JP2010215620A - １−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の新規な方法、精製および結晶化 - Google Patents

Abstract

【課題】ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の新規な合成法および結晶化法の提供。
【解決手段】下記化合物または薬学的に許容できるその塩を製造する方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、生物学的に活性なｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋ阻害剤の製造における最終生成物としての１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素を調製する改良された方法に関する。

米国特許特許出願公開第２００９／０２９１０７９Ａ１号明細書として公開された２００９年５月２２日出願の米国特許出願１２／４７０，５２１号明細書（その開示全体が参照により本明細書に援用される）に開示されているものなどのある種の式Ｉの３−｛４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル｝尿素化合物は、酵素ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋを阻害する：

［式中、
Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９はそれぞれ独立に、水素原子およびＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６アルカジエニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_４〜Ｃ_６アルカジイニルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^６とＲ^９および／またはＲ^７とＲ^８は独立に、（ＣＨ_２）_ｙまたは（ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２）架橋基により結合しており、ここで、前記架橋基中の１個の水素原子は、ＯＨにより置き換えられていてもよく、
ｙは、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＲ^１０であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−およびＲ^１１ＮＨＳＯ_２−からなる群から選択され、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールおよびＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ^６とＲ^８またはＲ^７とＲ^９のいずれかは、（ＣＨ_２）_ｚまたは（ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２）架橋基により結合しており、
ｚは、１、２または３であるか、または
Ｒ^６とＲ^７またはＲ^８とＲ^９の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される０、１または２個の原子を含有する置換されていてもよい５員から８員の飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−ＮＨ−ＣＯＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯＲ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）−ＮＨ−ＣＯＲ^３または−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）−ＮＨ−ＣＯＲ^３であり、ここで、任意のＣ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、ａ）ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−もしくはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル−；ｂ）ハロゲン；ｃ）Ｏ_２Ｎ−；ｄ）Ｈ_２ＮＳＯ_２−；ｅ）ＨＯＯＣ−；ｆ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−；ｇ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−；ｈ）ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−；ｉ）Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ａ−（ａは２、３または４である）であるか、または
Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、３員から７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子のうちの２個までは、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−およびＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｊ）Ｑ−Ｚ−（ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＨＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｓ（Ｏ）_ｑであるか、または存在せず、ｑは、０、１または２であり、Ｑは、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ｘ−（ここで、ｘは１、２、３または４である）、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ｘ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）アルキル−およびヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−から選択される）；およびｋ）Ｒ^ｃＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルである）からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、ＮＨＲ^５であり、
Ｒ^５は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、Ｏ_２Ｎ−、Ｈ_２ＮＳＯ_２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ^４は、
炭素または窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、ＮＲ^１１Ｒ^１１またはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリル（ただし、３員のＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルは、飽和であり、窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、５員のＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルは飽和である）で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル−、

（ここで、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＲ^１０である）、
（ここで、ａおよびｂは、それぞれ独立に、−ＣＨ_２−、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、ｚは、１〜３である）、

およびＲ^１２Ｒ^１３Ｎ−
（Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_８アルキニルから選択され、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_８アルキニルは、ＮＲ^１１Ｒ^１１およびＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよい（ただし、ＮＲ^１１Ｒ^１１は、他の炭素原子に二重結合または三重結合している炭素原子に直接結合していない）か、または
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい３員から８員の環系を形成し、この環系は、飽和または不飽和であり、前記窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎおよびＮＲ^１０から選択される０から２個のヘテロ原子環員を有する）からなる群から選択される］。これらは、異常な細胞増殖が関連している障害を包含するｍＴＯＲ関連障害およびＰＩ３Ｋ関連障害を予防および治療する際に有用である。このような異常な細胞増殖障害の例は、再狭窄、アテローム硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム硬化症、炎症、血管形成、免疫障害、膵臓炎、腎臓疾患、癌などである。詳細には、３−｛４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル｝尿素化合物は、優れた癌細胞増殖阻害作用を持ち、癌、好ましくは、すべての種類の固形癌および悪性リンパ腫ならびに特に、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍などを治療する際に有効である。

