mmol，10当量)并接着将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将混合物用水(10mL)稀释并搅拌20分钟，水层接着用DCM:MeOH(10mL×3)萃取，有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体状的所需产物4-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(6mg，3％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.30(br,1H),10.11(br,1H),8.80(s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.28-8.18(2H),7.78(s,2H),7.58-7.39(m,2H),7.03-7.01(m,2H),6.41-6.23(m,2H),5.75-5.73(m,1H),3.82(s,3H),2.87-2.85(m,2H),2.72(s,3H),2.30-2.28(m,2H),2.20(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:528.8。HPLC:94.8％。
实施例65.N-(5-(4-(3-(四氢呋喃-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-氧戊环-3-基氨基)-1H-吲哚(200mg，0.63mmol，1.0当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(204mg，0.7mmol，1.1当量)、2-戊醇(4mL)和p-TsOH.H2O(133mg，0.7mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)和DCM/MeOH(10/1，30mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(四氢呋喃-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(18mg，5％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.09(br,1H),8.50-8.48(m,2H),8.39-8.36(m,1H),8.27-8.25(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.09-7.06(m,3H),6.41-6.37(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.72-5.69(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.76-3.74(m,5H),2.94-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.58-2.50(m,3H),2.26-2.15(m,6H)。
LCMS:(M+H)+:571.8。HPLC:90.5％。
实施例66.N-(5-(4-(3-(环丙基甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N-环丙基甲基氨基)-1H-吲哚(300mg，1mmol，1当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(323mg，1.1mmol，1.1当量)、2-戊醇(6mL)和p-TsOH.H2O(209mg，1.1mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)和DCM/MeOH(10/1，30mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(环丙基甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(27mg，4.8％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.09(s,1H),8.54(s,1H),8.40-8.36(m,2H),8.25-8.23(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.04-6.98(m,3H),6.44-6.39(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.73-5.69(m,1H),3.77(s,3H),3.26-3.22(m,2H),2.92-2.90(m,2H),2.75(s,3H),2.35-2.33(m,2H),2.22(s,6H),1.23-1.21(m,1H),0.51-0.49(m,2H),0.32-0.30(m,2H)。
LCMS:(M+H)+:555.8。HPLC:97.1％。
实施例67.N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向化合物7-氰基-5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(130mg，0.48mmol，1.0当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(141mg，0.48mmol，1.0当量)于2-戊醇(6.6mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(101.6mg，0.528mmol，1.1当量)。将混合物加热至80℃，保持5小时。冷却至室温后，将混合物倾倒至水(50mL)，用DCM(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(148mg，58％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.90(br,1H),10.19(br,1H),9.14(s,1H),8.73(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),7.04(s,1H),6.36-6.29(m,2H),5.75-5.72(m,1H),3.86(s,3H),2.86-2.84(m,2H),2.71(s,3H),2.31-2.29(m,5H),2.21(s,6H)。
LCMS(M+H)+:524.8。HPLC:95.1％。
实施例68. 5-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺.
将H2O2(0.51mL)逐滴添加至N-(5-(4-(7-氰基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(148mg，0.28mmol，1.0当量)于EtOH(2mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液中，接着添加1N NaOH溶液(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。TLC和LCMS指示结束，将混合物用DCM/MeOH(10:1，v/v)萃取，合并的萃取物经干燥，浓缩且通过二氧化硅柱来纯化，得到所需产物5-(2-(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(7mg，4.6％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.69(br,1H),10.98(br,1H),9.14(s,1H),8.63(s,1H),8.49-8.41(m,2H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.81-7.70(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.16(s,1H),7.04(s,1H),6.42-6.33(m,1H),6.21-6.15(m,1H),3.99(s,3H),2.93-2.90(m,2H),2.71(s,3H),2.31-2.29(m,5H),2.21(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:542.8。HPLC:92.5％。
实施例69.N-(5-(4-(3-(环丙基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶添加1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(环丙基氨基)吲哚(500mg，1.75mmol，1当量)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(511mg，1.75mmol，1当量)和2-戊醇(6mL)和p-TsOH.H2O(361mg，1.9mmol，1.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，混合物冷却至室温且用水(10mL)和DCM/MeOH(10/1，20mL)稀释，分离有机层且将水层用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到所需产物N-(5-(4-(3-(环丙基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(39mg，4.4％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.13(br,1H),8.56(s,1H),8.47(s,1H),8.42-8.39(m,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.09-7.06(m,2H),6.46-6.37(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.75-5.71(m,1H),3.78(s,3H),2.94-2.92(m,2H),2.77-2.75(m,4H),2.36-2.34(m,2H),2.23(s,6H),0.79-0.77(m,2H),0.59-0.57(m,2H)。
LCMS:(M-H)-:539.7。HPLC:97.5％。
实施例70.N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺.
向四颈烧瓶馈入N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(60mg，0.18mmol，1当量)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)- 1H-吲哚(51mg，0.18mmol，1当量)和2-戊醇(3mL)和TsOH.H2O(34mg，0.2mmol，1.1当量)。使混合物回流2小时。完成后，混合物冷却至室温且用MeOH:DCM＝1:10(20mL)和饱和NaHCO3(5mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(12mg，11％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.95(br,1H),8.51-8.42(m,2H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.64-6.56(m,1H),6.23-6.17(m,1H),5.74-5.70(m,1H),5.20-5.18(m,1H),3.16(s,6H),2.83-2.81(m,5H),2.40-2.36(m,8H),1.21(d,J＝5.4Hz,6H)。
LCMS:(M+H)+:558.8。HPLC:95.1％。
实施例71.N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2,2-二氟乙氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺.
向100mL四颈烧瓶馈入N-(5-氨基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(35mg，0.1mmol，1当量)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N, N-二甲基氨基)-1H-吲哚(27.8mg，0.1mmol，1当量)和2-戊醇(3mL)和TsOH.H2O(21mg，0.11mmol，1.1当量)。使混合物回流2小时。完成后，混合物冷却至室温且用MeOH:DCM＝1:10(20mL)和饱和NaHCO3(5mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(10mg，17％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.99(br,1H),8.69(s,1H),8.47(br,1H),8.29-8.22(m,2H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),6.58-6.49(m,1H),6.31-6.18(m,2H),5.74(d,J＝9.6Hz,1H),4.58-4.49(m,2H),3.16(s,6H),2.86-2.84(m,5H),2.41-2.38(m,8H)。
LCMS:(M+H)+:580.8。HPLC:91.1％。
实施例72.N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺.
