WO2023098821A1 - 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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WO2023098821A1
WO2023098821A1 PCT/CN2022/135922 CN2022135922W WO2023098821A1 WO 2023098821 A1 WO2023098821 A1 WO 2023098821A1 CN 2022135922 W CN2022135922 W CN 2022135922W WO 2023098821 A1 WO2023098821 A1 WO 2023098821A1
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alkyl
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halogen
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张强
汪杰刚
叶品国
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上海艾力斯医药科技股份有限公司
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a class of pyrimidine compounds, their preparation method and application.
  • Tumor is one of the most important problems that endanger human health, and lung cancer is one of the malignant tumors that threaten people's health and life the most.
  • Lung cancer is mainly divided into small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC), of which about 80% are NSCLC.
  • SCLC small cell lung cancer
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the most common mutation in non-small cell lung cancer and targeted drugs is "epidermal growth factor receptor" (EGFR) mutation. Therefore, the use of epidermal growth factor receptor EGFR inhibitors-EGFR-TKI targeted drugs is one of the biggest research hotspots in the treatment of lung cancer.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • Epidermal growth factor receptor belongs to the protein tyrosine kinase (PTK) family, consisting of EGFR (Erb-B1), ErbB2 (HER-2/neu), Erb-B3 and Erb-B4, and is recognized as the Critical driver in cell growth and proliferation.
  • PTK protein tyrosine kinase
  • Overexpression and mutation of EGFR have been clearly confirmed to lead to uncontrolled cell growth, which is related to the disease process of most cancers, such as lung cancer, colon cancer, breast cancer and so on.
  • the first generation is reversible targeted drugs, such as gefitinib, erlotinib, and icotinib.
  • the second generation is irreversible targeted drugs, such as afatinib and dacomitinib.
  • the first and second generation targeted drugs are effective, most patients will develop drug resistance after 1-2 years of drug use.
  • 50% of drug resistance is related to T790M mutation.
  • the third-generation EGFR-targeted drug osimertinib can bind to the EGFR T790M mutation site and inhibit the tumor drug resistance caused by the T790M mutation.
  • the C797S mutation is manifested by the mutation of the cysteine residue to serine, which destroys the binding of the EGFR protein to the third-generation targeted drugs, thus preventing the unilateral phosphorylation of EGFR and the activation of downstream signaling pathways.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects of existing EGFR inhibitors with single structure and poor inhibitory effect on C797S mutation, and provide a class of pyrimidine compounds, their intermediates, preparation methods and applications.
  • the compound of the present invention has a novel structure, has good inhibitory effect on EGFR Del19/T790M/C797S mutation, and is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by EGFR.
  • the present invention provides a compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is a 5-10 membered heteroaryl group
  • R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 2 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen
  • R 3 is H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 4 is H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 6 is H, halogen, -CN, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen.
  • the halogens are independently F, Cl, Br or I.
  • the C 1 -C 4 alkyl groups in the C 1 -C 4 alkyl groups and the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl groups are independently methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl is independently trifluoromethyl, -CH 2 CH 2 Cl or -CH 2 CF 3 .
  • the ring A is indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, pyrimidinyl or pyrazolyl.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula I may be a conventional salt in the art, such as the methanesulfonate of the compound represented by formula I.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula I can be any pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula I.
  • the present invention provides a compound represented by formula II,
  • the present invention provides a compound represented by formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is a 5-10 membered heteroaryl group
  • R 1-1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 2-1 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 3-1 is H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 6-1 is H, halogen, -CN, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • the halogens are independently F, Cl, Br or I.
  • the C 1 -C 4 alkyl groups in the C 1 -C 4 alkyl groups and the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl groups are independently methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl is independently trifluoromethyl, -CH 2 CH 2 Cl or -CH 2 CF 3 .
  • the ring A is indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, pyrimidinyl or pyrazolyl.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula III may be a conventional salt in the art, such as trifluoroacetic acid salt of the compound represented by formula III.
  • the compound represented by the formula III can be any compound represented by the formula III.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula III can be any pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula III.
  • the present invention provides a compound represented by formula VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is a 5-10 membered heteroaryl group
  • R 1-2 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 2-2 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 6-2 is H, halogen, -CN, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 8-2 is C 1 -C 4 alkyl or is Substituted C 1 -C 4 alkyl
  • R 8-2-1 and R 8-2-2 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • the halogens are F, Cl, Br or I independently.
  • the C 1 -C 4 alkyl groups in the C 1 -C 4 alkyl groups and the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl groups are independently methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl is independently trifluoromethyl, -CH 2 CH 2 Cl or -CH 2 CF 3 .
  • the ring A is indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, pyrimidinyl or pyrazolyl.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula VI can be a conventional salt in the art, such as the trifluoroacetate salt of the compound represented by formula VI.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula VI can be,
  • the present invention provides a compound represented by formula V or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is a 5-10 membered heteroaryl group
  • R 1-3 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 2-3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen
  • R 3-3 is H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 4-3 is H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 6-3 is H, halogen, -CN, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen;
  • R 7-3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen.
  • the halogens are independently F, Cl, Br or I.
  • the C 1 -C 4 alkyl groups in the C 1 -C 4 alkyl groups and the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl groups are independently methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl is independently trifluoromethyl, -CH 2 CH 2 Cl or -CH 2 CF 3 .
  • the ring A is indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, pyrimidinyl or pyrazolyl.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula V can be a conventional salt in the art, such as the methanesulfonate of the compound represented by the formula V.
  • the compound represented by the formula V can be any compound represented by the formula V.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula V can be any pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula V.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound shown in formula I-a, which includes the following steps: in a ketone solvent, performing a salt-forming reaction with the compound shown in formula I and methanesulfonic acid to obtain the compound shown in formula I-a Compounds can be shown;
  • the ketone solvent can be a conventional solvent in the art, such as acetone.
  • the temperature of the salt-forming reaction may be a conventional temperature in the art, such as 40-60°C, such as 50°C.
  • the time of the salt-forming reaction is subject to the fact that the reaction does not continue.
  • the time of the salt-forming reaction can be 45 minutes to 90 minutes, preferably 60 minutes.
  • the preparation method of the compound shown in formula I-a may further include the following steps: in an organic solvent, in the presence of a base, carry out amide reaction between compound M and acetyl chloride to obtain the compound shown in formula I ;
  • the organic solvent can be a conventional organic solvent for this type of reaction in the art, such as dichloromethane.
  • the base can be a conventional base for this type of reaction in the art, such as triethylamine.
  • the temperature of the amide reaction may be a conventional temperature for this type of reaction in the art, for example -10°C to 0°C.
  • the post-treatment of the amide reaction can be the conventional post-treatment of this type of reaction in the art; for example, the post-treatment of the amide reaction can be extraction and washing with methylene chloride and saturated sodium bicarbonate, and Dichloromethane back extraction, washing.
  • the present invention also provides a preparation method for the compound shown in formula I, which includes the following steps: in an organic solvent, under the action of a base, react compound M with acetyl chloride to obtain the compound shown in formula I ;
  • the present invention also provides a preparation method of the compound shown in formula II, which includes the following steps: react compound P with methanesulfonic acid in a ketone solvent to obtain the compound shown in formula II;
  • the ketone solvent can be a conventional solvent in the art, such as acetone.
