JP2022541121A - 注射調製物および調製方法 - Google Patents

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Abstract

０．１～２００ｍｇ／ｍｌ又は１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液であり、該溶液の溶媒がＣ２～Ｃ８一価アルコールを含有する、安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。製造方法は、ＡＳＴ－３４２４原薬と処方量の一部のエタノールを用いて１回目の溶解調製を行い、処方量のプロピレングリコールを加えて２回目の溶解調製を行い、次に、処方量の残りのエタノールを加えて混合溶解して１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液を得ることを含む。溶媒が水、又はブドウ糖溶液、エタノール、プロピレングリコールであり、溶質がＡＳＴ－３４２４原薬と、等張性調整剤と、ｐＨ調整剤とのみからなり、該注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度が、０．００１～１．０００ｍｇ／ｍｌであり、該注射液のｐＨが、６．８～１０．５であり、かつ等張溶液であるＡＳＴ－３４２４注射用注射液。【選択図】図１

Description

本発明は、出願番号がＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１、公開番号がＷＯ２０１６１４５０９２Ａ１、中国対応出願の出願番号がＣＮ２０１６８００１５０７８８、公開番号がＣＮ１０７５３０５５６Ａである特許出願に開示されている化合物の注射液の研究開発に関し、がん治療用化合物の製剤の研究開発分野に属する。
当社は、アルデヒドケトンレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）の過剰発現を標的としたＤＮＡアルキル化がん治療薬ＡＳＴ－３４２４を開発した（特許出願：ＤＮＡアルキル化剤、ＰＣＴ対応出願：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１、公開番号：ＷＯ２０１６／１４５０９２、中国対応出願の出願番号：ＣＮ２０１６８００１５０７８８、公開番号：ＣＮ１０７５３０５５６Ａに開示された化合物ＴＨ２８７０；（Ｒ）－及び（Ｓ）－１－（３－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）フェノキシル－４－ニトロフェニル）－１－エチル－Ｎ，Ｎ’－ビス（エチレン）ホスホルアミデート、組成物及びその使用、並びに製造方法、ＰＣＴ対応出願：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４、公開番号：ＷＯ２０１７０８７４２８Ａ１、中国対応出願の出願番号：ＣＮ２０１６８００４４６０８１、公開番号：ＣＮ１０８２９０９１１ＡにおけるＳ立体配置化合物を参照）。中国語の名称は（Ｓ）－１－（３－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）フェノキシル－４－ニトロフェニル）－１－エチル－Ｎ，Ｎ’－ビス（エチレン）ホスホルアミデートであり、ＯＢＩ－３４２４、ＴＨ－２８７０のＳ立体配置化合物とも呼ばれる。）、ＣＡＳ番号は２０９７７１３－６９－２であり、その構造は次のとおりである。
Figure 2022541121000002
業界の権威ある文献（ＫａｔｈｒｙｎＥｖａｎｓ、ＪｉａｎＸｉｎＤｕａｎ、ＴａｒａＰｒｉｔｃｈａｒｄ、ｅｔａｌ．ＯＢＩ－３４２４、ａｎｏｖｅｌＡＫＲ１Ｃ３－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｄｒｕｇ、ｅｘｈｉｂｉｔｓｐｏｔｅｎｔｅｆｆｉｃａｃｙａｇａｉｎｓｔｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆＴ－ＡＬＬ［Ｊ］、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、２０１９、ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１９－０５５１；ＲｉｃｈａｒｄＢ．Ｌｏｃｋ、ＫａｔｈｒｙｎＥｖａｎｓ、ＲａｙｍｏｎｄＹｕｎｇ、ＴａｒａＰｒｉｔｃｈａｒｄ、ＢｅｖｅｒｌｙＡ．Ｔｅｉｃｈｅｒ、ＪｉａｎＸｉｎＤｕａｎ、ＹｕｅｌｏｎｇＧｕｏ、ＳｔｅｐｈｅｎＷ．ＥｒｉｃｋｓｏｎａｎｄＭａｌｃｏｌｍＡ．Ｓｍｉｔｈ、ＡｂｓｔｒａｃｔＬＢ－Ｂ１６：ＴｈｅＡＫＲ１Ｃ３－ＡｃｔｉｖａｔｅｄＰｒｏｄｒｕｇＯＢＩ－３４２４ＥｘｅｒｔｓＰｒｏｆｏｕｎｄＩｎＶｉｖｏＥｆｆｉｃａｃｙＡｇａｉｎｓｔＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＭｏｄｅｌｓｏｆＴ－ＣｅｌｌＡｃｕｔｅＬｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ（Ｔ－ＡＬＬ）；ａＰｅｄｉａｔｒｉｃＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＴｅｓｔｉｎｇＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍＳｔｕｄｙ［Ｃ］、ＡＡＣＲ－ＮＣＩ－ＥＯＲＴＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴａｒｇｅｔｓａｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Ｏｃｔｏｂｅｒ２６－３０、２０１７；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５－７１６３．）では、この化合物が広域スペクトルの小分子抗がんプロドラッグであり、さまざまな固形腫瘍及び血液腫瘍に対して治療効果があることが実証されている。
フォローアップ臨床試験を実施するためには、ヒトへの投与に適した剤型に調製する必要がある。通常は経口投与又は注射投与である。
合成・製造過程において、この物質は淡黄色の液体であり、保存や輸送、製剤において多くの困難性があることが分かった。アミドやホスフェートの構造により、経口投与用の錠剤や経口液剤の剤型の開発は不便であったが、本研究開発チームによる予備実験では、溶媒として水を用いた従来の注射液の安定性が不十分であり、フォローアップの多施設、多サンプルの長期臨床試験及び商業生産販売のニーズを満足できないことを見出した。
本発明は試験を経て、長期臨床試験及び商業生産販売のニーズを満足できる、安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤及び製造方法、並びに関連技術を提供する。具体的には、本願は以下のような発明を開示する。
本発明に開示されている保存安定な濃縮形態のＡＳＴ－３４２４注射液製剤は、医薬組成物の濃縮型注射剤であり、この組成物は、投与前に希釈した必要があり、医療従事者あるいは薬剤師あるいは薬局あるいは工場が使用時に要求に応じて希釈又は準備する必要がある。
本発明の濃縮注射液は、任意の薬学的に許容される等張性調整剤（溶質として）及び注射用水（溶媒として）によって調製された溶液で希釈することができる。
適切な等張性調整剤は、無水又は含水形態の塩化ナトリウム、ブドウ糖、ショ糖、果糖、キシリトール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、塩化カリウム、マンノース、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び他の無機塩を含むがこれらに限定されない。好ましくは、浸透圧剤はブドウ糖又は塩化ナトリウムである。
安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤は、０．１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液であり、該溶液の溶媒がＣ２～Ｃ８一価アルコールを含有する。
さらに、該溶液の溶媒は、Ｃ２～Ｃ８一価アルコールとＣ２～Ｃ８の二価アルコール又は三価アルコールとを混合したものを含有する液体溶媒である。
明らかなように、時間及び熱に対する安定性をさらに高めるために、無害でＡＳＴ－３４２４原薬と反応しない他の物質を添加することができる。一般的に、これらの物質は、以下のものを含む。
保護ガス
注射液を真空にした後に注射液におけるＯ２、ＣＯ２等の一定の活性を有するガスの含有量が大幅に低減し、続いて原薬、一価アルコール、二価アルコール又は三価アルコールと反応しない不活性ガス、例えばＮ２又はその他の不活性ガスを充填することにより、これらの保護ガスは注射液中に溶解する。
酸化防止剤
注射液に適量の酸化防止剤（例えばビタミンＥ、ビタミンＣ又はグルタチオン）を添加することにより、安定性をさらに向上させる。
患者のコンプライアンスを向上させるために、それに応じて、薬局方または処方集の許容用量で麻酔または鎮痛効果を有する薬物を添加することができる。
本発明に開示されている注射液はまた、相乗効果により治療効果を向上させるように、別の治療剤を含んで複方製剤を形成してもよい。特に、これらの薬物として、ＡＫＲ１Ｃ３酵素または対応する遺伝子の発現レベルを調整する薬物が推奨される。
場合によっては、特別な環境に対処するために、本発明に開示されている注射液は、抗菌剤及び抗真菌剤を添加することができる。
また、注射液によく使用される塩であるＮａＣｌやＫＣｌなどの電解質や、ブドウ糖、アミノ酸などの水塩、電解質及び酸塩基平衡、浸透圧を調整する物質も場合によって添加することができる。
ｐＨを調整する物質は、炭酸、リン酸、クエン酸、酢酸等の弱酸性アルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、及びＮａ、Ｋ等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物等の無機塩基を含む。クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。本発明に開示されているいくつかの実施形態では、一部の有機アミン系の有機塩基が注射液の不安定化を引き起こすことが判明した。不安定化のメカニズムはまだ不明であるが、このような試験結果は、厳密な安定性試験を行わない場合に、有機アミン系の有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミンを添加することが好ましくないことを教示又は示唆している。
明らかなように、上述の保護ガス、酸化防止剤、麻酔または鎮痛効果を有する薬物、抗菌剤、抗真菌剤等は、ＡＳＴ－３４２４原薬の溶解性等の性質に影響を与えないか、又は安定性を向上させることができる非常に少量で添加されるが、別の治療剤や、水塩、電解質及び酸塩基平衡、浸透圧を調整する物質、ｐＨを調整する物質の含有量は目的、処方量、薬局方、処方集等の実際の状況に応じて添加する必要がある。
Ｃ２～Ｃ８一価アルコールは、直鎖状、分岐状、及び環状の脂肪アルコール、芳香族アルコール（フェノール類及び高い活性を持つベンジルアルコールを除く）を含む。
Ｃ２～Ｃ８の二価アルコール又は三価アルコールは、直鎖状、分岐状、及び環状の脂肪アルコール、芳香族アルコール（フェノール類及び高い活性を持つベンジルアルコールを除く）を含む。
明らかなように、本発明に規定するＣ２～Ｃ８一価アルコールとＣ２～Ｃ８の二価アルコール又は三価アルコールとの混合溶媒は、上記一価アルコール及び二価アルコールもしくは三価アルコールがそれぞれ常温、常圧下で液体であるか、又は混合した後の混合溶媒が液体であることを意味する。多価アルコールは、好ましくはエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトール又はそれらの混合物である。
さらに、該溶液の溶媒は、Ｃ２～Ｃ８一価アルコールと薬学的に許容される水溶性高分子ポリマーとを混合したものを含有する液状又は半液状混合物である。
医薬製剤において、薬学的に許容される水溶性高分子ポリマーを混合した液状又は半液状混合物は、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマーＰｏｌｏｘａｍｅｒ、ポリソルベートＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ、デキストランなど、様々な種類を含む。
本発明によって提供される注射液製剤に含まれる一価アルコール（好ましくはエタノール）の主たる作用は、粘稠な油状のＡＳＴ－３４２４原薬を溶解して希釈することである（合成時に、エタノールなどの一価アルコールは原薬に対して良好な溶解性を有することが確認されたが、実験によりエタノール溶液の安定性が比較的低いことが実証された。）。
単一のエタノールなどの一価アルコールの溶液安定性が悪く、これは、揮発性により溶液中の濃度が変化したり、溶媒のエタノール分子が活性すぎて原薬の分子運動が阻害されず、変化が速くなったりして安定性が悪くなると推測される。
二価アルコール又は三価アルコール、水溶性高分子ポリマー等を一価アルコールに添加した後、溶液が粘稠になり、増粘効果をもたらしている。また、これらの物質を添加することで、原薬の分子運動が阻害され、安定性の向上効果をもたらしている。
さらに、この安定なＡＳＴ－３４２４注射液の溶媒は、Ｃ２～Ｃ４一価アルコールとＣ２～Ｃ３の二価アルコールとの混合物であり、より好ましくはエタノールとプロピレングリコールとの混合物である。
さらに、この安定なＡＳＴ－３４２４注射液の混合溶媒において、混合溶媒における一価アルコールの体積比は、５０％以上である。
好ましくは、この安定なＡＳＴ－３４２４注射液の混合溶媒は、体積比で７５％のエタノールと、２５％のプロピレングリコールとのみからなる。
安定性、使用しやすさ等の様々な要素を考慮して、本発明に開示されている安定なＡＳＴ－３４２４注射液は、１０ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液である。この濃度は、本研究開発チームによる推奨値であり、実験の比較において良好な性質を示している。
さらに、本願に開示されている安定なＡＳＴ－３４２４注射液は、水を添加せず、水の含有量を質量比で０．５％以内に制御する。
明らかなように、水を添加しないとは、製造過程において水を別途添加しないことを意味し、使用する他の試薬、溶媒等は、無水エタノールや無水プロピレングリコールなどの無水グレードの試薬であり、つまり、本発明の注射液の製造過程において水分含有量を制御する必要がある。理論的には、注射液の水分含有量が少ないほど安定性は良くなるが、技術的困難性及び工業的な大量生産を考慮すると、水分含有量（カールフィッシャー法によって測定される）は質量比で０．５％以内とするほうがよい。
安定なＡＳＴ－３４２４注射液は、０．７５ｍｌの無水エタノールと、０．２５ｍｌの無水プロピレングリコールと、１０ｍｇのＡＳＴ－３４２４原薬とのみからなる。
上記１．０ｍｌの１０ｍｇＡＳＴ－３４２４原薬を含有する注射液は具体的な実施形態であり、２ｍｌ（又は５ｍｌ）容積の中型ホウケイ酸ガラス管（茶色）製注射剤瓶に注入された後、不活性保護ガスが充填され、ゴム栓で塞げ、抗生物質ボトル用アルミニウムプラスチックコンビネーションキャップで密封される。
明らかなように、上述の０．７５ｍｌの無水エタノール及び０．２５ｍｌの無水プロピレングリコールは混合された後、体積が変化する（減少することが実証されている）ため、合理的な体積変化も当業者（医薬研究開発、有機化学合成、製剤研究開発等の分野の研究者又は医療従事者）に周知されている。
特に、この実施形態の注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度は１０ｍｇ／ｍｌに標定され、同様のように、医薬標準では、実際に測定された含有量も変化し、濃度は、薬局方あるいは処方集あるいは医薬品標準において対応する範囲内であれば、合格とされる。つまり、上記の対応する範囲の濃度は標定された１０ｍｇ／ｍｌと技術的に同等である。
包装容器と、該容器内に収容された上記注射液製剤であるＡＳＴ－３４２４注射液製剤とを含む安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤製品であって、該製品におけるＡＳＴ－３４２４原薬の含有量が１～２００ｍｇであり、好ましくは１０ｍｇ、２０ｍｇであり、かつ保護ガスが充填された中型ホウケイ酸ガラス製の遮光ガラス瓶に注入された製品である。
実質的に０．７５ｍｌの無水エタノールと、０．２５ｍｌの無水プロピレングリコールと、１０ｍｇのＡＳＴ－３４２４原薬とのみからなり、かつ保護ガスが充填された２、５、１０ｍｌ容積の中型ホウケイ酸ガラス製の遮光ガラス瓶に注入された安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤製品である。
ＡＳＴ－３４２４原薬と処方量の一部のエタノールを用いて１回目の溶解調製を行い、
処方量のプロピレングリコールを加えて２回目の溶解調製を行って、
次に、処方量の残りのエタノールを加えて混合溶解して１～２００ｍｇ／ｍｌ又は１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を有する溶液を得ることを含む、安定なＡＳＴ－３４２４注射液の製造方法。
上記製造方法では、まず、比較的濃い溶液となるように、ＡＳＴ－３４２４原薬と処方量の一部のエタノールを用いて１回目の溶解調製を行った後、さらにプロピレングリコール、処方量の残りのエタノールを添加して希釈することが必須である。
このプロセスフローは、ＡＳＴ－３４２４原薬の粘稠な油状物の性質に基づいて決定される。好ましくは、１回目の溶解調製に用いられるエタノールは処方量の５０％である。
また、ＡＳＴ－３４２４原薬とエタノールを用いて１回目の溶解調製を行い、処方量のプロピレングリコールを加えて２回目の溶解調製を実施すれば、０．１～２００ｍｇ／ｍｌ又は１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液を得ることもできる。
さらに、本発明は、すぐに使える医薬組成物注射剤であるＡＳＴ－３４２４注射用注射液を開示する。この組成物は投与前に希釈した必要がなく、製造中に投与に適しており、医療従事者が希釈又は準備する必要がない。
明らかなように、ＡＳＴ－３４２４注射用注射液は例えば、皮内、皮下、筋肉内、静脈注射等、様々な方法で使用されるすぐに使える注射液であってもよい。
本発明は、溶媒が水であり、溶質が、ＡＳＴ－３４２４原薬と、等張性調整剤と、エタノールと、プロピレングリコールと、ｐＨ調整剤とのみからなり、該注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度が、０．００１～１．０００ｍｇ／ｍｌであり、該注射液のｐＨが、６．８～１０．５であり、かつ等張溶液であるＡＳＴ－３４２４注射用注射液を開示する。
等張性調整剤について、本発明の注射用注射液では、任意の薬学的に許容される浸透圧剤を使用することができる。適切な浸透圧剤は無水又は含水形態の塩化ナトリウム、ブドウ糖、ショ糖、果糖、キシリトール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、塩化カリウム、マンノース、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び他の無機塩、又はそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
等張溶液は、ヒトでは、一般的に、０．９％生理食塩水及び５％のブドウ糖溶液など、３０８ｍｍｏｌ／Ｌで等張液であると見なされる。もちろん、２８０～３２０ｍｍｏｌ／Ｌの間の数値まで緩和することができ、等張溶液と見なされる。
もちろん、治療の対象が他の霊長類などの動物である場合、等張溶液の濃度はそれに応じて調整する。
さらに、ＡＳＴ－３４２４注射用注射液は、ＡＳＴ－３４２４原薬の濃度が、０．００４～０．９４ｍｇ／ｍｌである。
ＡＳＴ－３４２４静注用注射液は、ｐＨが７．４～１０．５であることが好ましい。このｐＨであれば、静注用注射液は安定性が良好になり、一定時間の保存を確保することができる（例えば、現場で調製した後、患者は一時的に時間通りに投薬を受けることができない。）。
本発明によって提供されるＡＳＴ－３４２４注射用注射液では、ｐＨ調整剤は、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのうちの１種又はそれらの混合物である。
溶媒が水であり、溶質が、ＡＳＴ－３４２４原薬と、ブドウ糖と、エタノールと、プロピレングリコールと、ｐＨ調整剤である重炭酸ナトリウムとのみからなり、該注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度が、０．００４～０．９４ｍｇ／ｍｌであり、該注射液のｐＨが、７．４であり、該注射液におけるブドウ糖の含有量が、質量比で４．５～５．０％であり、かつ等張溶液であるＡＳＴ－３４２４静注用注射液である。
適量のｐＨ調整剤である重炭酸ナトリウム溶液を５％ブドウ糖注射液に加え、ｐＨが７．４となる混合溶液を得、上記安定なＡＳＴ－３４２４注射液を上記混合溶液に加えて混合溶解して安定なＡＳＴ－３４２４注射液を静注用注射液に調製する方法である。
上記希釈調製の過程において、使用されるｐＨ調整剤である重炭酸ナトリウム溶液の量と濃度、５％ブドウ糖注射液の量、及びＡＳＴ－３４２４注射液の量は、計算によって得られる。
図１は、ＡＳＴ－３４２４医薬製剤の製造プロセスのフローチャートである。
本発明によって提供される一実施形態は、すぐに使えない濃縮注射液に係るものである。
本発明に開示されている保存安定な濃縮形態のＡＳＴ－３４２４注射液は、医薬組成物の濃縮型注射剤であり、この組成物は、投与前に希釈した必要があり、医療従事者あるいは薬剤師あるいは薬局あるいは工場が使用時に要求に応じて希釈又は準備する必要がある。
本発明の濃縮注射液は、任意の薬学的に許容される等張性調整剤（溶質として）及び注射用水（溶媒として）によって調製された溶液で希釈することができる。
適切な等張性調整剤は、無水又は含水形態の塩化ナトリウム、ブドウ糖、ショ糖、果糖、キシリトール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、塩化カリウム、マンノース、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び他の無機塩を含むがこれらに限定されない。好ましくは、浸透圧剤はブドウ糖又は塩化ナトリウムである。
安定なＡＳＴ－３４２４注射液は、１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液であり、該溶液の溶媒がＣ２～Ｃ８一価アルコールとＣ２～Ｃ８の二価アルコール又は三価アルコールとの混合溶媒である。
明らかなように、時間及び熱に対する安定性をさらに高めるために、無害でＡＳＴ－３４２４原薬と反応しない他の物質を添加することができる。一般的に、これらの物質は、以下のものを含む。
保護ガス
注射液を真空にした後に注射液におけるＯ２、ＣＯ２等の一定の活性を有するガスの含有量が大幅に低減し、続いて原薬、一価アルコール、二価アルコール又は三価アルコールと反応しない不活性ガス、例えばＮ２又はその他の不活性ガスを充填し、これらの保護ガスは注射液中に溶解する。
酸化防止剤
注射液に適量の酸化防止剤（例えばビタミンＥ、ビタミンＣ又はグルタチオン）を添加することにより、安定性をさらに向上させる。
患者のコンプライアンスを向上させるために、それに応じて、薬局方または処方集の許容用量で麻酔または鎮痛効果を有する薬物を添加することができる。
本発明に開示されている注射液はまた、相乗効果により治療効果を向上させるように、別の治療剤を含んで複方製剤を形成してもよい。特に、これらの薬物として、ＡＫＲ１Ｃ３酵素または対応する遺伝子の発現レベルを調整する薬物が推奨される。
場合によっては、特別な環境に対処するために、本発明に開示されている注射液は、抗菌剤及び抗真菌剤を添加することができる。
また、注射液によく使用される塩であるＮａＣｌやＫＣｌなどの電解質や、ブドウ糖、アミノ酸などの水塩、電解質及び酸塩基平衡、浸透圧を調整する物質も場合によって添加することができる。
ｐＨを調整する物質は、炭酸、リン酸、クエン酸、酢酸等の弱酸性アルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、及びＮａ、Ｋ等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物等の無機塩基を含む。本発明に開示されているいくつかの実施形態では、一部の有機アミン系の有機塩基が注射液の不安定化を引き起こすことが判明した。不安定化のメカニズムはまだ不明であるが、このような試験結果は、厳密な安定性試験を行わない場合に、有機アミン系の有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミンを添加することが好ましくないことを教示又は示唆している。
明らかなように、上述の保護ガス、酸化防止剤、麻酔または鎮痛効果を有する薬物、抗菌剤、抗真菌剤等は、ＡＳＴ－３４２４原薬の溶解性等の性質に影響を与えないか、又は安定性を向上させることができる非常に少量で添加されるが、別の治療剤や、水塩、電解質及び酸塩基平衡、浸透圧を調整する物質、ｐＨを調整する物質の含有量は目的、処方量、薬局方、処方集等の実際の状況に応じて添加する必要がある。
Ｃ２～Ｃ８一価アルコールは、直鎖状、分岐状、及び環状の脂肪アルコール、芳香族アルコール（フェノール類及び高い活性を持つベンジルアルコールを除く）を含む。
Ｃ２～Ｃ８の二価アルコール又は三価アルコールは、直鎖状、分岐状、及び環状の脂肪アルコール、芳香族アルコール（フェノール類及び高い活性を持つベンジルアルコールを除く）を含む。
明らかなように、本発明に規定するＣ２～Ｃ８一価アルコールとＣ２～Ｃ８の二価アルコール又は三価アルコールとの混合溶媒は、上記一価アルコール及び二価アルコールもしくは三価アルコールがそれぞれ常温、常圧下で液体であるか、又は混合した後の混合溶媒が液体であることを意味する。
明らかなように、該溶液の溶媒は、Ｃ２～Ｃ８一価アルコールと薬学的に許容される水溶性高分子ポリマーとを混合した液状又は半液状混合物であってもよい。以下、無水エタノール、無水プロピレングリコールを例に説明する。
安定性、使用しやすさ等の様々な要素を考慮して、本発明に開示されている安定なＡＳＴ－３４２４注射液は、１０ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液である。この濃度は、本研究開発チームによる推奨値であり、実験の比較において良好な性質を示している。
さらに、本願に開示されている安定なＡＳＴ－３４２４注射液は、水を添加せず、水の含有量を質量比で０．５％以内に制御する。
明らかなように、水を添加しないとは、製造過程において水を別途添加しないことを意味し、使用する他の試薬、溶媒等は、無水エタノールや無水プロピレングリコールなどの無水グレードの試薬であり、つまり、本発明の注射液の製造過程において水分含有量を制御する必要がある。理論的には、注射液の水分含有量が少ないほど安定性は良くなるが、技術的困難性及び工業的な大量生産を考慮すると、水分含有量（カールフィッシャー法によって測定されるもの）は質量比で０．５％以内とするほうがよい。
安定なＡＳＴ－３４２４注射液は、０．７５ｍｌの無水エタノールと、０．２５ｍｌの無水プロピレングリコールと、１０ｍｇのＡＳＴ－３４２４原薬とのみからなる。
上記１．０ｍｌの１０ｍｇＡＳＴ－３４２４原薬を含有する注射液は具体的な実施形態であり、２ｍｌ（又は５ｍｌ）容積の中型ホウケイ酸ガラス管製注射剤瓶（茶色遮光）に注入された後、不活性保護ガスが充填され、ゴム栓で塞げ、抗生物質ボトル用アルミニウムプラスチックコンビネーションキャップで密封される。
明らかなように、上述の０．７５ｍｌの無水エタノール及び０．２５ｍｌの無水プロピレングリコールは混合された後、体積が変化する（減少することが実証されている）ため、合理的な体積変化も当業者（医薬研究開発、有機化学合成、製剤研究開発等の分野の研究者又は医療従事者）に周知されている。
特に、この実施形態の注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度は１０ｍｇ／ｍｌに標定され、同様のように、医薬標準では、実際に測定された含有量も変化し、濃度は、薬局方あるいは処方集あるいは医薬品標準において対応する範囲内であれば、合格とされる。つまり、上記の対応する範囲の濃度は標定された１０ｍｇ／ｍｌと技術的に同等である。
本発明に使用される賦形剤は、可溶化剤、酸化防止剤（例えばビタミンＥ、ビタミンＣ又はグルタチオン）、緩衝剤、塩、ブドウ糖、安定化剤、電解質を含む。
本発明に使用される賦形剤は、別の治療剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤及びそれらの組み合わせを含む。
本発明は、市販の濃縮製品である、保存安定な混合ＡＳＴ－３４２４注射液のニーズを満たしている。
いくつかの実施形態では、本発明によって提供される濃縮注射液は常温（２５±２℃遮光茶色バイアル、湿度６０±５％ＲＨ）で加速試験を行い、６ヶ月保存した後においても９０％以上の含有量を有する。
いくつかの実施形態では、本発明によって提供される濃縮注射液は常温（５±２℃遮光茶色バイアル、湿度６０±５％ＲＨ）で加速試験を行い、６ヶ月保存した後においても９５％以上の含有量を有する。
いくつかの実施形態では、本発明によって提供される濃縮注射液は常温（－２０±２℃遮光茶色バイアル、湿度６０±５％ＲＨ）で加速試験を行い、６ヶ月保存した後においても９８％以上の含有量を有する。
さらに、ＡＳＴ－３４２４原薬はＳ立体配置であるため、安定性に関しては、化合物の安定性だけでなく、保存中にキラル反転が発生するかどうか（鏡像体過剰率ＥＥ値）についても考察する必要がある。比較的安定な濃縮注射液は以下のとおり考察した。
いくつかの実施形態では、本発明によって提供される濃縮注射液は常温（２５±２℃遮光茶色バイアル、湿度６０±５％ＲＨ）で加速試験を行い、６ヶ月保存した後においても９７％以上のＥＥ値を有する。
いくつかの実施形態では、本発明によって提供される濃縮注射液は常温（５±２℃遮光茶色バイアル、湿度６０±５％ＲＨ）で加速試験を行い、６ヶ月保存した後においても９７％以上のＥＥ値を有する。
いくつかの実施形態では、本発明によって提供される濃縮注射液は常温（－２０±２℃遮光茶色バイアル、湿度６０±５％ＲＨ）で加速試験を行い、６ヶ月保存した後においても９７％以上のＥＥ値を有する。
特に、いくつかの実施形態では、濃縮注射液への有機アミン（トリエタノールアミン）の添加により、観察された注射液は有機アミン（トリエタノールアミン）を添加しない注射液に比べて安定性が悪く、含有量がより低く、不純物量がより多く、新しい不純物が現れることが分かった。
本発明の組成物のｐＨ値は、適量のｐＨ調整剤によって調整することができ、ｐＨ調整剤が酸・塩基グループを含む。適切なｐＨ調整剤は通常、少なくとも1種の酸もしくはその塩、又は、少なくとも1種の塩基もしくはその塩を含む。酸・塩基を加えて調整して所望のｐＨが得られる。例えば、ｐＨ値が所望のｐＨ値よりも低い場合、塩基（又はいくらかの塩）を添加してｐＨ値を所望のｐＨ値まで上げる。
本発明に適用可能なアミノ酸としては、例えば、アルギニン、グリシン、メチオニン又はリジンを含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、少なくとも1つの塩基性基を有し、ｐＫａ値が５、６、７、８、８．５を超え、又はそれらの混合物、又はそれらの塩、又はアミノ酸とその塩の混合物である。本発明では、アミノ酸の使用量は、０．１～１００ｍｇ／ｍＬ、１～５０ｍｇ／ｍＬ又は５～２５ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、本発明の濃縮注射液は無菌であり、例えば最終滅菌によって滅菌されている。
本発明の組成物注射液は、薬学的に許容される包装容器内に包装されている。包装容器は、静注用バッグ又はボトルであってもよい。そのバッグ及びボトルは、ガラス、適切なプラスチック又は高分子材料であり得る。包装容器の全体又は大部は、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリプロピレン又はそれらの組み合わせなどの材料を含んでもよい。別の実施形態では、薬物注射液に接する表面生地のみが、これらの材料を含む。本発明では、バイアルが好ましい。
ここで提供される注射液は、外面に活性物質を光照射から保護するための保護膜（例えばホイル又は紙）を有する。別の実施形態では、組成物の酸化を防ぐために、注射液の包装バッグと保護膜との間に窒素ガスが充填されている。別の実施形態では、包装容器（例えばガラス又はプラスチック）は耐光性であり得る。
本発明の濃縮注射液はさらに、一定量のオピオイド鎮痛薬を含んでもよい。
オピオイド鎮痛薬は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、アポコデイン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブリフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、モラミド、コデイン、環状ポリ塩化ビフェニル、シプレノルフィン、デソモルヒネ、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキシフェニル酪酸、ジピパノン、エプタゾシン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、イソメサドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルヒネ、メトポン、ミルフェンタニル、モルヒネ、モルヒネ－6－グルクロン酸、ミロフィン、ナルブフィン、パパベリン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、オキシモルホン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、トレフェンタニル、チリジン及びナルブフィン；フェナントレン、モルヒナン、ベンゾモルファン、メタドン、フェニルピペリジン、プロピオンアニリド４－アニリドピペリジン、４－アリルピペリジン、及び、４－ヘテロアリールピペリジン類に属するものであって、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有する任意のオピオイド；ナルメフェン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシン及びデゾシンと同じような５環性の核を有し、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有する任意のオピオイド；オピオイド受容体に対して活性を有する、任意のフェンタニルの類似体、前駆体、誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩及びそれら以外のラセミ体または鏡像異性体の形態の混合物などの薬物、から選択され得る。
本発明の理解を助けるために以下の実施例を挙げるが、本発明を限定するように解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の内容の思想に基づき、具体的な実施形態及び適用範囲においていずれも変更することができ、本明細書の内容は、本発明を限定すると解釈されるべきではなく、本発明の設計思想に従って行われたいかなる変更も本発明の保護範囲内にある。
以下のとおり、本発明の具体的な試験及び実施例を説明する。
以下の試験は、出願人が研究開発したＡＳＴ－３４２４の部分と本発明の濃縮注射液やすぐに使える注射液の安定性に関連する物理化学的特性を開示する。ここで、以下の実験データに対する権利は出願人に帰属する。
一.ＡＳＴ－３４２４溶解性、溶液安定性に関する研究
１．１緩衝液／溶液の調製
目標濃度が一定であれば、所定とは異なるストック溶液及び緩衝液の体積を使用することができる。
水酸化ナトリウム溶液、０．２ｍｏｌ／Ｌ。水酸化ナトリウム［ＮａＯＨ］８．００ｇを取り、水を加えて溶解し、水を加えて１０００ｍｌに希釈した。
リン酸二水素カリウム、０．２ｍｏｌ／Ｌ。リン酸二水素カリウム［ＫＨ２ＰＯ４］２７．２２ｇを取り、水を加えて溶解し、水を加えて１０００ｍｌに希釈した。
酢酸、２ｍｏｌ／Ｌ。酢酸１１４．４ｍｌを量り取り、１０００ｍｌに希釈し、均一に混合する。
ホウ酸及び塩化カリウム、０．２ｍｏｌ／Ｌ。ホウ酸［Ｈ３ＢＯ３］１２．３７ｇ及び塩化カリウム（ＫＣｌ）１４．９１ｇを取り、水を加えて溶解し、水を加えて１０００ｍｌに希釈した。
ｐＨ４．５酢酸塩緩衝液。酢酸ナトリウムＮａＣ２Ｈ３Ｏ２・３Ｈ２Ｏ２．９９ｇを取り、１０００ｍｌメスフラスコに入れ、酢酸溶液１４．０ｍｌを加えた後、目盛りまで水を加えて混合した。
ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液。リン酸二水素カリウム溶液５０ｍｌ、２００ｍｌメスフラスコに入れ、水酸化ナトリウム溶液２２．４ｍｌを加えた後、目盛りまで水を加えた。
ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液。リン酸二水素カリウム溶液５０ｍｌを取り、２００ｍｌメスフラスコに入れ、水酸化ナトリウム溶液３９．１ｍｌを加えた後、目盛りまで水を加えた。
ｐＨ１０．０アルカリ性ホウ酸塩緩衝液。ホウ酸及び塩化カリウム溶液５０ｍｌを取り、２００ｍｌメスフラスコに入れ、水酸化ナトリウム溶液４３．７ｍｌを加えた後、目盛りまで水を加えた。
１．２溶解度試験
適量のＡＳＴ－３４２４（以下、原薬又はＡＰＩという）を取り、上記の４０ｍｌ溶液（有機溶媒に対して２０ｍｌ）を入れた適切な容器に、溶液中にＡＳＴ－３４２４油滴が過剰になるまで置いた。
サンプルを恒温振とうインキュベーターに入れて、温度を２５℃に維持し、適切な速度（１００ｒｐｍ）で振とうした。表１の規定に従って、各所定の時点でサンプリングし、ｐＨを確認した後、遠心分離（１００００ｒｐｍ、１０分）を行い、かかる溶液又は有機溶媒（溶解度研究のためにＡＰＩを溶解）を加えてＨＰＬＣ分析に適した濃度まで希釈して（注：試験後の希釈率を正確に記録）溶解度データを得た。
溶解度の大幅な低下が観察された場合、４８時間及び７２時間の溶解度を測定する必要はない。
Figure 2022541121000003
１．３溶液安定性に関する研究
ＡＳＴ－３４２４（５０％ｖ／ｖ、エタノール）を約１０７．３２ｍｇ取り、５０ｍｌメスフラスコに入れ、目盛りまで溶媒（有機溶媒、緩衝溶液又は精製水）をそれぞれ添加した。各所定の時点で１ｍｌサンプルを量り取り、ＨＰＬＣ分析に供した。異なるｐＨ溶液でＡＰＩが安定している場合、サンプリング時点を例えば、５日以上に延長する。具体的なサンプリング時間及び測定項目を下記表２に示した。
Figure 2022541121000004
１．４測定方法
溶解度の研究に用いられる含有量測定サンプルについては、約１ｍｌの培地を量り取り、その後、１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、下層の澄明液を収集してＨＰＬＣ分析に供した。溶液安定性の研究について、サンプルを直接ＨＰＬＣに導入して分析に供することができる。
ＨＰＬＣ法による含有量の測定は、ＡＳＴ－３４２４を外部標準として定量した。
ＵＶＤＡＤ検出器の波長２３０ｎｍ、Ｃ１８カラム、カラム温度２５℃。
流動相：
Ａ：酢酸アンモニウムを体積比で９５％水と５％アセトニトリルの混合溶媒に溶解したの１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液。
Ｂ：酢酸アンモニウムを体積比で９５％アセトニトリルと５％水の混合溶媒に溶解したの８ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液。
グラジエント溶出を行った。
１．５測定結果
表３は、ＡＳＴ－３４２４の溶液安定性のデータをまとめたものである。ＡＳＴ－３４２４の溶液安定性の結果から、室温条件下で、ＡＰＩはエタノール、エタノール／プロピレングリコール＝１／１、ｐＨ７．４及びｐＨ１０．０の緩衝溶液において少なくとも７２時間安定し、ｐＨ６．８の溶液において少なくとも２４時間安定していることが示された。ＡＰＩは、ｐＨ４．５の溶液及び水、特にｐＨ４．５の酢酸塩緩衝液では不安定である。
Figure 2022541121000005
溶液安定性の結果によると、ＡＳＴ－３４２４は、ｐＨ４．５酢酸塩緩衝液において非常に不安定であった。そこで、ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液、ｐＨ１０．０アルカリ性ホウ酸塩緩衝液及び精製水を選択して溶解度測定を行った。溶液において過剰なフロックが生成されるまで、適切な量のＡＳＴ－３４２４を４０ｍＬ媒体（エタノール／プロピレングリコールの場合は８ｍＬ、５０：５０Ｖ／Ｖ）に量り入れた。水溶液へのＡＰＩの溶解度が＞２％（２０ｍｇ／ｍＬ）である場合、それ以上のＡＰＩを追加する必要がない。
Figure 2022541121000006
ＡＳＴ－３４２４は、エタノール／プロピレングリコール（５０：５０、ｖ／ｖ）溶液に対する溶解度が２７０ｍｇ／ｍＬを超えた。ＡＰＩは、ｐＨ６．８、ｐＨ７．４及びｐＨ１０．０での溶解度がいずれも約２３ｍｇ／ｍＬであり、水における溶解度が約２０ｍｇ／ｍＬであった。ＡＰＩはｐＨ６．８及び水では不安定であるため、溶解度は時間経過とともに徐々に低下した。異なる時間で、ＡＰＩは、ｐＨ６．８、ｐＨ７．４、ｐＨ１０．０媒体での溶液ｐＨが変化しなかった。ＡＰＩを含む水溶液では、ｐＨが４８時間以内にｐＨ５．００４からｐＨ６．５１２まで徐々に増加した。
１．６注射液に関連する物理化学的特性のまとめ
溶解度
表５は、２５゜ＣにおけるＡＳＴ－３４２４の各種溶媒に対する溶解度をまとめたものである。ＡＳＴ－３４２４は、エタノール／プロピレングリコール等のアルコール系溶媒に溶解しやすい。特に、研究者がさらに、例えば、他のメタノール、プロパノール、ブタノールなどの一価アルコール、及びエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、１，３－ブチレングリコール、１，２－ブチレングリコールなどを初歩的に考察した結果、これらの溶媒は原薬に対していずれも良好な溶解性を示している。
ＡＳＴ－３４２４は、水、ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液及びｐＨ１０．０アルカリ性ホウ酸塩緩衝液にわずかに溶解した。
また、ＡＳＴ－３４２４は、ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液では安定であるが、水及びｐＨ６．８リン酸塩緩衝液では安定性が悪いため、注射剤の製造及び保存中に水分含有量をできるだけ抑える必要がある（本発明者らは、ＡＳＴ－３４２４におけるＮ含有3員環構造が、水の存在下で開環して加水分解して劣化しやすいと推測している。）。
Figure 2022541121000007
旋光度
ＡＳＴ－３４２４の旋光度［ａ］２４ Ｄ＝－３０．０４゜（ｃ＝０．００６、ＥｔＯＨ）。
二.ＡＳＴ－３４２４注射液の処方設計、調製及び安定性研究
上述の溶解性及び溶液安定性の研究によって解明されたＡＳＴ－３４２４がアルカリ条件下で安定であるという特性に基づいて、処方設計、調製及び安定性の検討を行った。
２．１処方設計及び調製
ＡＳＴ－３４２４薬物製剤の処方考察については、各種溶媒の選択、各種処方の調製を含む。
物質の毒性及び注射剤の溶媒安全性、入手しやすさなどの観点から、本発明者らは、エタノール、プロピレングリコール及びトリエタノールアミン（有機アミン、ｐＨをアルカリ性に調整するために使用）等から構成される処方溶媒を選択して、異なる処方を調製した。
次に、溶解度に応じて、１０、２００ｍｇ／ｍＬの濃度を選択して異なる処方を調製し、検討を行った。
そして、－２０℃、２～８℃及び２５℃で各種処方の安定性について検討した。
ＨＰＬＣ法によって含有量、関連物質及びｅｅ値（鏡像体過剰率）を含む製品の化学性質を測定して、ＡＳＴ－３４２４の最適処方を決定した。
下記表６は、１０ｍｇ／ｍＬＡＳＴ－３４２４注射液の異なる処方組成を示した。
Figure 2022541121000008
下記表７は、２００ｍｇ／ｍＬＡＳＴ－３４２４注射液の各種処方の組成を示した。
Figure 2022541121000009
ＡＳＴ－３４２４（エタノールに溶解した）を正確に秤量し、適切なメスフラスコに入れた後、異なる溶媒を添加して、１０ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ最終濃度に調製した。各種処方の組成を表３及び表４に示した。１ミリリットルのバルク溶液を量り取り、６ｍｌ茶色バイアルに注入した。ゴム栓及びアルミギャップで密封した後、薬物製剤を－２０±２℃、５±２℃又は２５±２℃、遮光茶色バイアル、湿度６０±５％ＲＨで異なる時間貯蔵した。所定のタイミングでサンプルを取り出して検査した。検査方法は、上記「一.」の溶解性、溶液安定性と同様である。
２．２安定性の試験結果
各所定の時点でサンプルを取り出し、注射液における原薬の含有量、関連物質（即ち不純物）に対してＨＰＬＣ測定を行い、表８～１０のサンプリングスケジュールを得、含有量及び関連物質の安定性試験データについて検討した。
Figure 2022541121000010
Figure 2022541121000011
Figure 2022541121000012
比較的安定した７つの処方のＥＥ値を測定して下記表１１に記した。
Figure 2022541121000013
２．３結果及び検討
ＡＳＴ－３４２４注射液の各種処方の安定性結果を表８～１１に示した。２５℃で貯蔵した各種処方の安定性の結果よると、処方中のエタノールの割合が高いほど、処方の安定性が高くなり、トリエタノールアミンを含む処方について、これらの処方の安定性は、トリエタノールアミンを含まない処方よりも低いことが分かった。
１０ｍｇ／ｍｌの濃度において、Ｆ９は他の処方の中で最も安定な処方である。
２～８℃及び－２０℃で貯蔵した処方については、サンプルの安定性が著しく向上した。２～８℃で貯蔵した処方に比べて、－２０℃で貯蔵したサンプルはより安定している。安定な処方（即ちＦ１（１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｆ７（１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｆ９（１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｆ１－１（１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｆ１（２００ｍｇ／ｍｌ）、Ｆ３（２００ｍｇ／ｍｌ）及びＦ２－１（２００ｍｇ／ｍｌ））の鏡像体過剰率（ＥＥ）を測定し、比較的安定した処方のＥＥ値を表１１に示した。すべての処方のＥＥ値は、異なる貯蔵条件下で６ヶ月間変化せず、これらの処方における活性成分では、異性体の変換が起こらなかったことが分かる。
各種処方の安定性の試験結果を比較すると、次のことが分かる。
（１）上表の処方のスクリーニング研究結果によると、処方におけるエタノールの割合が増加するにつれて、薬物製剤の安定性が向上する。一方、製剤にトリエタノールアミンを添加すると、薬物製剤が不安定になる。
（２）安定性研究の結果によると、－２０℃の貯蔵温度では、２～８℃又は２５℃の貯蔵温度よりも薬物製剤が安定している。貯蔵温度は薬物製剤の安定性に顕著な影響を与えている。
（３）ＡＳＴ－３４２４薬物製剤の濃度のスクリーニングから、番号Ｆ９の候補処方は、候補処方の中で最も安定していることが確認された。６ヶ月の安定性の結果、関連物質及びｅｅ値の測定項目は有意な変化がなかった。
（４）処方を考察した結果、ＡＳＴ－３４２４薬物製剤の最終的な候補処方として、処方Ｆ９（７５．０％エタノール及び２５．０％プロピレングリコール）を選択した。
三.ＡＳＴ－３４２４注射液の光安定性に関する研究
３．１サンプル調製及び測定結果
ＡＳＴ－３４２４注射液（１ｍＬ：１０ｍｇ、処方Ｆ９）を調製した後、それぞれ１．１ｍＬ透明バイアル瓶及び茶色バイアル瓶に入れて密封した。光安定性研究を開始する前に、安定性試験箱の光照射強度を測定し、試験サンプルの総照度が１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒｓを超えることを確保し、光安定性試験の終了時間を計算した（サンプルが配置されている光安定チャンバーの光強度は５２００Ｌｕｘであり、試験期間は１０日以上である必要がある。）。すべてのサンプルを光安定チャンバーに置いて、５日、１０日及び２０日にサンプリングし、各サンプルの性状、含有量及び関連物質を検査した。
透明バイアル瓶は中型ホウケイ酸ガラス管製バイアル（薬用グレード）であり、茶色バイアル瓶は中型ホウケイ酸ガラス管製バイアル（薬用グレード）である。試験時に、酸塩基性の影響を考慮すると、中型ホウケイ酸ガラス管成分及びｐＨは、本発明のＡＳＴ－３４２４注射液がややアルカリ条件で安定しているという特徴に適するようにした。
最初に調製したＡＳＴ－３４２４注射液を茶色バイアル瓶に入れて試験コントロールとし、－２０℃の条件下で保存し、各サンプリング時点で光安定チャンバーに保存されたサンプルと一緒に測定した。光安定性研究の対照群として、アルミホイルで包んだ透明バイアル瓶を用い、同じサンプリングスケジュールに従ってサンプリングして測定し（「１．４」のＨＰＬＣ方法）、結果を下記表１２に示した。
Figure 2022541121000014
３．２結論
透明バイアル瓶に保存されたＡＳＴ－３４２４注射剤の光安定性の結果、５日間光照射されたＡＳＴ－３４２４注射液の性状は淡黄色から茶色に変化したことが確認された。各サンプリング点での活性成分の含有量がいずれも低下し、２０日間の光照射が終了した時、活性成分の含有量は９９．９％から５６．６％まで低下した。
アルミホイルで包まれた透明バイアル瓶に保存されたＡＳＴ－３４２４注射剤サンプルは、２０日間の光照射の後、活性成分の含有量及び不純物が基本的に変わらなかった。
茶色バイアル瓶に保存されたＡＳＴ－３４２４注射剤は、１０日間の光照射の後、サンプルの含有量及び関連物質が変化しなかったが、２０日間光照射された後、活性成分の含有量は９９．９％から９７．３％まで低下した。
光安定性研究の結果から、ＡＳＴ－３４２４注射剤は光照射条件下では不安定であり、光源の直接照射を避けるために琥珀色（茶色）のバイアル瓶に保存する必要があることが分かった。
四.ＡＳＴ－３４２４注射液温度サイクル安定性に関する研究
温度サイクルにおける活性物質ＡＳＴ－３４２４の安定性を評価するために、ＡＳＴ－３４２４注射液の温度サイクル安定性を研究し、輸送、保存及び使用過程における本製品の保存方法についてガイダンスを提供する。
上述の「二.」の部分では、ＡＳＴ－３４２４注射液の最適な保存温度が－２０℃であることが明らかになった。使用時に、保管された注射液を低温環境から常温の２５℃環境に取り出すか、又は、注射液を常温の２５℃環境から最適な保存温度－２０℃の低温環境に戻す必要がある。このような温度サイクル衝撃は、注射液の安定性に影響を与える可能性があるため、注射液の温度サイクル安定性について検討する必要がある。
４．１試験操作
調製したＡＳＴ－３４２４注射液（１ｍｌ：１０ｍｇ）を－２０℃で２日間保存しておいた後、サンプルを２～８℃環境に移して２日間保存し、これを1つの温度サイクルとした。3つの温度サイクルを行い、各温度サイクル後にサンプルを分析した。最初に調製したＡＳＴ－２４２４注射剤を－２０℃冷蔵庫に保存し、コントロールとした。測定項目は性状、含有量及び関連物質を含む。上記操作を繰り返して－２０℃から２５℃までの温度サイクルを行った。
４．２試験結果
温度サイクル毎に2つのサンプル（４本）を用意し、1つのサンプル（サンプル瓶２本）を測定し、もう1つのサンプル（サンプル瓶２本）を予備とした。表１３に元の試験記録におけるサイクルタイムの状況を示し、表１４に温度サイクル安定性の結果をまとめた。
Figure 2022541121000015
Figure 2022541121000016
４．３試験結果
ＡＳＴ－３４２４注射液の－２０℃から２～８℃までの3回の温度サイクルの結果から、この間、サンプルの含有量及び不純物は変化しなかったことが分かった。ＡＳＴ－３４２４注射液の－２０℃から２５℃までの温度サイクルの測定結果から、サンプルにおける含有量も変化せず、関連物質がわずかに増加しただけである（１．３％から１．４％に変化した）ことが確認された。以上の結果から、ＡＳＴ－３４２４注射液は、－２０℃から２～８℃及び－２０℃から２５℃の3つの温度サイクルにおいて安定していることが分かった。
五.濃縮型注射液の調製プロセス及び具体的な実施形態
ＡＳＴ－３４２４医薬製剤の製造プロセスのフローチャートを図１に示す。
ステップ１：溶解と混合
ステップ２－１：エタノール溶液の添加
処方量のＡＳＴ－３４２４原薬（パイロジェンを除去した）をビーカーに秤量し、混合タンクに投入する。処方量５０％の薬用無水エタノール（パイロジェンを除去した）を加えて溶解するまで攪拌する（溶解時間１５分、攪拌速度５０ＨＺ即ち毎分５０回転）。
ステップ２－２：プロピレングリコールの添加
処方量のプロピレングリコール（パイロジェンを除去した）を加え、溶解するまで攪拌する（溶解時間１５分、攪拌速度５０ＨＺ即ち毎分５０回転）。
ステップ２－３：混合
処方量５０％の薬用無水エタノール（パイロジェンを除去した）を加え、溶解するまで攪拌する（溶解時間１５分、攪拌速度５０ＨＺ即ち毎分５０回転）。
ステップ３：除菌
ステップ２で得られた溶液を除菌処理する。
ステップ４：無菌充填
無菌充填を行い、充填量は１．０～１．２ｍｌ（０．８６０～１．０３２ｇ）である。
ステップ５：封栓及び外観検査
充填された薬瓶は、コンベヤーベルトによって封栓作業場に搬送されて封栓を行う。外観検査を行う。
ステップ６：リリース試験
ＡＳＴ－３４２４注射液をサンプリングし、ＱＣアッセイに供し、ＱＡリリース後、臨床使用期間中に－２０゜Ｃで貯蔵する。
上述のように、濃縮した注射液の処方設計、安定性等の特性及び具体的な調製例を検討した。以下のとおり、すぐに使える注射液の調製プロセスを説明して安定性を検討する。
六.すぐに使える静注液の配合及び安定性研究
ＡＳＴ－３４２４注射剤と調合用溶液との相溶性に関する情報を提供するために、一般的な静注用希釈剤５％ブドウ糖注射液における注射剤の短期間使用安定性を考察する必要がある。ＡＰＩは酸性環境では不安定であることから、予め重炭酸ナトリウム溶液で５％ブドウ糖注射液のｐＨを７．４に調整した。
６．１実験方法及びプロセス
５％ブドウ糖注射液の調製
１ｍＬ注射器を用いて５％ブドウ糖注射液（２５０ｍＬ：１２．５ｇ）に０．２２ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液を加え、均一に混合し、この時点で混合溶液のｐＨが約７．４であった。
ＡＳＴ－３４２４配合溶液の調製
ＡＳＴ－３４２４注射液（１ｍＬ：１０ｍｇ、臨床許可番号：２０１７０７０１）と５％ブドウ糖注射液を用いて、濃度が０．００４ｍｇ／ｍＬ、０．０７１ｍｇ／ｍＬ及び０．９４ｍｇ／ｍＬの配合溶液を調製した。
０．００４ｍｇ／ｍＬ配合溶液の調製
１本のＡＳＴ－３４２４注射液（１ｍＬ：１０ｍｇ）を取り、１ｍＬ注射器で０．１ｍＬを抽出して２５０ｍＬの５％ブドウ糖注射液（ｐＨ調整剤でｐＨを７．４に調整した）を含む混合バッグに添加した。そして、保存及びサンプリングする前に、混合液を確実に混合するように、混合バッグを数回上下に反転させた。
０．０７１ｍｇ／ｍＬ配合溶液の調製
２．５ｍＬ注射器を用いて２本のＡＳＴ－３４２４注射液から１．８ｍＬのサンプルを抽出し、２５０ｍＬの５％ブドウ糖注射液（予めｐＨ調整剤でｐＨを７．４に調整した）を含む混合バッグに加えた。保存及びサンプリングする前に、混合液を確実に混合するように、混合バッグを数回上下に反転させた。
０．９４ｍｇ／ｍＬ配合溶液の調製
３０ｍＬ注射器を用いて２６本のＡＳＴ－３４２４注射液から２６ｍＬのサンプルを抽出し、２５０ｍＬの５％ブドウ糖注射液（予めｐＨ調整剤でｐＨを７．４に調整した）を含む混合バッグに加えた。保存及びサンプリングする前に、混合液を確実に混合するように、混合バッグを数回上下に反転させた。
温度及び光照射条件
すべての配合溶液サンプルを自然光条件下に置き、室温（２５±３℃）で２４時間保存した。
サンプリング時点及び測定項目
２０ｍＬ注射器を用いて、０、１、２、４、８及び２４時間において各バックから２つの１０ｍＬ配合溶液サンプルをそれぞれ採取した。1つのサンプルを測定に供し、もう1つのサンプルを予備とした。測定項目は次のとおりである。
１）目視検査、
２）浸透圧（最初と最後のサンプリング時点）、
３）配合溶液ｐＨ、
４）含有量（上記「１．４」に記載の測定方法によって測定される）、
５）関連物質（上記「１．４」に記載の測定方法によって測定される）、
６）ｅ．ｅ．
Figure 2022541121000017
６．２実験結果
すべての実験データを表１６～２０に記した。これらの表において、異なる濃度に希釈したＡＳＴ－３４２４配合溶液の安定性データをまとめた。
Figure 2022541121000018
Figure 2022541121000019
Figure 2022541121000020
Figure 2022541121000021
Figure 2022541121000022
６．３試験の結論
１）各サンプルは、自然光条件下で室温（２５±３℃）で２４時間保存した後、いずれも著しく変化しなかった。濃度が０．００４ｍｇ／ｍＬ及び０．０７１ｍｇ／ｍＬの配合溶液の外観は無色透明な溶液であり、濃度が０．９６ｍｇ／ｍＬの配合溶液は淡黄色の透明な溶液である。
２）低濃度（０．００４ｍｇ／ｍＬ）配合溶液の浸透圧は等張圧よりも低く、濃度が０．０７１ｍｇ／ｍＬ（２８４～２８８ｍｍｏｌ／ｋｇ）でほぼ等張（０．０７４ｍｇ／ｍＬは等張溶液）であった。高濃度（０．９４ｍｇ／ｍＬ）の配合溶液は高張（５６１～５７１ｍｍｏｌ／ｋｇ）であった。０、８及び２４時間試料採取点の浸透圧データから、3つの濃度での配合溶液の浸透圧は２４時間以内に一定のままであることが分かった。
３）２４時間の考察において、濃度が０．００４ｍｇ／ｍＬ、０．０７１ｍｇ／ｍＬ及び０．９４ｍｇ／ｍＬの配合溶液のｐＨは保存中にほとんど変化しなかった。
４）含有量の測定結果は、濃度が０．００４ｍｇ／ｍＬ、０．０７１ｍｇ／ｍＬ及び０．９４ｍｇ／ｍＬの配合溶液が２４時間の保存期間中に安定していることを示した。
５）関連物質について、濃度が０．０７１ｍｇ／ｍＬ及び０．９４ｍｇ／ｍＬの配合溶液の総不純物はいずれも２４時間以内に２．０％を超えず、室温条件下（２５±３℃）で８時間基本的に変化しなかった。しかし、濃度が０．９４ｍｇ／ｍＬの配合溶液の総不純物は２４時間以内に増加した。濃度が０．０７１ｍｇ／ｍＬ及び０．９４ｍｇ／ｍＬの配合溶液はそれぞれ８時間、４時間保存された後、含有量が約０．２６～０．３５％の新しい不純物ピークが観察された。また、２４時間保存した濃度が０．０７１ｍｇ／ｍＬ及び０．９４ｍｇ／ｍＬの配合溶液では、含有量が約０．１０～０．１３％の新しい不純物ピークが観察された。低濃度での配合溶液（０．００４ｍｇ／ｍＬ）は、ＡＳＴ－３４３４の含有量が定量限界よりも低いため、関連物質の測定を行わなかった。
６）０．０７１ｍｇ／ｍＬと０．９４ｍｇ／ｍＬの2つの濃度では、配合溶液のｅ．ｅ．値は２４時間の保存期間中に変化しなかった。低濃度での配合溶液（０．００４ｍｇ／ｍＬ）は、その低含有量が方法の要件を満たしていないため、ｅ．ｅ．値の測定を行わなかった。
７）以上の結果から、自然光及び室温（２５±３℃）条件下で、ＡＳＴ－３４２４注射液（１ｍＬ：１０ｍｇ製剤）と５％ブドウ糖注射液（ｐＨを７．４に調整した）の配合溶液（濃度範囲：０．００４ｍｇ／ｍＬ～０．９４ｍｇ／ｍＬ）は８時間以内に使用するのが最適であることが分かった。
配合するとき、上述の実験でＡＳＴ－３４２４溶液がアルカリ性ｐＨ条件下で安定しているという実験結論に基づき、先にＮａＨＣＯ３等のアルカリ性溶液により５％ブドウ糖注射液（薬局方に規定するｐＨは、３．２～６．５）又は生理食塩水（薬局方に規定するｐＨは、４．５～７．０）をｐＨ６．８～１０．５に調整する（ややアルカリ性のほうがよい。好ましくは７．４である。）ことが必須である。このようにして、後続に添加される濃縮されたＡＳＴ－３４２４注射液の製剤後の調製プロセスでは、現場での使用に適した注射液を調製することができる。
ＡＳＴ－３４２４原薬と処方量の一部のエタノールを用いて１回目の溶解調製を行い、
処方量のプロピレングリコールを加えて２回目の溶解調製を行って、
次に、処方量の残りのエタノールを加えて混合溶解して０．１～２００ｍｇ／ｍｌ又は１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を有する溶液を得ることを含む、安定なＡＳＴ－３４２４注射液の製造方法。

Claims (24)

  1. ０．１～２００ｍｇ／ｍｌ又は１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液であり、該溶液の溶媒がＣ２～Ｃ８一価アルコールを含有する、安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  2. 前記溶液の溶媒はＣ２～Ｃ８一価アルコールとＣ２～Ｃ８多価アルコールとを混合したものを含有する液体溶媒であり、好ましくは、多価アルコールとして二価アルコール又は三価アルコール、六価アルコールを混合した液体溶媒である、請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  3. 前記溶液の溶媒は、Ｃ２～Ｃ８一価アルコールと、薬学的に許容される水溶性高分子ポリマーとを混合したものを含有する液状又は半液状混合物である、請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  4. 該溶液の溶媒に含まれる水溶性高分子ポリマーは、好ましくはポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマーＰｏｌｏｘａｍｅｒ、ポリソルベートＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ、デキストランである、請求項３に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  5. 該溶液の溶媒に含まれる多価アルコールは、好ましくはエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールである、請求項２に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  6. 前記溶液の溶媒は、好ましくはＣ２～Ｃ４一価アルコールとＣ２、Ｃ３二価アルコールとの混合物である、請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  7. 該溶液の溶媒に含まれる一価アルコールは、好ましくはエタノールである、請求項１～６に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  8. 前記溶液の溶媒は、エタノールとプロピレングリコールとの混合物である、請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  9. 混合溶媒における前記一価アルコールの体積比が、５０％以上である、請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  10. 前記混合溶媒は、体積比で７５％のエタノールと２５％のプロピレングリコールとのみからなる、請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  11. １０ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液である、請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  12. 水を添加せず、水の含有量を質量比で０．５％以内に制御した請求項１に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  13. 実質的に０．７５ｍｌの無水エタノールと、０．２５ｍｌの無水プロピレングリコールと、１０ｍｇのＡＳＴ－３４２４原薬とのみからなる、安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤。
  14. 包装容器と、該容器内に収容された上記請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＳＴ－３４２４注射液製剤とを含む安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤製品であって、該製品におけるＡＳＴ－３４２４原薬の含有量が、１～２００ｍｇであり、好ましくは１０ｍｇ、２０ｍｇであり、かつ保護ガスが充填された中型ホウケイ酸ガラス製の遮光ガラス瓶に注入された製品。
  15. 実質的に０．７５ｍｌの無水エタノールと、０．２５ｍｌの無水プロピレングリコールと、１０ｍｇのＡＳＴ－３４２４原薬とのみからなり、かつ保護ガスが充填された２、５、１０ｍｌ容積の中型ホウケイ酸ガラス製の遮光ガラス瓶に注入された安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤製品。
  16. ＡＳＴ－３４２４原薬とエタノールを用いて１回目の溶解調製を行い、処方量のプロピレングリコールを加えて２回目の溶解調製を行って、０．１～２００ｍｇ／ｍｌ又は１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液を得ることを含む、安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤の製造方法。
  17. ＡＳＴ－３４２４原薬と処方量の一部のエタノールを用いて１回目の溶解調製を行い、処方量のプロピレングリコールを加えて２回目の溶解調製を行い、次に、処方量の残りのエタノールを加えて混合溶解して１～２００ｍｇ／ｍｌ又は１～２００ｍｇ／ｍｌのＡＳＴ－３４２４原薬を含有する溶液を得ることを含む、安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤の製造方法。
  18. 溶媒が水であり、溶質がＡＳＴ－３４２４原薬、等張性調整剤、エタノール、プロピレングリコール及びｐＨ調整剤を含むＡＳＴ－３４２４静注用注射液であって、該注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度が、０．００１～１．０００ｍｇ／ｍｌであり、該注射液のｐＨが、６．８～１０．５であり、かつ等張溶液であるＡＳＴ－３４２４注射用注射液。
  19. 該注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度が、０．００４～０．９４ｍｇ／ｍｌである、請求項１８に記載のＡＳＴ－３４２４注射用注射液。
  20. 該注射液のｐＨが、７．４～１０．５である、請求項１８に記載のＡＳＴ－３４２４注射用注射液。
  21. ｐＨ調整剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのうちの１種又はそれらの混合物である、請求項１８に記載のＡＳＴ－３４２４注射用注射液。
  22. 等張性調整剤が、塩化ナトリウム、ブドウ糖、ショ糖、果糖、キシリトール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、塩化カリウム、マンノース、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムである、請求項１８に記載のＡＳＴ－３４２４注射用注射液。
  23. 溶媒が水であり、溶質がＡＳＴ－３４２４原薬と、ブドウ糖と、エタノールと、プロピレングリコールと、ｐＨ調整剤である重炭酸ナトリウムとのみからなるＡＳＴ－３４２４静注用注射液であって、該注射液のＡＳＴ－３４２４原薬の濃度が、０．００４～０．９４ｍｇ／ｍｌであり、該注射液のｐＨが、７．４であり、該注射液におけるブドウ糖の含有量が、質量比で４．５～５．０％であり、かつ等張溶液であるＡＳＴ－３４２４静注用注射液。
  24. 適量のｐＨ調整剤である重炭酸ナトリウム溶液を５％ブドウ糖注射液に加え、ｐＨが７．４となる混合溶液を得、請求項１～１２のいずれか１項に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤、又は請求項１３もしくは１４に記載の安定なＡＳＴ－３４２４注射液製剤製品中の注射液製剤を上記混合溶液に加えて混合溶解して安定なＡＳＴ－３４２４注射液を静注用注射液に調製する方法。
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