向四颈烧瓶馈入N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(20mg，0.068mmol，1当量)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)- 1H-吲哚(19mg，0.068mmol，1当量)和2-戊醇(3mL)和TsOH.H2O(15mg，0.075mmol，1.1当量)。使混合物回流2小时。完成后，混合物冷却至室温且用MeOH:DCM＝1:10(20mL)和饱和NaHCO3(5mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(8mg，22％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.99(br,1H),8.66(s,1H),8.56(br,1H),8.29-8.27(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.42-7.40(m 1H),7.24-7.20(m,1H),7.09-6.92(m,1H),6.65-6.63(m,1H),6.26-6.20(m,1H),5.76-5.73(m,1H),3.86(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.16(s,6H),2.83(s,3H),2.53-2.50(m,2H),2.50(s,6H)。
LCMS:(M+H)+:530.9。HPLC:91.4％。
实施例73.N-(5-(4-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向2,5-二氯-4-(3-乙酰基吲哚-1-基)嘧啶(500mg，1.63mmol)、5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(525mg，1.96mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(73.2mg，326umol)、Xantphos(377mg，652umol)、Cs2CO3(797mg，2.45mmol)。接着将反应溶液在N2下在100℃下搅拌4小时。LCMS和HPLC展示化合物2耗尽并检测到约40％所需产物。混合物经硅藻土垫过滤且浓缩滤液，得到粗产物。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化，得到呈棕黑色固体状的N-(5-(4-(3-乙酰基-1H-吲哚-1-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(250mg，29％产率)。
1H NMR 400MHz CDCl3δ＝9.04(s,1H),8.65(s,1H),8.52-8.42(m,1H),8.33(s,1H),7.86(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.44-7.36(m,2H),6.83(s,1H),4.04(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.35-3.25(m,2H),2.87(s,3H),2.85(s,6H),2.65(s,3H)。
ESI-MS(m/z):538.1(M+H)+
实施例74.N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向5-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(79mg，0.2mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(70mg，0.24mmol，1.2当量)于2-戊醇(3mL)中的溶液中添加TsOH-H2O(41mg，0.24mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用水(2mL)稀释，用EA萃取，合并的有机层经干燥，浓缩且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(5mg)。
LCMS:(M+H)+:551.8。
实施例75.N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
向1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(200mg，0.68mmol，1当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(237mg，0.82mmol，1.2当量)于2-戊醇(3mL)中的溶液中添加TsOH-H2O(148mg，0.75mmol，1.1当量)。将反应在120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用水(2mL)稀释，用EA萃取，合并的有机层经干燥，浓缩且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(30mg)。
LCMS:(M+H)+:551.8。HPLC:39.2％
实施例76.N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺.
在搅拌下将含1,N-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,N-(四氢吡喃-2-基)吡唑-3-基)吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，0.26mmol，1.0当量)和5-(N-丙烯酰胺基)-4-(N,1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N,1-甲基)氨基)-2-甲氧基苯胺(76mg，0.26mmol，1.0当量)和p-TsOH.H2O(54mg，0.28mmol，1.1当量)的2-戊醇(2mL)在20mL密封管中加热至100℃，保持3小时。完成后，混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，干燥，浓缩且通过制备型HPLC来纯化，得到N-(5-((4-(3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(10mg)。
LCMS:(M-H)-:550.7。HPLC:24.4％。
生物学
缩写
DMSO二甲亚砜
DTT二硫苏糖醇
ATP三磷酸腺苷34
EDTA乙二胺四乙酸
Ki酶抑制常数
DMEM达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基
NCS新生小牛血清
PBS磷酸盐缓冲盐水
PMSF苯基甲烷磺酰氟
ELISA酶联免疫吸附测定
IgG免疫球蛋白G
FBS胎牛血清
BDNF脑衍生神经营养因子
激酶抑制测定