  • the reaction temperature may be a conventional temperature for this type of reaction in the art, such as 30-50°C, such as 35°C.
  • the reaction time is subject to the fact that the reaction does not continue, preferably the reaction time can be 2 hours to 6 hours, preferably 4 hours.
  • the post-treatment of the reaction may be a conventional post-treatment of this type of reaction in the art; for example, beating with ethyl acetate and drying at 50°C.
  • the preparation method of the compound shown in formula II may further include:
  • compound P-4 is aminated with N,N'-dimethylethylenediamine to obtain compound P-3;
  • the present invention also provides a preparation method of the compound represented by formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps: in a solvent, reacting the acid with compound N, optionally carrying out high performance liquid chromatography purification , to obtain the compound shown in formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the solvent is selected from one or a mixture of acetone and water.
  • the acid may be methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature may be a conventional temperature for this type of reaction in the art, for example, 50-55°C.
  • the reaction time is subject to the fact that the reaction does not continue, preferably the reaction time can be 36-72 hours, preferably 48 hours.
  • the post-treatment of the reaction may be a conventional post-treatment in this type of reaction in the art, for example, the post-treatment of the reaction may be beating of tetrahydrofuran and acetonitrile.
  • the purification conditions of the high performance liquid chromatography can be mobile phase A: 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; flow rate of 120mL/min; wavelength of 332nm.
  • the present invention also provides a preparation method of the compound represented by formula VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps: in a solvent, compound N-1 is heated to 70-90°C to carry out the addition reaction, which can be Optionally carry out high-performance liquid chromatography purification to obtain a compound as shown in formula VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the solvent may be a conventional solvent for this type of reaction in the art, such as water.
  • the temperature of the addition reaction may be a conventional temperature for this type of reaction in the art, for example, 70-90°C, preferably 80°C.
  • the conditions of the high performance liquid chromatography purification can be mobile phase A: 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution; mobile phase B: 0.1% trifluoroacetic acid acetonitrile solution; flow rate is 1.5mL/min .
  • the present invention also provides a preparation method of the compound represented by formula V or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps: in an organic solvent, in the presence of an oxidizing agent H2O2 , compound N-2 is oxidized reaction, optionally further carrying out a salt-forming reaction to obtain a compound shown in formula V or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the organic solvent can be a conventional organic solvent for this type of reaction in the art, such as ethanol.
  • the oxidation reaction temperature may be 40-60°C, preferably 50°C.
  • the salt-forming reaction condition can be a mixed solvent of acetone and water at a temperature of 20-30°C, and the oxidation product of compound N-2 can directly form a salt with methanesulfonic acid.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of substance X and pharmaceutical excipients;
  • the substance X is any of the following substances:
  • the present invention also provides an application of substance X or a pharmaceutical composition as described above in the preparation of an EGFR inhibitor, wherein the EGFR inhibitor is an EGFR Del19/T790M/C797S mutation inhibitor; in the application,
  • the EGFR inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, for example: as a standard sample or control sample to provide comparison, or to make a kit according to conventional methods in the art, for the inhibition of EGFR The effect provides quick detection;
  • the substance X is any of the following substances:
  • the present invention also provides an application of substance X or the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of medicine, characterized in that the medicine is used to treat and/or prevent diseases mediated by EGFR, or, the Medicines used to treat and/or prevent cancer;
  • the disease mediated by EGFR is a disease mediated by EGFR Del19/T790M/C797S mutation;
  • the substance X is any of the following substances:
  • the diseases mediated by EGFR can be diseases resistant to the first, second and third generation EGFR inhibitors, and the first, second and third generation EGFR inhibitors can be selected from gefitinib, erlotinib, Icotinib, afatinib, dacomitinib, and osimertinib.
  • the disease mediated by EGFR as described above may be a disease mediated by EGFR Del 19/T790M/C797S mutations.
  • a disease mediated by EGFR as described above may be cancer.
  • the cancer may be selected from colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer, as mentioned above , liver cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, esophageal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, glioma, glioblastoma One or more of gastrointestinal stromal tumors, cholangiocarcinoma, endometrial cancer, multiple myeloma, leukemia and melanoma.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients) acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, and the like.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • suitable inert solvent include inorganic acids and organic acids.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation comprising a compound of the present invention and a vehicle generally accepted in the art for the delivery of a biologically active compound to a mammal (eg, a human).
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert its biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to substances (such as pharmaceutical excipients) that do not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and are relatively non-toxic, that is, the substances can be administered to individuals without causing adverse effects Biologically react or interact in an undesirable manner with any component contained in the composition.
  • pharmaceutical excipient or “pharmaceutically acceptable carrier” refers to the excipients and additives used in the production of drugs and formulation of prescriptions, and refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except active ingredients.
  • the pharmaceutical excipient may be an inert filler, or provide a function, such as stabilizing the overall pH of the composition or preventing degradation of the active ingredients of the composition.
  • the pharmaceutical adjuvant can include one or more of the following adjuvants: binder, suspending agent, emulsifying agent, diluent, filler, granulating agent, adhesive, disintegrating agent, lubricant, anti-adhesive agent , glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, coloring agents, flavoring agents and sweeteners.
  • compositions of the present invention may be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, milling, encapsulating, entrapping or freeze-drying processes.
  • the pyrimidine compounds represented by formula I, formula II, formula III, formula VI, formula V or their pharmaceutically acceptable salts can be administered in any form of pharmaceutical composition.
  • These compositions may be prepared according to methods well known in the art of pharmacy and may be administered by various routes depending upon the need for local or systemic treatment and the area to be treated. Administration can be topical (including epidermal and transdermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal, and rectal delivery), pulmonary (eg, by powder or aerosol inhalation or insufflation, including by nebulizer; intratracheal or intranasal) , oral (solid and liquid preparations) or parenteral administration forms.
  • Examples of solid oral formulations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, gelcaps, and tablets.
  • Examples of liquid formulations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • Examples of topical formulations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum formulations.
  • Examples of formulations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry preparations that can be dissolved or suspended in pharmaceutically acceptable carriers, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • compositions and formulations for topical administration may include transdermal patches, salves, emulsions, ointments, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders.
  • suitable formulations of the pharmaceutical composition include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic formulations; aerosols: such as nasal sprays or inhalants.
  • Oral administration may include dosage forms formulated for once-daily or twice-daily (BID) administration.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal intramuscular or injection or infusion; or intracranial, eg, intrathecal or intraventricular, administration.
  • Parenteral administration can be in the form of a single bolus dose, or it can be by a continuous infusion pump.
  • Conventional pharmaceutical carriers, water, powder or oil bases, thickeners and the like may be necessary or desirable.
  • Pharmaceutical compositions comprising the present invention may also be in controlled or delayed release dosage forms (eg liposomes or microspheres).
  • treatment refers to therapeutic therapy or palliative measures.
  • treatment means: (1) amelioration of one or more biological manifestations of the disease or condition, (2) interference with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the condition or (b ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, Or (4) slowing the development of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • Treatment can also refer to prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment.
  • prevention refers to a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound which, when administered to a patient, is sufficient to effectively treat the diseases or conditions described herein.
  • a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted as necessary by those skilled in the art.
