CN107530556B - Dna烷化剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供式I化合物，

Description

DNA烷化剂
技术领域
本发明提供适宜作为治疗剂的化合物及其中间体、这些化合物的医药组合物及治疗癌症患者的癌症的方法，且因此是关于生物、化学及医学的领域。
背景技术
癌症是人类罹病率及死亡率的主要原因之一。癌症治疗具有挑战性，此乃因难以在不损伤或杀死正常细胞的情形下杀死癌细胞。在癌症治疗期间损伤或杀死正常细胞是在患者中不利的副作用的原因且可限制向癌症患者投与的抗癌药物的量。
醛酮还原酶家族1成员C3是人类中由AKR1C3基因编码的酶。此基因编码醛/酮还原酶超家族的成员，该超家族由多于40种已知酶及蛋白质组成。这些酶通过利用NADH及/或NADPH作为辅因子来催化醛及酮转化为其相应醇。
相对于正常细胞，许多癌细胞过表达AKR1C3还原酶(参见Cancer Res 2010；70:1573-1584，Cancer Res 2010；66:2815–2825)。
PR 104：
Figure GDA0001992426910000011
已显示为AKR1C3的弱的受质且已在临床试验中测试。此化合物并非选择性AKR1C3活化的前药，此乃因其亦可在低氧条件下活化。PR104在临床试验中无效。
仍需要适于治疗癌症患者的化合物，包括用于治疗癌症患者的选择性AKR1C3还原酶活化的前药。本发明满足此需要。
发明内容
在一方面中，本文提供式I化合物：
Figure GDA0001992426910000021
及其每一者的医药上可接受的盐及溶剂合物，其中：
X10是O、S、SO或SO2；
A是C6-C10芳基、5-15元杂芳基或-N＝CR1R2；
R1及R2各自独立是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y及Z各自独立是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13及R14各自独立是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基或醚；
T包含胺基磷酸酯烷化剂；且
其中这些烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、醚基视情况经取代。
在另一实施例中，本文提供式I-A化合物
Figure GDA0001992426910000022
在另一实施例中，X10是S。
在一实施例中，T是OP(Z1)(NR30CH2CH2X1)2、OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2CH2))2、OP(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2，其中R30各自独立是氢或C1-C6烷基，或2个R30与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基，Z1是O或S，且X1是Cl、Br或OMs或另一离去基。在一实施例中，T是OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2、OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2、OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2、OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2，其中Z1是O或S且X1是Cl、Br或OMs。在一实施例中，Z1是O。在另一实施例中，Z1是S。在另一实施例中，T是OP(O)(N(CH2CH2))2。
本文所提供的化合物包括个别非镜像异构物及其他几何异构物及镜像异构物、及镜像异构物、非镜像异构物及除非镜像异构物以外的几何异构物的混合物。
在另一方面中，本文提供包含本文所提供的化合物及至少一种医药上可接受的赋形剂的医药组合物。在另一方面中，本文提供本文所提供的医药组合物的单位剂量。
在另一方面中，本文提供用于治疗患者的癌症的方法，其包含将治疗有效量的如本文所提供的化合物或医药上可接受的组合物投与患者。在一实施例中，癌症为其中在此癌症中AKR1C3还原酶含量较高或高于平常的癌症。在一实施例中，癌症是肝癌。在一实施例中，癌症是非小细胞肺癌或黑色素瘤。在另一方面中，方法包含通过使用AKR1C3抗体的方法测定癌症的AKR1C3还原酶含量，且若该含量等于或大于预定值，则将治疗有效量的本文所提供的化合物或医药上可接受的组合物投与该患者。在一方式中，方法包含在投与之前，测定在自患者分离的试样中的肿瘤内AKR1C3还原酶含量且若含量等于或大于预定含量，则选择该患者用于疗法。在一些实施例中，若含量不超过或小于该预定值，则投与治疗有效量的癌症治疗而非包含投与本文所提供的化合物或医药上可接受的组合物的治疗。在一些实施例中，本文提供套件，其包含用于自患者分离试样且使用AKR1C3抗体测定试样中癌症的肿瘤内AKR1C3还原酶含量的构件；及用于测定是否应投与本文所提供的化合物或组合物的构件。本领域技术人员在阅读此揭示内容后并基于其他其已知的方法，确定本文所提供的化合物及组合物的治疗有效量、适当投与模式的方法将显而易见。AKR1C3含量是根据本领域技术人员熟知的常规方法来测量。
附图说明
图1图解说明肝癌细胞系中的AKR1C3表达。
图2图解说明前列腺癌细胞系中的AKR1C3表达。
图3图解说明在实例4-A中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，与吉西他滨(gemcitabine)相比，TH-2768单独及与伊立替康(irinotecan,CPT-11)组合的抗肿瘤效能。
图4图解说明在实例4-A异位H460NSCLC异种移植模型中，与吉西他滨相比，TH-2768单独及与伊立替康(CPT-11)组合治疗所引起的体重变化。
图5图解说明在实例4-B中所述的异位A549NSCLC异种移植模型中，与噻替派(Thio-TEPA)相比，TH-2768、TH-2850、TH-2852、TH-2870或TH-2889的抗肿瘤效能。
图6图解说明在实例4-B中所述的异位A549NSCLC异种移植模型中，与噻替派相比，由TH-2768、TH-2850、TH-2852、TH-2870或TH-2889引起的体重变化。
图7图解说明在实例4-C中所述的异位A375黑色素瘤异种移植模型中，与噻替派或纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇(nab-Paclitaxel)相比，TH-2768、TH-2850、TH-2870、TH-2873、TH-2888、TH-2889或TH-2890的抗肿瘤效能。
图8图解说明在实例4-C中所述的异位A375黑色素瘤异种移植模型中，与噻替派或纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇相比，由TH-2768、TH-2850、TH-2870、TH-2873、TH-2888、TH-2889或TH-2890引起的体重变化。
图9图解说明在实例4-D中所述的异位A549NSCLC异种移植模型中，TH-2870、TH-2883、TH-2911、TH-2952、TH-2953、TH-2955或TH-2958的抗肿瘤效能。
图10图解说明在实例4-D中所述的异位A549NSCLC异种移植模型中，由TH-2870、TH-2883、TH-2911、TH-2952、TH-2953、TH-2955或TH-2958引起的体重变化。
图11图解说明在实例4-E中所述的异位786-O RCC异种移植模型中，TH-2870单独或与舒尼替尼(sunitinib)组合的抗肿瘤效能。
图12图解说明在实例4-E中所述的异位786-O RCC异种移植模型中，TH-2870单独或与舒尼替尼组合引起的体重变化。
图13图解说明在实例4-F中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中的TH-2953或TH-3040的抗肿瘤效能。
图14图解说明在实例4-F中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，TH-2953或TH-3040引起的体重变化。
图15图解说明在实例4-G中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，TH-3040或TH-3045的抗肿瘤效能。
图16图解说明在实例4-G中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，TH-3040或TH-3045引起的体重变化。
图17图解说明在实例4-H中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，与纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇相比的TH-3040的抗肿瘤效能。
图18图解说明在实例4-H中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，与纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇相比的TH-3040引起的体重变化。
图19图解说明在实例4-I中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，与欧洲紫杉醇(docetaxel)相比的TH-2870的抗肿瘤效能。
图20图解说明在实例4-I中所述的异位H460NSCLC异种移植模型中，与欧洲紫杉醇相比的TH-2870引起的体重变化。
具体实施方式
定义
提供以下定义以帮助阅读者。除非另有定义，否则本文所用的所有业内术语、符号及其他科学或医学术语或术语学均意欲具有熟悉化学及医学领域的技术人员通常所了解的含义。在一些情形下，为清楚及/或供及时参考，具有通常所了解含义的术语定义于本文中，且本文中这些定义的纳入不应解释为表示与如本领域通常所了解的术语的定义有实质差异。
所有数值指定(例如pH、温度、时间、浓度及重量)(包括其中每一者的范围)通常可是适当以0.1、1.0或10.0的增量改变(+)或(-)的近似值。所有数值指定均可理解为前面有术语“约”。本文所述试剂为实例性的且它们的同等物可为本领域所已知。
除非上下文明确指示其他含义，否则“一(a,an)”及“该”包括复数指示物。因此，例如，对化合物的提及是指一或多种化合物或至少一种化合物。同样地，术语“一(a,an)”、“一或多种(one or more)”及“至少一种(at least one)”可在本文中互换使用。
如本文所用术语“包含”意指组合物及方法包括所列举要素，但并不排除其他要素。当“基本上由……组成”用于定义组合物及方法时，应意指排除对组合物或方法有任何本质意义的其他要素。“由……组成”应意指排除针对于所主张组合物及实质方法步骤而言多于痕量要素的其他成分。由这些过渡术语中的每一者所定义的实施例均在本发明范围内。因此，方法及组合物可意欲包括其他步骤及组分(包含)或另一选择为包括不重要的步骤及组合物(基本上由其组成)或另一选择为仅意指所述方法步骤或组合物(由其组成)。
基团前的“Cx-Cy”或“Cx-y”是指存在于该基团中的碳原子数目的范围。举例而言，C1-C6烷基是指具有至少1个且最多6个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指-O-烷基。
“胺基”是指NRpRq，其中Rp及Rq独立是氢或C1-C6烷基，或Rp及Rq与其所键结的氮原子一起形成4-15元杂环。
“烷基”是指具有1至10个碳原子且在一些实施例中具有1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。“Cx-y烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。此术语包括(举例而言)直链及具支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
“伸烷基”(Alkylene)是指具有1至10个碳原子且在一些实施例中具有1至6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。“Cu-v伸烷基”是指具有u至v个碳原子的伸烷基。亚烷基(Alkylidene)及伸烷基(Alkylene)包括具支链及直链烃基。举例而言，“C1-6伸烷基”包括亚甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基及诸如此类。“伸杂烷基”是指其中链碳原子经诸如O、S、N或P等杂原子或含有杂原子的取代基替代的伸烷基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子且在一些实施例中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或具支链烃基。举例而言，Cx-y烯基是指具有x至y个碳原子的烯基且意欲包括(例如)乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基及诸如此类。“伸烯基”是指具有适当氢含量的二价烯基。“伸杂烯基”是指其中链碳原子经诸如O、S、N或P等杂原子或含有杂原子的取代基替代的伸烯基。
“胺基磷酸酯烷化剂”是指包含一或多个键结至-O-P(Z1)部分的Z5-X5-Y5部分的烷化剂，其中Z5是诸如氮、硫或氧等杂原子，X5是视情况经取代的伸乙基，Y5是卤基或另一离去基，或Z5-X5-Y5一起形成氮丙啶基(NCH2CH2)部分且Z1如上文所定义。此一烷化剂可与DNA或另一核酸或蛋白质反应。在一些情形下，烷化剂可交联DNA。
“炔基”是指2至10个碳原子且在一些实施例中2至6个碳原子或2至4个碳原子且含有至少一个三键的直链单价烃基或具支链单价烃基。术语“炔基”亦意欲包括具有一个三键及一个双键的这些烃基。举例而言，C2-6炔基包括乙炔基、丙炔基及诸如此类。“伸炔基”是指具有适当氢含量的二价炔基。“伸杂炔基”是指其中链碳原子经诸如O、S、N或P等杂原子或含有杂原子的取代基替代的伸炔基。
“芳基”是指具有6至14个碳原子且不含环杂原子且具有单环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环(例如，萘基或蒽基)的芳香族基团。对于包括不具有环杂原子的具有芳香族环及非芳香族环的稠合、桥连及螺环系统的多环系统而言，当附接点位于芳香族碳原子处时，术语“芳基”或“Ar”适用(例如，5,6,7,8四氢萘-2-基是芳基，此乃因其附接点是位于芳香族苯基环的2位处)。“伸芳基”是指具有适当氢含量的二价芳基。
“环烷基”是指具有3至14碳原子且没有环杂原子且具有单环或包括稠合、桥连及螺环系统的多环的饱和或部分饱和环状基团。对于不具有环杂原子的具有芳香族及非芳香族环的多环系统而言，当附接点是位于非芳香族碳原子处时，术语“环烷基”适用(例如5,6,7,8-四氢萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及环己烯基。“伸环烷基”是指具有适当氢含量的二价环烷基。
