ES2894770T3 - Cristales de base libre - Google Patents
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Abstract
Solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2- il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A) como se muestra en la siguiente fórmula química: **(Ver fórmula)** en forma cristalina, en la que: la forma cristalina está en forma de solvato de monoetanol o monoisopropanol; y en el que dicha forma cristalina exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo medido en un difractómetro usando un ánodo de cobre, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Å y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Å, seleccionada entre lo siguiente: a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.34, 11.65, 10.83, 7.91, 7.16, 6.89, 6.59, 5.82, 5.37, 5.03, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 4.06, 3.93, 3.85, 3.75, 3.59, 3.45, 3.35, 3.21, 3.14, 3.01, 2.89, 2.81, 2.74, 2.68, 2.61, 2.47, 2.42, 2.34 y 2.28Å; c) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.67, 11.53, 10.80, 7.95, 7.25, 6.93, 6.59, 5.95, 5.76, 5.41, 4.86, 4.68, 4.47 , 4.33, 4.24, 4.06, 3.95, 3.82, 3.61, 3.44, 3.36, 3.25, 3.19, 3.02, 2.96, 2.87, 2.77, 2.71, 2.63, 2.58, 2.53, 2.48, 2.38, 2.35 y 2.32Å;
Description
DESCRIPCIÓN
Cristales de base libre
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a cristales de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona, y métodos para fabricar y utilizar tales cristales de base libre.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se divulga en el documento WO 2009/075784 (U.S. Pub. No. 2010/0273754). Se ha descubierto que este compuesto es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa 1 (PDE 1) útil para el tratamiento o la profilaxis de trastornos caracterizados por niveles bajos de cAMP y/o cGMP en células que expresan PDE1 y/o actividad de señalización del receptor D1 de dopamina reducida. (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, autismo, síndrome de X frágil, ADHD, síndrome de piernas inquietas, depresión, deterioro cognitivo de la esquizofrenia, narcolepsia); y/o cualquier enfermedad o afección que pueda mejorarse mediante la ptenciación de la señalización de progesterona. Esta lista de trastornos es ejemplar y no pretende ser exhaustiva.
La publicación WO 2009/075784 generalmente describe el compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de base libre y generalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Los cristales de sal monofosfato del compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona ("el Compuesto") se describe en la Solicitud de Patente de EE. UU. US 2015/0259353. Estas solicitudes, sin embargo, no describen cristales específicos del Compuesto en forma de base libre y el uso de tales cristales de base libre, que es ahora el objeto de la solicitud actual.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Usando una combinación de veinticuatro disolventes diferentes con técnicas de maduración, ciclos de temperatura, evaporación, enfriamiento rápido, adición de antidisolvente, cristalización inducida por humedad, recocido y de cristalización facilitadas por ultrasonidos, se ha encontrado sorprendentemente que el Compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de base libre ("Compuesto A"), aunque existe como sólidos o aceites amorfos en muchos sistemas de disolventes, puede aislarse en forma cristalina cuando se utilizan técnicas y sistemas de disolventes específicos. Estos cristales de base libre son estables y son especialmente ventajosos en la preparación de los cristales de sal monofosfato de dicho Compuesto A, cuya preparación los cristales de sal generalmente requiere una cantidad estequiométrica muy bien controlada del ácido fosfórico para formar una relación 1:1 de Compuesto A a ácido. Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, se cree que el Compuesto A en forma cristalina de base libre contiene una impureza mínima en comparación con la forma amorfa, lo que permite que la cantidad de ácido fosfórico para la preparación de la sal de adición de ácido monofosfórico del Compuesto A sea determinado con precisión, produciendo así los cristales de sal de monofosfato de manera eficiente, consistente y reproducible. Por tanto, en el primer aspecto, la invención aporta lo siguiente:
1.1 Un cristal de Compuesto A, es decir, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona base libre ("cristal de base libre"); en forma de solvato con etanol o isopropanol;
1.2 El cristal de base libre de acuerdo con la fórmula 1.1, en el que el cristal de base libre está en forma no hidratada o hidratada;
1.3 El cristal de base libre de acuerdo con la fórmula 1.1 o 1.2, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 6.2, 7.6, 8.2, 11.2, 12.4, 12.8, 13.4, 15.2, 16.5, 17.6, 18.2, 19.1, 19.8, 21.0, 21.9, 22.6, 23.1, 23.7, 24.8, 25.8, 26.6, 27.8, 28.4, 29.6, 30.9, 31.8, 32.6, 33.4, 34.3, 36.3, 37.2, 38.4 y 39.5 grados, en el que el patrón de XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á;
1.4 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.3, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.34, 11.65, 10.83, 7.91,7.16, 6.89, 6.59, 5.82, 5.37, 5.03, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 4.06, 3.93, 3.85, 3.75, 3.59, 3.45, 3.35, 3.21, 3.14, 3.01,2.89, 2.81,2.74, 2.68, 2.61,2.47, 2.42, 2.34 y 2.28Á;
1.5 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.34, 11.65, 10.83, 5.82, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 3.93 y 3.21Á;
1.6 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.5, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta y/o espaciamiento d seleccionados de los establecidos en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1
en el que el patrón de XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á;
1.7 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1.-1.6, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen un ángulo 2-theta y/o valores de espaciamiento d seleccionados de los establecidos. en la Tabla 1-A a continuación:
Tabla 1-A
en el que el patrón de XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á;
1.8 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que se corresponde con o sustancialmente como se muestra en la Figura 1-B;
1.9 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 107 °C-108 °C;
1.10 El cristal de base libre de acuerdo con la fórmula 1.9, en el que el cristal exhibe un patrón de Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) correspondiente o sustancialmente como se muestra en la Figura 1-A;
1.11 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1 o-1.2, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 6.0, 7.7, 8.2 , 11.1, 12.2, 12.8, 13.4, 14.9, 15.4, 16.4, 18.2, 18.9, 19.8, 20.5, 20.9, 21.9, 22.5, 23.2, 24.7, 25.9, 26.5, 27.5, 27.9, 29.6, 30.2, 31.1,32.3, 33.0,34.1,34.7, 35.4, 36.2, 37.7, 38.3 y 38.8 grados, en el que el patrón de XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfal de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á;
1.12 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1.-1.2 o 1.11, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.67, 11.53, 10.80,7.95, 7.25, 6.93, 6.59, 5.95, 5.76, 5.41, 4.86, 4.68, 4.47, 4.33, 4.24, 4.06, 3.95, 3.82, 3.61,3.44, 3.36, 3.25, 3.19, 3.02, 2.96, 2.87, 2.77, 2.71 , 2.63, 2.58, 2.53, 2.48, 2.38, 2.35 y 2.32 Á;
1.13 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.12, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.67, 11.53, 10.80, 5.76, 4.86, 4.68, 4.47, 4.24, 4.06 y 3.95 Á;
1.14 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1.-1.2, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta y/o espaciamiento d seleccionados de los establecidos en Tabla 3 a continuación:
Tabla 3
en el que el patrón de XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á;
1.15 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.14, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta y/o espaciamiento d seleccionados de los establecidos en la Tabla 3-A a continuación:
Tabla 3-A
en el que el patrón de XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á;
1.16 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.2 o 1.14-1.15, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo correspondiente o sustancialmente como se muestra en la Figura 3-B;
1.17 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.2 o 1.14-1.16, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 97 °C;
1.18 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.2 o 1.14-1.17, en el que dicho cristal de base libre exhibe un patrón de Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) correspondiente o sustancialmente como se muestra en la Figura 3-A;
1.19 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en el que dicho cristal de base libre está en forma de monocristal y está libre o sustancialmente libre de cualquier otra forma, por ejemplo, menos del 10 % en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de forma amorfa;
1.20 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en el que dicho cristal de base libre está en forma de monocristal y está libre o sustancialmente libre de cualquier otra forma, por ejemplo, menos del 10 % en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas cristalinas;
1.21 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en el que dicho cristal de base libre está en forma de monocristal y está libre o sustancialmente libre de cualquier otra forma, por ejemplo, menos del 10 % en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de amorfas y otras formas cristalinas;
1.22 El cristal de base libre de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en el que dicho cristal de base libre se obtiene mediante cualquiera de los procesos descritos o descritos de forma similar a continuación en el Proceso 11I-A o III-C o en cualquiera de los Ejemplos 1,3 o 13.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de una forma cristalina de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent
[4,5]imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (compuesto A) en forma de solvato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende:
(1) disolver (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4(2H)-ona (compuesto A) en forma cristalina en forma no solvato o solvato, en la mezcla de un disolvente orgánico y una solución acuosa básica,
(2) separar la capa orgánica,
(3) añadir un disolvente a la solución orgánica obtenida en la etapa (2), que es etanol o isopropanol y
(4) agitar la mezcla obtenida en la etapa (3) para dar como resultado el cristal objetivo (Proceso NI). En una realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un cristal del Compuesto base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (cristal de base libre del Compuesto A) en forma de solvato (Proceso III-A), que comprende:
(1) agitar (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en un disolvente en presencia de una base, una anilina, un catalizador de paladio y un ligando, separando luego la capa orgánica;
(2) añadir el disolvente correspondiente a la forma de solvato objetivo a la capa orgánica obtenida en la etapa (1).
