AR075586A1 - Proceso, purificacion y cristalizacion de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, inhibidor de pi3k/mtor - Google Patents

Abstract

Reivindicacion 1: Un método caracterizado porque es para preparar un compuesto de formula (7) donde: R1 es como en formula (1); R6, R7, R8, R9 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en un átomo de hidrogeno, y un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-6, alcadienilo C4-6, alquinilo C2-6 o alcadiinilo C4-6; o R6 y R9 y/o R7 y R8 en forma independiente están unidos por un grupo de enlace (CH2)y o (CH2-X-CH2) donde un átomo de hidrogeno del grupo de enlace puede reemplazarse por un OH; y es 2 o 3; X es O, S(O)n, o NR10; n es 0, 1 o 2; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquil C1-6-, alquil C1-6-SO2-, alcoxi C1-6-carbonil, alquil C1-6-amido, y R11NHSO2; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquil C1-6-, heterociclilo C1-6-, ariIo C6-14, y heteroarilo C1-9; o uno de R6 y R8 o R7 y R9 están unidos por un grupo de enlace (CH2)z o (CH2-X-CH2); z es 1,2 o 3; o uno de R6 y R7 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo saturado o insaturado de entre 5 y 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1 o 2 átomos seleccionados en forma independiente entre O, N y S; Ar1 es ariIo C6-14 o heteroarilo C1-9; donde cualquier arilo C6-14 o heteroarilo C1-9 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 porciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: a) alquil C1-6- opcionalmente sustituido con di(alquil C1-6)amino-, o heterociclilo C1-9; b) halogeno; c) O2N-; d) H2NSO2-; e) HOOC-; f) alcoxi C1-6-carbonil; g) alquil C1-6-amido-, h) di(alquil C1-6)amino-; i) RaRbNC(O)- donde Ra es H o alquilo C1-6, y Rb es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C1-9, o di(alquil C1-6)amino-(CH2)a- donde a es 2, 3 o 4; o Ra y Rb, cuando se toman junto con el nitrogeno al cual están unidos, forman un heterociclo de entre 3 y 7 miembros donde hasta dos de los átomos de carbono del heterociclo se reemplazan opcionalmente por -N(alquil C1-6)-, -N(cicloalquil C3-8)-, -N(aril C6-14)-, -N(heteroaril C1-9)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, o -O- y donde cualquier átomo de carbono del heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquil C1-6-, H2N-, (alquil C1-6)amino-, di(alquil C1-6)amino-, y heterociclil C1-9-; j) Q-Z-, donde Z es O, NHSO2, SO2NH, NHCONH, S(O)q, o está ausente, q es 0, 1 o 2, y Q se selecciona entre arilo C6-14, heteroarilo C1-9, heterociclilo C1-9, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C1-6)amino-CH2)x- donde x es 1, 2, 3 o 4, di(alquil C1-6)amino-(CH2)x-, (aril C6-14)alquil-, (heteroaril C1-9)alquil-, y heterociclil(alquil C1-6)- y k) RcC(O)- donde Rc es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o heterociclilo C1-9, R5 es ariIo C6-14 o heteroarilo C1-9; donde el arilo C6-14 o heteroarilo C1-9 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 porciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: O2N, H2NSO2-; HOOC-; alcoxi C1-6-carbonil; alquil C1-6-amido-, di(alquil C1-6)amino-; RaRbNC(O)-, y Q-Z-; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: a) heterociclil C1-9- unido a porcion triazina a través de un átomo de carbono o nitrogeno y opcionalmente sustituido con NR11R11 o heterociclilo C1-6, con la condicion de que el heterociclilo C1-6 de 3 miembros está saturado y unido a la porcion triazina a través de un átomo de nitrogeno, y el heterociclilo C1-6 de 5 miembros está saturado; b) formula (2) donde Z es CH2, O, S(O)n o NR10 c) formula (3) donde a y b son en forma independiente entre sí -CH2-, O, S, o NR10, y z es 1-3; d) formula (4), e) formula (5) y f) R12R13N-; donde R12 y R13 se seleccionan en forma independiente entre sí entre H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, y alquinilo C3-8, donde los alquilo C1-6, alquenilo C3-8, y alquinilo C3-8, están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre NR11R11 y heterociclilo C1-6, con la condicion de que un NR11R11 no está unido directamente a un átomo de carbono que presenta una union doble o triple a otro átomo de carbono; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman un sistema de anillos de entre 3 y 8 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, donde el sistema de anillos es saturado o insaturado y tiene, además de dicho átomo de nitrogeno, entre 0 y 2 miembros del anillo heteroaromáticos seleccionados entre O, S(O)n y NR10; que comprende hacer reaccionar el compuesto (6) con R5-N=C=O para dar el compuesto (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto de formula (7) obtenido a un compuesto de formula (7) diferente. Reivindicacion 18: Una forma cristalina caracterizada porque es de 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)fenil-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea.