BR112014000306B1

BR112014000306B1 - Composição farmacêutica contendo apomorfina como ingrediente ativo

Info

Publication number: BR112014000306B1
Application number: BR112014000306-8A
Authority: BR
Inventors: Dey Michael; Richard Joel; Baronnet Marie-Madeleine; Mondoly Nathalie; Bertocchi Laurent; Harnett Jeremiah
Original assignee: Britannia Pharmaceuticals Limited
Priority date: 2011-07-11
Filing date: 2012-07-11
Publication date: 2022-03-29
Also published as: CU24159B1; CN103826612A; US20210244724A1; ZA201309711B; JP6356064B2; EP2731589A1; GT201400003A; CN108434094A; BR112014000306A2; US20160310480A1; MX2021010046A; CA2841807A1; US11766431B2; MY168212A; IN2014DN00090A; US20180098981A1; JP2014518285A; PE20141539A1; CL2014000050A1; US20140128422A1

Abstract

UMA NOVA COMPOSIÇÃO TERAPÊUTICA CONTENDO APOMORFINA COMO INGREDIENTE ATIVO. A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo apomorfina como o ingrediente farmacêutico ativo e, mais particularmente, uma formulação farmacêutica para administração parenteral.

Description

A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica na forma de uma solução contendo apomorfina como o ingrediente farmacêutico ativo e, mais particularmente, uma formulação farmacêutica para administração parenteral.

A apomorfina é um ingrediente ativo farmacêutico que é usado para reduzir “episódios desligados” (“off episodes”) em pacientes com doença de Parkinson avançada. Três soluções de apomorfina são comercializadas atualmente: uma solução para infusão subcutânea comercializada sob a marca de APO-go® PFS, uma solução para injeção subcutânea intermitente (administração em bolus) comercializada sob a marca de ampolas Apo-go®; e uma solução de apomorfina para injeção subcutânea intermitente (administração em bolus) comercializada sob a marca de Apokyn®. Essas três soluções comercializadas atualmente apresentam uma variação de pH de 3,0 - 4,0.

Contudo, essas formulações induzem reações no local de injeção. Portanto a precaução médica para a sua infusão é mudar o local de injeção a cada 12 horas e, para a administração em bolus, é fazer rodízio do local de injeção.

Além disso, a injeção subcutânea parenteral de um ingrediente farmacêutico ativo (“active pharmaceutical ingredient” - API) formulado em condições ácidas pode levar a precipitação in situ e degradação química sob condições e pH fisiológicos. O baixo valor de pH da formulação, assim como a potencial precipitação e degradação do fármaco sob condições fisiológicas, podem induzir reações locais na região subcutânea como vermelhidão, coceira, endurecimentos e nódulos locais que são doloridos e incômodos. Esse é tipicamente o caso de apomorfina quando administrada em uma infusão subcutânea (SC).

Para aumentar a tolerância local do tratamento, o requerente descobriu uma nova formulação com um pH próximo ao pH fisiológico evitando a precipitação in situ, aumentando a estabilidade química da formulação e uma concentração de fármaco aumentada possibilitando a redução do volume injetável.

O objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica na forma de uma solução consistindo em i) apomorfina como a substância ativa, ii) um cossolvente miscível em água, iii) um antioxidante, em particular um antioxidante que seja solúvel na mistura consistindo de apomorfina e cossolvente e iv) água, em que o pH da composição é maior do que 4.

A menos que seja indicado de outra forma, as seguintes definições são apresentadas para ilustrar e definir o significado e o escopo dos vários termos usados para descrever a invenção aqui contida.

O termo “cossolvente” como usado no presente pedido se refere a a) um solvente ou uma mistura de solventes que possibilita a incorporação do ingrediente ativo na composição para obter a dose necessária em um volume adequado e que corresponde aos critérios de injetabilidade; ou b) um sólido solúvel em água que possibilita a incorporação do ingrediente ativo na composição para obter a dose necessária em um volume adequado e que corresponde aos critérios de injetabilidade.

O termo “antioxidante” significa um composto farmaceuticamente aceitável possuindo propriedades antioxidantes de forma a impedir a degradação oxidativa da substância ativa e impedir a degradação oxidativa dos excipientes.

O termo “surfactante”, como usado nesse documento, refere-se a um composto ou excipiente com propriedades tensoativas, usado principalmente nas presentes formulações para melhorar a solubilidade aquosa do ingrediente ativo, ajudar a proteger a substância ativa contra a degradação e limitar a precipitação in vitro do ingrediente ativo se o cossolvente por si só não for suficiente.

O termo “modificador de pH”, como usado nesse documento, refere-se a um composto ou excipiente usado principalmente para ajustar o pH da formulação.

Uma composição de acordo com a presente invenção consiste em apomorfina como o ingrediente farmacêutico ativo (API) (ou substância ativa). A apomorfina API pode estar na forma de um sal ou como a base livre.

De acordo com a presente invenção, prefere-se que a apomorfina esteja na forma de um sal. Os sais de apomorfina que podem ser usados para a invenção são preferivelmente sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles dos ácidos acético, metanossulfônico, aril-sulfônico, lático, cítrico, tartárico, succínico, glutâmico, ascórbico, ou sais de ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles dos ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico.

De acordo com uma outra realização preferida da invenção, a apomorfina está na forma de base livre.

De acordo com uma outra realização preferida da invenção, a apomorfina está na forma de um sal, preferivelmente a apomorfina está na forma de cloridrato de apomorfina.

Em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, a quantidade de apomorfina como o ingrediente ativo é preferivelmente entre 10 a 70 mg/ml. Em uma outra realização preferida, a quantidade de apomorfina é entre 10 a 65 mg/ml. Em uma outra realização preferida, a quantidade de apomorfina como o ingrediente ativo é selecionada dentre 10, 20, 30, 40, 50 e 60 mg/ml.

Uma composição de acordo com a presente invenção consiste em um cossolvente que possibilita obter os critérios necessários de injetabilidade da composição farmacêutica. O cossolvente é um solvente ou uma mistura de solventes ou um sólido solúvel em água. O cossolvente é miscível em água (ou seja, miscível pelo menos na concentração de 5 % em água a 25 °C) ou solúvel em água, respectivamente. Ele pode ser selecionado, por exemplo, de um álcool ou um poliol, tal como diois, triois, manitol, ou um poliéter, ou uma mistura destes. Quando o cossolvente for um álcool, ele pode ser selecionado, por exemplo, dentre etanol e isopropanol. Quando o cossolvente for um poliol, ele pode ser, por exemplo, um diol, tal como propilenoglicol, ou um triol, tal como glicerol, ou pode ter mais do que 3 grupos hidroxila, tal como manitol, maltitol ou derivados de ciclodextrina, tais como hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) ou sulfobutil-β-ciclodextrina (SBβCD). Quando o cossolvente for um poliéter, ele pode ser selecionado, por exemplo, dentre polioxietileno glicois ou derivados de polioxietileno glicol, tais como polioxietileno glicol 400, Solutol® HS15, Cremophor ® ELP.

Em uma realização preferida, o cossolvente é selecionado dentre um álcool ou um poliol ou um poliéter ou uma mistura destes, e mais preferivelmente de poliois e poliéteres ou uma mistura destes. Em uma outra realização preferida, o cossolvente é selecionado dentre diois, triois, derivados de ciclodextrina, polietilenoglicois e derivados de polietilenoglicol ou uma mistura destes. Em uma realização mais preferida, o cossolvente é selecionado dentre propilenoglicol, glicerol, hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD), sulfobutil-β-ciclodextrina (SBβCD), derivados de polietilenoglicois ou uma mistura destes.

Em uma realização preferida, a quantidade de cossolvente é entre 0,1 a 80 % (p:p) da composição e mais preferivelmente entre 0,2 a 70 % (p:p).

Uma composição de acordo com a presente invenção consiste também em um antioxidante. O citado antioxidante é preferivelmente solúvel na mistura consistindo de apomorfina e cossolvente(s). Ele pode ser selecionado, por exemplo, de ácidos e seus sais, vitaminas e derivados, aminoácidos, sulfitos ou sequestrantes fenólicos de radical livre. Quando o antioxidante for um ácido ou um sal deste, ele pode ser selecionado, por exemplo, de ácido ascórbico ou seus sais, tais como ascorbato de sódio, ácido isoascórbico ou seus sais, tais como isoascorbato de sódio, ácido cítrico ou seus sais, tais como citrato de sódio, ácido lático, ácido málico. Quando o antioxidante for uma vitamina ou um derivado de vitamina, ele pode ser selecionado, por exemplo, de tocoferol (vitamina E), riboflavina (vitamina B2), succinato de tocoferol-PEG (derivado de vitamina), trolox (derivado de vitamina). Quando o antioxidante for um aminoácido, ele pode ser selecionado, por exemplo, de cisteína, triptofano, histidina, selenocisteína, N-acetilcisteína, taurina, glutationa e glutationa-glutationa. Quando o antioxidante for um sulfito, ele pode ser selecionado, por exemplo, dentre sulfito de sódio e metabissulfito de sódio. Quando o antioxidante for um sequestrante fenólico de radical livre, ele pode ser selecionado, por exemplo, de hidroxitolueno butilado, butil- hidroxianisol, ácido cinâmico.

Em uma realização preferida, o antioxidante é selecionado dentre ácidos e seus sais, vitaminas e derivados de vitamina, aminoácidos, sulfitos ou sequestrantes fenólicos de radical livre, e preferivelmente de ácidos e seus sais, e sulfitos.

Em uma realização mais preferida, o antioxidante é selecionado dentre ácido ascórbico e metabissulfito de sódio, e preferivelmente ácido ascórbico.

Em uma outra realização preferida, o antioxidante é ácido ascórbico e a razão (p:p) apomorfina / antioxidante é entre 1:0,01 e 1:3,0, preferivelmente entre 1:0,03 e 1:2,0, e mais preferivelmente entre 1:0,05 e 1:0,50.

Em uma outra realização preferida, o antioxidante é metabissulfito de sódio e a razão (p:p) apomorfina / antioxidante é entre 1:0,01 e 1:0,50, preferivelmente entre 1:0,03 e 1:0,30, e mais preferivelmente entre 1:0,09 e 1:0,11. Em uma realização mais preferida o antioxidante é metabissulfito de sódio e a razão (p:p) apomorfina / antioxidante é 1:0,10.

Uma composição de acordo com a presente invenção pode conter outros aditivos normalmente usados nessas composições farmacêuticas, tais como surfactante, modificador de pH.

Uma composição de acordo com a presente invenção pode conter um surfactante ou uma mistura de surfactantes. Ele pode ser selecionado, por exemplo, da família de ésteres graxos de polioxietileno sorbitano ou derivados de polietilenoglicol ou poloxâmeros. Quando o surfactante for da família de ésteres graxos de polioxietileno sorbitano, ele pode ser selecionado, por exemplo, de monooleato de polioxietileno (80) sorbitano, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (40) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (60) sorbitano. Quando o surfactante for um derivado de polietilenoglicol, ele pode ser selecionado, por exemplo, de ésteres graxos de polietilenoglicol, tais como 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 660 (Solutol® HS 15), ou derivados de polietilenoglicol óleo de rícino, tais como Cremophor® ELP.

Em uma realização preferida, um surfactante está opcionalmente presente na composição. Em uma outra realização preferida, um surfactante está presente na composição. Em uma realização preferida adicional, o surfactante presente na composição possui um balanço hidrófilo-lipófilo (“hydrophile-lipophile balance” - HLB) entre 8 e 20 e mais preferivelmente entre 12 a 17.

Em uma realização preferida, o surfactante está presente em uma composição de acordo com a presente invenção e o surfactante é selecionado da família de ésteres graxos de polioxietileno sorbitano ou derivados de polietilenoglicol ou poloxâmeros. Em uma realização mais preferida, o surfactante é selecionado dentre monooleato de polioxietileno (80) sorbitano, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, derivados de polietilenoglicol óleo de rícino, e derivado de polietilenoglicol e mais preferivelmente Cremophor® ELP, ou 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 660 (Solutol® HS 15).

Em uma realização preferida, o cossolvente está presente em uma composição de acordo com a presente invenção e a razão apomorfina : cossolvente (p:p) na composição é entre 1:0,1 a 1:40, e preferivelmente entre 1:0,2 e 1:30.

O pH da composição é maior do que 4. Em uma realização preferida, o pH da composição é entre 4 e 7, e preferivelmente entre 5 e 7. Em uma realização mais preferida, o pH da composição é entre 5,5 e 6,5. Em uma realização mais preferida, o pH da composição é selecionado dentre 5,8; 5,9; 6,0; 6,1 ou 6,2.

Em uma realização preferida, um modificador de pH está opcionalmente presente na composição. Em uma outra realização preferida, um modificador de pH está presente na composição. O modificador de pH pode ser selecionado, por exemplo, dentre hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e, se necessário, ácidos como o ácido clorídrico.

Em uma realização preferida, um modificador de pH está presente na composição e é selecionado dentre hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de magnésio.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é apropriada para ser administrada por rota parenteral. Em uma realização preferida, a composição da presente invenção é administrada por rota subcutânea, e preferivelmente por uma infusão subcutânea.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção apresenta uma viscosidade baixa e é facilmente administrada pela rota parenteral através de agulha de calibre (“Gauge” - G) 27 e mais preferivelmente através de agulha 29G.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser útil no tratamento para reduzir “episódios desligados” em pacientes com doença de Parkinson avançada.

Em uma realização preferida, a composição da presente invenção é para uso como medicamento com o objetivo de reduzir “episódios desligados” em pacientes com doença de Parkinson avançada.

A presente invenção é adicionalmente relacionada ao uso de uma composição de acordo com a invenção como solução de injeção, em particular como solução de injeção no tratamento de doença de Parkinson.

Além disso, a invenção se refere a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica conforme descrito acima, o citado processo sendo definido pelas seguintes etapas com a ordem abaixo: - o surfactante opcional é pesado, seguido pelo cossolvente no mesmo recipiente; - o antioxidante é pesado (isolado) e dissolvido em água desgaseificada; - a solução de antioxidante é adicionada ao cossolvente puro ou a uma mistura de cossolvente com surfactante sob agitação; - uma quantidade de água desgaseificada é adicionada e então a solução é ajustada para um pH em torno de 7,5 ± 0,5 e mais preferivelmente próximo de pH 7; - a apomorfina é pesada e introduzida na solução acima e agitada até que a dissolução completa ocorra; - o pH é controlado e ajustado, se necessário, de acordo com os valores de pH requeridos dentro da faixa de pH 4-7, e preferivelmente 5-7, usando-se um modificador de pH; - finalmente, a quantidade restante de água desgaseificada é adicionada para se atingir o volume requerido.

A solução é preferivelmente protegida da luz. A água desgaseificada é previamente obtida circulando e borbulhando gás nitrogênio seco na solução por pelo menos 30 minutos, e o nível de oxigênio na solução é monitorado usando-se um oxímetro.

A menos que esteja indicado de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados nesse documento possuem o sentido igual ao que é comumente entendido por um especialista no assunto associado a essa invenção.

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar os procedimentos acima e não devem ser considerados como limitadores do escopo da invenção.

Parte experimental

Exemplo 1: Preparação de solução de cloridrato de apomorfina a 40 mg/ml, propilenoglicol (PG) (45 %), ácido ascórbico (AA) (0,4 %), surfactante Polissorbato (PS80) (0,3 %), pH 6

Cem ml de solução de cloridrato de apomorfina a 40 mg/ml são preparados de acordo com o seguinte processo: - 0,3 g de PS80 são pesados em um frasco. 45,0 g de PG são adicionados no frasco contendo PS80; - em um béquer, 0,4 g de AA ou 0,4 g de ascorbato de sódio são pesados. 5 g de água desgaseificada para injeção (“water for injection” - WFI) são adicionados ao AA ou ascorbato de sódio, e o AA ou ascorbato de sódio é dissolvido em água desgaseificada sob agitação magnética; - a solução de ácido ascórbico é adicionada no frasco contendo PG e PS80;

O béquer contendo solução de AA é rinsado com 5 g de WFI desgaseificada. Essa WFI de rinsagem é adicionada ao frasco contendo PG, PS80 e AA. A solução é homogeneizada sob agitação magnética. - 30 g de WFI desgaseificada são adicionados no frasco contendo PS80, PG e AA e a solução é homogeneizada sob agitação magnética.

O pH é então ajustado a 7,5 ± 0,5 usando-se uma solução de NaOH 1M (para que seja o mais próximo possível de pH 7.0); - 4 g de cloridrato de apomorfina são pesados em um frasco pequeno de vidro. O cloridrato de apomorfina é introduzido no frasco contendo o veículo ajustado a pH 7,0. O frasco pequeno de vidro contendo cloridrato de apomorfina é rinsado com 3 g de WFI desgaseificada. A WFI de rinsagem é adicionada à solução de apomorfina. O cloridrato de apomorfina é dissolvido sob agitação magnética até a completa dissolução do cloridrato de apomorfina. - o pH da solução de apomorfina é então ajustado a pH 6,0 ± 0.2 usando-se uma solução de NaOH 0,1 M;

A solução de cloridrato de apomorfina é mantida sob agitação magnética durante a adição de solução de NaOH 0,1 M. - a WFI desgaseificada é adicionada à solução de cloridrato de apomorfina para atingir um peso final de 104,8 g de solução de cloridrato de apomorfina.

A solução de cloridrato de apomorfina é homogeneizada sob agitação magnética e o pH final é verificado.

Exemplo 2: Estudo de estabilidade de soluções de apomorfina a 30 mg/ml e 40 mg/ml

O teor de apomorfina e as impurezas da apomorfina foram analisados usando-se métodos de HPLC. As características do método de HPLC usado para a determinação do teor de apomorfina são conforme segue: Equipamento de HPLC : Alliance 2695 Waters Coluna : YMC ODS-A 5 μm, 46x150 mm, 200 Â Fase móvel : 750 ml tampão : 0,03 M K2HPO4 pH 3 250 ml metanol 0,75 g ácido L-tartárico Solvente p/ diluição : 0,1 % metabissulfito de sódio (SM) 0,1 M HCl Introduzir hélio por pelo menos 30 minutos Taxa de fluxo : 1 ml/min Detecção : UV a 210 nm Tempo de corrida : 20 min Temperatura : Coluna : ambiente - Carrossel : 5 °C Solução padrão : 0,05 mg/ml Volume de injeção : 25 μl Tempo de retenção : ~ 8,5 min

As características do método de HPLC usado para a determinação de impurezas da apomorfina são conforme segue: Equipamento de HPLC : Alliance 2695 Waters Coluna : YMC ODS-A 5 μm, 46x150 mm, 200 Â Fase móvel : 875 ml tampão : 0,01 M K2HPO4 pH 3 125 ml metanol 0,75 g ácido L-tartárico Solvente p/ diluição : 0,1 % SM 0,1 M HCl Introduzir hélio por pelo menos 30 minutos Taxa de fluxo : 1 ml/min Detecção : UV a 273 nm Tempo de corrida : 110 min Temperatura : Coluna : ambiente - Carrossel : 5 °C Solução padrão : 0,0025 mg/ml Volume de injeção : 20 μl Tempo de retenção : ortoquinona: ~ 10 min impureza A2: ~ 27 min impureza A1: ~ 28 min apomorfina: ~ 35 min

O teor de impureza, que foi determinado pelo cálculo da área-sob-a-curva, é um critério usado para avaliar a estabilidade dos protótipos. O grau de coloração foi analisado usando-se o teste de cor da Farmacopeia Europeia.

Deve ser observado que a graduação de cor (de 1 a 7) é inversamente proporcional à intensidade de cor, ou seja, 7 significa uma solução aquosa incolor, enquanto que 1 significa uma solução altamente colorida. Os materiais e as preparações usadas para esse teste são soluções de referência de cor preparadas de acordo com a Farmacopeia Europeia.

Cada formulação abaixo (1 a 6) e seus dados de apoio de estabilidade são relatados na seguinte Tabela 1. Formulação 1: 30 mg/ml apomorfina, 35 %PG, 0,2 % PS80, 0,3 % SM, pH 6,0. Formulação 2: 30 mg/ml apomorfina, 35 %PG, 0,2 % PS80, 0,3 % AA, pH 6,0. Formulação 3: 30 mg/ml apomorfina, 35 %PG, 0,3 % AA, pH 6,0. Formulação 4: 40 mg/ml apomorfina, 45 %PG, 0,4 % AA, pH 6,0. Formulação 5: 40 mg/ml apomorfina, 45 %PG, 0,3 % PS80, 0,4 % AA, pH 6,0. Formulação 6: 30 mg/ml apomorfina, 20 % HPβCD, 0,2 % PS80, 0,3 %SM, pH 6,0. (PG: Propilenoglicol; PS 80: Polissorbato 80; HPβCD: Hidroxipropil-β- ciclodextrina; SM: metabissulfito de sódio; AA: ácido ascórbico)

Os títulos de coluna para as tabelas são os seguintes: - pH. - grau de coloração anotado como “cor” - teor de apomorfina anotado como “Teor est. (mg/ml)”, uma vez que os dados foram obtidos sem o uso de um padrão de referência de apomorfina; - impurezas totais anotadas como “Imp totais. (%)”

Exemplo 3: Teste in vivo

O perfil farmacocinético (“pharmacokinetic” - PK) dos protótipos selecionados foram avaliados em ratos. Seis ratos canulados foram usados para cada protótipo. Os animais receberam uma injeção subcutânea da formulação com uma dosagem de 1 mg/kg em um primeiro local de injeção, uma injeção subcutânea do veículo correspondente em um segundo local de injeção e uma injeção subcutânea de solução salina em um terceiro local de injeção. Os volumes injetados variam entre 0,03 a 0,2 ml/kg, dependendo da concentração da formulação (0,5 a 30 mg/ml). Amostras de sangue foram coletadas por um período de 3 horas. As concentrações de plasma foram determinadas por HPLC-MS/MS e os parâmetros PK foram calculados.

Para avaliar a tolerância local das formulações testadas, tecidos dos 3 locais de injeção foram coletados de cada rato e examinados por um anatomopatologista. Uma graduação de 0 a 4 (0: sem efeito, 1: efeito mínimo, 2: efeito leve, 3: efeito moderado, 4: efeito severo) foi atribuída para cada seção e a tolerância foi deduzida.

As formulações a seguir foram administradas aos ratos (injeção em bolus): Referência: Apo-go® PFS 5 mg/ml, pH 3,3 Teste 1: 29,12 mg/ml apomorfina, 20 % SBβCD, 0,3 % SM, pH 5,9. Teste 2: 10 mg/ml apomorfina, 0,2 % PS 80, 0,1 % SM, pH 4,2. Teste 3: 29,36 mg/ml apomorfina, 0,2 % PS 80, 30 % PG, 0,3 % SM, pH 6,0. Teste 4: 29,36 mg/ml apomorfina, 20 % HPβCD, 0,2 % PS80, 0,3 % SM, pH 5,9. Teste 5: 29,36 mg/ml apomorfina, 0,2 % PS 80, 30 % PG, 0,3 % SM, pH 4,1. (PG: Propilenoglicol; PS80: Polissorbato 80; SBβCD: Sulfobutileter-β- ciclodextrina; HPβCD: Hidroxipropil-β-ciclodextrina; SM: metabissulfito de sódio)

Esses protótipos selecionados foram comparados com a solução de referência (APO-go®) com relação ao perfil PK e à tolerância local.

A Figura 1 (detalhes da fase de absorção das formulações testadas (1 mg/kg, SC em ratos)) apresenta o perfil de plasma da apomorfina durante os primeiros 14 minutos para se obter os parâmetros PK da fase de absorção.

A Figura 2 (perfis PK das formulações testadas (1 mg/kg, SC em ratos)) apresenta o perfil de plasma global da apomorfina durante um período de 3 horas.

Os parâmetros PK dessas formulações testadas em ratos (1 mg/kg - SC) são apresentados na Tabela 2.

Cmax: valor máximo da concentração de apomorfina no soro do rato. Tmax: tempo após a administração para a concentração de apomorfina atingir o valor de Cmax. AUC (“area under the curve”): area sob a curva do perfil PK vs tempo.

A exposição total a apomorfina para as formulações testadas acima foi bastante similar em relação à referência, e nenhuma diferença PK importante pode ser observada para as cinco formulações de teste, que são significativamente mais concentradas do que a formulação de referência APO-go®. Consequentemente todas elas apresentaram um perfil aceitável de um ponto de vista PK.

Exemplo 4: Tolerância local

Os resultados de tolerância local das formulações testadas em ratos (1 mg/kg - SC) são apresentados na Tabela 3.

Nota: o resultado de tolerância para a solução salina foi de 0,1.

O mesmo nível de tolerância da referência Apo-go® foi observado para as 5 formulações de teste, que possuem uma concentração de 2 a 6 vezes maior do que a referência (de 10 a 30 mg/ml para as formulações de teste vs. 5 mg/ml para a referência).

Assim, usando uma formulação de acordo com a presente invenção, os pacientes poderão receber um tratamento melhor com base em um volume de injeção seis vezes menor, uma formulação em um pH mais aceitável fisiologicamente e uma formulação que tende a ser mais tolerada do que a referência APO-go®.

Exemplo 5: Teste in vivo de infusão subcutânea por 14 dias

O perfil PK dos protótipos selecionados foram avaliados em ratos. Microbombas subcutâneas foram implantadas em 6 ratos para cada protótipo. As microbombas foram implantadas subcutaneamente na região lombar para a contínua infusão na região escapular. Os animais receberam uma infusão subcutânea da formulação em uma dosagem de 6 mg/kg/dia (0,3 mg/kg/hora) das formulações apropriadas de apomorfina para animais durante um período de 20 h/dia por 14 dias. Amostras de sangue foram coletadas no seguinte ponto de tempo: - Dia 1 em 0 h, 6 h pós-Início de Infusão e 20 h pós-Início de Infusão (“Start of Infusion” - SOI), - Dia 7, 20 h pós-Início de Infusão (SOI), - Dia 14 em 0 h, 20 h pós-Início de Infusão (SOI).

As concentrações de plasma foram determinadas pelo método de HPLC-ESI- MS/MS e os parâmetros PK foram calculados.

De forma a avaliar a tolerância local das formulações testadas, tecidos do local de injeção foram coletados de cada rato e examinados por um anatomopatologista. Uma graduação de 0 a 4 (0: sem efeito, 1: efeito mínimo, 2: efeito leve, 3: efeito moderado, 4: efeito severo) foi atribuída para cada seção e a tolerância foi deduzida.

As formulações seguintes foram administradas em ratos (injeção de infusão): Teste 1 (referência): Apo-go® PFS 5 mg/ml, pH 3,3 Teste 2: 30 mg/ml apomorfina, 35 %PG, 0,2 % PS80, 0,3 % SM, pH 6,0. Teste 3: 30 mg/ml apomorfina, 35 %PG, 0,2 % PS80, 0,3 % AA, pH 5,8. Teste 4: 30 mg/ml apomorfina, 35 %PG, 0,3 % AA, pH 5,9. Teste 5: 40 mg/ml apomorfina, 45 %PG, 0,4 % AA, pH 5,9. Teste 6: 40 mg/ml apomorfina, 45 %PG, 0,3 % PS80, 0,4 % AA, pH 5,9. (PG: Propilenoglicol; PS80: Polissorbato 80; SM: metabissulfito de sódio; AA: ácido ascórbico)

Esses protótipos selecionados foram comparados com a solução de referência (APO-go®, Teste 1) com relação ao perfil PK e à tolerância local.

Os parâmetros PK dessas formulações testadas em ratos (6 mg/kg/dia - SC infusão contínua) após os dias 1, 7 e 14 são apresentados na Tabela 4.

Cmaxss: é a concentração máxima de apomorfina no plasma em condições de estado estacionário. O valor no dia 1 foi calculado como a média de todos os valores de concentração obtidos em 6 e 20 horas pós-Início de Infusão (SOI) (2 pontos de tempo de amostra). No 70 dia de infusão, Cmaxss é a média de todos os valores de concentração no dia 7 (ponto de tempo de amostra único). No 140 dia de infusão, é a média de todos os valores de concentração em 20h pós-SOI, ou seja, no fim da Infusão (“End of Infusion” - EOI) (ponto de tempo de amostra único).

Os dados de exposição a apomorfina das formulações testadas acima foram similares com relação à referência.

Os parâmetros PK dessas formulações testadas em ratos (6 mg/kg/dia - SC infusão contínua) no dia 14 são apresentados na Tabela 5.

A Cmaxss corresponde à concentração média obtida depois de 20 h Pós-SOI Nenhuma diferença PK importante pode ser observada para as cinco formulações de teste. Consequentemente, todas as formulações de teste apresentaram um perfil aceitável de um ponto de vista PK.

Exemplo 6: Tolerância local no experimento de infusão subcutânea de 14 dias

A tolerância local das formulações testadas em infusão subcutânea durante 20 h/dia em ratos a 6 mg/kg/d é apresentada na Tabela 6. O resultado de tolerância foi estabelecido no 140 dia de infusão, ou seja, no EOI.

O mesmo nível de tolerância da referência Apo-Go® (Teste 1) foi obtido com as formulações de teste que apresentaram uma concentração de 6 a 8 vezes maiores.

Assim, usando-se uma formulação de acordo com a presente invenção, pacientes poderão receber um tratamento melhor com base em um volume de injeção de 6 a 8 vezes menor, uma formulação em um pH mais aceitável fisiologicamente e uma formulação que tende a ser mais tolerada do que a referência APO-go®.

Claims

1. Composição farmacêutica para administração parenteral na forma de uma solução caracterizada pelo fato de consistir em i) apomorfina como a substância ativa; ii) um cossolvente miscível em água; iii) um antioxidante; e iv) água, em que o pH da composição é maior do que 4.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da quantidade de ingrediente ativo ser entre cerca de 10 a 70 mg/ml, preferivelmente entre 10 - 65 mg/ml.

3. Composição de acordo com uma a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato da quantidade de cossolvente puro ou em mistura de cossolventes ser entre 0,1 a 80 % e mais preferivelmente é selecionado entre 0,2 a 70 %.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato do cossolvente ser selecionado dentre um álcool ou um poliol ou um poliéter ou uma mistura destes, preferivelmente dentre poliois e poliéteres ou uma mistura destes.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato do antioxidante ser selecionado dentre ácidos e seus sais, vitaminas e derivados de vitamina, aminoácidos, sulfitos ou sequestrantes fenólicos de radical livre, e preferivelmente dentre ácidos e seus sais, e sulfitos.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de um surfactante estar opcionalmente presente na composição.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato do surfactante possuir um HLB entre 8 e 20 e mais preferivelmente entre 12 a 17.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato da razão apomorfina : cossolvente (p:p) estar entre 1:0,1 a 1:40 e preferivelmente entre 1:0,2 e 1:30.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato do pH da composição estar entre 4 e 7, preferivelmente entre 5 e 7.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de um modificador de pH estar presente na composição.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato do modificador de pH ser selecionado dentre hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de magnésio.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de ser apropriada para ser administrada por rota subcutânea, preferivelmente por uma infusão subcutânea.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser para uso como medicamento com o objetivo de reduzir “episódios desligados” (“off episodes”) em pacientes com doença de Parkinson avançada.

14. Processo para a preparação de uma composição conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser definido pelas seguintes etapas com a ordem abaixo: i) O surfactante opcional é pesado, seguido pelo cossolvente no mesmo recipiente. ii) O antioxidante é pesado (isolado) e dissolvido em água desgaseificada. iii) A solução de antioxidante é adicionada ao cossolvente puro ou a uma mistura de cossolvente com surfactante sob agitação. iv) Uma quantidade de água desgaseificada é adicionada e então uma solução é ajustada para um pH em torno de 7,5 ± 0,5 e mais preferivelmente próximo de pH 7. v) A apomorfina é pesada e introduzida na solução acima e agitada até que a dissolução completa ocorra. vi) O pH é controlado e ajustado, se necessário, de acordo com os valores de pH conforme definido na reivindicação 13, usando-se um modificador de pH. vii) Finalmente, a quantidade restante de água desgaseificada é adicionada para se atingir o volume requerido.