KR20130142990A - 오피오이드의 설하 전달용 약제 조성물 - Google Patents

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KR20130142990A
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마틴 제임스 샘스
줄리엣 빅토리아 하이
파울 앤드류 자미에슨
캘빈 존 로스
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런던파마 리미티드
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Abstract

본 발명은 오피오이드의 설하 전달용 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 조성물의 설하 전달을 위해 구성된 전달 장치를 제공한다.

Description

오피오이드의 설하 전달용 약제 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR SUBLINGUAL DELIVERY OF OPIOIDS}
본 발명은 개선된 오피오이드의 전달 방법 및 상기 전달을 위한 장치에 관한 것이다.
약물 전달 경로의 개발은 약학(pharmaceutical science)의 진보에 있어 여전히 중요한 요소이다. 활성 화합물이 확인된 후에, 전달 메카니즘의 디자인은 저장 안정성, 생체이용률, 독성 및 환자 수용상태(patient compliance)를 포함하는 사안들을 다루면서 신체에서 요망되는 작용 부위에 약제를 전달하는 과제(challenge)를 극복해야 한다. 이러한 과제들 모두는 요망되는 치료 효과를 달성하기 위해 극복되어야 한다. 약물 전달 옵션(option)들 중에서, 경구 투여는 단연 가장 일반적인 경로로서, 그밖의 옵션에는 주사, 국소, 경점막 투여가 포함된다.
경구 전달 경로는 아마도 제약(pharmaceutical)을 최종 작용 부위에 도달하게 하기 위한 가장 도전적인 경로(most challenging route)에 직면할 것이다. 조성물은 입 또는 위로부터 (예를 들어, 뱉음(spitting) 또는 구토(vomiting)에 의해) 손실되게 쉬우며, 조성물은 위의 산성 및 효소 활성 환경에서 생존해야 하며, 위에서 흡수되지 않는 경우에, 약제는 담즙산염의 작용에서 생존해야 하며, 장관 내에서 추가의 창자 작용 및 박테리아 효소 작용은 흡수를 위해 소화관(gut)의 루멘에서 창자 벽으로 횡단할 수 있어야 하고, 이후에 간문맥계(hepatic portal system)에 의한 수송 후에 간의 분해 공정에서 생존해야 하며, 흔히 1차 통과 효과(first pass effect)로 인한 낮은 유용성(availability)을 형성시킨다. 또한, 많은 생활성 화합물들은 이러한 것들이 전신 순환에 이르기 전에 약물의 파괴 증가를 야기시키는 효소(예를 들어, 간문맥계(hepatic system)에서)의 자가유도를 야기시켜, 약제 투여 요법 동안에 시간에 따라 분자의 생체이용률의 감소를 초래한다. 이러한 과제들에도 불구하고, 약물 투여의 경구 경로는 여전히 가장 일반적이다.
약제의 저장 안정성은 안전성, 효율 및 비용의 측면에서 중요한 고려사항이다. 일부 약제들은 예를 들어 유리 또는 스테인레스 스틸(장치의 외형을 유지하기 위해 요구되는 강성 재료)로 제조된 전통적인 전달 장치에서 안정하지 않다. 대신에, 이러한 약제들은 투여 전에 전달 장치로 이동시키기 전에, 전달 장치에 대해 적합하지 않게 하는 얇은 가요성 벽을 갖는, 별도의 플라스틱 저장 용기에 유지된다. 이러한 이동은 약제 공급의 효율을 떨어뜨린다. 하나의 용기 대신에 두 개의 상이한 용기가 요구되며, 이동 단계는 폐기물의 도입을 가능하게 하고 적합한 전문가(예를 들어, 약사)에 의해 달성/감독받아야 할 것이다. 이동 단계는 또한 분배 오류(dispensing error)의 가능성을 도입한다.
일부 오피오이드, 예를 들어 메타돈은 오피오이드 의존성(opioid dependence)(소위 "항-중독성" 약물)을 치료하기 위해 사용된다. 이러한 목적을 위해 오피오이드를 분배시키기 위해 사용되는 현존하는 방법들은 특히 선택되는 항-중독성, 메타돈에 대해 비효율적이다. 메타돈은 대개 (단지) 경구 투여를 위해 적합한 글루코즈 시럽에 형성되고 경량의 플라스틱(예를 들어, 폴리프로필렌) 병에 대량으로 (다중 용량으로) 저장된다. 환자에 대한 단일 용량의 투여는 전문적인 감독 및 기술을 요구하고, 분배된 단일 용량의 정확한 측정 및 환자가 용량을 삼키게 하기 위해 (몇몇 중독자들은 이를 주입하려는 용량을 뱉어내려 한다) 투약 후에 환자의 검사를 포함한다. 오피오이드 의존성을 치료하기 위한 경구 메타돈의 사용에 대한 다른 단점들은 벌크 시럽(bulk syrup)의 오염 가능성 및 오피오이드 의존적인 환자의 비교적 높은 구토율을 포함한다.
본 발명의 목적들은 이러한 문제점들을 해결하고자 하는 것이다.
본 발명의 개요
설하 전달 경로는 원칙적으로 (오피오이드를 포함한 여러 약제에 대한) 다른 투여 경로들에 비해 실질적인 이점을 제공한다. 이는, 약제가 흔히 입 또는 위로부터 (예를 들어, 뱉음 또는 구토에 의해) 흔히 손실되고 소화관에서 다양한 효소 공정 및 다른 작용 공정들에 의해 분해되고, 간 경로(hepatic route)에 의해 흡수를 일으켜 간에서 "1차 통과 효과"의 결과로서 상당한 흡수 불량(malabsorption)을 야기시킬 수 있는 경구 경로에 비해 특히 유리하다. 결과적으로, 경구 투여 약제는 흔히 잘 흡수되는 경우에 요구되고 1차 통과 효과(흔히 원치 않는 부작용을 일으킴)를 피할 수 있는 농도 보다 많게 제공된다. 또한, 설하 전달은 비-의학적 유자격자에 의해 투여될 수 있고 주사와 관련된 위험을 방지하기 때문에 주사 경로에 비해 유리하다.
본 발명자들은 놀랍게도 오피오이드를 포함한 약제 조성물이 설하 전달용으로 제조될 수 있는 제형 조건을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 놀랍게도 이러한 조성물들의 저장 및 전달 둘 모두를 위한 용기로 적합한 재료를 확인하였다.
이에 따라, 본 발명은 오피오이드 및 에탄올을 포함하는 오피오이드의 설하 전달용 약제 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 글리세롤을 추가적으로 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 오피오이드는 펜타닐이 아니다. 다른 바람직한 구체예에서, 오피오이드는 메타돈이다.
또한, 본 발명에 의해 용기 내에 포함된 상술된 임의의 조성물이 제공되는데, 여기서 조성물과 접촉하는 용기의 재료는 환형 올레핀 코폴리머(COC)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 오피오이드 및 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 오피오이드의 설하 전달용 약제 조성물을 제공하는데, 여기서 조성물은 용기 내에 포함되며, 조성물과 접촉하는 용기의 재료는 폴리프로필렌이다. 특히 바람직한 구체예에서, 오피오이드는 메타돈이 아니다. 다른 바람직한 구체예에서, 오피오이드는 펜타닐이다.
또한, 본 발명자들은 용기 내에 본 발명의 임의의 조성물을 제공하는데, 여기서 용기는 전달 장치를 포함한다. 본 발명의 임의의 양태에서, 전달 장치가 조성물을 1회 배출로 분배하고/거나 조성물을 스프레이(spray)로서 분배하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 스프레이는 적어도 약 10 마이크론, 바람직하게 적어도 약 20 마이크론, 더욱 바람직하게 약 20 마이크론 내지 약 200 마이크론, 및 가장 바람직하게 약 20 마이크론 내지 약 100 마이크론의 평균 직경을 갖는 액적을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 임의의 양태에서, 전달 장치가 가압되지 않고/거나 시일(seal) 및/또는 플런저(plunger)를 포함하는 것이 특히 바람직한데, 여기서 조성물과 접촉하는 상기 시일 및/또는 플런저의 재료는 브로모부틸 폴리머이다.
본 발명자들은 또한 치료요법(therapy)에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 (a) 통증을 감소시키거나, (b) 마취를 유도하거나 유지시키거나, (c) 오피오이드 의존성을 치료하거나, (d) 불안을 치료하거나, (d) 기침(cough)을 치료하거나, (e) 설사(diarrhoea)를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 또한 오피오이드를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물을 설하 경로로 투여함을 포함하는 오피오이드를 필요로 하는 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 상기 피검체는 (a) 통증, 오피오이드 의존성, 불안, 기침 또는 설사로 고통 받거나, (b) 마취를 필요로 한다.
오피오이드는 오피오이드 수용체에 결합하는 화학물질이다. 오피오이드는 크게 천연 오피오이드("오피에이트(opiate)," 양귀비(opium poppy)로부터 얻어진 알칼로이드), 내인성 오피오이드, 반합성 오피오이드, 전합성(fully synthetic) 오피오이드, 및 기타 오피오이드 수용체 작용제로 분류될 수 있다. 각 부류의 예는 하기에 제공된다:
천연 오피오이드 - 모르핀, 코데인, 테바인 및 오리파빈.
