KR102016822B1 - 정맥내 투여용 pi3k/mtor-억제제의 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 투명한 수용액인 약학 수성 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 환자에게 정맥내 또는 비경구 투여하기에 특히 적합하다.

Description

정맥내 투여용 PI3K/MTOR-억제제의 제형{FORMULATIONS OF A PI3K/MTOR-INHIBITOR FOR INTRAVENOUS ADMINISTRATION}
본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 투명한 용액인 약학 수성 제형에 관한 것이다. 이러한 제형은 환자에 대한 정맥내 투여에 특히 적합하다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 및 이의 제조 방법은 국제특허공개 제2009/143313호에 개시된다. 상기 화합물은 PI3 키나제 및 mTOR의 억제제이고, 이는 암의 치료에 유용하다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 결정 형태 및 이의 제조 방법은 국제특허공개 제2010/096619호에 개시된다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
[화학식 1]
Figure 112017057086660-pct00001
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소는 결정 형태로 제조될 수 있고, 상기 형태로 25℃ 및 60%의 상대습도(RH)에서 3년까지 화학적으로 및 물리적으로 안정하다. 그러나, 이러한 유리 염기는 요구되는 치료 투여량의 수준으로 정맥내 또는 비경구 투여하기에는 수용성이 불충분하다.
(a) 저장시(예컨대, 25℃ 및 60%의 RH) 화학적으로 안정하고/하거나 (b) 인간을 비롯한 포유류에 대한 약물의 효과적인 정맥내(또는 비경구) 투여를 용이하게 하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 약학적으로 허용가능한 제형을 개발할 필요가 있다.
바람직하게는, 상기 제형은 상기 약물의 특별한 약동학적 및 생체이용성 특징의 관점에서 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 정맥내 투여에 적합하다.
임의의 약물의 정맥내 제형은 환자에 대한 안전하고 효과적인 투여를 용이하게 하는 용액임은 필수불가결하다. 입자가 없어야 하고, 겔 또는 현탁액을 형성하지 않아야 한다. 투명한 수용액이 바람직하다.
투명한 용액은 육안 판독으로 관찰될 수 있는 임의의 가시적인 미립자가 본질적으로 부재하는 시각적으로 투명한 용액으로서 정의된다. 일반적으로, 임의의 미립자 물질이 관찰되는 경우, 혈관의 폐색(occlusion)이 일어날 수 있기에 정맥내 투여에 적합하지 않고 사용되지 않아야 한다. 따라서, 육안 검사의 정성적인 본질의 관점에서, 용어 "가시적인 미립자가 본질적으로 없는"은 보통 가시적인 미립자 물질이 관찰되지 않는 경우에 적용된다.
미립자 물질은 하기 기술로 정의될 수 있다:
작은 얼룩(speck) - 확대없이는 모양을 판단할 수 없는 개별적인 입자;
연기(smoke) 또는 와류(swirl) - 연기 또는 회오리와 유사하게 보이는, 바이알(vial)이 와류혼합되는 경우에 보통 샘플 바이알 바닥으로부터 발생하여 비틀리며 상승하는 미세 입자;
응집 물질 - 느슨하게 응집된 입자 또는 연한 박편; 또는
유리-유사, 금속-외형 등으로 기술될 수 있는 명확한 모양 또는 특징을 갖는 미립자.
육안 판독은 "미립자 오염: 가시적인 입자"로 지칭되는 유럽 약전 방법(European Pharmacopoeia Method) 2.9.20에 정의된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 방법은 기포 외에도 용액에 존재할 수 있는 외인성의 이동성 불용해된 입자에 의한 주사 및 주입의 미립자 오염을 측정한다. 상기 시험은 가시적인 입자에 대한 비경구 용액의 품질의 육안 측정의 간단한 절차를 제공한다. 다른 검증된 방법 또한 사용될 수 있다.
유럽 약전 방법 2.9.20에서 기구(도 2에 제시된 "도 2.9.20.-1" 참고)는 하기를 포함하는 관찰대로 구성된다:
수직 위치에 고정된 적절한 크기의 무광 흑색 패널;
상기 흑색 패널의 바로 옆의 수직 위치에 고정된 적절한 크기의 무반사(non-glare) 백색 패널; 및
음영처리된 적합한 백색-광원 및 적합한 광확산기가 감합된 조정가능한 램프홀더(각각 525 ㎜ 길이의 2개의 13 W 형광 튜브를 함유하는 조망 조명기가 적합함).
관찰 지점에서의 조도는, 채색된 유리 및 플라스틱 용기에는 보다 높은 값이 바람직하지만, 2,000 ㏓ 내지 3,750 ㏓로 유지된다.
상기 유럽 약전 방법은 하기를 기술한다: "용기로부터 임의의 부착된 표지를 제거하고 용기를 세척하고 외부를 건조한다. 용기를 서서히 와류 또는 상반(invert) 진탕하되, 기포가 도입되지 않도록 하고, 백색 패널 앞에서 약 5초 동안 관찰한다. 상기 절차를 흑색 패널 앞에서 반복한다. 임의의 입자의 존재를 기록한다."
놀랍게도, 기술적 문제가
6 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 젖산 염, 투명한 용액을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 젖산, 및 물; 또는
4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 인산 염, 투명한 용액을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 오르토인산, 및 물
을 포함하는 약학 수용액 제형(이하 "본 발명의 제형")에 의해 해결됨이 발견되었다.
이러한 제형은 바람직하게는 등장화제(tonicity modifier)를 첨가하여, 환자에게 (분해가 발생하는 것을 피하기 위해) 바로, 정맥내 또는 비경구 투여될 수 있다. 다르게는, 후일(later date)에 환자에게 투여하기 위해, 선택적으로 증량제 및/또는 등장화제를 함유하는 상기 제형은 먼저 동결건조되어 바람직하게는 2년 이상 동안의 저장시 화학적으로 안정한 동결건조된 고체 조성물을 제조할 수 있고, 이어서 동결건조된 고체 조성물은 환자에게 정맥내(또는 비경구) 경로로 투여하기 직전에 바람직하게는 필요에 따라 등장화제가 첨가되어 구성되거나 재구성되어 투명한 수용액을 제공할 수 있다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 2.5 내지 5.5 ㎎/㎖의 바람직한 농도에서 본 발명의 제형에 사용되는 젖산 또는 오르토인산을 대체하는 산의 사용이 미립자 물질 또는 겔화된 미립자 물질을 함유하는 탁한 제형을 야기하고, 환자에 대한 정맥내(또는 비경구) 투여에 요구되는 본질적으로 투명한 입자-부재 용액을 야기하지 않음이 발견되었다.
도 1은 실시예 4, 제법 A로부터의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 결정 형태의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 2는 유럽 약전 방법 2.90.20의 "도 2.9.20.-1. 가시적 입자를 위한 기구"를 도시한다.
도 3은 블랭크 용액(blank solution)(희석제)의 전체 규모(full scale)에서의 크로마토그램을 도시한다.
도 4는 블랭크 용액(희석제)의 확대된 크로마토그램을 도시한다.
젖산을 포함하는 제형에 대해서 다음과 같이 기술된다:
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 6 ㎎/㎖ 이상의 용액 농도에서, 환자에게 정맥내 투여하기 위해 요구되는 pH에서 필수적으로 투명한 용액이 수득되지 않거나 지속적으로 수득되지 않음이 발견되었다.
바람직하게는, 본 발명은 6 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 충분한 양으로 존재하여 투명한 용액을 제공하는 젖산, 및 물을 포함하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 농도는 본 발명의 제형에서 (명명된 유리 염기로서 계산되어) 1 내지 5.5 ㎎/㎖, 2 내지 5.5 ㎎/㎖ 또는 3 내지 5.5 ㎎/㎖일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 2.5 내지 5.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 약 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 유리 염기가 사용되는 경우, 2.5 몰당량 초과의 젖산이 본 발명의 제형에 존재한다. 보다 바람직하게는, 3 내지 10, 2,5 초과 내지 8.0 또는 3.5 내지 4.5 몰당량의 젖산이 본 발명의 제형에 존재한다. 가장 바람직하게는, 약 4.1 몰당량의 젖산이 본 발명의 제형에 존재한다.
바람직하게는, 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 유리 염기가 사용되는 경우, 본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 5.0 내지 5.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하고 2.5 몰당량 이상의 젖산이 존재하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 유리 염기가 사용되는 경우, 본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 약 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하고 2.5 몰당량 이상의 젖산이 존재하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 유리 염기가 사용되는 경우, 본 발명은 약 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 2.5 몰당량 이상으로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소는 1:1(몰당량)로 젖산을 갖는 젖산 염을 형성함에 주목해야 한다. 본 발명의 제형은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 유리 염기를 사용하거나, 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 젖산 염을 사용하여 제조될 수 있다. 젖산 염이 사용되는 경우, 바람직하게는 1.5 몰당량 초과의 젖산이 사용되어 본 발명의 제형에서 2.5 몰당량 초과의 젖산의 바람직한 하한치의 존재를 성취한다.
바람직하게는, 본 발명은 약 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 1.5 몰당량 이상으로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
DL-젖산, L-젖산 또는 D-젖산 또는 이들의 임의의 조합이 본 발명의 제형에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, DL-젖산이 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 제형의 pH는 3.7 이하이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 제형의 pH는 3.0 내지 3.7, 3.3 내지 3.6 또는 3.4 내지 3.5이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 5.5 ㎎/㎖ 이하의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 3.7 이하의 pH를 갖는 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 2.5 몰당량 초과로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 3.7 이하의 pH를 갖는 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 약 4.1 몰당량으로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 결정 형태가 본 발명의 제형의 제조에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 결정 형태는 약 16.2, 17.3, 18.4, 18.9, 19.9, 20.9 및 23.1° 2θ(± 0.2° 2θ)에서 주 피크를 갖는 PXRD 패턴(브루커(Bruker) D4 회절분석기 및 구리 K-알파 방사선을 사용하여 측정됨)을 갖는다. 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 이러한 결정 형태는 약 6.5, 15.9, 20.9, 22.1 및 23.1°2θ(± 0.2°2θ)에서 특징적인 피크를 가짐으로써, 상기 염의 다른 공지된 형태와 구별된다.
오르토인산을 포함하는 제형에 대해서 다음과 같이 기술된다:
바람직하게는, 본 발명은 4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 오르토인산, 및 물을 포함하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 3.0 내지 3.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 5 몰당량 이상의 오르토인산이 사용되는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 5 내지 7 몰당량의 오르토인산이 사용되는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 제공하기에 충분한 양으로 5 내지 7 몰당량으로 존재하는 오르토인산, 및 물을 포함하는 약학 수용액 제형을 제공한다.
바람직하게는, 제조된 제형의 정맥내 투여 직전의 pH는 2 내지 2.5이다. 이어서, 상기 pH는 정맥내 투여를 위해 바람직하게는 3.0 내지 4.5로 조정된다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 인산 염이 사용되는 경우, 상기 인산 염은 바람직하게는 오르토인산을 사용하여 제조된다.
본 발명의 제형이 동결건조되어 동결건조된 고체 조성물을 제공하는 경우, 바람직하게는 증량제가 동결건조 공정 개시 직전에 상기 제형에 첨가된다. 증량제의 일차적 기능은 투여 직전에 수성 제형의 구성을 신속하게 재구성하게 하는, 비연성 및 구조적 무결성을 갖는 동결건조된 고체를 제공하는 것이고, 이는 또한 효율적인 동결건조를 용이하게 하여야 한다. 증량제는 상기 제형에서 용질의 총 질량이 2 g/200 ㎖ 미만인 경우에 전형적으로 사용된다. 증량제가 또한 첨가되어 혈액과 등장성을 성취할 수 있다. 증량제는 당류, 당 알콜, 아미노산, 중합체 및 이들 중 임의의 2개 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 증량제는 당 또는 당 알콜이다. 바람직하게는, 당은 수크로스이다. 바람직하게는, 당 알콜은 만니톨이다.
동결건조된 고체 조성물의 재구성은 투명한 용액이 수득되기 위해 동결건조 전에 존재했던 물의 요구량을 첨가함으로써 성취될 수 있다. 이어서, 등장화제가 사용 전에 첨가될 수 있다.
동결건조된 고체 조성물의 구성은 투명한 용액을 수득하기 위한 적절한 양의 물 및/또는 적합한 등장화제의 수용액을 사용하여 성취될 수 있다.
등장화제는 적혈구의 원거치상 형성(crenation) 또는 용혈을 피하기 위해, 환자에 대한 통증 및 불편을 피하고 완화하기 위해, 제형을 환자에게 주사로 정맥내 또는 비경구 투여하기 전에 존재하여야 한다. 이는 환자에게 투여되는 제형이 환자 혈액과 거의 동일한 유효 삼투압을 갖음을 요한다.
적합한 등장화제는 비이온성 등장화제 예컨대, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, 수크로스, 프로필렌 글리콜, 덱스트로스 또는 이들 중 임의의 2개 이상의 혼합물이다. 바람직하게는, 상기 비이온성 등장화제는 덱스트로스, 수크로스, 만니톨 또는 이들 중 임의의 2개 이상의 혼합물이다.
정맥내 투여에 적합한 수성 약학 제형은 일반적으로 3 내지 9의 pH를 갖는다. 정맥내 투여되는 본 발명의 제형은 바람직하게는 3 내지 4.5의 pH를 갖는다.
본 발명의 제형은 인간을 비롯한 포유류에서 암의 치료적, 완화적 또는 예방적 처치에 사용될 수 있다. 치료되는 암은 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 제형을 사용하는 암의 치료를 위한 정맥내 경로를 통해 투여되는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 주당(weekly) 용량은 바람직하게는 1주당 100 내지 400 ㎎/㎖이다.
하기 실시예는 본 발명의 제형의 제법을 설명한다.
실시예
실시예 1
5 ㎎/㎖의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 및 DL-젖산을 포함하는 약학 수용액 제형의 제조
D,L-젖산(334 ㎎)을 관주(irrigation)용 물에 용해시켜, 100 ㎖의 총 부피를 갖는 용액을 제조하였다. 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소(200 ㎎)를 울트라 터락스 T25(Ultra Turrax T25: 상표) 균질기로 120분 동안 혼합하고, 용액을 초음파욕에서 10분 동안 초음파 처리함으로써 37 ㎖의 상기 젖산 용액에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 자석교반기로써 밤새 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이를 부피 플라스크를 사용하여 젖산 용액으로 40 ㎖ 이하의 부피로 제조하였다. 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 사용하여 층기류(laminar air flow)(LAF) 캐비넷에서 투명한 50 ㎖ 바이알로 여과하였다. 첫 5 ㎖의 먼저 여과된 용액을 사용하여 필터를 적시고, 비대표적 여과 용액이기에 이를 폐기하였다. 바이알을 동결건조-마개(lyo-stopper) 및 플립-오프 뚜껑(flip-off cap)을 사용하여 압착하고 밀봉하였다. 용액을 육안으로 검사하여 투명한 무색의 용액임을 확인하였다.
실시예 2
(a) 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, DL-젖산 및 만니톨을 포함하는 5 ㎎/㎖의 약학 수용액 제형의 제조; 및 (b) 이의 동결건조된 고체 조성물의 제조
(a) 36,100 g의 주사용 물을 용기에 칭량하여 넣었다. 125.82 g의 DL-젖산(90.6% 순도, 비경구 등급)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 젖산이 용해될 때까지 교반하였다. 195.3 g의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소를 서서히 첨가하고, 혼합물을 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 1,900 g의 만니톨 분말(비경구)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 주사용 물을 첨가하여 총 중량으로 38,760 g 이하의 용액을 제조하고, 용액을 추가로 10분 동안 교반하였다. pH를 측정하고 29.3℃의 용액 온도에서 3.4임을 확인하였다. 용액을 인-라인 0.45 ㎛ 정화필터 및 0.22 ㎛ 필터 조립체를 통해 멸균여과하였다. 이어서, 이러한 용액을 50 ㎖ 바이알에 채워 각각의 바이알마다 20.8 ㎖의 부피로 채워지도록 하였다. 바이알을 각각 20 ㎜ 그레이 료(Gray Lyo) D777-1 V10-F597W 플루로텍 실리코나이즈드(FluroTec Siliconised)(상표) 마개로 막았다(밀봉은 하지 않음).
(b) 이어서, 상기 바이알을 스테인레스강 트레이에 로딩하고, LSL1000(상표) 동결건조기에 넣었다. 보관 온도를 5℃로 설정하였다. 동결건조 사이클을 하기 표 1의 방법을 사용하여 실행하였다.
처리 단계 변율/항률 온도
(℃)		 시간
(분)		 mbar 압력
(㎩)
로딩 5 대기압
안정화 1 항률 5 120 대기압
동결 2 변율 -25 300 대기압
3 항률 -25 180 대기압
4 변율 -12 130 대기압
5 항률 -12 180 대기압
6 변율 -40 93 대기압
7 항률 -40 240 대기압
8 항률 -40 60 대기압
소기 9 항률 -40 30 0.200 (20)
1차 건조 10 변율 10 100 0.200 (20)
　 11 항률 10 1440 0.200 (20)
2차 건조
　		 12 변율 40 60 0.200 (20)
13 항률 40 360 0.200 (20)
14 변율 25 30 0.200 (20)
15 항률 25 30 0.200 (20)
16 변율 25 10 0.200 (20)
동결건조기를 멸균여과된 질소로 약 700 mbar(70,000 ㎩)의 설정값까지 재충전하고, 바이알을 마개를 사용하여 완전히 닫았다. 이어서, 동결건조기를 멸균여과된 공기로 대기압까지 환기하고, 바이알을 동결건조기로부터 언로딩하였다.
각각의 바이알은 동결건조된 제형을 백색의 고체로서 함유하였다.
실시예 3
동결건조된 고체 조성물로부터 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, DL-젖산 및 만니톨을 포함하는 5 ㎎/㎖ 약학 수용액의 재구성
실시예 2(b)에서 제조되는 동결건조된 고체 조성물 샘플의 바이알은 하기와 같이 재구성된다.
약 25 ㎖의 주사용 물을 주사기에 넣고, 0.2 ㎛ PVDF 필터막을 상기 주사기에 부착하였다. 약 5 ㎖의 물을 필터막으로 여과시키고 폐기하였다. 이어서, 주사기에 남은 20 ㎖의 물을 실시예 2(b)에서 제조된 동결건조된 조성물을 함유하는 50 ㎖ 바이알로 여과하였다. 혼합물을 무색의 투명한 용액이 성취되기까지 바이알에서 와류진탕하였다.
재구성된 용액을 하기와 같이 분석한다:
(a) pH
바이알에서 용액의 pH는 23.2℃에서 pH 3.52로 측정되었다.