使用所属领域的技术人员众所周知的市售测定试剂盒和服务测量本发明化合物对激酶的抑制。这些试剂盒和服务用于测量包括(但不限于)以下的多种激酶的抑制：ALK、ABL、AXL、Aur B和C、BLK、erbB-2、erbB-4.EGFR、突变EGFR、HPK、IRAK1、RON、ROS1、SLK、STK10、TIE2、TRK、c-Met、Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met、InsR和Atk。这些测定试剂盒和服务的商业供应者包括Promega公司和Reaction Biology公司、EMD Millipore和CEREP。除市售测定试剂盒和服务外，式(I-VIII)化合物的激酶抑制活性借助于下述测定测量。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶的纯化通过以下方法从过度表达EGF受体的A431人类鳞状细胞癌细胞分离人类EGF受体酪氨酸激酶。使细胞在滚瓶中含有10％胎牛血清的50％达尔伯克氏改良伊格尔氏和50％HAM F-12营养培养基(Gibco)中生长。将大约109个细胞在两体积含有以下的缓冲液中溶解：20mM 2-(4N-[2-羟乙基]哌嗪-1-基)乙磺酸(hepes)pH 7.4、5mM乙二醇双(2-氨基乙醚)N,N,N',N'-四乙酸、1％Triton X-lOO、10％丙三醇、0.1mM原钒酸钠、5mM氟化钠、4mM焦磷酸盐、4mM苯甲酰胺、1mM二硫苏糖醇、80μg/mL抑肽酶、40μg/mL亮抑酶肽和1mM苯甲基磺酰氟。在25,000×g下离心10分钟后，使上层清液在40℃下用10mL预先经50mM Hepes、10％丙三醇、0.1％Triton X-100和150mM NaCl pH 7.5(平衡缓冲液)平衡的小麦胚凝集索琼脂糖平衡2小时。将污染蛋白质用含1M NaCl的平衡缓冲液从树脂洗涤，并用含0.5M N-乙酰基-1-D-葡糖胺的平衡缓冲液、接着1mM尿素洗脱该酶。该酶用0.1mg/ml EGF洗脱。如通过考马斯蓝染色的聚丙烯酰胺电泳凝胶评定，受体似乎为均质的。
使用与前一段中所述相同的技术，可以从含表皮生长因子受体的适当细胞系分离表皮生长因子受体的各种突变形式。举例来说，EGFR del746-750突变蛋白质可以从PC-9细胞提取，且L858R/T790M双重突变EGFR蛋白质可以从H1975细胞分离。
单突变体EGFR_d746-750的IC50值的测定
用于测定IC50的酶测定在25μL总体积中进行。在100％DMSO中稀释所有化合物至500μM储备溶液，并连续稀释4倍，达成10个剂量。“Max”和“Min”对照含有100％DMSO。“Max”代表无酶的DMSO对照，“Min”代表无化合物的低对照。将10μl化合物转移至90μl 1x激酶基础缓冲液，进行中间稀释。将5μl中间稀释化合物转移至384孔测定板，接着将10μl含有(12.5nM EGFR_d746-750、5mM DTT、1x激酶基础缓冲液)的2.5x酶缓冲液添加至测定板。在室温下孵育10分钟且添加10μl含有(7.5μM肽、35μM ATP、25mM MgCl2、1x激酶基础缓冲液)的2.5x底物缓冲液，以起始反应。在室温下孵育1小时且添加25μl终止缓冲液来结束反应。从Caliper收集转化数据，并从Caliper程序收集转化数据。在XLfit中拟合数据以获得IC50值。
双重突变EGFR(EGFR_T790M/L858R)的IC50值的测定
用于测定IC50的酶测定在25μL总体积中进行。在100％DMSO中稀释所有化合物至500μM储备溶液，且连续稀释4倍，达成10个剂量。“Max”和“Min”对照含有100％DMSO。“Max”代表无酶的DMSO对照，“Min”代表无化合物的低对照。将10μl化合物转移至90μl 1x激酶基础缓冲液，进行中间稀释。将5μl中间稀释化合物转移至384孔测定板，接着将10μl含有(25nM EGFR_T790M/L858R、5mM DTT、1x激酶基础缓冲液)的2.5x酶缓冲液添加至测定板。在室温下孵育10分钟且添加10μl含有(7.5μM肽、47.5μM ATP、25mM MgCl2、1x激酶基础缓冲液)的2.5x底物缓冲液，以起始反应。在室温下孵育1小时且添加25μl终止缓冲液来结束反应。从Caliper收集转化数据，并从Caliper程序收集转化数据。在XLfit中拟合数据以获得IC50值。
wt EGFR的IC50值的测定
用于测定IC50的酶测定在25μL总体积中进行。在100％DMSO中稀释所有化合物至500μM储备溶液，且连续稀释4倍，达成10个剂量。“Max”和“Min”对照含有100％DMSO。“Max”代表无酶的DMSO对照，“Min”代表无化合物的低对照。将10μl化合物转移至90μl 1x激酶基础缓冲液，进行中间稀释。将5μl中间稀释化合物转移至384孔测定板，接着将10μl含有(20nM EGFR、5mM DTT、1x激酶基础缓冲液)的2.5x酶缓冲液添加至测定板。在室温下孵育10分钟且添加10μl含有(7.5μM肽、5.75μM ATP、25mM MgCl2、25mM MnCl2、1x激酶基础缓冲液)的2.5x底物缓冲液，以起始反应。在室温下孵育1小时且添加25μl终止缓冲液来结束反应。从Caliper收集转化数据，并从Caliper程序收集转化数据。在XLfit中拟合数据以获得IC50值。
其它激酶抑制测定
根据所属领域的技术人员已知的程序进行测定式(I-VIII)化合物对其它激酶的抑制的测定。这些测定包括(但不限于)针对以下激酶的抑制的测定∶
野生型c-Met激酶.野生型c-Met激酶的抑制如国际公布No.WO 2011/069761中所述测定，公布的整个内容以引用的方式并入。
LCK和BLK激酶.LCK和BLK激酶的抑制如美国专利No.7,125,875中所述测定，专利的整个内容以引用的方式并入。
本文中描述的化合物依照以下方式筛选。适用于以下方案中来测定本文中描述的化合物的激酶活性的激酶包括(但不限于)：Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、ErbB2、ErbB-4、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met和Atk。激酶在高大肠杆菌或杆状病毒的五种表达系统中表达为与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合的激酶结构域或全长构建体或聚组氨酸标记的融合蛋白。基本如先前所述(Lehr等人,1996；Gish等人,1995)，其通过亲和色谱法纯化至接近均质。在有些情况下，在测量活性前激酶与纯化或部分纯化的调节性多肽共同表达或混合。激酶活性和抑制基本上通过确定的方案(Braunwalder等人,1996)测量。简单地说，32P04从ATP转移至附接于微量滴定板的生物活性表面的合成底物聚(Glu-Tyr)4:1或聚(Arg-Ser)3:1用作评估酶活性的基础。在孵育期后，通过首先用0.5％磷酸洗涤板，添加液体闪烁体，然后在液体闪烁检测器中计数来测量转移的磷酸的量。IC50由引起掺入与板结合的底物中的32P的量减少50％的化合物浓度确定。还可以使用其中将磷酸转移至含有单独、组合或与其它氨基酸组合的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸的于溶液中或固定(即固相)的肽或多肽底物的其它类似方法。举例来说，将磷酸转移至肽或多肽还可以使用闪烁接近(Wu等人,2000)、ELISA(Cleaveland等人,1990)、荧光偏振(Seethala和Menzel,1998)和均质时间分辨荧光(HTRF,Kolb等人,1998)检测。可替代地，可以使用其中抗体或多肽用作检测磷酸化标靶多肽的试剂的基于抗体的方法，测量激酶活性。
参考文献
Braunwalder等人(1996).Anal.Biochem.234(1):23-26.
Cleaveland等人(1990).Anal Biochem.190(2):249-53.
Gish等人(1995).Protein Eng.8(6):609-614.
Kolb等人(1998).Drug Discov.Today.3:333-342.
Lehr等人(1996).Gene 169(2):27527-9.
Seethala等人(1998).Anal Biochem.255(2):257-62.
Wu等人(2000).Comb Chem High Throughput Screen.3(1):27-36.