내인성 오피오이드 - 엔도르핀, 엔케팔린, 디노르핀 및 엔도모르핀.
반합성 오피오이드 - 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 옥시모르폰, 데스모르핀, 디아세틸모르핀(헤로인), 디히드로코데인, 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 벤질모르핀, 에틸모르핀 및 부프레노르핀.
전합성 오피오이드 - 아닐리도피페리딘 (예를 들어, 펜타닐, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 오메펜타닐(ohmefentanyl)), 페닐피페리딘 (예를 들어, 페티딘, 케토베미돈, MPPP, 알릴프로딘, 프로딘, PEPAP), 디페닐프로필아민 유도체 (예를 들어, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 디피파논, 레보메타딜 아세테이트 [LAAM], 디페녹신, 디페녹실레이트, 로페라미드), 벤조모르판 유도체 (예를 들어, 데조신, 펜타조신, 페나조신), 오리파빈 유도체 (예를 들어, 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 에토르핀), 및 모르피난 유도체 (예를 들어, 부토르판올, 날부핀, 레보르판올, 레보메토르판).
기타 오피오이드 수용체 작용제 - 레페타민, 멥타진올, 틸리딘, 트라마돌 및 타펜타돌.
본 발명에서 특히 고려되는 오피오이드는 메타돈, 수펜타닐 및 펜타닐, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 유사체 또는 이들의 유도체를 포함한다. 고려되는 다른 오피오이드는 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르판올, 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르판올, 메페리딘, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 트라마돌, 펜피프라미드, 펜타조신, 피리트라미드, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 유도체, 등을 포함한다.
경구 흡수를 방지하기 위하여, 오피오이드는 설하 점막을 코팅하기에 충분히 크지만 임의의 조성물을 삼킬 수 있는 가능성을 낮추기에 충분히 작은, 작은 용량으로 전달된다. 당업자는 선택된 오피오이드가 충분한 용해도를 갖는 지의 여부를 용이하게 결정할 것이다.
바람직하게, 오피오이드는 용액 중에 조성물의 1,000 마이크로리터 이하의 부피, 더욱 바람직하게 조성물의 500 마이크로리터 이하의 부피, 더욱 바람직하게 400 또는 300 마이크로리터 이하의 부피, 더욱 바람직하게 조성물의 200 마이크로리터 이하의 부피, 및 가장 바람직하게 조성물의 100 마이크로리터 이하의 부피의 요망되는 약제 용량을 제공하는 농도로 존재한다.
다른 바람직한 특징은, 용액 중에 존재하는 경우 물리화학적 양태들에 관하여 그리고 시간에 따른 약제의 화학적 분해(생화학적 분해 포함)의 측면 모두에서, 오피오이드가 조성물에서 안정하다는 것이다. 이에 따라, 오피오이드는 4℃ 내지 40℃의 온도(들)에서 유지하는 동안, 조성물 내에서, 적어도 1달, 바람직하게 적어도 2달, 더욱 바람직하게 적어도 3달, 더욱 바람직하게 적어도 6달, 더욱 바람직하게 적어도 12달, 더욱 바람직하게 적어도 18달, 더욱 바람직하게 적어도 2년, 더욱 바람직하게 적어도 3년, 더욱 바람직하게 적어도 4년, 및 가장 바람직하게 적어도 5년의 기간에 걸쳐 약제학적으로 허용되는 한계까지 안정한 것이 바람직하다.
또한, 오피오이드는 용기, 바람직하게 전달 장치를 포함하는 용기에 배치될 때 (상술된 바와 같은) 조성물에서 안정한 것이 바람직하며, 오피오이드는 상기 용기에서의 조성물 내에, 적어도 1달, 바람직하게 적어도 2달, 더욱 바람직하게 적어도 3달, 더욱 바람직하게 적어도 6달, 더욱 바람직하게 적어도 12달, 더욱 바람직하게 적어도 18달, 더욱 바람직하게 적어도 2년, 더욱 바람직하게 적어도 3년, 더욱 바람직하게 적어도 4년, 및 가장 바람직하게 적어도 5년의 기간에 걸쳐 약제학적으로 허용되는 한계까지 안정한 것이 특히 바람직하다.
에탄올을 포함한 제형
일 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 오피오이드 및 에탄올을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 오피오이드 및 에탄올을 필수적으로 포함한다. 바람직하게, 에탄올은 조성물에 적어도 5%(w/w), 적어도 10%(w/w), 적어도 15% 또는 적어도 18%(w/w) 및 30%(w/w) 이하, 40%(w/w) 이하 또는 50%(w/w) 이하의 농도로 사용된다. 바람직하게, 에탄올은 10%(w/w) 내지 30%(w/w)의 농도, 더욱 바람직하게 15%(w/w) 내지 25%(w/w)의 농도, 예를 들어 18%(w/w) 내지 22%(w/w)의 농도로 사용된다. 보조 용매로서 작용할 뿐만 아니라, 에탄올이 18% 초과의 농도로 사용될 때, 이는 또한 보존 효과를 갖는다. 에탄올은, 투여 후에 증발하여 점막 상의 적소에 약제를 유지시키기 때문에 설하 전달을 위해 특히 유용하다.
다른 구체예에서, 오피오이드 및 에탄올을 포함하는 본 발명의 약제 조성물은 글리세롤을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 오피오이드, 에탄올 및 글리세롤을 필수적으로 포함한다. 바람직하게, 글리세롤은 조성물 중에 적어도 5%(w/w), 적어도 10%(w/w) 또는 적어도 15%(w/w) 및 35%(w/w) 이하, 40%(w/w) 이하 또는 50%(w/w) 이하의 농도로 사용된다. 바람직하게, 글리세롤은 15%(w/w) 내지 35%(w/w)의 농도, 더욱 바람직하게 20%(w/w) 내지 30%(w/w)의 농도, 예를 들어 24%(w/w) 또는 25%(w/w)의 농도로 사용된다. 글리세롤은 감미료 및 습윤제(모이스처라이저(moisturiser))로서 작용하고, 놀랍게도 다른 통상적인 습윤제(예를 들어, 프로필렌 글리콜)와 비교하여, 개선된 오피오이드 용해도 및 안정성 (특히 메타돈에 대해)을 제공한다.
다른 구체예에서, 오피오이드 및 에탄올을 포함하는 본 발명의 약제 조성물은 물을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 오피오이드, 에탄올 및 물을 필수적으로 포함한다. 다른 구체예에서, 오피오이드 및 에탄올을 포함하는 본 발명의 약제 조성물은 글리세롤 및 물을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 오피오이드, 에탄올, 글리세롤 및 물을 필수적으로 포함한다.
바람직한 구체예에서, 에탄올을 포함하는 조성물 중의 오피오이드는 펜타닐이 아니다. 다른 구체예에서, 에탄올을 포함하는 조성물 중의 오피오이드는 메타돈이다.
메타돈이 선택되는 경우에, 전체 용량은 바람직하게 적어도 1 ㎎, 적어도 5 ㎎, 적어도 10 ㎎, 또는 적어도 15 ㎎ 및 40 ㎎ 이하, 50 ㎎ 이하, 60 ㎎ 이하, 또는 120 ㎎ 이하, 바람직하게 10 ㎎ 내지 60 ㎎으로부터 선택된다. 특히 바람직한 전체 용량은 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎ 및 60 ㎎을 포함한다. 선택된 메타돈의 농도는 바람직하게 적어도 1O ㎎/㎖, 적어도 15 ㎎/㎖, 적어도 20 ㎎/㎖, 적어도 25 ㎎/㎖, 적어도 50 ㎎/㎖ 또는 적어도 75 ㎎/㎖, 및 100 ㎎/㎖ 이하, 150 ㎎/㎖ 이하 또는 200 ㎎/㎖ 이하이다. 바람직하게, 선택된 메타돈의 농도는 25 ㎎/㎖ 내지 150 ㎎/㎖, 더욱 더 바람직하게 25 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖이다.
메타돈은 예를 들어, 400 ㎕ 펌프(특히 오피오이드 의존성을 치료하기에 적합한)를 이용하여, 예를 들어 1 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 20 ㎎ 또는 60 ㎎ 단일 용량을 분배시키는 단일 용량 제품(예를 들어, 스프레이 유닛)으로부터 투여될 수 있다. 메타돈은 또한 예를 들어 100 ㎕ 펌프(특히 통증을 감소시키기에 적합한)를 이용하여 예를 들어, 1 ㎎, 5 ㎎ 또는 10 ㎎ 용량의 예를 들어 30 내지 50 로트(lot)를 분배시키는 다중 용량 제품(예를 들어, 스프레이 유닛)으로부터 투여될 수 있다.
메타톤이 선택되는 경우에, 이는 라세미체(예를 들어, 메타돈 HCl 또는 메타돈 설페이트)로서 또는 좌선성(laevorotary) 또는 우선성(dextrorotary) 형태로서 존재할 수 있다. L-메타돈은 오피오이드 의존성을 치료하기에 특히 적합하며, D-메타돈은 통증을 감소시키기에 특히 적합하다.