  • patient refers to any animal that is about to or has received the administration of the compound or composition according to the embodiments of the present invention, preferably a mammal, and most preferably a human.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being most preferred.
  • groups and substituents thereof can be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left.
  • C 1 -C 4 alkyl or C 1-4 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the abbreviated notation does not include carbons that may be present in substituents of the stated group.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure have been replaced by a particular substituent.
  • the substituents are independent of each other, that is, the one or more substituents may be different from each other or the same .
  • a substituent may substitute at each substitutable position of the substituent. When more than one position in a given formula can be substituted by one or more substituents selected from a particular group, then the substituents can be substituted at each position the same or differently.
  • C x -C y alkyl or "C xy alkyl” refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing x to y carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl or “C 1-6 alkyl” specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkane
  • C 1 ⁇ C 4 alkyl specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl (i.e. propyl, including n-propyl and isopropyl), C 4 alkyl (i.e. butyl, including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl).
  • moiety As used herein, the terms “moiety”, “structural moiety”, “chemical moiety”, “group”, “chemical group” refer to a specific segment or functional group in a molecule. Chemical moieties are generally considered to be chemical entities embedded or attached to molecules.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables recited for that group are to be understood as linking groups.
  • the Markush group definition for that variable recites “alkyl,” it is understood that “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • alkyl group when an alkyl group is clearly indicated as a linking group, then the alkyl group represents a linked alkylene group, for example, the group "halo-C 1-4 alkyl "C 1-4 alkyl in " should be understood as C 1-4 alkylene.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially F or Cl.
  • alkyl as a group or part of another group (such as used in haloalkyl, deuterated alkyl, etc. groups), is meant to include branched and straight chains with the specified number of carbon atoms.
  • Chain saturated aliphatic hydrocarbon group consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 1 to 12 (preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4) carbon atoms, and through a single bond
  • the propyl group is a C3 alkyl group (including isomers, such as n-propyl or isopropyl);
  • the butyl group is a C4 alkyl group (including isomers, such as n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl);
  • pentyl is C 5 alkyl (including isomers, such as n-pentyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl
  • Examples include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, n-octyl, nonyl, decyl and similar alkyl groups.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing heteroatoms, preferably containing 1, 2 or 3 aromatic 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic rings independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • furyl pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, diazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl , thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinoline base, isoquinolinyl, etc.
  • the present invention adopts traditional methods of mass spectrometry and elemental analysis, and the steps and conditions can refer to the conventional operating steps and conditions in the art.
  • the present invention employs standard nomenclature and standard laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, synthetic organic chemistry and optics. In some cases, standard techniques are used for chemical synthesis, chemical analysis, and performance testing of light-emitting devices.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is: the pyrimidine compound has a good inhibitory effect on the EGFRDel19/T790M/C797S mutation, and is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by EGFR, such as inhibiting the first, second and third generation EGFR Drug-resistant diseases, such as diseases mediated by EGFR Del19/T790M/C797S mutations.
  • Acetonitrile (1.2L) and triethylamine (167g, 5.0eq) were added to the concentrate, stirring was started, and the temperature was raised to 80°C for 2 hours. After monitoring that there was no intermediate product, the temperature was lowered to 20-30°C, and water was added to the system ( 2L), extracted twice with dichloromethane (1.2L ⁇ 2), combined the organic phases, concentrated under reduced pressure, spin-dried to obtain a brown solid, added ethanol (1.0L), heated to 75°C for hot beating, and naturally cooled to Suction filtration at 20-30°C to obtain a yellow solid crude product, which was dried by air at 50°C to obtain 100g, with a liquid phase detection purity of 97.9%.
  • the above 810g crude product and 502g crude product were combined and enriched by column chromatography to obtain 462.6g of the crude product of the prepared sample.
  • the crude product of the prepared sample was dissolved in a mixed solvent of N,N-dimethylformamide and acetonitrile with a volume ratio of 1:1.2, and then prepared by liquid phase to obtain compound VI-1 with a purity of more than 99%.
  • the solid obtained by suction filtration was then transferred to a reaction flask, and acetonitrile (300 mL) was added, and after stirring for 3 hours at 20-30° C., methyl tert-butyl ether (300 mL) was added dropwise, and stirring was continued for 1 hour after the addition was complete. , the reaction solution was suction filtered, and the filter cake was dried at 50°C to obtain 24.0 g of a yellow solid with a purity of 99.9% and a yield of 87.8%.
  • Test Example 1 Proliferation inhibitory effect on PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S cells
  • SRB method The sulforhodamine B method (SRB method) was used to determine the effect of the compound on human non-small cell lung cancer PC-9 exogenously stably overexpressed EGFR protein in vitro, which has the Del19/T790M/C797S triple mutation PC-9-EGFR-Del19-T790M- Proliferation inhibitory activity of C797S cells.
  • PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S cells were purchased from Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd.
  • PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S cells were cultured in RPMI1640 complete medium containing puromycin (2 ⁇ g/ml) and 10% fetal bovine serum. Take PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S cells in the logarithmic growth phase, seed them in 96-well plates at a cell density of 5000 cells/135 ⁇ L complete medium/well, and place them at 37°C with 5% CO 2 Incubate in a constant temperature incubator for 24 hours to ensure that the cells are completely attached to the wall.
  • Each compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) in advance to prepare a 10 mM stock solution, and then the compounds were diluted with DMSO and complete medium in sequence.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the remaining non-growth control group was cultured immediately, and the other 96-well plates were cultured in a constant temperature incubator containing 5% CO 2 at 37° C. for 72 hours before the culture was terminated.
  • the method for terminating the culture is as follows: add 50 ⁇ L of pre-cooled (4°C) 50% trichloroacetic acid aqueous solution to each well, place and fix at 4°C for 1 hour, wash with purified water at least 5 times, and dry naturally in the air or in an oven at 60°C.
  • Cell proliferation inhibition rate [(OD 72 hours negative control group -OD 72 hours administration compound group )/(OD 72 hours negative control group -OD no growth control group )] ⁇ 100%.
  • test results show that the compound of the present invention has good growth inhibitory activity on PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S cells.