EGFR细胞测定概述方案
细胞增殖测定–方法A
H1975抑制测定(细胞增殖)
将H1975细胞低温保存在液氮中。在细胞解冻前，将15mL细胞培养基(供有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基)置于T75烧瓶中并在湿润的37℃/5％CO2孵育箱中预先孵育烧瓶15分钟以使培养基平衡至适当pH值和温度。从液氮移出小瓶，并通过在缓和搅拌下置放于水浴中37℃下1-2分钟而快速解冻，然后通过用70％乙醇擦拭来去污，接着在II级生物安全柜中打开。将小瓶内含物逐滴转移至无菌15mL锥形管中的10mL细胞培养基中。接着将该管在200×g下离心5分钟，且吸出上层清液。将细胞小球用1mL新鲜细胞培养基再次悬浮，并将其转移至含有细胞培养基的T75烧瓶中。
为使H1975细胞传代，首先，将粘附细胞用胰蛋白酶/EDTA清洗。接着添加胰蛋白酶/EDTA(T75烧瓶3mL)至烧瓶且旋动以保证细胞均匀涂布胰蛋白酶。接着在37℃下孵育烧瓶，直到细胞脱离。添加相等体积的细胞培养基来终止反应。收集脱离的细胞并在200×g下离心5分钟，接着再次悬浮在新鲜培养基中。接着，将细胞转移至含有细胞培养基的新T75烧瓶中。细胞每周在培养基中以1:2或1:4的比率传代培养三次。
第-1天∶从烧瓶收获细胞至如上所述的细胞培养基并使用Nucleo计数器(Chemometec，NC-100)计算细胞数。用培养基稀释细胞成44,000个细胞/毫升，并添加90μL细胞悬浮液至如所指明的96孔细胞培养板的每个孔中。最终浓度为4,000个细胞/孔。添加仅仅培养基作为低对照。该板用盖覆盖并置于37℃/5％CO2孵育箱中24小时。
第-2天∶将测试化合物以0.2mM(200倍)溶解于DMSO中。将45μL化合物转移至96孔化合物板(Corning目录号3797)中并以1:3比率连续稀释，产生9点稀释液。采取相同体积的DMSO作为高对照。10μL这些化合物DMSO稀释液(9点，从0.2mM至0.030uM)通过移液器(Apricot Design#PPA-384-M(E))分配至新的96孔测定板(Corning目录号3679)，并添加190μl完全培养基。10μL这些稀释的化合物培养基稀释液(9点，从0.01mM至0.0015μM)分配至细胞板中，该板用盖覆盖并置于37℃/5％CO2孵育箱中72小时。
第-5天∶孵育72小时后，从孵育箱移出板并在室温下平衡15分钟。在实验前在37℃下孵育CellTiter Glo试剂(Promega，G9243)。使缓冲液平衡至室温且用于溶解基质。为测定细胞存活力，添加30μL CellTiter-Glo试剂至待检测的每个孔。接着在室温下震荡板10分钟并接着在Envision(PerkinElmer)上读取板。
为估计IC50，发光读数通过应用以下方程式转变成抑制％∶接着通过XLFit中拟合成四参数对数曲线，来计算IC50。
PC-9生长抑制测定(细胞增殖)
PC-9细胞的抑制测定以与针对H1975细胞所述相同的方式进行。
LoVo生长抑制测定(细胞增殖)
LoVo细胞的培养基为供有10％胎牛血清的F12K培养基。用于LoVo测定的DMSO稀释液为从10nM至1.52μM的9点。程序其余部分以与针对H1975细胞所述相同的方式进行。
细胞增殖测定-方法B
H1975抑制测定(细胞增殖).
将H1975细胞低温保存在液氮中。在细胞解冻前，将15mL细胞培养基(供有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基)置于T75烧瓶中且在湿润的37℃/5％CO2孵育箱中预先孵育烧瓶15分钟以使培养基平衡至适当pH值和温度。从液氮移出小瓶，并通过在缓和搅拌下置放于水浴中37℃下1-2分钟而快速解冻，然后通过用70％乙醇擦拭来去污，接着在II级生物安全柜中打开。将小瓶内含物逐滴转移至无菌15mL锥形管中的10mL细胞培养基中。接着将管在200×g下离心5分钟，且吸出上层清液。将细胞小球用1mL新鲜细胞培养基再次悬浮，且将其转移至含有细胞培养基的T75烧瓶中。
为使H1975细胞传代，首先，将粘附细胞以胰蛋白酶/EDTA清洗。接着添加胰蛋白酶/EDTA(T75烧瓶3mL)至烧瓶且旋动以保证细胞均匀涂布胰蛋白酶。接着在37℃下孵育烧瓶，直到细胞脱离。添加相等体积的细胞培养基来终止反应。收集脱离的细胞并在200×g下离心5分钟，接着再次悬浮在新鲜培养基中。接着，将细胞转移至含有细胞培养基的新T75烧瓶中。细胞每周在培养基中以1:2或1:4的比率传代培养三次。
将测试化合物以30mM溶解于DMSO中。将45μL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录号P-05525)中且以1:3比率连续稀释，产生13点稀释液。采取相同体积的DMSO作为高对照。20nL这些化合物DMSO稀释液(10点，从1.11mM至0.056μM)通过Echo 550分配至新的384孔测定板中。
从烧瓶收获细胞至如上所述的细胞培养基并使用自动化细胞计数器(ThermoFisher Scientific，CountessTM)计算细胞数。用培养基稀释细胞成25,000个细胞/毫升，并添加40μL细胞悬浮液至如所指明的384孔细胞培养板的每个孔中。最终浓度为1,000个细胞/孔。添加仅仅培养基作为低对照。该板被盖覆盖且置于37℃/5％CO2孵育箱中72小时。
孵育72小时后，从孵育箱移出板且在室温下平衡15分钟。在实验前在37℃下孵育CellTiter Glo试剂(Promega，G9243)。使缓冲液平衡至室温且用于溶解基质。为测定细胞存活力，添加40μL CellTiter-Glo试剂至待检测的每个孔(与培养基呈1:1)。接着板置于室温下30分钟，接着在EnSpire(PerkinElmer)上读取。
为估计IC50，发光读数通过应用以下方程式转变成抑制％∶接着通过XLFit中拟合成四参数对数曲线，来计算IC50。
PC-9生长抑制测定(细胞增殖).
PC-9细胞的抑制测定以与针对H1975细胞所述相同的方式进行。
A431抑制测定(细胞增殖).
A431细胞的培养基为供有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基。用于A431测定的DMSO稀释液为从30nM至1.52uM的10点。程序其余部分以与针对H1975细胞所述相同的方式进行。
表1
表1.酶磷酸化测定中和细胞增殖纤维素中所选实施例的活性。PC9细胞含有EGFRd746-750单突变体(SM)。NCI-1975细胞含有EGFR L858R/T790双重突变体(DM)。LoVO细胞含有未突变的EGFR野生型(WT)。
表2
表2.细胞增殖测定。除非另有说明，否则增殖通过方法B测量。*通过方法A测试。
细胞EGFR自身磷酸化测定.