“醚”是指经1-3个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中烷氧基是指-O-烷基。
“卤基”是指氟、氯、溴及碘中的一或多者。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子及1至6个选自由氧、氮及硫组成的群的杂原子的芳香族基团且包括单环(例如咪唑基-2-基及咪唑-5-基)及多环系统(例如咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。对于包括具有芳香族及非芳香族环的稠合、桥连及螺环系统的多环系统而言，若存在至少一个环杂原子且附接点是位于芳香族环的原子处，则应用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基及5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。在一些实施例中，杂芳基的氮及/或硫环原子视情况经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。术语杂芳基包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、恶唑啶基、恶唑基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶噻基、吩恶嗪基、酞嗪基、六氢吡嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并恶唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基及呫吨基。“伸杂芳基”是指具有适当氢含量的二价杂芳基。
“杂环状”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子及1至6个选自由氮、硫或氧组成的群的杂原子的饱和或部分饱和环状基团且包括单环及包括稠合、桥连及螺环系统的多环系统。对于具有芳香族及/或非芳香族环的多环系统而言，当存在至少一个环杂原子且附接点是位于非芳香族环的原子处时，术语“杂环状”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”适用(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基及十氢喹啉-6-基)。在一些实施例中，此处杂环基是3-15元、4-14元、5-13元、7-12或5-7元杂环。在一些其他实施例中，杂环含有4个杂原子。在一些其他实施例中，杂环含有3个杂原子。在另一实施例中，杂环含有最多2个杂原子。在一些实施例中，杂环基的氮及/或硫原子视情况经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。杂环基包括(但不限于)四氢吡喃基、六氢吡啶基、N-甲基六氢吡啶-3-基、六氢吡嗪基、N-甲基吡咯啶-3-基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-l-基、吗啉基及吡咯啶基。指示碳原子数的前缀(例如，C3-10)是指杂环基部分中除杂原子数之外的总碳原子数。二价杂环基将具有适当调整的氢含量。
“离去基”是指可在本领域技术人员熟知的亲核置换条件下置换的部分。离去基包括(但不限于)卤基及-OSO2-R20，其中R20是视情况经取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
术语“视情况经取代”是指经取代或未经取代的基团。基团可经一或多个取代基(例如1、2、3、4或5个取代基)取代。较佳地，取代基选自由以下组成的群：侧氧基、卤基、-CN、NO2、-N2+、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR100SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR100＝C(R100)2、-CCR100、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基及C2-C12杂芳基或诸如–O-(CH2)-O-、–O-(CH2)2-O-及其1-4个甲基经取代的形式等二价取代基，其中R100、R101及R102各自独立是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；或R101及R102与其附接至的氮原子一起形成5-7元杂环；其中烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自视情况经1-3个卤基、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6卤烷基或1-3个C1-C6烷氧基取代。较佳地，取代基选自由以下组成的群：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CO2H及其盐及C1-C6烷基酯、CONMe2、CONHMe、CONH2、-SO2Me、-SO2NH2、-SO2NMe2、-SO2NHMe、-NHSO2Me、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2Cl、-NH2、-OCF3、-CF3及-OCHF2。
向患者“投与”(“administering”或“administration of”)药物(及此词组的语法等效形式)是指直接投与(其可由医学专业人士向患者投与或可自投与)及/或间接投与，其可是开处药物的行为。举例而言，指示患者自投与药物及/或将药物的处方提供给患者的医师是向患者投与药物。
“癌症”是指可通过侵袭而局部扩展且通过转移而全身扩展的潜在无限制生长的白血病、淋巴瘤、癌及其他恶性肿瘤(包括实体肿瘤)。癌症的实例包括(但不限于)肾上腺、骨、脑、乳房、支气管、结肠及/或直肠、胆囊、头及颈、肾、喉、肝、肺、神经组织、胰脏、前列腺、副甲状腺、皮肤、胃及甲状腺的癌症。癌症的某些其他实例包括急性及慢性淋巴细胞及粒细胞肿瘤、腺癌、腺瘤、基底细胞癌、子宫颈上皮分化不良及原位癌、尤文氏肉瘤(Ewing’ssarcoma)、表皮样癌、巨细胞瘤、多型性神经胶母细胞瘤、毛细胞肿瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、白血病、淋巴瘤、恶性类癌瘤、恶性黑色素瘤、恶性高钙血症、马方样体型肿瘤(marfanoid habitustumor)、髓样上皮癌、转移性皮肤癌、黏膜神经瘤、骨髓瘤、蕈状肉芽肿、神经胚细胞瘤、骨肉瘤、骨原性及其他肉瘤、卵巢瘤、嗜铬细胞瘤、真性红血球增多症、原发性脑瘤、小细胞肺癌、溃疡型及乳头型二者的鳞状细胞癌、增生、精原细胞瘤、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾细胞肿瘤、局部皮肤病灶、网状细胞肉瘤及威尔姆氏肿瘤(Wilm’s tumor)。
“患者”及“个体”可互换使用，是指需要癌症治疗的哺乳动物。通常，患者是人类。通常，患者是诊断患有癌症的人类。在某些实施例中，“患者”或“个体”可指用于筛选、表征及评估药物及疗法的非人类哺乳动物，例如非人类灵长类动物、狗、猫、兔、猪、小鼠或大鼠。
“前药”是指投与之后经新陈代谢或以其他方式转化为关于至少一种性质的生物学活性或活性更高的化合物(或药物)的化合物。相对于药物，前药以使其相对于药物活性较低或无活性的方式化学修饰，但化学修饰使得在前药投与之后通过代谢或其他生物过程产生相应药物。前药可相对于活性药物具有改变的代谢稳定性或输送特征、较少副作用或较低毒性或经改良的风味(参见(例如)参考文献Nogrady，1985，Medicinal Chemistry ABiochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388页至392页，其以引用方式并入本文中)。前药可使用除相应药物以外的反应物来合成。
“实体肿瘤”是指包括(但不限于)骨、脑、肝、肺、淋巴结、胰脏、前列腺、皮肤及软组织(肉瘤)中的转移肿瘤的实体肿瘤。
药物的“治疗有效量”是指当向患有癌症的患者投与时，将具有预期的治疗效应(例如患者中一或多种癌症的临床表现的缓和、改善、缓解或消除)的药物的量。治疗效应不必通过投与一个剂量而出现，且可仅在投与一系列剂量后出现。因此，治疗有效量可以一或多次投与来投与。
病况或患者的“治疗”(“Treating”、“treatment of”或“therapy of”)是指采取步骤以获得有益或期望结果(包括临床结果)。出于本发明的目的，有益或期望临床结果包括(但不限于)一或多种癌症症状的缓和或改善；疾病程度的减弱；疾病进展的延迟或减缓；疾病状态的改善、缓解或稳定；或其他有益结果。在一些情形下，癌症的治疗可使得部分反应或稳定疾病。
“肿瘤细胞”是指任何适当物种(例如，哺乳动物，例如鼠类、犬、猫、马或人类)的肿瘤细胞。
描述性实施例
本文提供如本文上文所揭示的式I化合物。
在一方面中，本文提供式I-A化合物：
Figure GDA0001992426910000111
及其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中
A是C6-C10芳基、5-15元杂芳基或-N＝CR1R2；
R1及R2各自独立是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y及Z各自独立是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13及R14各自独立是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基或醚；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、醚基视情况经取代；且
T是胺基磷酸酯烷化剂。
在一实施例中，Z是氢。在另一实施例中，X是氢。在另一实施例中，Y是氢。在另一实施例中，Y是卤基。
在另一实施例中，A是视情况经取代的C6-C10芳基。在另一实施例中，A是视情况经取代的苯基。在另一实施例中，苯基视情况经1-3个、1-2个或1个选自以下的取代基取代：卤基、-CN、NO2、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR100SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基及C2-C12杂芳基或诸如-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-的二价取代基，其中R100、R101及R102各自独立是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；或R101及R102与其附接至的氮原子一起形成5-7元杂环；其中烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自视情况经1-3个卤基、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6卤烷基或1-3个C1-C6烷氧基取代。
在另一实施例中，A是视情况经取代的5-15元杂芳基。在另一实施例中，A是视情况经取代的吡啶基。在另一实施例中，A是视情况经取代的苯并噻唑基。
在另一实施例中，A是-N＝CR1R2，其中R1及R2如本文所定义。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是C1-C6烷基。在一些实施例中，R是甲基。
在某些实施例中，A的适宜取代基是作为本文下文制成表的明确化合物的部分揭示。
在一实施例中，T是OP(Z)(NHCH2CH2Cl)2、OP(Z)(NHCH2CH2Br)2、OP(Z)(NH2)(N(CH2CH2X)2)、OP(Z)(N(CH2)2)2、OP(Z)(N(CH2CH2Cl)2)2；Z＝O或S；且X＝Cl、Br及OMs(-OSO2Me)。
在另一实施例中，T是OP(O)(NHCH2CH2Cl)2。在另一实施例中，T是OP(O)(NHCH2CH2Br)2。在另一实施例中，T是OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2)。
在另一实施例中，本文提供下文制成表的化合物或其每一者的医药上可接受的盐或溶剂合物；其对H460肺癌细胞的抗增殖效能亦制成表。
Figure GDA0001992426910000121
Figure GDA0001992426910000131
Figure GDA0001992426910000141
Figure GDA0001992426910000151
Figure GDA0001992426910000161
Figure GDA0001992426910000171
Figure GDA0001992426910000181
Figure GDA0001992426910000191
Figure GDA0001992426910000201
Figure GDA0001992426910000211
Figure GDA0001992426910000221
Figure GDA0001992426910000231
Figure GDA0001992426910000241
Figure GDA0001992426910000251
Figure GDA0001992426910000261
Figure GDA0001992426910000271
Figure GDA0001992426910000281
在另一方面中，本文提供制备式I化合物的方法，其包含使式II化合物：
Figure GDA0001992426910000282
其中L是离去基，与式III化合物：
Figure GDA0001992426910000283
及视情况选用的碱接触以提供式I化合物，其中其余变量如上文于任一方法或实施例中所定义。
在一实施例中，L是卤基。在另一实施例中，L是F。在另一实施例中，X10是O。在另一实施例中，Z是氢。在另一实施例中，X是氢。在另一实施例中，Y是氢。在另一实施例中，Y是卤基。在一实施例中，碱是非亲核性强碱，如本领域技术人员所熟知。在一实施例中，碱是氢化物碱。
本文提供用于合成本文所提供化合物的某些方法。基于改变及替代本领域技术人员熟知的合成方法中的试剂及反应物，用于合成本文所提供的这些及其他化合物的其他方法对于本领域技术人员将显而易见。参见(例如)Hay等人，J.Med.Chem.2003，46，2456-2466及Hu等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)3986–3991。用于制备本文所提供化合物的起始材料市面有售或可根据常规方法制备。反应通常在惰性溶剂中实施并(若需要)加热。本领域技术人员将容易理解某些反应可需要使用保护基团。保护基团为本领域技术人员所熟知且阐述于(例如)Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene，第4版或最新版本，John Wiley&Sons公司，2007中。反应产物可根据诸如结晶、沉淀、蒸馏及/或层析等例行方法来分离。化合物或中间体的纯度可使用诸如1H NMR、HPLC、TLC及诸如此类等熟知方法来确定。
实例
实例1-A.化合物TH 2768的制备.