(b) 재구성된 용액의 외양(visual appearance)
1개의 재구성된 바이알을 상기 기술된 유럽 약전 방법 2.9.20에 근거하는 방법을 사용하여 육안으로 검사하였다. 상기 방법은 임의의 가시적인 입자의 유무를 관찰하도록 고안되었다.
이 방법으로 바이알 내 용액을 베리바이드(Verivide) DCAC60(상표) 광 캐비넷에서 무광 흑색 패널 및 백색 패널에 대하여 3,250 ㏓ 눈금의 광도계를 사용하여 육안으로 검사하였다.
결과는 미립자 물질이 부재하는 무색의 투명한 용액이 재구성으로 성취되었음을 나타낸다.
(c) 비-가시적 입자에 대한 분석
바이알 내 용액을 비-가시적 입자의 유무에 대하여 HIAC 기구(상표)를 사용하여, 미국 약전 36 <788> 방법 1 "광 차폐 입자 계수(count) 시험"에 정의된 바에 근거하는 비-가시적 미립자 측정 방법을 사용함으로써 평가하였다. 용액이 비경구 또는 정맥내 투여에 적합하기 위해서는, 결과가 미국 약전 36 <788> 방법 1의 "시험 1.B"에 대한 기준에 부합해야 하고, 이는 상기 기준이 비-가시적 미립자 물질에 대한 가장 광범위하게 가능한 허용 한계를 정의하기 때문이다. 상기 시험은 하기를 기술한다:
"시험 1.B(100 ㎖ 미만의 명목상 함량으로 용기 내에 제공되는 비경구 주입용 용액 또는 주사용 용액) - 시험되는 단위에 존재하는 입자의 평균수가 10 ㎛ 이상의 입자가 1개 용기당 6,000개를 초과하지 않고, 25 ㎛ 이상의 입자가 용기당 600개를 초과하지 않는 경우에 제제는 상기 시험에 부합한다."
먼저, 상기 방법으로 10 바이알의 용액 샘플을 혼주한다. 각각 5 ㎖ 이상의 4개의 샘플을 혼주된 용액으로부터 제거하고, 각각의 샘플에 대해서 10 ㎛ 이상 및 25 ㎛ 이상의 입자의 수를 HIAC HRLD 400(상표) 검출기를 사용하여 계수하였다. 제1 샘플에 대하여 얻어진 결과는 무시하였다. 남은 3개의 샘플 각각에 대하여, 1개 용기당 입자의 평균수를 계산하고 미국 약전 36 <788> 시험 1.B의 요구사항과 비교하였다. 상기 샘플 각각은 비경구 또는 정맥내 투여용으로 적합한 용액으로서 미국 약전 36 <788> 시험 1.B의 허용 기준에 부합하였다.
실시예 4
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 결정 형태의 제조
제법 A:
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소(52 ㎎)를 2 ㎖ 바이알에 칭량하여 넣었다. 98:2 부피/부피의 에틸 아세테이트:다이메틸포름아미드(0.5 ㎖) 중 22 ㎎/㎖의 L-젖산 용액을 바이알에 첨가하였다. 슬러리를 약 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 0.2 ㎛ 나일론 원심분리 필터로 여과하여 결정질 표제 화합물을 단리하였다.
생성물을 브루커 D4(상표) 회절분석기 및 구리 K-알파 방사선을 사용하여 PXRD(하기의 "연구 7" 참고)로 분석하고, 도 1에 도시되는 패턴을 얻었다.
제법 B:
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소(52 ㎎)를 2 ㎖ 바이알에 칭량하여 넣었다. 98:2 부피/부피의 에틸 아세테이트:다이메틸포름아미드(0.5 ㎖) 중 22 ㎎/㎖의 L-젖산 용액을 바이알에 첨가하였다. 슬러리를 5℃/분의 속도로 약 60℃까지 가열하고, 20분 동안 60℃로 유지하고, 이어서 0.1℃/분으로 5℃까지 냉각하고, 단리되기까지(가열 단계의 시작 24시간 후) 이를 유지하였다. 슬러리를 0.2 ㎛ 나일론 원심분리 필터로 여과하여 결정질 표제 화합물을 단리하였다.
생성물을 브루커 D4(상표) 회절분석기 및 구리 K-알파 방사선을 사용하여 PXRD(하기의 "연구 7" 참고)로 분석하고, 도 1에 도시되는 패턴을 얻었다.
하기의 연구는 본 발명에 따라 수행되었다.
연구
1. 다양한 산과의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 3 ㎎/㎖의 수성 제형에 대한 연구
절차
약 6.8 몰당량의 각각의 산을 사용하기 위해(따로 표시되는 경우는 제외함), 9개의 개별적인 산성 완충 용액을 하기 표 2와 같이 제조하였다:
완충 용액(완충 용액 번호) 방법
pH 2.94의 33.3mM 시트르산(1) 5.47772 g의 시트르산 무수물을 약 75 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 1.42293 g 시트르산 나트륨 이수화물을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 1 L 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.77의 33.3mM 숙신산(2) 0.39386 g의 숙신산을 약 80 ㎖의 WFI에 점가하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 100 ㎖ 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 3.25의 33.3mM 아세트산(3) 1.96522 g의 빙초산을 약 75 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 0.077013 g의 아세트산 나트륨 삼수화물을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 1 L 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 1.91의 33.3mM 오르토인산(4) 3.26683 g의 오르토인산을 약 500 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 1 L 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 6.06의 33.3mM 글리신(5) 2.50191 g의 글리신을 약 500 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 1 L 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.22의 33.3mM 타르타르산(6) 0.50018 g의 타르타르산을 약 75 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 100 ㎖ 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.47의 43mM DL-젖산(7)
(8.8 몰당량의 산을 사용하기 위함)		 0.43090 g의 라세믹 혼합물 DL-젖산*을 약 75 ㎖의 WFI에 용해하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 100 ㎖ 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 1.79의 33.3mM 말레산(8) 0.38864 g의 말레산을 약 75 ㎖의 WFI에 용해하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 100 ㎖ 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.46의 33.3mM 말산(9) 0.44667 g의 말산을 약 75 ㎖의 WFI에 용해하였다. 이어서, 이를 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 100 ㎖ 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.60의 33mM DL-젖산(10)
 0.33915 g의 라세믹 혼합물 DL-젖산*을 100 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피까지 제조하였다. 이어서, pH를 측정하였다.
(WFI = 관주용 물) (* 물 중 90 중량%의 DL-젖산)
안정성 테스트를 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 약 3 ㎎/㎖의 샘플 3개를 사용하여 상기 제조된 각각의 산성 완충 용액에 대하여 수행하였다. 상기 샘플을 15.45 ㎎의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소(97.1% API(활성 약학 성분) 활성에 기인함)의 목표 중량을 사용하여, 하기 표 3과 같이 각각의 바이알에 요구량을 칭량하여 넣음으로써 제조하였다.
완충 용액 번호
(상기 참고)		 N=1 N=2 N=3
1 15.38 ㎎ 15.52 ㎎ 15.35 ㎎
2 15.65 ㎎ 15.40 ㎎ 15.28 ㎎
3 15.69 ㎎ 15.36 ㎎ 15.47 ㎎
4 15.67 ㎎ 15.48 ㎎ 15.41 ㎎
5 15.54 ㎎ 15.33 ㎎ 15.58 ㎎
6 15.93 ㎎ 15.35 ㎎ 15.50 ㎎
7 15.74 ㎎ 15.33 ㎎ 15.33 ㎎
8 15.79 ㎎ 15.75 ㎎ 15.33 ㎎
9 15.36 ㎎ 15.58 ㎎ 15.42 ㎎
10 15.33 ㎎ 15.43 ㎎ 15.32 ㎎
5 ㎖의 각각의 완충 용액을 바이알 내 칭량된 샘플에 도입하고, 바이알을 각각 권축 뚜껑으로 닫고 보호성 필름으로 밀봉하였다. 바이알을 오븐에서 25℃로 5일 동안 롤러 베드 상에 두었다.
결과
5일이 경과한 후, 각각 샘플의 pH를 측정하고, 각각의 샘플에 대한 육안 관찰을 유럽 약전 방법 2.9.20(상기 기술됨)에 기술된 라이트 박스(light box)를 사용하여 흑색 및 백색 배경에 대하여 샘플을 검사함으로써 수행하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달(Tyndall)) 광선 광원을 사용하는 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 검사하였다.
6개의 바이알이 실험 과정 동안에 롤러로부터 떨어져 나왔음을 발견하였고, 이는 상기 바이알이 실제로 롤링된 정확한 시간을 알 수 없음을 의미한다. 상기 샘플을 하기 표 4 "pH 결과" 및 표 5 "육안 관찰" 표에 별첨자(*)로 표기하였다.