L858R/T790M双重突变体H1975自身磷酸化抑制测定(ELISA)
将H1975细胞低温保存在液氮中。在细胞解冻前，将15mL细胞培养基(供有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基)置于T75烧瓶中且在湿润的37℃/5％CO2孵育箱中预先孵育烧瓶15分钟以使培养基平衡至适当pH值和温度。从液氮移出小瓶，并通过在缓和搅拌下置放于水浴中37℃下1-2分钟而快速解冻，然后通过用70％乙醇擦拭来去污，接着在II级生物安全柜中打开。将小瓶内含物逐滴转移至无菌15mL锥形管中的10mL细胞培养基中。接着将管在200×g下离心5分钟，且吸出上层清液。将细胞小球用1mL新鲜细胞培养基再次悬浮，且将其转移至含有细胞培养基的T75烧瓶中。
为使H1975细胞传代，首先，将粘附细胞以胰蛋白酶/EDTA清洗。接着添加胰蛋白酶/EDTA(T75烧瓶3mL)至烧瓶且旋动以保证细胞均匀涂布胰蛋白酶。接着在37℃下孵育烧瓶，直到细胞脱离。添加相等体积的细胞培养基来终止反应。收集脱离的细胞且在200×g下离心5分钟，接着再次悬浮在新鲜培养基中。接着，将细胞转移至含有细胞培养基的新T75烧瓶中。细胞每周在培养基中以1:4的比率传代培养三次。
从烧瓶收获细胞至细胞培养基且使用自动化细胞计数器(Thermo FisherScientific，CountessTM)计算细胞数。用培养基稀释细胞成250,000个细胞/毫升，且添加40μL细胞悬浮液至如所指明的384孔细胞培养板的每个孔中。最终浓度为10,000个细胞/孔。板被盖覆盖且置于37℃/5％CO2孵育箱中过夜以粘附细胞。
第二天，将测试化合物以10mM溶解于DMSO中。将45uL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录号P-05525)中且以1:3比率连续稀释，产生13点稀释液。采取相同体积的DMSO作为高对照。40nL这些化合物DMSO稀释液(11点，从1.11mM至0.019uM)通过Echo 550分配至H1975细胞板中。
将孵育板放回37℃/5％CO2孵育箱2小时。用冰冷HBSS替换每个孔的培养基。接着去除HBSS，添加30μL细胞溶解缓冲液至每个孔并在板式震荡器上震荡板30分钟。在1,000rpm下离心5分钟以去除气泡且转移25uL溶解产物上层清液以通过使用商业ELISA(R&D，DYC1095B-5)进行p-EGFR测定。
为估计IC50，吸收读数通过应用以下方程式转变成相对活性％∶接着通过XLFit(IDBS,Guildford,Surrey)中拟合成四参数对数曲线，来计算IC50。
野生型EGFR A431自身磷酸化抑制测定(ELISA).
A431细胞的培养基为供有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基。用于A431测定的DMSO稀释液为从10mM至0.17uM的11点。用测试化合物处理2小时后，添加4.5μL EGF(1μg/mL)至每个孔并刺激10分钟。程序其余部分以与针对H1975细胞所述相同的方式进行。
Exonl9缺失EGFR(活化单突变体)PC-9细胞自身磷酸化测定.
人类肺细胞系PC9(Exon 19缺失EGFR)是从美国典型菌种保藏中心获得。将PC 9细胞维持在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640中。使细胞在湿润孵育箱中在37℃与5％CO2下生长。测量细胞溶解产物中内源性p-EGFR的细胞磷酸化的测定是根据R&DSystems DuoSet IC人类磷酸化-EGF R ELISA(R&D Systems目录号#DYCI095)中所述的方案进行。将40μL细胞接种(10000个细胞/孔)于Coming黑色透明底384孔板中的生长培养基中，且在37℃与5％CO2下孵育过夜。使用Echo 555声学上给与细胞，其中化合物在100％DMSO中连续稀释。板再孵育2小时，接着在吸出培养基后，将40μL x溶解缓冲液添加至每个孔。Greiner黑色高结合384孔板用捕捉气体涂布，然后用3％BSA阻断。在去除阻断后，将15μL溶解产物转移至Greiner黑色高结合384孔板且孵育2小时。在吸出和用PBS洗涤板后，添加20μL检测抗体并孵育2小时。在吸出和用PBS洗涤板后，添加20μL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物(Thermo Fisher Scientific目录号15169)并孵育1小时。将20μL QuantaBlu终止溶液添加至板且在Envision板式读数器上使用激发352nm波长和发射460nm波长读取荧光。将由每种化合物得到的数据输入适合软件包(例如Origin)中以执行曲线拟合分析。由此数据，通过计算得到50％作用所需的化合物浓度，确定IC50值。
表3
表3.细胞EGFR自身磷酸化测定。
IGF-1R抑制测定
将测试化合物以30mM溶解于DMSO中。将45uL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录号P-05525)中且以1:3比率连续稀释，产生12点稀释液。采取相同体积的DMSO作为高对照。20nL这些化合物DMSO稀释液通过Echo 550分配至新的384孔测定板中。IGF-1R蛋白质(0.87nM，CARNA BIOSCIENCE，目录号08-141)、荧光标记底物FLPeptide 13(2μM，PerkinElmer，目录号760357)在激酶测定缓冲液(100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.05％Brij-35、0.5mM DTT和0.1mg/ml BSA)中制备。将15uL含有IGF-1R蛋白质和底物的激酶测定缓冲液转移至测定板并在室温下孵育30分钟。补充有底物肽的激酶测定缓冲液用作低对照以监测背景。在激酶测定缓冲液中制备40μM ATP且将5μL ATP添加至每个孔以起始反应。将测定板在25℃下孵育180分钟且通过添加40μL 0.5M EDTA来终止反应。
通过使用Caliper EZ读数器II分离，来区分磷酸化荧光标记肽与未磷酸化肽，且检测直接转化为转化比率。
为估计IC50，底物转化％值通过应用以下方程式转变成相对活性％：接着通过XLFit(IDBS,Guildford,Surrey)中拟合成四参数对数曲线，来计算IC50。
INSR抑制测定
将测试化合物以30mM溶解于DMSO中。将45uL化合物转移至384孔化合物来源板(LABCYTE目录号P-05525)中且以1:3比率连续稀释，产生12点稀释液。采取相同体积的DMSO作为高对照。20nL这些化合物DMSO稀释液通过Echo 550分配至新的384孔测定板中。INSR蛋白质(0.73nM，CARNA BIOSCIENCE，目录号08-142)、荧光标记底物FLPeptide 13(2μM，PerkinElmer，目录号760357)在激酶测定缓冲液(100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.05％Brij-35、0.5mM DTT和0.1mg/ml BSA)中制备。将15uL含有INSR蛋白质和底物的激酶测定缓冲液转移至测定板并在室温下孵育30分钟。补充有底物肽的激酶测定缓冲液用作低对照以监测背景。在激酶测定缓冲液中制备40μM ATP且将5μL ATP添加至每个孔以起始反应。将测定板在25℃下孵育180分钟且通过添加40μL 0.5M EDTA来终止反应。
结果以INSR的相同方式分析。
表4
表4.IGF-1R和INSR酶测定数据。
各种其它激酶.包括(但不限于)Lck、Lyn、Src、Fyn、Syk、Zap-70、Itk、Tec、Btk、EGFR、ErbB2、Kdr、Flt-1、Flt-3、Tek、c-Met、InsR和Atk的各种其它激酶的抑制如整个内容以引用的方式并入的美国专利No.6,881,737中所述测定。
小鼠体内PK研究
测定雄性CD 1小鼠中经静脉内和经口施用后NJB-342、NJB-348和NJB-463的血浆中药物浓度，得到药物动力学概况和PK参数
研究方案：
测试用动物：健康雄性CD 1小鼠(体重20-30g，18只小鼠，自由获取食物和水)，由Sibeifu实验室提供。
剂量水平和给药途径：分别地，针对IV组，经由从尾静脉进行静脉注射，向动物给药(1mg/kg、5mL/kg、10％DMSO/40％PEG400/50％水)，针对PO组，经由经口管饲法，向动物给药(10mg/kg、10mL/kg、(10％DMSO/40％PEG400/50％水)。
样品收集：使用健康动物，在给药前称体重并在尾部和笼子卡上做标记。针对IV组，在给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h，且针对PO组，在给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h，从跖背静脉收集血样(每个时间点0.03mL)，终末时间点从心脏收集(约0.3mL)。在每个时间点收集所有样品得到血浆后，立即将血液样品放入肝素钠涂布的管中，然后置于冷箱上，在4℃4000g下离心5分钟。在分析前将血浆样品存储在冷冻机中-75±15℃下。
通过LC/MS/MS法测定药物浓度，且参数列于下表中。
表5
PK参数 单位 实施例34 实施例21 实施例42
Cl mL/min/kg 110 162.7 97
T<sub>1/2</sub>(IV) h 1.11 0.73 1.32
C<sub>max</sub>(PO) ng/mL 58 86 176
AUC(PO) h*ng/mL 165 282 677
F ％ 10.3 27.2 42.1
表5.所选实施例的经口PK。
动物异种移植肿瘤模型
通用方案.将已知携带相关致癌基因的来自ATCC细胞系或来自有意转染的适当转化细胞悬浮在适当培养基中，并将5×106或1×107个细胞注射至nu/nu小鼠的腰窝。可替代地，用套管针置放通常约1mm3的体内传代肿瘤的片段可以用于开始肿瘤。当肿瘤达到适于进行实验的尺寸，通常在100-300mg范围内时，将动物随机化至6-10只小鼠的匹配组，且肿瘤尺寸且通过每天经口管饲法一或两次来给与媒介物或测试物品。肿瘤体积使用测径尺测定。在第n天对比第0天(开始给与测试化合物的日子)异种移植肿瘤体积的增加百分比计算为(第n天肿瘤体积-第0天肿瘤体积/第0天肿瘤体积)×100。相对于媒介物处理组，每个药物处理组中平均肿瘤生长抑制百分比计算为(1-药物处理组中平均肿瘤体积增加百分比/媒介物处理组中平均肿瘤体积增加百分比)×100。使用单尾t检验评估统计显著性。
野生型EGFR异种移植测定.为测定针对过度表达wt EGFR的肿瘤的功效，可以使用从A431表皮状或LoVo结肠癌细胞生长的异种移植物。
EGFR del746-750异种移植模型.为测定针对过度表达EGFR del746-750的肿瘤的功效，可以使用从PC9NSCLC细胞生长的异种移植物。
EGFR L858R异种移植模型.为测定针对过度表达EGFR-L858R的肿瘤的功效，可以使用从H3255NSCLC细胞生长的异种移植物。
EGFR L858R/T790M双重突变异种移植模型.为测定针对过度表达EGFR-L858R/T790M双重突变体的肿瘤的功效，可以使用从H1975NSCLC细胞生长的异种移植物。
药效测定.可以在经口施用药物后适当时间间隔将载有优选200-300mg尺寸的任何以上肿瘤的小鼠处死。将肿瘤切除，速冻，且使用Qiagen Tissue-Lyser分散在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的非变性溶解缓冲液中。将组织均浆在4℃下溶解1小时，通过离心净化，然后通过定量蛋白质印迹法分析磷光体EGFR/erbB-2/3/4和总受体。每个RTK亮带的磷酸化RTK信号用其总RTK信号标准化。可替代地，总ERK与磷光体-ERK的比率可以通过类似技术，使用适当eERK和磷光体-ERK抗体在肿瘤中测量。
根据本文中公开的程序，进行测定各种酶的IC50的酶测定。表1展示实施例1-15的化合物的IC50酶测定结果。
本文中列出的专利和公布描述了所属领域中的一般技能且以引用的方式整体并入本文中，以达成所有目的且引用程度如同特定且个别地指示以引用的方式并入一般。在引用的参考文献与本说明书之间存在任何冲突的情况下，应以本说明书为准。在描述本申请的实施方案时，为清楚起见，采用特定术语。然而，本发明不意图限于由此选择的特定术语。在本说明书中不应有内容被视为限制本发明的范围。所有呈现的实施例都是代表性和非限制性的。如所属领域的技术人员根据以上教示内容所了解，上述实施方案可以在不偏离本发明下修改或改变。因此，应了解在权利要求书和其同等物的范围内，本发明可以通过不同于特别描述的方式实施。

Claims (153)

1.一种式(I)化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；
其中，
A为
a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；
X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；或
可替代地，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个选自由以下组成的组：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2和O；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X4和X5中的每一个独立地为C或N；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的至少四个为C、CR4或C(R4)2；
在A1、A2、A3和A5中，X1为C、CH或N；
在A4a中，X9为C、CH或N；
在A4b中，X8为C、CH或N；
在A4a和A4b中，X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2、C(O)或CR4；
在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；
在A5中，X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个为C、C＝O、CR4或C(R4)2；
