WO2023020608A1 - 一种包含塞纳布啡的药物组合物 - Google Patents

一种包含塞纳布啡的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2023020608A1
WO2023020608A1 PCT/CN2022/113527 CN2022113527W WO2023020608A1 WO 2023020608 A1 WO2023020608 A1 WO 2023020608A1 CN 2022113527 W CN2022113527 W CN 2022113527W WO 2023020608 A1 WO2023020608 A1 WO 2023020608A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
content
pharmaceutical composition
acid
component
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/113527
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李雄
施能静
董达文
储开慧
陈晶
赫侠平
蒋钰
卜淼淼
周珺
Original Assignee
苏州恩华生物医药科技有限公司
江苏恩华药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 苏州恩华生物医药科技有限公司, 江苏恩华药业股份有限公司 filed Critical 苏州恩华生物医药科技有限公司
Priority to CN202280056159.8A priority Critical patent/CN117999079A/zh
Publication of WO2023020608A1 publication Critical patent/WO2023020608A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种包含塞纳布啡的药物组合物，以及其制备方法和应用。所述药物组合物包含酰基甘油、磷脂酰胆碱、至少一种含氧有机溶剂、至少一种酸和塞纳布啡，所得到的药物组合物稳定性更高，起效更快，作用时间更长，并能降低注射疼痛和减少溶血发生。

Description

一种包含塞纳布啡的药物组合物
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2021年8月20日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110957327.8，发明名称为“一种包含塞纳布啡的药物组合物”的在先发明专利申请的优先权。该在先申请的全文通过引用方式纳入本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含塞纳布啡的药物组合物，其制备方法以及在制药工业中的应用。
背景技术
纳布啡癸二酸酯(dinalbuphine sebacate，DNS)又叫塞纳布啡，是纳布啡的二聚体，其化学结构如下所示，
Figure PCTCN2022113527-appb-000001
塞纳布啡是通过癸二酸连接基连接的纳布啡(Nalbuphine)的二酯，为纳布啡的前药，主要用于治疗中度至重度术后疼痛。因纳布啡必须每4至6小时注射一次，而DNS作为纳布啡前药能够缓慢降解，具备制备成缓释制剂的潜力。
阿片药物因存在依赖和成瘾风险，因此施用的阿片药物的药物浓度需要恰到好处的达到镇痛效果但尽量避免带来药物依赖风险。此外，因术后痛、癌痛或其他较为剧烈的慢性或急性疼痛往往需要在较长的时间应用，为避免反复注射，减少疼痛管理负担，具有平稳血药浓度的长效缓释阿片药物注射制剂一直是开发的热点。目前纳布啡癸二酸酯的长效缓释制剂已在台湾上市，使剧烈或长期疼痛的患者无需频繁施用纳布啡制剂，其处方工艺在WO2016189393A中公开，为一种注射用油混溶性制剂，该制剂通过将DNS溶于比例为0.8～1.2:1的苯甲酸苄酯与芝麻油、蓖麻油等植物溶剂的混合溶剂中制备得到，该注射用油 溶液存在容易氧化，易污染，不易保存等缺点，并且芝麻油、蓖麻油等植物性溶剂易导致过敏反应，在临床肌肉注射时病人痛苦感比较强、易导致肌肉结块。此外，患者在手术后仍然需要口服酮咯酸来缓解疼痛；另外苯甲酸苄酯还具有包括皮肤刺激和过敏反应等不良反应。
专利CN104968338A公开了一种长效止痛药癸二酰二纳布啡酯-PLGA控释剂型，采用聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇共聚物等作为载体，制备成微球。但微球制备过程复杂，有机溶剂残留及无菌保障等均是工业化面临的一大挑战。
专利CN101014319A公开了一种包含一种酰基甘油和/或至少一种生育酚，至少一种磷脂酰甘油，至少一种生物相容溶剂的通用低粘度非液晶混合物的预制剂，适用于多种给药途径，但其载药量不高，说明书中记载奥曲肽药物负载量约为0.5～3％(w/w)，氯己定的药物负载量约为5％(w/w)，抗炎/镇痛药物苄达明的药物负载量约为3.2～4.5％(w/w)，维思通的药物负载量约为5％(w/w)，因此对于缓释长期给药和/或需要药物负载量较大的制剂并不适用。
专利CN101123949A公开了一种包含10～40％的至少一种磷脂酰胆碱，30～75％的至少一种酰基甘油、至少一种生育酚或其混合物，5～30％的至少一种分子量低于8000道尔顿的表面活性剂的离子组合物。但是该组合物最多只能引入20wt％的活性剂。此外为了增加载药量和降低注射组合物的粘度，其所用表面活性剂含量较高，对于长效缓释的注射制剂而言存在着一定的溶血风险。
综上所述，目前塞纳布啡长效注射剂尚不能满足临床需求，对于具有合适载药量，同时能够降低药物组合物粘度，提高稳定性，减少患者注射痛，避免产生溶血及过敏反应、提高药物起效速度等一个或多个方面仍亟需改善。
发明内容
本发明提供一种包含塞纳布啡的药物组合物，与目前现有技术中的塞纳布啡的注射组合物相比，本发明采用非油性制剂配方，具有提高药物起效速度、延长药物作用时间，减少血管刺激性和溶血风险的发生，提高疼痛管理中患者用药顺应性，解决塞纳布啡析晶等导致的混悬稳定性问题等一个或多个方面的有益效果。
首先，第一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含下列组分：
(a)酰基甘油；
(b)磷脂酰胆碱；
(c)至少一种含氧有机溶剂；
(d)至少一种酸；
(e)塞纳布啡，
其中，所述组分(e)塞纳布啡含量为5～20重量％，组分(a)和组分(b)的含量之和为40～79重量％，例如60～79重量％或40重量％～低于60重量％，组分(e)塞纳布啡与组分(d)酸的质量比为5～15:1，组分(c)的含量为15～42重量％，例如15～34重量％或34重量％以上～42重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
优选，所述组分(e)塞纳布啡含量为5～20重量％，组分(a)和组分(b)的含量之和为60～79重量％，组分(e)塞纳布啡与组分(d)酸的质量比为5～15:1，组分(c)的含量为15～34重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
进一步优选的，在本发明的一些实施方式中，上述组合物中，所述塞纳布啡含量为7.5～10重量％；组分(a)和组分(b)的含量之和为65～75重量％；组分(e)塞纳布啡与组分(d)酸的质量比为6～10:1；组分(c)含氧有机溶剂的含量为20～25重量％，所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
进一步优选的，在本发明的另一些实施方式中，上述组合物中，所述塞纳布啡含量为7～15重量％，优选为7.5～10重量％；组分(a)和组分(b)的含量之和为50～75重量％；组分(e)塞纳布啡与组分(d)酸的质量比为6～15:1；组分(c)含氧有机溶剂的含量为15～35重量％，所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
本发明的一个实施方案中，所述药物组合物在20℃具有100～1000cps的粘度，优选具有100～500cps的粘度，更优选具有200～400cps的粘度。
本发明的一个实施方案中，所述药物组合物在25℃具有30～1000cps的粘度，例如，30～500cps的粘度，30～400cps的粘度，30～300cps的粘度，30～200cps的粘度，50～200cps的粘度，50～300cps的粘度，50～400cps的粘度，100～500cps的粘度，或200～400cps的粘度及其之间的任意范围，优选具有30～500cps的粘度，例如50～300cps的粘度或200～400cps的粘度等。
本发明的一个实施方案中，所述组分(a)和组分(b)的含量之和为40～79重量％，例如45～79重量％，50～79重量％，55～79重量％，60～79重量％，65～79重量％，70～79重量％，40～75重量％，45～75重量％，50～75重量％，55～75重量％，60～75重量％，65～75重量％，70～75重量％，40～70重量％，45～70重量％，50～70重量％，55～70重量％，60～70重量％，65～70重量％，40～65重量％，45～65重量％，50～65重量％，55～65重量％，60～65重量％，40～60重量％，45～60重量％，50～60重量％，55～60重量％，40～55重量％，45～55重量％， 50～55重量％，48～72重量％，49～72重量％，48～71重量％，60～68重量％、40重量％～低于60重量％，53重量％，50重量％等，以及包含其中的所有范围；进一步举例说明，所述组分(a)和组分(b)的含量之和可以以下列量存在于组合物中：约75重量％、74重量％、约72重量％、约71重量％、约70重量％、约69重量％、约68重量％、约67重量％、约66重量％、约65重量％、约64重量％、约60重量％、约59重量％、约54重量％、约52重量％、约50重量％、约49重量％及其任意两个数值之间的范围。