先に出願された米国特許出願は、モルホリンまたは任意の置換モルホリンを市販の塩化シアヌルと、アセトン水溶液および酸結合剤としてのトリエチルアミン中で反応させることによる３−｛４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル｝尿素化合物の調製を記載している。塩化シアヌルの３個の塩素原子のうちの２個をモルホリンで置き換えた。トリアジン部分中の第３の塩素原子を４−アミノアリールボロン酸または４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルと、還流しているＤＭＥ中、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の存在下に反応させた。生成物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーにより精製した。アニリン化合物を４−カルボメトキシアニリンおよびトリホスゲンとさらに反応させて、尿素誘導体を得た。続いて、エステル基を加水分解してカルボン酸とし、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下に、ＮＭＰなどの極性溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンとカップリングさせた。最終生成物は、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー後に収率５２％で得られた。本明細書に記載の合成は、当初の尿素中間体を製造するためにトリホスゲンを使用する必要性を除き、除去するのが困難な溶媒ＮＭＰを使用する必要性を除き、中間体を精製する必要性を除き、反応時間を短縮し、高価なＨＢＴＵの使用を除き、精製のためにＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーを使用することを回避する。この手順はまた、高純度（＞９９％）および単一形態の結晶で高収量の生成物をもたらす。

本発明は、式ＶＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を製造する方法を提供する

［式中、記号部分は、下記で定義される通りである］。

非晶質形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）スキャンである。 結晶形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素のＸＲＤスキャンである。

一態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供し

［式中、
Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９はそれぞれ独立に、水素原子およびＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６アルカジエニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_４〜Ｃ_６アルカジイニルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^６とＲ^９および／またはＲ^７とＲ^８は独立に、（ＣＨ_２）_ｙまたは（ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２）架橋基により結合しており、ここで、前記架橋基中の１個の水素原子は、ＯＨにより置き換えられていてもよく、
ｙは、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＲ^１０であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−およびＲ^１１ＮＨＳＯ_２−からなる群から選択され、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールおよびＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ^６とＲ^８またはＲ^７とＲ^９のいずれかは、（ＣＨ_２）_ｚまたは（ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２）架橋基により結合しており、
ｚは、１、２または３であるか、または
Ｒ^６とＲ^７またはＲ^８とＲ^９の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される０、１または２個の原子を含有する置換されていてもよい５員から８員の飽和または不飽和環を形成し、
Ａｒ^１は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、任意のＣ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、ａ）ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−もしくはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル−；ｂ）ハロゲン；ｃ）Ｏ_２Ｎ−；ｄ）Ｈ_２ＮＳＯ_２−；ｅ）ＨＯＯＣ−；ｆ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−；ｇ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−；ｈ）ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−；ｉ）Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ａ−（ａは２、３または４である）であるか、または
Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、３員から７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子のうちの２個までは、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−およびＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｊ）Ｑ−Ｚ−（ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＨＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｓ（Ｏ）_ｑであるか、または存在せず、ｑは、０、１または２であり、Ｑは、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ｘ−（ここで、ｘは１、２、３または４である）、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ｘ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）アルキル−およびヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−から選択される）；およびｋ）Ｒ^ｃＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルである）からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、ＮＨＲ^５であり、
Ｒ^５は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、Ｏ_２Ｎ−、Ｈ_２ＮＳＯ_２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ^４は、
炭素または窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、
ＮＲ^１１Ｒ^１１またはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリル（ただし、３員のＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルは、飽和であり、窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、５員のＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルは飽和である）で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル−、

（ここで、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＲ^１０である）、

（ここで、ａおよびｂは、それぞれ独立に、−ＣＨ_２−、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、ｚは、１〜３である）、

およびＲ^１２Ｒ^１３Ｎ−
（Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_８アルキニルから選択され、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_８アルキニルは、ＮＲ^１１Ｒ^１１およびＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよい（ただし、ＮＲ^１１Ｒ^１１は、他の炭素原子に二重結合または三重結合している炭素原子に直接結合していない）か、または
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい３員から８員の環系を形成し、この環系は、飽和または不飽和であり、前記窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎおよびＮＲ^１０から選択される０から２個のヘテロ原子環員を有する）からなる群から選択される］、
これは、化合物ＶＩ

をＲ^５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させて、化合物ＶＩＩ

および薬学的に許容できるその塩を得るステップを含む。

他の態様では、本発明は、Ｒ^５が−Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）または−Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）である場合に、式ＶＩＩＩのエステル：

をけん化して酸ＩＸ

［式中、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、
Ｏ_２Ｎ−、Ｈ_２ＮＳＯ_２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよい］を得るステップをさらに含む式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供する。