Se describe además un proceso para la preparación de un cristal de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (cristal de base libre del Compuesto A) en forma no solvato (Proceso III-B), que comprende:
(1) agitar (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta-[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en un disolvente en presencia de una base, una anilina, un catalizador de paladio y un ligando, luego separando la capa orgánica ;
(2) añadir el cristal semilla de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma no solvato a la capa orgánica obtenida en la etapa (1).
La base útil para el Proceso III de la invención como se describe anteriormente incluye, pero no se limita a, carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido, butóxido de sodio, magnesio, calcio, potasio, cesio o carbonato de bario, bicarbonato, hidróxido, butóxido o fosfato, por ejemplo carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de sodio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, t-butóxido de potasio, fosfato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio). Preferiblemente, la base de acuerdo con la etapa (1) del proceso de la invención es carbonato de potasio o K2CO3. Preferiblemente, el catalizador de paladio útil en la etapa (1) del Proceso III de la invención incluye, pero no se limita a acetato de paladio II, cloruro de paladio, bromuro de paladio, Pd(PPh3)4 , PdCl2(PPh3)2 , Pd(dba)2 , Pd/C y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Preferiblemente, el catalizador de paladio útil para el Proceso III de la presente invención es acetato de paladio II o Pd(OAc)2.
El ligando útil para el Proceso III de la invención es un ligando bidentado, preferiblemente Xantphos.
El disolvente útil para el Proceso III de la invención incluye un disolvente orgánico tal como tolueno, tetrahidrofurano, xileno, dimetilacetamida, preferiblemente, xileno o una combinación de dimetilacetamida y xileno.
El proceso III de la invención se lleva a cabo preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno. Entre la Etapa (1) y la Etapa (2) del Proceso III de la invención, la capa orgánica separada se lava preferiblemente con una solución adecuada y luego se trata con carbón para eliminar el catalizador de paladio residual. En una realización, la etapa (1) del Proceso III como se describe anteriormente comprende además la etapa de añadir agua, por ejemplo, antes de separar la capa orgánica. En otra realización, la etapa (1) del Proceso III como se describió anteriormente comprende además la etapa de añadir una solución de cisteína en agua opcionalmente con disolvente adicional (por ejemplo, con dimetilacetamida y xileno adicionales).
En otra realización del tercer aspecto, la invención proporciona el Proceso III-C, en el que el cristal del Compuesto A (es decir, el cristal de base libre del Compuesto A) en forma de solvato se prepara utilizando el cristal de sal del Compuesto A. Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para hacer el cristal de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (cristal de base libre del Compuesto A) en forma de solvato, que comprende:
(1) disolver el cristal de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A), (es decir, el cristal de sal del Compuesto A), en una forma no solvato o solvato, en una mezcla de un disolvente orgánico, agua y una solución de base acuosa;
(2) separar la capa orgánica;
(3) añadir un disolvente a la etapa (2) para formar el solvato objetivo;
(4) agitar la mezcla obtenida en la etapa (3) para dar como resultado los cristales objetivo.
El cristal de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-Fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (cristales de sal del Compuesto A) puede ser un fumarato, por ejemplo, hemifumarato; fosfato (por ejemplo, monofosfato); (1-hidro-2)-naftoato; mesilato; o cristal de sal de benzoato. En una realización preferida, el cristal de base libre del Compuesto A que se está preparando está en forma de solvato de etanol (por ejemplo, forma de solvato de monoetanol) y el cristal de sal de la etapa (1) está en una forma de hemifumarato, acetato de etilo/solvato de acetona (por ejemplo, forma de hemifumarato, 0.5 acetato de etilo, 0.3 solvato de acetona).
Los cristales de sal de la etapa (1) del Proceso III se pueden preparar (1) agitando (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta-[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en un disolvente en presencia de una base, una anilina, un catalizador de paladio y un ligando; (2) separar la capa orgánica; (3) añadir un ácido opcionalmente en un disolvente a la solución obtenida en la etapa (2) y agitar la mezcla obtenida en la etapa (3) para dar como resultado la sal objetivo. La base, el catalizador de paladio, el ligando y el disolvente útiles de la etapa (1) se definen previamente en el Proceso III. Los ácidos útiles de la etapa (2) se definieron previamente en el Proceso I (por ejemplo, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido tartárico (por ejemplo, ácido L-tartárico), ácido metanosulfónico así como ácido benzoico).