25℃에서 5일 후의 pH 결과
완충 용액 번호 N=1 N=2 N=3
1 (시트르산) 3.02 3.01 3.01
2 (숙신산) 3.14 3.14 3.15
3 (아세트산) 3.86 3.87 3.88
4 (오르토인산) 2.01 2.07 2.04
5 (글리신) 6.45 6.71 6.51
6 (타르타르산) 2.54* 2.37* 2.38*
7 (DL-젖산) 2.91* 2.91 2.91
8 (말레산) 1.91 1.87* 1.90
9 (말산) 2.71 2.70* 2.70
10 (DL-젖산) 3.07 3.21 3.27
25℃에서 5일 후 샘플의 육안 관찰
완충 용액 번호 N=1 N=2 N=3
1 (시트르산) 헤이즈 헤이즈 헤이즈
2 (숙신산) 헤이즈 헤이즈 헤이즈
3 (아세트산) 용액 중 없음 용액 중 없음 용액 중 없음
4 (오르토인산) 헤이즈 투명함 헤이즈
5 (글리신) 용액 중 없음 용액 중 없음 용액 중 없음
6 (타르타르산) 헤이즈* 헤이즈* 헤이즈*
7 (DL-젖산) 투명함* 투명함 투명함
8 (말레산) 헤이즈 헤이즈* 헤이즈
9 (말산) 헤이즈 헤이즈* 헤이즈
10 (DL-젖산) 투명함 투명함 투명함
결론
결과는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 및 DL-젖산을 함유하는 3 ㎎/㎖의 샘플이 25℃에서 5일 후에 투명한 용액을 성취했음을 나타낸다. 샘플 1개(오르토인산 - N=2 샘플)를 제외한 다른 모든 샘플은 투명한 용액을 성취하지 못하였다. 따라서, DL-젖산 및 오르토인산 외의 다른 산은 요구되는 API(활성 약학 성분) 농도로 환자에게 정맥내 투여하기 위한 약학 수용액 제형의 제조에 적합하지 않다.
2. 다양한 산과의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 3 ㎎/㎖ 및 4 ㎎/㎖의 수성 제형에 대한 연구
절차
(a) 약 6.8 몰당량의 각각의 산을 사용하기 위해, 3 ㎎/㎖의 제형에 사용되는 4개의 각각의 산성 완충 용액을 하기 표 6과 같이 제조하였다.
완충 용액 방법
pH 1.51의 33.3mM 염산 6.7 ㎖의 1M 수성 HCl을 능동 변위 피펫을 사용하여 200 ㎖의 부피 플라스크 안에 넣고, 이어서 이를 WFI를 첨가하여 플라스크 부피로 제조하고, 이어서 능동 변위 피펫을 사용하여 1 ㎖의 WFI 여분을 첨가하여 몰농도를 보정하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.68의 33.3mM (D)-젖산 100 ㎎의 (D)-젖산을 부피 플라스크 중에서 33.3 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.72의 33.3mM (L)-젖산 153.65 ㎎의 (L)-젖산을 부피 플라스크에 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 붓고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 1.87의 33.3mM 오르토인산 0.16909 g의 오르토인산을 약 40 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 이어서, 이를 WFI를 사용하여 부피 플라스크에서 50 ㎖ 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
(WFI = 관주용 물)
안정성 시험을 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 약 3 ㎎/㎖의 샘플 3개를 사용하여 상기 제조된 각각의 산성 완충 용액에 대하여 수행하였다. 상기 샘플을 15.45 ㎎의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소(97.1% API 활성에 기인함)의 목표 중량을 사용하여, 하기 표 7과 같이 각각의 바이알에 요구량을 칭량하여 넣음으로써 제조하였다:
완충 용액 N=1 N=2 N=3
염산 15.71 ㎎ 15.34 ㎎ 15.95 ㎎
(D)-젖산 15.52 ㎎ 15.40 ㎎ 15.50 ㎎
(L)-젖산 15.22 ㎎ 15.80 ㎎ 15.30 ㎎
오르토인산 15.43 ㎎ 15.50 ㎎ 15.79 ㎎
(b) 5.1 몰당량의 각각의 산을 사용하기 위해(따로 표시되는 경우는 제외함), 4 ㎎/㎖ 제형에 사용되는 개별적인 산성 완충 용액을 하기 표 8과 같이 제조하였다:
완충 용액(완충 용액 번호) 방법
pH 2.98의 33.3mM 시트르산(1) 0.27346 g의 무수 시트르산을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 0.07284g의 시트르산 나트륨 이수화물 또한 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.79의 33.3mM 숙신산(2) 0.20084 g의 숙신산을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 3.35의 33.3mM 아세트산(3) 0.1021 g의 빙초산을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 0.00528 g의 아세트산 나트륨 삼수화물 또한 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 1.87의 33.3mM 오르토인산(4) 0.16909 g의 오르토인산을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.28의 33.3mM 타르타르산(5) 0.25180 g의 (D)-타르타르산을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 1.51의 33.3mM 염산(6) 6.7 ㎖의 1M 수성 HCl을 능동 변위 피펫을 사용하여 200 ㎖의 부피 플라스크에 넣고, 이어서 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하고, 이어서 능동 변위 피펫을 사용하여 여분의 1 ㎖의 WFI를 첨가하여 알맞은 몰농도에 이르게 하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.53의 43mM (DL)-젖산(7)
(6.6 몰당량의 산을 사용하기 위함)		 0.21400 g의 (DL)-젖산*을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.55의 3.5mM 말레산(8)
(0.5 몰당량의 산을 사용하기 위함) 		0.02057 g의 말레산을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 3.08의 3.5mM 말산(9)
(0.5 몰당량의 산을 사용하기 위함) 		0.02357 g의 말산을 약 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 넣고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.68의 33.3mM (D)-젖산(10) 100 ㎎의 (D)-젖산을 부피 플라스크 중에서 33.3㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.72의 33.3mM (L)-젖산(11) 153.65 ㎎의 (L)-젖산을 40 ㎖의 WFI에 용해시켰다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 붓고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.60의 33.3mM (DL)-젖산(12) 0.33915 g의 (DL)-젖산*을 100 ㎖의 부피 플라스크에 넣었다. 이어서, 이를 WFI를 사용하여 100 ㎖ 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 1.72의 33.3mM 말레산(13) 0.19385 g의 말레산을 약 40 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 붓고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
pH 2.30의 33.3mM 말산(14) 0.22332 g의 말산을 약 40 ㎖의 WFI에 첨가하였다. 이어서, 이를 50 ㎖ 부피 플라스크에 붓고 WFI를 사용하여 플라스크 부피로 제조하였다. 이어서, pH를 기록하였다.
(WFI = 관주용 물) (* 물 중 90 중량%의 DL-젖산)
안정성 시험을 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 약 4 ㎎/㎖의 샘플 3개를 사용하여 상기 제조된 각각의 산성 완충 용액에 대하여 수행하였다. 상기 샘플을 20.60 ㎎의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소(97.1% API 활성에 기인함)의 목표 중량을 사용하여, 하기 표 9와 같이 각각의 바이알에 요구량을 칭량하여 넣음으로써 제조하였다:
완충 용액 번호 N=1 N=2 N=3
1 20.53 ㎎ 21.09 ㎎ 20.71 ㎎
2 20.72 ㎎ 20.54 ㎎ 20.87 ㎎
3 20.55 ㎎ 20.79 ㎎ 20.43 ㎎
4 20.91 ㎎ 20.97 ㎎ 20.81 ㎎
5 20.07 ㎎ 20.73 ㎎ 20.59 ㎎
6 20.97 ㎎ 20.29 ㎎ 20.14 ㎎
7 20.95 ㎎ 20.65 ㎎ 20.45 ㎎
8 20.93 ㎎ 20.21 ㎎ 20.81 ㎎
9 20.29 ㎎ 20.25 ㎎ 20.48 ㎎
10 20.37 ㎎ 20.66 ㎎ 20.50 ㎎
11 20.90 ㎎ 20.18 ㎎ 20.52 ㎎
12 20.53 ㎎ 20.43 ㎎ 20.75 ㎎
13 20.79 ㎎ 20.69 ㎎ 20.44 ㎎
14 20.55 ㎎ 20.87 ㎎ 20.55 ㎎
상기 (a) 및 (b) 모두의 제형을 위해서, 5 ㎖의 각각의 완충 용액을 바이알 내의 칭량된 샘플에 도입하고, 바이알을 각각 권축 뚜껑으로 닫고 보호성 필름으로 밀봉하였다. 바이알을 오븐 내 롤러 베드 상에 25℃에서 5일 동안 두었다.
결과
5일이 경과한 후, 각각 샘플의 pH를 측정하고 각각 샘플의 육안 관찰을 (상기의) 유럽 약전 방법 2.9.20에 기술된 라이트 박스를 사용하여 샘플을 흑색 및 백색 배경에 대하여 검사함으로써 수행하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달) 광선 광원을 사용하여 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 관찰하였다.
Figure 112017057086660-pct00002
4 ㎎ /㎖
Figure 112017057086660-pct00003
Figure 112017057086660-pct00004
4 ㎎ /㎖
Figure 112017057086660-pct00005
결론
결과는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 및 D-젖산, L-젖산 또는 DL-젖산을 함유하는 3 ㎎/㎖ 및 4 ㎎/㎖의 샘플이 25℃에서 5일 후에 투명한 용액을 성취하였음을 나타낸다.
결과는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 및 오르토인산을 함유하는 3 ㎎/㎖의 샘플이 또한 25℃에서 5일 후에 투명한 용액을 성취하였음을 나타낸다.
다른 모든 샘플은 투명한 용액을 성취하지 못하였고, DL-젖산, D-젖산, L-젖산 및 오르토인산 외의 산은 요구되는 API 농도로 환자에게 정맥내 투여하기 위한 약학 수용액 제형의 제조에 적합하지 않다.
3. pH 및 농도를 달리한 DL-젖산과의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 수성 제형에 대한 연구
절차
(a) 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 3 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖, 5.5 ㎎/㎖, 6 ㎎/㎖ 및 6.5 ㎎/㎖ 제형에 사용하기 위한 완충 용액을 하기 계산에 따라 제조하였다(* 물 중 90% w/w의 DL-젖산).
10 ㎖ 규모에서 0.9 몰당량에서의 3 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 4.39 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(1)
10 ㎖ 규모에서 2.25 몰당량에서의 3 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 10.98 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(2)
10 ㎖ 규모에서 3.7 몰당량에서의 3 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 17.99 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(3)
10 ㎖ 규모에서 0.9 몰당량에서의 5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 7.32 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(4)
10 ㎖ 규모에서 2.25 몰당량에서의 5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 18.29 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(5)
10 ㎖ 규모에서 3.7 몰당량에서의 5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 30 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(6)
10 ㎖ 규모에서 7.2 몰당량에서의 5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 58.54 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(7)
10 ㎖ 규모에서 10.8 몰당량에서의 5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 87.80 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(8)
10 ㎖ 규모에서 2.25 몰당량에서의 5.5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 20.12 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(9)
10 ㎖ 규모에서 3.7 몰당량에서의 5.5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 33 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(10)
10 ㎖ 규모에서 10.8 몰당량에서의 5.5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 96.58 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(11)
10 ㎖ 규모에서 3.7 몰당량에서의 6 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 36 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(12)
20 ㎖ 규모에서 3.7 몰당량에서의 6 ㎎/㎖는 20 ㎖의 WFI 중 72 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(14)
10 ㎖ 규모에서 3.7 몰당량에서의 6.5 ㎎/㎖는 10 ㎖의 WFI 중 39 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(13)
20 ㎖ 규모에서 3.7 몰당량에서의 6.5 ㎎/㎖는 20 ㎖의 WFI 중 78 ㎎의 DL-젖산*의 양과 동일하다.(15)
완충 용액을 10 ㎖(하기 표 12에 *로써 표시되는 경우는 20 ㎖임) 부피 플라스크를 사용하여, 하기 표 12에 나타낸 중량의 DL-젖산(** 물 중 90% w/w DL-젖산임)을 사용하여 제조하였다
완충 용액 번호 중량**(㎎) 실제 몰당량 pH
1 3.91 0.8 3.14
2 12.12 2.5 2.86
3 18.16 3.7 2.69
4 6.97 0.9 2.99
5 19.07 2.3 2.68
6 30.80 3.8 2.55
7 57.10 7.0 2.41
8 87.82 10.8 2.30
9 20.36 2.3 2.67
10 33.37 3.7 2.56
11 100.33 11.2 2.27
12 35.93 3.6 2.55
13 41.84 3.9 2.50
14 70.9* 3.6 2.50
15 78.6* 3.7 2.45
(b) 하기 표 13에 나타낸 양의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소를 바이알에 칭량하여 넣었다(1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소는 97.1%의 활성을 갖고, 하기 표 13의 목표 중량은 이 활성을 위해 보정되었음에 주의한다).
완충 용액 목표 중량(㎎) 실질 중량(㎎)
1 15.45 15.53
2 15.45 15.52
3 15.45 15.57
4 25.75 25.68
5 25.75 25.70
6 25.75 25.76
7 25.75 25.82
8 25.75 25.77
9 28.32 28.38
10 28.32 28.41
11 28.32 28.34
12 30.90 31.22
13 33.47 33.61
14 30.90 N=1 30.83
N=2 30.98
N=3 30.81
15 33.47 N=1 33.49
N=2 33.35
N=3 33.38
5 ㎖의 상응하는 DL-젖산 완충 용액을 바이알 내 API에 첨가하고, 이어서 각각의 바이알을 권축 뚜껑으로 닫고 보호성 필름을 사용하여 밀봉하였다.
샘플 1 내지 11을 롤러 베드 상에 실온 및 50 rpm으로 약 21.5시간 동안 두었다.
샘플 12 및 13을 롤러 베드 상에 실온 및 50 rpm으로 약 23시간 동안 두었다.
샘플 14 및 15를 롤러 베드 상에 실온 및 50 rpm으로 약 25시간 동안 두었다.
약 21.5/23/25 시간 후의 결과
구체적인 롤링 기간이 경과한 후, 각각의 샘플의 pH를 측정하고, 각각의 샘플에 대한 육안 관찰을 유럽 약전 방법 2.9.20(상기 기술됨)에 기술된 라이트 박스를 사용하여 흑색 및 백색 배경에 대하여 샘플을 검사함으로써 수행하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달) 광선 광원을 사용하는 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 검사하였다.
pH
샘플 번호 pH
1 4.09
2 3.71
3 3.47
4 4.08
5 3.75
6 3.37
7 3.03
8 2.83
9 3.81
10 3.48
11 2.81
12 3.31
13 3.24
14 N=1 3.27
N=2 3.28
N=3 3.28
15 N=1 3.26
N=2 3.26
N=3 3.27
육안 평가
샘플 번호 외형
1 용액 내 없음
2 용액 내 없음
3 투명함
4 용액 내 없음
5 용액 내 없음
6 투명함
7 투명함
8 투명함
9 용액 내 없음
10 투명함
11 투명함
12 헤이즈 존재
13 헤이즈 존재
14 N=1 투명함
N=2 투명함
N=3 투명함
15 N=1 투명함
N=2 투명함
N=3 투명함
하기 관찰이 수행된다:
샘플 7, 8 및 11은 롤러 베드 상에 위치한지 2시간 이내에 용액이 된 것으로 나타났다.
샘플 6은 롤러 베드 상에 위치한지 4시간 이내에 용액이 된 것으로 나타났다.
샘플 3 및 10은 롤러 베드 상에 위치한지 20시간 이내에 용액이 된 것으로 나타났다.
결론
약 24시간 후, 투명한 용액을 성취하기 위해서는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 용액 농도가 6 ㎎/㎖ 미만이어야 하고, 2.5 몰당량 초과의 DL-젖산이 제형에 사용되어야 하는 것으로 결론지을 수 있다. 그러나, 샘플 14 및 15에 대한 상기 결과는 투명한 용액이 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 6 ㎎/㎖ 및 6.5 ㎎/㎖ 용액 농도에서 각각 3.6 및 3.7 몰당량의 DL-젖산으로 성취가능함을 나타낸다. 샘플 14 및 15에 대한 상기 결과는, 샘플 12 및 13에 대한 결과와 비교될 때, 투명한 용액 및 투명하지 않은 용액 모두가 생성될 수 있는 준안정 대역(metastable zone)이 존재할 수 있음을 반영한다.
72시간 후의 결과
약 21.5시간의 상기 롤링 기간 후, 샘플 1 내지 11을 실온에서 추가적인 시간 동안 롤링없이 저장하여, 약 72시간의 총 실험 기간을 제공하였다. 일부의 샘플이 초기의 약 21.5시간 롤링 기간 후에는 용액이 아니었으나, 총 72시간 경과 후에는 용액이 되었음이 관찰되었다.
상기 약 25시간의 롤링 기간 후, 샘플 14 및 15를 실온에서 추가적인 시간 동안 롤링없이 저장하여, 약 73시간의 총 실험 기간을 제공하였다.
상기 샘플을 (상기의) 유럽 약전 방법 2.9.20에 기술된 라이트 박스를 사용하여 샘플을 흑색 및 백색 배경에 대하여 검사함으로써 육안으로 평가하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달) 광선 광원을 사용하여 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 관찰하였다. pH를 또한 측정하였다. 결과는 하기 표 16 및 17과 같았다:
(i) 72시간 후의 육안 평가
샘플 번호 외형
1 용액 내 없음
2 헤이즈 존재
3 투명함
4 용액 내 없음
5 투명함
6 투명함
7 투명함
8 투명함
9 투명함
10 투명함
11 투명함
14 N=1 투명함
N=2 투명함
N=3 투명함
15 N=1 투명함
N=2 투명함
N=3 투명함
(ii) 약 24시간 후 및 72시간 후, pH 결과 및 육안 평가의 비교
pH 육안 평가
샘플
번호		 농도(㎎/㎖) 목표 / 실질 몰당량 완충 용액의 pH 약 24시간 후 72 시간 후 약 24 시간 후 72 시간 후
1 3 0.9 / 0.8 3.14 4.09 4.12 용액 내 없음 용액 내 없음
2 3 2.25 / 2.5 2.86 3.71 7.31 용액 내 없음 헤이즈
존재
3 3 3.7 / 3.7 2.69 3.47 3.41 투명함 투명함
4 5 0.9 / 0.9 2.99 4.08 4.11 용액 내 없음 용액 내 없음
5 5 2.25 / 2.3 2.68 3.75 3.74 용액 내 없음 투명함
6 5 3.7 / 3.8 2.55 3.37 3.35 투명함 투명함
7 5 7.2 / 7.0 2.41 3.03 2.98 투명함 투명함
8 5 10.8 / 10.8 2.3 2.83 2.78 투명함 투명함
9 5.5 2.25 / 2.3 2.67 3.81 3.75 용액 내 없음 투명함
10 5.5 3.7 / 3.7 2.56 3.48 3.41 투명함 투명함
11 5.5 10.8 / 11.2 2.27 2.81 2.75 투명함 투명함
12 6.0 3.7 / 3.6 2.55 3.31 - 헤이즈 존재 -
13 6.5 3.7 / 3.9 2.50 3.24 - 헤이즈 존재 -
14 6.0 3.7 / 3.6 2.50 N=1 3.27,
N=2 3.28,
N=3 3.28		 N=1 3.26,
N=2 3.24,
N=3 3.27		 N=1 투명함,
N=2 투명함,
N=3
투명함		 N=1 투명함,
N=2 투명함,
N=3
투명함
15 6.5 3.7 / 3.7 2.45 N=1 3.26,
N=2 3.26,
N=3 3.27		 N=1 3.25,
N=2 3.26,
N=3 3.29		 N=1 투명함,
N=2 투명함,
N=3
투명함		 N=1 투명함,
N=2 투명함,
N=3
투명함
결론
총 72시간의 실험 기간 후, 투명한 용액이 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 5 및 5.5 ㎎/㎖의 용액 농도에서 2.3 몰당량 이상의 DL-젖산을 제형에 사용하여 성취가능하다는 결론을 내릴 수 있다. 투명한 용액은 또한 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 3 ㎎/㎖의 용액 농도에서 2.5 몰당량 초과의 DL-젖산을 제형에 사용하여 성취가능하다. 샘플 14 및 15에 대한 상기 결과는 투명한 용액이 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 6 및 6.5 ㎎/㎖ 모두의 용액 농도에서 각각 3.6 및 3.7 몰당량의 DL-젖산을 제형에 사용하여 성취가능함을 나타낸다. 샘플 14 및 15에 대한 상기 결과는, 샘플 12 및 13에 대한 결과와 비교될 때, 투명한 용액 및 투명하지 않은 용액 모두가 생성될 수 있는 준안정 대역이 존재할 수 있음을 반영한다.