a.化合物3的合成：
将化合物1(3g,16.2mmol)于含有DMF(3滴)的SOCl2(10mL)中回流3h且然后在真空下移除SOCl2。残留物使用甲苯(5mL)稀释且在未进一步纯化的情形下即用于随后步骤中。
将MgCl2(930mg,9.8mmol)、TEA(4.7mL,33.4mmol)及丙二酸二甲酯(1.9mL,16.6mmol)的混合物在室温下搅拌1.5h，然后添加上文所提及的化合物2的甲苯溶液。将所得混合物在室温下再搅拌1.5h，然后添加浓HCl(4mL)并搅拌5分钟。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。
向残留物中添加6N HCl(30mL)且将混合物回流过夜。
将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过FCC(硅胶，EtOAc/己烷)纯化以获得呈淡黄色固体形式的化合物3(1.9g，63％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,d＝9.2Hz,2H),2.68(s,3H).
b.化合物4的合成
在-10℃下向化合物3(1.9g,10.4mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中分数份添加NaBH4(418mg,11mmol)。将混合物在-10℃至0℃之间搅拌20分钟，用EtOAc(300mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤并在减压下浓缩。将残留物通过FCC(硅胶，EtOAc/己烷)纯化以获得呈淡黄色油形式的化合物4(1.44g，75％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.06(t,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝11.6Hz,1H),7.30(d,J＝11.6Hz,1H),5.01-4.99(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H).
c.化合物5的合成
在0℃下向化合物4(1.44g,7.78mmol)、Br-IPM(2.88g,9.34mmol)、PPh3(3.06g,11.67mmol)于THF(60mL)中的混合物中添加DIAD(2.34g,11.67mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5h，在减压下浓缩且通过FCC(硅胶，EtOAc/己烷)纯化以获得呈淡黄色油形式的化合物5(1.0g，27％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.09(t,J＝8.0Hz,1H),8.31(dd,J＝2.4,13.6Hz,2H),5.52-5.60(m,1H),3.54-3.19(m,8H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H).
d.化合物6的合成
将化合物5(1g,2.1mmol)及Ag2O(3g)于THF(50mL)中的混合物在65℃下搅拌3h。过滤并在减压下浓缩。将残留物通过FCC(硅胶，丙酮/己烷)纯化以获得呈黄色固体形式的化合物6(0.6g，90％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝11.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),5.70-5.67(m,1H),2.25-2.08(m,8H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H).
e.TH 2768的合成
在0℃下向苯酚(1.8g,19.05mmol)于DMF(80mL)中的混合物中分数份添加NaH(60％,0.76g,19.05mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后添加化合物6(3g,9.53mmol)且然后在0℃下搅拌2h。将混合物用EtOAc(1L)稀释，用盐水(100mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩且通过FCC(硅胶，丙酮/己烷)纯化以获得呈浅褐色油形式的TH 2768(2.3g，62％产率)。
TH 2768的纯化：
如上文所提及的TH 2768通过半制备型HPLC(c18管柱，乙腈/水)来纯化。将合并的收集物在减压下浓缩以获得作为终产物的淡黄色油(0.9g，81.8％产率)。在工艺中添加乙腈作为共沸剂以移除水。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.96(d,J＝11.6Hz,1H),7.40(t,J＝10.0Hz,2H),7.21(t,J＝10.0Hz,2H),7.07-7.03(m,3H),5.61-5.48(m,1H),2.22-2.18(m,8H),1.58(d,J＝8.4Hz,3H).
实例1-B.TH 2953的制备.
Figure GDA0001992426910000311
如上文所述合成化合物3-6。
a.TH 2953的合成
在0℃下向4-苯基苯酚(2.16g,12.7mmol)于DMF(60mL)中的混合物中分数份添加NaH(60％,0.508g,12.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后添加化合物6(2g,6.35mmol)且然后在0℃下搅拌2.5h。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩且通过FCC(硅胶，丙酮/己烷)纯化以获得呈黄色油形式的TH 2953。
TH 2953的纯化：
如上文所提及的TH 2953通过半制备型HPLC(C18管柱，乙腈/水)来纯化。将合并的收集物在减压下浓缩以获得作为终产物的淡黄色油(1.83g，62％产率)。将乙腈作为共沸剂添加至蒸发物中以移除水。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.13-7.11(m,3H),5.61-5.58(m,1H),2.22-1.81(m,8H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.
实例1-C.化合物TH 2870的制备.
Figure GDA0001992426910000321
如下文阐述合成化合物2-6。
a.化合物3的合成：
将化合物1(3g,16.2mmol)于具有DMF(3滴)的SOCl2(10mL)中回流3h且然后在真空下移除SOCl2。将残留物用甲苯(5mL)稀释且在不进行进一步纯化的情形下用于随后步骤中。
将MgCl2(930mg,9.8mmol)、TEA(4.7mL,33.4mmol)及丙二酸二甲酯(1.9mL,16.6mmol)的混合物在室温下搅拌1.5h，然后添加上文所提及的化合物2的甲苯溶液。将所得混合物在室温下再搅拌1.5h，然后添加浓HCl(4mL)并搅拌5分钟。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。向残留物中添加6N HCl(30mL)并将混合物回流过夜。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过FCC(硅胶，EtOAc/己烷)纯化以获得呈淡黄色固体形式的化合物3(1.9g，63％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,d＝9.2Hz,2H),2.68(s,3H)ppm.
b.化合物4的合成
在-10℃下向化合物3(1.9g,10.4mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中分数份添加NaBH4(418mg,11mmol)。将混合物在-10℃至0℃之间搅拌20分钟，用EtOAc(300mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤并在减压下浓缩。将残留物通过FCC(硅胶，EtOAc/己烷)纯化以获得呈淡黄色油形式的化合物4(1.44g，75％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.06(t,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝11.6Hz,1H),7.30(d,J＝11.6Hz,1H),5.01-4.99(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
c.化合物5的合成
在0℃下向化合物4(1.44g,7.78mmol)、Br-IPM(2.88g,9.34mmol)、PPh3(3.06g,11.67mmol)于THF(60mL)中的混合物中添加DIAD(2.34g,11.67mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5h，在减压下浓缩且通过FCC(硅胶，EtOAc/己烷)纯化以获得呈淡黄色油形式的化合物5(1.0g，27％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.09(t,J＝8.0Hz,1H),8.31(dd,J＝2.4,13.6Hz,2H),5.52-5.60(m,1H),3.54-3.19(m,8H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
d.化合物6的合成
将化合物5(1g,2.1mmol)及Ag2O(3g)于THF(50mL)中的混合物在65℃下搅拌3h。过滤并在减压下浓缩。将残留物通过FCC(硅胶，丙酮/己烷)纯化以获得呈黄色固体形式的化合物6(0.6g，90％产率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝11.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),5.70-5.67(m,1H),2.25-2.08(m,8H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.
e.化合物7的制备
化合物7-2的制备
在0℃下将Ac2O(562mL,1.5当量)逐滴添加至化合物7-1(150g,1.08mol)于吡啶(700mL)中的溶液中，在室温下搅拌6小时。蒸发，倾倒于冰水中，过滤，干燥滤饼以获得呈白色固体形式的化合物7-2(150g，74％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.00～7.98(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),7.51～7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.36～7.34(dd,J＝8.0Hz 1.2Hz,1H),2.34(s,3H).
化合物7-3的制备
向化合物7-2(150g,833mmol)于DCM(1500mL)中溶液中添加DMF(15mL)，冷却至0℃，然后添加草酰氯(225mL,2.50mol)，在室温下搅拌4小时。蒸发，将残留物溶解于冷却至0℃的DCM(1000mL)中，然后添加二甲胺于THF中的2M溶液(900mL,1.8mol)，在室温下搅拌20小时。用H2O(1500mL)淬灭，用DCM(2000mL×3)萃取，蒸发以获得呈浅黄色液体形式的粗制化合物7-3(137g，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.43～7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.29～7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.17～7.13(m,2H),3.00(s,6H),2.32(s,3H).
化合物7的制备
向化合物7-3(137g,661mmol)于MeOH(1000mL)中的溶液中添加K2CO3(276g,2mol)，在室温下搅拌5小时。过滤，蒸发滤液。将残留物溶解于H2O(1000mL)中，通过4N HCl酸化至PH 6.0，过滤，干燥滤饼以获得呈白色固体形式的化合物7(60g，55％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.25(s,1H),7.19～7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.96～6.95(t,J＝2.0Hz,1H),6.84～6.81(s,2H),3.11(s,3H),2.96(s,3H).
f.TH 2870的合成
在0℃下向化合物7于DMF(60mL)中的混合物中分数份添加NaH(60％,0.508g,12.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后添加化合物6(2g,6.35mmol)且然后在0℃下搅拌2.5h。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩且通过FCC(硅胶，丙酮/己烷)纯化以获得呈黄色油形式的TH 2870。
TH 2870的最终纯化：
将如上文所提及的TH 2870通过半制备型HPLC(C18管柱，乙腈/水)来纯化。将合并的收集物在减压下浓缩以获得作为终产物的淡黄色油。将乙腈作为共沸剂添加至蒸发物以移除水。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.98～7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.43～7.39(m,1H),7.27～7.21(m,2H),7.10～7.06(m,3H),5.62～5.55(m,1H),3.09(s,3H),2.97(s,3H),2.19～2.00(m,8H),1.58～1.57(d,J＝6.4Hz,3H).MS:m/z 460.8[M+1]+.PLC:254nm:94.8％.
实例1-D.化合物TH 2870的替代制备.
Figure GDA0001992426910000351
a.化合物3的制备
将化合物1(200g,1.08mol)于具有DMF(10ml)的SOCl2(700mL)中回流3小时且然后在真空下移除SOCl2。将残留物用甲苯(400mL)稀释且在不进行进一步纯化的情形下用于随后步骤中。
将MgCl2(103g,1.08mol)、TEA(500mL,3.60mol)及丙二酸二甲酯(145g,1.1mol)的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后逐滴添加上文所提及的化合物2的甲苯溶液。将所得混合物在室温下再搅拌1.5小时。用H2O(2L)洗涤，用EtOAc(2L×5)萃取，蒸发，添加4N HCl直至PH 6.0为止并搅拌5分钟。将混合物用EtOAc(2L×5)萃取，蒸发。
向残留物中添加6N HCl(1500mL)且使混合物回流过夜。
将混合物用EtOAc(2L×5)萃取，浓缩，通过硅胶管柱(石油醚:EtOAc＝20:1)纯化以获得呈黄色固体形式的化合物3(80g，41％产率)。
b.化合物4的制备
在-10℃下向化合物3(150g,824mol)于MeOH(2L)中的混合物中分数份添加NaBH4(31.2g,824mmol)。将混合物在-10℃至0℃之间搅拌20分钟，用EtOAc(5L)稀释，用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩。将残留物通过硅胶管柱(石油醚:EtOAc＝5:1)纯化以获得呈黄色油形式的化合物4(90g，60％产率)。
c.化合物5的制备
向POCl3(2ml,21.6mmol)于DCM(20ml)中的溶液中添加化合物4(2g,10.8mmol)，然后在-40℃下在N2下添加于DCM(10ml)中的TEA(3.6ml,27mmol)，在-40℃下搅拌5小时。然后添加2-溴乙胺(17.6g,86.8mmol)，在-40℃下将于DCM(40ml)中的TEA(12ml,86.8mmol)缓慢添加至上述溶液中，搅拌0.5h。添加K2CO3(10％,10.4g,100ml)，在室温下搅拌5min。用DCM(300ml×3)萃取，蒸发，通过硅胶管柱(EtOAc)纯化以获得呈黄色油形式的化合物5(2.3g，43％产率)。
d.化合物6的制备
将化合物5(4g,8.42mmol)及Ag2O(5.85g,25.26mmol)于THF(40ml)中的混合物在65℃下搅拌3小时，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶管柱(EtOAc)纯化以获得呈黄色油形式的化合物6(2.3g，87％产率)。
e.化合物TH 2870的制备
在0℃下向化合物7(1.81g,10.95mmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加NaH(60％,438mg,1095mmol)，搅拌10min，然后添加于DMF(10ml)中的化合物6(2.3,7.3mmol)，在0℃下搅拌30min。
用H2O淬灭，用EtOAc(100ml×5)萃取，用H2O(150ml)、盐水洗涤，蒸发，通过硅胶管柱(DCM:MeOH＝40:1)纯化以获得呈黄色油形式的化合物TH 2870(2.3g，69％产率)。
实例1-E.TH 2846、TH 2850、TH 2852、TH 2854、TH 2860-TH 2866、TH 2871-TH2878、TH 2880、TH 2881、TH 2883、TH 2887-TH 2893、TH 2895、TH 2896、TH 2898-TH 2900、TH 2902、TH 2903、TH 2904、TH 2906、TH 2908、TH 2909、TH 2911-TH 2923、TH 2925-TH2935、TH 2937-TH 2942、TH 2944、TH 2949、TH2952-TH 2958、TH 2960、TH 2961、TH 2966-TH 2971、TH 2974、TH 2978、TH2980、TH 2981、TH 2984、TH 2985、TH 2991-TH 2993、TH3028-TH 3037、TH3041、TH 3042及TH 3050的制备。
化合物TH 2846、TH 2850、TH 2852、TH 2854、TH 2860-TH 2866、TH 2871-TH2878、TH 2880、TH 2881、TH 2883、TH 2887-TH 2893、TH 2895、TH 2896、TH 2898-TH 2900、TH 2902、TH 2903、TH 2904、TH 2906、TH 2908、TH 2909、TH 2911-TH 2923、TH 2925-TH2935、TH 2937-TH 2942、TH 2944、TH 2949、TH2952-TH 2958、TH 2960、TH 2961、TH 2966-TH 2971、TH 2974、TH 2978、TH2980、TH 2981、TH 2984、TH 2985、TH 2991-TH 2993、TH3028-TH 3037、TH3041、TH 3042及TH 3050使用如上文所述的类似合成程序来合成。
TH 2846
使用苯酚(140mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.57(d,3H),1.92-2.20(M,8H),5.85(m,1H),7.0(d,2H),7.15-7.26(dd,2H),7.38(t,2H),7.70(d,1H).31.2.
TH 2850
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(d,1H),7.39(t,2H),7.18(m,2H),7.05(d,2H),7.99(s,1H),5.10(d,2H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2852
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(bs,1H),8.0(bs,1H),7.35(bs,4H),7.20(s,1H),5.12(bs,1H),2.18-2.12(bs,8H),1.6(bd,3H).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.25(m,2H),7.06(d,J＝1.2Hz,1H),5.62-5.60(m,1H),4,37(q,J＝6.8Hz,2H),2.18-2.00(m,8H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H).
TH2855
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.05(m,3H),6.60-6.32(m,3H),5.64-5.59(m,1H),2.96(s,6H),2.20-2.00(m,8H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).
TH 2860
使用4-氯-苯酚(60mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.58(d,3H),1.97-2.25(m,8H),5.59(m,1H),6.95(d,2H),7.05(d,1H),7.24(dd,1H),7.35(d,2H),7.96(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.3.
TH 2861
使用4-氟苯酚(50mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.55(d,3H),1.92-2.15(m,8H),5.54(m,1H),6.95-7.16(m,5H),7.20(dd,1H),7.94(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.3.
TH 2862
使用2-氯-苯酚(60mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.55(d,3H),1.95-2.20(m,8H),5.56(m,1H),6.81(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.35(m,3H),7.50(dd,1H),8.0(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.3.
TH 2863
使用2,4-二氟-苯酚(60mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.54(d,3H),1.91-2.20(m,8H),5.56(m,1H),6.85-7.05(m,3H),7.10-7.22(m,2H),7.98(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.4.
TH 2864
使用2,4-二氯-苯酚(73mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.55(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.57(m,1H),6.86(d,1H),7.0(d,1H),7.20-7.30(m,2H),7.48(dd,1H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.4.
使用2-氟苯酚(50mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.54(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.57(m,1H),6.89(d,1H),7.10-7.30(m,5H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.3.
TH 2866
使用1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(62mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.55(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.56(m,1H),6.0(s,2H),6.50(dd,1H),6.59(d,1H),6.78(d,1H),6.99(s,1H),7.13(d,1H),7.96(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.3.
TH 2871
使用3-(三氟甲基)苯酚(73mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.58(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.59(m,1H),7.10(s,1H),7.15-7.50(m,5H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.5.
TH 2872
使用4-氰基苯酚(54mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.58(d,3H),1.97-2.25(m,8H),5.65(m,1H),7.0(d,2H),7.21(d,1H),7.38(dd,1H),7.65(d,2H),8.05(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.5.
TH 2873
利用4-甲氧基苯酚(56mg)的起始材料。1H NMR(CDCl3)δ:1.54(d,3H),1.95-2.19(m,8H),3.83(s,3H),5.53(m,1H),6.90-6.97(m,3H),7.0(d,2H),7.13(dd,1H),7.93(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.2.
TH 2874
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13-8.11(dd,1H),7.61(t,1H),7.44(m,2H),7.30(t,1H),6.62-6.59(dd,1H),6.33(t,1H),5.72(m,1H),2.18-2.12(m,8H),1.60(m,3H).
TH 2875
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,1H),7.65(d,1H),7.49(s,1H),7.3(m,2H),6.63(d,1H),6.30(t,1H),5.12(d,2H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2876
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,2H),7.40-7.00(m,5H),5.12(d,2H),4.40(q,2H),2.18-2.12(m,8H),1.60(t,3H).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43-8.38(m,2H),7.98(d,2H),7.35(d,1H),7.33-7.25(m,2H),7.07(s,1H),5.12(d,1H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2878
1H NMR(CDCl3)δ8.25(d,1H),7.7(d,1H),7.65(s,1H),7.52–7.46(m,1H),7.3–7.1(m,2H),6.7–6.6(m,1H),5.8-5.7(m,1H),2.25–2(m,8H),1.67(d,3H).
TH 2880
1H NMR(CDCl3)δ8.05-7.8(m,3H),7.4–7.3(m,2H),7.1–6.9(m,2H),5.75(s,2H),5.7-5.5(m,1H),2.2-1.9(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2881
1H NMR(CDCl3)δ8.05-7.7(m,3H),7.4–7.3(m,1H),7.2(s,1H),7.2–7.0(m,2H),5.7-5.5(m,1H),2.72(s,6H),2.2-1.9(m,8H),1.61(d,3H).
TH 2883
使用4-(甲基磺酰基)苯酚(78mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.62(d,3H),2.01-2.22(m,8H),3.07(s,3H),5.67(m,1H),7.09(d,2H),7.24(s,1H),7.38(d,1H),7.92(d,2H),8.05(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.5.
TH 2884
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.00-7.93(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.20-7.11(m,2H),5.52-5.48(m,1H),2.94-2.83(m,3H),2.14-1.95(m,8H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H).
TH 2885
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.94-7.91(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.28-7.18(m,2H),7.01-6.94(m,2H),5.56-5.53(m,1H),3.06-2.88(m,6H),2.15-1.96(m,8H),1.54-1.52(m,3H).
TH 2887
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,1H),7.92(d,2H),7.35(d,1H),7.20(s,1H),7.07(d,2H),5.12(d,1H),2.18-2.12(m,8H).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(d,1H),7.15(d,1H),6.98(s,1H),6.74(d,1H),6.61(d,1H),6.54(dd,1H),6.02(s,2H),5.12(d,1H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2889
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(d,1H),7.42(t,1H),7.23(m,2H),7.07(m,3H),5.13(d,2H),3.09(s,3H),2.98(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2890
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.31(d,1H),8.00(d,1H),7.35-7.23(m,3H),7.01(s,1H),5.14(d,2H),2.58(s,3H),2.20-2.10(m,8H).
TH 2891
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.27(d,1H),7.97(d,1H),7.35-7.23(m,3H),7.01(s,1H),5.80(m,1H),2.56(s,3H),2.20-2.10(m,8H),1.55(d,3H).
TH 2892
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.97(d,1H),7.94(bs,1H),7.48(m,1H),7.26(d,1H),7.03(s,1H),6.97-6.94(dd,1H),5.14(d,2H),2.20-2.10(m,8H).
TH 2893
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.97(d,1H),7.94(bs,1H),7.51(m,1H),7.29(d,1H),7.08(s,1H),6.97-6.94 9dd,1H),5.60(m,1H),2.20-2.10(m,8H),1.66-1.58(d,3H).
TH 2895
1H NMR(CDCl3)δ:1.95-2.18(m,8H),3.83(s,3H),5.09(d,2H),6.84(d,2H),6.89-6.96(m,3H),7.13(d,1H),7.94(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.2.
TH 2896
1H NMR(CDCl3)δ:2.05-2.22(m,8H),5.08(d,2H),6.71(d,2H),6.88-6.93(m,3H),7.10(d,1H),7.93(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.2.
TH 2898
1H NMR(CDCl3)δ8.05-7.98(m,3H),7.87(d,1H),7.34(d,1H),7.28(d,1H),7.15(s,1H),7.1(d,2H),5.7-5.5(m,1H),2.2-1.98(m,8H),1.61(d,3H).
1H NMR(CDCl3)δ8.1-7.9(m,3H),7.85(d,1H),7.33(dd,1H),7.28(dd,1H),7.15-7.05(m,3H),5.16(d,2H),2.2-2.08(m,8H).
TH 2900
1H NMR(CDCl3)δ8.98(s,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.61(s,1H),7.3–7.2(m,2H),7.09(s,1H),5.65-5.55(m,1H),2.2-1.96(m,8H),1.58(d,3H).
TH 2902
1H NMR(CDCl3)δ8.05(d,1H),7.87(d,2H),7.37(d,1H),7.23(s,1H),7.09(d,2H),5.7-5.5(m,1H),4.5–4.3(m,1H),2.7(d,3H),2.22-2.02(m,8H),1.63(d,3H).
TH 2903
1H NMR(CDCl3)δ8.05(d,1H),7.87(d,2H),7.36(d,1H),7.21(s,1H),7.09(d,2H),5.21(d,2H),4.5–4.4(m,1H),2.7(d,3H),2.25-2.1(m,8H).
TH 2904
1H NMR(CDCl3)δ8.06(d,2H),8.01(d,1H),7.71(s,1H),7.3–7.2(m,2H),7.15(s,1H),7.09(d,2H),5.65-5.55(m,1H),2.2-1.96(m,8H),1.59(d,3H).
TH 2906
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.01(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H)5.18(d,J＝8.0Hz,2H),2.25-2.17(m,8H).
TH 2908
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),5.60-5.58(m,1H),3.12(s,3H),3.04(s,3H),2.19-2.02(m,8H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).
TH 2909
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.28(m,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,2H),6.14(br,1H),5.64-5.59(m,1H),3.02(d,J＝5.6Hz,3H),2.20-2.00(m,8H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).
使用4-(甲基磺酰基)苯酚(120mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:2.10-2.28(m,8H),3.08(s,3H),5.23(d,2H),7.11(d,2H),7.24(s,1H),7.39(d,2H),7.93(d,2H),8.07(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.3.
TH 2912
使用N-(4-羟基-苯基)-甲烷磺酰胺(115mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.58(d,3H),2.0-2.22(m,8H),3.0(s,3H),5.58(m,1H),6.97-7.11(m,3H),7.22-7.32(m,3H),7.94(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.5.
TH 2913
使用N-(4-羟基-苯基)-三氟甲烷磺酰胺(145mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.57(d,3H),2.01-2.22(m,8H),2.97(s,3H),5.58(m,1H),6.98(d,2H),7.04(s,1H),7.23(d,1H),7.29(d,2H),7.97(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.5.19FNMR(CDCl3)δ:-76.0.
TH 2914
1H NMR(CDCl3)δ8.15(s,1H),8.0(d,1H),7.62(d,1H),7.43(d,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),7.03(s,1H),5.62-5.52(m,1H),2.2-1.96(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2915
1H NMR(CDCl3)δ8.16(s,1H),8.01(d,1H),7.63(d,1H),7.46(d,1H),7.23(d,1H),7.26–7.16(m,2H),7.02(s,1H),5.14(d,1H),2.2-1.96(m,8H).
TH 2916
1H NMR(CDCl3)δ8.04(d,1H),7.68(d,2H),7.36(d,1H),7.19(s,1H),7.08–7.02(m,2H),7.02–6.94(m,4H),5.7-5.62(m,1H),2.22-2.02(m,8H),1.61(d,3H).
TH 2917
1H NMR(CDCl3)δ8.0(d,1H),7.98(s,1H),7.73(d,1H),7.23(d,1H),7.05(d,2H),6.9(d,1H),5.62-5.52(m,1H),4.03(3,3H),2.2-1.94(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2918
1H NMR(CDCl3)δ8.01(d,1H),7.99(s,1H),7.74(d,1H),7.23(d,1H),7.04(s,2H),6.91(dd,1H),5.62-5.13(d,2H),4.03(3,3H),2.2-2.02(m,8H).
1H NMR(CDCl3)δ7.97(d,1H),7.95(s,1H),7.45(d,1H),7.37(d,1H),7.22–7.14(m,2H),6.94(s,1H),5.62-5.5(m,1H),4.12(3,3H),2.16-1.92(m,8H),1.53(d,3H).
TH 2920
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d,1H),7.92(s,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),7.22–7.1(m,2H),6.95(s,1H),5.6-5.4(m,1H),3.9(3,3H),2.16-1.94(m,8H),1.52(d,3H).
TH 2921
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d,1H),7.92(s,1H),7.48(s,1H),7.43(d,1H),7.22–7.1(m,2H),6.94(s,1H),5.6-5.07(d,2H),3.9(3,3H),2.16-2.05(m,8H),1.52(d,3H).
TH 2922
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,1H),8.04(dd,1H),7.77(t,1H),7.57(t,1H),7.40(dd,2H),7.21(s,1H),5.22(d,2H),2.23-2.12(m,8H).
TH 2923
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.62-5.60(m,1H),2.18-2.00(m,8H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H).
TH 2924
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.0(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.34-7.20(m,3H),5.60-5.50(m,1H),2.20-2.10(m,4H),2.04-1.96(m,4H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H).
TH 2925
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.05(s,1H),8.50(s,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),5.64-5.60(m,1H),2.22-2.05(m,8H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H).
TH 2926
使用N-(4-羟基-苯基)-氯甲烷磺酰胺(133mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:2.08-2.21(m,8H),4.48(s,2H),5.16(d,2H),7.03(d,2H),7.07(s,1H),7.24(d,1H),7.34(d,2H),7.98(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.1.
使用4-氰基苯酚(144mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:2.12-2.28(m,8H),5.23(d,2H),7.05(d,2H),7.23(s,1H),7.39(d,1H),7.67(d,2H),8.07(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.3.
TH 2928
1H NMR(CDCl3)δ8.01(d,1H),7.82(d,1H),7.55(d,1H),7.25(dd,1H),7.15(dd,1H),7.08(s,1H),5.6-5.4(m,1H),2.85(3,3H),2.18-1.94(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2929
1H NMR(CDCl3)δ8.01(d,1H),7.83(d,1H),7.57(d,1H),7.24(dd,1H),7.15(dd,1H),7.06(s,1H),5.6-5.12(d,2H),2.85(3,3H),2.2-2.05(m,8H).
TH 2930
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d,1H),7.95(d,1H),7.5(d,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),7.05(s,1H),5.6-5.5(m,1H),2.85(3,3H),2.18-1.94(m,8H),1.57(d,3H).
TH 2931
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.5(d,1H),7.26–7.16(m,2H),7.02(s,1H),5.12(d,2H),2.84(3,3H),2.16–2.02(m,8H).
TH 2932
1H NMR(CDCl3)δ8.02(d,1H),7.28-7.16(m,2H),7.07(t,2H),6.87(s,1H),5.6-5.5(m,1H),2.18-1.96(m,8H),1.55(d,3H).
TH 2933
1H NMR(CDCl3)δ8.94(d,1H),8.92–8.88(m,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),7.63(d,1H),7.58(dd,1H),7.43(dd,1H),7.34(d,1H),5.7-5.6(m,1H),2.22–2.0(m,8H),1.63(d,3H).
TH 2934
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.25-8.23(m,2H),8.08(d,2H),7.43-7.40(dm,1H),7.27(m,1H),7.20-7.07(dd,2H),5.24(d,2H),2.21-2.15(m,8H).
TH 2935
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42-7.40(dd,2H),7.42(d,2H),7.27(s,1H),7.20-7.07(2,2H),5.66(m,1H),2.18-2.12(m,8H),1.6(d,3H).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(d,1H),7.61(d,1H),7.43(t,1H),7.34(m,1H),7.21(d,2H),7.14(s,1H),6.95(bs,1H),5.17(d,2H),2.9(2,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2938
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(d,1H),7.40(m,2H),7.23(m,1H),7.19(d,1H),6.98(d,1H),6.98(s,1H),5.08(d,2H),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2939
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(m,1H),7.44(m,2H),7.18(m,2H),6.86(d,2H),6.60(bs,1H),5.18(d,2H),3.47(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2940
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(d,1H),7.79(d,2H),7.29(d,1H),7.12(s,1H),7.04(d,2H),6.25(s,1H),5.20(d,2H),3.02(d,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2941
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(s,1H),8.00(d,1H),7.47(d,2H),7.08(s,1H),7.47(d,2H),5.15(d,2H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2942
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,1H),8.03(d,1H),7.75(t,1H),7.38(dt,1H),7.22(dd,2H),7.21(s,1H),5.68(m,1H),2.23-2.12(m,8H),1.54(d,3H).
TH 2944
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.11(d,J＝10.8Hz,1H),7.61(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.76-5.71(m,1H),2.27-2.07(m,8H),1.66(d,J＝10.4H,3H).
TH 2945
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.00(s,1H)8.05(d,J＝11.2 1H),7.98(d,J＝11.2Hz,1H),7.66(t,J＝10.4Hz,1H),7.48(dd,J＝6.0,11.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.0(d,J＝10.4Hz,1H),5.62-5.60(m 1H),2.18-1.92(m,8H),1.57(d,J＝8.8Hz,3H).
使用N-(4-羟基-苯基)-甲烷磺酰胺(150mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:2.11-2.20(m,8H),3.02(s,3H),5.16(d,2H),7.02-7.07(m,3H),7.23-7.29(m,3H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.1.
TH 2947
使用3-羟基-2-苯基丙烯腈(88mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.66(d,3H),2.03-2.26(m,8H),5.65(m,1H),7.29(dd,1H),7.47-7.62(m,3H),7.72(d,1H),7.90(d,2H),8.01(d,1H).
TH 2948
使用2-羟基亚胺基-2-苯乙腈(97mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:2.18-2.32(m,8H),5.28(m,1H),7.31(dd,1H),7.51-7.64(m,3H),7.76(d,1H),7.94(d,2H),8.06(d,1H).
TH 2949
使用1-苯基-1-乙酮肟(90mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:2.16-2.29(m,8H),2.59(s,3H),5.22(d,1H),7.13(dd,1H),7.44-7.49(m,3H),7.75-7.79(m,2H),7.91(d,1H),8.02(d,1H).
TH2950
使用3-(甲基磺酰基)苯酚(78mg)开始。1HNMR(CDCl3)δ:1.60(d,3H),2.01-2.20(m,8H),3.06(s,3H),5.63(m,1H),7.18(S,1H),7.30-7.38(m,2H),7.50(S,1H),7.59(t,1H),7.73(d,1H),8.02(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.5.
TH2951
使用3-(甲基磺酰基)苯酚(113mg)开始。1HNMR(CDCl3)δ:2.12-2.22(m,8H),3.07(s,3H),5.19(d,2H),7.18(S,1H),7.30-7.38(m,2H),7.52(s,1H),7.60(t,1H),7.73(d,1H),8.04(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.3.
TH 2952
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.98(s,1H),8.15(d,J＝12.0Hz,1H),8.05(t,J＝8.8Hz,2H),7.50(dd,J＝3.6,12.0Hz,1H),7.42(dd,J＝6.0,11.6Hz,1H),7.32(dd,J＝3.6,8.0Hz,1H),7.28-7.27(m,2H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),5.6 2-5.60(m,1H),2.20-1.94(m,8H),1.59(d,J＝8.8Hz,3H).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.11(d,J＝10.0Hz,1H0,9.02(d,J＝11.2Hz,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.74(d,J＝11.2Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.45(t,J＝10.0Hz,1H),7.18(dd,J＝2.0,11.6Hz,1H),7.06(d,J＝10.0Hz,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.60-5.50(m,1H),2.12-2.00(m,4H),1.96–1.84(m,4H),1.52(d,J＝8.8Hz,3H).
TH 2955
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.02(d,J＝11.2Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.74(d,J＝10.0Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),5.62-5.46(m,1H),2.18-1.92(m,8H),1.57(d,J＝8.8Hz,3H).
TH 2956
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.82(d,J＝4.0Hz,1H),8.14(d,J＝11.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),7.75-7.55(m,4H),7.33(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),5.62-5.58(m,1H),2.20-1.96(m,8H),1.60(d,J＝9.2Hz,3H).
TH 2957
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.82(s,1H),8.17(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),8.08(d,J＝10.8Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.43-7.33(m,4H),7.27-7.26(m,1H),5.62-5.58(m,1H),2.22-2.00(m,8H),1.62(d,J＝8.4Hz,3H).
TH 2958
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.00(d,J＝11.6Hz,1H),7.63-7.56(m,4H),7.46(t,J＝9.6Hz,2H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.21(d,J＝10.8Hz,1H),7.13(d,J＝12.0Hz,2H),7.09(s,1H),5.16(d,J＝10.8Hz,2H),2.24-2.08(m,8H).
TH 2960
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(dd,1H),7.75(d,1H),7.60(d,1H),7.43(t,2H),7.24(t,1H),7.04(d,2H),5.42(d,2H),2.23-2.12(m,8H).
TH 2961
使用1-苯基-1-乙酮肟(81mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.64(d,3H),2.16-2.29(m,8H),2.56(s,3H),5.62(m,1H),7.13(dd,1H),7.44-7.49(m,3H),7.75-7.79(m,2H),7.92(d,1H),8.04(d,1H).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.09(d,J＝10.4Hz,1H),8.03(d,J＝11.2Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.75(d,J＝10.0Hz,1H),7.60-7.43(m,3H),7.16(d,J＝11.2Hz,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.05(d,J＝10.0Hz,2H),2.10-1.90(m,8H).
TH 2967
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.00(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),8.52(d,J＝11.2Hz,1H),8.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝10.4Hz,2H),7.48(dd,J＝5.6,11.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(d,J＝10.4Hz,1H),5.12(d,J＝10.8Hz,2H),2.20-2.02(m,8H).
TH 2968
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.94-7.82(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.54-7.38(m 3H),7.32-7.20(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.13(d,J＝10.4Hz,2H),2.12-2.05(m,8H).
TH 2969
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.83(d,J＝4.0Hz,1H),8.14(d,J＝11.2Hz,1H),8.07(d,J＝10.8Hz,1H),7.76-7.52(m,4H),7.32(d,J＝10.8Hz,1H),7.13(s,1H),5.18(d,J＝10.4Hz,2H),2.16-2.09(m,8H).
TH 2970
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.84(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),8.08(d,J＝11.6Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.33(m,4H),7.26(s,1H),5.20(d,J＝10.4Hz,2H),2.23-2.10(m,8H).
TH 2971
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.96(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝12.0H5.17(d,J＝10.8Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.51(dd,J＝3.6,12.0Hz,1H),7.43(dd,J＝5.6,11.2Hz,1H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.12(m,1H),5.17(d,J＝10.8Hz,2H),2.16-2.08(m,8H).
TH2972
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.96-7.93(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.09(m,1H),7.05-7.02(m,2H),5.58-5.54(m,1H),3.80-3.40(m,8H),2.10-1.98(m,8H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H).
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18-7.03(m,3H),5.16-5.14(m,1H),3.80-3.35(m,8H),2.18-2.10(m,8H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).
TH 2974
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(d,1H),7.32-7.20(m,8H),7.02(d,2H),6.96(s,1H),5.10(d,2H),3.48(s,3H),2.17-2.00(m,8H).
TH 2978
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(d,1H),7.32-7.20(m,8H),7.02(d,2H),6.96(s,1H),5.30(m,1H),3.40(s,3H),2.17-2.00(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2980
使用2-(甲基磺酰基)苯酚(78mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:1.64(d,3H),2.03-2.25(m,8H),3.06(s,3H),5.65(m,1H),6.83(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.35(m,3H),7.50(dd,1H),8.02(d,1H).
TH 2981
使用2-(甲基磺酰基)苯酚(113mg)开始。1H NMR(CDCl3)δ:2.10-2.28(m,8H),3.08(s,3H),5.23(d,2H),6.87(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.35(m,3H),7.50(dd,1H),8.05(d,1H).
TH2982
使用3-[(六氢吡啶-1-基)羰基]苯酚(123mg)开始。1HNMR(CDCl3)δ:1.52(br,2H),1.58(d,3H),1.67(br,4H),2.00-2.20(m,8H),3.33(br,2H),3.68(br,2H),5.59(m,1H),7.03-7.07(m,2H),7.10(s,1H),7.19(d,1H),7.27(d,1H),7.41(t,1H),7.97(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:31.2.
TH2983
使用3-[(六氢吡啶-1-基)羰基]苯酚(135mg)开始。1HNMR(CDCl3)δ:1.51(br,2H),1.66(br,4H),2.10-2.20(m,8H),3.32(br,2H),3.68(br,2H),5.14(d,2H),7.03(s,1H),7.07-7.09(m,2H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.42(t,1H),7.98(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ:32.0.
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d,1H),7.42(t,1H),7.32(d,1H),7.3–7.24(m,1H),7.17(s,1H),7.12–7.06(m,2H),5.65-5.55(m,1H),3.62(t,2H),3.42(t,2H),2.22–1.85(m,12H),1.58(d,3H).