오피오이드 및 에탄올을 포함하는 본 발명의 약제 조성물은 바람직하게 용기(저장 및/또는 전달을 위한) 내에 함유되며, 여기서 조성물과 접촉하는 용기의 재료는 환형 올레핀 코폴리머 (COC)이다. COC는 시클로올레핀 및 선형 올레핀을 기반으로 한 코폴리머를 포함하는 비정질이고 투명한 폴리머이다. COC에 대한 일반식은 하기와 같다:
Figure pct00001
COC의 성질은 코폴리머의 정확한 화학적 구조에 따라 변할 수 있지만, 통상적으로 COC는 낮은 밀도, 높은 투명성, 낮은 복굴절, 매우 낮은 물 흡수, 우수한 수증기 차단 성질, 170℃ 이하의 열변형 온도, 및 높은 강성/강도/경도를 나타낸다. 이러한 성질들은 COC를 의료 저장 및 전달 장치를 위한 적합한 재료로 만든다. COC의 하나의 적합한 소스는 공급업체 Ticona로부터의 것으로서, 이러한 업체는 등록 상표 "Topas" (Thermoplastic Olefin Polymer of Amorphous Structure (COC))로 COC를 판매한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 일부 오피오이드/에탄올 조성물(예를 들어, 메타돈 HCl 포함)이 유리 또는 스테인레스 스틸(통상적으로 전달 장치를 위해 사용되는 재료)로 이루어진 용기 내에서 부식성이라는 것을 밝혀내었다. 그러나, 본 발명자들은 오피오이드/에탄올 조성물과 양립 가능한 적합한 재료로서 COC를 확인하였으며, 즉 이러한 조성물이 상기 조성물이 COC와 접촉하는 용기 내에서 높은 안정성을 나타내는 COC를 확인하였다.
오피오이드의 설하 전달용 조성물의 제공이 유리한데, 왜냐하면 경구 전달용 조성물과 비교하여, 투여자가 조성물을 삼킨 것을 확인할 필요가 없고 경구 전달과 관련된 생체이용률 문제(예를 들어, 구토)를 피할 수 있기 때문이다.
메타돈과 관련하여, 본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 조성물을 사용한 설하 전달이, 다른 오피오이드가 설하로 투여될 때(예를 들어, 펜타닐 및 이의 유도체, 예를 들어 수펜타닐) 이전에 당해 분야에서 나타나는 초기 농도 급등과는 상반되게 실질적인 초기 농도 급등 없이 효과적인 섭취를 초래한다는 것을 발견하였다. 이러한 메타돈 농도 급등의 결여는 본 발명의 조성물의 이러한 특정 구체예가 예를 들어 오피오이드 의존성을 치료하고 통증을 줄이는 것 둘 모두를 위한 약제로서 적합하다는 것을 보장하는데, 왜냐하면 메타돈-유발 호흡 억제(respiratory depression)의 위험이 현저하게 줄어들기 때문이다. 또한, 메타돈 농도 급증의 결여는 상기 구체예가 상당한 도취 효과(euphoric effect)를 초래하지 않아서 오피오이드 의존성을 치료하기 위해 특히 적합하게 만들게 하는데, 왜냐하면 이는 전환되기 쉽지 않기 때문이다.
조성물의 저장 및 전달 둘 모두를 위해 적합한 COC 용기에 이러한 조성물의 제공은, 투여자에게, 각각이 분배되는 단일 용량의 정확한 측정을 필요로 하지 않으면서 환자에 대한 단일 용량을 분배시키기 위해 신속하게 이용될 수 있는 단일 용량의 저장을 제공할 수 있기 때문에 유리하다. 이러한 배열은 또한 오피오이드의 대량(다중 용량) 저장과 관련된 오염 위험을 피하고 별도의 저장/전달 용기들을 갖는 것과 관련된 잠재적인 폐기물을 줄일 수 있다.
중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 제형
다른 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 오피오이드 및 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 오피오이드 및 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 필수적으로 포함한다.
중간 사슬 길이 트리글리세리드는 유럽 약전 논문(European Pharmacopoeia Monograph) 0868에서 하기와 같이 규정된다:
포화 지방산들, 주로 카프릴산 (옥탄산, C8H16O2) 및 카프르산 (데칸산, C10H20O2)의 트리글리세리드들의 혼합물. 중간 사슬 트리글리세리드는 코코스 누시페라 엘(Cocos nucifera L.)의 배젖(endosperm)의 경질의 건조된 부분으로부터, 또는 엘라에이스 기닌시스 자크(Elaeis guineensis Jacq.)의 건조된 배젖으로부터 추출된 오일로부터 얻어진다. 중간 사슬 트리글리세리드가 코코스 누시페라 엘의 배젖으로부터 제조되는 경우에, 표제 분획된 코코넛 오일(Fractionated Coconut Oil)이 사용될 수 있다. 중간 사슬 길이 트리글리세리드는 최소 95%의, 8개 및 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산을 갖는다. 추가 화학적 및 물리적 성질은 유럽 약전 논문 0868, 및 동등한 문헌들에 기재되어 있다.
특히 바람직한 조성물에서, 트리글리세리드는 최소 95%의, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산을 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 트리글리세리드는 최소 95%의, 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 조성물의 트리글리세리드는 등록 상표 미글리올(Miglyol®), 및 미글리올 810; 미글리올 812; 미글리올 818; 미글리올 829; 및 미글리올 840을 포함하는 군으로부터 선택된 미글리올로 판매되는 트리글리세리드이다. 바람직하게, 선택된 미글리올은 미글리올 810이다. Miglyol®은 포화된 C8 및 C10 지방산들, 통상적으로 65 내지 80%의 카프릴산(C8:0) 및 20 내지 35%의 카프르산(C10:0)을 함유한 중간 사슬 트리글리세리드이다.
바람직하게, 트리글리세리드는 약제 조성물의 적어도 90%(w/w), 바람직하게 적어도 95%(w/w), 더욱 바람직하게 적어도 97%(w/w), 가장 바람직하게 적어도 98%(w/w)를 구성한다.
바람직한 구체예에서, 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 조성물 중의 오피오이드는 메타돈이 아니다. 다른 구체예에서, 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 조성물 중의 오피오이드는 펜타닐이다.
펜타닐이 선택되는 경우에, 전체 용량은 바람직하게 적어도 50 마이크로그램, 적어도 100 마이크로그램, 또는 적어도 200 마이크로그램, 및 500 마이크로그램 이하, 800 마이크로그램 이하, 1 ㎎ 이하 또는 5 ㎎ 이하로부터 선택된다. 특히 바람직한 전체 용량은 200 마이크로그램 및 800 마이크로그램을 포함한다. 선택된 펜타닐의 농도는 바람직하게 적어도 0.01%(w/w), 적어도 0.05%(w/w) 또는 적어도 0.1%(w/w), 및 0.2%(w/w) 이하, 0.5%(w/w) 이하 또는 1%(w/w) 이하이다. 바람직하게, 선택된 펜타닐의 농도는 0.05%(w/w) 내지 0.5%(w/w)이다.
다른 구체예에서, 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 조성물 중의 오피오이드는 펜타닐의 유사체, 예를 들어 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐 및 로펜타닐이다.
오피오이드 및 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 본 발명의 약제 조성물은 바람직하게 용기(저장 및/또는 전달을 위한) 내에 함유되며, 여기서 조성물과 접촉하는 용기의 재료는 폴리프로필렌 (PP)이다. PP는 부분 결정상이고 투명한 폴리머이다. PP에 대한 일반식은 하기와 같다:
Figure pct00002
PP의 내열성 및 내약품성, 및 이의 강성율은 PP를 의료 저장 및 전달 장치를 위한 적합한 재료로 만든다. PP의 적합한 소스는 공급업체 Borealis로부터의 것으로서, 이러한 업체는 PP를 등록 상표 "Bormed" (예를 들어, Bormed HD810MO)로 시판한다.
본 발명자들은 놀랍게도 일부 오피오이드/트리글리세리드 조성물(예를 들어, 펜타닐 및 미글리올을 포함)이 COC와 또는 실제로 Zylar® (스티렌 메틸 메타크릴레이트 아크릴 코폴리머)와 양립 가능하지 않다는 것을 밝혀내었다. 그러나, 본 발명자들은 오피오이드/트리글리세리드 조성물과 양립 가능한 다른 적합한 재료로서 PP를 확인하였으며, 다시 말해서 이러한 조성물이 PP와 접촉하는 용기 내에서 이러한 조성물이 높은 안정성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
다른 임의 구성성분들
임의의 상기 조성물들의 바람직한 구체예에서, 조성물은 보존제(예를 들어, 프로필 또는 부틸 파라벤) 및/또는 착향제(예를 들어, 블랙커런트(blackcurrant flavouring) 착향제) 및/또는 감미료(예를 들어, 소듐 사카린) 및/또는 정유(essential oil), 예를 들어 멘톨, 바닐린 또는 오렌지 오일, 레몬 오일, 정향유, 페퍼민트 오일, 스페아민트 오일을 추가로 포함한다. 본 발명자들은, 이러한 정유의 첨가가 놀랍게도 세 가지 이점을 갖는다는 것을 발견하였다: (1) 정유는 경피흡수 촉진제(penetration enhancer)로서 작용하여, 설하 점착에 의한 약제의 흡수 속도 및 범위를 개선시키며, (2) 정유는 여러 경우에서, 보조 용매로서 작용하여 약제의 용해도를 증가시키며, (3) 정유는 착향 성분을 제공하여 약제의 사용자에게 관능적 피드백(organoleptic feedback)을 제공하여, 성공적으로 전달됨을 확인해 준다.