他の態様では、本発明は、式ＩＸの酸

をアミンＲ^ａＲ^ｂＮＨ−と縮合させて、アミドＸ

または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供する。

本発明の一部の実施形態では、Ｒ^１および／またはＲ^４は、

または薬学的に許容できるその塩である。

本発明の一部の実施形態では、Ｒ^１および／またはＲ^４は、

または薬学的に許容できるその塩である。

本発明の一部の実施形態では、Ｒ^１および／またはＲ^４は、

または薬学的に許容できるその塩である。

本発明の一部の実施形態では、Ｒ^１および／またはＲ^４は独立に、

または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。

一部の実施形態では、−Ａｒ^１−は−Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−である。

一部の実施形態では、−Ａｒ^１−は−フェニル−である。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂで置換されているフェニルである。

一部の実施形態では、けん化は、アルカリ金属水酸化物を用いて行われる。

一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウムである。

一部の実施形態では、アミド形成は、カルボキシル活性化剤を用いて行われる。

一部の実施形態では、カルボキシル活性化剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩である。

一部の実施形態では、式ＶＩＩから製造される化合物は、構造

または薬学的に許容できるその塩を有する。

他の態様では、本発明は、結晶形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素を提供する。

一部の実施形態では、結晶形態は、２θ度で表して７．９、９．２、１４．１、１５．７、１６．７、１７．２、１７．８、１８．７、１９．２、２１．２、２１．６、２２．０、２２．６、２３．０、２３．５、２４．３、２４．６、２６．４、２６．８、２８．２、２８．６、２９．５、３４．７および３７．６（±０．２°）に１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する。

一部の実施形態では、結晶形態は、図２に示されているＸ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。

代表的な「薬学的に許容できる塩」には、これらに限られないが、例えば、酢酸塩、アルミニウム、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスマス、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、コリン、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジエタノールアミン、二塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、エチレンジアミン、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リチウム、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール）、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（４，４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩またはエンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラム酸塩（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、トリエチオジド、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）、吉草酸塩および亜鉛塩などの水溶性および水不溶性の塩が包含される。

様々な結晶形態が往々にして、薬学的に有用な化合物に該当する。多形性は、１種を超える別個の結晶形態で結晶化する任意の元素または化合物の能力である。溶解性、融点、密度、硬度、結晶形態および安定性を包含する物理的特性が、同じ化合物の別の多形ではまったく異なり得る。

結晶形態を、散乱技術、例えば、Ｘ線回折粉末パターンにより、分光法、例えば、赤外、^１３Ｃ核磁気共鳴分光法により、熱技術、例えば、示差走査熱分析または示差熱分析により特性決定する。本発明の化合物は、当分野で知られている手順に従って決定されるＸ線粉末回折パターンにより最も良好に特性決定される。これらの技術の検討については、Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５年、６４：１２６９〜１２８８およびＪ．ＨａｌｅｂｌａｉｎおよびＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６９年、５８：９１１〜９２９参照。本発明の結晶形態をさらに処理して、粒径を調節することができる。例えば、本発明の結晶形態を粉砕して、平均の結晶サイズを低下させ、かつ／または操作および製剤に適した試料を調製することができる。

通常、粉末Ｘ線回折法での回折角（２θ）は、±０．２°の範囲で誤差を有してよい。そこで、前記の回折角度は、約±０．２°の範囲の値を包含すると理解されたい。したがって、本発明は、粉末Ｘ線回折法におけるピーク回折角度が、相互に完全に一致する結晶だけでなく、ピーク回折角度が約±０．２°の誤差で相互に一致する結晶もまた包含する。そこで、本明細書では、「７．９°の回折角度（２θ±０．２°）に回折ピークを有する」との語句は、「７．７°から８．１°の回折角度（２θ）に回折ピークを有する」ことを意味する。化合物の異なるバッチのＸ線粉末回折パターンにおけるピーク強度が若干変動することがあるが、各ピークおよびピーク位置は固有の多形に特徴的である。別法では、「約」との用語は、通常の当業者が考える平均値の許容可能な標準誤差内であることを意味する。ＸＲＤピークの相対強度は、試料の調製技術、結晶サイズ分布、使用される様々なフィルター、試料をマウントする手順および使用される特定の装置に応じて変動し得る。さらに、装置の変化および他の因子が、２シータ値に影響を及ぼし得る。したがって、ＸＲＤの文脈における「実質的に」という用語は、ピーク帰属がプラスまたはマイナス約０．２度変動し得ることを包含することを意図している。さらに、機械の種類または設定に応じて（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか、または使用されないか、新たなピークが観察されることがあるか、または既存のピークが消失することがある。

本発明の範囲内の一部の化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、本発明は、そのような化合物のそれぞれ別々の鏡像異性体、さらに、鏡像異性体の混合物を包含する。複数のキラル中心が本発明の化合物中に存在する場合、本発明は、それぞれの組合せおよびその混合物を包含する。特定の立体化学または異性形が明示されていない限り、構造のキラル、ジアステレオ異性体およびラセミ体がすべて意図される。ラセミ体を分割することによる方法または光学活性な出発物質から合成することによる方法などの光学活性な形態を調製する方法は、当分野ではよく知られている。