TH 2985
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d,1H),7.41(t,1H),7.29–7.24(m,1H),7.2–15(m,1H),7.09(d,1H),7.1–7.0(m,2H),5.65-5.55(m,1H),3.6–3.45(m,2H),3.3–3.2(m,2H),2.22–2(m,8H),1.57(d,3H)1.46–1.4(m,6 H).
TH 2991
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d,1H),7.57(d,2H),7.5–7.42(m,4H),7.38(d,1H),7.28(s,1H),7.21(dd,1H),7.11(d,1H),7.38(dt,1H),5.65-5.55(m,1H),2.16–1.92(m,8H),1.57(d,3H).
TH 2992
1H NMR(CDCl3)δ7.96(d,1H),7.3–7.22(m,3H),7.2–7.14(m,2H),7.07–7.0(m,3H),7.08-6.9(m,3H),5.65-5.55(m,1H),2.22–2.0(m,8H),1.58(d,3H).
TH 2993
1H NMR(CDCl3)δ8.0(d,1H),7.47(t,1H),7.32(dd,1H),7.21(d,1H),7.2(s,1H),7.14(dd,3H),7.06(d 1H),5.65-5.55(m,1H),4.3–3.9(m,4H),3.2–2.9(m,4H),2.22–2.02(m,8H),1.62(d,3H).
TH 3028
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.84(d,1H),7.54-7.49(m,3H),7.40-7.22(m,6H),7.11(dd,1H),7.01(dd,1H),6.71(d,1H),5.42(m,1H),2.12-1.90(m,8H),1.44(d,3H).
TH 3029
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.85(d,1H),7.54-7.49(m,3H),7.40-7.22(m,6H),7.11(dd,1H),7.01(dd,1H),6.75(s,1H),5.00(d,2H),2.14-2.03(m,8H).
TH 3030
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.92(d,1H),7.15(t,3H),6.94(t,3H),5.53(m,1H),2.34(s,3H),2.18-1.96(m,8H),1.53(d,3H).
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.92(d,1H),7.17(d,2H),7.13(d,1H),6.95-6.93(bm,3H),5.08(d,2H),2.34(s,3H),2.18-2.05(m,8H).
TH 3032
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.98(d,1H),7.35(d,2H),7.30-7.22(m,5H),7.15(s,1H),7.10(d,2H),5.6(m,1H),2.30(s,3H),2.22-2.00(m,8H),1.60(d,3H).
TH 3033
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(d,1H),7.33(d,2H),7.26-7.20(m,5H),7.12(s,1H),7.09(d,2H),5.15(d,2H),2.85(s,3H),2.22-2.00(m,8H).
TH 3034
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(d,1H),7.41(d,2H),7.16(d,1H),6.99(t,3H),5.56(m,1H),2.18-1.96(m,8H),1.57(d,3H),1.34(s,9H).
TH 3035
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(d,1H),7.40(d,2H),7.15(d,1H),7.00-6.99(m,3H),5.11(d,2H),2.18-2.08(m,8H),1.33(s,9H).
TH 3036
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(d,1H),7.62(d,2H),7.31(dd,1H),7.16(d,1H),7.07(d,2H),5.62(m,1H),2.20-2.00(m,8H),1.59(d,3H).
TH 3037
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(d,1H),7.62(d,2H),7.31(dd,1H),7.14(s,1H),7.08(d,2H),5.17(d,2H),2.20-2.00(m,8H).
TH3040
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.13-7.11(m,3H),5.61-5.58(m,1H),2.22-1.81(m,8H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.
TH 3041
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d,1H),7.57(d,2H),7.5(d,2H),7.42(d,2H),7.25(dd,1H),7.14–7.09(m,3H),5.65-5.55(m,1H),2.2–1.98(m,8H),1.59(d,3H).
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d,1H),7.58–7.5(m,4H),7.24(dd,1H),7.18–7.09(m,5H),5.65-5.55(m,1H),2.2–1.98(m,8H),1.59(d,3H).
TH3045
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.13-7.11(m,3H),5.61-5.58(m,1H),2.22-1.81(m,8H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.
TH 3050
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.66(d,J＝6.4Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.47(m,2H),7.28-7.27(m,1H),7.15-7.13(m,3H).
实例2.活体外人类肿瘤细胞系细胞毒性分析
H460非小细胞肺癌人类肿瘤细胞系的活体外增殖数据报告于上文化合物表中。IC50值是以微摩尔报告且自以下得到：将化合物以各浓度暴露达2小时，随后洗涤步骤并添加新鲜培养基，然后生长及细胞存活率染色并与仅经培养基处理的对照比较。
特定而言，以4×103个细胞/孔密度将指数生长的细胞接种于96孔板中且在37℃下在5％CO2、95％空气及100％相对湿度中培育24小时，然后添加测试化合物。将化合物以200倍的期望最终测试浓度溶解于100％DMSO中。在添加药物时，使用完全培养基将化合物进一步稀释至4倍的期望终浓度。将50μl特定浓度的化合物的等份试样添加至已含有150μl培养基的微量孔中，得到所报告的最终药物浓度。在药物添加之后，将板在37℃、5％CO2、95％空气及100％相对湿度下再培育2小时，然后将药物洗掉且添加新鲜培养基且将板在37℃、5％CO2、95％空气及100％相对湿度下再培育70小时。在此培育结束时，使用AlamarBlue分析来量化活细胞。使用Prism软件(Irvine,CA)计算导致50％生长抑制的药物浓度(IC50)，且结果列示于表中。
上文H460数据展示实质抗肿瘤效应，其中在低至低毫微摩尔水平的各化合物的仅2小时暴露下有抑制。
亦在不同癌细胞系中使用如下材料及程序测试TH 2870。使用10*细胞溶解缓冲液(cell signaling technology，Cat.编号9803)；哺乳动物组织的蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，Cat.编号P8340)；丝氨酸/苏氨酸磷酸酶及碱性磷酸酶的L-同功异构酶的磷酸酶抑制剂混合物(Sigma，Cat.编号P0044)；酪氨酸蛋白磷酸酶、酸性及碱性磷酸酶的磷酸酶抑制剂混合物(Sigma，Cat.编号P5726)；BCA套件(Thermo，Cat.编号23225)；一级抗体，小鼠单株AKR1C3抗体(纯系NP6.G6.A6；Sigma-Aldrich)；一级抗体，α-微管蛋白(纯系B-5-1-2；Sigma-Aldrich)；二级抗体，山羊抗小鼠IgG，HRP偶联(A4416；Sigma-Aldrich)。使细胞以良好状况传代两代并消化。将适当数目的细胞接种于6-cm细胞培养盘中并在37℃、5％CO2下培育过夜。当细胞生长至80％密度时，将盘自培育器移除。将培养基抽出，用冰冷的PBS洗涤两次且移除剩余PBS。添加适当体积的冰冷1*细胞溶解液且在冰上培育10分钟。将细胞溶解物转移至于冰中冰冷的微量离心管中，于4℃、12,000rpm下且离心15分钟。将上清液转移至另一微量离心管中。将细胞溶解物通过10*细胞溶解液稀释，并添加哺乳动物组织的蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，Cat.编号P8340)、丝氨酸/苏氨酸磷酸酶及碱性磷酸酶的L-同功异构酶的磷酸酶抑制剂混合物、酪氨酸蛋白磷酸酶、酸性及碱性磷酸酶的磷酸酶抑制剂混合物。用于蛋白质定量的BCA蛋白质定量套件与1*细胞溶解液一起使用以将细胞溶解物稀释至相同浓度。将相应试样添加于5*SDS上样缓冲液上，加热至85℃持续10分钟且短暂离心。将试样保存在-20℃下或直接用于蛋白质电泳。根据标准方法使彼等试样经电泳，转移至膜，且根据制造商的说明书施加一级抗体且然后二级抗体。使用Odyssey红外镭射成像系统用于扫描信号。
结果显示于下图1及2中且列示于下表中：
表：与肝癌细胞中AKR1C3表现相关的TH2870敏感性
Figure GDA0001992426910000511
Figure GDA0001992426910000521
表：前列腺癌细胞系中的TH2870敏感性
22RV1 Vcap DU145 PC-3 LNCap MDA-Pca-2b NCI-H660
0.0019 0.0152 0.0429 0.1612 0.1616 >0.3 >0.3
实例3.活体内人类肿瘤异种移植模型及抗肿瘤活性
使用利用非小细胞肺癌H460、非小细胞肺癌A549、黑色素瘤A375模型及肾细胞癌786-O的4个人类异种移植抗肿瘤模型来展示在9个研究中本文所提供化合物的效能。
使用无特定病原的同型接合雌性裸小鼠(nu/nu,Charles River Laboratories)。小鼠随意给与食物及水并圈养在微隔离笼中。在实验时通过微芯片(Locus Technology,Manchester,MD,USA)来鉴别4至6周龄动物。所有动物研究均由ThresholdPharmaceuticals公司的机构动物照护及使用委员会(Institutional Animal Care andUse Committee)批准。
所有细胞系均来自美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection,ATCC,Rockville,MD,USA)。将细胞在具有10％胎牛血清的建议培养基中培养且维持在37℃下5％CO2潮湿的环境中。
将细胞与Matrigel(50％，唯在H460中为30％)混合且以0.2ml/小鼠皮下植入动物的腹胁部区域。当肿瘤大小达到100-250mm3时，将小鼠以10只小鼠/组随机化为实验组或媒剂组，并开始治疗(第1天)。将所测试化合物调配于D5W中的5％DMSO中。实例中所采用的方案包括IP，QD×5/wk(5天给药，2天停药)作为一个循环，总共2个循环；IP，一次；IP，每周一次，总共3周；及IV，每周一次，持续3周。一周两次量测肿瘤生长及体重。将肿瘤体积计算为(长度×宽度2)/2。将药物效能评价为肿瘤生长抑制(TGI)及肿瘤生长延迟(TGD)。TGI定义为(1-ΔT/ΔC)×100，其中ΔT/ΔC呈现处理组及对照组的平均值(或中值，若组内的变化相对较大)肿瘤体积变化的比率。TGD如以下计算：与对照组相比，经处理肿瘤达到500mm3或1000mm3的额外天数。当组中的个别肿瘤大小超过2000mm3或平均肿瘤体积超过1000mm3时，将动物杀死。数据表示为平均值±SEM。使用单因子方差分析与邓奈特事后比较测试(Dunnett post comparison test,GraphPad Prism 4)或双尾司徒顿t检验(two-tailedstudent’s t-test)用于分析。P位准<0.05视为统计上显著。
实例4.活体内效能结果：
实例4-A.