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Abstract

提供一种嘧啶类化合物、其制备方法及应用。具体地，提供一种式I 所示化合物或其药学上可接受的盐。该化合物结构新颖，对EGFRDel19/T790M/C797S 突变具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR 介导的多种疾病。

Description

一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2021年12月1日的中国专利申请2021114525077的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
肿瘤是危害人类健康的最重要问题之一，而肺癌是对人们健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80％为NSCLC。而非小细胞肺癌中最常见，且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”(EGFR)突变。因此，表皮生长因子受体EGFR抑制剂-EGFR-TKI靶向药的使用，是肺癌治疗的一个最大研究热点。
表皮生长因子受体(EGFR)属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，由EGFR(Erb-B1)、ErbB2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成，被确认为是在细胞生长和增殖过程中至关重要的驱动因素。EGFR的过度表达和突变已被明确证实将导致不可控的细胞生长，与大部分癌症疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。
目前，上市的EGFR抑制剂有一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能与EGFR T790M突变位点结合，抑制由T790M突变引起的肿瘤耐药，它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。然而第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因为C797S突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR单边的磷酸化以及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的治疗手段。
所以，针对C797S突变，克服奥西替尼耐药，为患者提供更加安全有效的EGFR抑制剂具有非常重要的研究意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的EGFR抑制剂结构单一、对C797S突变抑制效果差的缺陷，而提供了一类嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用。本发明的化合物结构新颖，对EGFR Del19/T790M/C797S突变具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病。
本发明提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022135922-appb-000001
环A为5～10元杂芳基；
R 1为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 2为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 3为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 4为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 6为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基。
在本发明的某一方案中，所述卤素独立地为F、Cl、B r或I。
在本发明的某一方案中，所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的某一方案中，所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3。
在本发明的某一方案中，所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基。
在本发明的某一方案中，所述式I所示化合物的药学上可接受的盐可为本领域常规的盐，例如式I所示化合物的甲磺酸盐。
在本发明的某一方案中，所述式I所示化合物可为
Figure PCTCN2022135922-appb-000002
在本发明的某一方案中，所述式I所示化合物的药学上可接受的盐可为
Figure PCTCN2022135922-appb-000003
本发明提供了一种式II所示化合物，
Figure PCTCN2022135922-appb-000004
本发明提供了一种式III所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022135922-appb-000005
环A为5～10元杂芳基；
R 1-1为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 2-1为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 3-1为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 6-1为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
Figure PCTCN2022135922-appb-000006
为三氟乙酸根或甲磺酸根。
在本发明的某一方案中，所述卤素独立地为F、Cl、B r或I。
在本发明的某一方案中，所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的某一方案中，所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3。
在本发明的某一方案中，所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基。
在本发明的某一方案中，所述式III所示化合物的药学上可接受的盐可为本领域常规的盐，例如式III所示化合物的三氟乙酸盐。
在本发明的某一方案中，所述式III所示化合物可为
Figure PCTCN2022135922-appb-000007
在本发明的某一方案中，所述式III所示化合物的药学上可接受的盐可为
Figure PCTCN2022135922-appb-000008
本发明提供了一种式VI所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022135922-appb-000009
环A为5～10元杂芳基；
R 1-2为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 2-2为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 6-2为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 8-2为C 1-C 4烷基或被
Figure PCTCN2022135922-appb-000010
取代的C 1-C 4烷基；
R 8-2-1、R 8-2-2独立地为氢、C 1-C 4烷基或被卤素取代的C 1-C 4烷基；
Figure PCTCN2022135922-appb-000011
为三氟乙酸根或甲磺酸根。
在本发明的某一方案中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I。
在本发明的某一方案中，所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的某一方案中，所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3。
在本发明的某一方案中，所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基。
在本发明的某一方案中，所述式VI所示化合物的药学上可接受的盐可为本领域常规的盐，例如式VI所示化合物的三氟乙酸盐。
在本发明的某一方案中，所述式VI所示化合物可为
Figure PCTCN2022135922-appb-000012
在本发明的某一方案中，所述式VI所示化合物的药学上可接受的盐可为，
Figure PCTCN2022135922-appb-000013
本发明提供了一种式V所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022135922-appb-000014
环A为5～10元杂芳基；
R 1-3为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 2-3为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 3-3为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 4-3为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 5-3为
Figure PCTCN2022135922-appb-000015
R 6-3为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
R 7-3为氢、C 1-C 4烷基或被卤素取代的C 1-C 4烷基。
在本发明的某一方案中，所述卤素独立地为F、Cl、B r或I。
在本发明的某一方案中，所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地 为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的某一方案中，所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3。
在本发明的某一方案中，所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基。
在本发明的某一方案中，所述式V所示化合物的药学上可接受的盐可为本领域常规的盐，例如式V所示化合物的甲磺酸盐。
在本发明的某一方案中，所述式V所示化合物可为
Figure PCTCN2022135922-appb-000016
在本发明的某一方案中，所述式V所示化合物的药学上可接受的盐可为
Figure PCTCN2022135922-appb-000017
本发明还提供了一种如式I-a所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在酮类溶剂中，将所述如式I所示化合物与甲磺酸进行成盐反应得到如式I-a所示化合物即可；
Figure PCTCN2022135922-appb-000018
各基团定义如上所述。
在本发明的某一方案中，所述酮类溶剂可为本领域常规溶剂，例如丙酮。
在本发明的某一方案中，所述成盐反应的温度可为本领域常规温度，例如40～60℃，例如50℃。
在本发明的某一方案中，所述成盐反应的时间以该反应不再进行为准，优选所述成盐反应时间可为45分钟～90分钟，优选60分钟。
所述如式I-a所示化合物的制备方法，还可进一步包括下述步骤，有机溶剂中，碱的存在下，将化合物M与乙酰氯进行酰胺反应，得到所述如式I所示化合物即可；
Figure PCTCN2022135922-appb-000019
在本发明的某一方案中，所述有机溶剂可为本领域该类反应常规有机溶剂，例如二氯甲烷。
在本发明的某一方案中，所述碱可为本领域该类反应常规碱，例如三乙胺。
在本发明的某一方案中，所述酰胺反应的温度可为本领域该类反应常规温度，例如-10℃～0℃。
在本发明的某一方案中，所述酰胺反应的后处理可为本领域该类反应常规后处理；例如所述酰胺反应的后处理可为二氯甲烷和饱和碳酸氢钠萃洗，再用二氯甲烷反萃，洗涤。
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，碱的作用下，将化合物M与乙酰氯进行酰胺反应，得到如式I所示化合物即可；
Figure PCTCN2022135922-appb-000020
各基团定义如上所述；所述酰胺反应的反应条件可如上所述。
本发明还提供了一种如式II所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：酮类溶剂中，将化合物P与甲磺酸进行反应，得到如式II所示化合物即可；
Figure PCTCN2022135922-appb-000021
在本发明的某一方案中，所述酮类溶剂可为本领域常规溶剂，例如丙酮。
在本发明的某一方案中，所述反应温度可为本领域该类反应常规温度，例如30～50℃，例如35℃。
在本发明的某一方案中，所述反应的时间以该反应不再进行为准，优选所述反应时间可为2小时～6小时，优选4小时。
在本发明的某一方案中，所述反应的后处理可为本领域该类反应常规后处理；例如乙酸乙酯打浆、50℃干燥。
所述如式II所示化合物的制备方法，还可进一步地包括：
(1)N，N-二甲基甲酰胺中，将化合物P-4与N，N’-二甲基乙二胺进行氨基化反应，得到化合物P-3；
(2)二氯甲烷中，三乙胺的存在下，将化合物P-3与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物P-2；
(3)乙醇和水中，用保险粉还原化合物P-2得到化合物P-1；
(4)二氯甲烷中，三乙胺的存在下，将化合物P-1与3-氯丙酰氯反应，得到化合物P；
Figure PCTCN2022135922-appb-000022