E1和E2独立地为C-R1或N，其限制条件为E1和E2不同时为N；
E3和Z独立地为CH或N；
Y为
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7、C(R5)＝C(R5)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6酰基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR13)C1-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6卤基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(＝O)C1-6烷氧基-、C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝Ｏ)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝NR13)(＝NR13)-、R7S(＝O)(＝NR13)-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；
在R3中，R5为H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；
在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；
在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；
在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；
在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成R6eR6zC＝；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且所述脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2，5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR，6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1，2，3，6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经ＯH、ＯR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6烯基、C3-6卤基烯基、C3-6炔基、C3-C6卤基炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烷基、C3-8卤基环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烯基、C3-8卤基环烯基-C1-C6烷基-、C1-C6酰基、C1-C6酰基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C1-C6烷基-；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、4-12元杂环基或5-12元杂芳基；或可取代地，两个R11连同与其附接的杂原子一起形成5-8元杂环，其任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
每个R13独立地为H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6酰基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SＯ2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝N R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR10)(＝N R10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝N R10)(＝N R10)-C2-6烷基-、R7S(＝O)(＝N R10)C2-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6卤基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(＝O)C1-6烷氧基-、-C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝N R10)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝N R10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；或
可替代地，两个R4、两个R13或R13和R4连同与其附接的原子一起形成5-7元环，其可以为芳香族或部分饱和，且其能够含有至多两个选自N、O和S的杂原子；且所述5-7元环任选地进一步经选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组的基团取代；
m为0、1、2或3；
n＝1、2或3；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IB)的结构
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中，
A为
X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中不超过两个为N；
X10和X12中的每一个独立地为S、N或CR4；
其中X10和X12中至少一个为S；
Z为CH或N；
Y为
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝Ｏ)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、吡唑、123-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基或-CH2C(＝O)NR8R9；
在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；
在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；
在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；
在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成＝CR6e’R6z’(丙二烯)，其中R6e’为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7且其中，R6z’为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且所述脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2，5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR，6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1，2，3，6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8和R9中的每一个独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
m为0、1、2或3；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2为CH、C(C1-6烷基)或N；
X6为CR4或N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、CF3、CHF2或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10或N(R10)C2-6烷基-R7；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH2OH、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为OH、NR8R9或-O(CH2)qNR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、(C3-8环烷基)-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；且
q＝2、3或4。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
Z为N；且
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3或环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X2为CH、CCH3或N；
X6为CR4或N；
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、-CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基；
R4a独立地为氰基、-C1-6羟基烷基、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为-OH或-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；且
q＝2、3或4。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为CH、CCH3或N；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
7.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为CH或N；
X6为CH或N；
Z为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
8.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为N；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
9.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为N；
X6为CH或N；
Z为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
10.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为N或CH；
X6为CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
11.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为N或CH；
X6为CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
12.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为N或CH；
X6为CH、CCH3或N；
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
13.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为N或CH；
X6为N或CH；
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
14.如权利要求5所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
15.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(VB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为CH、CCH3或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
17.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为CH或N；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
19.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
20.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为N；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
21.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为N；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
22.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
23.如权利要求15所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
24.如权利要求5或15所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
25.如权利要求3至24中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(R10)2。
26.如权利要求3至25中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
