KR20140072861A - 아포모르핀을 활성 성분으로 함유하는 신규 치료 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 활성 약제 성분(active pharmaceutical ingredients)인 아포모르핀(apomorphine), 조용매(co-solvent), 산화방지제, pH가 4를 초과하는 물을 함유하는 약제 조성물(pharmaceutical composition)에 관한 것이다. 약제 제제는 파킨슨병을 치료하기 위한 비경구 투여(parenteral administration)에 적합하다.

Description

아포모르핀을 활성 성분으로 함유하는 신규 치료 조성물{A NEW THERAPEUTICAL COMPOSIITON CONTAINING APOMORPHINE AS ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은, 활성 약제 성분(active pharmaceutical ingredients)으로 아포모르핀(apomorphine)을 함유하는 용액 형태의 약제 조성물(pharmaceutical composition)에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 비경구 투여(parenteral administration)를 위한 약제 제제(pharmaceutical formulation)에 관한 것이다.

아포모르핀은, 진행된 파킨슨병이 있는 환자의 "오프 에피소드(off episodes)"를 감소시키는데 사용되는 약제 활성 성분이다. 다음 세 가지 아포모르핀 용액이 현재 거래된다: APO-go^® PFS의 상표로 판매되는 피하 주입(subcutaneous infusion)을 위한 용액, APO-go^® 앰플의 상표로 판매되는 간헐적인 피하 주사(intermittent subcutaneous injection){볼러스 투여(bolus administration)}를 위한 용액, 및 Apokyn^®의 상표로 판매되는 간헐적인 피하 주사(볼러스 투여)를 위한 아포모르핀 용액. 이러한 세 가지 현재 판매되는 용액은 3.0 ~ 4.0의 pH 범위를 제공한다.

그러나, 이러한 제제는 주사 위치 반응(inject site reaction)을 유발한다. 따라서, 이들의 주입을 위한 의료 예방책은 12시간마다 주사 위치를 바꾸고, 볼러스 투여를 위해서는 주사 위치를 회전시키는 것이다.

또한, 산성 조건에서 활성 약제 성분(API)의 비경구 피하 주사는 생리 조건과 pH 하에서 원위치 침전(in situ precipitation)과 화학적 열화(chemical degradation)를 일으킬 수 있다. 생리 조건 하에서 약물의 잠재적 침전과 열화뿐만 아니라, 제제의 낮은 pH 값은, 적열 상태로서 국부적인 피하 위치 반응, 에칭(etching), 국부 경화(local induration), 및 결절(nodules)을 유발할 수 있고, 이들은 아프고 고질적이다. 이는, 전형적으로 피하(SC) 주입으로 투여되었을 때 아포모르핀의 경우이다.

치료의 국부 내성(local tolerance)을 증가시키기 위해, 출원인은, 원위치 침전을 방지하고 제제의 화학적 안정성을 증가시키는 생리적 pH에 가까운 pH를 갖고, 주사 가능 부피의 감소를 허용하는 증가된 약물 농도를 갖는 새로운 제제를 발견하였다.

본 발명의 목적은,

i) 활성 물질로서 아포모르핀과,

ii) 물 혼화성 조용매(water miscible co-solvent)와,

iii) 산화방지제, 특히, 아포모르핀과 조용매로 이루어진 혼합물에 용해될 수 있는 산화방지제와,

iv) 물을

포함하는, 용액 형태의 약제 조성물로서,

상기 조성물은 pH는 4를 초과한다.

별도 표시가 없으면, 본 발명을 본 명세서에 기술하기 위해 사용된 여러 용어의 의미와 범위를 예시하고 정의하기 위해, 다음 정의가 개시된다.

본 출원에 사용된 바와 같은 "조용매(co-solvent)"라는 용어는, a) 요구되는 투여량을 적절한 부피로 얻기 위해 조성물에서 활성 성분의 혼합(incorporation)을 허용하는 용매 또는 용매 혼합물, 또는 b) 요구되는 투여량을 적절한 부피로 얻기 위해 조성물에서 활성 성분의 혼합을 허용하고 주사 가능성 기준(injectability criteria)에 맞는 수용성 고형물을 나타낸다.

"산화방지제"라는 용어는, 활성 물질의 산화성 열화(oxidative degradation)를 방지하고 부형제(excipient)의 산화성 열화를 방지하기 위해 산화방지 특성을 갖는 약제학적으로 허용 가능한 화합물을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "계면활성제(surfactant)"라는 용어는, 활성 성분의 수용성을 향상시키고, 활성 물질의 열화를 방지하도록 보조하며, 조용매만 있는 것이 충분하지 않으면 생체 외 활성 성분 침전을 제한하기 위해 본 제제에 주로 사용되는, 표면 활성 특성을 갖는 화합물 또는 부형제를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "pH 조절제"라는 용어는, 제제의 pH를 조절하기 위해 주로 사용되는 화합물 또는 부형제를 나타낸다.

본 발명에 따른 조성물은, 활성 약제 성분(API)(또는 활성 물질)으로 아포모르핀을 포함한다. 아포모르핀 API는 염 또는 유리 염기(free base)의 형태일 수 있다.

본 발명에 따라 아포모르핀은 염 형태인 것이 바람직하다. 본 발명을 위해 사용될 수 있는 아포모르핀의 염은, 아세트산, 메탄설폰산, 아릴설폰산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 글루타민산, 아스코르브산의 염과 같은, 유기산의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산의 염과 같은, 무기산의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따라, 아포모르핀은 유리 염기의 형태이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따라, 아포모르핀은 염의 형태이고, 아포모르핀은 염산 아포모르핀의 형태인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 약제 조성물에서, 활성 성분으로서 아포모르핀의 양은 10 내지 70 ㎎/㎖인 것이 바람직하다. 다른 바람직한 실시예에서, 아포모르핀의 양은 10 내지 65 ㎎/㎖이다. 다른 바람직한 실시예에서, 활성 성분으로서 아포모르핀의 양은 10, 20, 30, 40, 50, 및 60 ㎎/㎖으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 조성물은, 약제 조성물의 요구되는 주사 가능성 기준을 얻는 것을 허용하는 조용매를 포함한다. 조용매는 용매 또는 용매 혼합물 또는 수용성 고형물이다. 조용매는 각각 물 혼화성(즉, 25℃에서 물에 적어도 5%의 농도로 혼화성인)이거나 수용성이다. 이것은, 예를 들어, 디올, 트리올, 만니톨과 같은 알코올 또는 폴리올, 또는 폴리에테르, 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. 조용매가 알코올이면, 이것은, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올로부터 선택될 수 있다. 조용매가 폴리올이면, 이것은, 예를 들어, 프로필렌 글리콜과 같은 디올, 또는 글리세롤과 같은 트리올이거나, 또는 만니톨, 말티톨(maltitol), 또는 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD) 또는 설포부틸-β-시클로덱스트린(SBβCD)과 같은 시클로덱스트린 유도체와 같은 3개 이상의 하이드록시기를 가질 수 있다. 조용매가 폴리에테르이면, 이것은, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리콜 400, Solutol^® HS15, Cremophor^® ELP와 같은, 폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜 유도체로부터 선택될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 조용매는, 알코올 또는 폴리올 또는 폴리에테르 또는 그 혼합물로부터 선택되고, 더 바람직하게는 폴리올과 폴리에테르 또는 그 혼합물로부터 선택된다. 다른 바람직한 실시예에서, 조용매는, 디올, 트리올, 시클로덱스트린 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 그 혼합물로부터 선택된다. 더 바람직한 실시예에서, 조용매는, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD), 설포부틸-β-시클로덱스트린(SBβCD), 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 그 혼합물로부터 선택된다.

바람직한 실시예에서, 조용매의 양은 조성물 중 0.1 내지 80%(w:w)이고, 더 바람직하게는 0.2 내지 70%(w:w)이다.

본 발명에 따른 조성물은 산화방지제를 또한 포함한다. 상기 산화방지제는 아포모르핀과 조용매(들)로 이루어진 혼합물에서 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 이것은, 예를 들어, 산과 그 염, 비타민과 유도체, 아미노산, 아황산염(sulfite) 또는 유리 페놀 라디칼 제거제(scavenger)로부터 선택될 수 있다. 산화방지제가 산 또는 그 염이면, 이것은, 예를 들어, 아스코르브산 또는 아스코르브산 나트륨과 같은 그 염, 이소아스코르브산 또는 이소아스코르브산 나트륨과 같은 그 염, 시트르산 또는 시트르산 나트륨과 같은 그 염, 락트산, 말산(malic acid)으로부터 선택될 수 있다. 산화방지제가 비타민 또는 비타민 유도체이면, 이것은, 예를 들어, 토코페롤(비타민 E), 리보플라빈(비타민 B2), 토코페롤-PEG-숙신산염(succinate)(비타민 유도체), 트롤록스(trolox)(비타민 유도체)로부터 선택될 수 있다. 산화방지제가 아미노산이면, 이것은, 예를 들어, 시스테인, 트립토판, 히스티딘, 셀레노시스테인, N-아세틸시스테인, 타우린, 글루타티온, 및 글루타티온-글루타티온으로부터 선택될 수 있다. 산화방지제가 아황산염이면, 이것은, 예를 들어, 아황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨(sodium metabisulfite)으로부터 선택될 수 있다. 산화방지제가 유리 페놀 라디칼 제거제이면, 이것은, 예를 들어, 부틸레이티드(butylated) 하이드록시톨루엔, 부틸 하이드록시 아니솔, 신남산(cinnamic acid)으로부터 선택될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 산화방지제는, 산과 그 염, 비타민과 비타민 유도체, 아미노산, 아황산염 또는 유리 페놀 라디칼 제거제로부터 선택되고, 바람직하게는 산과 그 염, 및 아황산염으로부터 선택된다.

더 바람직한 실시예에서, 산화방지제는, 아스코르브산과 메타중아황산 나트륨으로부터 선택되고, 바람직하게는 아스코르브산으로부터 선택된다.

다른 바람직한 실시예에서, 산화방지제는 아스코르브산이고, 아포모르핀/산화방지제 비(w:w)는 1:0.01 내지 1:3.0이고, 바람직하게는 1:0.03 내지 1:2.0이며, 더 바람직하게는 1:0.05 내지 1:0.50이다.

다른 바람직한 실시예에서, 산화방지제는 메타중아황산 나트륨이고, 아포모르핀/산화방지제 비(w:w)는 1:0.01 내지 1:0.50이고, 바람직하게는 1:0.03 내지 1:0.30이며, 더 바람직하게는 1:0.09 내지 1:0.11이다. 더 바람직한 실시예에서, 산화방지제는 메타중아황산 나트륨이고, 아포모르핀/산화방지제 비(w:w)는 1:0.10이다.

본 발명에 따른 조성물은, 계면활성제, pH 조절제와 같이 이러한 약제 조성물에 일반적으로 사용된 다른 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은, 계면활성제 또는 그 혼합물을 함유할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 폴록사머(poloxamer)의 족으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르의 족이면, 이것은, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(80) 소르비탄 모노올레산염, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우린산염, 폴리옥시에틸렌(40) 소르비탄 모노팔미트산염, 폴리옥시에틸렌(60) 소르비탄 모노스테아르산염으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜 유도체이면, 이것은, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아르산염(Solutol^® HS 15)과 같은 폴리에틸렌 글리콜 지방 에스테르, 또는 Cremophor^® ELP와 같은 폴리에틸렌 글리콜 피마자유 유도체로부터 선택될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 계면활성제는 선택적으로 조성물에 존재한다. 다른 바람직한 실시예에서, 계면활성제는 조성물에 존재한다. 바람직한 추가 실시예에서, 조성물에 존재하는 계면활성제는, 8 내지 20, 더 바람직하게는 12 내지 17의 친수성-친유성 평형(HLB)을 갖는다.

바람직한 실시예에서, 계면활성제는 본 발명에 따른 조성물에 존재하고, 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 폴록사머의 족으로부터 선택된다. 더 바람직한 실시예에서, 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌(80) 소르비탄 모노올레산염, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우린산염, 폴리에틸렌 글리콜 피마자유 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체로부터 선택되고, 더 바람직하게는 Cremophor^® ELP, 또는 폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아르산염(Solutol^® HS 15)으로부터 선택된다.

바람직한 실시예에서, 조용매는 본 발명에 따른 조성물에 존재하고, 조성물에서 아포모르핀:조용매 비(w:w)는 1:0.1 내지 1:40이고, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:30이다.

조성물의 pH는 4를 초과한다. 바람직한 실시예에서, 조성물의 pH는 4 내지 7이고, 바람직하게는 5 내지 7이다. 더 바람직한 실시예에서, 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5이다. 더 바람직한 실시예에서, 조성물의 pH는 5.8, 5.9, 6.0, 6.1 또는 6.2로부터 선택된다.

바람직한 실시예에서, pH 조절제는 선택적으로 조성물에 존재한다. 다른 바람직한 실시예에서, pH 조절제는 조성물에 존재한다. pH 조절제는, 예를 들어, 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 및 필요한 경우 염산과 같은 산으로부터 선택될 수 있다.

바람직한 실시예에서, pH 조절제는 조성물에 존재하고, 이것은, 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 수산화 마그네슘으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 약제 조성물은 비경구 경로에 의해 투여되는데 적합하다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 피하 경로에 의해 투여되고, 바람직하게는 피하 주입에 의해 투여된다.

본 발명에 따른 약제 조성물은 낮은 점성도를 나타내고, 27 게이지(G) 바늘, 더 바람직하게는 29G 바늘을 통한 비경구 경로에 의해 쉽게 투여된다.

본 발명에 따른 약제 조성물은, 진행된 파킨슨병이 있는 환자의 "오프 에피소드"를 감소시키기 위한 치료에 유용할 수 있다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은, 진행된 파킨슨병이 있는 환자의 "오프 에피소드"를 감소시키도록 의도된 약(medicament)으로 사용하기 위한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 주사액으로, 특히, 파킨슨병의 치료에서 주사액으로 사용하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 상술한 바와 같은 약제 조성물의 제조를 위한 공정에 관한 것이고, 상기 공정은 아래 순서를 갖는 다음 단계에 의해 한정된다:

- 선택적 계면활성제의 중량이 측정된 다음, 조용매가 동일 용기에서 중량이 측정된다;

- 산화방지제의 중량이 측정되고(단독으로) 탈기수(degassed water)에 용해된다;

- 산화방지제 용액이 조용매 단독 또는 계면활성제와 조용매의 혼합물에 교반 하에서 가해진다;

- 일정량의 탈기수가 가해진 다음, 용액은 약 pH 7.5±0.5, 더 바람직하게는 pH 7에 가깝게 조절된다;

- 아포모르핀의 중량이 측정되고 상기 용액에 투입되며 완전한 용해가 일어날 때까지 교반된다;

- pH는 필요시 요구된 pH 값에 따라 pH 4~7, 및 바람직하게는 5~7의 범위 내에서, pH 조절제를 사용하여 제어 및 조절된다;

- 마지막으로, 요구되는 부피에 도달하도록 잔여량의 탈기수가 첨가된다.

용액은 광으로부터 차단되는 것이 바람직하다. 탈기수는 적어도 30분 동안 용액에 무수 질소 가스를 순환 및 발포(bubbling)하여 미리 얻어지고, 용액에서 산소의 농도(level)는 산소농도계(oxymeter)를 사용하여 감시되었다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명과 연관된 분야의 전문가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

다음 예는 상기 절차를 예시하기 위해 제공되고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.

본 발명은, 활성 약제 성분으로 아포모르핀을 함유하는 용액 형태의 약제 조성물을 제공하는 것이다.

도 1 {시험된 제제(쥐의 1 ㎎/㎏, SC)의 흡수 상(absorption phase)의 상세}은, 흡수 상의 PK 파라미터를 얻기 위해 처음 14분 동안 아포모르핀의 플라스마 프로파일을 도시하는 도면.
도 2 {시험된 제제(쥐의 1 ㎎/㎏, SC)의 PK 프로파일}는, 3시간 동안 아포모르핀의 전체 플라스마 프로파일을 도시하는 도면.

실험 부분

예 1: 40 ㎎/㎖, 프로필렌 글리콜(PG)(45%), 아스코르브산(AA)(0.4%), 계면활성제 폴리소르베이트(PS80)(0.3%), pH 6에서 염산 아포모르핀 용액의 제조

40 ㎎/㎖에서 100㎖의 염산 아포모르핀 용액은 다음 공정에 따라 제조된다:

- 0.3g의 PS80이 플라스크에서 중량이 측정된다. 45.0g의 PG가 PS80을 함유하는 플라스크에 가해진다;

- 비이커에서, 0.4g의 AA 또는 0.4g의 아스코르브산 나트륨의 중량이 측정된다. 5g의 주사용 탈기수(WFI)가 AA 또는 아스코르브산 나트륨에 가해지고, AA 또는 아스코르브산 나트륨이 자기 교반(magnetic stirring) 하에 탈기수에 용해된다;

- 아스코르브산 용액이 PG와 PS80을 함유하는 플라스크에 가해진다;

AA 용액을 함유하는 비이커는 5g의 탈기된 WFI로 세정된다. 이러한 세정용 WFI는 PG, PS80, 및 AA를 함유하는 플라스크에 가해진다. 용액은 자기 교반 하에 균질화된다.

- 30g의 탈기된 WFI는 PS80, PG, 및 AA를 함유하는 플라스크에 가해지고, 용액은 자기 교반 하에 균질화된다. pH는 다음으로 NaOH 1M 용액을 사용하여 7.5±0.5에서 조절된다 (가능한 pH 7.0에 가깝게 되도록);

- 4g의 염산 아포모르핀이 유리 바이얼(glass vial)에서 중량이 측정된다. 염산 아포모르핀은 pH 7.0에서 조절된 전달제(vehicle)를 함유하는 플라스크에 도입된다. 염산 아포모르핀을 함유하는 유리 바이얼은 3g의 탈기된 WFI로 세정된다. 세정용 WFI가 아포모르핀 용액에 가해진다. 염산 아포모르핀은 염산 아포모르핀의 완전한 용해까지 자기 교반 하에 용해된다.

- 다음으로, 아포모르핀 용액의 pH는 NaOH 0.1M 용액을 사용하여 pH 6.0±0.2에서 조절된다;

염산 아포모르핀 용액은 NaOH 0.1M 용액의 도입 동안 자기 교반 하에 유지된다.

- 104.8g의 염산 아포모르핀 용액의 최종 중량에 도달하기 위해 염산 아포모르핀 용액에 탈기된 WFI가 첨가된다.

염산 아포모르핀 용액은 자기 교반 하에 균질화되고 최종 pH가 확인된다.

예 2: 30 ㎎/㎖와 40 ㎎/㎖에서 아포모르핀 용액의 안정성 연구

아포모르핀 함량과 불순물은 HPLC 방법을 사용하여 분석되었다. 아포모르핀 함량 측정을 위해 사용된 HPLC 방법의 특징은 다음과 같다:

HPLC 장비 : 얼라이언스 2695 워터스

컬럼 : YMC ODS-A 5㎛, 46×150㎜, 200Å

이동상 : 750㎖ 완충액: 0.03M K₂HPO₄ pH 3

250㎖ 메탄올

0.75g L-타르타르산

희석용 용매 : 0.1% 메타중아황산 나트륨(SM)

0.1M HCl

적어도 30분 동안 헬륨으로 스파징(sparging)

유속 : 1 ㎖/분

검출 : 210nm에서 UV

실행 시간 : 20분

온도 : 컬럼 : 주변 - 캐러셀(ambient - Carousel): 5℃

표준 용액 : 0.05 ㎎/㎖

주사 부피 : 25 ㎕

머무름 시간 : ~ 8.5분

아포모르핀 불순물 측정을 위해 사용된 HPLC 방법의 특징은 다음과 같다:

HPLC 장비 : 얼라이언스 2695 워터스

컬럼 : YMC ODS-A 5㎛, 46×150㎜, 200Å

이동상 : 875㎖ 완충액: 0.01M K₂HPO₄ pH 3

125㎖ 메탄올

0.75g L-타르타르산

희석용 용매 : 0.1% SM

0.1M HCl

적어도 30분 동안 헬륨으로 스파징

유속 : 1 ㎖/분

검출 : 273nm에서 UV

실행 시간 : 110분

온도 : 컬럼 : 주변 - 캐러셀: 5℃

표준 용액 : 0.0025 ㎎/㎖

주사 부피 : 20 ㎕

머무름 시간 : 오르쏘퀴논: ~ 10분

불순물 A2: ~ 27분

불순물 A1: ~ 28분

아포모르핀: ~ 35분

곡선 아래 면적(area under the curve) 계산에 의해 결정된 불순물 함량은 프로토타입(prototype)의 안정성을 평가하는데 사용된 기준이다.

착색 정도는 유럽 약전 색 시험(Pharmacopoeia colour test)을 사용하여 평가되었다.

색 등급화(color grading)(1부터 7까지)는 색 강도에 반비례한다는 점이 유의되어야 한다. 즉, 7은 무색의 수용액을 의미하는 반면, 1은 색이 진한 용액을 의미한다.

이 시험에 사용된 물질과 제조물은 유럽 약전에 따라 제조된 색 표준 용액(colour reference solution)이다.

각각의 아래 제제(1 내지 6)와 그 지지 안정성 데이터는 다음의 표 1에 보고된다.

제제 1: 30 ㎎/㎖ 아포모르핀, 35% PG, 0.2% PS80, 0.3% SM, pH 6.0

제제 2: 30 ㎎/㎖ 아포모르핀, 35% PG, 0.2% PS80, 0.3% AA, pH 6.0

제제 3: 30 ㎎/㎖ 아포모르핀, 35% PG, 0.3% AA, pH 6.0

제제 4: 40 ㎎/㎖ 아포모르핀, 45% PG, 0.4% AA, pH 6.0

제제 5: 40 ㎎/㎖ 아포모르핀, 45% PG, 0.3% PS80, 0.4% AA, pH 6.0

제제 6: 30 ㎎/㎖ 아포모르핀, 20% HPβCD, 0.2% PS80, 0.3% SM, pH 6.0

(PG: 프로필렌 글리콜; PS 80: 폴리소르베이트 80; HPβCD: 하이드록시프로필 β 시클로덱스트린; SM: 메타중아황산 나트륨; AA: 아스코르브산)

표에 대한 컬럼 제목은 다음과 같다:

ㆍpH

ㆍ"색"으로 표시된 착색 정도

ㆍ데이터가 아포모르핀 표준 시료(reference standard)를 사용하지 않고 얻어졌기 때문에, "추정 함량{Est. content(㎎/㎖)}"으로 표시된 아포모르핀 함량;

ㆍ"전체 불순물(%)"로 표시된 전체 불순물

예 3: 생체 내 시험(In vivo testing)

선택된 프로토타입의 약동학(Pharmacokinetic)(PK) 프로파일은 쥐에서 평가되었다. 6마리의 캐뉼러가 삽입된 쥐(cannulated rat)가 각각의 프로토타입에 사용되었다. 동물은 제 1 주사 위치에서 1 ㎎/㎏의 투여량으로 제제의 피하 주사, 제 2 주사 위치에서 해당 전달제의 피하 주사, 및 제 3 주사 위치에서 염류 용액(saline solution)의 피하 주사를 맞았다. 주사된 부피는 제제의 농도에 따라 (0.5 내지 30 ㎎/㎖) 0.03 내지 0.2 ㎖/㎏이다. 혈액 샘플은 3시간 동안 채취되었다. 플라스마 농도는 HPLC-MS/MS에 의해 측정되고 PK 파라미터가 계산되었다.

시험된 제제의 국부 내성을 평가하기 위해, 3개의 주사 위치로부터의 조직이 각각의 쥐에서 채취되고 해부 병리학자(anatomo-pathologist)에 의해 조사되었다. 0 내지 4의 평점(scoring)(0: 효과 없음, 1: 최소 효과, 2: 약간의 효과, 3: 중간 효과, 4: 상당한 효과)은 각각의 부분에 기인했고, 내성이 추론되었다.

다음과 같은 제제가 쥐에 투여되었다 (볼러스 주사):

표준물질( Reference ): Apo-go^® PFS 5 ㎎/㎖, pH 3.3

시험 1: 29.12 ㎎/㎖ 아포모르핀, 20% SBβCD, 0.3% SM, pH 5.9

시험 2: 10 ㎎/㎖ 아포모르핀, 0.2% PS 80, 0.1% SM, pH 4.2

시험 3: 29.36 ㎎/㎖ 아포모르핀, 0.2% PS 80, 30% PG, 0.3% SM, pH 6.0

시험 4: 29.36 ㎎/㎖ 아포모르핀, 20% HPβCD, 0.2% PS 80, 0.3% SM, pH 5.9

시험 5: 29.36 ㎎/㎖ 아포모르핀, 0.2% PS 80, 30% PG, 0.3% SM, pH 4.1

(PG: 프로필렌 글리콜; PS 80: 폴리소르베이트 80; SBβCD: 설포부틸에테르 β 시클로덱스트린; HPβCD: 하이드록시프로필 β 시클로덱스트린; SM: 메타중아황산 나트륨)

이러한 선택된 프로토타입은 PK 프로파일과 국부 내성에 관하여 표준 용액(Apo-go^®)과 비교되었다.

도 1 {시험된 제제(쥐의 1 ㎎/㎏, SC)의 흡수 상(absorption phase)의 상세}은, 흡수 상의 PK 파라미터를 얻기 위해 처음 14분 동안 아포모르핀의 플라스마 프로파일을 도시한다.

도 2 {시험된 제제(쥐의 1 ㎎/㎏, SC)의 PK 프로파일}는, 3시간 동안 아포모르핀의 전체 플라스마 프로파일을 도시한다.

쥐의 이러한 시험된 제제(1 ㎎/㎏ - SC)의 PK 파라미터는 표 2에 제공된다.

파라미터	APO-go®	시험 1	시험 2	시험 3	시험 4	시험 5
농도(㎎/㎖)	5.0	29.1	10.0	29.4	29.4	29.4
pH	3.3	5.9	4.2	6.0	5.9	4.1
Cmax(ng/㎖)	242	150	211	191	357	182
Tmax(분)	5	11	4	4	5	9
AUC(ng.h/㎖)	104	98	99	85	136	113
생물학적 이용 가능성 (Bioavailability)(%)	표준물질 (Reference)	94	95	82	130	108

Cmax: 쥐 혈청에서 아포모르핀 농도의 최대 값.

Tmax: 아포모르핀 농도가 Cmax 값에 도달하기 위한 투여 후 시간.

AUC: PK 프로파일 대(vs) 시간의 곡선 아래 면적.

상기 시험된 제제에 대한 전체 아포모르핀 노출은 표준물질에 관해서 매우 유사하고, 표준물질 APO-go^® 제제보다 상당히 더 농축된 다섯 개의 시험 제제에 대해 큰 PK 차이가 관찰될 수 없다. 따라서, 이들 모두는 PK 관점에서 허용 가능한 프로파일을 나타낸다.

예 4: 국부 내성

쥐의 시험된 제제(1 ㎎/㎏ - SC)의 국부 내성 결과는 표 3에 제공된다.

파라미터		APO-go®	시험 1	시험 2	시험 3	시험 4	시험 5
농도(㎎/㎖)		5.0	29.1	10.0	29.4	29.4	29.4
pH		3.3	5.9	4.2	6.0	5.9	4.1
내성 평점	제제	2.7	2.4	3.7	2.3	3.0	3.2
	위약	0.3	0.6	0.5	0.3	0.2	0.8

주: 염류 용액을 위한 내성 평점은 0.1이었다.

표준물질보다 2 내지 6배 더 높은 농도를 갖는 5개의 시험 제제에 대해서 {시험 제제에 대해서 10 내지 30 ㎎/㎖ 대(對) 표준물질에 대해서 5 ㎎/㎖}, APO-go^® 표준물질과 동일한 내성 수준이 관찰된다.

그래서, 본 발명에 따른 제제를 사용하면, 환자는 6배 더 낮은 주사 부피, 생리학적으로 보다 허용 가능한 pH 상의 제제, 및 APO-go^® 표준물질보다 더욱 내성이 있는 제제를 기초로 하여 보다 나은 치료를 받을 수 있을 것이다.

예 5: 14일 피하 주입 생체 내 시험

선택된 프로토타입의 PK 프로파일은 쥐에서 평가되었다. 피하 마이크로펌프(Subcutaneous micropump)가 각각의 프로토타입에 대해 6마리의 쥐에 이식되었다. 마이크로펌프는 어깨 부위에서 연속적인 주입을 위해 허리 부위에 피하 이식되었다. 동물은, 14일 동안 20h 주기/일 이상 동물에게 적절한 아포모르핀 제제의 6 ㎎/㎏/일(0.3 ㎎/㎏/시간)의 투여량으로 제제의 피하 주입을 받았다. 혈액 샘플은 다음 시점에 채취되었다:

- 1일 0시간, 주입 시작 후 6시간, 및 주입 시작(Start of Infusion, SOI) 후 20시간,

- 7일 주입 시작(SOI) 후 20시간,

- 14일 0시간, 주입 시작(SOI) 후 20시간.

플라스마 농도는 HPLC-ESI-MS/MS 방법에 의해 측정되고 PK 파라미터가 계산되었다.

시험된 제제의 국부 내성을 평가하기 위해, 주사 위치로부터의 조직이 각각의 쥐에서 채취되고 해부 병리학자에 의해 조사되었다. 0 내지 4의 평점(0: 효과 없음, 1: 최소 효과, 2: 약간의 효과, 3: 중간 효과, 4: 상당한 효과)은 각각의 부분에 기인했고, 내성이 추론되었다.

다음과 같은 제제가 쥐에 투여되었다 {주입 주사(infusion injection)}:

시험 1(표준물질): Apo-go^® PFS 5 ㎎/㎖, pH 3.3

시험 2: 30 ㎎/㎖ 아포모르핀, 35% PG, 0.2% PS 80, 0.3% SM, pH 6.0

시험 3: 30 ㎎/㎖ 아포모르핀, 35% PG, 0.2% PS 80, 0.3% AA, pH 5.8

시험 4: 30 ㎎/㎖ 아포모르핀, 35% PG, 0.3% AA, pH 5.9

시험 5: 40 ㎎/㎖ 아포모르핀, 45% PG, 0.4% AA, pH 5.9

시험 6: 40 ㎎/㎖ 아포모르핀, 45% PG, 0.3% PS 80, 0.4% AA, pH 5.9.

(PG: 프로필렌 글리콜; PS 80: 폴리소르베이트 80; SM: 메타중아황산 나트륨; AA: 아스코르브산)

이러한 선택된 프로토타입은 PK 프로파일과 국부 내성에 관하여 표준 용액(APO-go^®, 시험 1)과 비교되었다.

1일, 7일, 및 14일 후 쥐의 이러한 시험된 제제(6 ㎎/㎏/일 - SC 연속 주입)의 PK 파라미터는 표 4에 제공된다.

파라미터	시험 1 (표준물질)	시험 2	시험 3	시험 4	시험 5	시험 6
농도(㎎/㎖)	4.58	28.9	29.6	30.4	39.5	37.2
pH	3.3	6.0	5.8	5.9	5.9	5.9
1일째 Cmaxss(ng/㎖)	12.95	17.16	13.43	12.19	13.51	10.02
7일째 Cmaxss(ng/㎖)	10.35	13.01	9.79	11.53	7.17	9.25
14일째 Cmaxss(ng/㎖)	15.21	9.68	8.73	7.30	2.76	9.54

C_maxss는, 정류 상태 조건에서, 플라스마에서 아포모르핀의 최대 농도이다. 1일째 값은 주입 시작(SOI) 후 6시간과 20시간(2개의 샘플 시점)에 얻어진 모든 농도 값의 평균으로 계산되었다. 7일째 주입 일에, C_maxss는, 7일째(단일 샘플 시점)에 모든 농도 값의 평균이다. 14일째 주입 일에는, 주입 시작 후 20시간, 즉, 주입 종료시(End of Infusion, EOI)(단일 샘플 시점) 모든 농도 값의 평균이다.

상기 시험된 제제의 아포모르핀 노출 데이터는 표준물질에 관해서 유사하였다.

14일째 쥐의 이러한 시험된 제제(6 ㎎/㎏/일 - SC 연속 주입)의 PK 파라미터는 표 5에 제공된다.

파라미터	시험 1 (표준물질)	시험 2	시험 3	시험 4	시험 5	시험 6
농도(㎎/㎖)	4.58	28.9	29.6	30.4	39.5	37.2
pH	3.3	6.0	5.8	5.9	5.9	5.9
14일째 Cmaxss(ng/㎖)	15.2	9.68	8.73	7.30	2.76	9.54
AUC(ng.h/㎖)	277	210	178	183	75	173

C_maxss는, 주입 시작(SOI) 후 20시간 후에 얻어진 평균 농도에 해당한다.

다섯 개의 시험 제제에 대해서는 큰 PK 차이가 관찰될 수 없다. 따라서, 모든 시험 제제는 PK 관점에서 허용 가능한 프로파일을 보여준다.

예 6: 14일 피하 주입 실험에서 국부 내성

6 ㎎/㎏/일로 쥐에서 20 시간/일 이상 피하 주입에서 시험 제제의 국부 내성은 표 6에 제공된다. 내성 평점은 주입 14일째, 즉, 주입 종료시에 정해졌다.

파라미터	시험 1 (표준물질)	시험 2	시험 3	시험 4	시험 5	시험 6
농도(㎎/㎖)	4.58	28.9	29.6	30.4	39.5	37.2
pH	3.3	6.0	5.8	5.9	5.9	5.9
내성 평점	3.0	2.8	2.3	2.7	2.4	2.6

6 내지 8배 더 높은 농도를 나타내는 시험 제제로, APO-go^® 표준물질(시험 1)과 동일한 내성 수준이 얻어졌다.

그래서, 본 발명에 따른 제제를 사용하면, 환자는 6 내지 8배 더 낮은 주사 부피, 생리학적으로 보다 허용 가능한 pH 상의 제제, 및 APO-go^® 표준물질보다 더욱 내성이 있는 제제를 기초로 하여 보다 나은 치료를 받을 수 있을 것이다.

Claims (19)

1. 용액 형태의 약제 조성물(pharmaceutical composition)로서,
   i) 활성 물질(active substance)로서 아포모르핀(apomorphine)과,
   ii) 물 혼화성 조용매(water miscible co-solvent)와,
   iii) 산화방지제와,
   iv) 물을
   포함하는, 용액 형태의 약제 조성물에 있어서,
   상기 조성물의 pH는 4를 초과하는, 약제 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 활성 성분의 양은 약 10 내지 70 ㎎/㎖, 바람직하게는 10 내지 65 ㎎/㎖인, 약제 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 단독으로 또는 그 혼합물에서 조용매의 양은 0.1 내지 80%이고, 더 바람직하게는 0.2 내지 70% 사이에서 선택되는, 약제 조성물.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조용매는 알코올 또는 폴리올 또는 폴리에테르 또는 그 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리올과 폴리에테르 또는 그 혼합물로부터 선택되는, 약제 조성물.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조용매는 디올, 트리올, 시클로덱스트린 유도체, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 그 혼합물로부터 선택되는, 약제 조성물.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제는 산과 그 염, 비타민과 비타민 유도체, 아미노산, 아황산염(sulfite) 또는 유리 페놀 라디칼 제거제(scavenger)로부터 선택되고, 바람직하게는 산과 그 염, 및 아황산염으로부터 선택되는, 약제 조성물.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화방지제는 아스코르브산과 메타중아황산 나트륨(sodium metabisulfite)으로부터 선택되는, 약제 조성물.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 선택적으로 상기 조성물에 존재하는, 약제 조성물.
9. 제 8항에 있어서, 계면활성제는 상기 조성물에 존재하는, 약제 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 상기 계면활성제는 8 내지 20의 HLB를 갖고, 더 바람직하게는 12 내지 17의 HLB를 갖는, 약제 조성물.
11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르(들) 또는 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 폴록사머(poloxamer)로부터 선택되는, 약제 조성물.
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아포모르핀:조용매 비(w:w)는 1:0.1 내지 1:40이고, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:30인, 약제 조성물.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 4 내지 7이고, 바람직하게는 5 내지 7인, 약제 조성물.
14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제(modifier)가 상기 조성물에 존재하는, 약제 조성물.
15. 제 14항에 있어서, 상기 pH 조절제는, 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 수산화 마그네슘으로부터 선택되는, 약제 조성물.
16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 경로(parenteral route), 바람직하게는 피하 경로(subcutaneous route)에 의해 투여되는데 적합하고, 바람직하게는 피하 주입(subcutaneous infusion)에 의해 투여되는데 적합한, 약제 조성물.
17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 진행된 파킨슨병이 있는 환자의 "오프 에피소드(off episodes)"를 감소시키도록 의도된 약(medicament)으로 사용하기 위한, 약제 조성물.
18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 주사액으로, 특히, 파킨슨병의 치료에서 주사액으로 사용하는 방법.
19. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 방법은,
    i) 선택적 계면활성제의 중량이 측정된 다음, 조용매가 동일 용기에서 중량이 측정되고,
    ii) 산화방지제의 중량이 측정되고(단독으로) 탈기수(degassed water)에 용해되며,
    iii) 상기 산화방지제 용액이 상기 조용매 단독 또는 계면활성제와 조용매의 혼합물에 교반 하에서 가해지고,
    iv) 일정량의 탈기수가 가해진 다음, 용액은 약 pH 7.5±0.5, 더 바람직하게는 pH 7에 가깝게 조절되며,
    v) 아포모르핀의 중량이 측정되고 상기 용액에 투입되며 완전한 용해가 일어날 때까지 교반되고,
    vi) pH는 필요시 제 13항에서 한정된 pH 값에 따라 pH 조절제를 사용하여 제어 및 조절되며,
    vii) 마지막으로, 요구되는 부피에 도달하도록 잔여량의 탈기수가 첨가되는
    순서의 단계로 한정되는, 조성물 제조 방법.

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