CN112220742A - 稳定的ast-3424注射液制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭露了一种稳定的AST‑3424注射液制剂及制备方法，该技术提供的注射液制剂经试验满足长期临床试验和商业生产销售的要求。稳定的AST‑3424注射液制剂，其为含有0.1‑200mg/ml或1‑200mg/ml的AST‑3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2‑C8的一元醇。制备方法，其包括以下操作：将AST‑3424原料药与部分处方量的乙醇进行第一次溶解配制；加入处方量的丙二醇进行第二次的溶解配制；再加入剩余处方量的乙醇进行混合溶解即得含有1‑200mg/ml的AST‑3424原料药的溶液。AST‑3424注射用注射液，其溶剂为水、或葡萄糖溶液、乙醇、丙二醇溶质由AST‑3424原料药、调节等渗试剂以及pH调节剂组成，该注射液的AST‑3424原料药的浓度为0.001‑1.000mg/ml，该注射液的pH为6.8‑10.5，且为等渗溶液。

Description

稳定的AST-3424注射液制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物的注射液研发，属于癌症治疗化合物的制剂研发领域。

背景技术

我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST-3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物)，中文名为(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(亚乙基)氨基磷酸酯，也称为OBI-3424、TH-2870的S构型化合物)，CAS号为2097713-69-2，其结构如下：

已有行业权威文献(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI-3424,anovelAKR1C3-activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT-ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；RichardB.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,YuelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB-B16:TheAKR1C3-ActivatedProdrugOBI-3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsofT-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T-ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortiumStudy[C]，AACR-NCI-EORTCInternationalConference:MolecularTargetsandCancerTherapeutics；October26-30,2017；Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药,对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。

为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。

在合成制备过程中发现该物质为淡黄色液体，在储运、制剂方面存在着多种困难：由于酰胺、磷酸酯结构使得口服给药剂型的片剂和口服液剂型开发不便，然而研发团队初步试验发现常规的以水作为溶剂的注射液稳定性不够，无法满足后续多中心、多样本的长期临床试验和商业生产销售的要求。

发明内容

本发明提供了一种稳定的AST-3424注射液制剂及制备方法及相关技术，该技术提供的注射液制剂经试验满足长期临床试验和商业生产销售的要求。具体而言，本申请公开了以下技术方案。

本发明公开的存储稳定的浓缩形式的AST-3424注射液制剂，其为药物组合物浓缩型注射剂，该组合物在给药前需要进行稀释，需要医务人员或药剂师或药房或工厂按照要求在使用时进行稀释或者准备。

本发明的浓缩注射液可采用任何医学上可接受的调节等渗试剂(作为溶质)和注射用水(作为溶剂)配制的溶液进行稀释。

合适的调节等渗试剂包括但不限于无水或含水形式的氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐。优选地，渗透压试剂为葡萄糖或者氯化钠。

稳定的AST-3424注射液制剂，其为含有0.1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2-C8的一元醇。

进一步的，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与C2-C8的二元醇或三元醇混合后的液体溶剂。

显然，为了进一步增强对时间和热的稳定性，可加入无害且不与AST-3424原料药反应的其他物质，一般而言这些物质包括：

保护气体，通过对注射液抽真空后大大减少注射液中的O2、CO2等具有一定活性的气体的含量，然后充入不与原料药、一元醇、二元醇或三元醇反应的惰性气体，比如N2或其他惰性气体，这些保护气体会溶解在注射液；

抗氧化剂，通过在注射液中加入适量的抗氧化剂(如维生素E、维生素C或谷胱甘肽)以进一步提高稳定性。

为了提高患者使用的顺应性，对应的，还可以加入药典或处方集容许剂量的麻醉或镇疼作用的药物。

本发明公开的注射液也可以含有另一种治疗剂，形成复方制剂，发挥协同后增强治疗效果的作用。特别的，这些药物推荐为调节AKR1C3酶或对应基因表达水平的药物。

在一些情形下，为了应对特殊的环境，本发明公开的注射液也可以添加抗菌剂、抗真菌剂。

另外，在注射液中经常使用的盐NaCl、KCl等电解质、葡萄糖、氨基酸等调节水盐、电解质及酸碱平衡、渗透压的物质也可以根据情况添加。

调节pH的物质，包括碳酸、磷酸、柠檬酸、醋酸等弱酸的碱金属、碱土金属的盐以及Na、K等碱金属、碱土金属的氢氧化物等无机碱：柠檬酸钠、柠檬酸钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。本发明公开的一些实施例明确了某些有机胺类的有机碱会导致注射液不稳定，虽然不稳定的机理尚不明确，但这类试验结果指导或启发不宜在未经严格稳定性试验的结果上添加有机胺类有机碱，比如三乙胺、三乙醇胺等有机胺。

显然，以上的保护气体、抗氧化剂、麻醉或镇疼作用的药物、抗菌剂、抗真菌剂等添加量是十分少的，其不影响AST-3424原料药的溶解性等性质或者能增强稳定性；而另一种治疗剂、调节水盐、电解质及酸碱平衡、渗透压的物质、调节pH的物质含量则需要根据目的、处方量、药典、处方集等实际情况添加。

C2-C8的一元醇，包含直链、支链、环的类型的脂肪醇、芳香醇(排除酚类以及活性较高的苄醇)。

C2-C8的二元醇或三元醇，包含直链、支链、环的类型的脂肪醇、芳香醇(排除酚类以及活性较高的苄醇)。

显然本发明中限定的C2-C8的一元醇与C2-C8的二元醇或三元醇的混合溶剂，即表示上述的一元醇和二元醇或三元醇应各自在常温、差压下为液体或混合后的混合溶剂为液体。多元醇优选为乙二醇、丙二醇、丙三醇、甘露醇、山梨醇或其混合物。

进一步的，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与医药用适合的水溶性高分子聚合物混合后的的液态或半液态混合物。

在医药制剂中，医药用适合的水溶性高分子聚合物混合后的的液态或半液态混合物包括很多种类：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆Poloxamer、聚山梨酯Polysorbate、葡聚糖等。

在本发明提供的注射液制剂所含有的一元醇(优选为乙醇)主要作用是溶解稀释粘稠油状的AST-3424原料药(在合成时就以验证乙醇等一元醇对原料药具有良好的溶解性，但实验证实乙醇溶液的稳定性比较差)。