4. 6.8 몰당량의 오르토인산과의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 3 ㎎/㎖ 수성 제형에 대한 연구
절차
약 33.3 mM 수성 오르토인산 용액을 하기와 같이 제조하였다.
0.32569 g의 오르토인산을 약 80 ㎖의 WFI에 가하였다. 이를 WFI를 사용하여 부피 플라스크에서 100 ㎖ 부피로 제조하고, pH를 1.92로 기록하였다.
3 ㎎/㎖의 농도의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소를 원하였고, 이는 97.1%의 약물 효능을 갖음을 감안하였다.
10 ㎖의 규모로 결정하였고, 따라서 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 목표 중량은 30.9 ㎎이었다. API의 3개의 샘플을 하기 표 18의 중량으로 각각 20 ㎖ 바이알에 제조하였다.
N=1 30.68 ㎎
N=2 31.21 ㎎
N=3 31.04 ㎎
상기 제조된 10 ㎖의 오르토인산 완충 용액을 공기 변위 피펫을 사용하여 각각의 바이알에 넣었다. 바이알을 각각 권축 뚜껑으로 닫고 보호성 필름으로 밀봉하였다.
샘플을 롤러 베드 상에 실온으로 약 19시간 동안 두었다.
상기 샘플을 (상기의) 유럽 약전 방법 2.9.20에 기술된 라이트 박스를 사용하여 샘플을 흑색 및 백색 배경에 대하여 검사함으로써 육안으로 평가하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달) 광선 광원을 사용하여 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 관찰하였다. pH를 또한 측정하였다. 결과는 하기 표 19와 같았다:
육안 평가 최종 pH
N=1 투명함 2.15
N=2 투명함 2.15
N=3 투명함 2.17
희석
입자 부재의 투명한 용액을 상기 방법으로써 수득하였으나, 각각의 샘플의 pH는 너무 낮아 정맥내 투여(pH 3 내지 4.5가 바람직함)에 바람직하지 않았다.
따라서, 샘플 3을 각각 0.5 ㎎/㎖, 0.1 ㎎/㎖ 및 0.05 ㎎/㎖로 희석하여 pH가 정맥내 투여에 적합한 pH까지 증가하는지 여부를 판별하였다. 희석된 샘플을 롤러 베드 상에 밤새 두어 평형에 이르게 하였다. pH를 또한 측정하였다. 샘플의 pH는 하기 표 20과 같았다:
Figure 112017057086660-pct00006
각각의 샘플을 (상기의) 유럽 약전 방법 2.9.20에 기술된 라이트 박스를 사용하여 샘플을 흑색 및 백색 배경에 대하여 검사함으로써 육안으로 평가하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달) 광선 광원을 사용하여 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 관찰하였다. 각각의 샘플이 육안상으로 투명한 용액임을 관찰하였다.
결론
결과는 6.8 몰당량의 오르토인산을 사용하여 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 입자 부재의 투명한 3 ㎎/㎖의 수용액 제형을 제형화하는 것이 가능함을 나타낸다. 그러나, 상기 제형, 또는 이로부터 재구성되는 제형의 pH는 정맥내 투여에 부적합하고, 따라서 후속적으로 0.5 ㎎/㎖ 미만으로 희석되어 정맥내 투여에 적합한 용액의 pH를 성취한다.
상기 결과를 상기 젖산 제형에 대하여 얻어진 결과와 비교하는 경우, 성취가능한 pH, 및 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 농도는 오르토인산을 사용하는 경우에서 보다 낮다. 따라서, 젖산은 일반적으로 본 발명에 따른 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 정맥내 투여를 위한 수용액 제형의 제조에 오르토인산보다 적합하다.
5. 아세트산과의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 3 ㎎/㎖, 4 ㎎/㎖ 및 5 ㎎/㎖ 수성 제형에 대한 연구
절차
3.33 mM 아세트산 용액을 제조하기 위해 0.2071 g의 빙초산을 250 ㎖ 유리 비이커에 넣고 약 80 ㎖의 WFI(관주용 물)를 첨가하였다.
0.0138 g의 아세트산 나트륨 삼수화물을 첨가하고 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 부피 플라스크에서 WFI를 사용하여 100 ㎖ 부피로 제조하고, pH를 3.35로서 기록하였다.
3개의 API의 농도(3, 4 및 5 ㎎/㎖)가 바람직하고, 이는 97.1%의 API 효능을 감안하도록 보정된다. API 중량을 하기 계산에 따라 결정하였다.
30 ㎎ 활성은 30.9 ㎎의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소이다.
40 ㎎ 활성은 41.2 ㎎의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소이다.
50 ㎎ 활성은 51.49 ㎎의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소이다.
하기 표 21의 중량을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣었다:
3 ㎎/㎖ 4㎎/㎖ 5 ㎎/㎖
N=1 30.86 ㎎ 41.13 ㎎ 51.49 ㎎
N=2 30.85 ㎎ 41.12 ㎎ 51.55 ㎎
N=3 30.76 ㎎ 41.21 ㎎ 51.66 ㎎
10 ㎖의 상기 제조된 아세트산 완충 용액을 칭량된 각각의 샘플에 도입하였다. 바이알을 각각 권축 뚜껑으로 닫고, 보호성 필름으로 밀봉하였다.
샘플을 롤러 베드 상에 실온으로 두고, (상기의) 유럽 약전 방법 2.9.20에 기술된 라이트 박스를 사용하여 샘플을 흑색 및 백색 배경에 대하여 검사함으로써 육안으로 평가하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달) 광선 광원을 사용하여 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 관찰하였다. 육안 분석을 24시간, 48시간, 72시간 및 6일의 기간으로 수행하였다.
결과
어느 샘플도 임의의 상기 24시간, 48시간, 72시간 및 6일의 기간 후에 투명한 용액을 성취하지 못하였다.
샘플의 pH를 하기와 같이 평가하였다:
(a) 48시간 후의 pH 측정
완충 용액의 초기 pH = 3.35
Figure 112017057086660-pct00007
Figure 112017057086660-pct00008
결론
결과는 3, 4 및 5 ㎎/㎖의 농도에서, 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 33.3 mM의 아세트산을 사용하는 경우 투명한 용액을 생성하지 않음을 보인다. 사용된 3 ㎎/㎖의 수성 제형은 약 6.8 몰당량의 아세트산을 함유하였다. 사용된 4 ㎎/㎖의 수성 제형은 약 5.1 몰당량의 아세트산을 함유하였다. 사용된 5 ㎎/㎖의 수성 제형은 약 4.1 몰당량의 아세트산을 함유하였다.
6. 오르토인산과의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소에 대한 연구
33.3 mM 수성 오르토인산 용액을 하기와 같이 제조하였다. 0.32767 g의 오르토인산을 약 75 ㎖의 WFI에 가하였다. 이를 WFI를 사용하여 부피 플라스크에서 100 ㎖ 부피로 제조하고, pH는 1.94로서 기록되었다.
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 3 및 3.5 ㎎/㎖의 제형이 바람직하고, 이는 97.1%의 약물 효능을 갖음을 감안하였다.
사용된 3 ㎎/㎖의 수성 제형은 약 6.8 몰당량의 오르토인산을 함유하였다. 사용된 3.5 ㎎/㎖의 수성 제형은 약 5.9 몰당량의 오르토인산을 함유하였다.
5 ㎖의 규모로 결정하였고, 따라서 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 목표 중량은 3 ㎎/㎖의 제형에 대하여 15.5 ㎎, 3.5 ㎎/㎖의 제형에 대하여 18.0 ㎎이었다. 3개의 샘플을 각각의 제형에 대하여 하기 표 24의 중량을 사용하여 각각 20 ㎖ 바이알에서 제조하였다:
3 mg/㎖ 3.5 mg/㎖
N=1 15.48 ㎎ 18.32 ㎎
N=2 16.15 ㎎ 18.02 ㎎
N=3 15.89 ㎎ 18.28 ㎎
상기 제조된 5 ㎖의 오르토인산 완충 용액을 공기 변위 피펫을 사용하여 각각의 바이알에 넣었다. 바이알을 각각 권축 뚜껑으로 닫고, 보호성 필름으로 밀봉하였다.
샘플을 롤러 베드 상에 실온으로 15시간 동안 두었다.
상기 샘플을 (상기의) 유럽 약전 방법 2.9.20에 기술된 라이트 박스를 사용하여 샘플을 흑색 및 백색 배경에 대하여 검사함으로써 육안으로 측정하였다. 또한, 샘플을 좁은 (틴달) 광선 광원을 사용하여 조명으로써 시험하고, 이어서 불용해된 고체 입자를 식별하기 위해 광선에 수직인 방향으로부터 육안으로 관찰하였다. 육안 상으로 모든 용액이 투명함을 관찰하였다. pH를 또한 측정하였다.
결과는 하기 표 25와 같았다(투입되는 33.3 mM의 오르토인산의 pH는 1.94였음에 주의한다).
Figure 112017057086660-pct00009
결론
결과는 5.9 몰당량의 오르토인산을 사용하여 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 입자 부재의 투명한 3.0 또는 3.5 ㎎/㎖의 수용액 제형을 제형화하는 것이 가능함을 나타낸다.
그러나, pH 측정값은 상기 제형의 직접적인 정맥내 또는 비경구 투여를 가능하게 하기 위한 적합한 pH를 제공하려면 희석이 요구됨을 입증한다.
상기 결과를 상기 젖산 제형에 대하여 얻어진 결과와 비교하는 경우, 성취가능한 pH, 및 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 농도는 오르토인산을 사용하는 경우보다 낮다. 따라서, 젖산은 정맥내 또는 비경구 투여에 적합한 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 입자-부재의 투명한 수용액 제형의 제조에 바람직하다.
7. 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 결정 형태의 특성화
PXRD 분석
분말 X-선 회절분석(PXRD)을 브루커 D4(상표) 회절분석기 상에서 구리 방사선(파장: 1.5406 Å)을 사용하여 수행하였다. 관전압(tube voltage) 및 전류량을 각각 35 ㎸ 및 40 ㎃로 설정하였다. 사용한 발산 슬릿은 v6였고, 산란 슬릿을 0.499 ㎜로 설치하였다. 가변 수광 슬릿을 사용하였다. 회절된 방사선을 밴텍(Vantec) 검출기를 사용하여 검출하였다. θ-2θ 연속 스캔을 5.4°/분(0.2 초/0.018° 단계)에서 2.0 내지 55°2θ로 사용하였다. 강옥(corundum) 표준을 분석하여 계기 정렬(instrument alignment)을 점검하였다. 데이터를 브루커 AXS 소프트웨어를 사용하여 수집하고 분석하였다. 샘플을 규소 웨이퍼 상에 위치시킴으로써 제조하였다. 디프렉.에바(DIFFRAC.EVA) V3.1 소프트웨어를 사용하여 PXRD 스펙트럼을 시각화하고 평가하였다. PXRD 데이터 파일(.raw)은 피크 탐색 전에 처리하지 않았다. 일반적으로, 1.3의 임계값 및 0.3의 너비값을 사용하여 사전 피크 할당을 수행하였다. 자동 할당의 출력을 육안으로 점검하여 유효성을 확보하였고, 필요한 경우에 조정을 수동으로 수행하였다. 추가적으로, 적절한 경우에 피크를 스펙트럼 내에 수동으로 할당하였다. 중첩 배지(mouting medium)에 관한 28.1°2θ에서의 피크를 목록으로부터 수동으로 제거하였다.
브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하를 본원에 보고된 측정에 사용된 브루커 계기 상에 사용하여 X-선 회절 측정을 실행하기 위해서, 샘플을 전형적으로 편평한 규소판 상에 두었다. 샘플 분말을 유리 슬라이드 또는 그의 등가물로 가압하여 무작위 표면 및 적절한 샘플 높이를 확보하였다. 이어서, 샘플 고정기(holder)를 계기 상에 위치시켰다. 입사 X-선 빔을 고정기의 평면에 대해 초기에는 상대적으로 작은 각도로 샘플에 지향하고, 이어서 입사 빔과 고정기의 평면 사이의 각이 지속적으로 증가하는 원호(arc)를 따라 이동시켰다. 상기 X-선 분말 분석과 관련되는 측정은 하기를 비롯한 다양한 요인으로부터 야기된다: (a) 샘플 제조에서의 오차(예컨대, 샘플 높이), (b) 계기 오차(예컨대, 편평한 샘플 오차), (c) 교정(calibration) 오차, (d) (피크 위치를 결정시 존재하는 오차를 비롯한) 연산자 오차, (e) 재료의 본질(예컨대, 바람직한 배향 및 투명도 오차). 교정 오차 및 샘플 높이 오차는 종종 모든 피크의 동일 방향으로의 이동을 야기한다. 편평한 고정기를 사용하는 경우에, 샘플 높이의 작은 차이는 PXRD 피크 위치에서 큰 변위를 야기한다. 한 체계적 연구는, 시마드주(Shimadzu) XRD-6000을 전형적인 브래크-브렌타노 구성에서 사용하는 경우에 1 ㎜의 샘플 높이 차이가 1°2θ만큼 높은 피크 이동을 야기함을 나타냈다(참고 문헌[Chen et al.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26,63]). 상기 이동은 X-선 회절도(diffractogram)으로부터 식별될 수 있고, (체계적 보정 인자를 모든 피크 위치값에 적용하여) 이동을 보정하거나 계기를 재교정(recalibration)함으로써 제거될 수 있다. 상기 언급한 대로, 다양한 기기로부터의 측정을 체계적 보정 인자를 적용함으로써 교정하여 피크 위치에 대한 합의(agreement)를 이끌어낼 수 있다. 일반적으로, 보정 인자는 브루커로부터 측정된 피크 위치를 기대되는 피크 위치로 일치하도록 이끌 수 있고, 그 범위는 0 내지 0.2°2θ일 수 있다.
실시예 4, 제법 A에서 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 결정 형태의 PXRD 패턴은 도 1에 제공되고, 브루커 D4 회절분석기 상에서 구리 K-α(CuKα) 방사선을 사용하여 측정된 2θ(±0.2°2θ) 및 (2.5% 이상의) 상대 강도에 관해서 표현된 하기의 피크 목록(표 26)으로 특징지어진다.
각도
(°2θ)		 상대 강도(%)*
6.5 5.9
9.2 9.7
11.0 13.2
13.0 15.8
13.3 4.3
13.7 2.9
15.6 9.4
15.9 17.2
16.2 28.8
17.0 17.7
17.3 43.9
18.4 46
18.9 51.3
19.1 20
19.9 54.6
20.9 67.1
22.1 19.5
22.5 8.4
22.9 10.3
23.1 100
24.2 2.6
25.0 18.1
25.6 15.8
26.3 4.8
26.6 10.2
28.2 9.8
28.5 10.8
29.2 2.7
30.3 4.3
30.7 4.2
35.1 2.9
(* 상대 강도는 결정 크기 및 형태에 따라 변할 수 있음)
1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 L-젖산 염의 결정 형태는 약 6.5, 15.9, 20.9, 22.1 및 23.1°2θ(±0.2°2θ)에서 특성화 피크를 갖음으로써 상기 염의 다른 공지된 (반-결정질) 형태로부터 구별된다.
8. 본 발명의 동결건조된 고체 제형의 화학적 안정성
실시예 2의 방법에 따라 50 ㎖ 투명한 바이알에서 제조된 동결건조된 고체 제형의 샘플을 25℃/60% 상대 습도(RH) 및 40℃/75% RH에서 저장 후에 화학적 분해에 대하여 다양한 상이한 시점(timepoint)에서 분석하였다. 몇몇 샘플을 각각의 조건에 대하여 평가하여, 선택된 시점에서 대표적인 결과가 되도록 하였다.
40℃/75% RH 샘플을 6개월 후에 시험하였다.
25℃/60% RH 샘플을 6개월, 12개월, 24개월 및 36개월 후에 시험하였다.
시험 기간 동안의 임의의 분해를 측정하기 위해서, 샘플을 화학적 순도에 대하여 하기 방법론을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 시험하였다.
HPLC 방법
HPLC에 사용되는 용액, 샘플 및 표준은 하기와 같이 제조하였다:
● 참조 표준: 공지된 효능값을 갖는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소.
● 희석제: 아세토니트릴/물(1:1 부피/부피).
● 이동상 A: 9.8로 조정된 pH의 10 mM 수성 이탄산 암모늄 수용액 및 수성 수산화 암모늄 용액.
● 이동상 B: 아세토니트릴.
● 샘플 용매: 3 ㎖의 0.1N 수성 염산을 1000 ㎖ 부피 플라스크에 첨가하고 희석제(아세토니트릴/물(1:1 부피/부피))를 사용하여 설정 부피까지 희석한다. 잘 혼합한다.
주의: 보다 큰 또는 보다 작은 부피의 용액을 적절한 성분비를 사용하여 제조할 수 있다.
표준 및 체크(check) 표준 제제:
● 샘플 용매 중 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 참조 표준의 약 2 ㎎/㎖(±10%) 용액 2개를 정밀하게 제조하고, 정확히 2개 모두의 농도를 기록한다. 상기 용액은 표준 및 체크 표준 제제이다. 상기 용액을 희석제를 사용하여 약 2 ㎎/㎖의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 농도까지 정밀하게 희석함으로써 표준 및 체크 표준 제제를 제조한다.
민감도 용액:
● 표준 제제를 희석제를 사용하여 약 0.06 ㎎/㎖의 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 농도까지 정밀하게 희석한다.
샘플 제제:
● 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소의 2개의 동결건조된 고체 제형 바이알(실시예 2의 방법에 따라 제조됨)을, 각각의 바이알에 20 ㎖의 물을 첨가하고, 바이알을 진탕하여 고체를 용해시키고 기포가 사라지기까지 기다림으로써 재구성한다. 상기 용액을 1000 ㎖ 부피 플라스크에 옮긴다. 각각의 바이알을 2회 이상 희석제로 세척하고, 세척액을 부피 플라스크에 옮긴다. 희석제를 사용하여 설정 부피까지 희석한다.
크로마토그래피 조건:
● 액체 크로마토그래피 시스템 - 예를 들어, 워터스(Waters) 2695(상표) 또는 아질렌트(Agilent) 1100(상표) 기기
● 칼럼: 워터스 엑스브릿지(Xbridge) C18(상표), 15 ㎝ x 4.6 ㎜, 3.5 ㎛, 또는 그의 등가물
● 칼럼 온도: 40℃
● 주입 부피: 20 ㎕
● 유속: 1.0 ㎖/분
● 검출: 303 ㎚의 자외선
● 러닝 시간: 60분
● 이동상 A
● 이동상 B
● 선형 구배 표 27:
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 90 10
37 50 50
47 10 90
52 10 90
53 90 10
60 90 10
설명
HPLC 장치를 이동상 B를 칼럼으로 안정적인 기저층이 수득되기까지 펌핑함으로써 제조한다(보통 약 30분이 소요됨).
크로마토그래피 시스템을 이동상 A를 사용하여 재-평형화(re-equilibrating)한 후(보통 10 내지 15분이 소요됨), 주입 시퀀스를 러닝시킨다.
샘플을 러닝하기 전, 상기 크로마토그래피 조건을 사용하여 블랭크 희석제, 민감성 용액 및 표준 제제를 주입함으로써, 시스템이 사용하기에 적합하도록 한다.
하기 표 28의 기준이 초기 HPLC 설정에서, 또는 시스템에 대한 임의의 유의한 변화 후에 충족되어야 한다. 하나 이상의 블랭크를 주입하여 시스템 적합성을 시험함이 권장된다.
시험 주입 번호 용액 기준
블랭크 1 희석제 도 3 및 4와 유사한 크로마토그램
신호 대 잡음비 1 민감성
용액		 유럽 약전(EP)/미국 약전(USP)에 의한 신호 대 잡음비가 10 이상
반복가능성 5 표준
제제		 상대 표준 편차가 5.0% 이하
유지시간 1* 28분 내지 36분
효율성(플레이트(Plate))** 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 피크에 대한 플레이트 번호가 10,000 이상
피크 비대칭성(T)** 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 피크에 대한 T값이 0.9 내지 2.0
* 모든 시스템 적합성(반복가능성) 주입의 평균을 사용한다.
** 효율성 및 피크 비대칭성에 대한 미국 약전의 계산 등식을 나타낸다.
체크 표준 제제를 상기 크로마토그래피 조건에 따라 주입한다. 상기 체크 표준 제제의 (표준의 면적, 표준 중량, 희석 인자 및 순도 인자로부터 계산되는) 반응 인자는 표준 제제의 ±5% 이내이다.
시스템 적합성이 입증된 후, 상기 크로마토그래피 조건에 따라 블랭크 용액, 표준 제제 및 제조된 시험 샘플을 주입하고, 이어서 표준 제제를 주입한다. 표준 제제 주입간에 6개 이하의 시험 샘플이 주입됨을 권장한다. 각각의 (표준 및 샘플) 주입에 대하여, 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 피크의 체류 시간 및 면적을 각각의 크로마토그램에서 측정한다. 각각의 샘플 주입에 대하여, 블랭크 주입에서는 나타나지 않는, 샘플 주입에서 존재하는 임의의 피크의 체류 시간 및 피크 면적을 또한 측정한다. 구배의 인위 결과(artifact)가 존재하는 경우, 이를 합산하지 않는다. 블랭크 주입 크로마토그램을 샘플 크로마토그램과 비교하여 블랭크 및 구배의 인위 결과 피크에 관련된 샘플에서의 피크를 결정한다. 분해물(degradant)의 백분율(%)을 계산하고, 0.05% 이상의 개별적인 분해물 피크를 기록한다. 공지되지 않은 분해물을 그의 상대적 체류 시간에 의해 개별적으로 기록한다. 공지된 분해물을 이름에 의해 개별적으로 기록한다.
결과는 하기 표에 요약된다.
설명
● NMT = 이하(Not More Than)
● NR = 기록되지 않음(Not Reported)
● RRT = 상대적 체류 시간(Relative Retention Time)
● 모든 %는 w/w이다.
분해물 1
Figure 112017057086660-pct00010
분해물 2
Figure 112017057086660-pct00011
분해물 3, 4, 5 및 6
이들은 각각 해당 분해물의 RRT로써만 특징지어진다.
Figure 112017057086660-pct00012
분해물 3, 5 및 6은 절차 관련 불순물(안정성에는 변화를 주지 않음)로 판별되었기에, 36개월의 시점에는 기록하지 않았다.
Figure 112017057086660-pct00013
결론
결과는 50 ㎖ 투명한 바이알에서 실시예 2의 방법에 따라 제조된 동결건조된 고체 제형의 샘플이 25℃/60% RH에서 36개월 이상 동안 및 40℃/75% RH에서 6개월 이상 동안 화학적으로 안정함을 나타낸다.

Claims (31)

  1. 6 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 젖산 염, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 젖산, 및 물; 또는
    4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 인산 염, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 오르토인산, 및 물
    을 포함하는 약학 수용액 제형을 동결건조함으로써 수득되는 동결건조된 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 6 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 젖산 염, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 6 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 약학 수용액 제형에서 2.5 내지 5.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는, 동결건조된 제형.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 약학 수용액 제형에서 5.0 내지 5.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하고 젖산이 2.5 몰당량 이상 10 몰당량 이하로 존재하는, 동결건조된 제형.
  6. 제4항에 있어서,
    1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 약학 수용액 제형에서 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는, 동결건조된 제형.
  7. 제6항에 있어서,
    1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 약학 수용액 제형에서 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하고 젖산이 2.5 몰당량 이상 10 몰당량 이하로 존재하는, 동결건조된 제형.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 2.5 몰당량 이상 10 몰당량 이하로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 1.5 몰당량 이상 10 몰당량 이하로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  10. 제8항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 3.7 이하의 pH를 갖는 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 4.1 몰당량으로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 2.5 내지 5.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양으로 2.5 초과 내지 8.0의 몰당량으로 존재하는 젖산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    DL-젖산, L-젖산 또는 D-젖산이 약학 수용액 제형에서 사용되는, 동결건조된 제형.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    DL-젖산이 약학 수용액 제형에서 사용되는, 동결건조된 제형.
  14. 제1항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 인산 염, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 오르토인산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  15. 제1항 또는 제14항에 있어서,
    약학 수용액 제형이 4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 오르토인산, 및 물을 포함하는, 동결건조된 제형.
  16. 제15항에 있어서,
    1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 약학 수용액 제형에서 3.0 내지 3.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는, 동결건조된 제형.
  17. 삭제
  18. 제15항에 있어서,
    5 내지 7 몰당량의 오르토인산이 약학 수용액 제형에서 사용되는, 동결건조된 제형.
  19. 제1항에 있어서,
    증량제를 추가적으로 함유하는 동결건조된 제형.
  20. 제19항에 있어서,
    증량제가 만니톨인, 동결건조된 제형.
  21. 제1항에 따른 동결건조된 제형을, 물, 또는 등장화제(tonicity modifier)를 포함하는 수용액을 사용하여 재구성 또는 구성함으로써 투명한 용액으로서 수득되는 약학 수용액 제형.
  22. 제21항에 있어서,
    등장화제가 덱스트로스, 수크로스, 만니톨 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인, 약학 수용액 제형.
  23. 제21항에 있어서,
    pH가 정맥내 또는 비경구 투여를 위해 조정된 약학 수용액 제형.
  24. 제23항에 있어서,
    pH가 3 내지 4.5인, 약학 수용액 제형.
  25. 4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소 또는 이의 인산 염, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 오르토인산, 및 물을 포함하는, 약학 수용액 제형.
  26. 제25항에 있어서,
    4 ㎎/㎖ 미만의 용액 농도로 존재하는 1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소, 투명한 용액을 제공하기 위한 양으로 존재하는 오르토인산, 및 물을 포함하는, 약학 수용액 제형.
  27. 제26항에 있어서,
    1-(4-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}페닐)-3-[4-(4,6-다이모르폴린-4-일-1,3,5-트라이아진-2-일)페닐]요소가 3.0 내지 3.5 ㎎/㎖의 용액 농도로 존재하는, 약학 수용액 제형.
  28. 삭제
  29. 제26항에 있어서,
    5 내지 7 몰당량의 오르토인산이 사용되는, 약학 수용액 제형.
  30. 제1항, 제21항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료에 사용하기 위한 제형.
  31. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA3102527A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Pfizer Inc. Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
AU2022320615A1 (en) 2021-07-26 2024-03-14 Celcuity Inc. 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009143313A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
WO2006125540A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Combination therapy comprising a diaryl urea compound and a pi3, akt kinase or mtor inhibitors (rapamycins) for cancer treatment
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
DE202008001253U1 (de) * 2008-01-28 2008-04-10 Mirror Image Ag Bildanzeigegerät
CA2721851A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
WO2010096619A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
EP2919759A4 (en) * 2012-11-14 2016-07-20 Ohio State Innovation Foundation MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES
US9962373B2 (en) * 2013-03-14 2018-05-08 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating bladder cancer
EP3116547B1 (en) * 2014-03-14 2019-06-05 Pfizer Inc Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009143313A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Venkatesan et al., J. Med. Chem. 2010, 53, pp.2636-2645 (2010.2.18.)*

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Publication number Publication date
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