本发明的一个实施方案中，组分(a)酰基甘油和组分(b)磷脂酰胆碱的质量比例可在较宽的范围内配制前体组合物，组分(a)酰基甘油含量为20～60重量％，例如20～50重量％，25～50重量％、30～50重量％、35～50重量％、40～50重量％、45～50重量％、20～40重量％、25～40重量％、35～40重量％、20～30重量％、25～30重量％、20～45重量％、25～45重量％、30～45重量％、31～40重量％、37～41重量％、35～45重量％、或20重量％～低于30重量％等，以及包含其中的所有范围；进一步作为举例说明，组分(a)酰基甘油可以以下列量存在于组合物中：约20重量％、约26重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约44重量％、约46重量％或约50重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选组分(a)酰基甘油含量为30～50重量％，更优选30～45重量％；组分(b)磷脂酰胆碱的含量为15～40重量％，例如20～40重量％，25～40重量％、30～40重量％、20～35重量％、25～35重量％、30～35重量％、20～30重量％、20～31重量％、20～25重量％、26～31重量％、31～35重量％、25～30重量％或35～40重量％等，以及包含其中的所有范围；进一步作为举例说明，组分(b)磷脂酰胆碱可以以下列量存在于组合物中：约20重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约33重量％、约35重量％、约40重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选组分(b)磷脂酰胆碱的含量为20～35重量％，进一步优选25～35重量％或20～30重量％。
本发明的一个实施方案中，组分(a)酰基甘油包括“头部基团”甘油部分和独立地2～3个“尾部基团”酰基基团部分，在本发明中，所述酰基甘油为二酰基甘油、三酰基甘油或二者的混合物；特别地，优选二酰基甘油。
本发明的一个实施方案中，组分(a)酰基甘油可以包括至少50重量％的具有这样的酰基基团的部分。
进一步优选的，所述酰基甘油包括至少50重量％的具有C 12-C 24酰基基团部分，所述酰 基基团具有0～9个不饱和度。
更优选的，所述酰基甘油包括至少50重量％的具有C 12-C 18酰基基团部分，所述酰基基团具有0～2个不饱和度。
进一步的，所述酰基甘油包括至少50重量％的具有C 16-C 18酰基基团部分，所述酰基基团具有0～2个不饱和度。
本发明的一个实施方案中，所述“尾部基团”的选择是独立的，即酰基基团可具有相同或不同的碳原子，且各自独立地是饱和或不饱和的，在本发明中，所述酰基甘油的酰基基团选自月桂酰基(C12:0)、肉豆蔻酰基(C14:0)、棕榈酰基(C16:0)、植烷酰基(phytanoly)(C16:0)、棕榈油酰基(C16:1)、硬脂酰基(C18:0)、油酰基(C18:1)、反油酸酰基(elaidoyl)(C18:1)、亚油酰基(linoleoyl)(C18:2)、亚麻酰基(linolenoyl)(C18:3)、花生四烯酰基(C20:4)、山嵛酰基(C22:0)和二十四碳酰基(C24:9)，优选油酰基。
本发明的一个实施方案中，所述酰基基团基于天然脂肪酸，包括但不限于月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸或二十四碳酸。优选的酰基基团的来源是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚麻酸，特别地，优选油酸。
本发明的一个实施方案中，所述酰基甘油至少包括一部分二酰基甘油，也可以是单一的二酰基甘油；其中二酰基甘油包含至少50重量％的二油酸甘油酯(GDO)，优选包含至少80重量％的GDO，更优选基本上全部都为GDO的二酰基甘油。
通常GDO和其他二酰基甘油存在一定比例的具有其他链长的“杂质”脂等。因此，在一个方面中，本文所用的GDO用于表示含有伴随杂质的任何商品级的GDO(即商品纯度的GDO)。这些杂质可通过纯化来分离和除去，但是如果级别相符，则所述纯化很少有必要。如果必要，“GDO”可以基本上为化学纯的GDO，例如至少80％纯度，优选至少85％纯度，更优选至少90％纯度的GDO。
在一个优选实施方案中，组分(b)所述磷脂酰胆碱(磷脂，PC)可源自天然来源。磷脂(PC)的合适来源包括卵、心脏(例如牛的)、脑、肝脏(例如牛的)和包括大豆的植物来源。此类来源可提供组分(b)的一种或多种成分，其可包含磷脂的任意混合物。可使用来自这些或其他来源的任何单一PC或PC的混合物，但是含大豆PC或卵PC的混合物是非常合适的，由此，本发明组分(b)所述的磷脂酰胆碱选自卵PC、心PC、脑PC、肝PC、蛋黄PC或大豆PC中的至少一种，优选卵PC、蛋黄PC或大豆PC中的至少一种，更优选大豆PC。
在一个优选实施方案中，组分(a)和(b)的特别有利的组合是GDO和PC，特别是 GDO与大豆PC。
含氧有机溶剂可显著降低组合物的粘度，在一个具体实施方案中，组分(c)所述含氧有机溶剂选自酰胺类，C 1-C 3的醇类中的至少一种，所述酰胺类选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺(DMAC，又称为N,N-二甲基乙酰胺)中的至少一种，所述C 1-C 3的醇类例如甲醇，乙醇，异丙醇或丙醇。发明人通过研究发现，纳布啡癸二酸酯在NMP和DMAC中稳定性优于其他含氧有机溶剂，优选组分(c)所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮和/或二甲基乙酰胺。
所述含氧有机溶剂可以以下列量存在于组合物中：约15～42重量％，例如15～40重量％、16～40重量％、20～40重量％、25～40重量％、30～40重量％、35～40重量％、15～35重量％、15～34重量％、34重量％以上～42重量％、20～35重量％、25～35重量％、30～35重量％、15～30重量％、20～30重量％、25～30重量％、15～25重量％、20～25重量％、15～20重量％、15～34重量％等，以及包含其中的所有范围；进一步作为举例说明，所述组分(c)含氧有机溶剂可以以下列量存在于组合物中：例如约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约40重量％及其任意两个数值之间的范围。
在一个具体实施方案中，上述组合物中所述塞纳布啡含量为5～20重量％，例如：7～15重量％、7.5～15重量％、7.5～12.5重量％、7.5～10重量％、约7.5重量％、约7.9重量％，8重量％，约8.2重量％、约9.2重量％、约9.5重量％、约10重量％、约10.5重量％、约10.6重量％、约11重量％、约11.5重量％、约12重量％、约14重量％、约11.5重量％及其任意两个数值之间的范围。
在一个具体实施方案中，组分(d)所述酸为甲磺酸、马来酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、柠檬酸或盐酸中至少一种，酸的加入对提高药物组合物的稳定性是有益的，稳定性的增加可以通过以下得以证明：在存在本发明所述酸(特别是甲磺酸)的情形下比不存在酸的情形下通过稳定性实验(40℃±5℃/RH75％±10％稳定性试验箱中15天，25℃±5℃/RH60％±10％稳定性试验箱中1个月，2～8℃冷藏箱中1个月)，药物组合物的化学稳定性显著改善，体现在杂质降解少，从HPLC检测的纯度结果可以看出；同样稳定性的增加还体现在物理稳定性增加，具体体现在酸的加入可以减少药物组合物中赛纳布啡析晶问题，在研究过程中发现甲磺酸的加入可以显著的解决药物组合物中塞纳布啡析晶导致混悬的问题，因此，优选组分(d)为甲磺酸。进一步的研究发现，马来酸的加入对于改善药物组合物的化学稳定 性是有利的，因此，在更优选的实施方式中，所述组分(d)还包括马来酸。塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1是有利的，优选塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～15:1，更优选6～10:1；当塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～15:1，优选6～10:1，马来酸为0～0.2重量％，优选0～0.01重量％，效果是最佳的。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)N-甲基吡咯烷酮；
(d)甲磺酸和马来酸；
(e)塞纳布啡，
其中，塞纳布啡含量为5～20重量％；
二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％，优选60～79重量％；
塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，N-甲基吡咯烷酮的含量为15～35重量％，优选15～34重量％；马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.02重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)N-甲基吡咯烷酮；
(d)甲磺酸和马来酸；
(e)塞纳布啡；
其中，塞纳布啡含量为7～10重量％，优选7.5～10重量％；
二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为65～75重量％；
塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～10:1，N-甲基吡咯烷酮的含量为15～35重量％，优选15～34重量％；马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.02重量％，更优选0～0.01重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
在本发明的一个具体实施方案中，上述药物组合物，其中二油酸甘油酯的含量为20～60重量％，优选25～55重量％，例如30～50重量％、35～50重量％、40～50重量％、45～50重量％、35～45重量％、40～45重量％、30～40重量％、35～40重量％、37～41重量％、约30重量％、约35重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约 44重量％、约50重量％及任意两个数值之间的范围；
其中所述大豆PC的含量为20～40重量％，例如25～40重量％、30～40重量％、35～40重量％、20～35重量％、25～35重量％、30～35重量％、20～30重量％、25～30重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约33重量％、及任意两个数值之间的范围；
进一步优选的，二油酸甘油酯的含量为35～45重量％，大豆PC的含量为25～35重量％。
所述N-甲基吡咯烷酮的含量为15～34重量％，例如15～30重量％、20～30重量％、25～30重量％、15～25重量％、20～25重量％、约17重量％、约21重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％及任意两个数值之间的范围，优选20～25重量％。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)二甲基乙酰胺；
(d)甲磺酸和任选含有的马来酸；
(e)塞纳布啡；
其中，二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％；
塞纳布啡的含量为5～20重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1；马来酸的含量为0～0.2重量％；
二甲基乙酰胺的含量为15～42重量％，优选16～40重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)二甲基乙酰胺；
(d)甲磺酸和任选含有的马来酸；
(e)塞纳布啡；
其中，二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为45～75重量％，优选50～75重量％；
塞纳布啡的含量为7.5～15重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～15：1；马来酸的含量为0～0.01％；
二甲基乙酰胺的含量为15～40重量％，优选15～35重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
优选地，所述药物组合物，其中二油酸甘油酯的含量为20～50重量％，例如25～50重量％、30～50重量％、35～50重量％、40～50重量％、45～50重量％、25～45重量％、30～45重量％、35～45重量％、40～45重量％、25～40重量％、30～40重量％、35～40重量％、40～45重量％、26～47重量％、29～40重量％、约26重量％、约29重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％、约40重量％、约46重量％、约47重量％及任意两个数值之间的范围；
其中，大豆PC的含量为20～40重量％，例如25～40重量％、30～40重量％、35～40重量％、20～35重量％、25～35重量％、30～35重量％、20～30重量％、25～30重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％及任意两个数值之间的范围；
其中，二甲基乙酰胺的含量为15～42重量％，例如15～40重量％、15～35重量％、15～30重量％、16～40重量％、16～35重量％、16～30重量％、16～25重量％、16～20重量％、20～40重量％、25～40重量％、30～40重量％、35～40重量％、20～35重量％、20～30重量％、20～25重量％及其范围内的任意值，例如约16重量％、约17重量％、约20重量％、约21重量％、约24重量％、约25重量％、约29重量％、约30重量％、约34重量％、约35重量％、约40重量％及任意两个数值之间的范围。
其中，塞纳布啡的含量为7.5～15重量％，例如7.5～12.5重量％、7.5～10重量％、9～10重量％、10～11重量％、9～11重量％、8～11重量％、8～12重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约10.3重量％、约10.5重量％、约10.6重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％及其任意两个数值之间的范围。
在本发明的另一方面，发明人研究发现当药物组合物中，组分(b)的含量比组分(a)的含量低，有利于塞纳布啡的药物释放，因而是有益的。因此，对于包含组分(a)，组分(b)，组分(c)，组分(d)和组分(e)的药物组合物，组分(a)和组分(b)的比率可变化。在一个实施方案中，组分(b)与组分(a)的比值按照重量计约0.1～1，优选0.4～1，更优选0.5～0.9，例如0.6～0.8，0.65～0.75等。在又一个实施方案中，所述组合物包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆PC，(c)N-甲基吡咯烷酮，(d)甲磺酸，任选的包括马来酸，(e)塞纳布啡，其中(b)大豆PC与(a)二油酸甘油酯的比值按照重量计约为0.1～1，优选0.4～1，更优选0.6～0.8，例如0.65～0.75。在又一个实施方案中，所述组合物包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆PC，(c)二甲基 乙酰胺，(d)甲磺酸，任选的包括马来酸，(e)塞纳布啡，其中(b)大豆PC与(a)二油酸甘油酯的比值按照重量计约为0.1～1，优选0.4～1，更优选0.5～0.9，例如0.7～0.9。
因此，在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆PC，(c)N-甲基吡咯烷酮，(d)甲磺酸和马来酸，(e)塞纳布啡，其中(b)大豆PC与(a)二油酸甘油酯的比值按照重量计约为0.1～1，优选0.4～1，更优选0.6～0.8，例如0.65～0.75。在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆PC，(c)二甲基乙酰胺，(d)甲磺酸和马来酸，(e)塞纳布啡，其中(b)大豆PC与(a)二油酸甘油酯的比值按照重量计约为0.1～1，优选0.4～1，更优选0.5～0.9，例如0.7～0.9。
进一步优选的，上述组合物中所述塞纳布啡含量为5～20重量％，优选7.5重量％～15重量％，例如7.5重量％～12.5重量％，例如7.5重量％～10重量％，例如约7.5重量％，约7.9重量％，约8.0重量％，约8.2重量％，约9.2重量％，约10重量％，约10.5重量％，约10.6重量％，约11重量％，约11.5重量％，约12重量％，从而呈现例如7.5重量％～15重量％，或者7.5重量％～12.5重量％，或者7.5重量％～10重量％的范围。
所述二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％，例如50～75重量％，50～70重量％，60～79重量％，60～70重量％，或65～75重量％等，例如约70重量％，约71重量％、约72重量％，约75重量％、约68重量％，约64重量％，约60重量％，约59重量％，约53重量％，约50重量％等。
所述塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，例如6:1，7.5:1，8:1，9:1，9.3:1，9.5:1，10:1，11:1，12:1，或15:1等，优选质量比为6～10:1，例如6.5:1，7.5:1，8.3:1，9.3:1，9.4:1，9.5:1或10:1等。
进一步的，所述N-甲基吡咯烷酮的含量为15重量％～34重量％，例如15重量％～25重量％，20重量％～25重量％等，优选15重量％～30重量％，例如约17.5重量％，约18.5重量％，约21重量％，约25重量％，约27重量％等，从而呈现15重量％～30重量％的范围；更优选所述N-甲基吡咯烷酮的含量为20重量％～25重量％。
进一步的，所述二甲基乙酰胺的含量为15～42重量％，例如16～40重量％，优选15～35重量％，例如约17重量％，约20重量％，约21重量％，约25重量％，约29重量％或约35重量％等。
任选的马来酸的含量为0～0.2重量％。
其中所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
在本发明的另一个实施方式中，本发明所述的药物组合物是由以下组分组成：
(a)酰基甘油；
(b)磷脂酰胆碱；
(c)至少一种含氧有机溶剂；
(d)至少一种酸；
(e)塞纳布啡，
其中组分(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的含量如前所述。
在本发明的另一个实施方案中，所述的药物组合物是由以下组分组成：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)N-甲基吡咯烷酮；
(d)甲磺酸和马来酸；
(e)塞纳布啡；
其中，组分(b)与组分(a)的比值按照重量计约0.1～1，优选0.4～1，更优选0.6～0.8，最优选0.65～0.75。