Se describe además un proceso para preparar el cristal de sal del Compuesto A que comprende (a) preparar el cristal de base libre del Compuesto A como se describe en el proceso III-A, III-B o III-C; (b) aislar el cristal de base libre del Compuesto A de la etapa (a); (c) disolver los cristales de base libre preparados a partir del Proceso III-A, III-B o III-C; (d) añadir un ácido opcionalmente en un disolvente a la solución obtenida en la etapa (c) y (e) agitar la mezcla obtenida en la etapa (d) para dar como resultado la sal objetivo. Se describe además un proceso para la preparación de un cristal de sal monofosfato del Compuesto A que comprende: (a) preparar el cristal de base libre del Compuesto A como se describe en III-C; (b) aislar el cristal de base libre del Compuesto A de la etapa (a); y (c) disolver los cristales de base libre preparados a partir del Proceso III-C; (d) añadir un ácido opcionalmente en un disolvente a la solución obtenida en la etapa (c) y (e) agitar la mezcla obtenida en la etapa (d) para dar como resultado la sal objetivo. Preferiblemente, este proceso comprende:
(a) disolver el cristal de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4(2H)-ona (compuesto A) en forma de hemifumarato no solvato o solvato, en la mezcla de un disolvente orgánico y una solución acuosa básica;
(b) separar la capa orgánica;
(c) añadir etanol a la solución orgánica obtenida en la etapa (b);
(d) agitar la mezcla obtenida en la etapa (c) para dar como resultado el cristal objetivo;
(e) aislar los cristales obtenidos en la etapa (d);
(f) disolver los cristales obtenidos en la etapa (e);
(g) añadir ácido fosfórico (por ejemplo, 0.5 a 2.0 equivalentes, preferiblemente 0.8 a 1.2 equivalentes, más preferiblemente, 0.9 a 1.1 equivalentes de la cantidad de cristal de base libre del Compuesto A) en un disolvente a la solución obtenida en la etapa (f); y
(h) agitar la mezcla obtenida en la etapa (g) para dar como resultado la sal objetivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 1-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 2-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales del solvato de mono-n-propanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 2-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales del solvato de mono-n-propanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 3-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales del solvato de mono-2-propanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 3-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales del solvato de mono-2-propanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 4-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales no solvatos de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 4-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales no solvatos de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 5-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales del solvato de monometanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 5-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales del solvato de mono-metanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 6-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales del solvato de mono-n-butanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 6-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales del solvato de mono-n-butanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 7-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales del solvato de hemifumarato 0.5 acetato de etilo 0.3 acetona de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 7-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales del solvato de del hemifumarato 0,5 acetato de etilo 0,3 acetona de la base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 8-A representa un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales de benzoato no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
La Figura 8-B representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales de benzoato no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Como se usa en el presente documento, el término "cristal" o "cristales" o "cristalino" o "cristalínico" se refiere a cualquier sólido que tiene un orden de rango corto o largo de moléculas, átomos o iones en una disposición de rejilla fija. Los cristales de la presente invención pueden estar en forma de monocristal. Por tanto, los cristales de la presente invención pueden estar en forma cristalina triclínica, monoclínica, ortorrómbica, tetragonal, rhoboédrica, hexagonal o cúbica o mezclas de las mismas. En una realización particular, los cristales de la presente invención están en forma cristalina seca. En otra realización particular, los cristales de la presente invención están sustancialmente libres de otras formas, por ejemplo, libres de formas amorfas u otras formas cristalinas.
El término "sustancialmente libre" de otras formas cristalinas se refiere a menos de aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas cristalinas, por ejemplo, formas amorfas u otras formas cristalinas.
El término "predominantemente" o "sustancialmente en su totalidad en una sola forma" se refiere a menos de aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas cristalinas, por ejemplo, formas amorfas u otras formas cristalinas.
En una realización particular, los cristales de la invención contienen una cantidad de disolvente, por ejemplo, en forma de solvato, o cantidades traza de agua, por ejemplo, en forma de hidrato. Los cristales de la invención están en forma de solvato. Preferiblemente, los cristales de la invención están en forma no hidratada.
El término "solvato" se refiere a aductos sólidos cristalinos que contienen bien sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente incorporado dentro de la estructura cristalina. Por lo tanto, el término forma "no solvato" en este documento se refiere a cristales que están libres o sustancialmente libres de moléculas de disolvente dentro de las estructuras cristalinas de la invención. De manera similar, el término forma "no hidratada" en este documento se refiere a cristales que están libres o sustancialmente libres de moléculas de agua dentro de las estructuras cristalinas de la invención.
El término forma "amorfo" se refiere a sólidos de disposiciones desordenadas de moléculas y no poseen una red cristalina distinguible.
A menos que se modifique adicionalmente, el término "Compuesto A" se refiere a (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de base libre, que tenga la siguiente estructura:
La expresión "cristal del compuesto A" se refiere al cristal del compuesto A en forma de base libre. El término "cristal de base libre" también se utiliza para referirse a dicho cristal. Por lo tanto, "cristal de base libre del Compuesto A" también se refiere al cristal de Compuesto A en forma de base libre. Se pretende que el término "cristal de sal" se refiera al cristal del Compuesto A en forma de sal.