由于单一的乙醇等一元醇的溶液稳定性差，推测是由挥发性，导致溶液中浓度发生变化；或由于其溶剂乙醇分子过于活泼，使得原料药分子运动不受阻碍，变化较快从而使得稳定性差。

二元醇或三元醇、水溶性高分子聚合物等在加入到一元醇后，使得溶液变得粘稠，起到增稠的作用，同时加入的这些物质也会阻碍原料药分子的运动，起到增强稳定性的作用。

进一步，该稳定的AST-3424注射液的溶剂为C2-C4的一元醇与C2-C3的二元醇的混合物，更优选的为乙醇与丙二醇的混合物。

进一步，该稳定的AST-3424注射液的混合溶剂中一元醇在混合溶剂中的体积比不小于50％。

作为一种优选，该稳定的AST-3424注射液的混合溶剂由体积比75％的乙醇和25％的丙二醇组成。

考虑到稳定性、使用的方便等多种因素，本发明公开的稳定的AST-3424注射液，其为含有10mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该浓度为研发团队的推荐值,其在试验的比较中，显示了较好的性质。

进一步，本文件所公开的的稳定的AST-3424注射液，其不添加水，水含量控制在质量比0.5％内。

显然，不添加水是指在制备过程中不额外添加水，并且使用的其他试剂、溶剂等为无水级别试剂，如无水乙醇、无水丙二醇，也就是说本发明的注射液制备过程中需要对水含量进行控制，理论上注射液水含量越低稳定性越好，但研发团队考虑技术难度以及工业大批量生产的实现，水含量(卡尔费休法测定)在质量比0.5％之内比较好。

稳定的AST-3424注射液，其由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药组成。

上述1.0ml的含有10mgAST-3424原料药的注射液是一个具体实施例，其被灌入2ml(或5ml)容积的中硼硅玻璃管(棕色)制注射剂瓶中，然后灌注惰性保护气体、加盖胶塞并加封抗生素瓶用铝塑组合盖。

显然，以上的0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇在混合后体积会发生变化(已证明会减小)，因此合理的体积变化也是本领域技术人员(医药研发、有机化学合成、制剂研发等领域研究人员或医务工作人员)公知的。

特别的，该实施例的注射液的AST-3424原料药浓度会被标定为10mg/ml，同理，在医药标准中，实际测试的含量也会发生变化，在药典或处方集或药品标准对应范围内都是认为合格的浓度，也就是说，上述的对应范围浓度与标定的10mg/ml是技术等同的。

稳定的AST-3424注射液制剂产品，其包括包装容器以及盛装在该容器内的AST-3424注射液制剂，该注射液制剂为上述的注射液制剂，其中，该产品中AST-3424原料药含量为1-200mg，优选为10mg、20mg，且灌装在充有保护气体的中硼硅玻璃材质的避光玻璃瓶中。

稳定的AST-3424注射液制剂产品，其实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药组成，且灌装在充有保护气体的2、5、10ml容积的中硼硅玻璃材质的避光玻璃瓶中。

一种稳定的AST-3424注射液的制备方法，其包括以下操作：

将AST-3424原料药与部分处方量的乙醇进行第一次溶解配制；

加入处方量的丙二醇进行第二次的溶解配制；

再加入剩余处方量的乙醇进行混合溶解即得含有1-200mg/ml或1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液。

以上的制备方法中必须是先将AST-3424原料药与部分处方量的乙醇进行第一次溶解配制成较浓的溶液，然后二次加入丙二醇、剩余处方量的乙醇进行稀释。

该操作流程是基于AST-3424原料药的粘稠油状物的性质而定的。优选的，第一次溶解配制的乙醇为处方量的50％。

也可以是将AST-3424原料药与乙醇进行第一次溶解配制；加入处方量的丙二醇进行第二次的溶解配制即得含有0.1-200mg/ml或1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液。

进一步，本发明还公开一种AST-3424注射用注射液，其为即用型药物组合物注射剂，该组合物在给药前不需要进行稀释，在生产时已适用于给药，不需要医务人员在使用时进行稀释或者准备。

显然，AST-3424注射用注射液可以是各种方式的即用型注射液，比如皮内、皮下、肌内、静脉注射等。

本发明公开一种AST-3424注射用注射液，其溶剂为水，溶质由AST-3424原料药、调节等渗试剂、乙醇、丙二醇以及pH调节剂组成，该注射液的AST-3424原料药的浓度为0.001-1.000mg/ml，该注射液的pH为6.8-10.5，且为等渗溶液。

调节等渗试剂，相对于本发明的注射用注射液而言，可采用任何医学上可接受的渗透压试剂。合适的渗透压试剂包括但不限于无水或含水形式的氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐或其混合。

等渗溶液，即对于人而言一般认定为308mmol/L为等渗液，如：0.9％生理盐水及5％的葡萄糖溶液。当然也可以放宽到280-320mmol/L之间的数值也被认定为等渗溶液。

当然，如果其适应的治疗对象是别的动物，比如其他灵长类动物，其等渗溶液的浓度对应的进行调整。

进一步，AST-3424注射用注射液，该注射液的AST-3424原料药的浓度为0.004-0.94mg/ml。

优选的，AST-3424静脉注射用注射液，该注射液的pH为7.4-10.5。处于该pH值的静脉注射用注射液稳定性较好，能确保满足一定时间的储存(比如在现场配制后，病患临时无法按时用药)。

本发明提供的AST-3424注射用注射液，其中pH调节剂为柠檬酸钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或其混合物。

一种AST-3424静脉注射用注射液，其溶剂为水，溶质由AST-3424原料药、葡萄糖、乙醇、丙二醇以及pH调节剂碳酸氢钠组成，该注射液的AST-3424原料药的浓度为0.004-0.94mg/ml，该注射液的pH为7.4，该注射液中葡萄糖的含量为质量比4.5-5.0％，且为等渗溶液。

稳定的AST-3424注射液配制为静脉注射用注射液的方法，将适量pH调节剂的碳酸氢钠溶液加入到5％葡萄糖注射液中，使得混合溶液pH值为7.4；将上述的稳定的AST-3424注射液加入到上述的混合溶液中混合溶解即得。

上述稀释配制过程中，使用的pH调节剂的碳酸氢钠溶液量和浓度、5％葡萄糖注射液的量以及AST-3424注射液的量根据计算得到。

附图说明

图1为AST-3424药物制剂的生产工艺流程图。

具体实施方式

本发明提供的一个实施例是非即用型的浓缩注射液。

本发明公开的存储稳定的浓缩形式的AST-3424注射液，其为药物组合物浓缩型注射剂，该组合物在给药前需要进行稀释，需要医务人员或药剂师或药房或工厂按照要求在使用时进行稀释或者准备。

本发明的浓缩注射液可采用任何医学上可接受的调节等渗试剂(作为溶质)和注射用水(作为溶剂)配制的溶液进行稀释。

合适的调节等渗试剂包括但不限于无水或含水形式的氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐。优选地，渗透压试剂为葡萄糖或者氯化钠。

稳定的AST-3424注射液，其为含有1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该溶液的溶剂为C2-C8的一元醇与C2-C8的二元醇或三元醇的混合溶剂。

显然，为了进一步增强对时间和热的稳定性，可加入无害且不与AST-3424原料药反应的其他物质，一般而言这些物质包括：

保护气体，通过对注射液抽真空后大大减少注射液中的O₂、CO₂等具有一定活性的气体的含量，然后充入不与原料药、一元醇、二元醇或三元醇反应的惰性气体，比如N2或其他惰性气体，这些保护气体会溶解在注射液；

抗氧化剂，通过在注射液中加入适量的抗氧化剂(如维生素E、维生素C或谷胱甘肽)以进一步提高稳定性。

为了提高患者使用的顺应性，对应的，还可以加入药典或处方集容许剂量的麻醉或镇疼作用的药物。

本发明公开的注射液也可以含有另一种治疗剂，形成复方制剂，发挥协同后增强治疗效果的作用。特别的，这些药物推荐为调节AKR1C3酶或对应基因表达水平的药物。

在一些情形下，为了应对特殊的环境，本发明公开的注射液也可以添加抗菌剂、抗真菌剂。

另外，在注射液中经常使用的盐NaCl、KCl等电解质、葡萄糖、氨基酸等调节水盐、电解质及酸碱平衡、渗透压的物质也可以根据情况添加。

调节pH的物质，包括碳酸、磷酸、柠檬酸、醋酸等弱酸的碱金属、碱土金属的盐以及Na、K等碱金属、碱土金属的氢氧化物等无机碱。本发明公开的一些实施例明确了某些有机胺类的有机碱会导致注射液不稳定，虽然不稳定的机理尚不明确，但这类试验结果指导或启发不宜在未经严格稳定性试验的结果上添加有机胺类有机碱，比如三乙胺、三乙醇胺等有机胺。

显然，以上的保护气体、抗氧化剂、麻醉或镇疼作用的药物、抗菌剂、抗真菌剂等添加量是十分少的，其不影响AST-3424原料药的溶解性等性质或者能增强稳定性；而另一种治疗剂、调节水盐、电解质及酸碱平衡、渗透压的物质、调节pH的物质含量则需要根据目的、处方量、药典、处方集等实际情况添加。

C2-C8的一元醇，包含直链、支链、环的类型的脂肪醇、芳香醇(排除酚类以及活性较高的苄醇)。

C2-C8的二元醇或三元醇，包含直链、支链、环的类型的脂肪醇、芳香醇(排除酚类以及活性较高的苄醇)。

显然本发明中限定的C2-C8的一元醇与C2-C8的二元醇或三元醇的混合溶剂，即表示上述的一元醇和二元醇或三元醇应各自在常温、差压下为液体或混合后的混合溶剂为液体。

显然，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与医药用适合的水溶性高分子聚合物混合后的的液态或半液态混合物也是可以的。以下以无水乙醇、无水丙二醇为例来进行说明。

考虑到稳定性、使用的方便等多种因素，本发明公开的稳定的AST-3424注射液，其为含有10mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该浓度为研发团队的推荐值,其在试验的比较中，显示了较好的性质。

进一步，本文件所公开的的稳定的AST-3424注射液，其不添加水，水含量控制在质量比0.5％内。

显然，不添加水是指在制备过程中不额外添加水，并且使用的其他试剂、溶剂等为无水级别试剂，如无水乙醇、无水丙二醇，也就是说本发明的注射液制备过程中需要对水含量进行控制，理论上注射液水含量越低稳定性越好，但研发团队考虑技术难度以及工业大批量生产的实现，水含量(卡尔费休法测定)在质量比0.5％之内比较好。

稳定的AST-3424注射液，其由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药组成。

上述1.0ml的含有10mgAST-3424原料药的注射液是一个具体实施例，其被灌入2ml(或5ml)容积的中硼硅玻璃管制注射剂瓶(棕色避光)中，然后灌注惰性保护气体、加盖胶塞并加封抗生素瓶用铝塑组合盖。

显然，以上的0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇在混合后体积会发生变化(已证明会减小)，因此合理的体积变化也是本领域技术人员(医药研发、有机化学合成、制剂研发等领域研究人员或医务工作人员)公知的。

特别的，该实施例的注射液的AST-3424原料药浓度会被标定为10mg/ml，同理，在医药标准中，实际测试的含量也会发生变化，在药典或处方集或药品标准对应范围内都是认为合格的浓度，也就是说，上述的对应范围浓度与标定的10mg/ml是技术等同的。

本发明所用的赋形剂包括增溶剂、抗氧化剂(如维生素E、维生素C或谷胱甘肽)、缓冲剂、盐、葡萄糖、稳定剂、电解质。

本发明所用的赋形剂包括另一种治疗剂、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂以及它们的组合。

本发明满足存储稳定混合的AST-3424注射液的需要，该混合注射液为商用浓缩产品。

在某些实施例中，本发明提供的浓缩注射液在常温(25±2℃避光棕色西林瓶、湿度60±5％RH)进行加速试验存储6个月后仍然具有90％以上的含量。

在某些实施例中，本发明提供的浓缩注射液在常温(5±2℃避光棕色西林瓶、湿度60±5％RH)进行加速试验存储6个月后仍然具有95％以上的含量。

在某些实施例中，本发明提供的浓缩注射液在常温(-20±2℃避光棕色西林瓶、湿度60±5％RH)进行加速试验存储6个月后仍然具有98％以上的含量。

进一步，由于AST-3424原料药是S构型的，稳定性不仅仅是化合物的稳定性，还要考察其是否在储存过程中发生手性翻转(考察对映体过量EE值)，在考察得到的比较稳定的浓缩注射液中：