在本发明的一个实施方式中，二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为45～79重量％，优选，60～79重量％，更优选65～75重量％；
在本发明的一个实施方式中，塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，优选6～10：1；
在本发明的一个实施方式中，N-甲基吡咯烷酮的含量为15～35重量％，优选15～34重量％，更优选20～25重量％；
在本发明的一个实施方式中，马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.02重量％，更优选0～0.01重量％。
在本发明的另一个实施方式中，本发明所述的药物组合物是由以下组分组成：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)N-甲基吡咯烷酮；
(d)甲磺酸和马来酸；
(e)塞纳布啡；
其中，塞纳布啡含量为7.5～10重量％；
二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为65～75重量％；
塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～10:1，N-甲基吡咯烷酮的含量为20～25重量％；马来酸 的含量为0～0.01重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
进一步优选的，组分(b)与组分(a)的比值按照重量计约0.1～1，优选0.4～1，更优选0.6～0.8，最优选0.65～0.75。
在本发明的另一个实施方案中，所述的药物组合物是由以下组分组成：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)二甲基乙酰胺；
(d)甲磺酸和任选含有的马来酸；
(e)塞纳布啡；
其中，组分(b)与组分(a)的比值按照重量计约0.1～1，优选0.4～1，更优选0.5～0.9。
在本发明的一个实施方式中，二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％，优选50～75重量％。
在本发明的一个实施方式中，塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，例如6～15:1，7.5～15:1，9～15:1，6～10:1或6～15:1等；更具体地，例如6:1，7.5:1，8:1，9:1，9.3:1，9.4:1，9.5:1，10:1，11:1，12:1，或15:1等。
在本发明的一个实施方式中，二甲基乙酰胺的含量为15～42重量％，优选15～35重量％。
在本发明的一个实施方式中，马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.02重量％，优选0～0.01重量％。
在本发明的另一个实施方案中，所述的药物组合物是由以下组分组成：
(a)二油酸甘油酯；
(b)大豆PC；
(c)二甲基乙酰胺；
(d)甲磺酸和任选含有的马来酸；
(e)塞纳布啡；
其中，二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％，优选50～75重量％；
塞纳布啡的含量为5～20重量％；优选为7.5～15重量％，例如10～11重量％；
塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，例如6～15:1，7.5～15:1，9:15～1，6～10:1或6～15:1等；更具体地，例如6:1，7.5:1，8:1，9:1，9.3:1，9.4:1，9.5:1，10:1，11:1，12:1，或15:1等；
二甲基乙酰胺的含量为15～42重量％，优选15～35重量％；
马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.01重量％；
所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
进一步优选的，组分(b)与组分(a)的比值按照重量计约0.1～1，优选0.4～1，更优选0.5～0.9。
在一个实施方案中，组分(b)与组分(a)的重量比是使得所述药物组合物可以顺利通过国际通用标准注射器针头，也可通过各种细针孔，例如18G或更小的针孔，23G或更小的针孔，27G或更小的针孔。
进一步的，所述药物组合物，在20℃具有100～1000cps的粘度，优选具有100～500cps的粘度，更优选具有200～400cps的粘度。
进一步的，所述药物组合物，在25℃具有30～1000cps的粘度，例如，30～500cps的粘度，30～400cps的粘度，30～300cps的粘度，30～200cps的粘度，50～200cps的粘度，50～300cps的粘度，50～400cps的粘度，100～500cps的粘度，或200～400cps的粘度及其之间的任意范围，优选具有30～500cps的粘度，例如50～300cps的粘度或200～400cps的粘度等。
在本发明中，所述的参数范围选择包括端点值，例如5～20重量％包括端点值“5％”和“20％”；比值范围6～10:1包括“6:1”和“10:1”。特别是在提到给定的数值时，术语“约”指包括加或减5％的偏差，优选包括加或减3％的偏差，加或减2％的偏差，加或减1％的偏差，加或减0.5％的偏差。
“任选的”、“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。
本发明所提供药物组合物优选通过胃肠外施用。在某些实施例中，该组合物被配制以便通过针头递送到宿主中，该施用通常通过皮下注射或肌肉注射进行施用。
本发明所提供的药物组合物，关键在于提供塞纳布啡可注射用的药物组合物，所述组合物稳定性好，粘度低，特别是所述组合物可使用18G至23G规格的针头进行注射。另一方面，与目前现有技术中的塞纳布啡的注射组合物相比，采用非油性制剂配方，能够减少注射部位疼痛，减少过敏反应的发生，提高疼痛管理中患者用药顺应性。
此外，本发明提供的药物组合物避免了表面活性剂的使用，减少了血管刺激性和溶血风险。而在更优选的实施方案中通过酸特别是甲磺酸的加入，解决了制剂组合物中塞纳布啡析晶混悬的问题，从而显著提高了塞纳布啡药物组合物的稳定性和可通针性。
本发明所提供的药物组合物，还因为独特的高载药量的特性，注射体积优选不超过3mL/每次施用，更优选不超过2mL/每次施用。在一个实施例方案中，在单位制剂中，所述的药物组合物至少包括100～180mg，例如100mg，120mg,150mg,180mg等，优选150mg的塞纳布啡。
进一步，优选本发明所述药物组合物的单位制剂体积为1.0～2.0ml，例如1.0ml～1.5ml，1.5～2.0ml，或1.8～2.0ml，更优选为1.0ml～1.5ml，其中至少塞纳布啡含量为150mg的塞纳布啡。其中本发明所述的单位制剂具有本领域常规的含义，是指药品中能够拆分的最小给药单位或最小给付单位或最小包装单位，例如片剂的单位制剂为一片，胶囊剂的单位制剂为一粒，散剂的单位制剂为一瓶，袋的单位制剂为一盒，注射剂的单位制剂为一支。
本发明的一个显著优点还在于，所述药物组合物中，塞纳布啡起效快，并且能够经过较长时间释放，持续起效；与现有技术相比，解决了纳疼解需要术前提前一天给药的问题；并且本发明提供的药物组合物还能解决药物滥用的问题。
本发明所提供的药物组合物，一般充填于预填充装置进行临床应用，例如预灌封注射器，或者采用西林瓶罐装。在一个实施例方案中，因本发明所提供的药物组合物具有较低的粘度，因而具有良好的通针性。本发明的药物组合物可以顺利通过国际通用标准注射器针头，也可通过各种细针孔，例如18G或更小的针孔，23G或更小的针孔，27G或更小的针孔。
在本发明中，国际通用标准注射器针头18G、23G、27G尺寸如下所示：
Figure PCTCN2022113527-appb-000002
本文中组分(d)所用的“酸”通常是在水性介质(即水)中形成酸性溶液的低分子量化合物。这些酸通常具有小于6的pKa，或小于5的pKa，优选小于4.7，最优选小于4.5。由于所述酸是作为胃肠外药物释放系统的一部分施用的，所以在相关量中的生物相容性也是必需的。合适的酸在本文中优选为甲磺酸、马来酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、磷酸二氢钠或盐酸。特别优选的为有机酸，选自甲磺酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸。最优选的酸为甲磺酸和马来酸中的至少一种。
本发明第二方面还提供了所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
方法一、将处方比例的塞纳布啡、酸溶解于含氧有机溶剂中，然后加入酰基甘油，最后加入磷脂酰胆碱，溶解即得；或者，
方法二、先将处方比例的酸加入到有机溶剂中，然后依次加入酰基甘油、磷脂酰胆碱搅拌溶解，最后加入塞纳布啡，搅拌溶解即得。
在本发明所述的制备方法一和方法二中，所述酸、含氧有机溶剂、酰基甘油和磷脂酰胆碱定义如前述。
在一个具体实施方案中，所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将处方比例的塞纳布啡、甲磺酸和马来酸溶于N-甲基吡咯烷酮中，然后加入二油酸甘油酯搅拌，最后加入大豆PC，溶解即得；或者，
按照处方比例，先将甲磺酸和马来酸溶于N-甲基吡咯烷酮中，然后加入二油酸甘油酯搅拌、再加入大豆PC搅拌溶解，最后加入塞纳布啡，搅拌溶解即得。
在另一个具体实施方案中，所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将处方比例的塞纳布啡、甲磺酸和任选进一步含有的马来酸溶于二甲基乙酰胺中，然后加入二油酸甘油酯搅拌，最后加入大豆PC，溶解即得；或者，
按照处方比例，先将甲磺酸和任选进一步含有的马来酸溶于二甲基乙酰胺中，然后加入二油酸甘油酯搅拌、再加入大豆PC搅拌溶解，最后加入塞纳布啡，搅拌溶解即得。