将本文所提供的化合物在活体内人类肿瘤异种移植模型中进行测试且与诸如吉西他滨、纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇等标准化学治疗剂相比较。以下实验展示本文所提供的化合物对H460非小细胞肺癌异种移植肿瘤的抗肿瘤效应。化合物如下给药：在第1天以100mm3肿瘤(每组10只动物的中值肿瘤体积)开始，每天IP给药：5个剂量，然后2天停药，然后再5个剂量。预期在一些实施例中，本文所提供的化合物是由人类酶而非小鼠酶活化。抗肿瘤效应及投与的安全性以图表方式图解说明于下图3-20中。
Figure GDA0001992426910000531
在此研究之前，TH 2768于CD1小鼠中在与效能研究一样的给药方案下(每天一次，IP，5天给药，2天停药及5天给药)针对毒性进行测试。倘若小鼠的平均重量减少小于5％且小鼠损失均不大于20％，则测定最大耐受剂量。然后，此剂量用于随后的效能研究。在H460研究中，TH-2768作为单一疗法的抗肿瘤效应优于吉西他滨的效应。
实例4-B
针对A 549非小细胞肺异种移植模型与化学治疗剂噻替派相比较测定本文所提供化合物的抗肿瘤效应。给药如下。在第1天以110mm3肿瘤(每组10只动物的平均肿瘤体积)开始，每天IP给药：5个剂量，然后2天停药，然后再5个剂量。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000541
如上文所述通过首先在CD1小鼠中进行毒性测试来选择剂量。化合物是针对噻替派进行测试。
实例4-C.
此研究采用A375黑色素瘤人类肿瘤异种移植模型且将本文所提供的各化合物与噻替派及经批准的抗黑色素瘤药物纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇进行比较。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000542
实例4-D
将化合物于另一A549模型中测试。化合物如下给药。在第1天以100mm3肿瘤(每组10只动物的平均肿瘤体积)开始，每天IP给药：5个剂量，然后2天停药，然后再5个剂量。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000551
实例4-E
将化合物TH-2768于肾细胞癌786-O模型中测试。化合物如下给药。在第1天以220mm3肿瘤(每组10只动物的平均肿瘤体积)开始，每天IP给药：5个剂量，然后2天停药，然后再5个剂量。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000552
实例4-F
将化合物TH-2953及TH-3040于H460模型中测试。化合物如下给药。在第1天以100mm3肿瘤(每组10只动物的平均肿瘤体积)开始，剂量依赖性TH-2953以6.25mg/kg至100mg/kg IP给与一次，与每天IP进行比较：5个剂量，然后2天停药，然后再5个剂量。TH-3040是IP投与一次。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000561
实例4-G
将化合物TH-3040及TH-3045于H460模型中测试。化合物如下给药。剂量依赖性TH-3040或TH-3045在第1天以100mm3肿瘤(10只动物/组的平均肿瘤体积)开始，以5mg/kg至45mg/kg每周一次IP给与，持续3周。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000562
实例4-H
将化合物TH-3040于H460模型中测试。化合物如下给药：在第1天在100mm3肿瘤(10只动物/组的平均肿瘤体积)时，5mg/kg或1.5mg/kg，IP，每周一次，持续3周，将其与纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇进行比较。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000571
实例4-I
将化合物TH-2870于H460模型中测试。化合物如下给药。在第1天在250mm3肿瘤(10只动物/组的平均肿瘤体积)时，1.5mg/kg、5mg/kg或15mg/kg，IV，每周一次，持续3周，将其与欧洲紫杉醇进行比较。抗肿瘤效应及投与的安全性在下文中以图表方式图解说明。
Figure GDA0001992426910000572
总之，这些研究展示在4个不同肿瘤细胞系中相对于标准化学治疗剂的显著抗肿瘤效能。
实例5：TH 2870的药物动力学及其通过醛酮还原酶AKR1C3的活化
将重组人类AKR1C3于含有2mM NADPH的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH 7.4(37℃))中稀释至25μg/mL。将于30％甲醇/70％水中的TH2870或助孕酮(阳性对照)以5μM的最终浓度添加至反应混合物中并在37℃下培育120分钟。在长达120min的多个时间点处，取50μL反应混合物并添加200μL含有普萘洛尔(propranolol)作为内部标准品的乙腈，涡旋混合并离心10min。将所得上清液(5μL)注射至LC/MS/MS中以定量剩余TH2870及剩余助孕酮％。化合物是一式两份测试。
Figure GDA0001992426910000573
Figure GDA0001992426910000581
以上数据展示TH2870在AKR1C3的存在下快速消失，而已知受质助孕酮缓慢减少。
测定在CD-1小鼠中在单一静脉内推注剂量(5mg/kg)及单一腹膜内剂量(10mg/kg)后TH2870的药物动力学。
Figure GDA0001992426910000582
于Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU小鼠中利用A549(非小细胞肺)、A375(黑色素瘤)及786-O(肾细胞)人类肿瘤异种移植模型在20mg/kg的单一腹膜内剂量后测定TH2870的药物动力学。脑、肝及肿瘤中的TH2870浓度仅为血浆中浓度的分数，在0.79％(脑)至32.6％(肝)间的范围内。在A375及786-O异种移植模型中，TH2660在肿瘤及肝中的浓度是TH2870的约24-29倍及约15-19倍，此表明与肝相比，肿瘤中的TH2870优先活化。在A549异种移植中，与肝相比，TH2870在肿瘤中存在甚至更大活化，分别为约148倍及约13倍。
Figure GDA0001992426910000583
TH2873、TH2883、TH2888、TH2890、TH2901及TH2926的药物动力学是于CD-1小鼠中在单一腹膜内剂量之后测定。
Figure GDA0001992426910000584
Figure GDA0001992426910000591
TH2660(活性代谢物)的药物动力学，在TH2873、TH2883、TH2888、TH2890、TH2901及TH2926的单一腹膜内剂量后，显示如下。
Figure GDA0001992426910000592
TH2953的药物动力学是于Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU小鼠中使用两种非小细胞肺人类肿瘤异种移植模型来测定。
Figure GDA0001992426910000593
TH2660(活性代谢物)的药物动力学，在TH2953的单一腹膜内剂量之后，显示如下。
Figure GDA0001992426910000594
*AUClast
A549及H460，在针对A549的10mg/kg及40mg/kg及针对H460的10mg/kg的单一腹膜内剂量后。在A549肿瘤异种移植中，脑、肝及肿瘤中的TH2953浓度是血浆中浓度的55.0-73.8％、297-541％及2.08-8.34％。在H460异种移植模型中，TH2660在肿瘤及肝中的浓度是TH2953的约9.6倍及约2倍，此表明与肝相比在肿瘤中TH2953优先活化。在A549异种移植中，TH2953的优先活化更显著，此乃因TH2660在肿瘤中的浓度是TH2953的约5-7倍，而其在肝中仅是约13-15％。
应了解尽管本发明已明确揭示某些方面、实施例及可选特征，但本领域技术人员可采用这些方面、实施例及可选特征的修改、改良及变化形式，而且这些修改、改良及变化形式视为在此揭示内容的范围内。
本发明已在本文中广泛且一般地阐述。在一般揭示内容内的更窄种及亚属组群中的每一者亦形成本发明的一部分。另外，倘若本发明的特征或方面借助马库什群(Markushgroup)来阐述时，则本领域技术人员将认识到，由此本发明亦可借助马库什群的任一个别成员或成员的亚群来阐述。

Claims (16)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0002302267530000011
或其每一者的医药上可接受的盐，其中：
X10是O；
A是取代或未经取代的C6-C10的芳基、5-15元的杂芳基或-N＝CR1R2，其中取代时的取代基选自由以下组成的群：卤基、-CN、-NO2、–O-(CH2)-O-、-CO2H及其盐、-OR100、-CO2R100、-CONR101R102、-NR101R102、-NR100SO2R100、-SO2R100、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C3-C10杂环基；其中R100、R101及R102各自独立是氢、C1-C8烷基、C6-C12芳基；或R101及R102与其附接至的氮原子一起形成5-7元杂环；其中烷基及芳基各自是经1-3个卤基或1-3个C1-C6烷基取代；
R1及R2各自独立是苯基或甲基；
X、Y及Z各自独立是氢或卤基；
R是氢或C1-C6烷基；
T是OP(O)(N(CH2CH2))2。
2.如权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
Figure FDA0002302267530000012
Figure FDA0002302267530000021
Figure FDA0002302267530000031
Figure FDA0002302267530000041
Figure FDA0002302267530000051
Figure FDA0002302267530000061
Figure FDA0002302267530000071
Figure FDA0002302267530000081
Figure FDA0002302267530000091
3.如权利要求1的化合物，其中A是经取代或未经取代的C6-C10芳基。
4.如权利要求3的化合物，其中A是经取代或未经取代的苯基。
5.如权利要求1的化合物，其中A是经取代或未经取代的5-15元杂芳基。
6.如权利要求5的化合物，其中A是经取代或未经取代的吡啶基。
7.如权利要求1的化合物，其中A是-N＝CR1R2，其中R1及R2如权利要求1中所定义。
8.如权利要求1的化合物，其中R是氢。
9.如权利要求1的化合物，其中R是C1-C6烷基。
10.如权利要求9的化合物，其中R是甲基。
11.一种化合物，其是以下化合物：
Figure FDA0002302267530000092
12.一种医药上可接受的组合物，其包含如权利要求1至11中任一项的化合物及至少一种医药上可接受的赋形剂或载剂。
13.一种如权利要求1至11中任一项的化合物或如权利要求12的组合物的应用，用于制备治疗癌症的药物。
14.如权利要求13的应用，其中所述癌症的AKR1C3还原酶含量等于或大于预定值。
15.一种制备如权利要求1的式I化合物的方法，其包含使式II化合物：
Figure FDA0002302267530000101
其中L是离去基，且其余变量如权利要求1中所定义，与式III化合物：
Figure FDA0002302267530000102
其中X10如权利要求1中所定义；接触，以提供式I化合物。
16.一种套件，其包含用于自患者分离试样及使用AKR1C3抗体测定该试样中癌症的肿瘤内AKR1C3还原酶含量的构件；及用于测定是否应投与如权利要求1至11中任一项的化合物或如权利要求12的组合物的构件。
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