RU2017123762A - Кристаллические формы апоморфина и их применение - Google Patents

Кристаллические формы апоморфина и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2017123762A
RU2017123762A RU2017123762A RU2017123762A RU2017123762A RU 2017123762 A RU2017123762 A RU 2017123762A RU 2017123762 A RU2017123762 A RU 2017123762A RU 2017123762 A RU2017123762 A RU 2017123762A RU 2017123762 A RU2017123762 A RU 2017123762A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline form
apomorphine
solvate
solid crystalline
alkyl
Prior art date
Application number
RU2017123762A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017123762A3 (ru
Inventor
Орон ЯКОБИ-ЦЕЕВИ
Мара НЕМАС
Джонатан КАММИНС
Петра ДИТРИХ
Original Assignee
Нейродерм Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нейродерм Лтд filed Critical Нейродерм Лтд
Publication of RU2017123762A publication Critical patent/RU2017123762A/ru
Publication of RU2017123762A3 publication Critical patent/RU2017123762A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (49)

1. Твердая кристаллическая форма свободного основания апоморфина или его гидрата, сольвата или сокристалла.
2. Твердая кристаллическая форма свободного основания апоморфина или его сольвата по п. 1.
3. Твердая кристаллическая форма сольвата апоморфина по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что растворитель, образующий сольват, выбран из (С1-С3)алкил-, диалкил- или триалкилбензола, пиридина, пиррола, (C1-С3)алкил-CN, (С1-С3)алкил-NO2, (R)2NC(O)H, где R представляет собой Н или (С1-С6)алкил, (С1-С5)алкил-С(O)O-сложных эфиров, (С1-С8)алканола, (С2-С8)алкил-O-(С1-С8)алкила, (С3-С8)циклического простого эфира, (С3-С7)циклического простого диэфира, (С2-С6)гликоля или их смеси.
4. Твердая кристаллическая форма по п. 3, отличающаяся тем, что указанный растворитель, образующий сольват, выбран из формамида, ацетона, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила, нитрометана, пиридина, этиленгликоля, кумола, МеОАс, EtOAc, изопропилацетата, МеОН, EtOH, изопропилового спирта, н-пропанола, n-BuOH, 1,4-диоксана или их смеси.
5. Твердая кристаллическая форма по п. 4, отличающаяся тем, что указанный растворитель, образующий сольват, представляет собой смесь IPA (изопропиловый спирт) и кумола.
6. Твердая кристаллическая форма по п. 4, содержащая от примерно 0,1 до примерно 1,1, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 1,0 моль формамида, ацетона, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила, нитрометана, пиридина, этиленгликоля, кумола, МеОАс, EtOH, изопропилового спирта или 1,4-диоксана примерно на 1 моль свободного основания апоморфина.
7. Твердая кристаллическая форма по любому из пп. 1-5, имеющая дифрактограмму XRPD, эквивалентную тем, что показаны на ФИГ. 33, ФИГ. 34, ФИГ. 35, ФИГ. 36, ФИГ. 37, ФИГ. 38, ФИГ. 40, ФИГ. 41, ФИГ. 42, ФИГ. 43, ФИГ. 44, ФИГ. 45, ФИГ. 47, ФИГ. 48, ФИГ. 49, ФИГ. 50, ФИГ. 51, ФИГ. 52, ФИГ. 56 или ФИГ. 57.
8. Твердая кристаллическая форма по п. 3, отличающаяся тем, что указанный растворитель, образующий сольват, представляет собой (С1-С8)алканол.
9. Твердая кристаллическая форма по п. 8, отличающаяся тем, что указанный растворитель, образующий сольват, представляет собой изопропиловый спирт.
10. Твердая кристаллическая форма по п. 9, отличающаяся тем, что изопропиловый спирт составляет от примерно 15% до примерно 25%, от примерно 16% до примерно 20%, от примерно 17% до примерно 19%, от примерно 18% до примерно 19% или примерно 18,2% по массе кристалла.
11. Твердая кристаллическая форма по п. 9, содержащая моносольват свободного основания апоморфина в изопропиловом спирте.