优选的，上述方法在加入磷脂酰胆碱溶解时，先将混合物加热至不超过45℃，优选的加热至40℃，可显著加快溶解速度。
本发明的一些实施方案中，本发明的制备方法还包含将所述制备得到的组合物以通过0.22μm无菌过滤膜的方式进行过滤除菌。
在本发明第三方面还提供了所述的药物组合物在制备治疗疼痛药物中的用途。
本发明还提供一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的个体(例如哺乳动物个体，如人)给药本发明所述的药物组合物。
本发明所述疼痛选自外科手术疼痛或长期慢性疼痛。所述外科手术包括但不限于常见类型的普通外科手术，如疝气手术、痔疮手术、腹部手术、整形科手术、骨科手术、耳鼻喉科手术等；所述长期慢性疼痛包括但不限于癌痛、慢性后背疼痛和慢性关节疼痛等。除非有其他说明，否则本文中所有的百分数均为重量比。所述药物组合物可基本上仅由这些组分组成，并且在一个方面中完全由这些组分组成。
附图说明
图1是实施例5中测试的纳解疼、处方1和处方2的溶出曲线对比图；
图2是实施例5中对不同处方的药物组合物进行溶出度测试，得到的溶出曲线图。
图3是纳解疼、处方1的镇痛强度对比图；其中，纵坐标为机械触痛缩足阈值(MWT)； SC表示本发明处方1塞纳布啡药物组合物通过皮下注射给药；IM是纳疼解通过肌肉注射给药；model是指模型组；control是指空白组；处方1塞纳布啡药物组合物为皮下(SC)注射给药，纳疼解为肌肉(IM)注射给药，可以看出本发明提供的塞纳布啡药物组合物(处方1)的100mpk镇痛作用优于纳疼解100mpk；其中单位mpk是指毫克每公斤(Milligrams Per Kilograms)。
图4是纳疼解以及本发明提供的塞纳布啡药物组合物在体内的药代动力学研究曲线图。
图5是以DMAC为溶剂的处方C03的药物组合物在体内的药代动力学曲线图。
图6是本发明提供的塞纳布啡药物组合物在大鼠大腿外侧皮下给药后皮肤状态的记录照片。
图7是实施例8中处方C01、处方C02、处方C04和处方C05的药物组合物的溶出曲线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
试剂
塞纳布啡(来源：自制)；纳布啡(来源：赛诺菲)；大豆PC(来源：沈阳天峰生物制药有限公司)；二油酸甘油酯(来源：英国Croda公司)；纳疼解(来源：顺天医药生技股份有限公司)；
设备
粘度计：SNB-1，上海天美；
溶出仪：Logan 850DL全自动溶出取样系统；
高效液相色谱：Agilent 1260 Infinity液相色谱仪；
pH计：Mettler Toledo FiveEasy Plus；
实施例1 溶解度测试
在本发明中，经过研究发现(参照中国药典2015版四部<凡例>溶解度测定方法)，所述的药物组合物中的活性成分塞纳布啡与其代谢物纳布啡差异较大，塞纳布啡与纳布啡在不同缓冲液中的溶解度不同，具体溶解度差异如下表1所示。
表1塞纳布啡与纳布啡溶解度差异
Figure PCTCN2022113527-appb-000003
Figure PCTCN2022113527-appb-000004
结果
从上述表1内容可知，纳布啡和塞纳布啡在模拟人体缓冲液中，溶解度差异较大，而活性成分的溶解度对于制剂处方研究中具有重要意义，因此在研究赛纳布啡处方时参考纳布啡的意义不大。
实施例2 溶剂对塞纳布啡稳定性的影响
称量适量塞纳布啡，用pH3.8的醋酸盐缓冲液配置成约3μg/mL，加入2％(v/v)乙醇或NMP，分别在0min、10min、30min、60min进行HPLC检测，HPLC方法如下所述。
液相色谱检测(安捷伦1260)，色谱柱ZORBAX SB-Aq，4.6×150，5μm。色谱条件：A相(称取3.85g乙酸铵加入到1000mL超纯水中，超声溶解，加入3mL乙酸，过0.45μm滤膜，超声15min后待用)：B相(乙腈)＝40％：60％(v/v)；柱温箱：40℃；进样器：25℃；流速：1.5mL/min；波长：278nm。进样量10μL，按外标法，以不同取样时间点的峰面积相对于0min的峰面积百分比，通过峰面积计算塞纳布啡在不同时间点的含量。结果如下表2和表3所示。
表2塞纳布啡在NMP中的含量变化
时间 塞纳布啡峰面积(NMP) 峰面积百分比
0min 917.312 100.0％
10min 910.237 99.2％
30min 923.139 100.6％
60min 915.091 99.8％
表3塞纳布啡在乙醇中的含量变化
时间 塞纳布啡峰面积(乙醇) 峰面积百分比
0min 919.367 100.0％
10min 910.123 99.0％
30min 891.659 97.0％
60min 844.870 91.9％
结果
通过上述表2和表3的结果可知，塞纳布啡在乙醇中不稳定，第60分钟后含量下降显著，仅为91.9％，说明塞纳布啡在乙醇中容易降解产生杂质；而塞纳布啡在NMP中的含量 稳定，第60分钟的测定值几乎与最初测定值(第0分钟)无任何变化，说明塞纳布啡在NMP中稳定，NMP为适宜塞纳布啡的溶剂。
实施例3 塞纳布啡药物组合物的制备方法
方法一：将处方比例的塞纳布啡，酸搅拌溶于NMP，再加入GDO搅匀，最后加入大豆PC溶解，制备得到塞纳布啡药物组合物。
方法二：将处方比例的酸搅拌溶于NMP，再加入GDO搅匀，接着加入大豆PC搅拌溶解，最后加入塞纳布啡搅拌溶解，制备得到塞纳布啡药物组合物。
上述步骤中大豆PC溶解时可适当加热至40℃，可显著加快溶解速度。
处方如下表4.1和4.2所示。
表4.1：按方法一配制的塞纳布啡药物组合物单剂量处方
物料名称 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
塞纳布啡/mg 150 150 150 150 150 150
NMP/mg 450 350 400 400 400 400
GDO/mg 840 300 964 844 750 675
大豆PC/mg 560 200 385 506 600 675
大豆PC/GDO 0.7 0.7 0.4 0.6 0.8 1
甲磺酸/mg 15 15 20 20 20 20
马来酸/mg 0.3 0.2 / / / /
载药量 7.4％ 14.8％ 7.8％ 7.8％ 7.8％ 7.8％
总计/mg 2015.3 1015.2 1919 1920 1920 1920
表4.2：按方法二配制的塞纳布啡药物组合物单剂量处方
Figure PCTCN2022113527-appb-000005
Figure PCTCN2022113527-appb-000006
实施例4 通针性及粘度测试
将实施例3中制备的部分处方在常温(25℃)下采用数字粘度计测定其粘度，其中转子选择4号转子，转速选择60rpm。并测定每个处方通过国际通用标准注射器针头18G、23G、27G的情况。测试结果如下表5所示。
表5通针性及粘度测试结果
Figure PCTCN2022113527-appb-000007
√表示该处方能通过对应注射器针头，×表示难以通过针头。
结果表明：实施例3中的制备的塞纳布啡药物组合物粘度范围在200～400cps之间，且都能通过18G与23G的国际标准通用注射器针头，部分处方可以通过27G针头。
实施例5 不同处方的溶出度测试
将纳疼解、本发明提供的处方1和处方2进行溶出度考察，溶出方法采用USP 2法即桨法，转速为200rpm，溶出介质为pH3.8的醋酸盐缓冲溶液(溶出介质为900mL)，分别于5min、30min、60min、120min、240min和360min取样5mL，过滤后取续滤液进HPLC检测，并计算其溶出度。试验结果如图1所示，说明本发明提供的药物组合物具有与纳疼解相当或者类似的溶出曲线。
将实施例3中制备的处方3、处方4、初方5、处方6进行溶出度实验考察，溶出方法采用USP 1法即转篮法，转速为50rpm，溶出介质中加入0.5％的SDS，分别于5min、10min、30min、60min、120min、180min、240min和360min取样5mL，过滤后取续滤液进HPLC检测并计算其溶出度。
HPLC检测条件：液相色谱检测(安捷伦1260)，色谱柱：岛津ODS-3，4.6×250，5μm。色谱条件：A相(称取3.85g乙酸铵加入到1000mL超纯水中，超声溶解，加入3mL乙酸，过0.45μm滤膜，超声15min后待用)：B相(乙腈)＝40％：60％(v/v)；柱温箱：40℃；进样器：25℃；流速：1.5mL/min；波长：278nm。进样量60μL，按外标法通过峰面积计算塞纳布啡在不同时间点的含量。
结果(如图2所示)表明，处方中磷脂酰胆碱与油酸甘油酯的比例在0.4～1之间时溶出释放效果较好，当比例为0.6～0.8之间时，溶出释放效果最佳。
实施例6、单因素控制试验
本实施例通过设计单因素控制实验，采用方法二制备了含有不同酸的塞纳布啡药物组合物(处方如表6所示)，静置48h，检查其外观与通针性。通针性测试具体方法为将注射器放置于注射器支撑装置上，通过与力量感应元连接的柱型探头对注射器活塞施加压力，推动溶液通过注射器和针头，直到将溶液推出针头，计算溶液流出针头的平均力。可顺利通过者标记为“√”，不能通过者标记为“×”。
表6：4批塞纳布啡药物组合物处方及外观和通针性
Figure PCTCN2022113527-appb-000008
从以上结果可以看出，本发明所述的塞纳布啡药物组合物中，所述酸为柠檬酸、甲磺酸、富马酸、或乙酸时，均能不同程度的抑制塞纳布啡从制剂中结晶析出，均能够通过18G针孔：并且与乙酸、柠檬酸、富马酸相比，甲磺酸在抑制塞纳布啡从制剂中结晶析出的效果更 好，同时因能够更好的抑制塞纳布啡析出，制剂外观为澄清，通针性更佳，能够通过18G和23G针孔。富马酸和柠檬酸组对组合物中塞纳布啡析晶抑制效果相对较弱，制剂中含有部分粒径较大的结晶颗粒，导致通针性相对甲磺酸组差一些。
进一步研究处方A01、处方A02、处方A04样品的高温60℃稳定性；将上述3批样品同时放置在高温60℃的稳定性试验箱中，分别于0W、1W、2W和4W取样检测样品外观与纯度。其中纯度采用HPLC法测定，液相色谱检测(安捷伦1260)，色谱柱：Shim-pack CIST C8，4.6×250，3μm。色谱条件：A相(量取1L超纯水，导入烧杯中，称取辛烷磺酸钠1.0795g左右，搅拌均匀，用磷酸调节pH到2，过滤超声后使用)；B相(乙腈)，梯度洗脱(MPA：90％→10％v/v)；柱温箱：40℃；进样器：25℃；流速：1.5mL/min；波长：220nm。进样量3μL。检测结果如下表7所示。
表7：3批样品稳定性研究结果
Figure PCTCN2022113527-appb-000009
从表7的试验结果可以看出，与柠檬酸组和乙酸组相比，甲磺酸组样品在高温60℃时的稳定性更好。
实施例7、稳定性试验
本实施例配制了两批样品，处方如下表8所示；制备方法采用前述方法一。
表8：处方B01和处方B02样品处方
物料名称 处方B01 处方B02
塞纳布啡/mg 150 150
NMP/mg 400 400
GDO/mg 600 600
大豆PC/mg 400 400
甲磺酸/mg 15 15
马来酸/mg 0.3 0
将上述两批样品同时放置在高温60℃的稳定性试验箱中，分别于1周(1W)、2周(2W) 和4周(4W)取样检测其外观与纯度，其中纯度采用HPLC法测定，色谱条件同实施例6。
结果如下表9所示：
表9：处方B01和处方B02样品稳定性试验结果
Figure PCTCN2022113527-appb-000010
上述结果表明，在高温60℃条件下，处方中加入少量的马来酸在一定程度上可以提高塞纳布啡的稳定性，减慢有关杂质的产生。
实施例8、以DMAC(二甲基乙酰胺)为溶剂的药物组合物研究
8.1：本实施例配制了6个处方的药物组合物，处方如下表8.1所示；制备方法采用前述方法一。粘度及通针性测试方法同实施例4。
表8.1：处方C01～处方C06药物组合物处方及黏度、稳定性、通针性检测结果
Figure PCTCN2022113527-appb-000011
上述药物组合物在2-8℃下放置3天无析晶现象，且具有18G和23G注射针头的良好通针性。
8.2、稳定性
将上述6个处方的样品分别置于40℃±5℃/RH75％±10％稳定性试验箱中15天，25℃±5℃/RH60％±10％稳定性试验箱中1个月，2～8℃冷藏箱中1个月，检测性状和纯度。其中纯度采用HPLC法检测。检测结果如下表8.2所示：
表8.2：处方C01～处方C06样品稳定性检测结果
Figure PCTCN2022113527-appb-000012
上述样品在40℃下放置15天，纯度未发生明显改变；在25℃，以及2-8℃下放置1个月，纯度未发生变化，说明样品稳定性好。
本发明药物组合物的常规存储温度为2-8℃，上述实施例6、7和8中的稳定性试验(尤其是高温稳定性试验)充分证明本发明的药物组合物(尤其是以NMP和/或DMAC为溶剂，含有甲磺酸并任选进一步含有马来酸)稳定性好，能够满足常规存储温度条件下的长期稳定性要求。
8.3溶出度检测：
将实施例8.1中制备的处方C01、处方C02、处方C04、处方C05共4个处方的样品进行溶出度实验考察，溶出方法采用USP 1法(同实施例5中记载的USP1法)；结果(如图7所示)表明以DMAC为溶剂，PC与GDO质量比为0.5～0.9，塞纳布啡与酸的质量比在5～15:1时的药物组合物均具有良好的溶出释放度，均具有缓释效果。
生物测试例1：镇痛强度试验
方法及步骤：
动物：取体重合格的雄性SPF级SD雄性大鼠70只，体重180-220，适应性饲养4天。
基础值检测：大鼠初筛，测试基础值(至少测两次，如果两次结果差异太大，测试第三次，取平均值)，剔除敏感型动物；
手术造模：除空白对照组外，其余各组进行手术操作，7％水合氯醛作为麻醉剂，灌胃 给药体积6.3ml/kg，碘伏对大鼠脚底手术部位进行表面消毒，从足跟部边缘0.5cm处向前作一1cm纵向切口，包括皮肤、筋膜及跖肌，缝合皮肤两针，按压止血及清洁伤口。
术后分组：术后24h再次测试基础值，平均分组，使得每组基础值尽可能保持一致；大鼠分为7组，每组8只：空白组、模型组、处方1组合物(100mpk)、处方1组合物(75mpk)、处方1组合物(50mpk)，以及纳疼解(100mpk)、纳疼解(75mpk)组。
给药：造模后第二天，根据各组不同剂量，分别配制不同浓度溶液进行给药，空白组、模型组、处方1各剂量组为背部皮下给药，纳疼解为右侧大腿肌肉给药。空白组和模型组溶媒为生理盐水。
机械触痛缩足阈值(MWT)测试：软件自动记录造模后第30min、4h、28h、76h、124h时间机械触痛缩足阈值(MWT)，使用Mann-whitney test进行统计学分析。MWT提高率(％)的计算公式为：
MWT提高率(％)＝(给药组MWT值-模型组MWT值)/模型组MWT值×100
试验结果如表10所示。
表10：处方1及纳疼解镇痛强度试验结果
Figure PCTCN2022113527-appb-000013
如图3和表10所示，塞纳布啡组合物组100mpk在30min、4h、28h(1d)均显示出显著的镇痛作用，纳疼解100mpk、75mpk在28h(1d)显示出显著的镇痛作用，说明与纳疼解组相比，本发明提供的塞纳布啡药物组合物组起效时间快，剂量小，镇痛作用显著。并且塞纳布啡组合物100mpk组镇痛作用时间显著优于纳疼解100mpk组。
76h和124h测量的处方1的组合物与纳疼解组在疼痛缓解方面并没有明显区别，这可能是由于76小时后，模型中大鼠疼痛开始消失导致。根据实验过程中观察到的大鼠伤口愈合情况以及文献报道(Pain,64(1996)493-501)可知，76小时后，模型中大鼠疼痛开始消失。
生物测试例2：药代动力学研究
动物及分组：取体重合格的雄性SPF级SD雄性大鼠20只，体重180-220g，适应性饲养4天后，随机分为5组，塞纳布啡组(处方13给药组、处方18给药组、处方42给药组、处方46给药组)、纳疼解组，每组4只。
给药：塞纳布啡组合物组每只大鼠皮下给药(按纳布啡计75mpk)，纳疼解组每只大鼠右侧大腿肌肉给药(按纳布啡计75mpk)。
采样及检测：分别于给药后0min，30min，2h，4h，6h，8h，12h，24h，48h，72h，96h，120h，144h，168h大鼠眼眶采血，血液样品应在采集后20min内离心取血浆，离心前血液样品置于碎冰上。离心取得的血浆样品储存在-80℃冷冻冰箱内直至检测分析。离心条件：4-10℃，6000rpm，5分钟。用LCMSMS检测血样中纳布啡浓度，计算PK参数。
纳布啡在小鼠体内的有效血药浓度约为25ng/mL，如图4所示，试验结果表明，本发明方案提供的塞纳布啡药物组合物的起效时间小于30min，可术后及时给药，而纳疼解起效时间为12～24h，需要术前1天给药。
采用同样的方法，测试前述处方C03的药物组合物，测试结果如图5所示。纳布啡在小鼠体内的有效血药浓度约为25ng/mL，药代动力学研究表明，处方C03能在30min内达到高于200ng/mL的血药浓度，且在给药后168h内保持高于25ng/mL的血药浓度，说明以DMAC为溶剂的处方可在给药后的30min内起效，可术后及时给药，且药效持续时间长，可降低给药频次。
测试例3、给药刺激性检测
采用2.5ml注射器给大鼠大腿外侧皮下给与本发明制备的药物组合物，给药剂量75mpk，观察给药部位皮肤状态。给药后药物在给药部位形成块状凝胶，给药部位无溃烂、发炎现象，随着给药时间的延长，给药部位的块状物缓慢减小。结果如图6所示。
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

Claims (24)

  1. 一种药物组合物，其包含下列组分：
    (a)酰基甘油；
    (b)磷脂酰胆碱(PC)；
    (c)至少一种含氧有机溶剂；
    (d)至少一种酸；
    (e)塞纳布啡，
    其中，所述组分(e)塞纳布啡含量为5～20重量％；组分(a)酰基甘油和组分(b)磷脂酰胆碱的含量之和为40～79重量％；组分(e)塞纳布啡与组分(d)酸的质量比为5～15:1，组分(c)含氧有机溶剂的含量为15～42重量％；
    所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，组分(a)酰基甘油和组分(b)磷脂酰胆碱的含量之和为60～79重量％或50～75重量％，优选为65～75重量％；
    优选，其中组分(a)酰基甘油含量为20～60重量％，组分(b)磷脂酰胆碱的含量为15～40重量％；
    进一步优选，其中组分(a)酰基甘油含量为30～50重量％，组分(b)磷脂酰胆碱的含量为20～40重量％；
    更优选，组分(a)酰基甘油含量为35～45重量％，组分(b)磷脂酰胆碱的含量为25～35重量％。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其中，组分(c)含氧有机溶剂的含量为15～40重量％，优选15～35重量％，更优选为20～25重量％。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中，组分(e)塞纳布啡与组分(d)的质量比为6～10:1。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，塞纳布啡含量为7～15重量％，优选为7.5～10重量％。
  6. 根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中组分(a)酰基甘油为二酰基甘油、三酰基甘油或二者的混合物，更优选为二酰基甘油；所述酰基甘油的酰基基团各自独立地选自 具有0～2个不饱和键的C 12-C 18脂肪酰基，优选月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、植烷酰基、棕榈油酰基、硬脂酰基、油酰基、反油酸酰基、亚油酰基、亚麻酰基、花生四烯酰基、山嵛酰基或二十四碳酰基，更优选油酰基；进一步优选组分(a)所述酰基甘油为二油酸甘油酯。
  7. 根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中组分(b)所述磷脂酰胆碱选自卵PC、心PC、脑PC、肝PC、蛋黄PC或大豆PC中的至少一种，优选卵PC、蛋黄PC或大豆PC中的至少一种，更优选大豆PC。