本发明还提供了一种如式III所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将酸与化合物N反应，可选地进行高效液相色谱法纯化，得到如式III所示化合物或其药学上可接受的盐即可；
Figure PCTCN2022135922-appb-000023
各基团定义如上所述。
在本发明的某一方案中，所述溶剂选自丙酮和水中的一种或两者的混合。
在本发明的某一方案中，所述酸可为甲磺酸、三氟乙酸。
在本发明的某一方案中，所述反应的温度可为本领域该类反应常规温度，例如50-55℃。
在本发明的某一方案中，所述反应的时间以该反应不再进行为准，优选所述反应时间可为36～72小时，优选48小时。
在本发明的某一方案中，所述反应的后处理可为本领域该类反应中常规后处理，例如，所述反应后处理可为四氢呋喃和乙腈打浆。
在本发明的某一方案中，所述高效液相色谱法纯化的条件可为流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：乙腈；流速为120mL/min；波长为332nm。
本发明还提供了一种如式VI所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将化合物N-1升温至70～90℃进行加成反应，可选地进行高效液相色谱法纯化，得到如式VI所示化合物或其药学上可接受的盐即可；
Figure PCTCN2022135922-appb-000024
各基团定义如上所述。
在本发明的某一方案中，所述溶剂可为本领域该类反应常规溶剂，例如水。
在本发明的某一方案中，所述加成反应的温度可为本领域该类反应常规温度，例如70～90℃，优选80℃。
在本发明的某一方案中，所述高效液相色谱法纯化的条件可为流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液；流速为1.5mL/min。
本发明还提供了一种如式V所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，在氧化剂H 2O 2的存在下，化合物N-2进行氧化反应，可选地进一步进行成盐反应，得到如式V所示化合物或其药学上可接受的盐即可；
Figure PCTCN2022135922-appb-000025
各基团定义如上所述。
在本发明的某一方案中，所述有机溶剂可为本领域该类反应常规有机溶剂，例如乙醇。
在本发明的某一方案中，所述氧化反应温度可为40～60℃，优选50℃。
在本发明的某一方案中，所述成盐反应条件可为丙酮和水混合溶剂中，温度20～30℃下，化合物N-2的氧化产物与甲磺酸直接成盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质X和药用辅料；
所述的物质X为下述任一物质：
(1)如上所述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
(2)如上所述如式II所示化合物；
(3)如上所述如式III所示化合物或其药学上可接受的盐；
(4)如上所述如式VI所示化合物或其药学上可接受的盐；
或(5)如上所述如式V所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X或如前所述的药物组合物在制备EGFR抑制剂中的应用，所述的EGFR抑制剂为EGFR Del19/T790M/C797S突变抑制剂；在所述应用中，所述EGFR抑制剂可用于哺 乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制EGFR的效果提供快速检测；
所述物质X为下述任一物质：
(1)如上所述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
(2)如上所述如式II所示化合物；
(3)如上所述如式III所示化合物或其药学上可接受的盐；
(4)如上所述如式VI所示化合物或其药学上可接受的盐；
或(5)如上所述如式V所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X或如前所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防由EGFR介导的疾病，或者，所述药物用于治疗和/或预防癌症；
所述由EGFR介导的疾病为由EGFRDel19/T790M/C797S突变介导的疾病；
所述的物质X为下述任一物质：
(1)如上所述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
(2)如上所述如式II所示化合物；
(3)如上所述如式III所示化合物或其药学上可接受的盐；
(4)如上所述如式VI所示化合物或其药学上可接受的盐；
或(5)如上所述如式V所示化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述由EGFR介导的疾病可为对第一、二、三代EGFR抑制剂耐药的疾病，所述第一、二、三代EGFR抑制剂可选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼。
如上所述由EGFR介导的疾病可为由EGFR Del19/T790M/C797S突变介导的疾病。
如上所述由EGFR介导的疾病可为癌症。
如上所述癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Phanmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and  Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
在本申请中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe，2009Sixth Edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
当用作药物时，所述如式I、式II、式III、式VI、式V所示的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可根据药学领域熟知的方法制备，可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给予可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(BID)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种 或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和″March′s Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C 1～C 4烷基或C 1-4烷基是指具有总共1、2、3或4个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“C x～C y烷基″或“C x-y烷基″是指含 有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“C 1～C 6烷基”或“C 1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基；“C 1～C 4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C 4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C 1～C 4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C 1～C 4烷基”本身或“未取代的C 1～C 4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C 1-4烷基”中的C 1-4烷基应当理解为C 1-4亚烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指F或Cl。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，更优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为C 3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C 4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C 5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C 6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“...独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“...独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该嘧啶类化合物对EGFRDel19/T790M/C797S突变具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病，例如对第一、二、三代EGFR抑制剂耐药的疾病，又例如由EGFR Del19/T790M/C797S突变介导的疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
化合物I-1、化合物I-2的合成工艺
Figure PCTCN2022135922-appb-000026
化合物I-1的制备：
反应瓶中加入化合物1(50.0g，1.0eq)及二氯甲烷(425mL)，开启搅拌，加入三乙胺(17.2g， 1.5eq)，控制反应液内温在-10℃～0℃范围内滴加入乙酰氯(10.0g，1.5eq)的二氯甲烷(325mL)溶液。滴加完毕，监控反应完毕，抽滤，得固体湿品，转入反应瓶中，加入二氯甲烷(500mL)和饱和碳酸氢钠(500mL)萃洗，测水相pH为7-8，分液，水相再用二氯甲烷(500mL)反萃一次，合并有机相，纯化水(500mL)洗一次，分液，有机相减压浓缩，得固体55g。向固体中加入四氢呋喃(40mL)，固体于室温下搅拌至全溶后，再向其中滴加正庚烷(120mL)，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，滤饼干燥，得灰白色固体36.5g，纯度99.7％，收率77％。
MS m/z：557.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.78(s，1H)，8.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.27(t，J＝4.9Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.10(m，3H)，4.98(q，J＝9.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.48(d，J＝6.6Hz，4H)，2.24(s，6H)，2.07(s，3H).
化合物I-2的制备：
反应瓶中加入I-1(3.0g，1.0eq)及丙酮(21mL)，开启搅拌，加热升温至50℃，滴加入甲磺酸(518mg，0.99eq)的丙酮(9mL)混合液，滴加完毕保温继续搅拌1小时，降温至20℃，抽滤，50℃减压干燥，得类白色固体2.9g，纯度99.9％，收率82.5％。
MS m/z：557.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.55(s，1H)，9.21(s，1H)，8.46(s，1H)，8.41(s，1H)，8.30(d，J＝5.4Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.14(m，3H)，5.01(q，J＝9.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.85(d，J＝11.3Hz，9H)，2.44(d，J＝1.0Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.09(s，3H).
13C-NMR((400MHz，DMSO-d 6)δ169.97，162.03，160.14，157.20，148.47，147.79，137.66，133.25，131.46，128.25，125.49，125.46，122.73，122.12，121.82，120.82，119.96，118.24，117.00，112.32，110.43，107.24，62.32，54.11，46.23，42.63，40.16，40.08，32.97，23.27.
实施例2
化合物II的合成工艺
Figure PCTCN2022135922-appb-000027
P-3的制备
反应瓶中依次加入碳酸钾(95.7g，1.5eq)、N，N’-二甲基乙二胺(204.0g，5.0eq)、N，N-二甲基甲酰胺(3L)，开启搅拌，内温加热至50℃，控温在50-70℃范围内分批加入P-4(300.0g，1.0eq)，加入完毕，继续搅拌并液相监控原料反应完全后，再向反应体系加入水(3L)。加完毕后，降温至20-25℃，抽滤，滤饼在50℃鼓风干燥20小时，得黄色固体粉末183g，收率74.7％，液相纯度99.3％。
MS m/z：531.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.66(s，1H)，8.47(s，1H)，8.36-8.20(m，3H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.14(m，2H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，5.11(q，J＝8.9Hz，2H)，3.92(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.54(s，3H)，1.22(s，1H).