定義
文脈で別段に示されていない限り、本発明の化合物に関連して、下記の定義が使用される。通常、所定の基中に存在する炭素原子の数は、「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ」と表され、ここで、ｘおよびｙはそれぞれ、下限および上限である。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６」と表されている基は、１から６個の炭素原子を含有する。本明細書の定義で使用される炭素数は、炭素主鎖および炭素分枝に関しており、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は包含しない。

「アルカジエニル−」は、少なくとも２個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ_４〜Ｃ_６アルカジエニル基の例には、これらに限られないが、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニル、ヘキサ−２，４−ジエニルおよびヘキサ−２，５−ジエニルが包含される。アルカジエニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−およびＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−。

「アルカジイニル−」は、少なくとも２個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ_４〜Ｃ_６アルカジイニル基の例には、これらに限られないが、ブタ−１，３−ジイニル、ペンタ−１，３−ジイニル、ペンタ−１，４−ジイニル、ペンタ−２，４−ジイニル、ヘキサ−１，３−ジイニル、ヘキサ−１，４−ジイニル、ヘキサ−１，５−ジイニル、ヘキサ−２，４−ジイニルおよびヘキサ−２，５−ジイニルが包含される。アルカジイニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−およびＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−。

「アルコキシ−」は、Ｒが下記で定義される通りのアルキル基である基Ｒ−Ｏ−を指す。例示的なＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが包含される。アルコキシ基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、Ｃ_１〜Ｃ_６カルボキシアミドアルキル−またはＯ_２Ｎ−。

「（アルコキシ）カルボニル−」および「−カルボニル（アルコキシ）」は両方とも、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。例示的な（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが包含される。（アルコキシ）カルボニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、Ｃ_１〜Ｃ_６カルボキシアミドアルキル−またはＯ_２Ｎ−。

「アルケニル−」は、少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基の例には、これらに限られないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセンおよびイソヘキセンが包含される。アルケニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−およびＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−。

「アルキル−」は、直鎖または分枝鎖であってよく、示されている数の炭素原子を含有する炭化水素鎖を指し、例えば、Ｃ_ｌ〜Ｃ_ｌ０アルキル基は、１から１０個（包括して）の炭素原子をその中に有し得る。任意の数値指定が存在しない場合には、「アルキル」は、１から６個（包括して）の炭素原子をその中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが包含される。アルキル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、Ｃ_１〜Ｃ_６カルボキシアミドアルキル−またはＯ_２Ｎ−。

「（アルキル）アミド−」は、その基の窒素原子が上記で定義された通りのＣ_１〜Ｃ_６アルキル基に結合している−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド基の代表的な例には、これらに限られないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３が包含される。

「（アルキル）アミノ−」は、その基の窒素原子が上記で定義された通りのアルキル基に結合している−ＮＨ基を指す。（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基の代表的な例には、これらに限られないが、ＣＨ_３ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２ＣＨＮＨ−、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−および（ＣＨ_３）_３ＣＮＨ−が包含される。（アルキル）アミノ基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、Ｃ_１〜Ｃ_６カルボキシアミドアルキル−またはＯ_２Ｎ−。

「アルキニル−」は、少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基の例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンおよびイソヘキシンが包含される。アルキニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−およびＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−。

「非晶質形」との用語は、長距離秩序を欠いていて、そのままでは鋭いＸ線ピークを示さない物質を示している。非晶質物質のＸＲＤパターンは、１つまたは複数の非晶質ハローにより特徴づけられる。

「アリール−」は、芳香族炭化水素基を指す。Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基の例には、これらに限られないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ビフェン−１−イル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニルエニルおよびアセナフテニルが包含される。アリール基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、Ｈ_２Ｎ−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−またはＯ_２Ｎ−。

「（アリール）アルキル−」は、１個または複数のアルキル基の水素原子が上記で定義された通りのアリール基で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）アルキル部分の例には、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが包含される。（アリール）アルキル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、Ｃ_１〜Ｃ_６カルボキシアミドアルキル−またはＯ_２Ｎ−。