27.如权利要求3至26中任一项所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
28.如权利要求5或15所述的化合物，其中R4a为-NR8R9或-C(＝O)NR8R9。
29.如权利要求5或15所述的化合物，其中R4a为-C1-6羟基烷基。
30.如权利要求5或15所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、
31.如权利要求3至30中任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
32.如权利要求5或15所述的化合物，其中X6为N、CH或C(CH3)。
33.如权利要求15所述的化合物，其选自：
34.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、CH3、CH2CH3或异丙基；
R4a为氰基、-C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
35.如权利要求34所述的化合物，其中：
X6为CH、CCH3或N；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)CH(CH3)2、
或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
36.如权利要求34所述的化合物，其中：
X6为CH或N；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
37.如权利要求34所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
38.如权利要求34所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
39.如权利要求34所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
40.如权利要求34至39中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
41.如权利要求34至40中任一项所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
42.如权利要求34至41中任一项所述的化合物，其中R4a为-NR8R9。
43.如权利要求34所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
44.如权利要求34所述的化合物，其选自：
45.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
X6为CR4或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4a为氰基、卤基、C1-6酰基-、-C1-6羟基烷基、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、R10SO2-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
46.如权利要求45所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
47.如权利要求45所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
48.如权利要求45所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
49.如权利要求45所述的化合物，其中：
X6为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
50.如权利要求45所述的化合物，其中：
X6为N、CH或CCH3；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
51.如权利要求45所述的化合物，其中：
X6为N或CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
52.如权利要求45所述的化合物，其中R2为甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。
53.如权利要求45至52中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
54.如权利要求45至52中任一项所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
55.如权利要求45所述的化合物，其中R4a为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。
56.如权利要求45所述的化合物，其中R4a为氰基、卤基、C1-6酰基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷基或-C1-6卤烷基。
57.如权利要求45所述的化合物，其中R4a为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2。
58.如权利要求45所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
59.如权利要求45所述的化合物，其选自：
60.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2和X3中的每一个独立地为CR4或N；其中X2和X3中的一个为N且另一个为CR4；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
61.如权利要求60所述的化合物，其中所述化合物具有式(IXB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
62.如权利要求61所述的化合物，其中Z为CH。
63.如权利要求61或62所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
64.如权利要求61至63中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
65.如权利要求61至64中任一项所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
66.如权利要求61至65中任一项所述的化合物，其中R4为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-。
67.如权利要求61至66中任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
68.如权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为：
69.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIIIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X6、X7和X8中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X6、X7和X8中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、-OCD3、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
其中当X6为C-OH，X7为N，且X8为CR4时，则含有X2的所述双环能够在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
70.如权利要求69所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIVB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4b和R4d中的一个为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9且另一个为H；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
71.如权利要求70所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-C(＝O)NR8R9；
R4d为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
72.如权利要求70所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢或氯；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-C(＝O)NR8R9；
R4d为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基、乙基或异丙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
73.如权利要求70所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4d为-C(＝O)NR8R9；
R4b为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
74.如权利要求70所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4d为-C(＝O)NR8R9；
R4b为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
75.如权利要求70所述的化合物，其中R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
76.如权利要求69至74中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
77.如权利要求70所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
78.如权利要求70所述的化合物，其中R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
79.如权利要求70所述的化合物，其中R4a为H、-CH3或卤基。
80.如权利要求70所述的化合物，其中R4b为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4d为H。
81.如权利要求70所述的化合物，其中R4d为-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4b为H。
82.如权利要求70所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
83.如权利要求70所述的化合物，其选自：
84.如权利要求69所述的化合物，其中所述化合物具有式(XVB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4b为氢、羟基、-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4c为H；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
其中当R4b为-OH时，则含有的所述双环能够在之间互变异构化；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
85.如权利要求84所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或-NR8R9；
R4c为H；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H、甲基或乙基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
86.如权利要求84所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCD3、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H、氯、甲基或-CF3；
R4b为-OCD3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基；
R4c为H；且
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
87.如权利要求84所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
88.如权利要求84至87中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
89.如权利要求84所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
90.如权利要求84至89中任一项所述的化合物，其中R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
91.如权利要求84所述的化合物，其中R4a为H、-CH3或卤基。
92.如权利要求84所述的化合物，其中R4b为H、甲氧基、-OCD3、乙氧基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9，且R4c为H。
93.如权利要求84所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
94.如权利要求84所述的化合物，其选自：
95.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(XVIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2为CR4或N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
96.如权利要求95所述的化合物，其中所述化合物具有式(XVIIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4c为氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
97.如权利要求96所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为-OCH2CHF2、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、氯、甲基或-CF3；
R4c为氰基或-C(＝O)NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基或乙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
98.如权利要求96所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a和R4b中的每一个独立地为H、氯、甲基或-CF3；
R4c为氰基或-C(＝O)NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基或乙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
99.如权利要求96所述的化合物，其中R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
100.如权利要求96至99中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
101.如权利要求96所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
102.如权利要求96所述的化合物，其中R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
103.如权利要求96所述的化合物，其中R4a和R4b每一个为H、-CH3或卤基。
104.如权利要求96所述的化合物，其中R4c为氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9。
105.如权利要求96所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
106.如权利要求96所述的化合物，其选自：
107.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(XVIIIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X6和X7中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X6和X7中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基或-CH2C(＝O)NR8R9；
其中当X6为C-OH且X7为N时，则含有X2的所述双环能够在
之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
108.如权利要求107所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIXB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、卤基或-C1-6烷基；
R4b为H、卤基、氰基、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9或R7SO2-；
R4c为H、卤基、甲基、乙基或氰基；
R4N为H、-C1-6烷基、-CH2C(＝O)NR8R9或-CD3；
其中，R4a、R4b或R4c中至少一个不为H；
R7为-NR8R9；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
109.如权利要求108所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
110.如权利要求108或109所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
111.如权利要求108或109所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
112.如权利要求108至111中任一项所述的化合物，其中R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
113.如权利要求108至112中任一项所述的化合物，其中R4a为H、-CH3或卤基。
114.如权利要求108至113中任一项所述的化合物，其中R4b为-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、R7SO2-、-C1-6烷基或氰基，且R4c为H。
115.如权利要求108至114中任一项所述的化合物，其中R4c为甲基、乙基或卤基，且R4b为H。
116.如权利要求108至115中任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
117.如权利要求108所述的化合物，其选自：
118.如权利要求107所述的化合物，其中所述化合物具有式(XXB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a为H、卤基或-C1-6烷基；
R4c为H、卤基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氰基、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
R4N为H、-C1-6烷基或-CD3；
其中当R4c为-OH时，则所述双环能够在之间互变异构化；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
119.如权利要求118所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H；
R4c为-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。
120.如权利要求118所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4a为H；
R4c为-OCD3、甲氧基、乙氧基或-NR8R9；
R4N为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R8和R9独立地为H或甲基；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
121.如权利要求118所述的化合物，其中R2为甲氧基、-OCD3或乙氧基。
122.如权利要求118至121中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
123.如权利要求118所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
124.如权利要求118所述的化合物，其中R4N为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
125.如权利要求118所述的化合物，其中R4a为H、-CH3或卤基。
126.如权利要求118所述的化合物，其中R4c为甲氧基、-OCD3、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基或-NR8R9。
127.如权利要求118所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
128.如权利要求118所述的化合物，其选自：
129.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(XXIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
X2、X4、X5和X6中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X4、X5和X6中不超过两个为N；
Z为CH或N；
R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
其中当X5为CR4且X4为C-OH时，则含有X2的所述环能够在之间互变异构化；
其中当X4为CR4且X2为C-OH时，则含有X2的所述环能够在之间互变异构化；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。
130.如权利要求129所述的化合物，其中所述化合物具有式(XXIIB)的结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；
其中：
Z为CH或N；
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4b、R4c和R4d每一个为H、卤基、羟基、-C1-6烷基、氰基、C1-6酰基-、-C(＝O)NR8R9或-NR8R9；
其中当R4b为羟基时，则具有R4b取代基的所述吡啶环能够在之间互变异构化；
其中当R4c为羟基时，则具有R4c取代基的所述吡啶环在之间互变异构化；
R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；且
每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或
可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且
每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。
131.如权利要求130所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢、甲基或氯；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4b为H；
R4c为-NHR8；其中R8为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R4d为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
132.如权利要求130所述的化合物，其中：
Z为CH；
R1为氢或氯；
R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；
R4b为H；
R4c为-NHR8；其中R8为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；
R4d为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；且
每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。
133.如权利要求130所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、甲氧基、-OCD3或乙氧基。
134.如权利要求130至133中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
135.如权利要求130所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。
136.如权利要求130所述的化合物，其中R4b为H或-CH3、-CD3、-CH2CH3。
137.如权利要求130所述的化合物，其中R4c为H或-NR8R9。
138.如权利要求130所述的化合物，其中R4d为H、C1-6酰基-或-C(＝O)NR8R9。
139.如权利要求130所述的化合物，其中R4b为H。
140.如权利要求130所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基或环丙基。
141.如权利要求130所述的化合物，其选自：
142.一种化合物，其选自以下之一：
143.一种药物组合物，其包含如权利要求1至142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和药学上可接受的载体。
144.一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
145.如权利要求144所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌和胃癌。
146.如权利要求144或145所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
147.如权利要求146所述的方法，其中所述癌症由EGFR的外显子20结构域中的突变引起。
148.如权利要求147所述的方法，其中EGFR的外显子20结构域中的所述突变选自NPG、ASV或T790M。
149.如权利要求148所述的方法，其中EGFR的外显子20结构域中的所述突变为T790M，同时存在外显子19插入突变或外显子21点突变。
150.如权利要求144至149中任一项所述的方法，其中所述患者对除如权利要求1至142中任一项所述的化合物外的激酶抑制剂具有抗性。
151.如权利要求150所述的方法，其中所述激酶抑制剂为EGFR抑制剂。
152.一种用于抑制有需要的患者中EGFR或其突变的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
153.如权利要求152所述的方法，其中所述突变在EGFR的外显子20结构域中。
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