  8. 根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中组分(c)所述含氧有机溶剂选自酰胺类、C 1-C 3的醇类溶剂中的至少一种，所述酰胺类溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺中的至少一种，优选N-甲基吡咯烷酮和/或二甲基乙酰胺。
  9. 根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中组分(d)所述酸为甲磺酸、马来酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、或盐酸中至少一种，优选组分(d)为甲磺酸和马来酸的组合。
  10. 根据权利要求1～5任一项的药物组合物，其中组分(d)为甲磺酸，任选的包含马来酸，并且塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～15:1，优选6-10：1；马来酸为0～0.2重量％，优选0-0.02重量％。
  11. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    (a)二油酸甘油酯；
    (b)大豆PC；
    (c)N-甲基吡咯烷酮；
    (d)甲磺酸和马来酸；
    (e)塞纳布啡，
    其中，塞纳布啡含量为5～20重量％；
    二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％；
    塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，N-甲基吡咯烷酮的含量为15～35重量％；马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0-0.02重量％；
    所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
  12. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    (a)二油酸甘油酯；
    (b)大豆PC；
    (c)N-甲基吡咯烷酮；
    (d)甲磺酸和马来酸；
    (e)塞纳布啡；
    其中，塞纳布啡含量为7～10重量％；
    二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为65～75重量％；
    塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～10:1，N-甲基吡咯烷酮的含量为15～35重量％；马来酸的含量为0～0.02重量％；
    所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
  13. 根据权利要求11～12任一项所述的药物组合物，其中二油酸甘油酯的含量为25～55重量％，大豆PC的含量为15～40重量％；优选的二油酸甘油酯的含量为35～45重量％，大豆PC的含量为20～35重量％。
  14. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    (a)二油酸甘油酯；
    (b)大豆PC；
    (c)二甲基乙酰胺；
    (d)甲磺酸和任选含有的马来酸；
    (e)塞纳布啡；
    其中，二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％；
    塞纳布啡的含量为5～20重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1；马来酸的含量为0～0.2重量％；
    二甲基乙酰胺的含量为15～42重量％，优选16～40重量％；
    所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
  15. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    (a)二油酸甘油酯；
    (b)大豆PC；
    (c)二甲基乙酰胺；
    (d)甲磺酸和任选含有的马来酸；
    (e)塞纳布啡；
    其中，二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为45～75重量％；
    塞纳布啡的含量为7.5～15重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～15：1；马来酸的含 量为0～0.01％；
    二甲基乙酰胺的含量为15～40重量％；
    所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
  16. 根据权利要求14～15任一项所述的药物组合物，其中二油酸甘油酯的含量为20～50重量％，大豆PC的含量为20～40重量％；优选的二油酸甘油酯的含量为25～50重量％，大豆PC的含量为20～31重量％。
  17. 根据权利要求1～16任一项所述的药物组合物，其中，组分(b)与组分(a)的比按照重量计约为0.1～1，优选0.4～1，更优选0.5～0.9，更进一步优选0.6～0.8。
  18. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    (a)二油酸甘油酯；
    (b)大豆PC；
    (c)N-甲基吡咯烷酮；
    (d)甲磺酸，任选的和马来酸；
    (e)塞纳布啡；
    其中，(b)大豆PC与(a)二油酸甘油酯的比按照重量计约为0.1～1，优选0.4～1，更优选0.6～0.8，例如0.65～0.75；
    优选的，所述塞纳布啡含量为5～20重量％；二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为45～79重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，N-甲基吡咯烷酮的含量为15～35重量％；任选的马来酸的含量为0～0.2重量％；
    进一步优选的，所述塞纳布啡含量为7.5％～10重量％；二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为65～75重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～10:1，N-甲基吡咯烷酮的含量为15～25重量％；任选的马来酸的含量为0～0.02重量％；
    其中，所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
  19. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
    (a)二油酸甘油酯；
    (b)大豆PC；
    (c)二甲基乙酰胺；
    (d)甲磺酸和任选含有的马来酸；
    (e)塞纳布啡；
    其中，(b)大豆PC与(a)二油酸甘油酯的比按照重量计约为0.1～1，优选0.4～1，更优选 0.5～0.9；
    优选的，所述塞纳布啡含量为5～20重量％；二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为40～79重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，二甲基乙酰胺的含量为15～42重量％；任选的马来酸的含量为0～0.2重量％；
    进一步优选的，所述塞纳布啡含量为7.5％～15重量％；二油酸甘油酯和大豆PC的含量之和为50～75重量％；塞纳布啡与甲磺酸的质量比为6～15:1，二甲基乙酰胺的含量为15～35重量％；任选的马来酸的含量为0～0.02量％；
    其中，所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。
  20. 根据权利要求1～19任一项所述药物组合物，其中所述组合物在25℃具有30～1000cps的粘度，优选具有30～500cps的粘度，更优选具有50～400cps的粘度；或所述组合物可使用18G至23G规格的针头进行注射。
  21. 根据权利要求1～16任一项所示的药物组合物，其中单位制剂体积为1.0～2.0ml，优选单位制剂体积为1.0ml～1.5ml或1.5～2.0ml或1.8～2.0ml，其中单位制剂中含有塞纳布啡150mg。
  22. 一种制备权利要求1～10任一项所述的药物组合物方法，包括以下步骤：
    将塞纳布啡、酸溶解于含氧有机溶剂中，然后加入酰基甘油，最后加入磷脂酰胆碱，溶解即得；或者，
    先将酸加入到含氧有机溶剂中，然后依次加入酰基甘油、磷脂酰胆碱搅拌溶解，最后加入塞纳布啡，搅拌溶解即得；
    优选的，加入磷脂酰胆碱时，先将混合物加热至不超过45℃。
  23. 一种权利要求11～21任一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
    按照重量百分比将塞纳布啡、甲磺酸和任选含有的马来酸溶于N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中，然后加入二油酸甘油酯搅拌，最后加入大豆PC，溶解即得；或者，
    按照重量百分比先将甲磺酸和任选含有的马来酸溶于N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中，然后加入二油酸甘油酯搅拌、再加入大豆PC搅拌溶解，最后加入塞纳布啡，搅拌溶解即得；
    优选的，加入磷脂酰胆碱时，先将混合物加热至不超过45℃。