在某些实施例中，本发明提供的浓缩注射液在常温(25±2℃避光棕色西林瓶、湿度60±5％RH)进行加速试验存储6个月后仍然具有97％以上的EE值。

在某些实施例中，本发明提供的浓缩注射液在常温(5±2℃避光棕色西林瓶、湿度60±5％RH)进行加速试验存储6个月后仍然具有97％以上的EE值。

在某些实施例中，本发明提供的浓缩注射液在常温(-20±2℃避光棕色西林瓶、湿度60±5％RH)进行加速试验存储6个月后仍然具有97％以上的EE值。

特别的，在某些实施例中，由于在浓缩注射液中加入了有机胺(三乙醇胺)，使得观察到的注射液较未添加有机胺(三乙醇胺)的注射液的稳定性差：含量更低、杂质量更多且出现新的杂质。

本发明组合物的pH值可用适量的pH调节剂进行调节，pH调节剂包含酸碱基团。合适的pH调节剂通常至少包括一种酸或其盐，或者至少包含一种碱或其盐。加入酸碱调节以达到期望的pH值。例如，如果pH值低于期望的pH值，则加入碱(或某些盐)以使pH值升高到期望的pH值。

能够用于本发明的氨基酸包括，如精氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸或赖氨酸。在某些实施例中，氨基酸至少有一个碱性基团，其pKa值大于5、6、7、8、8.5，或是它们的混合物，或是它们的盐、或是氨基酸和其盐的混合物。本发明中氨基酸的用量为0.1～100mg/mL、1～50mg/mL或5～25mg/mL。

在某些实施例中，本发明浓缩注射液是无菌的，如通过终端灭菌。

本发明的组合物注射液被包装在医学上可接受的包装容器中，包装容器可为静脉输液袋或者瓶子。输液袋和瓶可以是玻璃、适用的塑料或高分子材料。包装容器的整体或者大部分区域可包含如下材料：聚氯乙烯、聚烯烃、聚酯、聚丙烯或它们的组合。在其他实施例中，仅仅与药物注射液接触的表面材料含有这些材料。本发明优选为西林瓶。

在此提供的注射液外面有一个护套(如箔或者纸)以免活性物质被光照射。在其他实施例中，在注射液包装袋和护套间充有氮气以免组合物发生氧化。在其他实施例中，包装容器(如玻璃或塑料)可能是耐光性的。

本发明的浓缩注射液还可包含一定量的阿片类镇痛药。

阿片类镇痛药可选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、阿朴吗啡、阿朴可待因、苄吗啡、苯腈米特、布芬太尼、丁丙诺啡，布托啡诺、卡芬太尼、吗拉米、可待因、环多氯联苯、环丙诺啡、二氢去氧吗啡、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因，地美沙多，地美庚醇、二甲噻丁、二氧苯基丁酸、地匹哌酮、依他佐辛、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、羟甲基吗啡、氢吗啡酮羟、凯托米酮、异美沙酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、杜冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮，米芬太尼、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、孤啡肽/孤啡肽FQ(N/OFQ)、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟考酮、羟二氢吗啡酮、阿片全碱、戊唑辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯呱利定、羟二氢吗啡酮、去痛定、腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、普罗法朵、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、曲马多、曲芬太尼、痛立定以及纳布啡；任何在阿片受体上有激动活性的属于菲、吗啡喃、苯基吗啡类、美沙酮、苯基哌啶、丙酰胺苯-4-苯胺基哌啶、4-芳基哌啶以及4-异芳基哌啶的阿片类物质；任何在阿片受体上有激动活性的具有与纳美芬、纳曲酮、丁丙诺啡、左啡诺、美普他酚、喷他佐辛和地佐辛相同的五环核阿片类物质；任何在阿片受体上有活性的芬太尼类似物、前体物、衍生物或其医学上可接受的盐及它们以外消旋或对映体形式的混合物等药物。

以下实施例用于帮助理解本发明，但不应理解为对本发明的限制。对于本领域的一般技术人员，依据本发明内容的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制，凡依本发明设计思想所作的任何改变都在本发明的保护范围之内。

以下是本发明的具体试验和实施例部分。

以下试验将揭示申请人研发的AST-3424的部分与本发明的浓缩注射液、即用注射液的稳定性相关的一些理化性质，申请人在此声明，以下的实验数据的权利属于申请人。

一、AST-3424溶解性、溶液稳定性研究

1.1缓冲液/溶液制备

只要目标浓度不变，可使用与规定不同的贮备溶液和缓冲液的体积。

氢氧化钠溶液，0.2mol/L:取氢氧化钠[NaOH]8.00g，加水溶解，加水稀释至1000ml。

磷酸二氢钾，0.2mol/L:取磷酸二氢钾[KH₂PO₄]27.22g，加水溶解，加水稀释至1000ml。

醋酸，2mol/L:量取醋酸114.4ml，加水稀释至1000ml，混合均匀。

硼酸和氯化钾，0.2mol/L:取硼酸[H₃BO₃]12.37g和氯化钾(KCl)14.91g，加水溶解，加水稀释至1000ml。

pH4.5醋酸盐缓冲液。取醋酸钠NaC₂H₃O₂·3H₂O2.99g，置1000ml量瓶中，加醋酸溶液14.0ml，然后加水至刻度，混合。

pH6.8磷酸盐缓冲液。磷酸二氢钾溶液50ml，置200ml量瓶中，加氢氧化钠溶液22.4ml，然后加水至刻度。

pH7.4磷酸盐缓冲液。取磷酸二氢钾溶液50ml，置200ml量瓶中，加氢氧化钠溶液39.1ml，然后加水至刻度。

pH10.0碱性硼酸盐缓冲液。取硼酸和氯化钾溶液50ml，置200ml量瓶中，加氢氧化钠溶液43.7ml，然后加水至刻度。

1.2溶解度检验

取AST-3424(以下称为原料药或API)适量，置装有上述的40ml溶液(对于有机溶剂为20ml)的适宜容器中，直至溶液中存在过量的AST-3424油滴。

将样品放入恒温振摇培养箱中，维持温度为25℃，按适宜速度(100rpm)振摇。依照表1中的规定，在每个预定时间点处取样，检查pH，然后离心分离(10000rpm，10分钟)，加相应的溶液或有机溶剂(溶解API供溶解度研究)稀释至HPLC分析的适宜浓度(注：精确记录试验后的稀释比例)，以得到溶解度数据。

如果观察到明显下降的溶解度，则不需要检验48h和72h的溶解度。

表1：取样时间和溶解度检验项目

溶液/缓冲液

1h

4h

8h

24h

48h

72h

乙醇

A

A

A

A

A

A

丙二醇

A

A

A

A

A

A

pH4.5醋酸钠缓冲液

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

pH6.8磷酸盐缓冲液

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

pH 7.4磷酸盐缓冲液

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

pH 10.0碱性硼酸盐缓冲液

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

纯化水

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

A，P

备注：A＝含量测定，测定溶液中AST-3424的含量；P＝pH

1.3溶液稳定性研究

取AST-3424(50％v/v，乙醇)约107.32mg，置50ml容量瓶中，分别加溶剂(有机溶剂、缓冲溶液或纯化水)至刻度。在每个预定时间点处，量取lml样品供HPLC分析。如果API在不同pH溶液中稳定，延长取样时间点，例如5天或更久。具体取样时间以及检测项目见下表2。

表2：溶液稳定性研究的样品分析时间

溶液/缓冲液

0h

1h

4h

8h

24h

48h

72h

乙醇

A

A

A

A

A

A

A

丙二醇

A

A

A

A

A

A

A

pH4.5醋酸钠缓冲液

A，P

A

A

A

A

A

A，P

pH6.8磷酸盐缓冲液

A，P

A

A

A

A

A

A，P

pH7.4磷酸盐缓冲液

A，P

A

A

A

A

A

A，P

pH 10.0碱性硼酸盐缓冲液

A，P

A

A

A

A

A

A，P

纯化水

A，P

A

A

A

A

A

A，P

备注：A＝含量测定，测定溶液中AST-3424的含量以及HPLC峰纯度和总杂质；P＝pH

1.4测试方法

对于溶解度研究的含量测定样品，量取培养基约1ml，然后按10000rpm离心分离10分钟，收集下层澄明溶液供HPLC分析。对于溶液稳定性研究，可将样品直接进样至HPLC供分析。

使用HPLC法测定含量：以AST-3424作为外标进行定量。

UVDAD检测器波长230nm，C18柱，柱温25℃。

流动相：

A：乙酸铵溶于95％水和5％乙腈体积比的混合溶剂的10mmol/L乙酸铵溶液；

B：乙酸铵溶于95％乙腈和5％水体积比的混合溶剂的8mmol/L乙酸铵溶液；

进行梯度洗脱。

1.5测试结果

表3中总结了AST-3424的溶液稳定性的数据。AST-3424的溶液稳定性结果表明，室温条件下，API在乙醇、乙醇/丙二醇＝1/1、pH7.4和pH10.0缓冲溶液中至少72h稳定，在pH6.8溶液中至少24h稳定。API在pH4.5溶液和水中不稳定，特别是在pH4.5乙酸盐缓冲液中。

表3：AST-3424在不同溶液中的溶液稳定性研究结果

根据溶液稳定性结果，AST-3424在pH4.5乙酸盐缓冲液中的非常不稳定。因此，选择pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.4磷酸盐缓冲液、pH10.0碱性硼酸盐缓冲液和纯化水进行溶解度测试。称取适量AST-3424至40mL介质中(乙醇/丙二醇用8mL，50:50V/V)，直到溶液中存在过量絮状物。如果API在水溶液中的溶解度＞2％(20毫克/毫升)，则不需要添加更多的API。

表4：AST-3424的溶解性研究结果

AST-3424在乙醇/丙二醇(50:50,v/v)溶液中的溶解度大于270mg/mL。API在pH6.8，pH7.4和pH10.0中的溶解度均约为23mg/mL，在水中的溶解度约为20mg/mL。由于API在pH6.8和水中不稳定，溶解度随时间增加而逐渐降低。不同时间下，API在pH6.8、pH7.4、pH10.0介质中的溶液pH保持不变。含有API的水溶液中，其pH值在48h内从pH5.004逐渐增加至pH6.512。

1.6与注射液相关的理化性质总结

溶解度。表5概括了25℃下AST-3424在不同溶剂中的溶解度。AST-3424易溶于乙醇/丙二醇等醇类溶剂，特别的研究人员还初步考察其他的如甲醇、丙醇、丁醇等一元醇和乙二醇、丙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、1,2-丁二醇等，这些溶剂对原料药均具有较好的溶解性。

AST-3424略溶于水，pH6.8磷酸盐缓冲液，pH7.4磷酸盐缓冲液和pH10.0碱性硼酸盐缓冲液。

此外，AST-3424在pH7.4磷酸盐缓冲液中稳定，但在水和pH6.8磷酸盐缓冲液中稳定性较差，因此注射剂的生产和存储中应尽量减少水含量(发明人推测可能是AST-3424中的含N三元环结构在水存在下容易开环水解变质)。

表5：AST-3424溶解度

旋光度

AST-3424的旋光度[a]²⁴ _D＝-30.04°(c＝0.006，EtOH)。

二、AST-3424注射液处方设计、配制及稳定性研究

通过以上的溶解性以及溶液稳定性研究揭示的有关AST-3424在碱性条件下稳定的性质，进行了处方设计、配制及稳定性研究。

2.1处方设计及配制

AST-3424药物制剂处方考察包括选择各种溶剂，制备不同的处方。

从物质的毒性以及注射剂的溶剂安全性、易得等角度进行考虑后，发明人团队选择乙醇、丙二醇及三乙醇胺(有机胺，用于条件pH值使其为碱性)等组成的处方溶剂，制备不同的处方。

然后根据溶解度，选择10、200mg/mL的剂量以制备不同的处方，进行研究。

随后在-20℃、2-8℃和25℃下进行这些不同处方的稳定性研究。

使用HPLC方法来监测产品的化学性质，包括含量、有关物质和ee值(对映体过量)以确定AST-3424的最优处方。

下表6列出了10mg/mLAST-3424注射液的不同处方组成

表6：AST-3424注射液的不同处方组成(10mg/mL)

下表7列出了200mg/mLAST-3424注射液的不同处方组成

表7：AST-3424注射液的不同处方组成(200mg/mL)

准确称量AST-3424(溶解于乙醇)，置适用的量瓶中，然后加不同溶剂，制成10mg/mL或200mg/mL的API最终浓度。不同处方组成列在表3和表4中。量取一毫升散装溶液，灌注至6ml棕色西林瓶中。用橡皮塞和铝盖密封后，将药物制剂在-20±2℃、5±2℃或25±2℃，避光棕色西林瓶、湿度60±5％RH下贮藏不同时长。在预定时间处，取出样品并检验。检验方法和上述第一节的溶解性、溶液稳定性一样。

2.2稳定性试验结果

在每个预定时间处，取出样品，对注射液中的原料药含量、有关物质(就是杂质)进行HPLC检测，得到表8-10的取样时间表分析含量和有关物质的稳定性试验数据。

表8：不同处方在25℃下稳定性的数据总结(25±2℃)

表9：不同处方在5℃下稳定性的数据总结(2-8℃)

表10：不同处方在-20℃下稳定性的数据总结(-22--18℃)

将比较稳定的7个处方的EE值测定并记录如下表11：

表11：相对稳定处方的EE％值

备注：/表示没有测试；TBD表示未检测，*表示该数据为坏值；ND表示低于仪器检测限而未检测到；N/A表示不含有

2.3结果和讨论

AST-3424注射液的不同处方的稳定性结果，见表8-11。对于25℃下贮藏的不同处方的稳定性结果，发现处方的稳定性随处方中乙醇的比例升高而增大。对于含三乙醇胺的处方，这些处方的稳定性低于不含三乙醇胺的处方。

在10mg/ml的剂量规格下，F9是其他处方中最稳定的处方。

对于2-8℃和-20℃下贮藏的处方，样品的稳定性显著升高。与2-8℃下贮藏的处方相比，-20℃下贮藏的样品更稳定。检验稳定处方(即F1(10mg/ml)、F7(10mg/ml)、F9(10mg/ml)、F1-1(10mg/ml)、F1(200mg/ml)、F3(200mg/ml)和F2-1(200mg/ml))的对映体过量(EE)，相对稳定处方的EE值见表11。所有处方的EE值，在不同贮藏条件下6个月未改变，表明这些处方中的活性成分未发生异构体转化。

通过比较不同处方的稳定性试验结果，可知：

(1)根据上表处方筛选研究结果，随着处方中乙醇的比例增加，药物制剂的稳定性随之提高。另一方面，如果在制剂中加入三乙醇胺，则药物制剂就变得不稳定。

(2)稳定性研究结果表明，药物制剂在-20℃下的贮藏温度比在2-8℃或25℃下贮藏更稳定。贮藏温度对药物制剂稳定性有显著影响。

(3)通过AST-3424药物制剂浓度筛选，确定了代码为F9的候选处方是候选处方中最稳定的。六个月稳定性结果显示相关物质和ee值检测项目没有显著变化。

(4)根据处方考察结果，选取处方F9(75.0％乙醇和25.0％丙二醇)作为AST-3424药物制剂的最终候选处方。

三、AST-3424注射液光稳定性研究

3.1样品制备和检测结果

制备好AST-3424注射液(1mL：10mg，处方F9)后，将其分别置于1.1mL透明小瓶和棕色小瓶中，并密封。开始光稳定性研究之前测定稳定性试验箱光照强度，确保测试样品总照度大于1.2×10⁶Lux·hrs，并计算光稳定性实验的结束时间(样品所在的光稳定室的光强度为5200Lux，并且需要试验期不少于10天)。所有样品置于光稳定室中，并于5天，10天和20天取样，检查各样品性状、含量和有关物质。

透明小瓶为中硼硅玻璃管制西林瓶(药用级)，棕色小瓶为中硼硅玻璃管制西林瓶(药用级)。试验时，考虑到酸碱性的影响，中硼硅玻璃管成分和pH适合本发明的AST-3424注射液的偏碱性条件下稳定的特点。

将初始制备的AST-3424注射液的置于棕色小瓶中作为测试样品对照，并储存在-20℃条件下，并且在每个采样时间点与存储在光稳定室中的样品一起检测。将用铝箔包裹的透明小瓶用作光稳定性研究的对照组，并按照相同的采样时间表进行取样检测(1.4节的HPLC方法)，结果如下表12。

表12：AST-3424注射液光稳定研究结果

备注：含量，即HPLC测试的对应物质的相对百分比含量；有关物质，即原料药API中的杂质。

3.2结论

储存于透明小瓶中的AST-3424注射剂光稳定性结果表明，光照5天AST-3424注射液的性状由淡黄色转变为棕色。各取样点活性成分含量均下降，光照20天结束时，活性成分含量从99.9％下降到56.6％。

采用透明小瓶并用铝箔包裹储存的AST-3424注射剂样品，光照20天，活性成分含量和杂质基本保持不变。

储存于棕色小瓶中的AST-3424注射剂，光照10天样品含量和有关物质保持不变，但光照20天时，活性成分含量从99.9％下降到97.3％。

光稳定性研究结果表明，AST-3424注射剂在光照条件下不稳定，应将其储存在琥珀色(棕色)小瓶中以避免光源直接照射。

四、AST-3424注射液温度循环稳定性研究

为了评估温度循环中活性物质AST-3424的稳定性，将研究AST-3424注射液的温度循环稳定性，为本品在在运输、储存和使用过程中产品储存方式提供指导。

由于上述的第二部分已经明确了AST-3424注射液的最佳储存温度为-20℃，而在使用时，需要将存放的注射液从低温环境中拿出到常温的25℃环境中，或者将注射液从常温的25℃环境放回到最佳储存温度-20℃的低温环境中，如此的温度循环冲击将有可能对注射液的稳定性产生影响，为此需要进行注射液温度循环稳定性研究研究。

4.1试验操作

将制备好的AST-3424注射液(1ml:10mg)先置于-20℃下贮存2天，然后将样品转移至2～8℃环境中贮存两天，并以此作为一个温度循环。将进行三个温度循环，并在每个温度循环后对样品进行分析。最初制备的AST-2424注射剂储存在-20℃冰箱中，作为对照。检测项目包括性状、含量和有关物质。重复上述过程进行从-20℃到25℃的温度循环。

4.2试验结果

每个温度循环中准备两份样品(4瓶)，测试一份样品(2个样品瓶)，另一份样品(2个样品瓶)作为备用。表13列出了原始试验记录中的循环时间情况，表14中总结了温度循环稳定性的结果。

表13：温度循环研究取样时间表

Vials：表示放入药物小瓶vial的数目；Pull：表示取样的数目

表14：AST-3424注射液的温度循环稳定性结果

Contraol：对照组；first cycle、second cycle、third cycle：第一次、第二次、第三次循环

4.3试验结果

AST-3424注射液从-20℃到2-8℃的三次温度循环结果表明，样品的含量和杂质在此期间没有变化。AST-3424注射液从-20℃至25℃的温度循环测试结果表明，样品中的含量也没有变化，有关物质仅略有增加(1.3％变为1.4％)。以上结果表明，AST-3424注射液在-20℃至2-8℃和-20℃至25℃的三个温度循环中都是稳定的。

五、浓缩型注射液的制备工艺及具体实施例

AST-3424药物制剂的生产工艺流程图见图1。

步骤1：溶解与混合

步骤2-1：加乙醇溶液

用烧杯称取处方量的AST-3424原料药(已除热原)，投入配料罐中。加入处方量50％的药用无水乙醇(已除热原)搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度50HZ即50转每分钟)。

步骤2-2：加丙二醇

加入处方量丙二醇(已除热原)，搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度50HZ即50转每分钟)。

步骤2-3：混合

加入处方量50％的药用无水乙醇(已除热原)，搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度50HZ即50转每分钟)。

步骤3：除菌

对步骤2中得到的溶液进行除菌操作。

步骤4：无菌灌装

进行无菌灌装，装量为1.0-1.2ml(0.860-1.032g)。

步骤5：轧盖和外观检查

灌装好的药瓶经输送网带传至轧盖间进行轧盖。进行外观检查。

步骤6：放行检验

取样AST-3424注射液供QC检验，QA放行后的供临床使用期间在-20℃贮藏。

以上研究了浓缩的注射液的处方设计、稳定性等性质和具体的制备实施例，以下将揭露即用注射液的制备过程并进行稳定性研究。

六、即用型静脉注射液的复配和稳定性研究

为了提供AST-3424注射剂与配伍溶液的相容性信息，需考察注射剂在常用的静脉稀释剂5％葡萄糖注射液中的短期使用稳定性。考虑到API在酸性环境中不稳定，故先用碳酸氢钠溶液调节5％葡萄糖注射液的pH至7.4。

6.1实验方法及过程

制备5％葡萄糖注射液

用1mL注射器向5％葡萄糖注射液(250mL:12.5g)加入0.22mL碳酸氢钠溶液，混合均匀，此时混合溶液pH值约7.4。

AST-3424复配溶液的制备

采用AST-3424注射液(1mL:10mg，临床批号：20170701)和5％葡萄糖注射液配制浓度为0.004mg/mL、0.071mg/mL和0.94mg/mL复配溶液。

0.004mg/mL复配溶液的制备

取一支AST-3424注射液(1mL:10mg)，用1mL注射器抽取0.1mL加入含有250mL的5％葡萄糖注射液(用pH调节剂调节pH至7.4)的混合袋中。并在储存和取样之前通过多次翻转混合袋确保混合液混合均匀。

0.071mg/mL复配溶液的制备

用2.5mL注射器从两瓶AST-3424注射液中抽取1.8mL样品，加入到含有250mL5％葡萄糖注射液(预先用pH调节剂调节pH至7.4)的混合袋中。并在储存和取样之前通过多次翻转混合袋确保混合液混合均匀。

0.94mg/mL复配溶液的制备

用30mL注射器从26瓶AST-3424注射液中抽取26mL样品，加入到含有250mL5％葡萄糖注射液(预先用pH调节剂调节pH至7.4)的混合袋中。并在储存和取样之前通过多次翻转混合袋确保混合液混合均匀。

温度和光照条件

所有复配溶液样品置于自然光照条件下，室温(25±3℃)储存24h。

取样时间点和测试项目

用20mL注射器分别于0、1、2、4、8和24h在每个袋中取两个10mL复配溶液样品，其中一个样品用于检测，另一个样品作为备份。测试项目如下：

1)目视检查；

2)渗透压(初始和最后采样时间点)；

3)复配溶液pH值；

4)含量(使用1.4节中测试方法测试)；

5)有关物质(使用1.4节中测试方法测试)；

6)e.e.

表15：AST-3424复配溶液取样时间点和测试项目

备注:I＝目视检查；O＝渗透压；P＝pH值；A＝含量；R＝有关物质；E＝e.e.值。

6.2实验结果

所有实验数据将记录在表16-20中，表格中总结了稀释到不同浓度的AST-3424复配溶液的稳定性数据。

表16：浓度为0.004mg/mLAST-3424注射液(1mL:10mg)和5％葡萄糖注射液复配溶液稳定性数据汇总

时间：07MAR2018-08MAR2018温度：25.6-26.2℃相对湿度：26.8-33.8％

表17：浓度为0.071mg/mLAST-3424注射液(1mL:10mg)和5％葡萄糖注射液复配溶液稳定性数据汇总

时间：08MAR2018-09MAR2018温度：23.9-26.6℃相对湿度：18.1-28.9％

表18：浓度为0.071mg/mLAST-3424注射液(1mL:10mg)和5％葡萄糖注射液复配溶液有关物质数据汇总

表19：浓度为0.94mg/mLAST-3424注射液(1mL:10mg)和5％葡萄糖注射液复配溶液稳定性数据汇总

时间：09MAR2018-10MAR2018温度：22.1-27.2℃相对湿度：18.1-25.2％

表20：浓度为0.94mg/mLAST-3424注射液(1mL:10mg)和5％葡萄糖注射液复配溶液有关物质数据汇总

备注：

关于复配溶液的含量

1)制备0.004mg/ml的复配溶液需要AST-3424注射液体积为0.1mL，但0.1mL样品不易用1mL注射器精确量取。0.0055mg/mL是初始时间点的实际测定结果，其值约为理论值的138％；

2)5％葡萄糖注射液的实际体积约为268mL，而理论体积为250mL，故在配制浓度为0.071g/mL和0.94g/mL样品时，初始时间点的实际结果分别为0.067mg/mL和0.86mg/mL。

3)PRT，保留时间，单位为分钟，在1.4节的HPLC方法中检测到对应的某个杂质的色谱峰的保留时间，其对应某个杂质。

4)Initial，初期值。

6.3试验结论

1)各样品在自然光照条件下室温(25±3℃)储存24h均未发生显著变化，浓度为0.004mg/mL和0.071mg/mL的复配溶液的外观为无色透明溶液，浓度为0.96mg/mL的复配溶液为淡黄色透明溶液。

2)低浓度(0.004mg/mL)复配溶液的渗透压低于等渗压，浓度为0.071mg/mL(284-288mmol/kg)时几乎是等渗的(0.074mg/mL为等渗溶液)。高浓度(0.94mg/mL)的复配溶液高渗(561-571mmol/kg)。0、8和24h取样点的渗透压数据表明，在三种浓度下复配溶液的渗透压在24h内保持恒定。

3)24h考察期间，浓度为0.004mg/mL、0.071mg/mL和0.94mg/mL的复配溶液的pH值在储存期间波动很小。

4)含量测定结果表明，浓度为0.004mg/mL、0.071mg/mL和0.94mg/mL复配溶液在24h储存期内稳定。

5)有关物质方面，浓度为0.071mg/mL和0.94mg/mL的复配溶液总杂质在24h内均不超过2.0％，并且在室温条件下(25±3℃)8小时基本保持不变。但浓度为0.94mg/mL的复配溶液总杂质在24h内增加。浓度为0.071mg/mL和0.94mg/mL的复配溶液分别在储存8小时和4小时后观察到一个含量约0.26-0.35％的新的杂质峰。此外，在储存24h浓度为0.071mg/mL和0.94mg/mL的复配溶液中观察到新增的一个含量约为0.10-0.13％的杂质峰。低浓度下的复配溶液(0.004mg/mL)由于AST-3434的含量由于低于定量极限，不进行有关物质测定。

6)在0.071mg/mL和0.94mg/mL的两种浓度下，复配溶液的e.e.值在24h储存期内保持不变。低浓度下的复配溶液(0.004mg/mL)，由于其低含量不满足方法的要求，没有进行e.e.值的测定。

7)以上结果表明，在自然光照和室温(25±3℃)条件下，AST-3424注射液(1mL:10mg制剂)与5％葡萄糖注射液(调节pH值为7.4)的复配溶液(浓度范围：0.004mg/mL-0.94mg/mL)最好在8h内使用。

复配时，根据以上实验中关于AST-3424溶液在pH碱性条件下稳定的实验结论可知，其必须是先通过NaHCO3等碱性溶液调节5％葡萄糖注射液(药典规定pH为3.2-6.5)或生理盐水(药典规定pH为4.5-7.0)至pH6.8-10.5，最好是偏碱性的，优选为7.4，这样后续加入的浓缩的AST-3424注射液制剂后的配制过程才能配制得到合格的现场使用的注射液。

Claims (24)

1.一种稳定的AST-3424注射液制剂，其为含有0.1-200mg/ml或1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2-C8的一元醇。

2.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与C2-C8的多元醇混合后的液体溶剂，这些多元醇优选二元醇或三元醇、六元醇混合后的液体溶剂。

3.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与医药用适合的水溶性高分子聚合物混合后的的液态或半液态混合物。

4.根据权利要求3所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的水溶性高分子聚合物优选为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆Poloxamer、聚山梨酯Polysorbate、葡聚糖。

5.根据权利要求2所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的多元醇优选为乙二醇、丙二醇、丙三醇、甘露醇、山梨醇。

6.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述溶液的溶剂优选为C2-C4的一元醇与C2、C3的二元醇的混合物。

7.根据权利要求1-6所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的一元醇优选为乙醇。

8.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述溶液的溶剂为乙醇与丙二醇的混合物。

9.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述一元醇在混合溶剂中的体积比不小于50％。

10.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述混合溶剂由体积比75％的乙醇和25％的丙二醇组成。

11.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其为含有10mg/ml的AST-3424原料药的溶液。

12.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其不添加水，水含量控制在质量比0.5％内。

13.稳定的AST-3424注射液制剂，其实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药组成。

14.稳定的AST-3424注射液制剂产品，其包括包装容器以及盛装在该容器内的AST-3424注射液制剂，该注射液制剂为上述1-13中任意一项所述的注射液制剂，其中，该产品中AST-3424原料药含量为1-200mg，优选为10mg、20mg，且灌装在充有保护气体的中硼硅玻璃材质的避光玻璃瓶中。

15.稳定的AST-3424注射液制剂产品，其实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药组成，且灌装在充有保护气体的2、5、10ml容积的中硼硅玻璃材质的避光玻璃瓶中。

16.一种稳定的AST-3424注射液制剂的制备方法，其包括以下操作：将AST-3424原料药与乙醇进行第一次溶解配制；加入处方量的丙二醇进行第二次的溶解配制即得含有0.1-200mg/ml或1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液。

17.一种稳定的AST-3424注射液制剂的制备方法，其包括以下操作：将AST-3424原料药与部分处方量的乙醇进行第一次溶解配制；加入处方量的丙二醇进行第二次的溶解配制；再加入剩余处方量的乙醇进行混合溶解即得含有1-200mg/ml或1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液。

18.一种AST-3424注射用注射液，其溶剂为水，溶质包括AST-3424原料药、调节等渗试剂、乙醇、丙二醇以及pH调节剂，该注射液的AST-3424原料药的浓度为0.001-1.000mg/ml，该注射液的pH为6.8-10.5，且为等渗溶液。

19.根据权利要求18所述的AST-3424注射用注射液，该注射液的AST-3424原料药的浓度为0.004-0.94mg/ml。

20.根据权利要求18所述的AST-3424注射用注射液，该注射液的pH为7.4-10.5。

21.根据权利要求18所述的AST-3424注射用注射液，其中pH调节剂为柠檬酸钠、柠檬酸钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或其混合物。

22.根据权利要求18所述的AST-3424注射用注射液，其中调节等渗试剂为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙或氯化镁。

23.一种AST-3424静脉注射用注射液，其溶剂为水，溶质由AST-3424原料药、葡萄糖、乙醇、丙二醇以及pH调节剂碳酸氢钠组成，该注射液的AST-3424原料药的浓度为0.004-0.94mg/ml，该注射液的pH为7.4，该注射液中葡萄糖的含量为质量比4.5-5.0％，且为等渗溶液。

24.稳定的AST-3424注射液配制为静脉注射用注射液的方法，将适量pH调节剂的碳酸氢钠溶液加入到5％葡萄糖注射液中，使得混合溶液pH值为7.4；将权利要求1-12中任意一项所述的稳定的AST-3424注射液制剂或权利要求13或14所述的稳定的AST-3424注射液制剂产品中的注射液制剂加入到上述的混合溶液中混合溶解即得。

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