「カルボキシル活性化剤」は、求核性作用に関してカルボン酸を活性化し得る化合物、分子または物質を指す。一部の実施形態では、カルボキシル活性化剤は、作用性求核試薬がアミンまたはアルコールである場合に、カルボン酸を活性化して、アミドまたはエステル形成をもたらし得る。このようなカルボキシル活性化剤の非限定的な例には、カルボジイミド化合物（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）など）が包含される。カルボジイミド化合物は、単独で、またはＨＯＡｔ、ＨＯＢｔまたはＨＯＤｈｂｔと組み合わせて使用することができる。カルボキシル活性化剤のさらなる例には、トリエチルアミンなどの第３級アミンと共に通常は使用されるクロロギ酸アルキル化合物（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）、トリフェニルホスフィンを伴うアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（光延反応）、様々なクロロシラン、クロロスルホニルイソシアネート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスホニウム試薬（例えば、ＢＯＰ、ＡＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＢｒｏＰ、ＰｙＢｒｏＰ、ＣＦ_３−ＮＯ_２−ＰｙＢＯＰなど）、その場での酸フッ化物発生剤（例えば、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＤＡＳＴ、フッ化シアヌルなど）、アミニウム試薬（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＢＰｙＵ、ＨＡＰｙＵなど）、ホスフィニル（例えば、ＤＰＰＡ、ＤＥＰＣなど）、ペンタフルオロフェニル活性エステル発生剤（例えば、ＰｆＴＵ、ＰｆＰｙＵ、ＦＤＰＰ、ＰＦＰ−トリフルオロ酢酸塩、ＦＰＦＯＨ＋ＤＣＣなど）、混合カルボン酸炭素無水物（例えば、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱなど）、ＣＩＰおよびＢＯＰ−Ｃｌが包含される。

「結晶形態」との語句は、化合物が様々な結晶充填配置で結晶し得る場合の結晶構造を意味し、これらはすべて、同じ分子組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶外形、光学特性、電気的性質、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶速度、貯蔵温度および他の因子により、１種の結晶形態を優勢にすることができる。

「シクロアルキル−」は、単環式非芳香族飽和炭化水素環を指す。Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−の代表的な例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。シクロアルキルは、非置換であるか、または独立に、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、Ｃ_１〜Ｃ_６カルボキシアミドアルキル−またはＯ_２Ｎ−。加えて、炭素環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子はそれぞれ、酸素原子により置き換えられて、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成してよいか、またはこれら２個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員から７員の複素環を形成してよい。

「ジ（アルキル）アミノ−」は、上記で定義された通りの２個のアルキル基に結合している窒素原子を指す。アルキル基はそれぞれ、独立に選択することができる。ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基の代表的な例には、これらに限られないが、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）_２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）（ＣＨ_３）および−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）が包含される。窒素原子上の２個のアルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環の炭素原子のうちの２個までが−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）−、−Ｎ（アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル））−、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールアミノ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−で置き換えられていてよい３員から７員の窒素含有複素環を形成することができる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

「ヘテロアリール−」は、酸素、イオウおよび窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式および二環式の芳香族基を指す。単環式Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、チアジアゾイル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、Ｎ−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが包含される。二環式Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリルおよびインダゾリルが包含される。企図されるヘテロアリール−環または環系は、少なくとも５員を有する。したがって、例えば、Ｃ_１ヘテロアリール基には、これらに限られないが、テトラゾリルが包含され、Ｃ_２ヘテロアリール基には、これらに限られないが、トリアゾリル、チアジアゾイルおよびテトラジニルが包含され、Ｃ_９ヘテロアリール基には、これらに限られないが、キノリニルおよびイソキノリニルが包含される。ヘテロアリール基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシルアルキル−、Ｈ_２Ｎ−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−またはＯ_２Ｎ−。

「（ヘテロアリール）アルキル−」は、アルキル基の１個または複数の水素原子が上記で定義された通りのヘテロアリール基で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）アルキル部分の例には、２−ピリジルメチル、２−チオフェニルエチル、３−ピリジルプロピル、２−キノリニルメチル、２−インドリルメチルなどが包含される。（ヘテロアリール）アルキル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシル−、Ｃ_１〜Ｃ_６カルボキシアミドアルキル−またはＯ_２Ｎ−。

「複素環」または「ヘテロシクリル−」は、酸素、イオウおよび窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１から４個のヘテロ原子を含有する３員から１０員の単環式、縮合二環式および架橋二環式の基を指す。複素環は、飽和または部分飽和であってよい。例示的なＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、アゼチジン、１，４−ジオキサン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラジン、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピロール、ジヒドロキノリン、ジヒドロテトラゾール、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロアゼチジン、ジヒドロ−１，４−ジオキシン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアンおよびジオキサンが包含される。企図される複素環または環系は、少なくとも３員を有する。したがって、例えば、Ｃ_１ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、オキサジラニル、ジアジリジニルおよびジアジリニルが包含され、Ｃ_２ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アジリジニル、オキシラニルおよびジアゼチジニルが包含され、Ｃ_６ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アゼパニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが包含され、Ｃ_９ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アゼカニル（ａｚｅｃａｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニルおよびペルヒドロイソキノリニルが包含される。

「ヘテロシクリル（アルキル）−」は、アルキル基の１個または複数の水素原子が上記で定義された通りの複素環で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。ヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）部分の例には、１−ピペラジニルエチル、４−モルホリニルプロピル、６−ピペラジニルヘキシルなどが包含される。ヘテロシクリル（アルキル）基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、４員から７員の単環式複素環、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−。

本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」または「置換または非置換」との用語は、４個までの水素原子が本明細書で定義される通りの４個の独立に選択される置換基で場合によっては置換されていることを指すことを意図している。別段に規定されていない限り、適切な置換基には独立に、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニル、オキソ、グアニジン、カルボキシル、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ペルフルオロアルキル、アルキアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルなどが包含される。１個または複数の利用可能な水素原子を有する置換基が今度は、独立に選択されるさらなる置換基を最大３つのレベルの置換まで有してもよい。例えば、「置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル」との用語は、その水素原子のうちの４個までが上記で定義された通りの置換基で置き換えられていてよい（即ち、第１レベルの置換）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味することが意図されており、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基に結合している置換基はそれぞれ、その水素原子のうちの４個までが上記で定義された通りの置換基により置き換えられていてよく（即ち、第２レベルの置換）、第２レベルの置換の置換基はそれぞれ、その水素原子のうちの４個までが上記で定義された通りの置換基により置き換えられていてよい（即ち、第３レベルの置換）。

別段に示されていない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の名称は、左から右へと、官能基の末端部に続いて結合点に隣接する官能基を名付けることにより生じている。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカボニル（ｃａｂｏｎｙｌ）」は、基（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。

上記定義は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル）を包含することを意図していないことを理解されたい。このような許容できない置換パターンは、当業者にはよく知られている。

本発明の合成方法を、スキーム１および２に記載し、実施例で説明する。記載されている手順の合理的な変更は、本発明の範囲内であることが意図されている。

スキーム１は、１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）の合成を概説している。

スキーム２は、カルボキシル活性化剤を使用して酸ＩＸをアミンＲ^ａＲ^ｂＮＨと縮合させるＸの合成を概説している。Ｒ^２はＣ_６〜Ｃ_１４アリール−ＮＨ−ＣＯＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯＲ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）−ＮＨ−ＣＯＲ^３または−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）−ＮＨ−ＣＯＲ^３であり、Ｒ^３はＮＨＲ^５であるので、式ＶＩＩは、式Ｉに相当する。

次の略語を本明細書では使用し、これは、示されている定義を有する：ＤＩＰＥＡまたはＨｕｎｉｇ塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、ＫＦは水分を決定するために使用されるカールフィッシャー法を意味し、ＬＳＩは、最大単一不純物を指し、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＳは質量分析法であり、ｍＴＯＲは、哺乳動物のラパマイシン標的（タンパク質）であり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンまたは１−メチル−２−ピロリジノンである。ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチド３−キナーゼ（酵素）であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

合成方法
次の方法で、本発明の実施例の合成を概説する。

１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）の合成

２−クロロ−４，６−ジモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（２）：
塩化シアヌル（１、１００ｇ、０．５４ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトン（６００ｍｌ）および氷（１．１ｋｇ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１００ｍｌ、０．７ｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１００ｍｌ、０．７ｍｏｌ）およびモルホリン（９３．３ｍｌ、１．０８ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、氷冷で温度を−５℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物に、水（４００ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水で十分に洗浄した。ケークをエーテル（２×１５０ｍｌ）ですすぎ、空気乾燥させると、白色の固体（１００ｇ、０．３５ｍｏｌ）が得られた。収率６４％；質量：２８６．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン（４）
２−クロロ−４，６−ジモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（２、３０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３、２５．７ｇ、０．１１７ｍｏｌ、ＢｏｒｏｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ）、炭酸ナトリウム（２３ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１ｇ、０．８重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（１５０ｍｌ）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ、４５０ｍｌ）中の混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、紙フィルターで濾過した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、空気乾燥させると、ベージュ色の固体（３１．５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）が得られた。収率８８％；質量：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエート（６）
４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン（４、４９ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびメチル−４−イソシアナトベンゾエート（５、２７．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中の混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に、エチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、固体を濾過した。ケークを１：１のジクロロメタン／エーテル（２００ｍｌ）およびエーテルで洗浄した。メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエートが、ベージュ色の固体として収率９０％（６６ｇ、０．１２ｍｏｌ）で得られた；ＨＰＬＣ：９７％の生成物および３％の４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン。

４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７）
メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエート（６、６５．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物１２ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（ｍｌ、３６０／１５０／１５０）中の溶液を２時間穏やかに還流加熱した（６４℃）。１０℃に冷却された反応混合物に、２Ｎの塩酸水溶液（１４４ｍｌ、ｐＨ約６．５）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、ケークを水およびアセトンで洗浄し、真空炉中、７５℃で一定の重量になるまで乾燥させると、４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸が得られた。白色の固体（５８．５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、収率９２％。ＫＦ：水０．５ｍｏｌ。ＨＰＬＣ：純度９８％、１．３％のＬＳＩは４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリンである。

１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）の調製
５０℃に加熱された４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７、４５．５ｇ、０．０９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．６Ｌ）中のスラリーに、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱し、ジメチルアミノピペリジン（８、２３．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）を続け、５３℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ケークを２−プロパノールで洗浄し、空気乾燥させると、純度９７％の白色の粉末が収率８８％（４９．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）で得られた。７０℃で１時間、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、１６５ｍｌ）中で攪拌された固体に、２−プロパノール（６４０ｍｌ）を加え、混合物を６５℃でさらに１時間攪拌した。固体を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、真空炉中、７０℃で１６時間乾燥させると、結晶質の白色の粉末（４５ｇ）が純度＞９９％で得られた。上記後処理プロセスおよび結晶化手順により、２０ｐｐｍのＰｄ残渣が得られた。

１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）を形成する別の手順
４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン（４、１８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、４−イソシアナト安息香酸メチル（５、１０．５ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。分離された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させると、ベージュ色の固体（２１ｇ、０．０４ｍｏｌ）が得られた。収率７７％。ＨＰＬＣによると純度９０％；質量：５２０．１（Ｍ＋Ｈ）。

４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７）の調製
メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエート（６、２１ｇ、０．０４ｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。暗茶色の溶液を室温に冷却し、濃ＨＣｌで酸性にした。固体を濾過し、水で洗浄し、アセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、真空炉中、６０℃で４８時間乾燥させると、オフホワイト色の固体で４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（１９．２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）が得られた。質量：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；収率９４％。

１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）
４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７、１７ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（９．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）中の懸濁液を１０分間攪拌し、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．４ｇ、４７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、４−ジメチルアミノピペリジン（８、８．８６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに１６時間攪拌した後に、反応混合物を最小まで濃縮した。固体を濾過し、水で十分に洗浄した（非常に微細な懸濁液）。ケークを温エタノール中でスラリー化し、濾過し、真空炉中、６８℃で１６時間乾燥させると、オフホワイト色の固体（１０．３ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）が得られた。融点２３８〜２４０℃。純度９９％。質量：６１６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；収率５０％。

米国特許出願第１２／４７０，５２１号明細書の９９ページ、実施例７６で製造された非晶質物質の図１に示されているＸＲＤは、幅広い背景シグナルのみを示しており、これが結晶ではないことを証明している。

逆に、図２に示されている通り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩誘発カップリングにより上記で製造された１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）は、結晶物質に特徴的な一連の鋭いピークを示している。

Claims (19)

1. 式ＶＩＩの化合物を製造する方法であって
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、
   

   

   であり、
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９はそれぞれ独立に、水素原子およびＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_６アルカジエニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたはＣ_４〜Ｃ_６アルカジイニルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、または
   Ｒ^６とＲ^９および／またはＲ^７とＲ^８は独立に、（ＣＨ_２）_ｙまたは（ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２）架橋基により結合しており、ここで、前記架橋基中の１個の水素原子は、ＯＨにより置き換えられていてもよく、
   ｙは、２または３であり、
   Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＲ^１０であり、
   ｎは、０、１または２であり、
   Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−およびＲ^１１ＮＨＳＯ_２−からなる群から選択され、
   Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールおよびＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
   Ｒ^６とＲ^８またはＲ^７とＲ^９のいずれかは、（ＣＨ_２）_ｚまたは（ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２）架橋基により結合しており、
   ｚは、１、２または３であるか、または
   Ｒ^６とＲ^７またはＲ^８とＲ^９の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される０、１または２個の原子を含有する置換されていてもよい５員から８員の飽和または不飽和環を形成し、
   Ａｒ^１は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、任意のＣ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、ａ）ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−もしくはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル−；ｂ）ハロゲン；ｃ）Ｏ_２Ｎ−；ｄ）Ｈ_２ＮＳＯ_２−；ｅ）ＨＯＯＣ−；ｆ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−；ｇ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−；ｈ）ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−；ｉ）Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ａ−（ａは２、３または４である）であるか、または
   Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが結合している窒素と一緒になると、３員から７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子のうちの２個までは、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｈ_２Ｎ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−およびＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
   ｊ）Ｑ−Ｚ−（ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＨＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｓ（Ｏ）_ｑであるか、または存在せず、ｑは、０、１または２であり、Ｑは、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ｘ−（ここで、ｘは１、２、３または４である）、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−（ＣＨ_２）_ｘ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）アルキル−およびヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−から選択される）；およびｋ）Ｒ^ｃＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリルである）からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
   Ｒ^５は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、Ｏ_２Ｎ−、Ｈ_２ＮＳＯ_２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
   Ｒ^４は、
   ａ）炭素または窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、
   ＮＲ^１１Ｒ^１１またはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリル（ただし、３員のＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルは、飽和であり、窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、５員のＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルは飽和である）で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９ヘテロシクリル−、
   

   

   （ここで、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＲ^１０である）、
   

   

   （ここで、ａおよびｂは、それぞれ独立に、−ＣＨ_２−、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、ｚは、１〜３である）、
   

   

   および
   ｆ）Ｒ^１２Ｒ^１３Ｎ−
   （ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_８アルキニルから選択され、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_８アルキニルは、ＮＲ^１１Ｒ^１１およびＣ_１〜Ｃ_６ヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよい（ただし、ＮＲ^１１Ｒ^１１は、他の炭素原子に二重結合または三重結合している炭素原子に直接結合していない）か、または
   Ｒ^１２とＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい３員から８員の環系を形成し、この環系は、飽和または不飽和であり、前記窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎおよびＮＲ^１０から選択される０から２個のヘテロ原子環員を有する）からなる群から選択される］、
   化合物ＶＩ
   

   

   をＲ^５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させて、化合物ＶＩＩ
   

   

   または薬学的に許容できるその塩を得、望ましい場合には、得られた式ＶＩＩの化合物を別の式ＶＩＩの化合物に変換するステップを含む方法。
2. Ｒ^５が−Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）または−Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール−カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）である場合に、式ＶＩＩＩのエステル
   

   

   をけん化して、酸ＩＸ
   

   

   ［式中、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールまたはＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは、
   Ｏ_２Ｎ−、Ｈ_２ＮＳＯ_２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ−、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよい］を得るステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記けん化を、アルカリ金属水酸化物を用いて行う、請求項２に記載の方法。
4. 前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化リチウムである、請求項３に記載の方法。
5. 式ＩＸの酸
   

   

   をアミンＲ^ａＲ^ｂＮＨ−と縮合させて、アミドＸ
   

   

   または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記アミド形成が、カルボキシル活性化剤を用いて行われる、請求項５に記載の方法。
7. 前記カルボキシル活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
8. Ｒ^１および／またはＲ^４が、
   

   

   または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. Ｒ^１および／またはＲ^４が、
   

   

   または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
10. Ｒ^１および／またはＲ^４が、
    

    

    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
11. Ｒ^１および／またはＲ^４が独立に、
    

    

    または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
12. −Ａｒ^１−が、−Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール−である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. −Ａｒ^１−が、−フェニル−である、請求項１２に記載の方法。
14. Ｒ^５が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂで置換されているフェニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 式ＶＩＩから製造される化合物が、構造
    

    

    または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 式ＩＸの酸
    

    

    を、アミンＲ^ａＲ^ｂＮＨ−ならびにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩から選択されるカルボキシル活性化剤と縮合させて、アミドＸ
    

    

    ［式中、Ａｒ^１、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^ａとＲ^ｂは、請求項１に定義されている］
    を得るステップを含む、式Ｘの化合物を製造する方法。
17. 前記反応が、ＴＨＦまたはＴＨＦおよびアセトニトリルの混合物中で行われ、前記反応が１５から５０℃の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。
18. 結晶形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素。
19. 前記結晶形態が、２θ度（２−シータ）で表して７．９、９．２、１４．１、１５．７、１６．７、１７．２、１７．８、１８．７、１９．２、２１．２、２１．６、２２．０、２２．６、２３．０、２３．５、２４．３、２４．６、２６．４、２６．８、２８．２、２８．６、２９．５、３４．７および３７．６（±０．２°）に１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する、請求項１８に記載の化合物。

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