  24. 根据权利要求1-21任一项所述的药物组合物在制备治疗疼痛药物中的用途，所述疼痛选自外科手术疼痛或长期慢性疼痛。
PCT/CN2022/113527 2021-08-20 2022-08-19 一种包含塞纳布啡的药物组合物 WO2023020608A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280056159.8A CN117999079A (zh) 2021-08-20 2022-08-19 一种包含塞纳布啡的药物组合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110957327 2021-08-20
CN202110957327.8 2021-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023020608A1 true WO2023020608A1 (zh) 2023-02-23

Family

ID=85239283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/113527 WO2023020608A1 (zh) 2021-08-20 2022-08-19 一种包含塞纳布啡的药物组合物

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN117999079A (zh)
TW (1) TWI819756B (zh)
WO (1) WO2023020608A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2254852C1 (ru) * 2004-01-23 2005-06-27 Ефим Давыдович Нежинский Раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, и способ его получения
CN102008728A (zh) * 2004-06-04 2011-04-13 卡穆鲁斯公司 液体贮库制剂
US20160346275A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Lumosa Therapeutics Co., Ltd. Pharmaceutical formulations for sustained release of sebacoyl dinalbuphine ester
CN106376232A (zh) * 2015-05-28 2017-02-01 顺天医药生技股份有限公司 用于持续释放癸二酰二纳布啡酯的药物制剂
CN107205920A (zh) * 2014-10-27 2017-09-26 卡姆拉斯公司 可注射丁丙诺啡制剂
CN109010255A (zh) * 2012-07-26 2018-12-18 卡姆拉斯公司 阿片样物质制剂
CN111954672A (zh) * 2018-05-11 2020-11-17 昱展新药生技股份有限公司 丁丙诺啡衍生物的长效注射制剂及结晶形式

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2254852C1 (ru) * 2004-01-23 2005-06-27 Ефим Давыдович Нежинский Раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, и способ его получения
CN102008728A (zh) * 2004-06-04 2011-04-13 卡穆鲁斯公司 液体贮库制剂
CN109010255A (zh) * 2012-07-26 2018-12-18 卡姆拉斯公司 阿片样物质制剂
CN107205920A (zh) * 2014-10-27 2017-09-26 卡姆拉斯公司 可注射丁丙诺啡制剂
US20160346275A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Lumosa Therapeutics Co., Ltd. Pharmaceutical formulations for sustained release of sebacoyl dinalbuphine ester
CN106376232A (zh) * 2015-05-28 2017-02-01 顺天医药生技股份有限公司 用于持续释放癸二酰二纳布啡酯的药物制剂
CN111954672A (zh) * 2018-05-11 2020-11-17 昱展新药生技股份有限公司 丁丙诺啡衍生物的长效注射制剂及结晶形式

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI CHAN-JUNG; KU MEI-YUN; LU CHIA-YIN; TIEN YU-EN; CHERN WENDY H.; HUANG JIN-DING: "In vitro and in vivo release of dinalbuphine sebacate extended release formulation: Effect of the oil ratio on drug release", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 531, no. 1, 25 August 2017 (2017-08-25), NL , pages 306 - 312, XP085171888, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.08.083 *
LIN, SHANGWEN ET AL.: "Topical Application of Sebacoyl Dinalbuphine Ester-Loaded Nanostructured Lipid Carriers Alleviate Pruritus in Scratching Mouse Model.", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS., vol. 600, 23 February 2021 (2021-02-23), XP086553944, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.120400 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW202308628A (zh) 2023-03-01
CN117999079A (zh) 2024-05-07
TWI819756B (zh) 2023-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10912772B2 (en) Opioid formulations
US20130190341A1 (en) High bioavailability opioid formulations
WO2021129635A1 (zh) 一种缓释递药系统
AU2001291775B2 (en) Testosterone ester formulation for human use
US20180256496A1 (en) Controlled-release formulations
JP6768648B2 (ja) 注射用ブプレノルフィン製剤
US20150366967A1 (en) Injectable Long-Acting Local Anesthetic Semi-Solid Formulations and Its Compositions
WO2021143745A1 (zh) 一种长效罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途
US20220387445A1 (en) Prostacyclin analogue formulations
AU2001291775A1 (en) Testosterone ester formulation for human use
AU2016400406A1 (en) Viscoelastic gel of liraglutide adapted for once-weekly or once bi-weekly administration
JP2930242B2 (ja) 非経口投与用エマルジヨン
WO2023020608A1 (zh) 一种包含塞纳布啡的药物组合物
EA034855B1 (ru) Предшественник депо-препарата, содержащий бупренорфин, и способ лечения путем его введения
WO2022193975A1 (zh) 供注射用罗哌卡因长效溶液制剂及其制备方法
WO2022152232A1 (zh) 一种缓释制剂组合物
TW201922278A (zh) 持續釋放之胜肽調配物
CN1103216C (zh) 含有生物活性甾体的药物乳剂
CN108430454A (zh) 氟维司群组合物
CN113797167B (zh) 一种塞纳布啡的储库制剂
CN117582440A (zh) 稳定药物组合物的方法
JP2021505670A (ja) 注射可能な長時間作用性局所麻酔薬半固形製剤
WO2023115311A1 (zh) 一种缓释制剂组合物
CN113797167A (zh) 一种塞纳布啡的储库制剂
JP2024512704A (ja) 局所麻酔薬のエマルション

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22857917

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE