KR102375798B1 - 세바코일 디날부핀 에스테르의 서방출을 위한 약제학적 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약제학적으로 허용되는 오일 및 오일-혼화성 고정 용매를 포함하는 용액에 균질하게 용해된 날부핀 에스테르 전구약물을 포함하는 주사 가능한 연장-방출성(extended-release) 약제학적 제형 뿐만 아니라, 상기 제형의 제조 방법 및 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 오일과 오일-혼화성 고정 용매의 비를 변화시킴으로써 제형의 작용 지속시간을 조절하기 위한 방법을 제공한다.

Description

세바코일 디날부핀 에스테르의 서방출을 위한 약제학적 제형

본 출원은 2015년 5월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 제14/723,996호의 부분연속 출원이며, 또한 2015년 11월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/255,805호에 대한 우선권을 주장한다. 이러한 참조문헌은 본원에 참조로서 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 세바코일 디날부핀 에스테르("SDE")와 같은 날부핀 에스테르 전구약물의 연장 방출(extended release) 제형에 관한 것이다.

오피오이드는 통증 치료용으로 가장 효과적인 약물로서 널리 간주되어 왔으며, 급성의 심한 통증 및 만성 통증의 관리에 있어서 오피오이드의 사용이 치료의 기준으로 고려된다. 처방 오피오이드는 즉시-방출(IR) 또는 연장 방출(ER) 제형으로 이용 가능하다. IR 제형과 비교하여, ER 제형은 치료 창 내에서 장시간 혈장 약물 수준을 제공하기 위해 활성제의 제어 방출을 가능하게 하고; ER 제형은 또한 더 낮은 최대 농도(C_max), 더 적은 최고점-대-최저점 변동(peak-to-trough fluctuation), 및 덜 빈번한 투약을 제공한다(참조: J Multidiscip Healthc. 2013; 6: 265-280). 그러나, 현재 시판 중인 연장 방출 오피오이드 대부분의 효과적인 지속시간은 3일 미만이다. 예를 들면, 날부핀은 정맥내(IV), 피하(SC), 또는 근육내(IM) 주사를 통해 투여된 후 3 내지 5시간의 작용 지속시간을 갖는 단기-작용 약물이다. 이와 같이, 극도의 또는 오래 지속되는 통증을 앓는 환자에게는 날부핀의 잦은 주사 또는 투여가 요구된다.

미국 특허 제6,197,344호는 피하 투여를 위한 수개의 제어 방출 현탁액 제형을 개시하며, 이들 각각은 오피오이드 진통제 부토르파놀을 약 5 내지 25 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 미세입자 형태로 포함한다. 상기 현탁액 제형은 12 내지 24시간 동안 통증을 완화시키는데 사용될 수 있는 것으로 기재되어 있다. 더욱이, 부토르파놀 미세입자의 입자 크기가 너무 크기 때문에, 현탁액이 근육내 주사로 투여하기에 또는 여과에 의해 멸균하기에 적합하지 않은 것으로 간주된다.

미국 특허 제8,455,508호는 오일- 및 pH-제어 부프레노르핀-방출 제형을 개시하며, 이것은 피하 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 제형은 에멀젼 형태이며, 이의 제조 공정 동안 수개의 멸균 절차를 통해 제조되어야 하는데, 이는 대규모 생산시 시간-소모적이며 비용 효과적이지 않다.

미국 특허 제6,225,321호는 날부핀 에스테르 전구약물, 예를 들어, 세바코일 디날부핀 에스테르("SDE")를 근육내 투여하기 위한 수개의 연장 방출 제형을 개시한다. 상기 제형은 날부핀 에스테르 전구약물을 치료학적으로 주사 가능한 오일 및 부형제(예를 들면, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, BHA, BHT, 크레모포르 EL, 플루로닉, 솔루톨, 또는 스팬)와 혼합함으로써 제조된다. 주사 용적이 7.15mL인 경우 제형의 단일 용량이 4 내지 5일간 유지되는 진통 효과를 제공할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 5mL는 단일 근육내 주사의 최대 용적인 것으로 성인에 대해 보고되었다. 대량 주사(3mL 이상)는 임상적으로 거의 투여되지 않으며, 심각한 주사 부위 자극을 유발할 수 있다.

미국 특허 제6,703,398호는 날부핀 또는 날부핀 에스테르를 경구 투여하기 위한 제형을 개시한다. 상기 경구 제형은 날부핀 또는 날부핀 에스테르를 오일성 물질, 및 가용성-보조제와 혼합함으로써 제조된다. 가용성-보조제는 날부핀 또는 날부핀 에스테르의 생체이용율과 반감기를 개선하기 위해 사용되는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 경구 제형으로부터의 날부핀의 겉보기 반감기(t_1/2)는 약 24시간에 불과하였으며, 효능을 발휘하기 위해서는 대략 8 내지 12시간마다 경구 제형의 투약 간격을 필요로 하였다. 이러한 투약 빈도는 장시간의 또는 심한 통증, 예를 들면, 수술후 통증을 앓고 있는 환자에게는 실용적이지도 바람직하지도 않다.

오피오이드의 연장 방출 제형을 제조하는데 있어서의 에멀젼 또는 오일-기반 비히클의 사용이 알려져 있지 않은 것은 아니지만, 오일성 물질에서의 날부핀 에스테르 전구약물의 제한된 용해도 및 멸균의 복잡함이, 날부핀 에스테르 전구약물을 잘 제어된 방식으로 방출할 수 있고, 적은 주사 용적으로 환자에게 투여될 수 있으며, 간단하고 비용-효과적인 방법으로 제조될 수 있고, 산업 규모 제조에 적용할 수 있는 연장 방출 제형을 달성하기 어렵게 한다. 간단하고 비용 효과적인 방법으로 예비결정된 방출 기간을 갖는 연장 방출 제형을 제조하는 것이 요구된다.

발명의 간단한 요지

다음은 독자에게 기본적인 이해를 제공하기 위해 본 발명의 간소화된 요지를 나타낸다. 이러한 요지가 발명의 광범위한 개요는 아니다. 이것은 본 발명의 범위를 기술하기 위한 것이 아니며 이를 기술하지도 않는다. 오히려, 이의 유일한 목적은 본원에 개시된 몇몇 개념들을 이후에 제시되는 보다 상세한 설명에 대한 서막으로서 간소화된 형태로 나타내기 위한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 날부핀 에스테르 전구약물 및 방출-제어 용액을 각각 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 여기서 상기 제형은 주사에 의한 투여에 적합하고 날부핀 에스테르 전구약물을 연장된 방식으로 방출한다. 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 방출-제어 용액에 균질하게 용해된다. 일부 실시형태에서, 방출-제어 용액은 오일-혼화성 고정 용매(oil-miscible retaining solvent) 및 약제학적으로 허용되는 오일을 포함한다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 오일 및 오일-혼화성 고정 용매에 용해된 날부핀 에스테르 전구약물을 각각 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도는, 약제학적으로 허용되는 오일과 오일-혼화성 고정 용매의 혼합물에 첨가되는 경우, 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도보다 크다. 일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매 대 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비는 약 1.1:1과 같거나 크다. 이러한 약제학적 제형은 날부핀 에스테르 전구약물의 연장된 방출 기간을 제공할 수 있다.

본 발명자들은 오일-혼화성 고정 용매 대 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비("고정 용매/오일 비")를 증가시킴으로써, 제형으로부터의 날부핀 에스테르 전구약물의 방출 기간이 연장될 수 있음을 발견하였다. 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 세바코일 디날부핀 에스테르(SDE)이다. 약제학적으로 허용되는 오일은 식물성 오일, 예를 들면, 참기름, 면실유, 피마자유, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름이고, 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트이다.

일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매 중의 전구약물, 예를 들어, SDE의 용해도는 약 100mg/mL와 같거나 크다. 예를 들면, 오일-혼화성 고정 용매 중의 SDE의 용해도는 300mg/mL와 같거나 클 수 있다.

일부 실시형태에서, 제형 중의 전구약물, 예를 들어, SDE의 농도는 약 70mg/mL와 같거나 크다. 예를 들면, 제형 중의 SDE의 농도는 약 70 내지 300mg/mL, 70 내지 150mg/mL, 또는 약 70 내지 100mg/mL일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 75mg/mL 또는 약 80mg/mL이다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 0.5 내지 약 19이다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 1.1:1과 같거나 크다. 예를 들면, 고정 용매/오일 비는 약 0.8 내지 1.2:1, 약 0.65 내지 2:1, 약 1 내지 2:1, 또는 약 1 내지 3:1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 1.12:1, 약 1.18:1, 약 0.65:1, 약 2:1 또는 약 3:1이다.

일부 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 70 내지 80mg/mL이고, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.1 내지 1.2:1이다. 한 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 75mg/mL이고, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.12:1이다. 한 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 80mg/mL이고, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.18:1이다.

일부 실시형태에서, 제형 중의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도는, 약제학적으로 허용되는 오일과 오일-혼화성 고정 용매의 혼합물에 첨가되는 경우, 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도보다 크다. 예를 들면, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE일 수 있고; 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름일 수 있으며 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있고; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 0.8 내지 1.2:1일 수 있고; 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL보다 클 수 있다.

일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매 대 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비는 약 1.1:1과 같거나 크다. 예를 들면, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE일 수 있고; 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름일 수 있으며 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있고; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.1 내지 3:1일 수 있고; 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL보다 클 수 있다.

일부 실시형태에서, 제형은 연장 방출 또는 서방출 제형이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 약 5일, 또는 약 6일 이상의 작용 지속기간을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 약 10일, 약 12일, 또는 약 14일 이상의 방출 기간을 갖는다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 1보다 크고, 약제학적 제형의 작용 지속시간은 약 5일 또는 약 6일 이상이고/이거나, 약제학적 제형의 방출 기간은 약 10일, 약 12일 또는 약 14일 이상이다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 1 미만이고, 약제학적 제형의 작용 지속시간은 약 6일 미만이고/이거나, 약제학적 제형의 방출 기간은 약 14일 미만이다.

본 발명의 제형은 대상자에게 근육내 또는 피하 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 근육내 주사에 의해 투여하기에 적합하다.

일부 실시형태에서, 제형은 가용화제 및/또는 중화제를 첨가함을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 오일-혼화성 고정 용매 및 약제학적으로 허용되는 오일을 제공하는 단계(여기서, 고정 용매 대 오일의 중량비는 예비결정된 방출 기간에 기초하여 조절된다); 및 날부핀 에스테르 전구약물을 고정 용매 및 오일과 혼합하여 균질하게 용해된 용액을 제공하는 단계를 포함하여, 예비결정된 방출 기간을 갖는 날부핀 에스테르 전구약물을 포함하는 연장 방출 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 전구약물을 고정 용매 및 오일과 혼합하는 단계는 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매와 혼합하여 투명 용액을 제공한 다음 투명 용액을 약제학적으로 허용되는 오일과 혼합함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전구약물을 고정 용매 및 오일과 혼합하는 단계는 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매와 약제학적으로 허용되는 오일의 혼합물과 혼합함을 포함한다.

일부 실시형태에서, 예비결정된 방출 기간은 약 10일, 약 12일 또는 약 14일 이상이고, 고정 용매/오일 비는 약 1보다 크도록 조절된다. 예를 들면, 약 5일 또는 6일 이상의 작용 지속시간이 본 발명의 제형에 대해 의도되는 경우, 고정 용매/오일 비는 약 1보다 크도록 조절될 수 있다. 약 5일 또는 6일 이상의 작용 지속시간, 및/또는 14일 이상의 방출 기간이 본 발명의 제형에 대해 의도되는 경우, 고정 용매/오일 비는 약 1보다 크도록 조절될 수 있다. 일부 실시형태에서, 예비결정된 방출 기간은 약 14일 미만이고, 고정 용매/오일 비는 약 1 미만으로 조절될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약 6일 미만의 작용 지속시간, 및/또는 14일 미만의 방출 기간이 본 발명의 제형에 대해 의도되는 경우, 고정 용매/오일 비는 약 1 미만으로 조절될 수 있다.

본 발명은 또한 날부핀 에스테르 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매에 용해시키는 단계; 및 생성된 용액을 약제학적으로 허용되는 오일과 혼합하여 균질 용액을 제공하는 단계를 포함하여, 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 제형은 주사에 의해 투여하기에 적합하다. 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은, 오일-혼화성 고정 용매와 약제학적으로 허용되는 오일의 혼합물에 첨가되는 경우, 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도보다 큰 농도로 제형에 용해된다.

일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이다. 일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매 중의 전구약물, 예를 들어, SDE의 용해도는 약 100mg/mL와 같거나 크다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 전구약물, 예를 들어, SDE의 농도는 약 70mg/mL보다 크다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 오일은 대두유, 땅콩유, 참기름, 또는 이들의 혼합물이고; 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 또는 이들의 혼합물이다. 예를 들면, 오일은 참기름일 수 있고 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있다. 일부 실시형태에서, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 0.8 내지 1.2:1이다. 일부 실시형태에서, 제형은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여하기에 적합하다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 가용화제 및/또는 중화제를 첨가함을 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 생성된 균질 용액을 박테리아 방지 필터로 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 통증 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 제형은 SDE, 참기름 및 벤질 벤조에이트로 실질적으로 이루어지며, 여기서 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 0.8 내지 1.2:1이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL보다 크다.

일부 실시형태에서, 제형은 근육내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 제형은 통증 증상의 개시 이전 6 내지 36시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 통증 증상의 개시는 대상자의 외과 수술 동안 또는 그 이후이다. 일부 실시형태에서, 제형은 SDE 약 160mg 이하의 총 용량을 전달하도록 투여된다.

상기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명하기 위한 것이며, 발명의 추가의 비제한적인 설명을 제공하기 위해 의도된 것임을 이해해야 한다.

도 1a는 R1, AF3, AF1, AF4, R2, 및 N7 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.
도 1b는 N8 및 N9 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.
도 2는 AF3, AF1 및 AF4 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.
도 3은 AF3, AF1 및 AF4 제형(총 용량: 160mg/개)의 근육내 주사 후 개에서의 혈장 날부핀 농도를 보여준다.
도 4는 AF3, AF1 및 AF4 제형(총 용량: 160mg/개)의 근육내 주사 후 개에서의 로그 혈장 날부핀 농도를 보여준다.
도 5는 AF3, AF1 및 AF4 제형(총 용량: 160mg/개)의 근육내 주사 후 개에서의 날부핀의 흡수된 누적 상대 분획(cumulative relative fraction absorbed; CRFA)-시간 프로파일을 보여준다.
도 6은 AF1 및 F8 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.
도 7은 인간 대상자가 17mg Nubain®(날부핀-HCl)의 단일 근육내 주사 또는 증가하는 용량(75, 100, 125, 및 150mg)의 F8 제형을 제공받은 후 날부핀의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 8은 인간 대상자가 F8 제형(총 용량: 150mg/사람)의 단일 근육내 주사를 제공받은 후 날부핀의 평균 전혈 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 9는 수술 전 SDE를 제공받은 대상자에서 또는 수술 전 위약을 제공받은 대상자에서 치질 수술 후 48시간까지의 경구 케토로락(ketorolac)의 소모의 분포 통계를 보여준다.
도 10은 mITT 집단의 치질 수술 후 0 hr 내지 7일 사이의 시간 경과에 따른 조절된 VAS 스코어의 플롯을 보여준다.
도 11은 상이한 알킬 알콜을 함유하는 상이한 용매 시스템에서의 SDE의 포화 농도/용해도를 보여준다.
도 12는 N1-N5 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.
도 13은 N5, N7 및 N10 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.
도 14는 AF1, N2, 및 F8 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.
도 15는 N2, N4, N13, 및 N14 제형의 누적 용해 프로파일을 보여준다.

하기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정 실시형태들을 예시한다. 당업계의 숙련가들은 본 발명의 다수의 변화와 개질이 이의 범위에 의해 포함됨을 인지할 것이다. 따라서, 특정 실시형태들의 설명이 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

본원에서 사용되는 용어 "연장 방출(extended release)" 또는 유사 표현, 예를 들면, "서방출(sustained release)"은 활성 약제학적 성분 또는 이의 전구약물이 투여된 후 연장된 기간에 걸쳐(예를 들어, 투약으로부터 24시간 이상, 예를 들면, 3일 이상, 5일 이상, 6일 이상, 7일 이상, 또는 14일 이상) 약물 제형 또는 약제학적 제형으로부터 연속적으로 방출될 수 있음을 의미한다. 다른 관련 용어로는 "지속적인 방식으로 방출되는(released in a sustained manner)"이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "방출 기간"은 활성 성분 또는 이의 전구약물이 투여 후 흡수 및 약리학적 효과(예를 들어, 통증을 치료하기 위한)를 위해 이용 가능한 기간을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "작용의 지속시간"은 활성 성분 또는 이의 전구약물이 투여 후 목적하는 약리학적 효과, 예를 들어, 진통 효과를 나타내는 시간의 길이를 의미한다. 이것은 약물 농도가 최소 유효 농도 이상인 시간의 양에 의해 결정된다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 오일"은 용인할 수 없는 부작용을 야기하지 않으면서 활성 성분을 함유하는 약제학적 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 오일을 가리킨다. 본원에서 사용되는 용어 "치료학적으로 주사 가능한 오일"은 활성 성분을 함유하는 약제학적 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 오일을 가리키며, 이후 제형은 오일이 용인할 수 없는 부작용을 야기하지 않으면서, 임상적 또는 치료적 용도를 위해 환자에게 주사될 수 있다. 따라서, "약제학적으로 허용되는 오일"은 또한 "치료학적으로 주사 가능한 오일"을 나타낼 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "방출-제어 용액"은 제형으로부터의 활성 성분 또는 이의 전구약물의 방출 속도 또는 방출 기간을 조절하거나 제어하는데 사용될 수 있는 용액을 가리킨다.

본원에서 사용되는 용어 "오일-혼화성 고정 용매"는 약물 전달의 속도를 개질시키도록 또는 약제학적으로 허용되는 오일에서의 약물의 용해도를 개질시키도록 제형에서의 활성 성분 또는 이의 전구약물의 방출을 느리게 하는데 사용될 수 있고 오일과 혼화성인 유기 용매를 가리킨다. 약제학적으로 허용되는 오일이 첨가되기 전에 약물 또는 이의 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매에 용해시키는 것은 제형 중의 약물 또는 이의 전구약물의 농도가 이를 오일 및 고정 용매의 미리-만들어진 혼합물에 첨가되는 경우의 약물 또는 전구약물의 용해도보다 더 높아지도록 할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "가용화제"는 액체 제형에서 활성 성분 또는 이의 전구약물의 용해도를 증가시키는데 사용될 수 있고 액체 제형과 혼화성인 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "중화제"는 약물 제형의 투여 동안 또는 투여 후 생성되는 산을 중화시키는데 사용될 수 있는 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 단어 "용해시키다"(예를 들어, 완전히 용해시킨다에서와 같이) 또는 "용해된"은 균질 용액을 형성하도록 비-수성 물질(예를 들어, 고체)이 액체에 혼입되거나 혼입되게 함을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "균질하게 용해된"은 비-액체(예를 들어, 고체 또는 무정형) 화합물이 용매, 또는 용매 시스템 또는 혼합물에 완전히 용해되어, 예를 들면, 용해시키고자 하는 화합물의 입자 또는 침전물을 함유하지 않는 균질 용액을 제공함을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "주사하기에 적합한" 또는 "주사에 의해 투여하기에 적합한"은 약제학적 조성물이 주사, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 또는 근육내 주사에 의한 투여를 임상적으로 가능하도록 하고 또는 이상적이게 만드는 형태 또는 상태임을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "용해도"는 특정 온도에서 소정량의 용매에 용해될 수 있는 용질(예를 들어, 활성 성분 또는 이의 전구약물)의 최대량을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제시된 용해도는 실온(예를 들어, 25 내지 28℃)에서의 용해도이다. 용어 "포화 농도"는 용질이 더 이상 용매에 용해되지 못하고 추가량의 용질이 별도의 상으로서(예를 들어, 침전물로서) 나타나는 농도를 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 하나("a", "and"), 및 상기("the")는, 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하기 위해 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 당업계의 통상의 숙련가에 의해 고려되는 경우 평균의 허용 가능한 표준 오차 내를 의미한다. 작동/작업 실시예 외에서, 또는 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 물질의 양, 지속 기간, 온도, 작동 조건, 양의 비, 또는 반사각에 대한 것과 같은 모든 수치 범위, 양, 값, 및 백분율은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 고정 용매/오일 비, 날부핀 에스테르 전구약물의 농도, 또는 시간, 예를 들면, 개시된 방법의 각 단계에 대한 시간량의 맥락에서, 본원에서 사용되는 바와 같은 "약"은 값의 계산 또는 측정이 개시된 제형 또는 방법의 화학적 또는 물리적 특성에 상당한 영향을 미치지 않으면서 약간의 부정확성을 허용함을 나타낸다. 어떤 이유로, "약"에 의해 제공되는 부정확성이 통상의 의미로 당업계에서 달리 이해되지 않는다면, 본원에서 사용되는 "약"은 값에서 5% 이하의 가능한 변동을 나타낸다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

약제학적 제형

하나의 측면에서, 본 발명은 날부핀 에스테르 전구약물 및 방출-제어 용액을 각각 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 여기서, 상기 제형은 주사에 의한 투여에 적합하고 연장된 또는 지속된 방식으로 날부핀 에스테르 전구약물을 방출한다. 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 방출-제어 용액에 균질하게 용해된다. 방출-제어 용액은 오일-혼화성 고정 용매 및 약제학적으로 허용되는 오일을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 오일 및 오일-혼화성 고정 용매에 용해된 날부핀 에스테르 전구약물을 각각 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도는 약제학적으로 허용되는 오일과 오일-혼화성 고정 용매의 혼합물에 첨가되는 경우 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도보다 크다. 일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매 대 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비는 약 1.1:1 이상이다. 이러한 약제학적 제형은 연장된 방출 기간의 날부핀 에스테르 전구약물을 제공할 수 있다.

날부핀 에스테르 전구약물은 날부핀과 비교하여 유성 물질에서 더 양호한 용해도를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 미국 특허 제6,225,321호에 개시된 날부핀 폴리에스테르 유도체 중의 어느 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 세바코일 디날부핀 에스테르("SDE")일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 70 내지 300mg/mL, 약 70 내지 150mg/mL, 또는 약 70 내지 100mg/mL이다. 예를 들면, 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL, 약 75mg/mL, 약 80mg/mL, 약 100mg/mL, 또는 약 150mg/mL일 수 있다.

일부 실시형태에서, 고정 용매에서의 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도는 약 100mg/mL 이상이다. 또 다른 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매는 날부핀 에스테르 전구약물을 높은 농도로, 예를 들어, 약 150mg/mL 초과, 또는 약 300mg/mL 초과로 용해시킬 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 오일과 혼화성이다. 일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 또는 이의 임의의 혼합물이고, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이다. 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜에서의 SDE의 용해도는 각각 300mg/mL 초과 및 500mg/mL 초과이다.

약제학적으로 허용되는 오일은 식물성 오일일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름, 피마자유, 면실유, 대두유, 옥수수유, 해바라기유, 땅콩유, 올리브유, 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 오일은 참기름, 면실유, 또는 피마자유이다. 예를 들면, 오일은 참기름일 수 있다.

오일-혼화성 고정 용매는 약제학적으로 허용되는 오일과 혼화성인 임의의 유기 용매, 예를 들면, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매는 벤질 벤조에이트이다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름일 수 있고 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있다.

약제학적으로 허용되는 오일은 고정 용매와 혼화성이다. 제형이 피하 또는 근육내 주사에 의해 대상자에 투여되는 경우, 제형으로부터 전구약물을 연장된/제어된 방식으로 방출하도록 오일 및 고정 용매가 날부핀 에스테르 전구약물을 보유하기 위한 매트릭스를 형성할 수 있다. 고정 용매 대 오일의 중량비가 증가되는 경우, 제형으로부터의 전구약물의 방출 기간이 연장되거나 지연될 수 있다. 본 발명을 특정 이론 또는 작업 메카니즘에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 오일-혼화성 고정 용매가 제형에서 매트릭스에 전구약물을 보유하기 위한 주요 요소로서 작용하는 것으로 고려된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 고정 용매/오일 비는, 예를 들면, 3:1 또는 3으로 표현될 수 있다. 예를 들면, 0.5:1로 표현되는 고정 용매/오일 비는 0.5로 표현되는 고정 용매/오일 비와 동일하다. 고정 용매/오일 비의 범위는, 예를 들면, 1:1 내지 3:1, 1 내지 3:1 또는 1 내지 3으로 표현될 수 있다.

고정 용매/오일 비를 제어/조정함으로써, 본 발명의 제형은 제형으로부터의 날부핀 에스테르 전구약물의 방출 속도/방출 기간을 조절할 수 있다. 예를 들면, 고정 용매/오일 비가 3:1로 조절되는 경우, 제형은 0.5:1의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형보다 상당히 더 긴 방출 기간을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 0.65로 조절되는 경우에는, 전구약물의 약 99%가 투약한지 144시간에 제형으로부터 방출되고; 고정 용매/오일 비가 약 1로 조절되는 경우에는, 전구약물의 약 90%가 투약한지 144시간에 제형으로부터 방출되며; 고정 용매/오일 비가 약 2로 조절되는 경우에는, 전구약물의 약 80%가 투약한지 144시간에 제형으로부터 방출된다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 1 초과로 조절되는 경우, 본 발명의 제형은 10일, 12일 또는 14일 이상의 방출 기간을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 1 초과로 조절되는 경우, 본 발명의 제형은 5일 또는 6일 이상의 작용 지속시간을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 1 초과로 조절되는 경우, 본 발명의 제형은 14일 이상의 방출 기간을 가질 수 있거나 6일 이상의 작용 지속시간을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 1 내지 3 또는 약 1 내지 2로 조절되는 경우, 본 발명의 제형은 약 5 또는 6일 이상의 작용 지속시간, 및/또는 약 10, 12 또는 14일 이상의 방출 기간을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 1 미만으로 조절되는 경우, 본 발명의 제형은 14일 미만의 방출 기간, 및/또는 6일 미만의 작용 지속시간을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 0.5 내지 약 19이다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 0.65 내지 8:1, 약 0.65 내지 3:1, 약 0.65 내지 2:1, 약 1 내지 8:1, 약 1 내지 3:1, 약 1 내지 2:1, 또는 약 0.8 내지 1.2:1이다. 예를 들면, 고정 용매/오일 비는 약 0.5, 0.65, 0.8, 1, 1.12, 1.18, 1.2, 2, 3 또는 8일 수 있다.

일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 또는 이의 임의의 혼합물이고; 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이고; 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름, 면실유, 피마자유, 또는 이의 임의의 혼합물이다. 예를 들면, 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있고, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE일 수 있고, 오일은 참기름일 수 있으며, 여기서 벤질 벤조에이트 대 오일의 중량비("BB/오일 비")는 약 0.5 내지 약 16일 수 있다. 본 발명의 제형은 BB/오일 비를 16으로 하여 제조되는 경우 BB/오일 비를 0.5로 하여 제조된 것보다 더 긴 방출 기간을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, BB/오일 비는 약 0.65 내지 8:1, 약 0.65 내지 3:1, 약 0.65 내지 2:1, 약 1 내지 8:1, 약 1 내지 3:1, 약 1 내지 2:1, 또는 약 0.8 내지 1.2:1이다. 예를 들면, BB/오일 비는 약 0.5, 0.65, 0.8, 1, 1.12, 1.18, 1.2, 2, 3 또는 8일 수 있다. BB/오일 비가 약 1:12로 조절되는 실시형태에서, 본 발명의 제형은 약 10일, 12일 또는 14일 이상의 방출 기간, 및/또는 약 5일 또는 6일 이상의 작용 지속시간을 가질 수 있다. 특히, BB/오일 비가 약 1:12로 조절되는 경우, 본 발명의 제형은 약 14일 이상의 방출 기간, 및/또는 약 6일 이상의 작용 지속시간을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트와 벤질 알콜의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 벤질 벤조에이트와 벤질 알콜 대 약제학적으로 허용되는 오일의 조합된 중량비("BB+BA/오일 비")는 0.5 내지 19, 약 0.82 내지 19, 약 0.5 내지 16, 약 0.65 내지 8:1, 약 0.65 내지 3:1, 약 1 내지 8:1, 또는 약 1 내지 3:1일 수 있다. 일부 실시형태에서, BB+BA/오일 비는 약 0.82:1 또는 약 19:1일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 SDE, 벤질 벤조에이트, 및 참기름을 포함하며, 여기서, 상기 제형은 근육내 주사에 의해 대상자에게 투여되고, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 1:1 초과이고, 제형 중의 SDE의 농도는 70mg/mL 초과이며, 제형의 작용 지속시간은 6일 이상이다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 이를 필요로 하는 대상자에 주사하기에 적합하다. 주사 가능한 제형으로서 자격이 있기 위해서는 제형이 균질 용액 또는 균질 현택액이어야 하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 보다 특히, 주사 가능한 현탁액은 근육내 주사를 위한 약제학적으로 허용되는 현탁액으로서 사용되기 위해서는 최대 0.5 내지 5.0% 고체를 함유해야 하며 5 마이크로미터 미만의 평균 입자 크기를 가져야 한다(참조: R. M. Patel, Parenteral Suspension: an Overview, Int . J. Curr . Pharm . Res., 2010, 2(3):3-13). 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 균질하고 안정한 용액이며, 따라서, 근육내 주사에 의한 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 제형에 균일하게 용해된다.

고정 용매에서 및 오일에서의 SDE의 용해도 간의 차이로 인해, SDE의 용해도는 더 높은 고정 용매/오일 비를 갖는 제형에서 더 높은 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜에서의 SDE의 용해도는 각각 300mg/mL 초과 및 500mg/mL 초과인 반면, 참기름, 피마자유, 및 면실유에서의 SDE의 용해도는 각각 약 6mg/mL, 약 13mg/mL, 및 약 6mg/mL이다. 본 발명자들에 의해 수행된 일련의 용해도 시험에 기초하여, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비가 약 1인 경우, SDE의 용해도(즉, 포화 농도)는 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우 약 60 내지 65mg/mL이고; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비가 약 1.1인 경우, 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우의 SDE의 용해도는 약 70mg/mL이며; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비가 약 1.5인 경우, 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우의 SDE의 용해도는 약 150mg/mL이고; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비가 약 2.3인 경우, 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우의 SDE의 용해도는 약 200mg/mL이고; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비가 약 9인 경우, 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우의 SDE의 용해도는 300mg/mL 초과인 것으로 입증되었다.

일부 실시형태에서, 제형 중의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도는 약제학적으로 허용되는 오일과 오일-혼화성 고정 용매의 혼합물에 첨가되는 경우 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도보다 크다. 예를 들면, 전구약물은 SDE일 수 있고, 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있으며, 오일은 참기름일 수 있고, 고정 용매/오일 비, 예를 들어, BB/오일 비는 약 1 또는 약 0.8 내지 1.2:1로 설정하여, 예비결정된 방출 기간 또는 목적하는 작용 지속시간을 제공할 수 있다. 이 경우, 제형 중의 SDE의 농도는 다음의 제조 공정을 사용함으로써 약 60 내지 65mg/mL(BB/오일 비가 약 1인 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에서의 SDE의 용해도)에서 약 70 내지 100mg/mL로 증가될 수 있다: a) SDE를 벤질 벤조에이트에 완전히 용해시키고, b) 생성된 용액을 참기름와 혼합하여 균질 용액을 제공함. 본 발명의 이러한 제조 방법에서, SDE를 먼저 벤질 벤조에이트에 용해시켜 투명 용액을 형성한 다음 참기름와 혼합하여 균질 용액을 제공하며, 이에 의해 약 0.8 내지 1.2:1의 BB/오일 비 및 고농도의 SDE(예를 들면, 70 내지 100mg/mL)를 갖는 균질하고 안정한 제형이 제조될 수 있다. 이렇게 하여 제조된 제형은 안정하고 긴 저장 수명을 가지며, 2 내지 8℃에서 적어도 24개월 동안 저장한 후에도 여전히 균질하고 고체 입자 또는 침전물이 없다. 따라서, 제형은 근육내 주사에 의해 투여하기에 적합하다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 1.1:1 이상이다. 예를 들면, 예비결정된 방출 기간 또는 목적하는 작용 지속시간을 제공하도록, 전구약물은 SDE일 수 있고, 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있고, 오일은 참기름일 수 있고, 고정 용매/오일 비, 예를 들어, BB/오일 비는 약 1.1로 설정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도는 약제학적으로 허용되는 오일과 오일-혼화성 고정 용매의 혼합물에 첨가되고 고정 용매/오일 비가 약 1.1:1 이상인 경우 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도보다 크다.

한 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이고; 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름이며; 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트이고; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.1 내지 3:1이고; 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL 초과이다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비는 약 1.5:1 이상이다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도는 약제학적으로 허용되는 오일과 오일-혼화성 고정 용매의 혼합물에 첨가되고 고정 용매/오일 비가 약 1.5:1 이상인 경우 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도보다 크다. 한 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이고, 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름이며, 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트이다.

BB/오일이, 예를 들면, 약 1에서 약 1.5로 증가되는 경우, 제형 중의 SDE의 용해도는, 예를 들면, 약 60mg/mL에서 약 150mg/mL로 상당히 증가될 것으로 이해되어야 한다. 제형이 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우 SDE의 용해도보다 큰 SDE 농도로 제조되도록 의도되는 경우, 균질하게 용해된 용액은 단지 SDE를 벤질 벤조에이트와 혼합하여 투명 용액을 형성한 다음 투명 용액을 참기름와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 제형이 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우 SDE의 용해도와 같거나 보다 낮은 SDE 농도로 제조되도록 의도되는 경우, 균질하게 용해된 용액은 SDE를 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물과 직접 혼합함으로써, 또는 SDE를 벤질 벤조에이트로 예비 용해시킴으로써 제공될 수 있다.

일부 실시형태에서, BB/오일 비는 약 1.1:1 이상이고, 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL 초과이다. 예를 들면, BB/오일 비는 약 1.1:1일 수 있으며, 제형 중의 SDE의 농도는 약 70 내지 100mg/mL일 수 있다.

일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이고; 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름이며 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트이고; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 0.8 내지 1.2:1이고; 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL 초과이다.

일부 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 70 내지 80mg/mL이고, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.1 내지 1.2:1이다. 한 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 75mg/mL이고, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.12:1이다. 한 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 80mg/mL이고, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.18:1이다.

일부 실시형태에서, 제형은 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 가용화제는 제형 중의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도를 증가시키는데 도움을 줄 수 있으며; 그 동안에, 가용화제는 방출-제어 용액과 혼화성이다. 예를 들면, 가용화제는 알킬 알콜일 수 있다. 알킬 알콜이 날부핀 에스테르 전구약물을 용해시키는데 독립적으로 사용되는 경우, 알킬 알콜에서의 전구약물의 용해도는 비교적 낮을 수 있다. 예를 들면, 에탄올, 1-프로판올 및 t-부탄올에서의 SDE의 용해도는 각각 약 16mg/mL, 약 32mg/mL, 및 약 19mg/mL이다. 그러나, 일부 실시형태에서, 알킬 알콜이 본 발명의 제형에 첨가되는 경우, 제형에서의 전구약물의 용해도는 적어도 30%까지 증가될 수 있다. 예를 들면, 10중량%의 3급-부탄올을 제형 중의 상응하는 양의 벤질 벤조에이트를 대체하는데 사용하는 경우 제형에서의 SDE의 용해도는 약 160mg/mL에서 약 210mg/mL로 증가될 수 있다.

가용화제는 C2-C6 알킬 알콜 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있다. C2-C6 알킬 알콜은 직쇄 또는 측쇄 알킬 알콜일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 알콜은 C2-C5 알킬 알콜, 예를 들면, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2급-부탄올, 이소부탄올, 3급-부탄올, n-펜타놀, 2-펜타놀, 3-펜타놀, 2-메틸-1-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 및/또는 2,2-디메틸-1-프로판올일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 알콜은 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 및/또는 3급-부탄올일 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매 시스템(즉, 알킬 알콜, 고정 용매 및 오일의 총합) 중의 알킬 알콜의 w/w%는 약 2.5 내지 30%, 예를 들면, 2.5%, 5%, 10%, 15%, 20% 또는 30%이다. 일부 실시형태에서, 용매 시스템 중의 알킬 알콜의 w/w%는 약 10 내지 20%이다. 일부 실시형태에서, 가용화제는 최종 제형에서의 날부핀 에스테르 전구약물의 용해도는 100mg/mL 초과, 예를 들면, 150, 200, 250, 또는 300mg/mL 초과로 증가시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 가용화제는 최종 제형에서의 날부핀 에스테르 전구약물의 농도를 적어도 30%까지 증가시키는데 사용될 수 있다.

오일에서의 SDE의 낮은 용해도로 인해 고농도의 SDE를 갖는 오일-함유 제형을 제조하는 것은 도전적인 것으로 이해되어야 한다. 임상적으로, 단일 IM 주사를 위한 최대 용적으로서 인간 성인의 경우 5mL가 인용되었다. SDE의 주사 가능한 연장 방출 제형을 제조하는 경우, 유효 방출 기간이 더 길수록, 약물 부하도 더 높아야 할 것으로 예상된다. 주사 용적이 5mL 미만(근육량이 더 적은 성인의 경우에는 더욱 낮음)으로 제한된 상황에서, 약물 부하를 증가시키기 위해서는 SDE의 농도가 증가되어야 한다. 고정 용매에서의 SDE의 사전-용해 및 가용화제, 특히 에탄올의 첨가가, 각각, 제형에서의 SDE의 용해도를 상당히 증가시킬 수 있고, 이에 의해 높은 약물-부하를 갖는 SDE의 장기 방출 제형이 달성될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형 각각은 SDE, 방출-제어 용액, 및 가용화제를 포함한다. 몇몇 예에서, 방출-제어 용액은 참기름, 피마자유, 및 면실유로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 오일; 및 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜을 함유하는 오일-혼화성 고정 용매를 포함한다. 몇몇 예에서, 가용화제는 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 및 3급-부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 알콜이다. 몇몇 예에서, 용매 시스템(즉, 오일, 고정 용매, 및 가용화제의 총합) 중의 약제학적으로 허용되는 오일의 w/w%는 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60%이다. 몇몇 예에서, 용매 시스템 중의 고정 용매의 w/w%는 약 30%, 35%, 37.5%, 40%, 45%, 47.5%, 50%, 55%, 57.5%, 60%, 65%, 67.5%, 70%, 75%, 77.5%, 80%, 또는 85%이다. 몇몇 예에서, 용매 시스템 중의 가용화제의 w/w%는 약 2.5%, 5%, 10%, 15%, 20%, 또는 30%이다. 몇몇 예에서, 제형 중의 SDE의 농도는 100mg/mL 초과이고, 용매 시스템은 약 2.5 내지 30w/w%의 알킬 알콜을 포함한다. 몇몇 예에서, 제형 중의 SDE의 농도는 150mg/mL 초과이고, 용매 시스템은 약 5 내지 30%의 알킬 알콜을 포함한다. 몇몇 예에서, 제형 중의 SDE의 농도는 200mg/mL 초과이고, 용매 시스템은 약 10 내지 20%의 알킬 알콜을 포함한다. 제형은 피하 또는 근육내 주사에 의해 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다.

알킬 알콜의 첨가는 본 발명의 제형이 탁월한 안정성을 나타내면서 더 높은 SDE 농도로 제조될 수 있게 한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 2 내지 8℃에서 적어도 24시간 동안 저장된 후 고체 입자 또는 침전물을 형성하지 않는다. 게다가, 알콜의 첨가는 작은 게이지 바늘을 통해 더 용이한 주사를 가능하게 하도록 본 발명의 제형의 점도를 감소시키는데 도움을 줄 수 있다.

일부 실시형태에서, 제형은 가용화제의 존재 또는 부재하에 중화제를 추가로 포함할 수 있다. 중화제는 날부핀으로의 날부핀 에스테르 전구약물의 전환 동안 생성된 산을 중화시키는데 도움을 줄 수 있다. 예를 들면, SDE가 날부핀으로 전환되는 경우, 세바코일산이 생성될 것이다. 세바코일산의 축적은 주사 부위 자극을 야기할 수 있다. 중화제의 첨가는 주사 부위에서의 국소 자극을 완화시키도록 세바코일산을 중화시키는데 도움을 줄 수 있다. 중화제는 약제학적으로 허용되는 염기성 염일 수 있다. 예를 들면, 염기성 염은 시트레이트 염, 포스페이트 염, 카보네이트 염, 락테이트 염, 타르트레이트 염, 또는 석시네이트 염일 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기성 염은 나트륨 염 또는 칼륨 염일 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기성 염은 시트르산삼나트륨, 인산이나트륨, 중탄산나트륨, 또는 락트산나트륨일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형 각각은 SDE, 방출-제어 용액, 가용화제, 및 중화제를 포함한다.

본 발명의 약제학적 제형은 점도 개질제, 착색제, 및 방향제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 적합한 불활성 성분, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

제조 방법

일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 가열 단계 또는 복잡한 혼합 순서 없이 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 다음의 단계를 포함하여, 예비결정된 방출 기간을 갖는 날부핀 에스테르 전구약물의 연장 방출 제형의 제조 방법을 제공한다:

1) 오일-혼화성 고정 용매 및 약제학적으로 허용되는 오일을 제공하는 단계(여기서, 오일-혼화성 고정 용매 대 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비("고정 용매/오일 비")는 예비결정된 방출 기간에 기초하여 조절된다); 및

2) 날부핀 에스테르 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매 및 약제학적으로 허용되는 오일과 혼합하여, 균질하게 용해된 용액을 형성하는 단계.

일부 실시형태에서, 전구약물을 고정 용매 및 오일과 혼합하는 단계는 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매와 약제학적으로 허용되는 오일의 혼합물과 혼합함을 포함한다. 예를 들면, 예비결정된 방출 기간이 14일 초과로 설정되는 경우, 고정 용매/오일 비는 1 초과로 조절될 수 있다. 예를 들면, 고정 용매/오일 비는 약 2일 수 있다. 한 실시형태에서, 약 12g의 고정 용매와 약 6g의 오일을 포함하는 방출-제어 용액, 즉, 고정 용매와 오일의 혼합물을 먼저 제조한 다음 약 1.6g의 전구약물과 혼합할 수 있다.

일부 실시형태에서, 전구약물을 고정 용매 및 오일과 혼합하는 단계는 (a) 날부핀 에스테르 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매에 용해시켜 날부핀 에스테르 전구약물 용액(투명 용액)을 제공하는 단계, 및 (b) 치료학적으로 허용되는 오일을 단계 (a)로부터 생성된 날부핀 에스테르 전구약물 용액과 혼합하여 균질하게 용해된 용액을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 예비결정된 방출 기간이 14일 미만으로 설정되는 경우, 고정 용매/오일 비는 1 미만으로 조절될 수 있다. 예를 들면, 고정 용매/오일 비는 약 0.65일 수 있다. 한 실시형태에서, 약 1.5g의 전구약물을 약 11g의 고정 용매에 용해시켜 투명 용액을 제공할 수 있으며, 그 후 투명 용액을 약 17g의 오일과 혼합한다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 전구약물의 농도는 고정 용매와 오일의 혼합물에 첨가되는 경우 전구약물의 용해도보다 높다. 예를 들면, BB/오일 비가 약 1.1인 경우, 제형 중의 SDE 농도는 약 75mg/mL 또는 약 80mg/mL일 수 있다(약 1.1의 BB/오일 비로 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물에 첨가되는 경우 SDE의 용해도는 약 70mg/mL이다).

상기한 바와 같이, 날부핀 에스테르 전구약물은 증가된 고정 용매/오일 비를 가진 제형에서 더욱 가용성이며, 이러한 제형에서 약물 방출의 지속시간이 더 길다. 더 긴 방출 기간을 목적으로 하는 경우, 고정 용매/오일 비를 더 높은 값으로 조절할 수 있으며, 여기서 고정 용매와 오일의 혼합물에 첨가되는 경우 전구약물의 용해도는 최종 제형 중의 전구약물의 농도보다 더 높을 수 있고; 따라서, 이러한 제형은 전구약물을 방출-제어 용액(즉, 고정 용매와 오일의 혼합물)과 직접 혼합함으로써, 또는 전구약물을 고정 용매에 사전-용해시킴으로써 제조될 수 있다. 그러나, 보다 짧은 방출 기간이 예상되고, 즉, 고정 용매/오일 비가 더 낮거나, 최종 제형 중의 전구약물의 의도된 농도가 포화 농도(고정 용매와 오일의 혼합물에 첨가되는 경우 전구약물의 용해도) 이상인 경우, 제형에서의 전구약물의 용해도가 상당히 개선될 수 있도록 전구약물을 고정 용매에 사전-용해시킴으로써 제형을 제조할 수 있다. 이와 같이, 생성된 제형 중의 전구약물의 농도는 고정 용매와 오일의 용액에 첨가되는 경우 전구약물의 용해도보다 클 수 있다.

일단 균질하게 용해된 용액이 본 발명의 제조 방법에 의해, 즉, 전구약물을 방출-제어 용액과 직접 혼합함으로써 또는 전구약물을 고정 용매에 사전-용해시킴으로써 형성되면, 이들은 모두 안정한 용액일 수 있다. 일부 실시형태에서, SDE를 벤질 벤조에이트에 사전-용해시킨 다음 참기름와 혼합하여 제조된 제형은 2 내지 8℃에서 24개월 동안 안정하며, 침전물 또는 고체 입자를 형성하지 않으면서 약 0 내지 4℃에서 여전히 균질할 수 있다.

방법의 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이다.

일부 실시형태에서, 단계 (a)는 SDE와 오일-혼화성 고정 용매의 혼합물을 약 30 내지 90분 동안, 예를 들면, 약 60분 동안 교반함을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단계 (b)는 단계 (a)의 생성된 용액과 오일의 혼합물을 약 15 내지 45분 동안, 예를 들면, 약 30분 동안 교반함을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단계 (a) 및 단계 (b)는 실온에서 수행될 수 있다. 본 발명의 제형은 임의의 가열 공정 또는 SDE가 완전히 용해되도록 하는 기타의 통상 사용되는 기술 없이 제조될 수 있으며, 이에 의해 고순도의 제형이 달성될 수 있다. 더욱이, 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형을 제조하는데에는 단지 짧은 기간의 교반이 필요하다. 따라서, 본 발명의 제형은 보다 경제적이고 편리한 방식으로 제조될 수 있으며, 이것은 대규모 생산에 유익하다.

방법의 일부 실시형태에서, 오일-혼화성 고정 용매는 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있고, 약제학적으로 허용되는 오일은 참기름, 면실유, 피마자유, 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있다.

본 발명은 또한, 날부핀 에스테르 전구약물을 오일-혼화성 고정 용매에 용해시키는 단계; 및 생성된 용액을 약제학적으로 허용되는 오일과 혼합하여 균질 용액을 제공하는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법을 제공하며, 여기서, 상기 제형은 주사에 의한 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE이고; 제형 중의 SDE의 농도는 약 70mg/mL 초과이며; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 0.8 내지 1.2:1이고; 제형은 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 적합하다.

일부 실시형태에서, 고정 용매는 벤질 벤조에이트일 수 있고 오일은 참기름일 수 있으며, 여기서, 벤질 벤조에이트 대 오일의 중량비("BB/오일 비")는 약 0.5 내지 약 16일 수 있다. 일부 실시형태에서, BB/오일 비는 약 0.65 내지 약 3이다. 일부 실시형태에서, BB/오일 비는 약 0.65 내지 약 2이다. 또 다른 실시형태에서, BB/오일 비는 약 1 내지 3 또는 약 1 내지 2이다. 일부 실시형태에서, 방출 기간이 약 5 또는 6일의 작용 지속시간을 제공하도록 예비결정되는 경우, BB/오일 비는 약 1.1로 조절될 수 있다. 따라서, 방출 기간이 6일 초과의 작용 지속시간을 제공하도록 예비결정되는 경우, BB/오일 비는 약 1.1 초과로 조절될 수 있고; 방출 기간이 6일 미만의 작용 지속시간을 제공하도록 예비결정되는 경우, BB/오일 비는 약 1.1 미만으로 조절될 수 있다.

방법은 각각 가용화제 및/또는 중화제를 첨가함을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가용화제 및/또는 중화제는 전구약물과 혼합하기 전에 방출-제어 용액에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 가용화제 및/또는 중화제를 방출-제어 용액에 첨가한 다음 전구약물과 혼합할 수 있다. 대안적으로, 제형은 전구약물을 고정 용매와 가용화제 및/또는 중화제의 혼합물과 먼저 혼합한 다음 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일, 오일-혼화성 고정 용매, 가용화제, 및 중화제는 본 발명의 제형에 대해 기재된 것들과 동일하다.

방법의 일부 실시형태에서, 가용화제는 알킬 알콜, 예를 들면, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 및/또는 3급-부탄올일 수 있고; 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE일 수 있다. 일부 실시형태에서, 가용화제는 에탄올일 수 있다. 알킬 알콜의 첨가는 최종 제형에서의 SDE의 용해도를 상당히 증가시킬 수 있으며, 이에 의해 긴 방출 기간을 갖는 고 약물 부하 제형이 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 알콜은 최종 제형 중의 SDE의 농도를 100mg/mL 초과, 예를 들면, 150, 200, 250, 또는 300mg/mL 초과로 증가시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 알콜은 최종 제형 중의 SDE의 농도를 적어도 30%까지 증가시키는데 사용될 수 있다. 알킬 알콜은 SDE가 용매 시스템에 첨가되기 전에 방출-제어 용액에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 알킬 알콜은 SDE가 고정 용매와 혼합되기 전에 고정 용매에 첨가될 수 있다.

방법의 일부 실시형태에서, 중화제는 시트르산삼나트륨, 인산이나트륨, 중탄산나트륨, 및 락트산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 염일 수 있다. 염기성 염은 전구약물을 방출-제어 용액과 혼합하기 전 또는 후에 제형에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 염기성 염은 고정 용매가 전구약물과 혼합되기 전 또는 후에 제형에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 중화제는 본 발명의 제형의 투여 전에 제형과 혼합될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 균질하게 용해된 용액을 박테리아 방지 필터, 예를 들면, Millipore 0.22㎛ 필터로 여과함을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 침전물 또는 고체 입자 없는 균질하게 용해된 용액이어서, 이들은 약물의 완전한 또는 거의 완전한 회복(recovery)과 함께 여과에 의해 쉽게 멸균될 수 있다.

연장된 방출 기간/더 낮은 방출 속도

일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 연장된 방출 기간의 날부핀 에스테르 전구약물을 제공한다. 예를 들면, 날부핀 에스테르 전구약물의 방출 속도/기간은 날부핀 에스테르 전구약물이 살아있는 대상자에서의 실제 방출 속도보다 더 높은 속도로 제형으로부터 방출되도록 고안된 시험관내 용해 실험을 통해 입증 또는 추정될 수 있다. 제형이 용해 실험에서 더 낮은 용해 속도를 보이는 경우, 제형이 살아있는 대상자에서 더 긴 방출 기간(또는 더 낮은 방출 속도)을 가질 수 있을 것으로 예상된다. 용해 속도는 계면, 온도 및 용매 조성의 특정 조건하에서 단위 시간당 제형으로부터 용해 매질에 들어가는 전구약물, 예를 들어, SDE의 양으로서 정의될 수 있다. 날부핀 에스테르 전구약물의 용해는 제형을 큰 용적의 용해 매질에 조심스럽게 적하함으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, 제형의 용적은 50 내지 150㎕일 수 있고 용해 매질의 용적은 200 내지 1000ml, 예를 들면, 500ml일 수 있다. 용해 매질은 계면활성제를 가진 완충액, 예를 들면, 1% tween 80 및 6.0의 pH를 가진 인산염-완충 염수(PBST)일 수 있다. 그후, 용매 매질을 교반할 수 있으며, 생성된 매질의 샘플을 예비결정된 시간 간격으로 배출시킬 수 있다. 실험 종료 전에, HCl을 생성된 매질에 첨가하여 날부핀 에스테르 프로드럭의 100% 방출을 가능하게 할 수 있으며 샘플은 채취하여 날부핀 에스테르 전구약물의 방출 속도를 계산하는데 있어서 100%의 기준점으로서 사용될 수 있다. 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE일 수 있다. 예를 들면, 제형의 용해 프로파일은 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 0.5, 약 0.65, 약 1, 약 2, 약 3, 및 약 16인 경우, 날부핀 에스테르 전구약물의 총량의 약 50%를 제형으로부터 시험관내 매질로 방출시키기 위한 시간은 각각 약 15 내지 25분, 약 20 내지 30분, 약 35 내지 45분, 약 50 내지 60분, 약 85 내지 95분, 및 약 120 내지 130분일 수 있다. 고정 용매/오일 비가 증가되는 경우, 제형으로부터의 전구약물의 용해 속도는 감소될 수 있는 것으로 입증된다. 제형의 보다 낮은 시험관내 용해 속도는 살아있는 대상자에서 더 긴 방출 기간(또는 더 낮은 시험관내 방출 속도)를 반영할 수 있다.

본 발명의 제형의 방출 속도/기간, 또는 시험관내 용해 속도와 생체내 방출 기간/방출 속도 간의 상기한 상관관계는 본 발명의 제형을 살아있는 대상자에 투여한 후 날부핀의 생체내 이용율 및 약동학적 파라미터를 평가함으로써 추가로 평가되거나 입증될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 날부핀 에스테르 전구약물 제형은 주사를 통해 살아있는 대상자에 투여될 수 있다. 날부핀 에스테르 전구약물은 SDE일 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사는 피하일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 주사는 근육내일 수 있다. 대상자는 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 또는 설치류일 수 있거나, 대상자는 인간일 수 있다. 혈액 샘플은 제형 투여 전에 및 제형 투여 후 다양한 시점에서, 예를 들면, 투여 후 처음 144 또는 360시간에 걸쳐 대상자로부터 채혈될 수 있다. 예를 들면, 혈액 샘플은 투여 후 1, 2, 6, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120 및 144시간에 채혈될 수 있다. 대안적으로, 혈액 샘플은 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 24시간에 또는 투여 후 유사한 간격으로, 및 투여 후 12일 이하 동안 규칙적인 간격으로 채혈될 수 있다. 날부핀의 전혈 또는 혈장 농도가 그후 혈액 샘플에 대해 결정될 수 있다. 예를 들면, 날부핀의 혈장 및 전혈 농도는 실시예 3 및 4에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 0.65로 조절되는 경우, 전구약물의 약 99%가 투약한지 144시간에 제형으로부터 방출될 수 있고; 고정 용매/오일 비가 약 1로 조절되는 경우, 전구약물의 약 90%가 투약한지 144시간에 제형으로부터 방출될 수 있으며; 고정 용매/오일 비가 약 2로 조절되는 경우, 전구약물의 약 80%가 투약한지 144시간에 제형으로부터 방출될 수 있다. 고정 용매/오일 비가 증가되는 경우, 제형의 생체내 방출 기간이 연장되거나 지연될 수 있는 것으로 나타나며, 이것은 시험관내 용해 실험에 의해 입증된 결과와 일치한다.

일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 약 1, 예를 들어, 1.12로 조절되는 경우, 본 발명의 제형은 약 10일, 12일 및 14일 이상의 방출 기간 및 약 5 또는 6일 이상의 작용 지속시간을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비를 약 1, 예를 들어, 0.65보다 낮게 조절하여, 6일 미만, 예를 들면, 약 4일의 작용 지속시간을 갖는 제형을 제공할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 고정 용매/오일 비를 약 1.1 초과, 예를 들어, 2로 조절하여, 약 5일 및 6일 이상, 예를 들면, 6일 초과의 작용 지속시간을 갖는 제형을 제공할 수 있다.

한 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 통증 완화를 필요로 하는 대상자에 근육내 투여되며 날부핀의 혈장 또는 전혈 농도는 투약한지 6 내지 12시간 내에 1ng/mL 만큼이나 도달할 수 있으며 이 농도는 투여한지 12일 이상 동안 머무를 수 있다. 한 실시형태에서, 날부핀의 혈장 또는 전혈 농도는 투약한지 12 내지 24시간 내에 3ng/mL 만큼이나 도달할 수 있으며 이러한 농도의 날부핀은 투약한지 7일 이상 동안 유지될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 날부핀의 혈장 또는 전혈 농도는 투약한지 12 내지 24시간 내에 3ng/mL 만큼이나 도달할 수 있으며 투약한지 9일 이상 동안 상기 농도에서 유지된다.

약동학적 파라미터는 또한 전혈 또는 혈장 날부핀 농도로부터 계산될 수 있으며, 예를 들면, 혈장 또는 전혈 중의 최대 날부핀 관찰 농도(C_max)가 결정될 수 있다. C_max까지의 시간(T_max), 반감기(T_{1 /2}), 평균 체류 시간(MRT), 및 곡선하 면적(0시간에서 마지막 정량 가능한 날부핀 측정(AUC_{0 -t}) 및 무한대로 외삽된 0시간(AUC_{0 -inf}))이 또한 결정될 수 있다. 예를 들면, 날부핀의 혈장 및 전혈 농도 및 본 발명의 제형의 약동학적 파라미터는 실시예 3 및 4에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

근육내 주사를 통해 대상자에 투여 후, 일부 실시형태에서 본 발명의 제형은 다음의 생체내 특징들을 나타낸다: (a) 날부핀의 피크 혈장 수준이 투여한지 45 내지 66시간 내에 발생하고(T_max); (b) 투여 후의 날부핀의 평균 제거 반감기(T_{1 /2})는 약 56 내지 90시간이다.

일부 실시형태에서, 투여 후 날부핀의 혈장 또는 전혈 농도는 본 발명의 제형의 진통 효과의 개시 및 작용 지속시간을 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 날부핀의 수득된 혈장 또는 전혈 농도를 진통 효과를 나타내는 것으로 보고된 날부핀의 혈장 또는 전혈 농도와 비교할 수 있다. 일반적으로, 근육내 주사를 통한 본 발명의 약제학적 제형의 투여에 의해, 진통 효과의 개시는 투여한지 약 6 내지 36시간 내에 발생할 수 있고 작용의 지속시간은 약 6 내지 약 12일일 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용의 지속시간은 약 5일, 약 6일, 약 9일, 또는 약 12일 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용의 지속시간은 3, 6, 9, 10, 12, 또는 14일 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형의 작용 지속시간은 약 5 또는 6일 이상이다. 또 다른 실시형태에서, 제형의 작용 지속시간은 약 7일 이상이다. 진통 효과에 대한 개시 시간은 투약, 개인의 반응, 및 추구하는 통증 완화의 유형에 따라 좌우될 수 있다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 제형은 약 0.8 내지 1.2의 BB/오일 비로 제조되며, 여기서 SDE 농도는 약 75mg/mL이다. 일부 실시형태에서, 이러한 제형은, 단일 용량의 150mg의 SDE가 투여되는 경우, 약 6일 이상 동안 날부핀의 혈중 농도를 > 3ng/mL로, 약 12일 이상 동안 > 1ng/mL로 유지할 수 있다. 증가된 BB/오일 비를 갖는 제형은 6일 초과의 작용 지속시간을 가질 수 있다. 유사하게, 제형이 6일보다 짧은, 예를 들어, 3 또는 5일일의 작용 지속시간을 제공하도록 의도된다면, BB/오일 비는 감소될 수 있다.

본 발명의 제형의 작용의 지속시간은 고정 용매/오일 비 뿐만 아니라 제형 중의 전구약물의 농도, 및 투여되는 총 투여량에 따라 좌우될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 제형 중의 전구약물의 농도, 및 투여되는 총 투여량은 목적하는 기간 동안 유효 혈중 농도를 제공하도록 필요에 따라 조절될 수 있다.

통증의 치료

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형에 의해 수술후 통증 또는 다른 유형의 장기간 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 통증의 치료는 대상자의 통증 평가를 강도 규모에 따라 평가함으로써 평가될 수 있다. 예를 들면, 통증에 대한 통증 시각 척도(Visual Analog Scale; VAS)를 사용하여 대상자의 통증 강도를 스코어링할 수 있다(참조: Psychol Med. 1988 Nov;18(4):1007-19). 통증 VAS는 대상자가 자신의 통증 강도 수준을 표시하도록 요청되는 일차원성 강도 척도이다. 예를 들면, 통증 강도는 통증 자가 조절(patient-controlled analgesia; PCA)의 최초 사용 직전에 시작하여, 및 수술 후 1±0.1, 2±0.1, 3±0.1, 4±0.25, 8±0.5, 12±0.5, 16±0.5, 20±0.5, 24±1, 28±1, 32±2, 36±2, 40±2, 44±2, 48±2시간에 평가될 수 있으며, 3 내지 7일 동안 아침 및 저녁으로 뿐만 아니라 배변 운동과 같은 특별한 상황 동안 평가될 수 있다. 예를 들면, 통증 자가 조절은 케토롤락(ketorolac)이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 수술 절차 이전에 대상자에 투여될 수 있다. 예를 들면, 수술 절차는 치핵 절제술일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 제형은 수술 전 6 내지 36시간에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 150mg의 SDE가 수술 전에 투여된다. 그후 통증 강도는 수술 후, 예를 들면, 수술한지 48시간 후에 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 통증은 VAS 통증 척도로 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형을 투여받은 대상자는 위약을 투여받은 대상자보다 48시간에 걸쳐 더 낮은 VAS 통증 스코어를 갖는다. 예를 들면, 통증 치료의 평가는 실시예 4에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

통증의 치료는 또한 수술후 진통제, 즉, 구제 의약(rescue medicine), 예를 들면, 케토롤락의 대상자 사용을 평가함으로써 평가될 수 있다. 예를 들면, 대상자의 수술후 진통제의 최초 사용 시간을 평가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 수술 전에 본 발명의 제형이 투여된 대상자는 위약을 투여받은 대상자에 비해 수술후 진통제 사용 전 더 긴 기간을 갖는다. 예를 들면, 통증의 치료는 실시예 4에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.

통증의 치료는 또한 본 발명의 제형의 투여 후 대상자의 날부핀 유효 혈중 농도를 평가함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고정 용매/오일 비가 증가되는 경우, 날부핀의 유효 혈중 농도에 도달하는 시간이 더 길어질 수 있으며, 이에 따라 제형의 작용 개시가 더 느려질 수 있다. 따라서, 제형을 이를 필요로 하는 대상자에 투여하는 시간은 제형의 목적하는 작용 개시에 따라 조절할 수 있다. 예를 들면, 고정 용매/오일 비가 약 0.65, 약 1, 또는 약 2인 경우, 투여한지 1시간 후의 날부핀의 혈중 농도는 각각 약 28ng/mL, 약 11ng/mL, 또는 약 7ng/mL일 수 있다. 일부 실시형태에서, 예를 들면, 살아있는 대상자, 예를 들어, 개에서 날부핀의 유효 혈중 농도가 약 5ng/mL인 경우, 약 2의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 통증 증상의 개시 약 1시간 전에 대상자에게 투여될 수 있는 반면; 약 0.65의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 통증 증상의 개시 약 30분 전에 대상자에게 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 통증 치료방법은 약 0.8 내지 1.2, 예를 들어, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 본 발명의 제형을 통증 증상의 개시 6 내지 36시간 전에 이를 필요로 하는 대상자, 예를 들어, 인간에게 투여함을 포함하며, 여기서, 제형은 근육내 주사를 통해 대상자에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 통증 증상의 개시 12 내지 36시간 전에 투여될 수 있다. 몇몇 다른 실시형태에서, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 통증 증상의 개시 12 내지 24시간 전에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 75mg/mL이고, 이러한 제형은 SDE 150mg 이하의 총 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 통증 치료방법은 약 1.18의 고정 용매/오일 비를 갖는 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 대상자, 예를 들어, 개에게 투여함을 포함한다. 한 실시형태에서, 제형 중의 SDE의 농도는 약 80mg/mL이고, 이러한 제형은 SDE 160mg 이하의 총 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 수술후 통증을 치료하기 위한 것이며, 여기서, 통증 증상의 개시는 대상자에서의 외과 수술 동안 또는 외과 수술 후이다. 외과 수술의 예는 공통 타입의 일반 수술, 예를 들면, 탈장 수술, 치질 수술, 복부 수술, 산부인과적 수술, 성형 수술, 정형외과 수술, 이비인후과 수술, 남성 생식기 시술, 및 치과 수술을 포함한다. 일부 실시형태에서, 외과 수술은 치질 수술이다. 특정 실시형태에서, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 외과 수술 12 내지 36시간 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 외과 수술 12 내지 24시간 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 제형은 SDE, 참기름 및 벤질 벤조에이트를 함유하며, 여기서 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 0.8 내지 1.2:1이고; 제형 중의 SDE의 농도는 약 75mg/mL이다. 특정 실시형태에서, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 SDE 150mg 이하의 총 용량으로 인간에게 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 본 발명의 약제학적 제형을 통증 증상 개시 6 내지 36시간 전에 근육내 주사를 통해 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하여, 장기간 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 장기간 통증의 예는 분만통, 만성 요통, 및 만성 관절통을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 통증 증상의 개시 약 12 내지 36시간 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, 약 1.12의 고정 용매/오일 비를 갖는 제형은 SDE 150mg 이하의 총 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 제형은 고정 용매/오일 비를 약 0.8 내지 1.2로 하고 SDE 농도를 약 75mg/mL로 하여 제조되며, SDE 150mg 이하의 총 용량으로 근육내 투여된다. 이러한 경우에, 제형의 작용 개시는 투약한지 약 6 내지 36시간, 또는 약 12 내지 36시간 이내일 수 있으며; 제형의 작용 지속시간은 약 6일, 약 7일, 또는 약 9일일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 고정 용매/오일 비를 약 0.65로 하고 SDE 농도를 약 50mg/mL로 하여 제조되며, SDE 약 160mg 이하의 총 용량으로 근육내 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 고정 용매/오일 비를 약 2로 하고 SDE 농도를 약 80mg/mL로 하여 제조되며, SDE 약 160mg 이하의 총 용량으로 근육내 투여된다.

일부 실시형태에서, 제형은 약 50 내지 160mg/mL, 또는 약 70 내지 100mg/mL의 농도로 투여되며, 이때 총 투여량은 약 75 내지 160mg, 또는 약 150 내지 160mg이다. 예를 들면, 농도는 약 50, 75, 80, 100, 또는 150mg/mL일 수 있고; 총 용량은 약 75, 100, 125, 150, 또는 160mg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 75mg/mL의 농도 및 약 150mg의 총 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 약 50mg/mL, 또는 약 80mg/mL의 농도, 및 약 160mg의 총 용량으로 투여된다.

실시예

실시예 1. 다양한 BB/오일 비를 갖는 본 발명의 제형의 시험관내 방출 연구

(1) 본 발명의 제형의 제조

다양한 SDE 농도(50 내지 150mg/mL) 및 벤질 벤조에이트 대 참기름("BB/오일 비"), 또는 벤질 벤조에이트와 벤질 알콜의 혼합물 대 참기름("BB+BA/오일 비")의 다양한 중량비(0.5 내지 19)를 갖는 8가지 본 발명의 제형은 표 1A 및 표 1B에 기초하여 제조하였다. 이들 중에서, AF4, R2, N7 및 N9 제형은 하기 방법 A에 따라 제조하였다.

방법 A:

용매 시스템(즉, 벤질 알콜을 갖거나 갖지 않는 벤질 벤조에이트와 참기름의 혼합물)은 각각 각 성분을 표 1A 및 표 1B에 열거된 목적하는 중량/중량 퍼센트(w/w %)에 상응하는 예비결정된 용적으로 혼합함으로써 제조하였다. 생성된 용매 혼합물을 실온에서 보텍싱 또는 교반하여 각 성분을 완전히 혼합하였다. 예비결정된 양의 SDE를 각각 표 1A 및 1B에 열거된 SDE 농도에 기초하여 칭량한 다음 상응하는 용매 혼합물을 함유하는 정량 플라스크에 첨가하였다. 정량 플라스크를 거꾸로 하여 진탕시킴으로써 생성된 혼합물을 완전히 혼합하여 최종 제형을 제공하였다.

R1, AF1, AF3 및 N8 제형은 다음 방법 B에 따라 제조하였다.

방법 B:

예비결정된 양의 SDE를 각각 표 1A 및 1B에 열거된 SDE 농도에 기초하여 칭량한 다음 표 1A 및 표 1B에 열거된 목적하는 중량/중량 퍼센트(w/w %)에 상응하는 예비결정된 용적의 벤질 벤조에이트, 또는 벤질 벤조에이트와 벤질 알콜의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 보텍싱 또는 교반에 의해 혼합하여 SDE를 완전히 용해시켰다. 그후, 예비결정된 용적의 참기름을 벤질 벤조에이트, 또는 벤질 벤조에이트와 벤질 알콜의 혼합물, 및 SDE의 생성된 혼합물에 첨가하여 최종 제형을 제공하였다.

표 1A. 다양한 BB/오일 비를 갖는 본 발명의 제형

표 1B. 다양한 BB+BA/오일 비를 갖는 본 발명의 제형

(2) 시험관내 용해 실험:

다음의 시험관내 용해 실험 및 UPLC 분석을 표 1A 및 표 1B에 열거된 제형에 대해 수행하였다.

제형 각각으로부터의 SDE의 용해/방출 속도는 각각 시험관내 용해 실험에 의해 평가하였다. 용해 매질은 0.1% tween 80을 갖는 PBST 완충액(pH 6.0)이었다. 각 실험에 대해, 500mL 매질을 600mL 비이커에 배치하고 상부의 기포를 제거하였다. 표 1A 및 표 1B에 열거된 각각의 SDE 제형 50 내지 150㎕를 각각 조심스럽게 매질에 적하하였다(각 실험에서, 적하한 제형은 동량, 즉, 약 7.5mg의 SDE를 함유하였다). 매질의 온도는 실온(약 25 내지 28℃)으로 설정하였으며, 교반 속도는 약 360rpm으로 설정하였다. 생성된 매질 5mL를 예비결정된 시간 간격으로 배출시켰다. 6N HCl 200㎕를, 산성 조건에서 SDE의 100% 방출을 가능하게 하기 위해 실험 종료 시점 20분 전에 생성된 매질에 첨가하였다. 종료 시점에서 생성된 매질의 5mL를 수집하고, 각 시간 간격에서 SDE의 용해 속도를 계산하는데 있어서 100% 방출의 기준점으로서 취하였다.

UPLC 분석

시험관내 용해 실험에서 수집된 샘플 각각에서의 SDE의 농도는 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)로 측정하였다. 표준 용액을 제조하였다. UPLC 분석은 하기 조건하에서 ACQUITY UPLC 에틸렌 브릿징된 하이브리드(BEH) C18, 1.7㎛, 2.1*50 mm 컬럼을 사용함으로써 수행하였다:

* 완충액 A: 아세테이트 완충액.

제형 각각의 축적된 SDE 용해 프로파일이 도 1a 및 도 1b에 플롯팅되어 있다.

도 1a에서, BB/오일 비가 0.5에서 16으로 증가되는 경우, 제형으로부터의 SDE의 용해 속도는 감소되는 것, 즉, 제형으로부터의 SDE의 방출 기간은 연장되는 것을 알 수 있다. 예를 들면, BB/오일 비가 약 0.5(R1)인 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 15 내지 25분이고; BB/오일 비가 약 3(R2)인 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 85 내지 95분이고; BB/오일 비가 약 16(N7)인 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 120 내지 130분이었다. 도 1b에서, 도 1a에서 관찰된 동향은 고정 용매가 벤질 벤조에이트와 벤질 알콜의 혼합물인 경우에도 여전히 존재하는 것을 알 수 있다.

결과는 본 발명의 제형으로부터의 SDE의 시험관내 방출 속도/방출 기간이 용매 시스템의 고정 용매/오일 비, 예를 들어, BB/오일 비에 의해 조절 또는 제어될 수 있음을 나타낸다. 더 긴 방출 기간이 의도되는 경우, 제형에서의 고정 용매/오일 비는 필요에 따라 증가될 수 있다.

시험관내 및 생체내 데이터 간의 상관관계는 개발 시간을 단축시키고 제형을 최적화하기 위해 약제학적 개발 동안 종종 사용된다. '70년대 후반 및 '80년대 초반에 보고된 여러 연구들은 이러한 상관관계의 기본적인 신뢰도를 확립하였다(참조: Pharm.Res.1990,7,975-982). 시험관내-생체내 상관관계의 다양한 정의들은 연장 방출 투여형의 시험관내 특성(통상적으로 약물 용해 또는 방출의 속도 또는 정도)과 관련 생체내 반응, 예를 들어, 혈장 약물 농도 또는 흡수된 약물의 양 간의 관계를 설명하는 예측적 수학 모델로서 제안되었다. 이러한 개념하에서, 본 발명의 제형의 고정 용매/오일 비가 증가되는 경우, 제형은 증가된/연장된 생체내 방출 기간을 가질 수 있는 것으로 고려된다.

실시예 2 방법 A와 방법 B 간의 비교

(1) BB/오일 비가 약 1인 경우 방법 A에 의해 제조되는, 침전물을 갖는 현탁액

두 개의 샘플(1 및 2)은 SDE를 참기름와 벤질 벤조에이트의 혼합물에 직접 첨가함으로써 제조하였다(즉, 실시예 1의 방법 A). 샘플 1에서, 5.5mL 참기름 및 4.5mL 벤질 벤조에이트를 먼저 혼합하여 유성 용매 혼합물을 형성하였다. 그후, 750mg의 SDE를 용매 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 적어도 2시간 동안 초음파처리하고, 실온에서 밤새 방치한 다음 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상부 투명 용액을 수집한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 적용하였다. 샘플 2는 SDE의 양을 1000mg으로 변경하는 것을 제외하고는 샘플 1을 제조하기 위한 방법에 따라 제조하였다. 샘플 1 및 2에 대해, "SDE의 원래 첨가된 중량" 대 "벤질 벤조에이트와 참기름의 용적"의 비는 각각 75mg/mL 및 100mg/mL이었다. 샘플 1 및 2 둘 다에 대해, 침전물을 갖는 현탁액은 SDE를 유성 혼합물에 첨가한 직후 형성되었다. 2시간에 걸쳐 초음파처리하고 실온에서 밤새 방치한 후, 생성된 혼합물에 SDE의 가시적인 고체 입자가 여전히 존재하였다.

(2) BB/오일 비가 약 1인 경우 방법 B에 의해 제조된 균질 용액

네 개의 샘플(3 내지 6)을 실시예 1의 방법 B에 따라 제조하였다. 구체적으로, 샘플 3에서, 2.25mL의 벤질 벤조에이트 및 375mg의 SDE를 먼저 혼합하고 교반하여 투명 용액을 형성하였다. 그후, SDE가 용액에 균질하게 용해되도록 2.75mL의 참기름을 투명 용액에 첨가하여 균질 용액을 제공하였다(생성된 SDE 농도 75mg/mL; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 용적비는 45:55임). 샘플 4는 2mL 벤질 벤조에이트 및 3mL 참기름을 사용하는 것을 제외하고는 샘플 3을 제조하는 방법에 따라 제조하였다(생성된 SDE 농도 75mg/mL; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 용적비는 40:60임). 샘플 5는 2.5mL 벤질 벤조에이트 및 2.5mL 참기름을 사용하는 것을 제외하고는 샘플 3을 제조하는 방법에 따라 제조하였다(생성된 SDE 농도 75mg/mL; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 용적비는 50:50임). 샘플 6은 500mg SDE를 사용하는 것을 제외하고는 샘플 3을 제조하는 방법에 따라 제조하였다(생성된 SDE 농도 100mg/mL; 벤질 벤조에이트 대 참기름의 용적비는 45:55임). 그후, 샘플 3 내지 6을 동결-해동 시험에 적용하여 이들의 물리적 안정성을 확인하였다. 동결-해동 시험은 샘플 각각을 약 0 내지 4℃에서 약 12시간 동안 냉각시키고, 냉각된 샘플 각각을 실온에서 약 12시간 동안 가온시키고, 냉각 및 가온 단계를 2회 연속 반복함으로써 수행하였다. 샘플 3 내지 6 모두는 동결-해동 시험 후 투명하고 균질하게 있었다. 생성된 샘플들을 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 각 샘플의 상부 용액을 각각 수집한 다음 HPLC 분석에 적용하였다.

(3) 샘플 1 내지 6의 HPLC 분석

HPLC 분석은 컬럼 Waters Xbridge RP18, 4.6mm X 250mm, 3.5㎛ 컬럼(Part No.: 186003964) 및 다음의 조건을 사용하여 수행하였다:

유량: 0.6ml/min

주사 용적: 10㎕

실시 시간: 70분

검출기: UV 파장 280nm

컬럼 온도: 35℃

샘플 온도: 25℃

구배 프로그램 :

이동상 A는 아세테이트 완충액이고, 이동상 B는 메탄올이었다. 원심분리된 샘플 1 내지 6으로부터의 각각의 상부 용액 1.0mL를 수집한 다음 아세토니트릴로 100mL로 되도록 희석시켰다. 생성된 용액을 HPLC 분석에 개별적으로 그리고 별도로 적용하였다. HPLC 분석의 결과를 사용하여 원심분리된 샘플 1 내지 6 중의 용해된 SDE의 농도를 계산하였으며, 데이터는 표 2에 요약되어 있다.

표 2. 방법 A 및 방법 B에 의해 제조되는 제형들 간의 비교.

표 2에서, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 다음 식으로 계산하였다:

중량비 = 용적비 *1.118/0.917

상기 식에서, 1.118(g/cm³)은 벤질 벤조에이트의 밀도를 나타내고, 0.917(g/cm³)은 참기름의 밀도를 나타낸다. "첨가된 SDE 농도"는 "SDE의 원래 첨가된 중량" 대 "벤질 벤조에이트와 참기름의 원래 첨가된 용적"의 비를 나타낸다. "계산된 SDE 농도"는 각각의 샘플을 원심분리한 다음 생성된 상청액을 HPLC로 분석함으로써 수득된 샘플 1 내지 6의 계산된 SDE 농도를 나타낸다.

BB/오일 비가 약 1로 설정된 경우, 방법 A에 따라 제조된 샘플 - 즉, 샘플 1 및 2 - 은 모두 침전물을 갖는 현탁액 형태인 반면, 방법 B에 따라 제조된 샘플 - 즉, 샘플 3 내지 6 - 은 모두 균질 용액 형태인 것을 표 2로부터 알 수 있다. 샘플 1 및 2에 대해, "첨가된 SDE 농도" 및 "계산된 SDE 농도" 간의 차이는 20% 초과의 SDE가 제형에서 고체 입자를 형성함을 나타내며, 이것은 근육내 주사 현탁액에 대해 허용 가능한 "최대 0.5 내지 5.0% 고체"의 한계를 크게 초과하였다(참조: R. M. Patel, Parenteral Suspension: an Overview, Int . J. Curr . Pharm . Res., 2010, 2,3:3-13). 또한, 가시적인 고체 입자는 샘플 1 및 2의 평균 입자 크기가 5 마이크로미터(즉, 자격있는 근육내 주사 현탁액에 대한 상한)보다 훨씬 크다는 것을 나타내었다. 게다가, 샘플 1 및 2의 "계산된 SDE 농도"는 BB/오일 비가 약 1로 설정된 경우, 방법 A에 의해 제조된 제형 중의 SDE의 포화 농도가 대략 60 내지 65mg/mL임을 나타내었다.

샘플 3 내지 6에 대해, "첨가된 SDE 농도" 및 "계산된 SDE 농도" 간의 차이는 유의하지 않음을 알 수 있으며, 이는 방법 B에 의해 제조된 균질 제형이 3회 사이클의 동결-건조 단계에 의해 시험된 후에도 안정하였음을 의미한다. 상기 데이터는 또한 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비가 약 0.8 내지 1.2:1의 범위인 경우, 방법 B에 의해 제조된 본 발명의 제형은 100mg/mL 이하의 SDE 농도를 가지면서 균질하고 안정할 수 있음을 입증한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 약 0.8 내지 1.2:1의 BB/오일 비에서, 70 내지 100mg/mL, 예를 들면, 75mg/mL의 SDE 농도를 갖는 균질하고 안정한 제형을 형성할 수 있다. 70mg/mL 초과의 SDE 농도는 선행 기술에 의해 제안된 주사 용적과 비교하여 주사 용적을 크게 감소시킬 수 있다.

BB/오일 비가, 예를 들면, 약 1에서 약 1.5로 증가되는 경우, BB와 오일의 혼합물 중의 SDE의 용해도는, 예를 들면, 약 60mg/mL에서 약 150mg/mL로 상당히 증가될 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 약 1.5의 BB/오일 비를 갖는 균질하게 용해된 제형은, 의도된 SDE 농도가 150mg/mL보다 낮다면, 방법 A 또는 방법 B 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 약 1.5의 BB/오일 비를 갖는 제형이 150mg/mL 초과의 SDE 농도로 제조될 필요가 있는 경우, 균질하게 용해된 제형을 달성하는데 방법 B가 사용되어야 한다.

실시예 3. 본 발명의 제형의 (개에서) 시험관내 및 생체내 연구

(1) 본 발명의 제형의 제조

세 가지 SDE 제형(AF3, AF1, 및 AF4)은 표 3에 열거된 농도 및 BB/오일 비에 기초하여 제조하였다. AF4는 실시예 1의 방법 A에 따라 제조하였으며; AF3 및 AF1은 실시예 1의 방법 B에 따라 제조하였다.

표 3. 개에서 시험관내 및 생체내 연구를 위한 본 발명의 제형

(2) 본 발명의 제형의 안정성

그후, AF3, AF1 및 AF4 제형을 동결-해동 시험에 적용하여 이의 물리적 안정성을 확인하였다. 동결-해동 시험은 샘플 각각을 약 0 내지 4℃에서 약 12시간 동안 냉각시키고, 냉각된 샘플 각각을 실온에서 약 12시간 동안 가온시키고, 냉각 및 가온 단계를 2회 연속 반복함으로써 수행하였다. AF3, AF1, 및 AF4 제형은 동결-해동 시험 후 투명하고 균질하게 유지되었다. 생성된 샘플을 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 각 샘플의 상부 용액을 각각 수집한 다음 실시 시간이 15분이고 샘플 용적이 1ul인 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 UPLC 분석에 적용하였다. "첨가된 SDE 농도" 및 "계산된 SDE 농도"는 AF3, AF1 및 AF4의 상부 용액을 HPLC 보다는 UPLC로 분석하는 것을 제외하고는 실시예 2에 정의된 바와 동일하다.

표 4. AF3, AF1 및 AF4 제형의 UPLC 분석 결과

표 4에서, "첨가된 SDE 농도"와 "계산된 SDE 농도" 간의 차이는 유의하지 않음을 알 수 있으며, 이는 3개 제형이 균질하고, 3회 동결-건조 사이클에 적용된 후에도 안정함을 의미한다. 세 가지 제형을 각각 방법 A 또는 방법 B에 의해 제조하여 고체 입자 없는 균질 용액을 형성하며, 균질 용액은 여과에 의한 직접 살균 및 저온 저장에 적합한 것과 같은 상업적 요구를 충족시킬 수 있는 보다 우수한 안정성을 나타낸다(저장 수명은 보다 낮은 온도에서 저장되는 경우 연장될 수 있다).

(3) 시험관내 용해 실험

시험관내 용해 실험 및 UPLC 분석은, AF3, AF1 및 AF4 제형에 대해, 실시예 1에 개시된 공정들에 따라 수행하였다. 제형 각각의 축적된 SDE 용해 프로파일은 도 2에 플롯팅되어 있다. BB/오일 비가 약 0.65인 경우, AF3 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 20 내지 30분이었음을 도 2로부터 알 수 있다. BB/오일 비가 약 1.18인 경우, AF1 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 35 내지 45분이었다. BB/오일 비가 약 2인 경우, AF4 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 50 내지 60분이었다. 이러한 시험은 BB/오일 비가 0.65에서 2로 증가되는 경우, 본 발명의 제형의 시험관내 용해 속도가 감소될 것임을 나타낸다.

(4) 개에서 진통에 대한 유효 혈장 날부핀 농도 측정

수의과 통증 관리 안내서(Handbook of Veterinary Pain Management 2nd Edition, 2009)에서, 날부핀 및 기타 오피오이드 진통제의 효능이 보고되었다(제167면, 표 9-2). 개에서 날부핀을 0.5mg/kg으로 투여하는 경우 진통의 지속시간은 약 4시간인 것으로 보고되었다. 따라서, 상기 용량의 날부핀을 피하 투여를 통해 주사한지 4시간 후 날부핀의 혈장 농도는 개에서 진통에 대한 날부핀의 최저 유효 혈장 농도일 수 있다. 본 발명자들에 의해 수행된 생체내 시험에 따라, 0.5mg/kg 날부핀을 피하 주사한지 3시간 및 4시간 후의 날부핀의 평균 혈장 농도는 각각 9.9ng/mL 및 5.2ng/mL이었다. 따라서, 개에서 진통에 대한 날부핀의 유효 혈장 농도는 약 5ng/mL인 것으로 간주될 수 있다.

(5) 개에게 본 발명의 제형의 근육내 투여

동물 연구는 본 발명의 제형의 시험관내 용해 속도 및 생체내 방출 속도/방출 기간 간의 상관관계를 입증하기 위해 수행하였다. AF3, AF1, 및 AF4 제형 각각을 근육내 주사에 의해 두 마리 수컷 비글 개에게 별도로 투여하였다. SDE의 용량은 각 개에 대해 160mg이었으며, 주사 용적은 각 제형의 약물 농도에 따라 변하였다(AF3: 3.2mL, AF1 및 AF4: 2mL). 혈액 샘플을 투여 전, 및 투여한지 1, 2, 6, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120 및 144시간 후에 채혈하였다. 각 샘플의 혈장 날부핀 농도는 Shimazdu LC-20AD 및 CTC 오토샘플러와 결합된 AB API4000 삼중-4극 질량 분광계로 이루어진 액체 크로마토그래피-질량 분광법/질량 분광법(LC-MS/MS) 시스템을 사용하여 측정하였다.

세 개의 제형에 대한 1일째 내지 6일째의 날부핀의 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 도 3에 나타내어져 있고, 상응하는 로그 농도-시간 프로파일은 도 4에 나타내어져 있다. 제형으로부터 혈액 또는 조직으로 방출되는 경우 SDE가 날부핀으로 신속하게 전환되기 때문에, 혈장 날부핀 농도를 측정하여 제형으로부터의 SDE의 방출량을 나타낸다.

개에서 AF3, AF1 및 AF4 제형의 생체내 시험 결과는 시험관내 용해 연구에 기초하여 우리가 예상하는 동향과 일치한다. BB/오일 비가 증가되는 경우, 제형의 생체내 방출 기간이 연장되거나 지연됨을 도 3으로부터 알 수 있다. 보다 구체적으로, AF3, AF1 및 AF4의 투여 후 144시간(6일)에서의 날부핀 혈장 농도는 각각 약 0.4ng/mL, 약 9.2ng/mL 및 약 14.7ng/mL이다. 개에서 진통에 대한 날부핀의 유효 혈장 농도가 약 5ng/mL라는 추정에 기초하여, AF3 제형은 투여한지 144시간에 진통 효과를 생성하지 못하는 반면, AF1 및 AF4 제형은 투여한지 144시간보다 더 긴 기간 동안 진통 효과를 생성할 것이다. 개 실험의 결과에 따라, BB/오일 비가 약 1보다 낮도록, 예를 들어 0.65로 조절되는 경우, 제형은 6일 미만, 예를 들면, 약 4일의 작용의 지속시간을 가질 수 있고; BB/오일 비가 약 1 초과, 예를 들어 2로 조절되는 경우, 제형은 약 5일 이상, 예를 들면, 6일 초과의 작용 지속시간을 가질 수 있다. 따라서, 예비결정된 방출 기간을 갖는 SDE의 연장 방출 제형은 제형의 BB/오일 비를 조절함으로써 제조될 수 있다.

더욱이, BB/오일 비가 증가되는 경우, 제형의 방출 프로파일이 더욱 고정적이고, 예를 들어 AF4에 대해 지연된 개시 및 사소한 버스트 방출(burst release)이 존재할 것임을 도 3으로부터 또한 관찰될 수 있다. 약동학적 파라미터가 표 5에 요약되어 있다. AF3, AF1 및 AF4의 T_max는 각각 21시간, 24시간 및 84시간이다. AF3, AF1 및 AF4의 C_max는 각각 87.35ng/mL, 82.90ng/mL 및 41.1ng/mL이다.

BB/오일 비가 약 0.65, 약 1, 및 약 2인 경우, 투여한지 1시간 후의 날부핀의 혈중 농도는 각각 약 28.4ng/mL, 약 11.0ng/mL, 및 약 6.7ng/mL이었다. 결과는 BB/오일 비가 증가되는 경우, 날부핀의 유효 혈중 농도에 도달하는 시간이 더 길어질 수 있으며, 이에 따라 제형의 작용 개시가 더 느려질 수 있음을 나타낸다.

다음의 PK 파라미터는 BB/오일 비가 증가되는 경우, 제형이, 더 낮은 BB/오일 비를 갖는 제형과 비교하여, 더 긴 방출 기간, 더 낮은 최대 농도(C_max) 및 더 긴 피크 혈중 농도 수준까지의 시간(T_max)을 갖는 방출 프로파일을 나타낼 수 있다는 결론을 뒷받침한다.

표 5. AF3, AF1 및 AF4 제형의 IM 주사 후 약동학적 파라미터

Wegner-Nelson 방법을 사용함으로써, 평균 혈장 농도 대 시간 곡선을 흡수된 누적 상대 분율(CRFA) 대 시간 곡선으로 변형시켰다. 각 제형의 Ab^∞(t = 0 내지 ∞에서 흡수된 약물의 총 양)가 100%이고 개에서 i.v. 투여 후 날부핀의 제거 반감기가 약 1.2시간이라는 추정(참조: Biopharm Drug Dispos. 1985 Oct-Dec;6(4):413-21.)하에서, 각 제형의 CRFA 대 시간 곡선이 도 5에 플롯팅되어 있다. 도 5에서, BB/오일 비가 약 0.65인 경우, Ab^∞의 약 99%가 투여한지 144시간 후에 흡수되고 (AF3); BB/오일 비가 약 1.18인 경우, Ab^∞의 약 91%가 투여한지 144시간 후에 흡수되고(AF1); BB/오일 비가 약 2인 경우, Ab^∞의 약 82%가 투여한지 144시간 후에 흡수된다(AF4). 이러한 모델을 적용함으로써, 제형의 BB/오일 비가 증가되는 경우, 동일 시점에서 흡수된 Ab^∞의 상대적 백분율이 낮아질 것으로 예상할 수 있으며, 이것은 더 높은 BB/오일 비를 갖는 제형이 용량 데포(depot)를 더 긴 기간 동안 방출할 수 있음을 나타낸다.

상기 실험 결과 모두는 본 발명의 제형의 시험관내 용해 프로파일이 제형의 생체내 방출 프로파일과 상관관계가 있음을 나타낸다. 본 발명의 제형의 생체내 방출 속도/방출 기간은 BB/오일 비에 의해 제어 또는 조절될 수 있다.

실시예 4. 본 발명의 제형의 (인간에서) 시험관내 및 생체내 연구

(1) 실시예 1의 방법 B에 의한 본 발명의 제형의 제조

약 600g의 SDE를 약 4025g의 벤질 벤조에이트와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 300rpm에서 60분 동안 교반하여 투명 용액을 제공하였다. 약 3591g의 참기름을 투명 용액에 첨가한 다음 300rpm에서 약 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 Millipore 0.22㎛ 필터를 사용함으로써 여과 살균에 적용하였다. 최종 제형(F8)은 약 75mg/mL의 SDE 농도를 가졌으며, 벤질 벤조에이트 대 참기름의 중량비는 약 1.12:1이었다(표 6).

표 6. F8 제형

이렇게 하여 수득된 F8 제형은 고체 입자가 없는 균질 용액이었으며, 이에 따라 여과에 의해 직접 살균하기에 적합하고 대규모 생산에 적합하다.

(2) 시험관내 용해 실험

시험관내 용해 실험 및 UPLC 분석은 F8 제형에 대해 실시예 1에 기재된 공정에 따라 수행하였다. F8 제형 및 AF1 제형의 축적된 SDE 용해 프로파일이 도 6에 플롯팅되어 있다. F8 및 AF1 제형의 용해 프로파일은 이들의 BB/오일 비가 유사하기 때문에 유사하다는 것을 도 6으로부터 알 수 있다. BB/오일 비가 약 1.1 내지 1.2인 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 30 내지 40분이었다.

상기한 개에서의 AF1을 사용하여 수득된 작용의 지속시간 결과 및 F8 및 AF1에 대한 유사한 시험관내 용해 프로파일을 고려하여, F8과 유사한 작용 지속시간(즉, 6일 초과)이 인간에서 예상되었다.

(3) 1기 임상 연구

I기 임상 시험은 건강한 지원자에서 F8 제형으로 수행되었다. 이것은 안전성 및 국소 내성을 평가하고 단일 용량 근육내 주사 후 SDE의 약동학을 평가하기 위해 고안되었다. 연구에는 총 28명의 건강한 남성 대상자가 등록하였다. 모든 대상자를 5가지 코호트로 무작위화하였다. 코호트 1(N=4)은 근육내 주사를 통해 단일 용량 Nubain® 17mg(0.85mL)으로 처리하였다. 코호트 2 내지 5(N=6)는 위약(N=2)으로 처리하거나 각각 75mg(1mL), 100mg(1.33mL), 125mg(1.67mL), 및 150mg(2mL)의 단일 용량 SDE(N=4)로 처리하였다. 전반적으로, 150mg까지의 증가 용량의 SDE는 잘 허용되었다(well tolerated). 모든 부작용(AE)은 경미하였다. AE의 수, AE를 갖는 대상자의 수, AE의 중증도, 및 AE 관련성에 있어서 SDE 및 위약 그룹 간에 유의한 차이는 발견되지 않았다.

혈액을 Nubain®, F8 제형, 또는 위약으로 처리된 28명의 대상자 모두로부터 수집하였다. 헤파린 처리된 혈액 샘플을 연구 의약의 단일 용량 투여 전 및 투여 후 다양한 시점에서 입수하였다. Nubain^® 또는 F8 제형으로부터 날부핀을 검증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 검출하고 정량하였다. 데이터의 후속적인 분석은 비-구획 약동학적 분석, 즉, C_max, T_max, AUC_{0 -t}, AUC_{0 - inf}, 및 T_{1/ 2}을 포함하였다. SDE가 혈중에서 날부핀으로 신속하게 전환되기 때문에, 날부핀의 약동학적 파라미터를 비-구획 모델 및 날부핀의 실제 시간 대 혈장 농도를 사용하여 계산하였다(표 7).

F8 제형의 투여 후 날부핀의 약동학은 용량-비례하는 것으로 나타났다. 최고 평균 C_max 및 AUC_{0 - inf}는 150mg SDE에서 관찰되었고 각각 9.81ng/mL 및 1353.16ng*hr/mL이었다. 혈장 날부핀은 75, 100, 125, 및 150mg SDE의 IM 투여 후 45 내지 66시간 내(T_max)에 C_max에 도달하였다.

Nubain®(코호트 1)의 IM 투여 후 날부핀의 평균 제거 반감기(T_1/2)는 약 4 h이었다. 75mg 내지 150mg 범위의 총 용량으로 F8 제형의 근육내 주사 후, 날부핀의 평균 겉보기 T_{1 /2}는 약 56 내지 90시간의 범위였다. 더 긴 겉보기 반감기는 주로 IM 주사 부위로부터의 SDE/날부핀의 느리고 연장된 흡수 때문인 것 같았다.

표 7. 17mg Nubain®(NH) 또는 증가 용량의 F8 제형의 단일 IM 주사 후의 약동학적 파라미터

도 7은 다양한 용량의 F8 제형 및 한 용량의 Nubain®의 투여 후 날부핀의 혈장 농도를 보여준다. 날부핀의 혈장 농도는 F8 제형 중의 75 내지 150mg SDE를 제공받은 16명 대상자 모두에서 적어도 220 또는 120시간 동안 각각 1ng/mL 또는 3ng/mL 초과이었다. 그러나, Nubain® 17mg의 근육내 주사 후, 날부핀의 혈장 농도는 단지 16 또는 8시간 동안 여전히 각각 1ng/mL 또는 3ng/mL 초과인 채로 남아 있었다. 중간 내지 심한 통증에서 진통에 대한 날부핀의 유효 혈장 농도가 1ng/mL 초과, 보다 바람직하게는 3ng/mL 초과라는 추정하에서(참조: Can J Anaesth. 1991 Mar.; 38(2):175-82; European Journal of Clinical Pharmacology 1987, Volume 33, Issue 3, pp 297-301), F8 제형의 단일 주사의 작용 지속시간은 Nubain®의 단일 주사에 의해 커버되는 것보다 훨씬 더 길 것이다. 125mg SDE를 제공받은 코호트에서, 날부핀의 평균 혈장 농도는 투여 12 내지 168시간 사이에 3ng/mL 초과이었으며, 이는 작용의 지속시간이 약 6.5일(168-12 =156시간 = 6.5일)임을 나타내었다. 150mg SDE를 제공받은 코호트에서, 날부핀의 평균 혈장 농도는 투여 24 내지 168시간 사이에 3ng/mL 초과이고 투여 6 내지 288시간 사이에는 1ng/mL 초과이었으며, 이는 작용의 지속시간이 약 6 내지 12일(168-24 =144시간 = 6일; 288-6 =282시간 = 11.75일)임을 나타내었다. 몇몇 개체의 경우, 날부핀의 혈장 농도는 투여 12 내지 216시간 사이에 3ng/mL 초과이었으며, 이는 작용의 지속시간이 약 8.5일(216-12 =204시간 = 8.5일)임을 나타내었다. 이것은 F8 제형이 통증 증상의 개시 전 6 내지 36시간에 환자에게 투여될 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 통증 증상의 개시는 외과 수술 동안 또는 그 이후이다. 따라서, F8 제형은 외과 수술 전 6 내지 36시간에 환자에게 투여될 수 있으며, 외과 수술 동안 및 직후에 통증을 효과적으로 완화시킬 수 있다. 예를 들면, F8 제형은 외과 수술 전 12 내지 36시간 또는 12 내지 24시간에 투여될 수 있다.

(4) 생체이용율 연구

F8 제형 및 Bain®(날부핀 HCl IM 주사)을 사용한 생체이용율 연구는 건강한 지원자에서 수행되었다. 총 12명의 대상자가 교차 연구를 완료하였다. 각 대상자는 기간 I에서 단일 용량의 기준 약물(Bain®, 날부핀 HCl IM 주사, 10mg/mL × 2mL)을 제공받고 기간 II에서 F8 제형(SDE IM 주사, 75mg/mL × 2mL)을 제공받았다. 기간 I 및 기간 II 사이에 최소 5일의 워시아웃 기간(washout period)이 있었다. 기간 I에서, 혈액 샘플을 투여 전에, 및 투여한지 0.083, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 24시간 후에 채혈하였다. 기간 II에서, 혈액 샘플을 투여 전에, 및 투여한지 6, 12, 24, 48, 60, 72, 96, 120, 168, 216, 288 및 360시간 후에 채혈하였다.

샘플에서 날부핀의 전혈 농도는 LC-MS/MS에 의해 알아보았다. 전혈에서 날부핀에 대한 AUC_{0 -t}, AUC_{0 - inf}, C_{max ,} T_max, T_1/2, 및 MRT는 비-구획 방법으로 알아보았다. 또한, 날부핀(Bain®)과 비교한 SDE의 상대적인 생체이용율을 계산하였다.

이 연구 동안 심각한 부작용은 발생하지 않았다. Bain® 및 F8 제형에 대한 날부핀의 약동학적 파라미터가 표 8에 평균 ±표준 편차(SD)로서 제시된다.

표 8. 날부핀(Bain®) 및 F8 제형에 대한 날부핀의 약동학적 파라미터.

도 8은 대상자가 상기한 기간 II에 투여한지 0 내지 360시간에 F8 제형을 제공받은 후 날부핀의 평균 전혈 농도-시간 프로파일을 보여준다. 이러한 생체이용율 연구에서, 날부핀의 평균 전혈 농도는 투여한지 24 내지 168시간 사이에 3ng/mL 초과이었으며, 이는 작용의 지속시간이 약 6일임을 나타내었다(표 9). 결과는 1기 연구의 150mg SDE를 제공받은 코호트에서의 관찰조사(날부핀의 혈장 농도)와 일치한다. 몇몇 개체의 경우, 날부핀의 전혈 농도는 투여한지 12 내지 216시간 사이에 3ng/mL 초과이었으며, 이는 작용의 지속시간이 약 8.5일임을 나타내었다. 또한, 날부핀의 평균 전혈 농도는 투여 6 내지 288시간 사이에 1ng/mL 초과이었으며, 이는 작용의 지속시간이 약 12일임을 나타내었다.

표 9. F8 제형에 대한 날부핀의 평균 전혈 농도-시간 데이터

Bain®로부터의 날부핀에 대한 F8 제형으로부터의 날부핀의 상대적인 생체이용율(F)은 약 86.2±12.1(%)이었다. 또한, F8 제형으로부터의 날부핀의 평균 흡수 시간(MAT) 및 흡수 속도(Ka)는 각각 약 145.2±69.1시간 및 약 0.0081±0.0030 h^{- 1}이었다. 생체이용율 연구는 BB/오일 비가 약 1.12로 설정되는 경우 본 발명의 제형의 작용의 지속시간이 6일 이상일 수 있음을 보여준다. 몇몇 개체에서, 본 발명의 제형의 작용의 지속시간은 약 5일일 수 있다.

개 연구 결과(실시예 3)를 인간 연구 결과와 상관시킴으로써, 1 미만, 예를 들어, 약 0.65의 BB/오일 비를 갖는 제형이 IM 주사를 통해 사람 대상자에 투여되는 경우, 제형의 작용 지속시간은 6일 미만일 수 있는 반면; 1 초과, 예를 들어, 약 2의 BB/오일 비를 갖는 제형이 IM 주사를 통해 사람 대상자에 투여되는 경우, 제형의 작용 지속시간은 6일 초과일 수 있는 것으로 결론지을 수 있다. 따라서, 본 발명은 BB/오일 비를 조절함으로써 다양한 방출 기간을 갖는 SDE의 연장 방출 제형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 더 긴 작용 지속시간이 의도되는 경우(예를 들어 1 또는 2주, 또는 그 이상), BB/오일 비를 약 1 또는 1 초과, 예를 들면, 2 또는 3으로 설정할 수 있으며; 더 짧은 작용의 지속시간이 의도되는 경우(예를 들어 3 또는 4일), BB/오일 비를 1 미만, 예를 들면, 0.5 또는 0.65로 설정할 수 있다.

(5) 2/3기 임상 연구

무작위, 위약-조절된, 단일 용량, 평행 설계, 2/3기 연구를 209명 남성 및 여성 환자에서 수행하여 치핵 절제술 후의 수술후 통증의 치료에서 F8 제형의 근육내 주사의 안전성 및 효능을 평가하였다.

대상자를 두 그룹으로 나누었으며, 이들 중 그룹 1(n=103)은 단일 용량의 근육내 SDE 150mg(2mL)으로 처리하였고, 그룹 2(n=106)는 단일 용량의 근육내 위약(2mL)으로 처리하였다. 모든 대상자는 치질 수술 전 24±12시간에 근육내 주사를 통해 단일 용량의 SDE 또는 위약을 제공받았다. 대상자는 구제 의약을 복용할 수 있으며 투여 후 7일 동안 모니터링하였다. 두 그룹을 비교하기 위해 통계적 분석을 날짜별로 수행하였다.

1차 효능 종점은 수술 후 48시간을 통한 VAS 통증 강도 스코어의 곡선하 면적으로서 계산된 통증 평가이었다. 2차 효능 종점은 VAS; 수술 종료에서 첫번째 구제 의약 복용까지의 시간; 경구 케토롤락의 소비로 측정된 통증 평가를 포함한다. 통증 강도는 PCA 케토롤락의 최초 사용 직전, 및 수술 후 1±0.1, 2±0.1, 3±0.1, 4±0.25, 8±0.5, 12±0.5, 16±0.5, 20±0.5, 24±1, 28±1, 32±2, 36±2, 40±2, 44±2, 48±2시간에 평가하였으며, 3 내지 7일 동안 아침 및 저녁에, 뿐만 아니라 배변 운동과 같은 특수한 상황 동안 평가하였다.

AUC의 계산을 위해, 데이터를 창 최저 관측치 적용 분석(windowed worst observation carried forward) 플러스 마지막 관측치 적용 분석(last observation carried forward) 방법의 사용으로 입력하였다. 통증 완화를 위해 구제 의약을 사용한 대상자의 경우, 케토롤락 의약의 창 내에 기록된 이들의 VAS 스코어(6시간, 이것은 케토롤락의 반감기임)가 이하 "조절된 VAS 스코어"라고 불리는 "최저" 관측치(즉, 케토롤락을 복용하기 전의 최고 스코어)로 대체되었다.

SDE 및 위약 그룹의 평균 조절된 VAS 스코어의 AUC_{0 -24} 및 AUC_{0 -48}은 사다리꼴 법(trapezoidal method)을 사용하여 계산하였으며 표 10에 요약되어 있다.

표 10. 치질 수술 후 처리에 의한 AUC_{0 -24} 및 AUC_{0 -48}의 통계적 분석.

*mITT 집단: 변형된 치료-목적 집단

SDE 그룹의 AUC_{0 -48}은 mITT 집단에서 위약 그룹에 비해 통계적으로 유의한 우세를 보였다(209.93 ±111.26 대 253.53 ±108.49, p=0.0052). 치료에 의한 수술한지 48시간 후의 경구 케토롤락 소비의 양에 대한 분포 통계가 도 9에 나타낸 상자 플롯으로서 그래프로 나타내어져 있다. 경구 케토롤락의 평균 및 중간값 소비량 둘 다는 위약 그룹(평균: 73.30mg, 중간값: 80.00mg)에서보다 SDE 그룹(평균: 51.36mg, 중간값: 40.00mg)에서 더 낮았다.

게다가, 수술후부터 수술후 진통제의 최초 사용의 시간을 평가하였으며 분포 통계의 결과가 표 11에 요약되어 있다. SDE 그룹에서 수술후 진통제의 최초 사용에 대해 더 긴 시간이 관찰되었다. 위약 그룹(4.93시간)과 비교하여 SDE 그룹의 평균 기간(12.57시간)이 연장되었다.

표 11. 처리에 의한 수술후 진통제의 최초 사용에 대한 시간(시)의 분포 통계

요약하면, 수술후 48시간까지의 시간 경과에 따라 측정된 통증 강도에 대한 VAS 스코어의 동향, 수술 종료에서 최초 구제 의약 투약까지의 시간 및 48시간 내의 경구 케토롤락의 소비는 일치하였다. 이러한 모든 임상 결과들은 F8 제형이 치질 수술 전 환자에게 투여될 수 있으며, 치질 수술 직후 통증을 효과적으로 완화시킬 수 있음을 나타내었다.

도 10은 mITT 집단의 치질 수술 후 0 hr 내지 7일에 걸쳐 시간에 따른 조절된 VAS 스코어의 플롯을 보여준다. SDE 및 위약 그룹에 대한 평균 VAS 스코어의 조절된 AUC_{0 -final}는 사다리꼴 법을 사용하여 계산하였으며 표 12에 요약되어 있다. SDE 그룹의 통증 강도의 평균 조절된 VAS 스코어의 AUC_{0 -final}는 mITT 집단에서 위약 그룹에 비해 통게적으로 유의한 우세를 보였다(630.79 ±350.90 대 749.94 ±353.72, p=0.0165). 또한, SDE 그룹에서 통증 강도의 조절된 VAS 스코어는 치질 수술 후 처음 1시간에 및 7일째 아침에 측정된 평가의 시작시에 더 낮았다(도 10의 처음 및 마지막 데이터 포인트 참조). SDE 그룹의 조절된 VAS 스코어는 치질 수술 후 7일에 걸쳐 위약 그룹보다 더 낮았다. 따라서, F8 제형은 치질 수술 전 환자에게 투여될 수 있으며, 적어도 약 5 또는 6일 동안 지속되는 작용 지속시간으로 치질 수술 직후 통증을 효과적으로 완화시킬 수 있다.

표 12. 치질 수술 후 처리에 의한 (조절된 VAS 스코어에 기초한) AUC_{0 -final}의 통계적 분석

실시예 5. 본 발명의 제형의 안정성 데이터

실시예 4에 따라 제조된 F8 제형을 2 내지 8℃에서 24개월 동안 저장하였다. 제형은 24개월의 전체 기간 동안 투명한 담황색 유성 용액으로 있었다. 그 사이에, 제형을 이의 검정을 알아보기 위해 HPLC에 의해 주기적으로 시험하였다(표 13).

표 13. 2 내지 8℃에서 24개월 동안의 F8 제형의 검정.

F8 제형은 2 내지 8℃에서 적어도 24개월 동안의 저장에 대해 안정하다는 것을 표 13으로부터 알 수 있다. 실시예 2에서 수행된 동결-해동 시험 또한 본 발명의 제형이 실온으로 되돌아간 경우 침전물 또는 고체 입자를 형성하지 않으면서 약 0 내지 4℃에서 균질하게 유지될 수 있음을 입증한다. 안정성 시험 결과는 방법 B에 의해 제조된, 원래의 용해도/포화 농도(약 60mg/mL)보다 높은 SDE 농도(약 75mg/mL)를 갖는 제형이 상업적 요구, 예를 들어 저온 저장하에서의 긴 저장 수명을 만족시키는 더욱 우수한 안정성을 나타낼 수 있음을 보여준다.

또 다른 예에서, F8 제형을 각각 5, 25 및 40℃에서 6개월 동안 저장하였다. 각 그룹으로부터 수집된 샘플을 HPLC에 의해 주기적으로 시험하여 분해 산물의 형성을 알아보았다(표 14).

표 14. 5, 25 및 40℃에서 6개월 동안의 F8 제형의 안정성

25℃ 또는 40℃에서 저장되는 경우, F8 제형이 더 많은 불순물을 생성한다는 것을 표 14로부터 알 수 있다. 이것은 제형이 실온보다 낮은 온도에서 저장하기에 더 적합하다는 것을 나타낸다. 본 발명의 제형은 실온으로 되돌아간 경우 고체 입자를 형성하지 않으면서 2 내지 8℃에서 균질하고 안정하게 유지될 수 있기 때문에, 보다 낮은 온도에서 저장함으로써 이의 저장 수명을 더욱 연장시킬 수 있다.

실시예 6. 가용화제로서 상이한 알킬 알콜을 함유하는 다양한 용매 시스템에서의 SDE 용해도의 개선

(1) SDE 용액의 용해도 시험

표 15는 시험된 용매 시스템의 조성을 중량/중량 퍼센트(w/w%)로 보여준다. 용매 시스템 각각은 참기름, 벤질 벤조에이트 및 상이한 알킬 알콜(즉, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 t-부탄올)을 포함한다.

각각의 용매 시스템은 각 성분을 표 15에 열거된 w/w%에 상응하는 정확한 용적(㎕)과 혼합함으로써 제조하였다. 약 500㎕의 각각의 용매 시스템을 제조하고 3분 이상 동안 보텍싱하여 각 성분을 완전히 혼합하였다. 적당량의 SDE를 250㎕의 각각의 용매 시스템에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 초음파처리하였다. 이전에 첨가한 SDE가 완전히 용해되었으면, 추가의 4 내지 8mg의 SDE를 혼합물에 첨가한 다음 또 다른 10분 동안 초음파처리하였다. 4 내지 8mg의 SDE를 첨가하는 단계를, 혼합물이 포화되어 용해되지 않은 SDE 침전물이 보일 때까지 반복하였다. 모든 혼합물을 적어도 30분 동안 초음파처리한 다음 원심분리하여 상청액을 수집하였다. 상청액을 아세토니트릴로 처리한 다음 UPLC 분석에 적용하였다.

(2) UPLC 분석

샘플 S1 내지 S8로부터 수집된 상청액 중의 SDE 농도는, 실시 시간이 15분이고 샘플 용적이 1ul인 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 각각 UPLC로 측정하였다.

각각의 시험된 용매 시스템에 대한 포화 SDE 농도(즉, 용해도)가 표 15에 나타내어져 있다. 용매 시스템에서 알킬 알콜의 첨가가 SDE 용해도를 상당히 증가시킬 수 있지만 각각의 알콜 단독에서의 SDE의 용해도는 다소 낮은 것으로 보여진다. 에탄올, 1-프로판올, 또는 t-부탄올에서의 SDE의 용해도는 약 10 내지 30mg/mL이다(표 16).

용매 시스템에서의 SDE의 용해도는 10%의 알킬 알콜이 첨가되는 경우 적어도 30%까지 증가될 수 있다.

표 15. 본 발명의 제형에서 SDE 용해도 증가에 미치는 알킬 알콜의 효과

*NC: 음성 대조군, 즉, 알콜이 첨가되지 않음.

표 16. 다양한 용매에서의 SDE의 용해도

실시예 7. 상이한 유형 및 양의 알킬 알콜을 포함하는 용매 시스템에서의 SDE의 용해도

40중량%의 참기름을 함유하는 5가지 그룹의 용매 시스템을 표 17에 열거된 바와 같은 조성을 사용함으로써 실시예 6의 방법에 따라 각각 제조하였으며; 이들 중에서, 5개의 상이한 알콜(즉, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 및 3급-부탄올)이 5개의 그룹에서 사용되었다. SDE를 실시예 6의 방법에 따라 포화시까지 각각의 용매 시스템에 용해시켰다. 각각의 샘플로부터 수집된 상청액 중의 SDE 농도(즉, 포화 SDE 농도, 또는 SDE 용해도)는 각각 실시예 6의 방법을 사용하여 UPLC로 측정하였다.

표 17. 다양한 유형 및 양의 알콜을 갖는 용매 시스템

* 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 및 3급-부탄올이 각각 5개의 그룹에서 사용되었다.

UPLC 분석 결과를 5개 그룹으로 나누어, 도 11에 도시된 바와 같이, SDE 용해도에 미치는 알콜 변화의 효과를 예시한다. 에탄올이 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 또는 3급-부탄올로 대체되는 경우, 관찰된 용해도 개선의 동향이 유사하다는 것을 도 11로부터 알 수 있다. C₂-C₄ 알콜에 대해, 2.5 내지 30중량%의 알콜이 용매 시스템에 첨가되는 경우, SDE의 용해도가 상당히 증가될 수 있으며; 약 10 내지 20중량%의 알콜이 용매 시스템에 첨가되는 경우, SDE 용해도는 최대로 될 수 있다.

실시예 8. 다양한 알킬 알콜을 함유하는 본 발명의 제형의 시험관내 방출 연구

(1) 본 발명의 제형의 제조

5개의 본 발명의 제형을 표 18에 열거된 바와 같은 다양한 용매 시스템을 사용함으로써 실시예 1의 방법 A에 따라 제조하였다(즉, 알킬 알콜, BB 및 오일을 혼합한 다음 SDE를 첨가함). 오일-혼화성 고정 용매 및 약제학적으로 허용되는 오일을 포함하는 제형에서의 SDE의 용해도는 알킬 알콜을 첨가함으로써 상당히 증가될 수 있다. 이와 같이, 방법 A는, 알콜-함유 제형 중의 SDE의 의도된 농도가 포화 농도보다 낮은 한, 알콜 없는 제형의 SDE 용해도보다 큰 SDE 농도를 갖는 균질 알콜-함유 제형을 제조하기에 충분하다.

표 18에 열거된 5개의 제형에 대해, 각 제형은 10% 에탄올을 함유하고 BB/오일 비가 0.5 내지 16에 이른다.

표 18. 다양한 BB/오일 비에서 에탄올을 갖는 본 발명의 제형

(2) 시험관내 용해 실험

시험관내 용해 실험 및 UPLC 분석은 실시예 1의 방법에 따라 수행하였다. 표 18에 열거된 5개 제형의 축적된 SDE 용해 프로파일이 도 12에 플롯팅되어 있다.

도 12에서, 도 1에서 관찰된 동향이 에탄올을 제형에 첨가한 경우(표 18의 N1 내지 N5)에도 여전하다는 것을 알 수 있다.

본 발명의 제형에서 알킬 알콜의 존재 또는 부재는 용해/방출 속도 및 BB/오일 비 간의 상관관계에 상당히 영향을 미치지 않지만, 알콜의 첨가는 제형에서의 SDE의 용해도를 상당히 개선시켜 알콜이 없는 제형에서 가능한 것보다 더 높은 SDE 농도를 갖는 균질 제형을 제공할 수 있다.

실시예 9. 알킬 알콜을 갖거나 갖지 않는 본 발명의 제형의 시험관내 방출 연구

(1) 제형의 제조

6개 제형을 표 19-20에 열거된 바와 같이 다양한 용매 시스템을 사용하여 제조하였다. 이들 중에서, 제형 F8 및 AF1은 실시예 1의 방법 B에 따라 제조하였고, 나머지 제형들은 실시예 1의 방법 A에 따라 제조하였다(즉, 알킬 알콜, BB 및 오일을 혼합한 다음 SDE를 첨가함).

표 19에 열거된 3개의 제형의 경우, BB/오일 비는 모두 16이다. N5 및 N10 제형의 경우, 에탄올 및 1-부탄올이 각각 제형에 첨가되었다. N7 제형의 경우, 제형에 알콜이 사용되지 않았다.

표 20에 열거된 3개의 제형의 경우, BB/오일 비는 모두 약 1이다. N2 제형의 경우, 에탄올이 제형에 첨가되었고; F8 및 AF1 제형의 경우, 제형에 알콜이 사용되지 않았다.

표 19. 16의 BB/오일 비에서 알콜을 갖거나 갖지 않는 본 발명의 제형

표 20. 약 1의 BB/오일 비에서 알콜을 갖거나 갖지 않는 본 발명의 제형

(2) 시험관내 용해 실험

시험관내 용해 실험 및 UPLC 분석은 표 19-20에 열거된 제형에 대해 실시예 1의 방법에 따라 수행하였다. 표 19 및 20의 8개 제형의 축적된 SDE 용해 프로파일이 도 13-14에 각각 플롯팅되어 있다. 도 13-14에 나타낸 바와 같이, 알킬 알콜의 존재 또는 부재는, BB/오일 비가 동일하거나 유사하게 유지되는 한, 제형으로부터의 SDE의 용해 속도에 상당한 영향을 미치지 않는다. BB/오일 비가 약 16으로 설정되는 경우, 4개의 제형으로부터의 SDE의 총량의 50%를 시험관내 매질로 방출하는데 필요한 시간은 모두 약 100 내지 120분이다(표 19의 N7, N5 및 N10). BB/오일 비가 약 1로 설정되는 경우, 3개의 제형으로부터의 SDE의 총량의 50%를 시험관내 매질로 방출하는데 필요한 시간은 모두 약 20 내지 50분이다(표 20의 F8, AF1, 및 N2).

결과는 BB/오일 비가 동일하거나 유사하게 유지되는 한 알킬 알콜의 존재 또는 부재가 본 발명의 제형의 용해/방출 속도에 상당한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.

실시예 10. 상기한 오일을 함유하는 제형의 시험관내 방출 연구

(1) 제형의 제조

네 개의 제형을 표 21에 열거된 바와 같이 상이한 용매 시스템을 사용함으로써 실시예 1의 방법 A에 따라 제조하였다(즉, 에탄올, BB 및 오일을 혼합한 다음 SDE를 첨가함). N2 및 N14 제형의 경우, BB/오일 비는 약 1인 반면; N4 및 N13 제형의 경우, BB/오일 비는 약 8이다. N2 및 N4 제형에서, 사용된 오일은 참기름이고; N14 및 N13 제형에서, 사용된 오일은 피마자유이다.

표 21. 상이한 오일을 갖는 제형

(2) 시험관내 용해 실험

시험관내 용해 실험 및 UPLC 분석은 네 개의 제형에 대해 실시예 1의 방법에 따라 수행하였다. 네 개의 제형의 축적된 SDE 용해 프로파일이 도 15에 플롯팅되어 있다.

도 15에 나타낸 바와 같이, 사용된 오일이 참기름이고 BB/오일 비가 1로 설정된 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 30 내지 40분이고(N2); 사용된 오일이 피마자유이고 BB/오일 비가 1로 설정된 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 100 내지 120분이다(N14). 다른 한편으로, 사용된 오일이 참기름이고 BB/오일 비가 8로 설정된 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 70 내지 90분이고(N4); 사용된 오일이 피마자유이고 BB/오일 비가 8로 설정된 경우, 제형으로부터의 SDE의 총량의 약 50%를 시험관내 매질로 방출시키는데 필요한 시간은 약 120 내지 140분이다(N13).

N2 및 N14 제형의 용해 프로파일이 매우 유사하지만 참기름을 대체하여 피마자유를 사용함으로써 용해 속도를 더욱 감소시킬 수 있다는 것을 도 15로부터 알 수 있다. 이러한 패턴은 N4 및 N13 제형 간의 비교에서도 보여진다. 즉, 본 발명의 제형에서 참기름을 다른 약제학적으로 허용되는 오일로 대체하는 것은 방출 기간과 BB/오일 비 사이의 상관관계에 상당한 영향을 미치지 않을 것이며, 즉, BB/오일 비가 높을수록, 제형의 방출 기간이 더 길다. 더욱이, 참기름을 대체하여 피마자유를 사용하는 것은 제형의 방출 기간을 더욱 연장시킬 수 있다.

Claims (43)

1. 약제학적으로 허용되는 오일 및 오일-혼화성 용매(oil-miscible solvent)에 용해된 세바코일 디날부핀 에스테르 (SDE)를 포함하는, 통증 치료용 약제학적 제형으로서,
   상기 제형 중의 SDE의 농도가 75mg/mL이고,
   상기 오일-혼화성 용매가 벤질 벤조에이트이며,
   상기 오일-혼화성 용매 대 상기 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비가 1.12:1이고,
   상기 약제학적 제형은 주사에 의한 투여에 적합한 투명 용액인, 약제학적 제형.
2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 오일이 대두유, 땅콩유, 참기름, 또는 이의 혼합물인, 약제학적 제형.
3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 오일이 참기름인, 약제학적 제형.
4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 작용 지속시간이 5일 이상인, 약제학적 제형.
5. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 방출 기간이 14일 이상인, 약제학적 제형.
6. 제1항에 있어서, 상기 제형이 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 적합한, 약제학적 제형.
7. 제1항에 따른 약제학적 제형을 제조하는 방법으로서,
   (1) SDE를 벤질 벤조에이트에 용해시키는 단계; 및
   (2) 단계 (1)로부터 생성된 용액을 상기 약제학적으로 허용되는 오일과 혼합하여 균질 용액을 제공하는 단계를 포함하고,
   상기 제형은 투명 용액이며 주사에 의한 투여에 적합한, 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 오일이 대두유, 땅콩유, 참기름, 또는 이의 혼합물인, 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 오일이 참기름인, 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 통증 증상의 개시 이전 6 내지 36시간에 근육내 주사에 의해 투여되는, 약제학적 제형.
11. 제10항에 있어서, 상기 통증 증상의 개시가 대상자에 대한 외과 수술 동안 또는 그 이후인, 약제학적 제형.
12. 제10항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 160mg 이하의 SDE를 전달하도록 투여되는, 약제학적 제형.
13. 세바코일 디날부핀 에스테르 (SDE), 약제학적으로 허용되는 오일 및 오일-혼화성 용매를 포함하는, 통증 치료용 약제학적 제형으로서, 상기 제형이 주사에 의한 투여에 적합한 투명 용액이고 상기 SDE를 연장된 방식으로 방출하며,
    상기 약제학적으로 허용되는 오일이 대두유, 땅콩유, 참기름, 또는 이의 혼합물이고,
    상기 오일-혼화성 용매가 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 또는 이의 혼합물이며,
    상기 오일-혼화성 용매 대 상기 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비가 1 초과이고,
    상기 약제학적 제형의 작용 지속시간이 5일 이상이거나, 상기 약제학적 제형의 방출 기간이 14일 이상이거나, 또는 상기 약제학적 제형의 작용 지속시간이 5일 이상이고 상기 약제학적 제형의 방출 기간이 14일 이상인, 약제학적 제형.
14. 삭제
15. 14일 초과의 예비결정된 방출 기간을 갖는, 세바코일 디날부핀 에스테르(SDE)를 포함하는 연장 방출 주사가능 제형을 제조하는 방법으로서,
    (1) 오일-혼화성 용매 및 약제학적으로 허용되는 오일을 제조하는 단계로서, 여기서, 상기 오일-혼화성 용매 대 상기 약제학적으로 허용되는 오일의 중량비는 1 초과인, 단계; 및
    (2) 상기 SDE를 상기 오일-혼화성 용매 및 상기 약제학적으로 허용되는 오일과 혼합하여, 균질하게 용해된 용액을 제공하는 단계를 포함하며,
    상기 제형은 주사에 의해 투여되는, 방법.
16. 제15항에 있어서, 단계 (2)가 먼저 상기 SDE를 상기 오일-혼화성 용매와 혼합하여 투명 용액을 제공한 다음 상기 투명 용액을 상기 약제학적으로 허용되는 오일과 혼합함을 포함하는, 방법.
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