La cristalinidad o la morfología de los cristales de la presente invención puede determinarse mediante varios métodos, que incluyen, pero no se limitan a, difracción de rayos X en cristal individual, difracción de rayos X en polvo, microscopía óptica de polarización, microscopía térmica, calorimetría de barrido diferencial. (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia de adsorción infrarroja y espectroscopia Raman. La caracterización de solvatos o hidratos o la falta de los mismos también puede determinarse mediante DSC y/o TGA.
Debe entenderse que la difracción de rayos X en polvo y el patrón de calorimetría de barrido diferencial de una muestra dada pueden variar un poco dependiendo del instrumento utilizado, el tiempo y la temperatura de la muestra cuando se mide y los errores experimentales estándar. Por lo tanto, la temperatura y los valores de 2-theta, los valores de espaciamiento d, las alturas y la intensidad relativa de los picos como se establece aquí en las Tablas 1-6 o en las Figuras 1-A a 9-A y 1-B a 9B tendrán un nivel aceptable de desviación. Por ejemplo, los valores pueden tener una desviación aceptable de, por ejemplo, aproximadamente 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 3 %, 2 % o 1 %. En una realización, los valores 2-theta y/o los valores de espaciamiento d del patrón XRPD de los cristales de la presente invención tienen una desviación aceptable de ± 0.2 grados y/o Á. Además, el patrón de XRPD de los cristales de la invención puede identificarse por los picos característicos reconocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, los cristales de la invención pueden identificarse, por ejemplo, por al menos cinco picos característicos, por ejemplo, al menos tres o al menos cinco picos, por ejemplo, al menos tres o al menos cinco picos que tienen valores 2-theta y/o al menos al menos tres o al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d como se establece en los patrones XRPD establecidos aquí. En otra realización, los cristales de la invención pueden identificarse mediante valores 2-theta y/o valores de espaciamiento d como se establece en los patrones XRPD proporcionados en este documento. Por lo tanto, el término "correspondiente con o sustancialmente como" establecido en cualquiera de las Tablas 1-6 o representado en cualquiera de las Figuras 1-B, 2-B, 3-B, 4-B, 5-B, 6-A, 7-B, 8-B o 9-B se refiere a cualquier cristal que tenga un patrón de XRPD que comprenda los picos principales o característicos como se establece en las tablas/figuras.
El término "aproximadamente" delante de un valor numérico se refiere al valor numérico en sí mismo o al valor numérico en sí mismo ± 20 %, ± 15 %, ± 10 %, preferiblemente ± 5 %, preferiblemente ± 3 %, preferiblemente ± 2 %,
preferiblemente ± 1 % de ese valor. Por ejemplo, cuando se hace referencia a la temperatura, el término "aproximadamente" se refiere a la temperatura misma ± 10 °C, preferiblemente ± 5 °C, preferiblemente ± 3 °C de la temperatura de referencia. En otro ejemplo, cuando se hace referencia a valores de ángulo 2-theta, el término "aproximadamente" se refiere al valor numérico del ángulo 2-theta en sí mismo ± 0.2 grados del valor del ángulo 2 theta de referencia. En todavía otro ejemplo, cuando se hace referencia a valores de espaciamiento d, el término "aproximadamente" se refiere al valor numérico del ángulo 2-theta en sí mismo ± 0.2 Á del valor de espaciamiento d de referencia.
EJEMPLOS
El método de elaboración del compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se describe generalmente en WO 2009/075784. Este compuesto también se puede preparar como se resume o se resume de manera similar en el siguiente esquema de reacción.
En particular, (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Int-5) se puede preparar como se describe o se describe de manera similar a continuación. Los cristales de base libre y los cristales de sal monofosfato de la invención pueden prepararse usando los métodos descritos o descritos de manera similar en los Ejemplos 1-14 a continuación.
Preparación de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
(4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil) metanol
La mezcla de Na2CÜ3 (121 g), agua (500 mL), THF (650 mL), PdCl2(PPh3)2 (997 mg), 2-bromo-6-fluoropiridina (100 g) y ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (90.7 g) se agitan a 65 °C durante 4 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agrega THF (200 mL). La capa orgánica se separa y se lava dos veces con una solución de NaCl al 5 %. La capa orgánica se concentra a 400 mL. Después de la adición de tolueno (100 ml), se agrega heptano (500 ml) a 55 °C. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de tolueno (100 ml) y heptano (100 ml) y se secan para dar (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil) metanol (103 g). 1RMN H (500 MHz, CDCI3)I20 1.71-1,78 (m, 1 H), 4.74-4,79 (m, 2 H), 6.84-6,88 (m, 1 H), 7.44-7,50 (m, 2 H), 7.61-7,65 (m, 1 H), 7.80-7,88 (m, 1H), 7.98-8,04 (m, 2H).