12. Твердая кристаллическая форма по любому из пп. 8-11, отличающаяся тем, что кристаллы имеют повышенную стабильность к изменению окраски или разложению по сравнению с аморфным свободным основанием апоморфина.
13. Твердая кристаллическая форма по любому из пп. 9-12, отличающаяся тем, что кристаллы десольватируются при температуре примерно 110°C; или кристаллы плавятся при температуре примерно 204°C.
14. Твердая кристаллическая форма по любому из пп. 8-13, отличающаяся тем, что кристаллы поглощают менее 0,1% (масс./масс.) воды из воздуха при установлении равновесия при измерении при помощи гравиметрического способа определения сорбции паров (GVS) в диапазоне от 0% до примерно 90% относительной влажности и 25±0,1°C; или кристаллы содержат примерно 0,2% (масс./масс.) воды или менее.
15. Кристаллическая форма по любому из пп. 8-14, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), содержащую пики при:
(i) 8,44, 12,73, 15,84, 16,85, 17,24, 20,30, 21,37, 23,16, 23,70, 24,27, 24,82, 25,53 и 27,01 градуса 2-тета;
(ii) 8,48, 11,13, 12,88, 15,96, 16,85, 16,99, 23,69, 25,61, 30,38 и 34,35 градуса 2-тета;
(iii) 7,98, 8,49, 11,17, 12,03, 12,69, 12,88, 15,97, 16,83, 17,00, 17,36, 17,72, 20,31, 21,39, 22,43, 23,02, 23,71, 24,09, 24,85, 25,60, 27,04, 30,35, 32,18 и 34,38 градуса 2-тета;
(iv) 10,585, 11,980, 12,768, 13,091, 14,344, 14,526, 15,596, 15,960, 17,637, 18,446, 18,708, 19,678, 20,224, 20,689, 21,497, 22,467, 24,326, 25,437, 26,387, 27,577, 28,067, 32,313, 28,850 и 24,036 градуса 2-тета; или
(v) 7,962, 10,599, 11,952, 12,778, 14,352, 14,527, 15,608, 15,925, 17,584, 18,375, 18,693, 19,688, 20,249, 20,668, 21,480, 22,159, 22,447, 24,024, 24,365, 25,404, 25,662, 26,428, 27,535, 28,036, 28,896, 29,360, 29,860, 30,262, 31,018 и 32,308 градуса 2-тета;
где каждое значение пика включает погрешность ±0,2 градуса 2-тета.
16. Твердая кристаллическая форма по любому из пп. 8-14, имеющая дифрактограмму XRPD, эквивалентную тем, что показаны на ФИГ. 9, ФИГ. 10, ФИГ. 25, ФИГ. 29, ФИГ. 38, ФИГ. 53 или ФИГ. 54.
17. Жидкий состав, полученный путем растворения твердой кристаллической формы свободного основания апоморфина или его гидрата, сольвата или сокристалла по любому из пп. 1-16 в растворителе.
18. Жидкий состав по п. 16, полученный путем растворения твердой кристаллической формы свободного основания апоморфина или его сольвата по любому из пп. 2-16.
19. Жидкий состав по п. 17 или 18, дополнительно содержащий антиоксидант.
20. Жидкий состав по любому из пп. 17-19, дополнительно содержащий фармацевтически приемлемый носитель.
21. Жидкий состав по п. 20, предназначенный для подкожного, чрескожного, внутрикожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, интраперитонеального, интратекального, внутриплеврального, внутритрахеального, интраназального, подъязычного или трансбуккального введения.
22. Способ лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства или состояния, связанного с указанным заболеванием или расстройством, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту жидкого состава по любому из пп. 17-21.
23. Жидкий состав по любому из пп. 17-21 для применения для лечения неврологического или двигательного заболевания или расстройства или состояния, связанного с указанным заболеванием или расстройством.
24. Способ по п. 22 или жидкий состав по п. 23, отличающиеся тем, что указанное неврологическое или двигательное заболевание или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или акинезию, и состояние, связанное с указанным неврологическим заболеванием или расстройством, представляет собой алкоголизм, опиатную зависимость или эректильную дисфункцию.
25. Способ получения твердой кристаллической формы свободного основания апоморфина или его сольвата по п. 2, включающий
(a) растворение гидрохлорида апоморфина и необязательно антиоксиданта в растворителе, выбранном из (С1-С3)алкил-, диалкил- или триалкилбензола, пиридина, пиррола, (С1-С3)алкил-CN, (С1-С3)алкил-NO2, (R)2NC(O)H, где R представляет собой Н или (С1-С6)алкил, (С1-С5)алкил-С(O)O-сложных эфиров, (С1-С8)алканола, (С2-С8)алкил-O-(С1-С8)алкила, (С3-С8)циклического простого эфира, (С3-С7)циклического простого диэфира, (С2-С6)гликоля или их смеси;
(b) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (а), с основанием, количество которого является достаточным для получения свободного основания апоморфина или его сольвата; и
(с) обработку раствора в условиях, обеспечивающих кристаллизацию свободного основания апоморфина или его сольвата, для получения таким образом указанной кристаллической формы свободного основания апоморфина или его сольвата.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный растворитель выбран из формамида, ацетона, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила, нитрометана, пиридина, этиленгликоля, кумола, МеОАс, EtOAc, изопропилацетата, МеОН, EtOH, изопропилового спирта, н-пропанола, n-BuOH, 1,4-диоксана или их смеси.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой (С1-С8)аминоспирт.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанное основание выбрано из пирролидина, пиперидина, 2,2,6,6-тетраметилпиперидина, диэтиламина, этаноламина, 2-(метиламино)этанола, этаноламина, 2-амино-1-пропанола, 3-амино-1-пропанола, аланинола, серинола, 2-амино-1-бутанола, 4-амино-1-бутанола, аргинина или N-метилдициклогексиламина.
29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что стадия (а) включает растворение гидрохлорида апоморфина и указанного антиоксиданта в указанном растворителе, образующем сольват.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный антиоксидант представляет собой антиоксидант на основе аскорбата, такой как 6-пальмитат аскорбиновой кислоты.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный антиоксидант составляет от примерно 0,001% до примерно 6%, от примерно 0,001% до примерно 3% или от примерно 0,005% до примерно 1,5% по массе относительно массы гидрохлорида апоморфина.
32. Способ по п. 25, отличающийся тем, что
(i) по меньшей мере отчасти способ проводят в токе инертного газа; или
(ii) стадия (а) включает нагревание компонентов; или
(iii) перед стадией (с) проводят фильтрование раствора; или
(iv) стадия (с) включает постепенное охлаждение в течение 1-24 часов для инициирования кристаллизации.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что
(i) стадия (а) включает растворение гидрохлорида апоморфина и необязательно указанного антиоксиданта в изопропиловом спирте, после чего раствор помещают в ток азота; или
(ii) стадия (а) включает нагревание компонентов до температуры от примерно 55°C до примерно 83°C; или
(iii) стадия (с) включает постепенное охлаждение от примерно 82°C до 68-72°C в течение 1-2 часов и затем примерно до 18-23°C в течение 3-10 часов и необязательно внесение в раствор затравочных кристаллов для инициирования кристаллизации раствора.
RU2017123762A 2014-12-23 2015-12-23 Кристаллические формы апоморфина и их применение RU2017123762A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462096352P 2014-12-23 2014-12-23
US62/096,352 2014-12-23
US201562240611P 2015-10-13 2015-10-13
US62/240,611 2015-10-13
PCT/IL2015/051246 WO2016103262A2 (en) 2014-12-23 2015-12-23 Crystal forms of apomorphine and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2017123762A true RU2017123762A (ru) 2019-01-24
RU2017123762A3 RU2017123762A3 (ru) 2019-06-11

Family

ID=55315462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017123762A RU2017123762A (ru) 2014-12-23 2015-12-23 Кристаллические формы апоморфина и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20170368052A1 (ru)
EP (1) EP3237386A2 (ru)
JP (1) JP2018500350A (ru)
CN (1) CN107548388A (ru)
AU (1) AU2015369554A1 (ru)
BR (1) BR112017013749A2 (ru)
CA (1) CA2971826A1 (ru)
IL (1) IL253018A0 (ru)
MX (1) MX2017008382A (ru)
RU (1) RU2017123762A (ru)
WO (1) WO2016103262A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2854764T3 (en) 2012-06-05 2019-04-08 Neuroderm Ltd COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF
JP6304470B1 (ja) * 2016-09-23 2018-04-04 王子ホールディングス株式会社 二軸延伸ポリプロピレンフィルム、コンデンサ用金属化フィルム、及び、コンデンサ
US11382867B2 (en) 2018-01-18 2022-07-12 Leukos Biotech, S. L. Apomorphine-palmitic acid cocrystal solid particle crystalline form
WO2020041683A2 (en) * 2018-08-23 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Acid addition salts of apomorphine, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same
GB201915911D0 (en) * 2019-11-01 2019-12-18 Johnson Matthey Plc Process
WO2023172649A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine hydrochloride trimethanolate, its polymorphs and its uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
US20060004190A1 (en) * 2002-03-19 2006-01-05 Michael Holick Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof
EP2545905A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-16 Britannia Pharmaceuticals Limited A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient
DK2854764T3 (en) * 2012-06-05 2019-04-08 Neuroderm Ltd COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
IL253018A0 (en) 2017-08-31
JP2018500350A (ja) 2018-01-11
WO2016103262A3 (en) 2016-08-25
AU2015369554A1 (en) 2017-08-03
CN107548388A (zh) 2018-01-05
BR112017013749A2 (pt) 2018-03-27
WO2016103262A2 (en) 2016-06-30
EP3237386A2 (en) 2017-11-01
CA2971826A1 (en) 2016-06-30
RU2017123762A3 (ru) 2019-06-11
MX2017008382A (es) 2018-04-30
US20170368052A1 (en) 2017-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017123762A (ru) Кристаллические формы апоморфина и их применение
JP2018500350A5 (ru)
ES2688600T3 (es) Procesos para preparar derivados de dihidropirimidina e intermedios de los mismos
ES2694158T3 (es) Procedimiento para preparar 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas
AU2015296289B2 (en) Coformer salts of (2S,3S)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them
CA2651353A1 (en) Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form .alpha.
JP2016510758A5 (ru)
ES2894770T3 (es) Cristales de base libre
RU2018145948A (ru) Кристалл пирролопиримидина для получения jak-ингибитора
KR102558711B1 (ko) Ｎ-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-ａ]피라진의 신규 키랄 합성
IL278757A (en) Method for Preparation (3R, 4S) –3– Acetamido – 4 – Idyl– N– (Tert-Butyl) Pyrolidine – 3 – Carboxamide
JP6580218B2 (ja) エナンチオマー濃縮された３−アミノピペリジンの調製のためのプロセス
JP2013518111A5 (ru)
JP2010215620A (ja) １−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の新規な方法、精製および結晶化
WO2016046837A1 (en) An improved process for preparation of pyrrolo[3,4- c] pyrrole compounds and intermediates thereof
KR20160110517A (ko) 인돌린 화합물의 제조 방법
TN2016000269A1 (en) Water soluble crystallin salts of certain harringtonines unambiguously protonated on their alkaloid nitrogen and their use as chemotherapeutic drugs.
WO2014195861A2 (en) Preparation of ticagrelor
ES2595508T3 (es) Ésteres de glicol de apixabán como intermedios clave e impurezas de la síntesis de apixabán
CA2796327A1 (en) Process for the preparation of chiral beta-amino carboxamide derivatives
PT2532651E (pt) Processo de síntese e forma cristalina docloridrato de 4-{3-[cishexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1h)-il]propoxi}benzamida bem como da base livre associada e das composições farmacêuticas que os contenham
CN117736203A (zh) 用于合成缬苯那嗪的方法
RU2019106531A (ru) Кристалл соли производного хиназолина
ES2753374T3 (es) Método de preparación de (1,2,4)-triazolo(4,3-a)piridinas
CA2843697A1 (en) A crystalline form of tiotropium bromide

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20200924