CN106376232A

CN106376232A - 用于持续释放癸二酰二纳布啡酯的药物制剂

Info

Publication number: CN106376232A
Application number: CN201680001201.0A
Authority: CN
Inventors: 李展荣; 周志光; 黄金鼎; 蔡昕致; 郭书玮; 田宥恩
Original assignee: Shanghai Is Bright Along Bio Tech Ltd; Shun Tian Medical Biotechnology Ltd By Share Ltd
Current assignee: Shanghai Is Bright Along Bio Tech Ltd; Shun Tian Medical Biotechnology Ltd By Share Ltd; Shanghai Lumosa Therapeutics Co Ltd; Lumosa Therapeutics Co Ltd
Priority date: 2015-05-28
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2036-05-27
Also published as: TW201705960A; EP3302477B1; CA2987378C; EP3302477A1; NZ738463A; CA2987378A1; ZA201708064B; RU2718900C2; JP6935393B2; TWI700087B; JP2018522941A; KR102375798B1; EP3302477A4; PH12017502149A1; MX2017015138A; BR112017025395A2; RU2017145643A3; KR20180014755A; AU2016269337B2; RU2017145643A

Abstract

本发明涉及包含纳布啡酯前药的注射用延释药物制剂、以及所述制剂的制备方法和医药应用，所述纳布啡酯前药是均质溶解在包含药学可接受油和油混溶性保持溶剂的溶液中。本发明还提供了藉由改变药学可接受油和油混溶性保持溶剂的比例来调整制剂的作用持续时间的方法。

Description

用于持续释放癸二酰二纳布啡酯的药物制剂

相关申请的交叉引用

本申请是2015年5月28日递交的美国专利申请第14/723,996号的部分继续申请案，并且要求2015年11月16日递交的美国临时申请第62/255,805号的优先权。这些文献通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般性地涉及药物组合物。更具体而言，本发明涉及诸如癸二酰二纳布啡酯(sebocoyl dinalbuphine ester,“SDE”)等纳布啡酯前药的缓释制剂。

背景技术

阿片类药物已被广泛认为是治疗疼痛的最有效药物，阿片类药物在急性重度疼痛和慢性疼痛管理中的使用被认为是护理标准。处方阿片类药物可以即释(immediaterelease,IR)或缓释(extended release,ER)制剂取得。与IR制剂相比，ER制剂允许该活性成分的受控释放以提供治疗窗口内延长的血浆药物水平；ER制剂也提供较低的最大浓度(Cmax)、更少的峰-谷波动、和频率更低的给药(J Multidiscip Healthc.2013；6:265–280)。然而，大多数当前市场可获得的延释阿片类药物的有效持续时间小于3天。例如，纳布啡(Nalbuphine)是一种短效药物，作用持续时间为静脉(IV)、皮下(SC)或肌肉(IM)注射给药后3至5小时。因此，剧烈或长期疼痛的患者需要频繁注射或施用纳布啡。

美国专利第6,197,344号公开了几种用于皮下给药的缓释悬浮液制剂，其中每一种均包括平均粒径为约5至25微米的微粒形式的阿片类镇痛剂布托啡诺(butorphanol)。据称该悬浮液制剂可用于缓解疼痛达12至24小时。此外，因为布托啡诺微粒的颗粒尺寸过大，悬浮液被认为不适合于经由肌肉注射给药或不适合于进行过滤灭菌。

美国专利第8,455,508号公开了一种油和pH控制的丁丙诺啡(buprenophine)释放制剂，其可以通过皮下或肌肉注射给药。所述制剂为乳剂型的形式，并且在制备过程中需要通过若干灭菌程序制备，这在大规模生产过程中耗时且不具成本效益。

美国专利第6,225,321号公开了数种用于肌肉施用的纳布啡酯(Nalbuphineester)前药(例如癸二酰二纳布啡酯(“SDE”))缓释制剂。所述制剂通过混合纳布啡酯前药与治疗注射用油和赋形剂，如对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraban)、对羟基苯甲酸丙酯(propyl paraban)、(BHA)、(BHT)、聚氧乙烯蓖麻油EL(cremophor EL)、普朗尼克(pluronic)、梭卤托(SOLUTOL)或司盘(Span)制得。据称在注射量为7.15毫升时所述制剂的单剂量可以得到保持4至5天的止痛作用。然而，据报道5毫升是成年人单次肌肉注射的最大体积。大体积注射(3毫升或更大)很少在临床施用，并可能导致严重的注射部位的刺激。

美国专利第6,703,398号公开了口服施用的纳布啡或纳布啡酯制剂。所述口服制剂通过混合纳布啡或纳布啡酯与油性物质以及溶解度助剂制备。据称溶解度助剂用于改善纳布啡或纳布啡酯的生物利用度和半衰期。然而，此口服制剂中纳布啡的拟似排除半衰期(apparent t_1/2)仅为约24小时，且此口服制剂需要的给药间隔为约每8至12小时，以发挥药效。这样的给药频率对于长期或重度疼痛，例如手术后疼痛的患者是不实际或不期望的。

虽然采用基于乳剂型或油的载剂来制备阿片类药物的缓释制剂不是未知的，但灭菌的复杂性和纳布啡酯前药在油性物质中有限的溶解度使得难以实现这样的缓释制剂：可以以良好受控的方式释放纳布啡酯前药，可以以低注射体积施用于患者，并且可以通过简单和有成本效益的方法制备，适用于工业规模的制造。存在一种需求，须通过简单和有成本效益的方法制备具有预定释放期间的缓释制剂。

发明内容

下文给出了本发明的简要内容，以使阅读者有基本理解。该内容不是对本发明的广泛描述。其并非意图并且也不会限制本发明的范围。相反，其唯一目的是将本文公开的一些概念以简化形式作为下文更详细描述的前序。

一方面，本公开提供的药物制剂各包含一纳布啡酯前药和一释放控制性溶液，其中，所述制剂适合于注射给药并以缓释方式释放所述纳布啡酯前药。在一些实施例中，所述纳布啡酯前药是均质溶解在释放控制性溶液中。在一些实施例中，所述释放控制性溶液包括一油混溶性保持溶剂和一药学可接受油。

另，本公开提供的药物制剂各包含溶解在所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂中的所述纳布啡酯前药。在一些实施例中，所述制剂中所述纳布啡酯前药的浓度大于所述纳布啡酯前药在被加入到所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度。在一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比为大于或等于约1.1:1。所述药物制剂可提供所述纳布啡酯前药一延长释放的时段。

本发明人已经发现，通过提高所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比(“保持溶剂/油之比”)，可以延长纳布啡酯前药从所述制剂中释放的期间。在一些实施例中，所述纳布啡酯前药是癸二酰二纳布啡酯(SDE)。所述药学可接受油可以为一植物油，例如，芝麻油、棉籽油、蓖麻油或它们的混合物。所述油混溶性保持溶剂可以是苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物。在一些实施例中，所述药学可接受油是芝麻油，且所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯。

在一些实施例中，前药如SDE在所述油混溶性保持溶剂中的溶解度为大于或等于约100mg/mL。例如，SDE在所述油混溶性保持溶剂中的溶解度可大于或等于300mg/mL。

在一些实施例中，前药如SDE在制剂中的浓度为大于或等于约70mg/mL。例如，SDE在所述制剂中的浓度可以为约70mg/mL～300mg/mL、70mg/mL～150mg/mL、或约70mg/mL～100mg/mL。在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约75mg/mL或约80mg/mL。

在一些实施例中，所述保持溶剂/油之比为约0.5至约19。在一些实施例中，保持溶剂/油之比大于或等于1.1:1。例如，保持溶剂/油之比可以为约0.8～1.2:1、约0.65～2:1、约1～2:1、或约1～3:1。在一些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12:1、约1.18:1、约0.65:1、约2:1或约3:1。

在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约70mg/mL～80mg/mL，且苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.1～1.2:1。在一实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约75mg/mL，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.12:1。在一实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约80mg/mL，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.18:1。

在一些实施例中，所述制剂中纳布啡酯前药的浓度大于纳布啡酯前药在被加入到所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度。例如，所述纳布啡酯前药可以为SDE；所述药学可接受油可以为芝麻油且所述油混溶性保持溶剂可以为苯甲酸苄酯；苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比可以为约0.8～1.2:1；且SDE在所述制剂中的浓度可以为大于约70mg/mL。

在一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂与药学可接受油的重量比大于或等于约1.1:1。例如，纳布啡酯前药可以为SDE；药学可接受油可以为芝麻油，并且油混溶性保持溶剂可以为苯甲酸苄酯；苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比可以为约1.1-3:1并且SDE在所述制剂中的浓度可以为大于约70mg/mL。

在一些实施例中，所述制剂是延释(extended release)或缓释(sustainedrelease)制剂。在一些实施例中，本发明制剂具有一作用持续时间为大于或等于约5天、或约6天。在一些实施例中，本发明制剂具有一释放期间大于或等于约10天、约12天、或约14天。在一些实施例中，保持溶剂/油之比为大于约1，且所述药物制剂的作用持续时间为大于或等于约5天或约6天、和/或所述药物制剂的释放期间大于或等于约10天、约12天或约14天。在一些实施例中，保持溶剂/油之比为小于约1，并且所述药物制剂的作用持续时间为小于约6天和/或所述药物制剂的释放期间为小于约14天。

本发明制剂可以肌肉或皮下施用于一病患。在一些实施例中，本发明制剂是适合于肌肉注射给药。

在一些实施例中，所述制剂更包含添加一增溶剂和/或一中和剂。

在另一方面，本发明提供了一制备具有一预定释放期间的包含一纳布啡酯前药的缓释制剂的方法，所述方法包括：提供一油混溶性保持溶剂和一药学可接受油，其中，根据所述预定释放期间调整所述保持溶剂与所述油的重量比；和将所述纳布啡酯前药与所述保持溶剂和所述油混合，得到一均质溶解的溶液。在一些实施例中，将所述前药与所述保持溶剂和所述油混合的步骤包括将所述前药与所述油混溶性保持溶剂混合得到一澄清溶液，然后将所述澄清溶液与所述药学可接受油混合。在一些实施例中，将所述前药与所述保持溶剂和所述油混合的步骤包括将所述前药与一所述油混溶性保持溶剂和所述药学可接受油的混合物混合。

在一些实施例中，所述预定释放期间为大于或等于约10天、约12天或约14天，且保持溶剂/油之比是被调整为大于约1。例如，当欲使本发明制剂的作用持续时间大于或等于约5或6天时，保持溶剂/油之比可以被调整为大于约1。当欲使本发明制剂的作用持续时间大于或等于约5或6天、和/或释放期间为大于或等于14天时，保持溶剂/油之比可以被调整为大于约1。在一些实施例中，所述预定释放期间为小于约14天，且保持溶剂/油之比可以被调整为小于约1。在一些实施例中，当欲使本发明制剂的作用持续时间小于约6天，和/或释放期间为小于14天时，保持溶剂/油之比可以被调整为小于约1。

本发明还提供了一药物制剂的制备方法，所述方法包括将所述纳布啡酯前药溶解在所述油混溶性保持溶剂中；并将所得溶液与药所述学可接受油混合，得到一均质溶液，其中，所述制剂适合于注射给药。在一些实施例中，所述制剂中的纳布啡酯前药浓度大于所述纳布啡酯前药在被加入到所述油混溶性保持溶剂和所述药学可接受油的混合物中时的溶解度。

在一些实施例中，所述纳布啡酯前药是SDE。在一些实施例中，前药如SDE在所述油混溶性保持溶剂中的溶解度为大于或等于约100mg/mL。在一些实施例中，前药如SDE在所述制剂中的溶解度大于约70mg/mL。在一些实施例中，所述药学可接受油是大豆油、花生油、芝麻油或它们的混合物；且所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物。例如，所述油可以为芝麻油，且所述保持溶剂可以为苯甲酸苄酯。在一些实施例中，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1。在一些实施例中，所述制剂适合于通过肌肉注射或皮下注射给药。

在一些实施例中，所述方法还可以包括添加一增溶剂和/或一中和剂。

在一些实施例中，本发明的方法可以还包括以防细菌过滤器过滤所得均质溶液的步骤。

在另一方面，本发明提供了一治疗疼痛的方法，所述方法包括对有需要的病患施用治疗有效量的本发明的药物制剂。在一些实施例中，所施用的制剂基本上由SDE、芝麻油和苯甲酸苄酯组成，其中，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1。在一些实施例中，在所施用的制剂中SDE的浓度大于约70mg/mL。

在一些实施例中，所述制剂是通过肌肉注射给药。在一些实施例中，所述制剂是在疼痛症状发作前6～36小时给药。在一些实施例中，所述疼痛症状发作是在对病患进行外科手术过程之中或之后。在一些实施例中，所述制剂是施用以递送总剂量至多为约160mgSDE。

需要理解的是，上述一般性描述和以下相似描述仅是示例性和说明性的，并用于提供对本公开的进一步、非限制性说明。

附图说明

图1A显示了R1、AF3、AF1、AF4、R2和N7制剂的累积溶出曲线。

图1B显示了N8和N9制剂的累积溶出曲线。

图2显示了AF3、AF1和AF4制剂的累积溶出曲线。

图3显示肌肉内注射AF3、AF1和AF4制剂(总剂量:160mg/犬)后犬的血浆纳布啡浓度。

图4显示肌肉内注射AF3、AF1和AF4制剂后(总剂量:160mg/犬)犬的对数血浆纳布啡浓度。

图5显示了显示肌肉内注射AF3、AF1和AF4制剂后(总剂量:160mg/犬)犬的纳布啡累计相对吸收分率(cumulative relative fraction absorbed,CRFA)-时间曲线。

图6显示AF1和F8制剂的累积溶出曲线。

图7显示人类受试者接受单次肌肉内注射17mg (纳布啡-HCl)或递增剂量(75mg、100mg、125mg和150mg)的F8制剂后，纳布啡的平均血浆浓度-时间曲线。

图8显示人类受试者接受单次肌肉内注射F8制剂(总剂量:150mg/人)后的纳布啡平均全血浓度-时间曲线。

图9显示外科手术前接受SDE的受试者或外科手术前接受安慰剂的受试者进行痔疮手术后48小时中口服酮咯酸的消耗的分布统计。

图10显示mITT群体进行痔疮手术后0小时至7天期间内校正后VAS指数图。

图11显示含有不同烷基醇的不同溶剂系统中SDE的饱和浓度/溶解度。

图12显示N1～N5制剂的累积溶出曲线。

图13显示N5、N7和N10制剂的累积溶出曲线。

图14显示AF1、N2和F8制剂的累积溶出曲线。

图15显示N2、N4、N13和N14制剂的累积溶出曲线。

具体实施方式

下面的详细描述和实施例说明了本发明的实施方式。本领域技术人员将会认识到，本公开有许多的变化和改良是包含在本公开的范围。因此，某些实施例的描述不应被视为是限制性的。

本文所用的术语“缓释”或类似表述，例如，“持续释放”表示在给药后活性药物成分或其前药可以从一药剂或药物制剂中连续释放达一延长的时间(例如，从给药起24小时以上，例如大于或等于3天、大于或等于5天、大于或等于6天、大于或等于7天或大于或等于14天)里。其他相关术语包括“以持续的方式释放”。

本文所用的术语"释放期间"是指给药后活性成分或其前药可被吸收和发挥药效(例如，治疗疼痛)的一段时间。

本文所用的术语“作用持续时间”是指给药后活性成分或其前药显示出所需药效(如止痛效果)的时间长度。此时间是由药物浓度大于或等于最小有效浓度的时间长度决定。

本文所用的术语“药学可接受油”是指一种可以用于制备包含活性成分的药物制剂的油，不含有引起不可接受的副作用的油。本文所用的术语“治疗注射用油”是指用于制备包含活性成分的药物制剂的油，不含有引起不可接受的副作用的油，该制剂随后可因临床或治疗用途注射给患者。因此，“药学可接受油”亦可以指“治疗注射用油”。

本文所用的术语“释放控制性溶液”是指可以用于调节或控制活性成分或其前药从制剂中的释放速率或释放期间的溶液。

本文所用的术语“油混溶性保持溶剂”是指一种可与油混溶的有机溶剂，其可用于减缓制剂中活性成分或其前药的由制剂释放，从而改变药物递送速率或改变药物在药学可接受油中的溶解度。通过在加入药学可接受油之前将药物或其前药溶解在油混溶性保持溶剂中，可以使药物或其前药在所述制剂中的浓度大于药物或其前药加入到油和保持溶剂的预先制备的混合物中时的溶解度。

本文所用的术语“增溶剂”表示一种可用于提高活性成分或其前药在液体制剂中溶解度并且与该液体制剂可混溶的物质。

本文所用的术语“中和剂”是指一种可以中和药物制剂在给药的过程之中或之后所产生的酸的物质。

本文所用的术语“溶解”(例如，完全溶解)或“被溶解”是指非水性物质(例如，固体)掺入或使得掺入液体中从而形成一均质溶液。

本文所用的术语“均质溶解”表示非液体(例如，固体或非晶体)化合物完全溶解在溶剂、溶剂系统或混合物中从而得到均质溶液，例如，此均质溶液不含有待溶解的化合物的颗粒或沉淀物。

本文所用的术语“适合于注射”或“适合于注射给药”是指药物组合物处于临床上可以或理想地通过注射给药，例如皮下注射、静脉注射或肌肉内注射的形式或状态。

本文所用的术语“溶解度”表示在特定温度下可以溶解在一定量溶剂中的溶质(例如，活性成分或其前药)的最大量。除非另外指明，本文所指的溶解度是在室温下(例如，25至28℃)。术语“饱和浓度”是指溶剂中不能溶解更多溶质的浓度，且超出的溶质量将成为分离相(例如，作为沉淀)存在。

本文所用的单数形式“一”、“和”和“该”在本文中用于包括复数对象，除非上下文另外清楚指明。

本文所用的术语“约”是指在所属技术领域普通技术人员认知的平均值的可接受的标准误差范围内。除了在操作/工作实施例中，或除非另有明确说明，本文公开的所有的数值范围、量、值、和百分比(例如原料量的百分比)、经过时间、温度、操作条件、量的比例或反射角，在所有情况下均应理解为以术语“约”修饰。在保持溶剂/油之比、纳布啡酯前药的浓度、或时间的情况中，例如，所公开方法中每个步骤的时间，此处所用的“约”表示该值的计算或测量允许一些轻微的不精确性，而对所公开的制剂或方法的化学或物理属性没有实质影响。如果由于某种原因，由“约”提供的不精确度没有在本领域中以这种通常含义所理解，那么如本文所用的“约”表示值的最高达5％的变异。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域中的普通技术人员的普遍理解有相同的含义。

药物制剂

在一方面，本发明提供的药物制剂各包含一纳布啡酯前药和一释放控制性溶液，其中，所述制剂适合于注射给药并以延长或持续的方式释放纳布啡酯前药。在一些实施例中，所述纳布啡酯前药是均质溶解在所述释放控制性溶液中。所述释放控制性溶液可包含一油混溶性保持溶剂和一药学可接受油。

另，本公开提供的药物制剂各包含溶解在所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂中的所述纳布啡酯前药。在一些实施例中，所述制剂中所述纳布啡酯前药的浓度大于所述纳布啡酯前药在被加入到所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度。在一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比为大于或等于约1.1:1。所述药物制剂可以提供所述纳布啡酯前药一延长释放的时段。

与纳布啡相比，纳布啡酯前药可显示出在油性物质中更好的溶解度。例如，所述前药可为美国专利第6,225,321号中公开的任何纳布啡聚酯衍生物。在一些实施例中，所述纳布啡酯前药可以为癸二酰二纳布啡酯(“SDE”)。在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约70mg/mL～300mg/mL、约70mg/mL～150mg/mL、或约70mg/mL～100mg/mL。例如，SDE在所述制剂中的浓度可以为约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约100mg/mL、或约150mg/mL。

在一些实施例中，所述纳布啡酯前药在所述油混溶性保持溶剂中的溶解度大于或等于约100mg/mL。在其他实施例中，所述油混溶性保持溶剂可以溶解高浓度(例如大于约150mg/mL或大于约300mg/mL)的所述纳布啡酯前药，且可与所述药学可接受油混溶。在一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物，所述纳布啡酯前药是SDE。SDE在苯甲酸苄酯和苯甲醇中的溶解度分别大于300mg/mL和大于500mg/mL。

所述药学可接受油可以为植物油。在一些实施例中，所述药学可接受油可以为芝麻油、蓖麻油、棉籽油、大豆油、玉米油、葵花籽油、花生油、橄榄油或它们的混合物。在一些实施例中，所述油是芝麻油、棉籽油或蓖麻油。例如，所述油可以为芝麻油。

所述油混溶性保持溶剂为一可与所述药学可接受油混溶的有机溶剂，例如，苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物。在一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯。例如，所述药学可接受油可以为芝麻油，且所述油混溶性保持溶剂可以为苯甲酸苄酯。

所述药学可接受油可与所述保持溶剂混溶。当所述制剂通过皮下或肌肉注射施用给一受试者时，所述油和所述保持溶剂可形成一保持所述纳布啡酯前药的基质，从而使所述前药从所述制剂中以一延长或受控的方式释放。当所述保持溶剂与所述油的重量比增加时，所述前药从所述制剂中释放的时段可以延长或延缓。在无意将本发明限定于任何特定理论或运作机制的前提下，据信所述油混溶性保持溶剂是作为所述制剂中将所述前药保持在基质中的关键要素。

本文所用的保持溶剂/油之比可以表示为例如，3:1或3。例如，表示为0.5:1的保持溶剂/油之比与表示为0.5的保持溶剂/油之比相同。保持溶剂/油之比范围可以表示为例如1:1～3:1、1～3:1或1～3。

通过控制/调整所述保持溶剂/油之比，本发明制剂可调节所述制剂中纳布啡酯前药的释放速率/释放期间。例如，当保持溶剂/油之比调整为3:1时，所述制剂可表现出比保持溶剂/油之比为0.5:1的制剂一明显较长的释放期间。在一些实施例中，当保持溶剂/油之比调整为约0.65时，约99％的前药在给药后144小时从所述制剂中释放；当保持溶剂/油之比调整为约1时，约90％的前药在给药后144小时从所述制剂中释放；当保持溶剂/油之比调整为约2时，约80％的前药在给药后144小时从所述制剂中释放。在一些实施例中，当保持溶剂/油之比调整为大于约1，本发明制剂的释放期间可大于或等于10天、12天或14天。在一些实施例中，当保持溶剂/油之比调整为大于约1，本发明制剂的作用持续时间可大于或等于5天或6天。

在一些实施例中，如果保持溶剂/油之比被调整为大于约1，本发明制剂的释放期间可大于或等于14天，或作用持续时间可大于或等于6天。在一些实施例中，如果保持溶剂/油之比被调整为约1～3或约1～2，本发明制剂的作用持续时间可大于或等于约5或6天，和/或释放期间可大于或等于约10、12或14天。在一些实施例中，如果保持溶剂/油之比被调整为小于约1，本发明制剂的释放期间可小于14天，和/或作用持续时间可小于6天。

在一些实施例中，所述保持溶剂/油之比为约0.5至约19。在一些实施例中，所述保持溶剂/油之比为约0.65～8:1、约0.65～3:1、约0.65～2:1、约1～8:1、约1～3:1、约1～2:1或约0.8～1.2:1。例如，所述保持溶剂/油之比可以为约0.5、0.65、0.8、1、1.12、1.18、1.2、2、3或8。

在一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物；所述纳布啡酯前药是SDE；且所述药学可接受油是芝麻油、棉籽油、蓖麻油或它们的混合物。例如，所述油混溶性保持溶剂可以为苯甲酸苄酯，所述纳布啡酯前药可以为SDE，且所述油可以为芝麻油，其中苯甲酸苄酯与油的重量比(“BB/油之比”)可以为约0.5至约16。当本发明制剂在以16的BB/油之比制备时，可表现出比以0.5的BB/油之比制备时更长的释放期间。在一些实施例中，BB/油之比为约0.65～8:1、约0.65～3:1、约0.65～2:1、约1～8:1、约1～3:1、约1～2:1、或约0.8～1.2:1。例如，BB/油之比可以为约0.5、0.65、0.8、1、1.12、1.18、1.2、2、3或8。在BB/油之比被调整为约1:12的实施例中，本发明制剂的可具有一大于或等于约10天、12天或14天的释放期间，和/或一大于或等于约5天或6天的作用持续时间。特别是，当BB/油之比被调整为约1:12时，本发明制剂的释放期间可大于或等于约14天，和/或作用持续时间可大于或等于约6天。

在一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯和苯甲醇的混合物。在一些实施例中，苯甲酸苄酯和苯甲醇的总量与所述药学可接受油的重量比(“BB+BA/油之比”)可以为0.5～19、约0.82～19、约0.5～16、约0.65～8:1、约0.65～3:1、约1～8:1、或约1～3:1。在一些实施例中，BB+BA/油之比可以为约0.82:1或约19:1。

在一些实施例中，本发明制剂包括SDE、苯甲酸苄酯和芝麻油，其中，所述制剂是通过肌肉注射施用给一受试者，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为大于1:1，SDE在所述制剂中的浓度为大于70mg/mL，且所述制剂的作用持续时间为大于或等于6天。

在一些实施例中，本发明的药物制剂适合于注射于一需要的受试者。本领域已知的是，制剂必须为一均质溶液或一均质悬浮液，才能符合作为注射用制剂的要求。更精确来说，作为肌肉注射用药学可接受悬浮液，此注射用悬浮液应至多只能含0.5％～5.0％固体，且平均颗粒尺寸小于5μm(见R.M.Patel，Parenteral Suspension:an Overview，Int.J.Curr.Pharm.Res.，2010，2(3):3–13)。在一些实施例中，本公开的制剂是均质并且稳定的溶液，因此适合于通过肌肉注射给药。在一些实施例中，纳布啡酯前药是均质溶解在制剂中。

应理解的是，由于SDE在所述保持溶剂中和所述油中溶解度的差异，当保持溶剂/油之比越高，SDE在所述制剂中的溶解度就越高。例如，SDE在苯甲酸苄酯和苯甲醇中的溶解度分别大于300mg/mL和大于500mg/mL，而SDE在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶解度分别为约6mg/mL、约13mg/mL和约6mg/mL。基于本发明人进行的一系列溶解度测试，证明当苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1时，SDE被加入到苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时的溶解度(即，饱和浓度)为约60mg/mL～65mg/mL；当苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.1时，SDE被加入到苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时的溶解度为约70mg/mL；但苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.5时，SDE被加入到苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时的溶解度为约150mg/mL；当苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约2.3时，SDE被加入到苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时的溶解度为约200mg/mL；苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约9时，SDE被加入到苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时的溶解度大于300mg/mL。

在一些实施例中，，所述制剂中纳布啡酯前药的浓度大于所述纳布啡酯前药被加入到所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度。例如，所述前药可以为SDE，所述保持溶剂可以为苯甲酸苄酯，所述油可以为芝麻油，且所述保持溶剂/油之比如BB/油之比可以设定为约1或约0.8～1.2:1，从而获得一预定释放期间或一需要的作用持续时间。在此情况下，利用以下制备方法，SDE在所述制剂中的浓度可以从约60mg/mL～65mg/mL(SDE在BB/油之比为约1的苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中的溶解度)提高至约70mg/mL～100mg/mL：a)将SDE完全溶解在苯甲酸苄酯中，和b)将所得溶液与芝麻油混合得到一均质溶液。在本发明的此制备方法中，SDE是先溶解在苯甲酸苄酯中形成一澄清溶液，后将此澄清溶液与芝麻油混合得到一均质溶液，由此可以制备一具有BB/油之比为约0.8～1.2:1且高SDE浓度(例如70mg/mL～100mg/mL)的均质稳定制剂。依此制备的制剂为具稳定性和一长的保存期，甚至在2℃至8℃保存至少24个月后也保持均质且不会形成固体颗粒或沉淀。因此，所述制剂适合于通过肌肉注射给药。

在一些实施例中，所述保持溶剂/油之比大于或等于约1.1:1。例如，所述前药可以为SDE，所述保持溶剂可以为苯甲酸苄酯，所述油可以为芝麻油，并且保持溶剂/油之比如BB/油之比可以设定为约1.1，从而获得一预定释放期间或一需要的作用持续时间。在一些实施例中，所述制剂中所述纳布啡酯前药的浓度大于所述纳布啡酯前药在被加入到所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度，且其保持溶剂/油之比大于或等于约1.1:1。

在一个实施例中，所述纳布啡酯前药是SDE；所述药学可接受油是芝麻油；所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯；苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.1～3:1；且SDE在所述制剂中的浓度为大于约70mg/mL。

在一些实施例中，保持溶剂/油之比大于或等于约1.5:1。在一些实施例中，所述制剂中纳布啡酯前药的浓度大于所述纳布啡酯前药在被加入到所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度，且保持溶剂/油之比大于或等于约1.5:1。在一个实施例中，所述纳布啡酯前药是SDE，所述药学可接受油是芝麻油，且所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯。

应理解的是，当BB/油提高，例如从约1提高至约1.5，SDE在所述制剂中的溶解度将显着提高，例如从约60mg/mL提高至约150mg/mL。当欲制备的制剂具有的SDE浓度大于SDE在被加入到苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时的溶解度时，此均质溶解的溶液仅能透过将SDE与苯甲酸苄酯混合形成一澄清溶液，然后将此澄清溶液与芝麻油混合来制备。当欲制备的制剂具有的SDE浓度小于或等于SDE在被加入到苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时的溶解度时，此均质溶解的溶液可以透过将SDE直接与苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物混合，或透过以苯甲酸苄酯预先溶解SDE来获得。

在一些实施例中，BB/油之比大于或等于约1.1:1，且SDE在所述制剂中的浓度大于约70mg/mL。例如BB/油之比可以为约1.1:1，且SDE在所述制剂中的浓度可以为约70mg/mL～100mg/mL。

在一些实施例中，所述纳布啡酯前药是SDE；所述药学可接受油是芝麻油，且所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯；苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1；且SDE在所述制剂中的浓度大于约70mg/mL。

在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约70mg/mL～80mg/mL，且苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.1～1.2:1。在一实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约75mg/mL，且苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.12:1。在一实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约80mg/mL，且苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.18:1。

在一些实施例中，所述制剂可另包含一增溶剂。所述增溶剂可有助于提高所述制剂中所述纳布啡酯前药的浓度；同时，所述增溶剂是可与所述释放控制性溶液混溶。例如，所述增溶剂可以为烷基醇。当所述烷基醇独立用于溶解所述纳布啡酯前药时，所述前药在所述烷基醇中的溶解度可能相对较低。例如SDE在乙醇、1-丙醇和叔丁醇中的溶解度分别为约16mg/mL、约32mg/mL和约19mg/mL。然而，在一些实施例中，当烷基醇加入到本发明制剂中，所述前药在此制剂中的溶解度可以提高至少30％。例如，当使用重量百分比10％的叔丁醇替代制剂中相应量的苯甲酸苄酯时，SDE在此制剂中的溶解度可以从约160mg/mL提高至约210mg/mL。

所述增溶剂可以为C2-C6烷基醇或任何其混合物。C2-C6烷基醇可以为直链或支链烷基醇。在一些实施例中，烷基醇可以为C2-C5烷基醇，例如乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇和/或2,2-二甲基-1-丙醇。在一些实施例中，烷基醇可以为乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和/或叔丁醇。在一些实施例中，溶剂系统(即所述烷基醇、所述保持溶剂和所述油的总和)中所述烷基醇的w/w％(重量百分比)为约2.5％～30％，例如，2.5％、5％、10％、15％、20％或30％。在一些实施例中，所述溶剂系统中所述烷基醇的w/w％为约10％～20％。在一些实施例中，所述增溶剂可以用于提高所述纳布啡酯前药在最终制剂中的溶解度至大于100mg/mL，例如，大于150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、或300mg/mL。在一些实施例中，所述增溶剂可以用于将所述纳布啡酯前药在最终制剂中的溶解度提高至少30％。

应理解的是，由于SDE在油中的溶解度低，制备高浓度SDE的含油制剂具有挑战性。临床上，5mL被认为是成人单次IM注射的最大体积。制备注射用SDE缓释制剂时，当期望的有效释放期间越长，则药物载量应该越高。在注射体积限定为小于5mL(对于肌肉量更少的成人甚至更低)时，必须提高SDE的浓度以提高药物载量。将SDE预先溶解在所述保持溶剂中且加入所述增溶剂(特别是乙醇)可分别显着提高SDE在制剂中的溶解度，从而可以实现高药物载量的SDE长效缓释制剂。

在一些实施例中，本发明的药物制剂各包含SDE、所述释放控制性溶液和所述增溶剂。在一些实施例中，所述释放控制性溶液包含：选自芝麻油、蓖麻油和棉籽油的药学可接受油；和包含苯甲酸苄酯或苯甲醇的油混溶性保持溶剂。在一些实施例中，所述增溶剂是一烷基醇，选自由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和叔丁醇组成的群组。在一些实施例中，溶剂系统(即所述油、所述保持溶剂和所述增溶剂的总和)中所述药学可接受油的w/w％为约5％、10％、20％、30％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些实施例中，溶剂系统中所述药学可接受油的w/w％为约30％、35％、37.5％、40％、45％、47.5％、50％、55％、57.5％、60％、65％、67.5％、70％、75％、77.5％、80％或85％。在一些实施例中，溶剂系统中所述增溶剂的w/w％为约2.5％、5％、10％、15％、20％或30％。在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度高于100mg/mL，且溶剂系统包含约2.5w/w％～30w/w％的烷基醇。在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度高于150mg/mL，且溶剂体统包含约5-30％的烷基醇。在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度高于200mg/mL，且溶剂系统包括约10％～20％的烷基醇。所述制剂可通过皮下或肌肉注射施用于动物或人。

添加烷基醇使本发明制剂能够以更高SDE浓度制备，同时表现出优异的稳定性。在一些实施例中，本药物制剂在2℃至8℃保存至少24小时后不形成固体颗粒或沉淀物。而且，添加醇可有助于降低本发明制剂的粘度，从而使得可通过更小针头更容易地注射。

在一些实施例中，在含有或不含有增溶剂的情况下，所述制剂还可以包含一中和剂。所述中和剂可帮助中和在纳布啡酯前药转变为纳布啡过程中产生的酸。例如，当SDE转变为纳布啡时，将产生癸二酸。癸二酸的累积可能引起注射部位刺激。添加所述中和剂可有助于中和癸二酸从而缓解注射部位的局部刺激。所述中和剂可为药学可接受碱式盐。例如，所述碱式盐可以为柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、或琥珀酸盐。在一些实施例中，所述碱式盐可以为钠盐或钾盐。在一些实施例中，所述碱式盐可以为柠檬酸三钠、磷酸二钠、碳酸氢钠或乳酸钠。

在一些实施例中，本发明的药物制剂各包含SDE、所述释放控制性溶液、所述增溶剂和所述中和剂。

本药物制剂可还包含合适的非活性成分、药学或兽医学上可接受的载剂，包括但不限于粘度调节剂、着色剂和调味剂等。

制备方法

在一些实施例中，本发明的药物制剂可不通过加热步骤或复杂的混合顺序制备。

本发明还提供具有一制备具有一预定释放期间的纳布啡酯前药缓释制剂的制备方法，所述方法各自包括：

1)提供一油混溶性保持溶剂和一药学可接受油，其中，所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比(“保持溶剂/油之比”)是基于预定释放期间调整；和

2)将所述纳布啡酯前药与所述油混溶性保持溶剂和所述药学可接受油混合，形成一均质溶解的溶液。

在一些实施例中，所述前药与所述保持溶剂和所述油混合的步骤包括将所述前药与所述油混溶性保持溶剂和所述药学可接受油的混合物混合。例如，如果预定释放期间设定为大于14天，保持溶剂/油之比可以调节为大于1。例如，保持溶剂/油之比可以为约2。在一实施例中，可先制备包含约12g保持溶剂和约6g油的释放控制性溶液(即，保持溶剂和油的混合物)然后与约1.6g前药混合。

在一些实施例中，所述前药与所述保持溶剂和所述油混合的步骤包括以下步骤：(a)将纳布啡酯前药溶解在所述油混溶性保持溶剂中，从而得到纳布啡酯前药溶液(为一澄清溶液)，和(b)将所述药学可接受油与步骤(a)得到的纳布啡酯前药溶液混合得到一均质溶解溶液。在一些实施例中，如果预定释放期间设定为小于14天，保持溶剂/油之比可以调整为小于1。例如，保持溶剂/油之比可以为约0.65。在一实施例中，约1.5g的前药可以溶解在约11g的保持溶剂中从而得到澄清溶液，并将此澄清溶液与约17g油混合。在一些实施例中，所述制剂中所述前药的浓度大于所述前药在被加入到所述保持溶剂和油所述混合物中时的溶解度。例如，如果BB/油之比为约1.1，制剂中SDE浓度可以为约75mg/mL或约80mg/mL(当被加入到BB/油之比为约1.1的苯甲酸苄酯和芝麻油的混合物中时，SDE的溶解度为约70mg/mL)。

如上所述，随着保持溶剂/油之比提高，纳布啡酯前药在制剂中的溶解度更高，且该制剂的药物释放期间更长。当期望较长的释放期间时，可以将保持溶剂/油之比调整为更高的值，此时所述前药在被加入到所述保持溶剂和所述油的混合物中时的溶解度可高于所述前药在最终制剂中浓度；因此，所述制剂可以通过将所述前药与所述释放控制性溶液(即，所述保持溶剂和所述油的混合物)直接混合，或通过预先将所述前药溶解在所述保持溶剂中来制备。然而，当期望较短的释放期间时，即保持溶剂/油之比是较低的，或所述前药在最终制剂中的预期浓度大于或等于饱和浓度(即，当所述前药被加入到所述保持溶剂和所述油的混合物中时的溶解度)时，所述制剂可通过将所述前药预先溶解在所述保持溶剂中来制备，从而显着提升所述前药在制剂中的溶解度。如此，所述前药在所得制剂中的浓度可以大于所述前药的在被加入到所述保持溶剂和所述油的溶液中时的溶解度。

一旦透过本发明的制备方法(即，透过直接将所述前药与所述释放控制性溶液混合，或通过将所述前药预先溶解在所述保持溶剂中)形成的均质溶解的溶液，它们均可为稳定溶液。在一些实施例中，将SDE预先溶解在苯甲酸苄酯中然后与芝麻油混合而制备的制剂在2℃至8保持稳定24个月，并且可在约0℃至4℃保持均质，而不形成沉淀物或固体颗粒。

在所述方法的一些实施例中，所述纳布啡酯前药是SDE。

在一些实施例中，步骤(a)可还包括将SDE和所述油混溶性保持溶剂的混合物搅拌约30至90分钟，例如，约60分钟。在一些实施例中，步骤(b)可还包括将步骤(a)所得溶液所述和油的混合物搅拌约15至45分钟，例如，约30分钟。在一些实施例中，步骤(a)和步骤(b)可以在室温进行。本发明的制剂的制备可不需透过任何加热程序或其他常用于使SDE完全溶解的技术，透过此方法可使所得制剂达到高纯度。而且，在一些实施例中，只需要一小段时间的搅拌来制备本发明的制剂。因此，本发明的制剂可以以较经济且方便的方式制备，其有益于大规模生产。

在所述方法的一些实施例中，所述油混溶性保持溶剂可以为苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物，且所述药学可接受油可以为芝麻油、棉籽油、蓖麻油或它们的混合物。

本发明还提供一制备药物制剂的方法，所述方法包括将所述纳布啡酯前药溶解在所述油混溶性保持溶剂中；且将所得溶液与所述药学可接受油混合得到一均质溶液，其中所述制剂适合于注射给药。在一些实施例中，所述纳布啡酯前药是SDE；SDE在所述制剂中的浓度大于约70mg/mL；苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1；并且所述制剂适合于通过肌肉注射或皮下注射给药。

在一些实施例中，所述保持溶剂可以为苯甲酸苄酯且所述油可以为芝麻油，其中苯甲酸苄酯与油的重量比(“BB/油之比”)可以为约0.5至约16。在一些实施例中，BB/油之比为约0.65至约3。在一些实施例中，BB/油之比为约0.65至约2。在其他实施例中，BB/油之比为约1～3或约1～2。在一些实施例中，如果释放期间是预定为要得到约5或6天的作用持续时间，BB/油之比可以调整为约1.1。因此，如果释放期间是预定为要得到大于6天的作用持续时间，BB/油之比可以调整为大于约1.1；并且如果释放期间预定为要得到小于6天的作用持续时间，BB/油之比可以调整为小于约1.1。

所述方法可各包含添加一增溶剂和/或一中和剂。在一些实施例中，所述增溶剂和/或所述中和剂可以在与所述前药混合之前添加到所述释放控制性溶液中。例如，所述增溶剂和/或所述中和剂可以添加到所述释放控制性溶液中，然后与所述前药混合。另一种方式，所述制剂的制备可以透过先将所述前药与所述保持溶剂和所述增溶剂和/或所述中和剂的混合物混合，然后与所述油混合。

本发明方法中所使用的药学可接受油、油混溶性保持溶剂、增溶剂和中和剂与本发明制剂所描述的那些相同。

在方法的一些实施例中，所述增溶剂可以为一烷基醇，例如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、和/或叔丁醇；且所述纳布啡酯前药可以为SDE。在一些实施例中，所述增溶剂可以为乙醇。添加所述烷基醇可显着提高SDE在最终制剂中的溶解度，从而一释放期间长且药物载量高的制剂可以被实现。在一些实施例中，所述烷基醇可以用于将SDE在最终制剂中的浓度提高至大于100mg/mL，例如，大于150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL或300mg/mL。在一些实施例中，所述烷基醇可以用于在最终制剂中将SDE的浓度提高至少30％。所述烷基醇可以在SDE加入到溶剂系统中前，被添加到所述释放控制性溶液中。另一种方式，所述烷基醇可以在SDE与所述保持溶剂混合之前，被加入到所述保持溶剂中。

在所述方法的一些实施例中，所述中和剂可以为选自由柠檬酸三钠、磷酸二钠、碳酸氢钠、和乳酸钠所组成的群组的碱式盐。所述碱式盐可以在所述前药与所述释放控制性溶液混合之前或之后添加到所述制剂中。另一种方式，所述碱式盐可以在所述保持溶剂与所述前药混合之前或之后添加到所述制剂中。另一种方式，所述中和剂可以在本发明制剂施用之前与所述制剂混合。

在一些实施例中，本发明的方法可还包含将所述均质溶解的溶液以无菌过滤膜进行过滤，例如Millipore 0.22μm滤膜。本发明的制剂是不含沉淀物或固体颗粒的均质溶解的溶液，因此它们可以容易地经由过滤灭菌，且能完全或几乎完全回收药物。

延长的释放期间/较低的释放速率

在一些实施例中，本发明制剂提供了纳布啡酯前药的延长的释放期间。例如，经由体外溶出实验的设计，使纳布啡酯前药以一种比在活体受试者体内实际释放速率更高的速率从制剂中释放，可用以证明或估计纳布啡酯前药的释放速率/时间。当一制剂在溶出实验中表现较低的溶出速率时，可预见所述制剂在活体受试者中可具有较长的释放期间(或较低的释放速率)。所述溶出速率可以定义为在一定界面、温度和溶剂组成条件下，单位时间内从所述制剂中进入溶出介质中的前药(如SDE)的量。所述纳布啡酯前药的溶出可以经由将所述制剂小心地滴加到一较大体积的溶出介质中来测定。例如，所述制剂的体积可以为50μl至150μl而所述溶出介质(dissolution medium)的体积可以为200ml至1000ml，如500ml。所述溶出介质可为含有界面活性剂的缓冲溶液，如含1％Tween 80且pH为6.0的磷酸盐缓冲溶液(PBST)。然后可以搅拌所述溶出介质，并以预定时间间隔对所得介质取样。在实验结束之前，可将HCl加入所得介质中，以使所述纳布啡酯前药能100％释放，并可取得一样品用以作为计算纳布啡酯前药释放速率中的100％参考点。所述纳布啡酯前药可以为SDE。例如，可以依实施例1所述测定所述制剂的溶出曲线。

在一些实施例中，当保持溶剂/油之比为约0.5、约0.65、约1、约2、约3和约16时，从所述制剂中释放约50％总量的所述纳布啡酯前药到体外溶出介质中所需时间可分别为约15至25分钟、约20至30分钟、约35至45分钟、约50至60分钟、约85至95分钟和约120至130分钟。此显示当保持溶剂/油之比提高时，所述前药从所述制剂中溶出的速率可被降低。一制剂具有较低的体外溶出速率可反应出其在活体受试者中有一较长的释放期间(或较低的体内释放速率)。

本发明制剂的释放速率/期间、或上述体外溶出速率与体内释放期间/释放速率之间的关联性，可进一步经由施用本发明制剂后对活体受试者评估纳布啡的体内生物可利用率和药代动力学参数来评估或验证。例如，本发明的纳布啡酯前药制剂可透过注射施用于给活体受试者。所述纳布啡酯前药可为SDE。在一些实施例中，注射可以为皮下注射。在其他实施例中，注射可以为肌肉注射。所述受试者可以为动物，例如狗、猫、或啮齿类动物，或所述受试者可以为人。可以在制剂施用前和制剂施用后的各时间点从受试者体内采取血样，例如施用后的第144或360小时时间里。例如，血样可以在给药后1小时、2小时、6小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、96小时、120小时和144小时采取。另一种方式，血样可以在给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时采取、或施用后相似的时间间隔、或给药后长达12天内以规则间隔采集。然后可测定这些血样的全血或血浆纳布啡浓度。例如，血浆和全血纳布啡浓度可依实施例3和4所述来测定。

在一些实施例中，当保持溶剂/油之比是被调整为约0.65时，则约99％的所述前药可以在给药后144小时从所述制剂中释放；当保持溶剂/油之比是被调整为约1时，则约90％的所述前药可以在给药后144小时从所述制剂中释放；当保持溶剂/油之比是被调整为约2时，则约80％的所述前药可以在给药后144小时从所述制剂中释放。此显示若提高保持溶剂/油之比，则所述制剂的体内释放期间可延长或延缓，此与体外溶出实验所显示的结果一致。

在一些实施例中，当保持溶剂/油之比被调整为约1时(如1.12)，本发明制剂的释放期间可大于或等于约10天、12天及14天，且作用持续时间可为大于或等于约5或6天。在一些实施例中，保持溶剂/油之比可被调整为小于约1(如0.65)，可得到一作用持续时间小于6天(例如约4天)的制剂。在其他实施例中，保持溶剂/油之比可被调整为大于约1.1(如2)，可得到一作用持续时间大于或等于约5天和6天(例如大于6天)的制剂。

在一实施例中，本发明的药物制剂是肌肉注射施用于需要的受试者以缓解疼痛，而给药后6至12小时内纳布啡的血浆或全血浓度可达不小于1ng/mL，，且可维持该浓度至施用起大于或等于12天。在一实施例中，给药后12至24小时内纳布啡的血浆或全血浓度可达不小于3ng/mL，且此纳布啡浓度可以保持至给药后第7天或更久。在其他实施例中，给药后12至24小时内纳布啡的血浆或全血浓度可达不小于3ng/mL，且此浓度可保持至给药后第9天或更久。

可以根据全血或血浆纳布啡浓度来计算药代动力学参数，例如，可测定在血浆或全血中观察到的最大纳布啡浓度(C_max)。达到C_max的时间(T_max)、半衰期(T_1/2)、平均维持时间(MRT)和曲线下面积(时间零点至最后可定量的纳布啡测定值时的AUC(AUC_0-t)和时间零点外推至无穷大的AUC(AUC_0-inf))也可被测定。例如，纳布啡的血浆和全血浓度和本发明制剂的药代动力学参数可以如实施例3和4中所述测定。

在肌肉注射施用至受试者后，在一些实施例中本发明的制剂展现出以下体内特性：(a)给药后45至66小时内出现纳布啡的峰值血浆水平(T_max)；和(b)给药后纳布啡的平均消除半衰期(T_1/2)为约56至90小时。

在一些实施例中，给药后纳布啡的血浆或全血浓度可以用于认定本发明制剂止痛效果开始作用和作用持续时间。例如，可以将所测得的纳布啡血浆或全血浓度与已被报道为具有止痛效果的血浆或全血纳布啡浓度进行比较。通常，通过肌肉注射施用本公开的药物制剂，止痛效果开始作用可在给药约6至36小时内发生且作用持续时间可以为约6至约12天。在一些实施例中，作用持续时间可大于或等于约5天、约6天、约9天、或约12天。在一些实施例中，作用持续时间可大于或等于3、6、9、10、12、或14天。在一些实施例中，制剂的作用持续时间为大于或等于约5或6天。在其他实施例中，制剂的作用持续时间为大于或等于约7天。止痛效果开始作用的时间可取决于给药剂量、个体反应、和所寻求的疼痛缓解形式。

在某些实施例中，本发明制剂是以BB/油之比为约0.8～1.2来制备，其中SDE浓度为约75mg/mL。在一些实施例中，当施用了单剂150mg的SDE时，所述制剂可维持>3ng/mL的纳布啡血浓度大于或等于约6天，或可维持>1ng/mL的纳布啡血浓度大于或等于约12天。BB/油之比提高的制剂的作用持续时间可大于6天。类似地，如果所述制剂预计提供短于6天的作用持续时间，如3或5天，BB/油之比可以降低。

应理解的是，本发明制剂的作用持续时间可不仅取决于保持溶剂/油之比，还取决于制剂中所述前药的浓度和所施用的总剂量。制剂中所述前药的浓度和所施用的总剂量可根据需要调整，进而在预定期间内提供的一有效的血中浓度。

疼痛的治疗

在另一方面，本发明提供治疗疼痛的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的药物制剂。在一些实施例中，本发明提供藉由本发明制剂治疗外科手术后疼痛或其它类型的长期疼痛的方法。在一些实施例中，药物制剂是经由肌肉或皮下注射给药。疼痛的治疗可以透过测定受试者对疼痛强度量尺的评估来评价。例如，可采用疼痛的视觉类比量表(Visual Analog Scale,VAS)来对受试者的疼痛强度评分(PsycholMed。1988Nov；18(4):1007-19)。疼痛VAS是一种要求受试者在其上标出其疼痛强度水平的一维强度量表。例如，可以在首次使用患者自控止痛药物(PCA)之前即刻开始评价疼痛强度，及在外科手术后1±0.1、2±0.1、3±0.1、4±0.25、8±0.5、12±0.5、16±0.5、20±0.5、24±1、28±1、32±2、36±2、40±2、44±2、48±2小时评价疼痛强度，并在第3至7天期间每天早晚评价、以及在特殊事件(例如排便活动)中评价。例如，所述患者自控止痛药是酮咯酸。在一些实施例中，本发明制剂是在外科手术前施用给受试者。例如，所述外科手术程序可以为痔疮切除术。在某些实施例中，本发明制剂可以在外科手术之前6至36小时给药。在一些实施例中，在外科手术之前施用150mg的SDE。之后可以在外科手术后评价疼痛强度，例如在外科手术后48小时。在一些实施例中，可通过VAS疼痛量表评价疼痛。在一些实施例中，施用了本发明制剂的受试者在48小时期间内比施用安慰剂的受试者具有更低的VAS疼痛指数。例如，评估疼痛的治疗可以依实施例4所述来测定。

疼痛的治疗亦可以透过评估受试者对外科手术后止痛药的使用来评价，所述外科手术后止痛药即救援药物，例如酮咯酸。例如，可以评估外科手术后受试者首次使用所述外科手术后止痛药的时间。在一些实施例中，与施用安慰剂的受试者相比，外科手术之前施用本发明制剂的受试者经过较长的时间，才使用外科手术后止痛药。例如，疼痛的治疗可以依实施例4所述来评估。

疼痛的治疗亦可以藉由测定施用本发明制剂后受试者的纳布啡有效血中浓度来评估。在一些实施例中，当保持溶剂/油之比提高时，则达到纳布啡有效血中浓度的时间可能较长，因此所述制剂可能更慢开始作用。因此，对有需要的受试者施用所述制剂的时间可以根据制剂的所需的开始作用时间来调整。例如，当保持溶剂/油之比为约0.65、约1或约2时，给药后1小时的纳布啡血中浓度可分别为约28ng/mL、约11ng/mL、或约7ng/mL。在一些实施例中，例如，当如犬类等活体受试者中的纳布啡有效血浓度为约5ng/mL时，则所述保持溶剂/油之比为约2的制剂可以在疼痛症状发作前约1小时施用于受试者；保持溶剂/油之比为约0.65的制剂可以在疼痛症状发作之前约30分钟施用于受试者。

在一些实施例中，本治疗疼痛的方法包括在疼痛症状发作前6至36小时对有需要的受试者(例如人类)施用保持溶剂/油之比为约0.8～1.2(如约1.12)的本发明制剂，其中，所述制剂是经由肌肉注射施用给受试者。在一些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12的制剂可以在疼痛症状发作前12至36小时给药。在一些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12的制剂可以在疼痛症状发作前12至24小时给药。在一些实施例中，SDE在所述制剂中的浓度为约75mg/mL，且所述制剂是以总剂量至多150mg的SDE来施用。

在一些实施例中，本治疗疼痛的方法包括对有需要的受试者(例如犬类)施用保持溶剂/油之比为约1.18的本发明制剂。在一个实施例中，所述制剂中SDE的浓度为约80mg/mL，且所述制剂是以总剂量至多160mg的SDE来施用。

在一些实施例中，本发明是用于治疗外科手术后疼痛，其中，疼痛症状是在受试者外科手术过程之中或之后发作。所述外科手术的实例包括常见类型的普通外科手术，例如疝气手术、痔疮手术、腹部手术、妇科和产科手术、整形手术、骨科手术、耳鼻喉科手术、男性生殖器程序和牙科手术。在一些实施例中，所述外科手术是痔疮手术。在某些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12的制剂是在外科手术之前12至36小时给药。在一些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12的制剂是在外科手术之前12至24小时给药。在一些实施例中，所施用的制剂包含SDE、芝麻油和苯甲酸苄酯，其中苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1；且SDE在所述制剂中的浓度为约75mg/mL。在某些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12的制剂是对人类以总剂量至多为150mg的SDE来施用。

本发明的另一方面是提供一治疗长期疼痛的方法，所述方法包括对有需要的受试者在疼痛症状发作前6～36小时，经由肌肉内注射施用保持溶剂/油之比为约1.12的本发明药物制剂。所述长期疼痛的实例包括产前阵痛、慢性后背疼痛和慢性关节疼痛。在一些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12的制剂是在疼痛症状发作前约12～36小时施用。在某些实施例中，保持溶剂/油之比为约1.12的制剂是以总剂量至多150mg的SDE来施用。

在一些实施例中，所述制剂是制备为保持溶剂/油之比为约0.8～1.2，且SDE浓度为约75mg/mL，并以总剂量至多为150mg的SDE经肌肉施用。在此情况中，所述制剂的作用开始时间可以在给药起约6～36小时内、或约12～36小时内；且所述制剂的作用持续时间可以为约6天、约7天或约9天。在其他实施例中，所述制剂是制备为保持溶剂/油之比为约0.65，且SDE浓度为约50mg/mL，并以总剂量至多为160mg的SDE经肌肉施用。在其他实施例中，所述制剂是制备为保持溶剂/油之比为约2，且SDE浓度为约80mg/mL，并以总剂量至多为160mg的SDE经肌肉施用。

在一些实施例中，所述制剂以约50mg/ml～160mg/ml、或约70mg/ml～100mg/mL的浓度和约75mg～160mg、或约150mg～160mg的总施用剂量施用。例如，所述浓度可以为约50mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、100mg/mL或150mg/mL；并且所述总剂量可以为约75mg、100mg、125mg、150mg或160mg。在某些实施例中，所述制剂是以约75mg/ml的浓度和约150mg的总剂量施用。在其他实施例中，所述制剂以约50mg/mL或约80mg/ml的浓度和约160mg的总剂量施用。

实施例

实施例1.具有不同BB/油比的本发明制剂的体外释放研究

(1)本发明制剂的制备

根据表1A和表1B制备8种本发明制剂，其具有各种SDE浓度(50mg/mL～150mg/mL)和各种苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比(“BB/油之比”)、或苯甲酸苄酯和苯甲醇的混合物与芝麻油的各种重量比(“BB+BA/油之比”)(0.5～19)。其中，AF4、R2、N7和N9制剂是根据以下方法A制备。

方法A:

依据表1A和表1B中所列各成分所需的重量/重量百分比(w/w％)对应的预定体积，分别制备溶剂系统(即，苯甲酸苄酯(含有或不含有苯甲醇)和芝麻油的混合物)。所得溶剂混合物在室温下涡旋或搅拌以充分混合各成分。根据表1A和1B所列的SDE浓度分别称重预定量的SDE，并加入含有对应溶剂混合物的容量瓶中。所得混合物是利用重复倒置和摇振容量瓶进行充分混合，而得到最终制剂。

R1、AF1、AF3和N8制剂是根据以下方法B制备。

方法B:

根据表1A和1B所列的SDE浓度分别称重预定量的SDE，并加入至与表1A和表1B所列的所需重量/重量百分比(w/w％)对应的预定体积的苯甲酸苄酯或苯甲酸苄酯和苯甲醇的混合物中。所得混合物是透过涡旋或搅拌混合以完全溶解SDE。然后将预定体积的芝麻油加入到所述苯甲酸苄酯与SDE的混合物中、或所述苯甲酸苄酯和苯甲醇的混合物与SDE的混合物中，而得到最终制剂。

表1A.具有不同BB/油之比的本发明制剂

表1B.具有不同BB+BA/油之比的本发明制剂

(2)体外溶出实验:

下述体外溶出实验和UPLC分析是对表1A和表1B列的制剂进行。

制剂的SDE溶出/释放速率是透过体外溶出实验分别评价。溶出介质是含有0.1％Tween 80的PBST缓冲液(pH6.0)。在各实验中，将500mL介质放置在600mL烧杯中并除去表面气泡。将50μl～150μl表1A和表1B列出的各种SDE制剂分别小心滴加到介质中(在各实验中，所滴加的制剂含有相同量的SDE，即约7.5mg)。介质的温度设为室温(约25℃～28℃)，搅拌速度设为约360rpm。在预定时间间隔取出5mL所得介质。在实验终点前20分钟将200μl 6NHCl加入到所得介质中，而使SDE在酸性条件下100％释放。收集5mL终点时的所得介质，作为计算各时间点的SDE溶出速率时的100％释放参考点。

UPLC分析

体外溶出实验中收集的各样品的SDE浓度是透过超高效液相层析仪(UltraPerformance Liquid Chromatography,UPLC)测定。制备标准溶液。在以下条件下利用ACQUITY UPLC ethylene bridged hybrid(BEH)C18管柱(1.7μm，2.1*50mm)进行UPLC分析：

流速	0.1mL/分钟
		注射体积	10μl
反应时间	15分钟
		侦测器	UV 280nm
管柱温度	35℃
		样品温度	15℃
流动相	缓冲液A*/甲醇＝40/60

*缓冲液A:乙酸缓冲液

各制剂的SDE累积溶出曲线绘制在图1A和图1B中。

图1A中，可以看出如果BB/油之比从0.5提高至16，SDE从制剂中的溶出速率降低，即SDE从制剂中释放的期间延长。例如，当BB/油之比为约0.5(R1)，从制剂释放约50％总量的SDE到体外介质所需的时间为约15至25分钟；当BB/油之比为约3(R2)，从制剂释放约50％总量的SDE到体外介质所需的时间为约85至95分钟；且当BB/油之比为约16(N7)，从制剂释放约50％总量的SDE到体外介质所需的时间为约120至130分钟。图1B中，可以看出当保持溶剂是苯甲酸苄酯和苯甲醇的混合物，图1A中观察到的趋势仍然存在。

此结果表示本发明制剂中SDE的体外释放速率/释放期间可以藉由溶剂系统中的保持溶剂/油之比(如BB/油之比)来调整或控制。当需要更长的释放期间时，制剂中保持溶剂/油之比可依需求提高。

药物开发过程中通常使用体外和体内数据之间的相关性来减少开发时间并优化制剂。1970年代后期和1980年代早期报道的多项研究建立了这种相关性的基本可信度(Pharm.Res.1990,7,975–982)。各种体外–体内相关性的定义已被提出作为一种预测用演算模型以描述延释剂型的体外性质(通常为药物溶出或释放的速率或程度)和相关体内反应(如血浆药物浓度或药物吸收量)之间的关系。在此概念下，据信当本发明制剂的保持溶剂/油之比增加，则所述制剂可具有提高/延长的体内释放期间。

实施例2.方法A和方法B之间的比较

(1)当BB/油之比为约1，经由方法A制备的具有沉淀物悬浮液

将SDE直接加入到芝麻油和苯甲酸苄酯的混合物中(即实施例1的方法A)以制备两个样品(1和2)。样品1是先将5.5mL芝麻油和4.5mL苯甲酸苄酯混和形成一油性溶剂混合物，再将750mg的SDE加入到溶此剂混合物中。所得混合物以超声波震荡至少2小时，于室温放置过夜，再以3000rpm转速离心10分钟，收集上部澄清溶液并进行高效液相层析仪(HPLC)分析。样品2是依照制备样品1的过程制备，不同之处在于将SDE的量改为1000mg。针对样品1和2，“原始加入的SDE重量”与“苯甲酸苄酯和芝麻油的体积”的比例分别为75mg/mL和100mg/mL。对于样品1和2两者，在将SDE加入到所述油性混合物中之后，皆立刻形成具有沉淀物的悬浮液。以超声波震荡超过2小时并于室温放置过夜后，SDE的可见固体颗粒仍然存在所得混合物中。

(2)当BB/油之比为约1，经由方法B制备的均质溶液

根据实施例1的方法B制备4个样品(3～6)。具体而言，在样品3中，2.25mL苯甲酸苄酯和375mg的SDE是先混合并搅拌以形成澄清溶液，再将2.75mL芝麻油加入到此澄清溶液中以得到均质溶液(最终SDE浓度为75mg/mL；苯甲酸苄酯与芝麻油的体积比为45:55)，从而使SDE均质溶解在此溶液中。样品4是按照制备样品3的方法制备，除了是使用2mL苯甲酸苄酯和3mL芝麻油(最终SDE浓度为75mg/mL；苯甲酸苄酯与芝麻油的体积比为40:60)。样品5是按照制备样品3的方法制备，除了是使用2.5mL苯甲酸苄酯和2.5mL芝麻油(最终SDE浓度为75mg/mL；苯甲酸苄酯与芝麻油的体积比为50:50)。样品6是按照制备样品3的方法制备，除了是使用500mg SDE(最终SDE浓度为100mg/mL；苯甲酸苄酯与芝麻油的体积比为45:55)。样品3～6接着进行一冷冻-解冻试验(freeze-thaw test)以确认其物理稳定性。冷冻-解冻试验通过将各样品在约0℃～4℃冷却约12小时，将经冷却的各样品在室温回温约12小时，并继续重复所述冷却和回温步骤两次。所有的样品3～6在冷冻-解冻试验后均保持澄清和均质。所得样品在3000rpm离心10分钟，分别收集各样品的上部溶液，并进行HPLC分析。

(3)样品1～6的HPLC分析

在以下条件下利用Waters Xbridge RP18，4.6mm×250mm，3.5μm管柱(部件编号186003964)进行HPLC分析：

流速:0.6ml/分钟

注射体积:10μl

反应时间:70分钟

侦测器:UV波长280nm

管柱温度:35℃

样品温度:25℃

梯度程序:

时间(分钟)	流动相A％	流动相B％
			0	50	50
30	30	70
			60	30	70
62	50	50
			70	50	50

流动相A是乙酸缓冲液，并且流动相B是甲醇。收集来自经离心样品1～6的1.0mL各上部溶液，并以乙腈稀释至100mL。所得溶液各自分别进行HPLC分析。HPLC分析的结果用于计算经离心样品1～6中溶解的SDE的浓度，数据总结在表2中。

表2.方法A和方法B制备的制剂间的比较

表2中，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比是按下式计算:

重量比＝体积比*1.118/0.917

该式中，1.118(g/cm³)表示苯甲酸苄酯的密度，0.917(g/cm³)表示芝麻油的密度。“加入的SDE浓度”表示“原始加入的SDE重量”与“原始加入的苯甲酸苄酯和芝麻油的体积”之比。“计算出的SDE浓度”表示将样品1～6分别离心所得的上清液，并经由HPLC分析计算出的SDE浓度。

从表2可以看出，当BB/油之比设为约1，根据方法A制备的样品(即样品1和2)均为具有沉淀物的悬浮液形式，而根据方法B制备的样品(即，样品3～6)均为均质溶液形式。对于样品1和2，“加入的SDE浓度”并且“计算出的SDE浓度”之间的差异表示超过20％的SDE在此制剂中形成固体颗粒，已经大幅超过了肌肉注射悬浮液可接受的“至多0.5％～5.0％固体”的限制(见R.M.Patel，Parenteral Suspension:an Overview，Int.J.Curr.Pharm.Res.，2010，2,3:3–13)。另外，肉眼可见的固体颗粒表示样品1和2的平均颗粒尺寸是远大于5μm(即合格肌肉注射悬浮液的上限)。此外，样品1和2的“计算出的SDE浓度”显示了当BB/油之比设定为约1，依照方法A制备的制剂SDE的饱和浓度为约60mg/mL～65mg/mL。

对于样品3～6，可以看出“加入的SDE浓度”和“计算出的SDE浓度”之间的差异不显着，表示经由方法B制备的均质制剂即使在三回合冷冻-解冻步骤测试后，仍保持稳定性。以上数据也显示，当苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1的范围，方法B所制备的本发明制剂在SDE浓度为100mg/mL以下时，可以为均质且稳定。在一些实施例中，本发明可形成一BB/油之比为约0.8～1.2:1、SDE浓度为70mg/mL～100mg/mL(例如75mg/mL)的均质且稳定的制剂。与现有技术所建议的注射体积相比，大于70mg/mL的SDE浓度使得注射体积极大幅地降低。

应理解的是，当BB/油之比提高，例如从约1提高至约1.5，SDE在BB和油的混合物中的溶解度会显着提高，例如从约60mg/mL提高至约150mg/mL。因此，当所需的SDE浓度小于150mg/mL，BB/油之比为约1.5的均质溶解的制剂可以经由方法A或方法B制备。然而，当需要制备SDE浓度大于150mg/mL，BB/油之比为约1.5的制剂时，必须采用方法B来得到一均质溶解的制剂。

实施例3.本发明制剂的体外和体内试验(于犬类)

(1)本发明制剂的制备

根据表3所列的浓度和BB/油之比制备三种SDE制剂(AF3、AF1和AF4)。AF4是根据实施例1的方法A制备；AF3和AF1是根据实施例1的方法B制备。

表3.用于犬类体外和体内试验的本发明制剂

(2)本发明制剂的稳定性

AF3、AF1和AF4制剂随后进行冷冻-解冻试验，以确认其物理稳定性。所述冷冻-解冻试验进行是将各样品在约0℃～4℃冷却约12小时，将经冷却的各样品在室温中回温约12小时，并继续重复冷却和回温步骤两次。AF3、AF1和AF4制剂在冷冻-解冻试验后保持澄清和均质。所得样品经3000rpm转速离心10分钟，分别收集各样品的上清液，并根据实施例1的方法进行UPLC分析，除了反应时间为15分钟且样品体积为1μl。“加入的SDE浓度”和“计算出的SDE浓度”与实施例2定义的相同，除了AF3、AF1和AF4的上清液是经由UPLC而非HPLC分析。

表4.AF3、AF1和AF4制剂的UPLC分析结果

表4中，可以看出“加入的SDE浓度”和“计算出的SDE浓度”之间的差异不显着，表示3种制剂即使在进行3回合的冷冻-解冻后仍为均质且稳定。3种制剂分别经由方法A或方法B来制备，以形成一不含固体颗粒的均质溶液，且所述均质溶液展现出可满足商业需要的优异稳定性，例如适合于通过过滤直接除菌和低温储存(低温下储存时，保存期可以延长)。

(3)体外溶出实验

AF3、AF1和AF4制剂进行体外溶出实验和UPLC分析是根据实施例1公开的方法进行。各制剂的SDE累积溶出曲线绘制在图2中。从图2可以看出，当BB/油之比为约0.65时，从AF3制剂中释放总量50％的SDE至体外介质中所需的时间为约20到30分钟。当BB/油之比为约1.18，从AF1制中释放总量50％的SDE至体外介质中所需的时间为约35至45分钟。当BB/油之比为约2，从AF4制剂中释放总量50％的SDE至体外介质中所需的时间为约50至60分钟。此测试表示当BB/油之比从0.65提高至2，本发明制剂的体外溶出速率将会降低。

(4)决定在犬体内止痛所需的有效血浆纳布啡浓度

在《兽医学疼痛处理手册》(Handbook of Veterinary Pain Management)(第二版，2009)中，报道了纳布啡和其他阿片类止痛药的效能(第167页，表9-2)。当对犬类施用0.5mg/kg的纳布啡时，止痛期间据报道为约4小时。因此，皮下注射施用所述剂量纳布啡4小时后，纳布啡的血浆浓度可作为对犬类止痛所需的纳布啡最低有效血浆浓度。根据本发明人进行的体内实验，皮下注射0.5mg/kg纳布啡3小时和4小时后，纳布啡的平均血浆浓度分别为9.9ng/mL和5.2ng/mL。因此，可以认为犬中纳布啡止痛的有效血浆浓度为约5ng/mL。

(5)在犬类以肌肉注射施用本发明制剂

利用进行动物试验，以验证本发明制剂的体外溶出速率和体内释放速率/释放期间之间的相关性。AF3、AF1和AF4制剂分别以肌肉内注射各施用于2只雄性米格鲁犬(beagledog)。每只犬的剂量为160mg SDE，注射体积随各制剂的药物浓度变化(AF3:3.2mL，AF1和AF4:2mL)。在给药之前和给药后1、2、6、24、36、48、60、72、96、120和144小时采集血样。各样品的纳布啡血浆浓度是利用LC-MS/MS系统来测定，此系统由一AB API4000三重四极杆质谱仪与Shimazdu LC-20AD和CTC自动进样器偶联组成。

3种制剂的第1天至第6天的纳布啡平均血浆浓度-时间曲线如图3所示，相应的对数浓度-时间曲线如图4所示。SDE从制剂释放到血液或组织中时会快速转化为纳布啡，因此测定纳布啡的血浆浓度以表示SDE从制剂中的释放量。

AF3、AF1和AF4制剂在犬类中的体内试验结果与申请人基于体外溶出实验所预期的趋势一致。从图3可以看出，当BB/油之比提高，所述制剂的体内释放期间延长或延缓。更具体而言，施用AF3、AF1和AF4 144小时(第6天)后，纳布啡的血浆浓度分别为约0.4ng/mL、约9.2ng/mL和约14.7ng/mL。在犬类止痛所需的有效纳布啡血浆浓度为约5ng/mL的假设下，AF3制剂在给药144小时后不具有止痛效果，而AF1和AF4制剂在给药后可产生止痛效果的期间超过144小时。根据犬类实验的结果，当BB/油之比调整为小于约1(例如0.65)，所述制剂的作用持续时间小于6天，例如约4天；当BB/油之比调整为大于约1(例如2)，所述制剂的作用持续时间可大于或等于约5天，例如大于6天。因此，通过调整制剂的BB/油之比，可以制备具有预定释放期间的SDE延释制剂。

此外，从图3可以观察到如果BB/油之比提高，制剂的释放曲线将更平稳，例如AF4的开始作用时间有延迟且没有明显的突释(burst release)现象。药代动力学参数摘要于表5。AF3、AF1和AF4的T_max分别为21小时、24小时和84小时。AF3、AF1和AF4的C_max分别为87.35ng/mL、82.90ng/mL和41.1ng/mL。

如果BB/油之比为约0.65、约1和约2，给药后1小时的纳布啡血浓度分别为约28.4ng/mL、约11.0ng/mL和约6.7ng/mL。此结果表明，如果BB/油之比提高，达到纳布啡有效血浓度的时间可延长，因此所述制剂开始作用时间可能更慢。

下述PK参数支持这样的结论：与具有低BB/油之比的制剂相比，当BB/油之比提高，所述制剂展现的释放曲线可：具有更长的释放期间、更低的最大浓度(C_max)和更长的达到峰值血浓度水平的时间(T_max)。

表5.IM注射AF3、AF1和AF4制剂后的药代动力学参数

制剂	AF3	AF1	AF4
				注射体积(mL)	3.2	2	2
平均BW(kg)	8.85	9.29	7.9
				平均剂量(mg/kg)	18.13	17.24	20.2
T_max(hr)	21.00	24.00	84.0
				C_max(ng/mL)	87.35	82.90	41.1
T_1/2	12.69	41.14	38.99
				AUC_last(hr*ng/mL)	4555.63	5030.93	4075.7
AUC_{INF_pred}(hr*ng/mL)	4563.35	5577.12	4978.4

利用Wegner-Nelson法，将平均血浆浓度对时间的曲线转化为累积相对吸收分率(CRFA)对时间的曲线。在各制剂的Ab^∞(t＝0～∞时吸收的药物总量)是100％且在犬类中静脉内给药后纳布啡的消除半衰期为约1.2小时(Biopharm Drug Dispos.1985年10月-12月；6(4):413-21)的假设下，各制剂的CRFA对时间的曲线绘制在图5。图5中，如果BB/油之比为约0.65，施用后144小时吸收了约99％的Ab^∞(AF3)；如果BB/油之比为约1.18，施用后144小时吸收了约91％的Ab^∞(AF1)；如果BB/油之比为约2，施用后144小时吸收了约82％的Ab^∞(AF4)。通过应用此模型，可以推出，如果制剂的BB/油之比提高，则同一时间点吸收的Ab^∞相对百分比将更低，代表BB/油之比更高的制剂，其释放剂量储量(dose depot)的时间可维持更长期间。

以上实验结果均表明本发明制剂的体外溶出曲线与制剂的体内释放曲线具相关性。本发明制剂的体内释放速率/释放期间可以通过调整BB/油之比来控制。

实施例4.本发明制剂的体外并且体内(对人类)研究

(1)通过实施例1的方法B制备本发明制剂

约600g的SDE与约4025g苯甲酸苄酯混合。所得混合物在300rpm搅拌60分钟，得到一澄清溶液。约3591g芝麻油加入到所述澄清溶液中，然后以300rpm转速搅拌约30分钟。所得溶液利用Millipore 0.22μm滤膜进行过滤灭菌。最终制剂(F8)具有约75mg/mL的SDE浓度，且苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.12:1(表6)。

表6.F8制剂

如此获得的F8制剂是不含一固体颗粒的均质溶液，因此适合于通过过滤直接灭菌并适合于大规模生产。

(2)体外溶出实验

根据实施例1公开的方法，对F8制剂进行体外溶出实验和UPLC分析。F8制剂和AF1制剂的SDE累积溶出曲线绘制在图6。从图6可以看出，F8和AF1制剂由于其BB/油之比相似因而溶出曲线相似。如果BB/油之比为约1.1～1.2，从所述制剂中释放总量50％的SDE到体外介质中所需时间为约30至40分钟。

鉴于上述在犬类中以AF1获得的作用持续时间结果，及F8和AF1体外溶出曲线相似，预期F8在人体中有相似的作用持续时间(即，大于6天)。

(3)1期临床试验

第1期临床试验是利用F8制剂，在健康受试者中进行。所述试验经设计用以评估单一剂量肌肉注射后的安全性、局部耐受性及SDE药代动力学。此试验招募了一共28名健康男性受试者。所有受试者随机分为5个群组(cohort)。群组1(N＝4)经由肌肉注射施以单一剂量的17mg(0.85mL)。群组2～5(N＝6)以安慰剂(N＝2)治疗或分别以75mg(1mL)、100mg(1.33mL)、125mg(1.67mL)和150mg(2mL)的单一剂量SDE(N＝4)治疗。总体上，SDE递增剂量至150mg的耐受性良好。所有的不良事件(adverse events,AEs)均是轻微的。在不良事件的数量、发生不良事件的受试者数量、不良事件的严重性不良反应的关联性方面，在SDE和安慰剂组间没有发现显着差异。

从以F8制剂或安慰剂治疗的所有28名受试者中采取血液样本。在单一剂量施用试验药物前和及给药后的各时间点采样，以获得肝素处理的血液样本。或F8制剂释出的纳布啡浓度是利用经验证的LC/MS/MS法进行定量。此数据的的后续分析涉及非室体模式(non-compartmental pharmacokinetics analysis)药物代谢动力学分析，即，C_max、T_max、AUC_0-t、AUC_0-inf和T_1/2。由于SDE在血液中会快速转化为纳布啡，纳布啡的药代动力学参数是利用非室体模式和实际时间对纳布啡的血浆浓度来计算(表7)。

施用F8制剂后的纳布啡药代动力学特性为与剂量成比例。在施用150mg SDE时，可得最高的平均C_max和AUC_0-inf，分别为9.81ng/mL和1353.16ng*hr/mL。在肌肉注射施用75mg、100mg、125mg和150mg SDE后，血浆纳布啡浓度在45至66小时(T_max)可达到最大值(C_max)。

肌肉注射施用(群组1)后纳布啡的平均消除半衰期(T_1/2)为约4小时。肌肉注射施以总剂量为75mg至150mg的F8制剂后，纳布啡的平均拟似排除半衰期T_1/2(apparent T_1/2)为约56至90小时。此较长的拟似排除半衰期很可能是由于SDE/纳布啡在肌肉注射点的缓慢且延长的吸收造成。

表7.单一肌肉注射17mg(NH)或递增剂量的F8制剂后的药代动力学参数

图7表示施用各种剂量的F8制剂和单一剂量后的纳布啡血浆浓度。在接受F8制剂中75mg～150mg SDE的所有16名受试者中，纳布啡血浆浓度分别维持大于1ng/mL或3ng/mL至少220或120小时。然而，在肌肉注射17mg后，纳布啡血浆浓度只能保持大于1ng/mL或3ng/mL至16或8小时。在假设中度至重度疼痛中止疼所需的纳布啡的有效血浆浓度大于1ng/mL、更优选大于3ng/mL(Can J Anaesth.1991Mar.；38(2):175-82；European Journal of Clinical Pharmacology1987，第33卷，第3期，297-301)的情况下，单一注射F8制剂的作用持续时间远远长于单次注射所达的作用持续时间。在接受125mg SDE的群组中，在给药12至168小时内，纳布啡的平均血浆浓度高于3ng/mL，代表作用持续时间为约6.5天(168-12＝156小时＝6.5天)。在接受150mg SDE的群组中，在给药24至168小时内，纳布啡的平均血浆浓度时高于3ng/mL；且在给药6至288小时内，高于1ng/mL，代表作用持续时间为约6至12天(168-24＝144小时＝6天；288-6＝282小时＝11.75天)。在某些个体中，在给药12至216小时内，纳布啡血浆浓高于3ng/mL，代表作用持续时间为约8.5天(216-12＝204小时＝8.5天)。此结果表示F8制剂可以在疼痛症状发作前6至36小时施用给患者。例如，疼痛症状是在外科手术过程中或之后发作。因此，F8制剂可以在外科手术之前6至36小时施用给患者，并可在外科手术过程中或之后立刻缓解疼痛。例如，F8制剂可以在外科手术之前12至36小时或12至24小时施用。

(4)药品生物利用率实验

药品生物利用率是以F8制剂和(纳布啡HCl肌肉注射剂)，在健康受试者中进行。一共12名受试者完成了此交叉试验。各受试者在第一阶段接受单一剂量对照药(纳布啡HCl IM注射剂，10mg/mL×2mL)，并且在第二阶段接受F8制剂(SDE IM注射，75mg/mL×2mL)。在第一阶段和第二阶段之间有最少5天的冲洗期(washout period)。在第一阶段中，在给药前和给药后0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时采集血样。在第二阶段中，在给药前和给药后6、12、24、48、60、72、96、120、168、216、288和360小时采集血样。

样品中的纳布啡全血浓度是经由LC-MS/MS检测。利用非室体方法判定全血中纳布啡的AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max、T_max、T_1/2和MRT。另外，也计算SDE相对于纳布啡的药品生物利用率。

本试验期间没有发生严重的不良事件。和F8制剂的纳布啡药代动力学参数以平均值±标准偏差(SD)表示在表8。

表8.纳布啡和F8制剂的纳布啡药代动力学参数

图8表示在上述第二阶段中受试者接受F8制剂后0至360小时的纳布啡平均全血浓度-时间曲线。在此药品生物利用率试验中，给药后24至168小时内，纳布啡的平均全血浓度大于3ng/mL，代表作用持续时间为约6天(表9)。此结果与第一期临床试验中接受150mg SDE的群组的结果是一致的(纳布啡血浆浓度)。在某些受试者中，给药后12至216小时内，纳布啡的全血浓度大于3ng/mL，代表作用持续时间为约8.5天。另外，给药后6至288小时内，纳布啡的平均全血浓度大于1ng/mL，代表作用持续时间为约12天。

表9.F8制剂的纳布啡的平均全血浓度-时间数据

F8制剂相对于的纳布啡药品生物利用率(F)为约86.2±12.1(％)。另外，F8制剂的纳布啡平均吸收时间(MAT)和吸收速率(Ka)分别为约145.2±69.1小时和约0.0081±0.0030h^-1。此药品生物利用率实验显示，当BB/油之比设定为约1.12，本发明制剂的作用持续时间可大于或等于6天。在某些个体中，本发明制剂的作用持续时间可以为约5天。

透过将犬类试验结果(实施例3)与人类试验结果连结，可以结论出当对人类受试者IM注射施用BB/油之比小于1(例如约0.65)的制剂时，所述制剂的作用持续时间可小于6天；而当对人类受试者IM注射施用BB/油之比大于1(例如约2)的制剂时，所述制剂的作用持续时间可大于6天。因此，本发明可提供经由调整BB/油之比而具有各种释放期间的SDE缓释制剂。例如，当需要较长的作用持续时间时(例如1或2周或以上)，BB/油之比可以设定为约1或大于1，例如2或3；而当需要较短的作用持续时间时(例如3或4天)，BB/油之比可以设定为小于1，例如0.5或0.65。

(5)第2/3期临床试验

一随机、安慰剂对照的、单一剂量、平行设计的第2/3期临床试验，在209名男性和女性患者进行，以评估以肌肉注射F8制剂，在痔疮切除术后的手术后疼痛治疗中的安全性和有效性。

受试者被分为两组，其中第一组(n＝103)是以单一剂量肌肉注射SDE 150mg(2mL)治疗，而第二组(n＝106)是以单一剂量肌肉注射安慰剂(2mL)治疗。所有受试者在痔疮切除手术24±12小时前，以肌肉内注射给予单一剂量的SDE或安慰剂。受试者被允许服用救援药物(rescue medication)，并观察至在给药后7天。对所述两组数据进行统计学分析比较。

主要治疗指标(primary efficacy endpoint)是利用计算外科手术后48小时内的VAS疼痛强度指数的曲线下面积来评价疼痛。次要疗效指标(secondary efficacyendpoint)包括：利用VAS测定的评估疼痛；手术结束至第一次服用救援药物的时间；口服酮咯酸的消耗。在首次使用PCA酮咯酸之前的当下，和手术后1±0.1、2±0.1、3±0.1、4±0.25、8±0.5、12±0.5、16±0.5、20±0.5、24±1、28±1、32±2、36±2、40±2、44±2、48±2小时评价疼痛强度，并在第3至7天期间的每天早、晚以及特殊事件(例如排便活动)评价疼痛强度。

为了计算AUC，利用治疗时间窗内最差观察值推估法(wrost observationcarried forward)外加最后观察值推估法(last observation carried forward)来处理数据。对于使用救援药物来缓解疼痛的受试者，以“最差”观察值(即服用酮咯酸之前的最高评分)替代酮咯酸治疗窗口中记录的VAS指数(6小时，是酮咯酸的一个半衰期)，此后称为“校正后VAS指数”。

利用梯形法计算SDE和安慰剂组的平均校正后VAS指数的AUC_0-24和AUC_0-48，并总结在表10中。

表10.痔疮手术后治疗的AUC_0-24和AUC_0-48的统计学分析

Population＝群，mean＝平均值，placebo＝安慰剂，value＝值

*mITT群:修正形意图治疗群

mITT群中，SDE组的AUC_0-48相对于安慰剂组显示出统计学显着的优异性(209.93±111.26相比253.53±108.49，p＝0.0052)。经治疗手术48小时后口服酮咯酸消耗量的分布统计被绘制成图9的条状图。SDE组的口服酮咯酸消耗量的平均值和中位数(平均值:51.36mg，中位数:40.00mg)低于安慰剂组(平均值:73.30mg，中位数:80.00mg)。

另外，测定手术后首次使用术后止痛药的时间，并将分布统计结果总结在表11中。SDE组中观察到的首次使用术后止痛药的时间是较长的。SDE组的平均时间(12.57小时)与安慰剂组(4.93小时)相比是有延长的。

表11.经治疗首次使用术后止痛药的时间(小时)分布统计

Population＝群，mean＝平均值，placebo＝安慰剂，value＝值，overall＝整体，median＝中位数

总之，手术后48小时内测定的疼痛强度VAS指数、从手术结束至首次使用救援药物的时间、和48小时内口服酮咯酸的消耗量的趋势都是一致的。所有这些临床结果显示，F8制剂可以在痔疮手术之前施用于患者，并可在痔疮手术后立即有效缓解疼痛。

图10显示了mITT群体的痔疮手术后0小时至7天期间内校正后VAS指数的图表。SDE和安慰剂组的校正后平均VAS指数的AUC_0-final以梯形法计算并总结在表12中。mITT群体中，SDE组中疼痛强度的校正后平均VAS指数的AUC_0-final显示出相对于安慰剂组的统计显着的优异性(630.79±350.90相对749.94±353.72，p＝0.0165)。另外，痔疮手术后第1小时和第7天早上测定评估时，SDE组中疼痛强度的校正后VAS指数较低(见图10的第一和最后一个数据点)。痔疮手术后7天内，SDE组的校正后VAS指数小于安慰剂组。因此，F8制剂可以在痔疮手术前施用于患者，并且可以在痔疮手术后立刻有效缓解疼痛，作用持续时间持续至少约5或6天。

表12.经治疗痔疮手术后的AUC_0-final的统计学分析(基于校正后VAS指数)

Population＝群，mean＝平均值，placebo＝安慰剂，value＝值

实施例5.本发明制剂的稳定性数据

根据实施例4制备的F8制剂在2℃至8℃储存24个月。所述制剂在24个月中皆保持为澄清、浅黄色油状溶液。同时，所述制剂定期以HPLC进行定量(Assay)检测(表13)。

表13. F8制剂在2℃～8℃存放24个月的定量检测

从表13可以看出，F8制剂可在2℃至8℃稳定地至少存放24个月。实施例2中进行的冷冻-解冻试验亦显示本发明的制剂可在约0℃至4℃保持均质，回到室温时也不会形成沉淀物或固体颗粒。稳定性测试结果显示经由方法B制备的制剂，具有高于原始溶解度/饱和浓度(约60mg/mL)的SDE浓度(约75mg/mL)，可显示优异的稳定性而满足商业需要，例如低温储存时的长保存期。

在另一实施例中，F8制剂分别在5℃、25℃和40℃储存6个月。各组收集的样品定期地以HPLC测定，以测定降解产物的形成(表14)。

表14. F8制剂在5℃、25℃和40℃储存6个月的稳定性

从表14中可以看出，当在25℃或40℃储存时，F8制剂产生更多不纯物。这表示所述制剂较适合在低于室温的温度储存。由于本发明制剂在2℃至8℃可保持均质和稳定，且在返回室温时不会形成固体颗粒，可经由储存在较低温的方式进一步延长期保存期。

实施例6.SDE在含有不同烷基醇作为增溶剂的各种溶剂系统中溶解度的增加

(1)SDE溶液的溶解度测试

表15显示以重量/重量百分比(w/w％)显示所测试的溶剂系统的组成。溶剂系统各自包含芝麻油、苯甲酸苄酯和不同烷基醇(即，乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和叔丁醇)。

各溶剂系统是经由混合各成分在表15所列的w/w％对应的确切体积(μl)的来制备。制备约500μL各溶剂系统，并且涡旋混合3分钟以上使各成分充分混合。将适量的SDE加到250μL的各溶剂系统中，并将所得混合物以超声波震荡10分钟。若先前加入的SDE完全溶解，则额外加入4mg～8mg的SDE到混合物中，并再另将其以超声波震荡10分钟。重复加入4mg～8mg SDE的步骤，直到所述混合物达饱和并出现未溶解的SDE沉淀物。所有的混合物皆经超声波震荡至少30分钟，然后离心以收集上清液。上清液以乙腈处理，并进行UPLC分析。

(2)UPLC分析

样品S1-S8中收集的上清液的SDE浓度分别以实施例1方法的UPLC进行测定，除了反应时间为15分钟，且样品体积为1μl。

所测试的各溶剂系统的饱和SDE浓度(即，溶解度)如表15所示。可看出即便SDE在单独的各种醇类中的溶解度相当低，但在溶剂系统中添加烷基醇可显着提高SDE溶解度。SDE在乙醇、1-丙醇、或叔丁醇中的溶解度为约10mg/mL～30mg/mL(表16)。

当添加10％烷基醇时，溶剂系统中SDE的溶解度可以提高至少30％。

表15.烷基醇对提高本发明制剂中SDE溶解度的效果

*NC:对照组，即未添加醇类

表16.各种溶剂中SDE的溶解度

实施例7.SDE在包含不同种类和量的烷基醇的溶剂系统中的溶解度

根据实施例6的方法，依表17所列的成分分别制备包含重量比40％的芝麻油的5组溶剂系统；其中，在5个组别中使用五种相异的醇(即乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和叔丁醇)。依实施例6的方法将SDE在各溶剂系统中溶解至饱和。各样品收集的上清液SDE浓度(即，饱和SDE浓度或SDE溶解度)分别依实施例6的方法以UPLC测定。

表17.含有各种种类和量的醇的溶剂系统

*5个组别中分别使用乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和叔丁醇

如图11所示，UPLC分析结果分为5组以说明改变醇类对SDE溶解度的影响。从图11可以看出，当将乙醇替换为1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇或叔丁醇时，观察到的溶解度增加趋势相似。对于C₂-C₄的醇，当溶剂系统中加入重量比2.5％至30％的醇类时，SDE溶解度可以显着提高；且当溶剂系统中加入重量比约10％至20％的醇类时，SDE溶解度可达最大值。

实施例8.含有各种烷基醇的本发明制剂的体外释放研究

(1)本发明制剂的制备

利用表18所列的各种溶剂系统依实施例1的方法A制备5种本发明制剂(即混合烷基醇、BB和油，然后加入SDE)。SDE在包含油混容性保持溶剂和药学可接受油的制剂中的溶解度可以藉由加入烷基醇而显着提高。如此，只要此含醇类制剂中SDE所需浓度小于其饱和浓度，方法A即足以制备一SDE浓度大于SDE在不含醇类制剂中溶解度的均质含醇类制剂，。

对于表18中列出的5种制剂，各制剂含有10％乙醇并且BB/油之比为0.5至16。

表18.含有乙醇的各种BB/油之比的本发明制剂

(2)体外溶出实验

依实施例1的方法进行体外溶出实验和UPLC分析。表18所列的5种制剂的SDE累积溶出曲线绘制在图12。

在图12中，可以看出当乙醇加入到制剂(表18的N1～N5)中时仍保留了图1观察到的趋势。

本发明制剂中是否存在烷基醇不显着影响溶出/释放速率和BB/油之比之间的相关性，但添加醇类可显着改善制剂中SDE的溶解度，从而获得均质制剂，其SDE浓度高于在不添加醇类的制剂中所可能获得的SDE浓度。

实施例9.含有或不含有烷基醇的本发明制剂的体外释放研究

(1)制剂的制备

依表19至20所列的各种溶剂系统制备6种制剂。其中，制剂F8和AF1是根据实施例1的方法B制备，其余制剂是根据实施例1的方法A制备(即混合烷基醇、BB和油，然后加入SDE)。

表19所列的3种制剂中，BB/油之比均为16。N5和N10制剂中，分别将乙醇和1-丁醇加入制剂。N7制剂中，没有在制剂中使用醇类。

表20所列的3种制剂中，BB/油之比均为约1。N2制剂中，制剂中加入乙醇；而至于F8和AF1制剂中，没有在制剂中使用醇类。

表19.BB/油之比为16的含有/不含有醇类的本发明制剂

表20.BB/油之比为约1的的含有/不含有醇类的本发明制剂

(2)体外溶出实验

表19-20所列的制剂，根据实施例1的方法进行体外溶出实验和UPLC分析。表19和20中8种制剂的SDE累积溶出曲线分别绘制在图13-14。如图13-14所示，只要BB/油之比保持相同或相似，是否存在烷基醇不会显着影响制剂中SDE的溶出速率，。当BB/油之比设定为约16，从此四种制剂中释放总量50％的SDE到体外介质中所需的时间均为约100至120分钟(表19的N7、N5和N10)。当BB/油之比设定为约1，从三种制剂中释放总量50％的SDE到体外介质中所需的时间均为约20至50分钟(表20的F8、AF1和N2)。

结果显示，只要BB/油之比保持相同或相似，是否存在烷基醇不会显着影响本发明制剂的溶出/释放速率，。

实施例10.含有不同油的制剂的体外释放试验

(1)制剂的制备

依表21所列的不同溶剂系统以实施例1的方法A制备4种制剂(即混合乙醇、BB和油，然后加入SDE)。在N2和N14制剂中，BB/油之比为约1；而在N4和N13制剂中，BB/油之比为约8。在N2和N4制剂中，所使用的油是芝麻油；在N14和N13制剂中，所使用的油是蓖麻油。

表21.含有不同油的制剂

(2)体外溶出实验

4种制剂按是依照实施例1的方法进行体外溶出实验和UPLC分析。4种制剂的SDE累积溶出曲线在图15中作图。

如图15所示，当所使用的油是芝麻油且BB/油之比设定为1时，从制剂中释放总量50％的SDE到体外介质中所需的时间为约30至40分钟(N2)；当所使用的油是蓖麻油且BB/油之比设定为1时，从制剂中释放总量50％的SDE到体外介质中所需的时间为约100至120分钟(N14)。另一方面，当所使用的油是芝麻油且BB/油之比设定为8时，从制剂中释放总量50％的SDE到体外介质中所需的时间为约70至90分钟(N4)；且当所使用的油是蓖麻油且BB/油之比设定为8时，从制剂中释放总量50％的SDE到体外介质中所需的时间为约120至140分钟(N13)。

从图15可以看出，N2和N14制剂的溶出曲线相当相似，但溶出速率可以藉由以蓖麻油替换芝麻油来进一步减缓。此趋势在比较N4和N13制剂时也能见到。这就是说，在本发明制剂中以另一种药学可接受油替换芝麻油，不会显着影响释放期间和BB/油之比之间的相关性，即BB/油之比越高，则制剂的释放期间越长。此外，使用蓖麻油替换芝麻油可进一步延长制剂的释放期间。

Claims

1.一种药物制剂，其包含溶解在药学可接受油和油混溶性保持溶剂中的纳布啡酯前药，

其中，所述制剂中的纳布啡酯前药的浓度大于纳布啡酯前药在被加入到所述药学可接受油和所述油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度，和/或

其中，所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比大于或等于约1.1:1。

2.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述纳布啡酯前药是癸二酰二纳布啡酯(sebacoyl dinalbuphine ester,“SDE”)。

3.如权利要求2所述的药物制剂，其中，SDE在所述油混溶性保持溶剂中的溶解度大于或等于约100mg/mL。

4.如权利要求2所述的药物制剂，其中，SDE在所述制剂中的浓度大于或等于70mg/mL。

5.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药学可接受油是大豆油、花生油、芝麻油或它们的混合物；所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物。

6.如权利要求5所述的药物制剂，其中，所述药学可接受油是芝麻油，并且所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯。

7.如权利要求6所述的药物制剂，其中，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1～3:1。

8.如权利要求6所述的药物制剂，其中，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1。

9.如权利要求6所述的药物制剂，其中，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.65～2:1。

10.如权利要求6所述的药物制剂，其中，SDE在所述制剂中的浓度为约75mg/mL，并且苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.12:1。

11.如权利要求6所述的药物制剂，其中，SDE在所述制剂中的浓度为约80mg/mL，并且苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.18:1。

12.如权利要求6所述的药物制剂，其中，所述药物制剂的作用持续时间大于或等于约5天。

13.如权利要求6所述的药物制剂，其中，所述药物制剂的释放期间为大于或等于约14天。

14.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述制剂适合于通过肌肉注射或皮下注射给药。

15.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述纳布啡酯前药的浓度大于纳布啡酯前药在被加入到所述药学可接受油和油混溶性保持溶剂的混合物中时的溶解度。

16.如权利要求15所述的药物制剂，其中，

所述纳布啡酯前药是癸二酰二纳布啡酯(SDE)；

所述药学可接受油是芝麻油，并且油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯；

苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1；并且

SDE在所述制剂中的浓度大于约70mg/mL。

17.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比大于或等于约1.1:1。

18.如权利要求17所述的药物制剂，其中，

所述纳布啡酯前药是癸二酰二纳布啡酯(SDE)；

苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约1.1～3:1；并且

SDE在所述制剂中的浓度大于约70mg/mL。

19.一种制备药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将纳布啡酯前药溶解在油混溶性保持溶剂中；和

(2)将步骤(1)获得的溶液与药学可接受油混合得到均质溶液，

其中，所述制剂适合于注射给药。

20.如权利要求19所述的方法，其中，所述纳布啡酯前药在步骤(2)所得溶液中的溶解浓度大于所述纳布啡酯前药在被加入到油混溶性保持溶剂和药学可接受油的混合物中时的溶解度。

21.如权利要求19所述的方法，其中，所述纳布啡酯前药是癸二酰二纳布啡酯(SDE)。

22.如权利要求21所述的方法，其中，SDE在所述油混溶性保持溶剂中的溶解度大于或等于约100mg/mL。

23.如权利要求21所述的方法，其中，SDE在所述制剂中的浓度大于约70mg/mL。

24.如权利要求19所述的方法，其中，所述药学可接受油是大豆油、花生油、芝麻油或它们的混合物；所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物。

25.如权利要求24所述的方法，其中，所述药学可接受油是芝麻油，并且所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯。

26.如权利要求25所述的方法，其中，苯甲酸苄酯与芝麻油的重量比为约0.8～1.2:1。

27.如权利要求19所述的方法，其中，所述制剂适合于通过肌肉注射或皮下注射给药。

28.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求8所述的药物制剂，

其中，所述药物制剂是在疼痛症状发作前6-36小时通过肌肉注射给药。

29.如权利要求28所述的方法，其中，所述疼痛症状发作是在对所述受试者进行的外科手术过程之中或之后。

30.如权利要求28所述的方法，其中，所述药物制剂是施用以递送总剂量高达约160mg的SDE。

31.一种药物制剂，其包含纳布啡酯前药和释放控制性溶液，其中，所述制剂适合于注射给药并以延释的方式释放所述纳布啡酯前药。

32.如权利要求31所述的药物制剂，其中，所述释放控制性溶液包含药学可接受油和油混溶性保持溶剂。

33.如权利要求32所述的药物制剂，其中，所述药学可接受油是大豆油、花生油、芝麻油或它们的混合物；所述油混溶性保持溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物。

34.如权利要求32所述的药物制剂，其中，所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比大于约1，并且所述药物制剂的作用持续时间大于或等于约5天和/或所述药物制剂的释放期间大于或等于约14天。

35.如权利要求32所述的药物制剂，其中，所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比小于约1，并且所述药物制剂的作用持续时间小于约6天和/或所述药物制剂的释放期间小于约14天。

36.一种具有预定释放期间的包含纳布啡酯前药的延释制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)提供油混溶性保持溶剂和药学可接受油，其中，基于所述预定释放期间调整所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比；和

(2)将所述纳布啡酯前药与所述油混溶性保持溶剂和所述药学可接受油混合，得到均质溶解的溶液。

37.如权利要求36所述的制备方法，其中，步骤(2)包括首先将所述纳布啡酯前药与所述油混溶性保持溶剂混合得到澄清溶液，然后将所述澄清溶液与所述药学可接受油混合。

38.如权利要求36所述的制备方法，其中，步骤(2)包括将所述纳布啡酯前药与所述油混溶性保持溶剂和所述药学可接受油的混合物混合。

39.如权利要求36所述的制备方法，其中，所述预定释放期间大于约14天，并且所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比大于约1。

40.如权利要求36所述的制备方法，其中，所述预定释放期间小于约14天，并且所述油混溶性保持溶剂与所述药学可接受油的重量比小于约1。

41.治疗有效量的权利要求8所述的药物制剂在治疗有需要的受试者中的应用，其中，所述药物制剂是在疼痛症状发作前6～36小时，所述药物制剂通过肌肉内注射施用给药。

42.如权利要求41所述的应用，其中，所述疼痛症状发作是在对所述受试者进行的外科手术过程之中或之后所述疼痛症状发作。

43.如权利要求41所述的应用，其中，所述药物制剂是施用所述药物制剂以递送总剂量至多为约160mg的SDE。