2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina
La solución de cloruro de tionilo (43.1 ml) en AcOEt (200 ml) se añade a la mezcla de (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil) metanol (100 g), DMF (10 ml) y AcOEt (600 ml).) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de enfriar hasta 10 °C, 15 % de Na2CÜ3 se agrega la solución. La capa orgánica se separa y se lava con agua (500 mL) y una solución de NaCl al 5 % (500 mL) dos veces. La capa orgánica se concentra a 500 mL. Después de la adición de EtÜH (500 mL), la mezcla se concentra a 500 mL. Después de la adición de EtÜH (500 mL), la mezcla se concentra a 500 mL. Después de la adición de EtÜH (500 mL), la mezcla se concentra a 500 mL. Después de la adición de EtÜH (200 ml), se agrega agua (700 ml) a 40 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (89.5 g). 1RMN H (500 MHz, CDCI3)[3 E 4.64 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H).
6-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4 (1H, 3H)-diona
La mezcla de 6-cloro-3-metiluracilo (100 g), cloruro de p-metoxibencilo (107 g), K2CÜ3 (86.1 g) y DMAc (600 ml) se agita a 75 °C durante 4 h. Se agrega agua (400 mL) a 45 °C y la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente. Se agrega agua (800 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de DMAc y agua (1: 2, 200 ml) y se secan para dar 6-cloro-1 -(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4 (1H, 3H)-diona (167 g). 1RMN H (500 MHz, CDCI3)I20 3.35 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 6.85-6,89 (m, 2 H), 7.26-7,32 (m, 2 H).
6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4 (1H, 3H)-diona
La mezcla de 6-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4 (1H, 3H)-diona (165 g), IPA (990 ml), agua (124 ml) e hidrato de hidrazina (62.9 mL) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se calienta hasta 60 °C y se agita a la misma temperatura durante 4 h. Se agrega acetato de isopropilo (1485 mL) a 45 °C y la mezcla se agita a
la misma temperatura durante 0.5 h. La mezcla se enfría a 10 °C y se agita durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de IPA y acetato de isopropilo (1:2, 330 mi) y se secan para dar 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4 (1H, 3H)-diona (153 g). 1RMN H (500 MHz, DM SO -De)!^ 3.12 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.36 (s, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 5.14 (s, 1 H), 6.87-6,89 (m, 2 H), 7.12-7,17 (m, 2 H)), 8.04 (s, 1 H).
7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-dione
A la mezcla de DMF (725 ml) y 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4 (1H, 3H)-diona (145 g) se le añade POCl3 (58.5 mL) a 5 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua (725 mL) a 50 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de DMF y agua (1:1,290 ml) y se secan para dar 7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona (145 g). 1RMN H (500 MHz, DMSO-D6)l3El 3.23 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 5.05 (s, 2 H), 6.82-6,90 (m, 2 H), 7.28-7,36 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 13.51 (br, 1 H)).
2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona
La mezcla de 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (100 g), 7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona (129 g), K2CO3 (62.3 g) y DMAc (1500 ml) se agita a 45 °C durante 5 h. Se agrega agua (1500 mL) a 40 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de DMAc y agua (1:1, 500 ml) y se secan para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencilo).)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona (207 g). 1RMN H (500 MHz, DMSO-Dé) 003.21 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.98 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.77-6,82 (m, 2 H), 7.13-7,16 (m, 1 H), 7.25-7,30 (m , 2H), 7.41-7,44 (m, 2H), 7.92-7,96 (m, 1H), 8.04-8,11 (m, 3H), 8.68 (s, 1H).
2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona
La mezcla de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona (105 g), CF3COOH (300 mL) y CF3SO3H (100 g) se agita temperatura ambiente durante 10 h. Se agrega acetonitrilo (1000 mL). La mezcla se agrega a la mezcla de NH3 al 25 % (1000 mL) y acetonitrilo (500 mL) a 10 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de acetonitirilo y agua (1: 1,500 mL) y se secan para dar el producto crudo. La mezcla del producto crudo y AcOEt (1200 mL) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con AcOEt (250 ml) y se secan para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona (75.3 g). 1RMN H (500 MHz, DMSO-Dfe)003.16 (s, 3H), 3.50-4,00 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.13-7,16 (m, 1 H), 7.41-7,44 (m, 2H), 7.91-7,94 (m, 1H), 8.04-8,10 (m, 3 H), 8.60 (s, 1 H).
2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona
La mezcla de reactivo BOP (126 g), 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H,7H)-diona (80 g), DBU (136 ml) y THF (1120 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden hidrocloruro de (1 R,2R)-2-aminociclopentanol (37.6 g) y THF (80 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la adición de NaCl al 5 % (400 ml) y AcOEt (800 ml), se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con NaCl al 10 % (400 ml), HCl 1 M NaCl al 15 % (400 ml), NaCl al 5 % (400 ml), NaHCO3 al 5 % (400 mL) y NaCl al 5 % (400 mL) sucesivamente. Después del tratamiento con carbón activo, la capa orgánica se concentra a 400 mL. Después de la adición de acetonitrilo (800 mL), la mezcla se concentra a 400 mL. Después de la adición de acetonitrilo (800 mL), se agregan cristales de siembra a 40 °C. La mezcla se concentra a 400 mL. Se agrega agua (800 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de acetonitrilo y agua (1: 2, 400 ml) y se secan para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1 R) , 2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (81.7 g). 1RMN H (500 MHz, CDCb)HH 1.47 1,59 (m, 1 H), 1.68-1,93 (m, 3 H), 2.02-2,12 (m, 1 H), 2.24-2,34 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.98-4,12 (m, 2 H) , 4.68-4.70 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 7.81 -7.88 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97 8,01 (m, 2 H).
(6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
La mezcla de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (80 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (38.6 g), Et3N (28.2 ml), W,W-dimetilaminopiridina (24.7 g) y THF (800 ml) se agitan a 50 °C durante 10 h. A la mezcla se le añade NaOH 8 M (11.5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 h. Después de la adición de NaCl al 5 % (400 ml) y AcOEt (800 ml), se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava dos veces con NaCl al 5 % (400 ml). La capa orgánica se concentra a 240 mL. Después de la adición de MeOH (800 mL), la mezcla se concentra a 240 mL. Después de la adición de MeOH (800 mL), la mezcla se concentra a 240 mL. Después de la adición de MeOH (160 ml), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y a 0 °C durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con MeOH frío (160 ml) y se secan para dar (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (55.7 g). 1RMN H (500 MHz, CDCb)00 1.39-1.54 (m, 1H), 1.58-1.81 (m, 3H), 1.81-1.92 (m, 1 H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 1 H) , 7.92-7,98 (m, 2 H).
(6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
La mezcla de (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (50 g) y tolueno (1000 ml) se concentra a 750 ml bajo atmósfera de nitrógeno. Se añaden tolueno (250 ml) y NCS (24 g). A la mezcla se le añade LiHMDS (solución de THF 1 M, 204 ml) a 0 °C y la mezcla se agita durante 0.5 h. A la mezcla se le agrega 20 % de NH4Cl (50 ml) a 5 °C. La mezcla se concentra a 250 mL. Después de la adición de EtOH (250 mL), la mezcla se concentra a 150 mL. Después de la adición de EtOH (250 mL), la mezcla se concentra a 200 mL. Después de la adición de EtOH (200 mL), la mezcla se calienta hasta 50 °C. Se agrega agua (300 mL) y la mezcla se agita a 50 °C durante 0.5 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de EtOH y agua (1:1, 150 ml) y se secan para dar (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (51.1 g). 1RMN H (500 MHz, CDCDHH 1.46-1,61 (m, 1 H), 1.67-1,90 (m, 3 H), 1.92-2,00 (m, 1 H), 2.19-2,27 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 4.66-4,77 (m, 2 H) , 5.34 (s, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1 H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H).
EJEMPLO 1
Cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H-ona
La mezcla de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (2.5 g), K2CO3 (1.53 g), Pd(OAc)2 (12.5 mg), Xantphos (32 mg), anilina (0.76 ml) y xileno (12.5 ml) se agitan a 125 °C durante 7 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de agua (12.5 ml), se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con agua (12.5 mL) dos veces. La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (6.25 ml) y HCl 0.5 N (12.5 ml). La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (3.2 ml) y HCl 0.5 N (6.25 ml). Después de la adición de DMAc (6.25 ml), xileno (12.5 ml) y solución de NH3 acuoso al 25 % en peso a la capa acuosa combinada, la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con xileno (6.25 ml). La capa orgánica combinada se lava con agua (12.5 ml), una solución acuosa de 1,2-ciclohexanodiamina al 2.5 % en peso (12.5 ml) dos veces y agua (12.5 ml) sucesivamente. Después del tratamiento con carbón activo, se concentra la capa orgánica. Después de la adición de EtOH (12.5 ml), la mezcla se concentra. Después de la adición de EtOH (12.5 ml), la mezcla se concentra. Después de la adición de EtOH (12.5 ml), se añade n-heptano (25 ml) a 70 °C. La mezcla se enfría hasta 5 °C y se agita a la misma temperatura. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (2.56 g) en forma de cristales.1 RMN H (500 MHz, DMSO-De)HE 0.98-1.13 (m, 3H), 1.34-1.52 (m, 1 H), 1.54-1.83 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.39-3.54 (m, 2H) , 4.29-4.43 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.35 (m, 2H), 6.71-6.88 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 5 H), 7.81-7,93 (m, 1 H), 7.94-8,11 (m, 3 H), 8.67 (s, 1 H).