전달
바람직하게, 본 발명의 조성물은 전달 장치를 포함하는 용기 내에 포함되며, 바람직하게 장치는 조성물을 1회 배출로서 분배한다. 바람직하게, 장치는 비-가압식이다.
본 발명의 조성물은 액체 볼루스(liquid bolus)로서, 또는 바람직하게 적어도 약 10 마이크론, 바람직하게 적어도 20 마이크론, 더욱 바람직하게 약 20 내지 약 200 마이크론, 가장 바람직하게 약 20 내지 약 100 마이크론의 평균 직경을 갖는 액적을 포함하는 스프레이(spray)로서 전달될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 약 5 마이크론 내지 약 500 마이크론, 바람직하게 약 10 마이크론 내지 약 200 마이크론, 더욱 바람직하게 약 20 마이크론 내지 약 100 마이크론의 크기 분포를 갖는 액적으로서 전달된다. 이러한 액적 크기의 선택은, 스프레이가 폐로 진행하는 것을 억제되게 보장한다.
보다 큰 액적은 보다 큰 중량을 가지며, 이는 보다 큰 중량이 액적 및 이에 따른 오피오이드가 설하 점막 상으로 신속하게 떨어지는 기회를 증가시키고 이에 의해 액적이 호흡에서 동반되고 입으로부터 배출되거나 폐로 들어가는 가능성을 줄이기 때문에 본 발명에서 바람직하다. 이에 따라, 에탄올을 포함하는 본 발명의 조성물에 대하여, 스프레이 액적의 중량은 적어도 0.4 ng, 더욱 바람직하게 적어도 3.3 ng, 더욱 바람직하게 적어도 400 ng, 더욱 바람직하게 적어도 3.3 ㎍, 더욱 바람직하게 적어도 5 ㎍인 것이 바람직하다. 미글리올을 포함하는 본 발명의 조성물에 대하여, 스프레이 액적의 중량은 적어도 0.52 ng, 더욱 바람직하게 적어도 4.2 ng, 더욱 바람직하게 적어도 520 ng, 더욱 바람직하게 적어도 4.2 ㎍, 더욱 바람직하게 적어도 5 ㎍인 것이 바람직하다.
각 개별적인 또는 연속적인 용량은 1,000 마이크리터 미만의 부피를 갖는 것이 특히 바람직하다. 작은 용량 부피의 사용은 조성물이 환자에 의해 삼켜지거나 내뱉어질 가능성을 줄인다. 이러한 가능성은 보다 작은 부피(특히, 소아과 상황에서)를 사용함으로써 추가로 감소되고, 이에 따라 다른 바람직한 구체예에서, 각 용량은 600 마이크로리터 미만, 500 마이크로리터 미만, 400 마이크로리터 미만, 300 마이크로리터 미만, 200 마이크로리터 미만, 또는 100 마이크로리터 미만의 부피를 갖는다. 보다 작은 부피는 소아과 사용을 위해 특히 바람직하다.
바람직하게, 이러한 양태에 따른 전달 장치는 스프레이, 바람직하게 비가압식 스프레이, 및 특히 펌프 스프레이를 포함한다. 펌프 스프레이의 사용은 조성물이 적용되는 점막의 구역을 증가시키고, 이에 의해 흡수를 증가시키고 약제를 삼킬 가능성을 최소화시킨다.
본 발명의 조성물과 접촉하는 용기/전달 장치의 재료는 COC(에탄올을 포함하는 조성물의 경우) 또는 PP(중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 조성물의 경우)이어야 한다. 용기/장치는 또한 탄성체이어야 하는 부분, 예를 들어 시일(seal) 및/또는 플런저(plunger)를 포함할 수 있며, 이러한 부분에 대하여, 본 발명자들은 본 발명의 임의의 조성물과 양립 가능한 적합한 재료로서 (그리고, 특히 본 발명의 조성물과 접촉하기에 적합한 재료로서) 브로모부틸 폴리머, 예를 들어 브로모부틸 고무 (이소부틸렌 및 이소프렌의 브롬화된 코폴리머)를 확인하였다.
브로모부틸 폴리머의 적합한 소스는 공급업체 West Pharmaceutical Services, 및 특히 West Formulation 4023/50 Gray로부터 얻어진다.
치료 방법
본 발명의 조성물은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 오피오이드의 적용이 의학적 이점들을 부여하는 방법에서 사용될 수 있으며, 이러한 방법에는 하기 방법을 포함하며, 바람직하게 상기 조성물은 상기 방법에서 설하로 투여된다:
(a) 통증을 감소시키는 방법,
(b) 마취를 유도하거나 유지시키는 방법,
(c) 오피오이드 의존성을 치료하는 방법,
(d) 불안을 치료하는 방법,
(d) 기침을 치료하는 방법, 또는
(e) 설사를 치료하는 방법.
또한, 본 발명자들은 통증을 감소시키거나, 마취를 유도하거나 유지시키거나, 오피오이드 의존성, 불안, 기침 또는 설사를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명자들은 또한 오피오이드를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물을 투여함을 포함하는, 오피오이드를 필요로 하는 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법을 제공하며, 이에 의해 투여는 설하 경로에 의한 것이다. 이러한 방법에서, 피검체는 예를 들어, 통증, 오피오이드 의존성, 불안, 기침 또는 설사로 고통당할 수 있거나 마취를 필요로 할 수 있다.
실시예
실시예 1 - 메타돈 제형
약제학적 활성 성분
API는 공급업체 Macfarlane Smith(A Johnson Matthey PLC Business, Wheatfield Road, Edinburgh, EH11 2QA, Scotland)에 의해 공급된 것이다.
EDMF는 입수 가능한 것이다. 메타돈 하이드로클로라이드는 Ph Eur, BP 및 USP에 기재된 것이다. Ph Eur/BP 논문(monograph)은 부록 I에 제공된다.
이의 개략적 성질들은 하기와 같다:
( Ph Eur 논문 0408)
Figure pct00003
및 거울상 이성질체, HCl
C21H27NO,HCl 345.9 1095-90-5
수 중에서 가용성이고 알코올 중에서 자유롭게 용해 가능한, 백색의 결정상 분말.
제형 요약
본원에서 용어 pH의 사용는 수용액 뿐만 아니라 에탄올성 수용액, 순수하게 에탄올성 용액 및 다른 비-수용액을 포함시킨다는 것이 주지된다. 이에 따라, 이러한 용어는 또한 USP에서 정의된 바와 같은 "겉보기 pH(apparent pH)," 즉 완전 수성이 아닌 제형으로부터 판독되는 겉보기 pH를 포함시킨다.
초기 제형화 작업은 보조 용매로서 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 지닌 수용액 중에서 100 ㎎/㎖의 농도에서의 메타돈 하이드로클로라이드의 용해도를 고려하였다. 용해는 보조 용매로서 에탄올을 함유한 용액에서 더욱 현저히 빠르다. 또한, 4℃ 및 40℃에서 대략 1달 동안 저장한 후에, 미립자 침전물이 에탄올성 수용액과 비교하여 순수한 수용액에서 형성된다는 것이 관찰되었다. 또한, 메타돈은 5℃에서 1주 후에 그리고 모든 시험 온도에서 19주 후에 프로필렌 글리콜 기반 용액으로부터 침전되었다(동일한 조건 하에서 메타돈이 용액 중에 존재하는 글리세롤 기반 조성물과는 상반됨).
메타돈과 같은 염기성 약물의 설하 흡수를 돕기 위하여, pH는 약물의 pKa, 메타돈의 경우에 8.2에 접근하도록 완충되어야 한다는 것이 제안되었다. 이에 따라, 다양한 완충제 시스템을 이용하여 제형의 pH를 조절하였다. 일반적으로, pH를 7.0 보다 높게 조정될 때, 혼합 시에 또는 저장 시에 침전이 발생한다는 것이 관찰되었다. 침전물은 메타돈 염기(methadone base)인 것으로 사료된다. 이에 따라, 7 보다 높은 pH에서 메타돈과 함께 완충제의 사용이 가능하지 않는 것으로 나타난다.
에탄올(용해도를 지원하고 보존제로서 작용함), 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤 (모이스처라이저), 소듐 사카린 (감미료) 및 블랙커런트(착향제)를 함유한 수성 제형에 집중하기로 결정하였다. 최종 생성물 제형에 대해 여러 상이한 농도가 요구될 수 있으며, 400㎕ 용량 당 10 mg (25 ㎎/㎖) 및 400㎕ 용량 당 60 ㎎ (150 ㎎/㎖)의 농도가 선택되었다.
이러한 제형 모두는 분해의 증거 없이 6개월 연구에 걸쳐 안정한 것으로 입증되었다. 그러나, 다수의 유닛(unit), 특히 보다 높은 농도의 유닛에서 유출되는 것이 관찰되었다. 또한, 적은 수의 유닛의 함유물이 오렌지 브라운(orange brown)으로 색이 변하는 것이 관찰되었다. 이러한 것들은 모든 온도에서 그리고 제조된 제형 및 또한 플라시보 유닛에 대해 관찰되었다. 새로운 초음파 용접기가 매우 개선되고 일관된 시일을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
이에 따라, 블랙커런트 향을 생략하는 것을 제외하고 글리세롤(프로필렌 글리콜 대신)을 함유한 제형을 반복하기로 결정하였다. 이러한 제형은 6개월 저장 후에 안정한 것으로 입증되었고 10, 20 및 30 ㎎ 제형으로서 I상 연구로의 진행을 위해 선택되었다. 이러한 로트(lot)들을 GMP에서 제조하였고, 안정성 연구에 대해 배치시켰고, 1달 및 3달 데이타는 만족스러웠다.
제형
초기 사전제형화 작업 후에, 하기 제형을 100 mg ml-1 (50 ml)로 제조하였다:
Figure pct00004
1. 50mg 메타돈 하이드로클로라이드를 50ml 부피 플라스크에 계량하였다.
2. 대략 35ml의 용매를 첨가하고, 메타돈이 용해될 때까지 상기 플라스크를 흔들어 주었다.
3. 소듐 사카린을 상기 플라스크에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 흔들어 주었다.
4. 상기 플라스크를 용매로 소정의 부피로 채우고 균질하게 될 때까지 흔들어 주었다.
5. 0.1M NaOH로 pH를 8.2까지 조정하였다.
PD01/07은 메탄돈 HCl을 용해시키기 위해 초음파 처리가 요구되었다. Na 사카린은 용이하게 용해되었다. 초기 pH 4.7. 많은 0.1M NaOH를 첨가하였으며, 각 첨가 시에 침전물은 다시 용해되었다. 최종 pH 7.0.
PD01/08a는 API 뿐만 아니라 Na 사카린을 흔들어주면서 용해시켰다. 초기 pH 4.9이며 상기 제형과 같이 조정하였다.
PD01/08b는 메타돈 HCl을 용해시키기 위해 초음파 처리를 요구하였다. Na 사카린은 용이하게 용해되었다. 초기 pH 4.9이며, 상기 제형과 같이 조정하였다.
이러한 초기 제형 중 어떠한 것도 침전으로 인하여 7.0 보다 높은 pH로 상승되지 않을 수 있다. 각 제형은 시럼병(serum bottle)들로 옮기고 4, 25 및 40℃의 저장소에 배치시켰다.
1주 동안 저장한 후에, 상당한 침전을 일으킨 4℃에서의 PD01/08b (프로필렌 글리콜을 포함)를 제외한 모든 샘플은 맑은 무색의 용액으로 존재하였다. 상기 용액들을 실온으로 평형을 유지시키고 6달 저장 후에 시험하였다.
PD01/07; 모든 용액은 맑고 무색으로서, 4℃에서는 미세한 백색 결정을 가지고 25℃에서는 니들형 백색 결정을 갖는다. 40℃에서는 어떠한 미립자도 존재하지 않았다. 이러한 샘플들을 재시험하지 않았다.
PD01/08a; 모든 용액은 맑고 무색으로서 어떠한 미립자도 가지지 않는다. 용액의 pH는 하기와 같다: 4℃ 7.2
25℃ 7.1
40℃ 7.1
14개월 저장한 후에, 25℃ 용액 및 40℃ 용액은 변하지 않았으며, 4℃ 샘플은 다수의 결정이 존재하는 것을 제외하고 다른 온도의 샘플과 동일하였다.
PD01/08b; 모든 용액들은 맑고 무색으로서, 4℃에서는 유리에 부착된 작은 백색 결정을 가지고 25℃에서는 두 개의 큰 백색 결정을 갖는다. 40℃에서는 어떠한 미립자도 존재하지 않았다. 이러한 샘플들을 재시험하지 않았다.
상기 결과들은 에탄올성 수성 제형이 메타돈 제형에 대해 보다 적합하다는 것을 강조한 것이다.
제형 중의 에탄올 수준을 하기 제형(50 ml)을 사용하여 분석하였다.
Figure pct00005
1. 메타돈 하이드로클로라이드를 50ml 부피 플라스크에 계량하였다.
2. 에탄올을 첨가한 후에 대략 30 ml까지 물을 첨가하였다.
3. 상기 플라스크를 흔들어서 메타돈을 용해시켰다.
4. 소듐 사카린을 첨가하고 흔들어서 용해시켰다.
5. 소정의 부피까지 물로 채웠다.
메타돈의 용해는 보다 높은 수준의 에탄올을 함유한 다른 제형 보다 PDO 1/11a에서 더욱 두드러지게 느리다. 소듐 사카린은 모든 제형에서 용이하게 용해되었다. 모든 제형의 pH는 5.0이었다. 각 제형을 시럼병으로 옮기고 4, 25 및 40℃의 저장소에 배치시켰다. 4개월 저장한 후에, 상기 용액을 실온으로 평형을 유지시키고 시험하였다.
PD01/11a: 4℃에서는 많은 양의 백색 결정상 물질이 함유되었으며, 25 및 40℃에서는 맑은 무색의 용액이었다. PD01/11b: 4℃에서는 PD01/11a 정도는 아닌 물질이 함유되어 있다. PD01/11c: 모든 용액은 맑고 무색이었다.
pH: 4℃ 5.1
25℃ 5.3
40℃ 5.3
13개월 저장 후에 PD01/11c 25℃ 및 40℃ 샘플은 변하지 않았으며, 4℃ 샘플은 미세한 백색 니들 결정을 첨가하면서 다른 온도에서의 샘플과 같았다.
상기 제형화 작업은 제형의 pH를 상승시키고자 하는 시도가 무수 에탄올에 재용해될 수 있는 침전물을 형성시킨다는 것을 보여준다. 이에 따라, 보다 높은 pH가 요구되는 경우에, 제형은 용액 중에 메타돈 염기를 유지시키기 위하여 에탄올의 존재를 필요로 할 것이다. 하기 제형을 pH 8.5 포스페이트 완충제를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00006
1. 메타돈을 50 ml 플라스크에 계량하고 에탄올을 첨가하였다.
2. 상기 플라스크를 교반하여 메타돈을 용해시켰다.
3. 단계 2는 용액을 형성시키지 못하였으며, 이에 따라 프로필렌 글리콜을 첨가하고, 다시 교반하였으며, 여기서 용액이 형성되지 않았다.
4. 포스페이트 완충제를 5 ml의 전체 부피 내로 첨가하고, 혼합하였다.
5. pH를 8.5로 조정하고, 용액을 소정의 부피가 되게 하였다.
포스페이트 완충제를 혼합하면서 점진적으로 첨가함에 따라, 메타돈은 용해되었다. 이를 더욱 첨가함에 따라 pH 7.2로부터 침전물이 형성되었다. 제형을 100 ml 플라스크로 옮기고 에탄올을 10 ml씩 첨가하였다. 50 ml의 에탄올을 첨가한 후에, 침전물을 용해시켜 pH 7.2의 맑은 무색 용액을 수득하였다. 상기 결과로부터, 에탄올성 수성 타입 제형이 대략 7.0 보다 높은 pH에서 제형화되지 못함을 나타낸다. 상기 용액을 3개월의 저장 후에 체크하였으며, 백색 결정을 갖는 맑고 무색인 것으로 확인되었으며, 이를 폐기하였다.
에탄올 수준을 상승시키는 효과에 대해서는 하기 제형에서 조사되었다.
Figure pct00007
제조 방법은 상술된 바와 같다(50 ml). 메타돈은 에탄올에서 용해되지 않았지만, 완충제의 첨가 시에 초기에 용해되었다. 대략 20 ml 완충제가 첨가됨에 따라, 일시적 침전이 일어났지만, 교반하면서 신속하게 맑아졌다. 최종 pH는 7.3이었다. 상기 용액을 시럼병에 채우고, 4℃에서 저장하였다. 3개월 저장 후에, 용액은 맑고 무색이고 입자가 존재하지 않고 pH 7.2로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 1년 저장 후에, 매우 미세한 백색 결정들이 관찰되었다.
상기로부터 제형을 물 및 시트레이트 완충제를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00008
완충제는 1M 소듐 하이드록사이드로 pH 7.0으로 조절되었다.
두 가지 제형 모두에 대하여, 메타돈 하이드로클로라이드는 물/완충제 및 에탄올 혼합물에서 5분 내에 용해되었다. 프로필렌 글리콜은 용액에 용이하게 혼합되어 맑은 무색의 용액을 형성시켰다. 상기 용액을 4℃ 저장소에 배치시켰다. 최대 1달 동안의 저장 후에, 상기 용액을 물리적으로 시험하였으며, pH가 변하지 않는다는 것을 발견하였다. 2½달 저장 후에, 어떠한 변화도 관찰되지 않았으며, pH는 각각 5.2 및 6.9이었다. 11달 저장 후에, 어떠한 변화도 나타나지 않았다.
본 연구에서 이러한 단계에 제형 재검토(formulation review)를 수행하였다. 에탄올(용해도에 도움이 되고 보존제로서 작용함), 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤(모이스처라이저), 소듐 사카린 (감미료) 및 블랙커런트(착향제)를 함유한 수성 제형에 집중하기로 결정하였다. 최종 생성물 제형을 위해 여러 상이한 농도가 요구될 수 있으며, 이에 따라 괄호에 가능한 용량이 요구되었으며, 400㎕ 용량 당 10 ㎎ (25 ㎎/㎖) 및 400㎕ 용량 당 60 ㎎ (150 ㎎/㎖)의 농도를 선택하였으며, 100 ml 부피의 각 하기 제형을 제조하였다.
Figure pct00009
제형을 100 ml 부피 플라스크에서 흔들어 주면서 제조하였으며, 이들 모두는 맑고 무색이었다. 플라시보 제형을 또한 상술된 각각에 대해 제조하였다(로트 a 및 b; 각각 평균 충전 중량 388.5 및 406.2mg, RSD 0.5 및 0.6%). 제형을 70 스프레이 유닛 (400㎕)에 채우고, 나머지를 시럼병에 채웠다. 샘플을 ICH 조건 하에서 5, 25/60, 30/65 및 40/75℃/RH에서 저장하였다. 스프레이 유닛을 계량한 후에, 저장소에 배치하였다(결과에 대해서는 하기 안정성 섹션을 참조).
이러한 제형 모두는 분해의 증거 없이 6개월 연구에 걸쳐 안정한 것으로 입증되었다(결과에 대해서는 하기 안정성 섹션을 참조). 그러나, 다수의 유닛들은 보다 높은 농도에서 특히 유출되는 것으로 관찰되었다. 유출되는 유닛의 백분율은 하기에 나타내었다. 또한, 적은 수의 유닛의 함유물은 오렌지 브라운으로 색이 변하는 것으로 관찰되었다. 이러한 것들은 모든 온도에서 그리고 제조된 제형에 대해 및 플라시보 유닛에서 관찰되었다.
Figure pct00010
이에 따라, 블랙커런트 착향제를 생략하는 것을 제외하고 글리세롤을 함유한 제형 (PD01/036b 및 PD01/036d로서)을 반복하였다. 이에 따라, 100 ml 부피의 하기 제형을 100 ml 부피 플라스크에서 흔들어 주면서 제조하였다.
Figure pct00011
재료
Figure pct00012
각 제형에 대해 100 스프레이 유닛장치를 400㎕로 채우고 안정성 시험을 위해 ICH 5℃, 25℃/60%RH, 40℃/75%RH에서 6개월 기간 동안 배치시켰으며, 그 결과는 하기 안정성 섹션에 나타내었다. 2주 저장 시에, 샘플들을 변색 및 중량 손실에 대해 체크하였다. 어떠한 샘플에서도 변색이 관찰되지 않았으며, 중량 손실은 높은 중량 손실을 갖는 것으로 밝혀진 5개 유닛을 제외하고 만족스러웠다. 1달 시점에, 6/180 유닛은 모든 저장 조건에 대해 5% 미만의 중량 손실을 나타내었다. 변색은 관찰되지 않았다. 2달 시점에, 10/144 유닛이 5% 미만의 중량 손실을 나타내었다. 변색은 관찰되지 않았다. 3달 시점에, 8/108 유닛은 5% 미만의 중량 손실을 나타내었다. 변색은 관찰되지 않았다. 6달 시점에, 4/72 유닛은 5% 미만의 중량 손실을 나타내었다. 변색은 관찰되지 않았다.
Figure pct00013
이러한 제형들은 안정한 것으로 입증되었고 I상 연구로의 진행을 위해 10, 20 및 30 mg 제형으로서 선택되었다.
이를 위한 제조에서, 제형을 정확한 용량으로 전달하는 것을 체크하기 위해 실험실 배치를 준비하였다. 생성물 중 일부가 장치에 의해 보유되고 이전 로트들로 인하여, 8% 과잉으로 사용되었다. 제형(100 ml 부피 플라스크에서 10 및 20 mg이 제조되었다. 30 mg은 11 스케일-업(scale-up) 배치임)은 하기와 같다:
Figure pct00014
배치들을 평가하였다.
Figure pct00015
임상 시험을 위하여 공급업체 로트를 초음파 용접기를 사용하여 허가된 설비에서 GMP로 제조하였고 안정성 시험 상에 배치시켰다. 제작된 배치들은 하기와 같다:
08-212 10 mg
08-213 20 mg
08-214 30 mg
Figure pct00016
배치들을 400㎕로 채워진 1L 로트로서 제조하였다. 615 유닛(대략)을 각 로트로부터 제조하였다. 제작하는 동안에 어떠한 문제도 없었다. 안정성 샘플의 절반을 열 밀봉된 알루미늄 파우치에 패킹하였다 (안정성 결과에 대해 하기 안정성 섹션을 참조).
장치 설계 및 제작
장치의 메인 바디(main body)는 Topas® COC로 이루어졌다. 브로모부틸 폴리머를 약물 챔버 스톱퍼(drug chamber stopper) 및 스크류 캡 스톱퍼를 위해 사용하였다(West Pharmaceutical Services, West Formulation 4023/50 Gray).
분석 방법 개발 빛 검증 - HPLC
메타돈 하이드로클로라이드에 대한 Ph Eur 논문에는 HPLC 방법이 기재되어 있지 않다. 하기를 이용하여 HP1050 시스템 상에서 방법을 사용하였다:
컬럼 Phenominex Gemini C18 150 x 4.6mm (HC-COL-001)
유속 1.0 ml 분-1
검출기 uv @ 210 nm
컬럼 온도 30℃
주입 부피 2㎕
이동상 1:1 v/v 아세토니트릴:물 0.1% 트리플루오로아세트산
메타돈 하이드로클로라이드에 대한 진행 시간(run time)은 5.1분인 것으로 확인되었으며, 하나의 다른 피크(0.19%)는 2.6분이었다.
보다 온화한 완충제의 사용이 바람직할 것으로 보이며 이에 따라 pH 3.0 포스페이트 완충제가 Agilent 1100 시스템 상에서 진행시키는 것을 제외하고 나머지 방법의 세부사항을 동일하게 유지시키면서 평가될 것이다. 초기에, 메타돈 하이드로클로라이드 피크는 2.65 분에서 나타났지만, 40%로 아세토니트릴 함량을 감소시키는 경우에 메타돈 하이드로클로라이드 피크는 4.85분에서 나타났으며, 35%로 아세토니트릴 함량을 감소시키는 경우에 메타돈 하이드로클로라이드 피크는 8.5분에서 나타났다.
메타돈의 분해를 HPLC 방법에 의해 검출하고 정량화시키는 것을 나타내기 위하여, PD01/01로서 제조된 용액은 2½달 저장 후에 얻어졌고 강제로 분해시키기 위해 시약을 첨가하였다. PD01/01의 세부사항은 하기와 같다:
A. 4℃에서 저장된 수중 100㎍/㎖ 메타돈 하이드로클로라이드
B. 40℃에서 저장된 수중 100㎍/㎖ 메타돈 하이드로클로라이드
C. 4℃에서 저장된, 물/에탄올(50:50) 중 100㎍/㎖ 메타돈 하이드로클로라이드
D. 40℃에서 저장된, 물/에탄올(50:50) 중 100㎍/㎖ 메타돈 하이드로클로라이드
상기 용액을 여과하고, 각 용액의 4 × 750 ㎕ 분취액을 4개의 별개의 1.5 ㎖ 호박색(amber) HPLC 바이알에 첨가하였다. 이후에, 750㎕의 적절한 시약을 하기에 기술된 바와 같이 첨가하였다:
1M 염산 - 바이알 1
0.1M 소듐 하이드록사이드 - 바이알 2
6% v/v 과산화수소 - 바이알 3
정제수 - 바이알 4
상기 바이알 상에 캡을 클림핑하고 25℃에서 1주 동안 배치시켰다. 소듐 하이드록사이드 용액이 첨가된 바이알은 유백색(milky white)으로 변하였다. 1주 저장 후에, 로트 A로부터의 바이알을 이동상으로 10 ml로 희석시키고, 상기 방법을 이용하여 HP1050 상에서 진행시켰다. 일부 분해는 과산화수소 샘플에 대해 특히 하기 피크가 주지되었다: 2.45 분 0.4%
2.60 분 1.78% (두 개의 피크)
2.97 분 0.3%
소듀 하이드록사이드가 첨가된 용액은 아마도 불용성 메타돈 염기로 인하여 낮은 메타돈 검정을 제공하였다. 이러한 결과는 산 및 염기를 지닌 메타돈이 안정한 것으로 나타났다(분해가 검출되지 않음). 그러나, 과산화수소의 첨가로 확인된 분해는 메타돈이 산화되기 쉬울 수 있음을 나타낸다.
안정성 요약
둘 모두 소듐 사카린을 지닌 PD01/07 (수성) 및 PD01/08b (수성/프로필렌 글리콜)를 14주 저장 후에 4, 25 및 40℃에서 시험하였으며, 이는 분해되지 않는 것으로 확인되었다. 그러나, 6개월 저장 후에, PD01/07은 4℃ 및 25℃에서 백색 결정을 갖는다. PD01/08b는 4℃에서 1주부터 백색 결정을 가지며, 25℃, 6개월에 백색 결정을 갖는다. PD01/08a (수성 에탄올성)는 4, 25 및 40℃에서 14달에 맑은 무색의 용액을 갖는다. 이로부터, 생성물에 대한 최상의 제형 타입은 에탄올성 수용액(프로필렌 글리콜을 생략함)을 기반으로 해야 하는 것을 나타낸다.
증가하는 수준의 에탄올을 지닌 수성 제형인 PD01/11a, b 및 c를 4, 25 및 40℃에서 6주 및 13주 후에 시험하였으며, 이는 분해되지 않은 것으로 밝혀졌다. 물리적으로, 모든 제형은 4, 25 및 40℃에서 13주에 맑은 무색의 용액을 제공하였다. 4달 저장 후에, PD01/11a는 PD01/11b와 같이 4℃에서 백색 결정을 갖는다. PD01/11c는 임의의 온도에서 어떠한 결정도 가지지 않는다. 그러나, 13달에 PD01/11c는 4℃에서 백색 결정을 갖는다. 이로부터, 수용액 중 적어도 15% 에탄올이 메타돈 용해도를 유지시키기 위해 요구된다는 것을 나타낸다.
보다 높은 (38.9%) 수준의 에탄올을 가지고 포스페이트 완충제를 사용한 PD01/20을 제조하였다. 이를 4℃에서 저장하였으며, 이는 3달에 맑은 무색의 용액이지만 1년에 백색 결정을 갖는다.
각각 프로필렌 글리콜을 지닌 PD01/22a 및 b, 에탄올/물 및 에탄올/수성 시트레이트 완충제 제형을 4℃에서 4주 후에 시험하였으며, 이는 분해되지 않은 것으로 확인되었다. 메타돈은 11%이었다. 물리적으로, 4℃에서 저장하였을 때의 용액은 2주, 10주 및 11달에 맑고 무색이었다.
PD01/36a 내지 d는 소듐 사카린 또는 글리세롤과 함께 블랙커런트 착향제를 함유한 수성/에탄올성 용매를 기반으로 한 60 및 10 mg 제형이다. 소듐 사카린 제형은 또한 프로필렌 글리콜을 함유하였다. 상기 제형들을 상술된 바와 같이 스프레이 장치에 채웠다. 5, 25, 30 및 40℃ ICH 조건에서 저장된 장치들을 1, 2 및 6달 후에 시험하였으며, 이는 분해되지 않은 것으로 확인되었다. 검정, 전달 용량 및 에탄올 함량 결과는 모두 만족스러웠다.
3달 저장 후에, 모든 제형 및 플라시보에 대해 5℃에서의 일부 유닛은 엷은 오렌지/브라운으로 변색되었다. 저장된 용액은 맑고 무색이었다. 6달에, 변색이 다시 나타났다. 이러한 변색은 블랙커런트 착향제에 기인한 것이다.
이전 문단에서 개략된 글리세롤 제형을 블랙커런트 착향제를 생략하여 반복하였으며(PD01/049 및 51 (60 및 1O mg), 스프레이 장치에 채웠다. 5, 25 및 40℃ ICH 조건에서 저장된 장치를 1, 2 및 6달 후에 시험하였으며, 이는 분해되지 않은 것으로 확인되었다. 모든 용액은 맑고 무색이었다. 검정, 전달 용량 및 에탄올 함량 결과는 모두 만족스러웠다.
변색 문제는 해결되었으며 이러한 제형은 I상 연구로 측정되기에 적합한 제형을 기반으로 하여 형성되었다고 결론지었다. 본 연구는 안전성 이유로, 단지 10, 20 및 30 mg의 증가 용량을 가질 것이다. 8% 과잉이 장치에 존재하는 물질을 감안하기 위해 메타돈 HCl 농도로 적용될 것이며, 즉 장치가 10, 20 및 30 mg 메타돈 HCl을 전달하다는 것으로 결정되었다.
GMP 설비에서 10, 20 및 30 mg 배치 각각에 대해 08-212, 08-213 및 08-214로서 임상 시도 배치를 준비하였다. 샘플을 5, 25, 30 및 40℃ ICH 조건에서 안정한 저장소에 배치시키고, 샘플의 절반을 열 시일링된 알루미늄 파우치에 패킹하였다. 유닛들을 1, 3 및 6달에 시험하였다. 물리적 외관의 변화는 어떠한 온도에서도 발견되지 않았다. 검정, 전달 용량, 메타돈 HCl 농도 및 에탄올 함량 결과는 모두 만족스러웠다. 어떠한 온도에서도 상당한 분해가 관찰되지 않았다.
9달에서의 안정성은 유닛들에 대해 5, 25 및 30℃ ICH 조건으로부터 완료되었으며, HPLC에 의함 함량 및 GC에 의한 에탄올 함량에 대한 모든 결과는 한계 내에 존재하였으며, 색 변화 또는 용해도 문제는 이러한 시점에 나타나지 않았다. 수축 문제(contractual problem)로 인하여, 12달에서의 안정성은 가능하지 않았으며, 이에 따라, 16달에서의 안정성은 완료되었다. 유닛들을 5, 25 및 30℃에 시험하였으며, 모든 HPLC 결과는 한계 내에 존재하였으며, GC 결과(하나의 샘플을 제외)는 한계 내에 존재하였다. 색 변화 또는 용해도 문제는 이러한 시점에 나타나지 않았다. 분해는 관찰되지 않았으며, 이러한 생성물은 2년의 저장 수명을 갖는다.
안정성 결과
정의:
설명 - 맑고 무색의 용액인 경우 적합(conform)
분해 - ICH 가이드라인으로서;
보고 한계점 = 0.1%
확인 한계점 = 0.2%
적격성 한계점 = 0.5%
함량의 균일성 -
하나 이하의 개개 함유물이 85% 내지 115%의 평균 함량의 한계를 벗어나고 어떠한 것도 75% 내지 125%의 평균 함량의 한계를 벗어나지 않는 경우에 제조물은 시험에 대해 적합하다. 세 개 이상의 개개의 함유물이 85% 내지 115%의 평균 함량의 한계를 벗어나거나 하나 이상의 개개의 함유물이 75% 내지 125%의 평균 함량의 한계를 벗어나는 경우에 제법이 시험에 대해 적합하지 않다. 2개 또는 3개의 개개 함유물이 85% 내지 115%의 한계를 벗어나지만 75% 내지 125%의 한계 내에 존재하는 경우에, 무작위적으로 취해진 다른 20개의 투약 유닛의 개개 함유물을 결정한다. 30개 유닛의 개개 함유물의 3개 이하가 85% 내지 115%의 평균 함량의 한계를 벗어나고 어떠한 것도 75% 내지 125%의 평균 함량의 한계를 벗어나지 않는 경우에 제법은 시험에 대해 적합하다.
질량의 균질성 -
가능한 한 완전하게 빈 10개의 용기의 개개 질량을 결정하고, 평균 질량을 계산하였다. 2개 이하의 개개 질량은 평균 질량으로부터 10% 초과로 벗어나며, 어떠한 것도 20% 초과까지 벗어나지 않는다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
시험 전에 실온에서 8일 동안 정치시킨 후에, 모든 프로필렌 글리콜 제형은 중량이 증가하였다. 크로마토그램에서 추가 피크들이 확인되었으며, 이는 또한 플라시보에서 동일하게 관찰되었다. 이에 따라, 이러한 것들은 부형제로부터이고 분해제로부터가 아닌 것으로 결론지었고 이에 따라 보고되지 않았다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
3개월 저장 후에, 60 mg 유닛 중 일부가 유출되었고 유닛의 베이스 및 플러그 둘레에 백색 결정상 증착물을 갖는 것으로 관찰되었다. 이는 모든 온도에서 일어났다.
또한, 일부 유닛은 모든 제형에 걸쳐 5℃에서 저장되었으며 플라시보는 엷은 오렌지/브라운으로 변색되었다는 것이 주지된다. 저장된 벌크 용액은 여전히 맑고 무색이었다.
6개월에 엷은 오렌지/브라운 변색은 평가된 79 유닛으로부터 수 개에서 주지되었다(2@ 40℃, 2@30℃ 및 1@5℃). 불량한 시일링의 일부 지속적인 증거는 일부 유닛에 의해 나타난 높은 중량 손실에 의해 나타난다.
Figure pct00028
Figure pct00029
모든 용액들은 맑고 무색이다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
모든 용액들은 맑고 무색이다.
Figure pct00033
Figure pct00034
모든 용액들은 맑고 무색이다.
Figure pct00035
Figure pct00036
모든 용액은 맑고 무색이었다.
약물동력학 연구
메타돈 설하 스프레이의 단일 용량의 약물동력학을 결정하고 건강한 남성 피검체에서 메타돈 시럽의 상대적 생체이용률을 밝히기 위하여 컨피덴셜 상(confidential phase) 1, 단일 중심, 오픈 라벨(open label), 반 무작위 3 방식 교차 실험을 수행하였다.
목표:
이러한 연구의 1차 연구는,
● 건강한 남성 피검체에서 메타돈 설하 스프레이의 단일 용량 약물동력학을 평가하고,
● 건강한 남성 피검체에서 메타돈 시럽에 대한 메타돈 설하 스프레이의 생체이용률을 결정하고,
● 두 개의 상이한 용량의 메타돈 설하 스프레이의 용량 비례(proportionality)를 결정하기 위한 것이다.
이러한 연구의 2차 목표는,
● 건강한 피검체에서 메타돈 설하 스프레이의 안전성, 내구성 및 미각 수용을 밝히기 위한 것이다.
방법/연구 디자인:
수행되는 임의 연구 관련 절차 이전에 이들의 기록 통지된 동의를 제공하기 위해 피검체가 요구된다. 피검체를 1일째에 제 1 연구 입원의 28일 내에 적격성에 대해 스크리닝하였다. 적격의 피검체는 본 연구 기간들 사이에 적어도 1주의 세척 간격과 함께, 3회의 연구 기간에 참여토록 요구되었다. 각 치료 기간 동안에, 피검체를 투약 전날 밤에 병원에 입원시켰다. 날트렉손(Naltrexone) 블록을 평가제 재량으로 피검체에 투여하였다. 피검체는, 각 개개 피검체가 먼저 낮은 용량의 설하 스프레이를 수용한 후에 가장 높은 용량의 설하 스프레이가 단지 제공되도록 반-무작위화된 방식으로 3회 치료를 수용하였다. 피검체를 투약 후 적어도 24 시간 동안 임상에서 가까이에서 모니터링하고 혈액 샘플링을 위하여 2회 외래 방문하였다. 최종 치료 기간 후에, 피검체는 이후 연구를 위하여 후속 방문하였다.
(분석되는) 피검체의 수:
총 7명의 건강한 남성 피검체를 본 연구에서 등록하였다. 하나의 피검체를 제 1 치료 기간(메타돈 시럽) 이후에 중단시켰다. 대체 피검체는 나머지 두 치료 기간을 완료하였다. 5명의 피검체는 모두 세 치료 기간을 완료하였다. 7명의 피검체는 본 연구를 진행시켰고, 안전성 및 약물동력학 집단에 포함되었다.
진단 및 포함(inclusion)에 대한 주요 기준:
범위 18 내지 29 내의 BMI를 갖는 18세 내지 45세의 건강한 남성 피검체는 시험을 위하여 적격이었다.
시험 생성물, 용량 및 투여 모드, 배치 번호(들):
메타돈 설하 스프레이 1Omg/작동(actuation), 배치 번호 08-212 (치료 A)
메타돈 설하 스프레이 20mg/작동, 배치 번호 08-213 (치료 B)
기준 생성물, 용량 및 투여 모드, 배치 번호(들):
바이오핀 시럽 (5mg 메타돈 HCl/㎖), 배치 번호 100492 (치료 C)
치료 기간:
계획된 연구 기간은 대략 8주이었으며, 치료 기간은 대략 3주이다.
평가 기준:
약물동력학 변수 -
약물동력학 분석을 위하여 혈액 샘플을 하기 시점에서 수집하였다: 투약전, 및 투약 후 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60분, 및 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 및 72 시간. 메타돈에 대한 하기 약물동력학 파라미터를 WinNonlin Ver 5.0.1을 이용하여 표준 비-구획 방법(standard non-compartmental method)으로 계산하였다: AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, λz, t1/2, CL/F, V/F 및 F. SPSS Ver 17.0을 통계 분석을 위하여 사용하였다.
통계학적 방법:
모든 통계학적 분석은 수집된 데이타의 특성 및 분포에 대해 적절하다. 이러한 분석은 약물동력학 분석 계획에서 상세히 기술된다.
약물동력학 -
메타돈 농도에 대하여 모든 치료 기간으로부터의 약물동력학 샘플을 분석하였다. 통계학적 분석은 연구되는 모든 피검체에 대한 모든 치료 기간으로부터의 데이타를 기초로 한 것이다. 개개 피검체 프로파일 및 치료에 의한 메타돈에 대한 혈장 농도의 평균 프로파일을 나타내었다.
약물동력학 파라미터인 AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, λz, t1/2, CL/F, V/F 및 F는 치료에 의해 나열되었으며, 여기서 적절히 적합한 통계학적 비교가 이루어졌다.
약물동력학 결과 및 결론의 요약:
치료에 의한 메타돈의 PK 파라미터의 개요 -
Figure pct00037
생체이용률 및 용량 비례성의 통계학적 분석의 개요 -
Figure pct00038
메타돈의 설하 투여 이후에, tmax에 의해 명시된 바와 같이 흡수율은 경구 비교체 투약형에 대한 것 보다 더욱 낮다. 또한, tmax는 치료 A(10 mg 메타돈 설하 스프레이)에 대한 것 보다 치료 B(20 mg 메타돈 설하 스프레이)에 대해 더욱 길다(4.0 시간 대 3.0 시간). 치료 C와 비교하여 치료 A의 상대적 생체이용률은 AUC를 기준으로 84.5%, 및 Cmax를 기준으로 82.5%이며, 비교가 단지 한 쌍의 관찰에 대해 이루어지는 경우에, 이는 약 88%까지 증가한다. 경구 제형의 t1/2는 치료 A, 설하 제형에 대한 것 보다 약 20% 길었으며, 이러한 차이는 통계학적으로 유의미하다. 치료 A 및 B는 용량 비례적인 것으로 나타났다.
10 mg 용량의 설하 및 시럽 투여를 위한 혈장 메타돈 농도 프로파일의 비교는 도 1에 나타내었다. 놀랍게도, 설하 투여는 설하로 전달되는 다른 오피오이드의 경우에 종래 관찰된 것과 비교하여, 혈액 메타돈 농도에서 초기 급등(initial spike)(및 시럽 데이타에 의해 입증된 바와 같이 경구 경로와 비교하여 일부 범위로)을 야기시키지 않았다.
대부분의 PK 파라미터에 대하여, CV%에 의해 증명된 바와 같은 가변성(variability)은 경구 투여 경로 이후 보다는 설하 투여 경로 이후에 더욱 낮았으며, 이는 본 발명의 설하 조성물이 보다 안전한 메타돈 생성물이 되게 하였다.
실시예 2 - 펜타닐 제형
Figure pct00039
미글리올에서 펜타닐에 대한 안정성: 200ug/용량
Figure pct00040
미글리올에서 펜타닐에 대한 안정성: 800ug/용량
Figure pct00041
미글리올은 Topas와 양립 가능하지 않으며, 이에 따라 이러한 제형은 폴리프로필렌에서 사용되어야 한다. 펜타닐의 분해가 어떠한 시점 또는 온도에서도 관찰되지 않았지만, 오렌지 착향제의 분해의 몇몇 징후가 나타났다.

Claims (18)

  1. 오피오이드(opioid) 및 에탄올을 포함하는 오피오이드의 설하 전달용 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 글리세롤을 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 오피오이드가 펜타닐(fentanyl)이 아닌 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드가 메타돈(methadone)인 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 용기 내에 포함되며, 조성물과 접촉되는 용기의 재료가 환형 올레핀 코폴리머(Cyclic Olefin Copolymer; COC)인 조성물.
  6. 오피오이드 및 중간 사슬 길이 트리글리세리드를 포함하는 오피오이드의 설하 전달용 약제 조성물로서, 조성물이 용기 내에 포함되며, 조성물과 접촉되는 용기의 재료가 폴리프로필렌인, 약제 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 오피오이드가 메타돈이 아닌 조성물.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 오피오이드가 펜타닐인 조성물.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 전달 장치를 포함하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 전달 장치가 조성물을 1회 배출(single discharge)로 분배하는 조성물.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 전달 장치가 조성물을 스프레이(spray)로서 분배하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 스프레이가 약 10 마이크론 이상, 바람직하게 약 20 마이크론 이상, 더욱 바람직하게 약 20 마이크론 내지 약 200 마이크론, 및 가장 바람직하게 약 20 마이크론 내지 약 100 마이크론의 평균 직경(mean diameter)을 갖는 액적(liquid droplet)을 포함하는 조성물.
  13. 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 전달 장치가 비-가압식인 조성물.
  14. 제 9항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 전달 장치가 시일(seal) 및/또는 플런저(plunger)를 포함하며, 조성물과 접촉되는 상기 시일 및/또는 플런저의 재료가 브로모부틸 폴리머인 조성물.
  15. 치료요법(therapy)에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
  16. (a) 통증을 감소시키거나,
    (b) 마취를 유도하거나 유지시키거나,
    (c) 오피오이드 의존성(opioid dependence)을 치료하거나,
    (d) 불안을 치료하거나,
    (d) 기침(cough)을 치료하거나,
    (e) 설사(diarrhoea)를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
  17. 오피오이드를 필요로 하는 인간 또는 동물 피검체에 설하 경로에 의해 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하는, 오피오이드를 필요로 하는 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 피검체가,
    (a) 통증, 오피오이드 의존성, 불안, 기침 또는 설사로 고통 받거나,
    (b) 마취를 필요로 하는 방법.
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