P-2的制备
反应瓶中依次加入P-3(183g，1.0eq)和二氯甲烷(1.1L)，开启搅拌，再加入三乙胺(52.4g，1.5eq)，反应体系降温至0℃，并控制内温在0-10℃范围内滴加二碳酸二叔丁酯(90.3g，1.2eq)的二氯甲烷(360mL)混合溶液，滴加完毕后升温至20-30℃继续搅拌，液相监测原料反应完全，向体系加入水(1.8L)，搅拌后分出有机相，并用水(1.8L)再洗萃一次，分液，取有机相减压浓缩，得到的粗品再加入乙醇(540mL)，室温打浆30分钟，抽滤，固体50℃鼓风干燥20小时，得黄色固体粉末210g，收率96.5％，液相纯度100％。
MS m/z：631.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.65(d，1H)，8.45(s，1H)，8.07-8.41(m，3H)，7.51(d，1H)，7.14-7.30(m，2H)，7.07(t，1H)，4.93-5.25(m，2H)，3.89(s，3H)，3.78-3.90(m，2H)，3.48-3.55(m，2H)，2.89(s，3H)，2.84(d，3H)， 1.35(d，9H).
P-1的制备
反应瓶中加入P-2(210g，1.0eq)、乙醇(1.05L)和水(1.05L)，开启搅拌，内温加热至45℃，分批加入保险粉(1452g，18eq)，加入完毕后监控原料反应完全，体系降温至室温，静置分层，分出有机相，水相加入水(1L)溶清，再用乙酸乙酯(0.5L×2)反萃提取两次，合并有机相，减压旋蒸，旋干所得粗品加入二氯甲烷(1.5L)，溶清后经硅藻土介质抽滤，滤液减压浓缩得棕色固状物200g，收率100％，液相纯度87.3％。
MS m/z：601.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.22-8.38(m，3H)，7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(d，1H)，7.21-7.30(m，IH)，7.04-7.18(m，2H)，4.80-4.95(m，2H)，4.48(s，2H)，3.87(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，2.78-2.82(m，2H)，2.73(s，3H)，1.39(s，9H).
P的制备
反应瓶中依次加入P-1(200g)、二氯甲烷(2L)、三乙胺(67g，2.0eq)，开启搅拌，内温降至5℃，滴加3-氯丙酰氯(63g，1.5eq)的二氯甲烷(400mL)混合溶液，滴加完毕升温至20-30℃反应1小时，监控原料反应完全，反应液减压浓缩至干。
浓缩物中加入乙腈(1.2L)、三乙胺(167g，5.0eq)，开启搅拌，升温加热至80℃反应2小时，监测至没有中间态产物，降温至20-30℃，体系加入水(2L)，用二氯甲烷(1.2L×2)提取两次，合并有机相，减压浓缩，旋干得棕色固状物，加入乙醇(1.0L)，加热至75℃热打浆，自然降温至20-30℃，抽滤，得黄色固体粗品，50℃鼓风烘干得100g，液相检测纯度为97.9％。
将上述样品再加入乙腈(1.5L)，加热至75℃溶清，搅拌半小时，滴加水(1.5L)，加毕后，降温至20-30℃搅拌半小时，抽滤，50℃鼓风烘干得90g黄色固体粉末，收率41.3％，液相纯度99.5％。
MS m/z：655.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.41-8.22(m，4H)，8.11(s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.11(m，3H)，6.60(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，6.25(dd，J＝17.1，2.0Hz，1H)，5.79-5.71(m，1H)，5.01(d，J＝16.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.35-3.38(m，5H)，2.93(s，3H)，2.80-2.76(m，2H)，1.38(s，9H).
化合物II的制备
反应瓶中加入P(90g，1.0eq)和丙酮(1.1V)，开启搅拌，升温加热至35℃，滴加甲磺酸(105.7g，8.0eq)的丙酮(270mL)混合溶液，滴加完毕后继续保温搅拌反应4小时，液相监测至原料反应完全，降温至室温，抽滤，得黄色固体粗品湿品140g，液相纯度为99.7％。
将上述粗品140g加至反应瓶中，加入乙酸乙酯(0.7L)，加热至65℃回流打浆1小时，再降温搅拌过夜，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥8小时得103.5g的黄色固体粉末，收率89.27％，液相纯度99.7％。
MS m/z：555.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.81(s，1H)，8.82(s，1H)，8.46(s，2H)，8.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.63(dd，J＝17.0，10.2Hz， 1H)，6.29(dd，J＝17.0，1.9Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.2，1.9Hz，1H)，4.96(dd，J＝18.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.72(t，J＝6.3Hz，2H)，3.20(t，J＝6.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.67(t，J＝5.4Hz，3H)，2.42(s，9H).
13C NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ167.18，163.66，153.15，150.85，143.77，138.96，138.23，136.03，131.17，128.06，127.39，125.45，125.30，123.51，122.65，122.54，122.40，119.78，116.57，111.43，111.23，106.07，62.51，62.17，61.83，61.48，47.45，45.86，39.73，39.32，33.68，32.73
实施例3
化合物III-1合成工艺
Figure PCTCN2022135922-appb-000028
化合物III-1的制备
向反应瓶中依次加入化合物2(779.7g，1.0eq)、丙酮(7.8L)及水(1.8L)，开启搅拌，升温至50-55℃，滴加甲磺酸(130.4g，0.99eq)与丙酮(2.3L)的混合溶液，滴加完毕保温搅拌48小时，然后将反应液减压浓缩，浓缩完毕后再加入四氢呋喃(3.9L)和乙腈(3.9L)，回流打浆，热抽滤，母液浓缩，得到873g粗品。粗品经液相制备得到纯度为99％以上的化合物III-1。
液相制备方法：
取上述粗品，用体积比为1∶1的乙腈和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂溶解，经下述仪器及方法制备分离，冷冻干燥得到杂质D。
仪器：Shimadzu LC-20AP Prep HPLC(ACSSH PreL-GB)
柱子：Luna C1810μm，250*50mm I.D.
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液        流动相B：乙腈
流速：120mL/min                     波长：332nm
梯度：流动相B 5-50％ 30min线性梯度  温度：室温
MS m/z：1137.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.92(s，1H)，9.72(s，1H)，8.62(d，J＝9.9Hz，2H)，8.25(t，J＝6.2Hz，3H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.55(dd，J＝8.3，2.8Hz，2H)，7.34(t，J＝6.0Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.17(dt，J＝14.4，7.6Hz，2H)，6.24(dd，J＝17.1，1.9Hz，1H)，5.75(dd，J＝10.2，2.0Hz，1H)，5.01-4.90(m，4H)，3.90(s，6H)，3.73(q，J＝7.6，7.0Hz，4H)，3.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.35(q，J＝6.1Hz，2H)，3.15(s，6H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.96(d，J＝3.5Hz，6H)，2.86(d，J＝4.1Hz，6H).
13CNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ167.79，164.78，163.86，159.00，158.66，158.32，157.99，157.08，150.49，149.20，137.91，136.18，134.93，131.26，128.13，127.03，125.49，125.36，122.81，122.60，125.25，122.05，121.84，121.69，120.80，119.84，117.86，116.12，115.90，114.93，111.99，111.85，110.84， 110.78，106.4，62.53，62.19，62.10，61.76，60.38，60.10，53.59，50.16，46.42，45.25，42.61，39.30，39.09，33.34，28.84
实施例4
化合物VI-1合成工艺
Figure PCTCN2022135922-appb-000029
化合物VI-1的制备
反应瓶中依次加入化合物3(800g)和水(8L)，开启搅拌，升温至80℃反应36小时，再降温冷却至20-30℃，抽滤，取滤液进行减压浓缩，得到粗品810g。
反应瓶中依次加入化合物3(500g)和水(5L)，开启搅拌，升温至80℃反应36小时，再降温冷却至20-30℃，抽滤，取滤液进行减压浓缩，得到粗品502g。
上述810g粗品和502g粗品合并，经柱层析富集得制备样粗品462.6g。制备样粗品经体积比为1∶1.2的N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂溶解，再经液相制备得到纯度为99％以上的化合物VI-1。
液相制备：
仪器：Shimadzu 20A HPLC
柱子：Ultimate LP-C184.6×150mm，5μm
柱温：40℃
流速：1.5mL/min
检测器：UV 220nm，215nm，254nm
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液
流动相B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
进样量：1μL
梯度：
Time(min) A％ B％
0 90 10
10 20 80
15 20 80
15.01 90 10
20 90 10
MS m/z：1137.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.31(s，1H)，9.98(br，1H)，9.93(s，2H)，9.84(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.37(d，J＝7.1Hz，1H)，8.22(t，J＝11.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.32-7.19(m，3H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，6.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.81(d，J＝10.3Hz，1H)，4.96(q，J＝9.0Hz，3H)，4.85(q，J＝8.9Hz，3H)，4.60(t，J＝6.4Hz，3H)，3.86(d，J＝19.8Hz，8H)，3.69(d，J＝6.9Hz，2H)，3.44-3.29(m，4H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.91-2.83(m，15H).
13CNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ169.47，163.71，163.21，161.94，160.35，158.50，157.34，150.92，149.63，148.23，147.04，146.83，144.48，137.66，137.63，135.25，133.22，131.85，128.99，128.66，126.44，125.50，125.02，123.18，122.69，122.47，122.07，121.77，118.34，116.13，115.70，112.44，112.36，110.37，110.28，107.02，98.37，61.42，55.70，55.67，47.90，44.48，44.46，44.19，40.09，39.00，33.47，33.15，33.01
实施例5
化合物V-1合成工艺
Figure PCTCN2022135922-appb-000030
化合物V-1的制备
将化合物2(20g，35mmol，1.0eq)和乙醇(200mL)加入反应瓶中，开启搅拌，加入双氧水16g(140mmol，4.0eq)，升温至50℃并保温搅拌反应过夜。监控反应完毕，向其中滴加甲基叔丁基醚(500mL)，滴加完毕后，反应体系温度降至室温，大量固体析出，抽滤得游离态湿品。
将上述湿品转入瓶中，加入丙酮和水混合溶剂(240mL，15∶1)搅拌均匀，控温在20-30℃滴加甲磺酸13.5g(140mmol，4eq)与丙酮(60mL)的混合溶液。滴加完毕，继续搅拌4小时，反应液抽滤。抽滤得到的固体再转入反应瓶中，加入乙腈(300mL)，在20-30℃条件下继续搅拌3小时后，滴加入甲基叔丁基醚(300mL)，滴加完毕继续搅拌1小时，抽滤反应液，滤饼经50℃干燥，得黄色固体24.0g，纯度99.9％，收率87.8％。
MS m/z：585.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，9.72(s，1H)，8.77(s，1H)，8.20(br，1H)，7.92(br，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(br，1H)，6.55(dd，J＝17.0，10.3Hz，1H)，6.23(dd，J＝17.1，2.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝10.1，2.0Hz，1H)，4.95(q，J＝9.0Hz，2H)，3.93(s，3H)3.91(s，4H)，3.53(s，6H)，3.01(s，3H)，2.41(s，6H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ.167.08，163.96，153.29，151.22，138.85，138.20，131.25，127.04，125.46，125.06，123.48，122.85，122.68，115.10，111.44，111.20，106.02，64.51，62.21，61.94，61.67，56.07，45.34，39.71，38.70，33.66
测试实施例1：对PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S细胞的增殖抑制作用
通过磺酰罗丹明B法(SRB法)测定化合物在体外对人非小细胞肺癌PC-9外源稳定过表达EGFR蛋白存在Del19/T790M/C797S三突变的PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S细胞购自南京科佰生物科技有限公司。
PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S细胞培养于含嘌呤霉素(2μg/ml)的含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中。取处于对数生长期的PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S细胞，按5000细胞/135μL完全培养基/孔的细胞密度，接种在96孔板中，置于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养24小时确保细胞完全贴壁。将各化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mM的储存液，再依次用DMSO、完全培养基稀释化合物。取出接种细胞的96孔板，取其中一块单独作为无生长对照组(0小时细胞无生长的培养基对照组)；其他96孔板则每孔加入15μL的不同浓度化合物，使其终浓度为2500、625、156.25、39.06、9.77、2.44、0.61、0.15、0.04、0.01nM，每个化合物浓度设置三个复孔，并设阴性对照组(含细胞、未加化合物的培养基对照组)，每个孔中DMSO的浓度均为0.5％。
留出的无生长对照组即刻终止培养，其他的96孔板继续于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养72小时再终止培养。终止培养方法如下：每孔加入50μL预冷(4℃)的50％三氯乙酸水溶液，4℃放置固定1小时，用纯化水洗涤至少5次，空气中自然干燥或60℃烘箱干燥。
用含1％冰乙酸的纯化水配制4mg/mL的SRB溶液，每孔加入100μL，室温染色1小时，弃上清，用1％冰乙酸洗涤至少5次除去非特异结合，干燥待用。每孔加入150μL的10mM的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(Tris-HCl溶液)溶解，在510nm波长处测光密度值(OD值)，并进行数据整理计算细胞增殖抑制率。
细胞增殖抑制率＝[(OD 72小时阴性对照组-OD 72小时给药化合物组)/(OD 72小时阴性对照组-OD 无生长对照组)]×100％。
使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值，结果见表1。
表1
Figure PCTCN2022135922-appb-000031
Figure PCTCN2022135922-appb-000032
测试结果表明本发明化合物对PC-9-EGFR-Del19-T790M-C797S细胞具有良好的增殖抑制活性。

Claims (18)

  1. 一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022135922-appb-100001
    环A为5～10元杂芳基；
    R 1为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 2为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 3为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 4为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 6为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基。
  2. 如权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其满足下述条件的一种或多种：
    (1)所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；
    (2)所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (3)所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3；
    (4)所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基；
    (5)所述式I所示化合物的药学上可接受的盐为式I所示化合物的甲磺酸盐；
    (6)所述式I所示化合物可为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100002
    (7)所述式I所示化合物的药学上可接受的盐可为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100003
  3. 一种式II所示化合物，
    Figure PCTCN2022135922-appb-100004
  4. 一种式III所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022135922-appb-100005
    环A为5～10元杂芳基；
    R 1-1为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 2-1为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 3-1为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 6-1为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100006
    为三氟乙酸根或甲磺酸根。
  5. 如权利要求4所述式III所示化合物或其药学上可接受的盐，其满足如下条件的一种或多种
    (1)所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；
    (2)所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (3)所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3；
    (4)所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基；
    (5)所述式III所示化合物的药学上可接受的盐为式III所示化合物的三氟乙酸盐；
    (6)所述式III所示化合物可为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100007
    (7)所述式III所示化合物的药学上可接受的盐可为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100008
  6. 一种式VI所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022135922-appb-100009
    环A为5～10元杂芳基；
    R 1-2为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 2-2为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 6-2为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 8-2为C 1-C 4烷基或被
    Figure PCTCN2022135922-appb-100010
    取代的C 1-C 4烷基；
    R 8-2-1、R 8-2-2独立地为氢、C 1-C 4烷基或被卤素取代的C 1-C 4烷基；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100011
    为三氟乙酸根或甲磺酸根。
  7. 如权利要求6所述式VI所示化合物或其药学上可接受的盐，其满足如下条件的一种或多种：
    (1)所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；
    (2)所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (3)所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3；
    (4)所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基；
    (5)所述式VI所示化合物的药学上可接受的盐为式VI所示化合物的三氟乙酸盐；
    (6)所述式VI所示化合物可为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100012
    (7)所述式VI所示化合物的药学上可接受的盐可为如下化合物，
    Figure PCTCN2022135922-appb-100013
  8. 一种式V所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022135922-appb-100014
    环A为5～10元杂芳基；
    R 1-3为H、卤素、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 2-3为C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 3-3为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 4-3为H、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 5-3为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100015
    R 6-3为H、卤素、-CN、C 1～C 4烷基或被卤素取代的C 1～C 4烷基；
    R 7-3为氢、C 1-C 4烷基或被卤素取代的C 1-C 4烷基。
  9. 如权利要求8所述式V所示化合物或其药学上可接受的盐，其满足如下条件的一种或多种：
    (1)所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；
    (2)所述C 1～C 4烷基和所述卤素取代的C 1～C 4烷基里的C 1～C 4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (3)所述卤素取代的C 1～C 4烷基独立地为三氟甲基、-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3；
    (4)所述环A为吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡唑基；
    (5)所述式V所示化合物的药学上可接受的盐为式V所示化合物的甲磺酸盐；
    (6)所述式V所示化合物可为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100016
    (7)所述式V所示化合物的药学上可接受的盐可为
    Figure PCTCN2022135922-appb-100017
  10. 一种如式I-a所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在酮类溶剂中，将式I所示化合物与甲磺酸进行成盐反应得到如式I-a所示化合物即可；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100018
    各基团定义如权利要求1或2任一项所述；
    其中，所述酮类溶剂可为丙酮；
    所述成盐反应的温度可为40～60℃，例如50℃；
    所述如式I-a所示化合物的制备方法，还可进一步包括下述步骤，有机溶剂中，碱的作用下，将化合物M与乙酰氯进行酰胺反应，得到如式I所示化合物即可；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100019
    其中，所述有机溶剂可为二氯甲烷；
    所述碱可为三乙胺；
    所述酰胺反应的温度可为-10℃～0℃。
  11. 一种如式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，碱的作用下，将化合物M与乙酰氯进行酰胺反应，得到如式I所示化合物即可；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100020
    各基团定义如权利要求1或2任一项所述；所述酰胺反应的反应条件可如权利要求10所述。
  12. 一种如式II所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：酮类溶剂中，将化合物P与甲磺酸进行反应，得到如式II所示化合物即可；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100021
    其中，所述酮类溶剂可为丙酮；
    所述反应温度可为30～50℃，例如35℃；
    所述反应的时间可为2小时～6小时，优选4小时；
    所述反应的后处理可为乙酸乙酯打浆、50℃干燥；
    所述式II所述化合物的制备方法，还可进一步地包括：
    (1)N，N-二甲基甲酰胺中，将化合物P-4与N，N’-二甲基乙二胺进行氨基化反应，得到化合物P-3；
    (2)二氯甲烷中，三乙胺的存在下，将化合物P-3与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物P-2；
    (3)乙醇和水中，用保险粉还原化合物P-2得到化合物P-1；
    (4)二氯甲烷中，三乙胺的存在下，将化合物P-1与3-氯丙酰氯反应，得到化合物P；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100022
  13. 一种如式III所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将酸与化合物N反应，可选地进行高效液相色谱法纯化，得到如式III所示化合物或其药学上可接受的盐即可；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100023
    各基团定义如权利要求4或5任一项所述；
    其中，所述溶剂选自丙酮和水中的一种或两者的混合；
    所述酸可为甲磺酸、三氟乙酸；
    所述反应的温度可为50-55℃；
    所述反应的时间可为36～72小时，优选48小时；
    所述高效液相色谱法纯化的条件可为流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：乙腈；流速为120mL/min；波长为332nm。
  14. 一种如式VI所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将化合物N-1升温至70～90℃进行加成反应，可选地进行高效液相色谱法纯化，得到如式VI所示化合物或其药学上可接受的盐即可；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100024
    各基团定义如权利要求6或7任一项所述；
    其中，所述溶剂可为水；
    所述加成反应的温度可为70～90℃，优选80℃；
    所述高效液相色谱法纯化的条件可为流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液；流速为1.5mL/min。
  15. 一种如式V所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，在氧化剂H 2O 2的存在下，化合物N-2进行氧化反应，可选地进一步进行成盐反应，得到如式V所示化合物或其药学上可接受的盐即可；
    Figure PCTCN2022135922-appb-100025
    各基团定义如权利要求8或9任一项所述；
    其中，所述有机溶剂可为乙醇；
    所述氧化反应温度可为40～60℃，优选50℃；
    所述成盐反应条件可为丙酮和水混合溶剂中，温度20～30℃下，化合物N-2的氧化产物与甲磺酸直接成盐。
  16. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质X和药用辅料；
    所述物质X为下述任一物质：
    (1)如权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
    (2)如权利要求3所述式II所示化合物；
    (3)如权利要求4所述式III所示化合物或其药学上可接受的盐；
    (4)如权利要求6所述式VI所示化合物或其药学上可接受的盐；
    或(5)如权利要求8所述式V所示化合物或其药学上可接受的盐。
  17. 一种物质X或如权利要求16所述的药物组合物在制备EGFR抑制剂中的应用；
    所述的EGFR抑制剂为EGFR Del19/T790M/C797S突变抑制剂；
    所述的物质X为下述任一物质：
    (1)如权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
    (2)如权利要求3所述式II所示化合物；
    (3)如权利要求4所述式III所示化合物或其药学上可接受的盐；
    (4)如权利要求6所述式VI所示化合物或其药学上可接受的盐；
    或(5)如权利要求8所述式V所示化合物或其药学上可接受的盐。
  18. 一种物质X或如权利要求16所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防由EGFR介导的疾病，或者，所述药物用于治疗和/或预防癌症；
    所述的由EGFR介导的疾病为由EGFR Del19/T790M/C797S突变介导的疾病；
    所述的物质X为下述任一物质：
    (1)如权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
    (2)如权利要求3所述式II所示化合物；
    (3)如权利要求4所述式III所示化合物或其药学上可接受的盐；
    (4)如权利要求6所述式VI所示化合物或其药学上可接受的盐；
    或(5)权利要求8上所述式V所示化合物或其药学上可接受的盐。
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