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de cristales de base libre de solvato de monoetanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento y la DSC se representa en la Figura 1-A. Se pesan aproximadamente 2 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada (pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta desde 30 hasta 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se controla la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza
una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. El XRPD de los cristales de base libre de solvato de monoetanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se muestra en la Figura 1-B. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón de XRPD de los cristales del solvato de monoetanol se representa en la Figura 1-B y tiene picos como se establece en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1
EJEMPLO 1-B
Cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
31mg de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se disuelve en 1 ml de etanol. La solución se somete a sonicación durante 10 segundos y se observa una precipitación instantánea de sólidos blancos. Los sólidos se filtran mediante filtración al vacío y luego se secan al aire.
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) y el análisis termogravimétrico (TGA) de los cristales del solvato de monoetanol se obtienen como se describe o se describe de manera similar en este documento y el DSC y TGA se representan en la Figura 1-B.
DSC: Se pesan aproximadamente 4 mg de muestra en una bandeja de DSC de aluminio. A continuación, la muestra se carga en un Perkin-Elmer Jade DSC a-10 °C. La muestra se calienta desde -10 °C hasta 90 °C a diversas tasas de barrido (1 °C/min y 50 °C/min) y se monitoriza la respuesta del flujo de calor resultante. A 20 cm3/min la purga de nitrógeno se utiliza para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. Antes del análisis, se calibra la temperatura y el flujo de calor del instrumento utilizando un patrón de referencia de indio.
TGA: Se pesan con precisión aproximadamente 5 mg de muestra en un crisol de cerámica y se colocan en la cámara del analizador Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA a temperatura ambiente. A continuación, la muestra se calienta a una tasa de 10 °C/min desde 25 °C hasta 350 °C, tiempo durante el cual se monitoriza el cambio de peso así como la señal DTA. El gas de purga utilizado es nitrógeno a un caudal de 20 cm3/min. Antes del análisis, el peso del instrumento se calibra usando un peso de referencia de 100 mg y la temperatura se calibra usando un estándar de referencia de indio.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de los sólidos se obtiene usando un método descrito o descrito de manera similar en este documento y el XRPD se representa en la Figura 6-A. Aproximadamente 20 mg de muestra se comprimen suavemente en el portamuestras de sílice cortado oblicuamente de un solo corte oblicuo de fondo cero XRPD. Luego, la muestra se carga en un difractómetro Philips X-Pert PRO y se analiza utilizando las siguientes condiciones experimentales:
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 40 kV
Corriente del tubo: 40 mA
Longitud de onda alfal: 1.5406 Á
Longitud de onda alfa2: 1.5444 Á
Ángulo de inicio [2 theta]: 4
Ángulo final [2 theta]: 40
Tiempo por etapa: 2.5 segundos
Tamaño del paso de barrido: 0.016
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Cristales del solvato de mono-n-propanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
La mezcla de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (10 g), K2CO3 (6.14 g), Pd(OAc)2 (50 mg), Xantphos (128 mg), anilina (3.04 ml), DMAc (5 ml) y xileno (50 ml) se agitan a 125 °C durante 5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de agua (50 mL), se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con la mezcla de DMAc (25 mL) y agua (50 mL) dos veces. La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (25 ml) y HCl 0.5 N (50 ml). La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (12.5 ml) y HCl 0.5 N (25 ml). Después de la adición de DMAc (25 mL), xileno (50 mL) y solución de NH3 acuoso al 25 % en peso a la capa acuosa combinada, la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con xileno (25 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (50 ml), una solución acuosa de 1,2-ciclohexanodiamina al 2.5 % en peso (50 ml) dos veces y agua (50 ml) sucesivamente. Después del tratamiento con carbón activo, se obtiene la capa orgánica (300 g). La capa orgánica (60 g) se mide y se concentra. Después de la adición de n-propanol, la mezcla se concentra. Después de la adición de n-propanol (10 ml), se agrega n-heptano (10 ml) a 90 °C. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar solvato de mono-n-propanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (2.23 g) en forma de cristales.
1RMN H (500 MHz, DMSO-DejHH 0.74-0,92 (m, 3H), 1.31-1,50 (m, 3H), 1.54-1,83 (m, 4H), 1.98-2,21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.25-3,42 (m, 2H) , 4.29-4.43 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.35 (m, 2H), 6.71-6.88 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 5 H), 7.81-7,93 (m, 1 H), 7.94-8,11 (m, 3 H), 8.66 (s, 1 H).
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de cristales de base libre de solvato de mono-n-propanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento y la DSC se representa en la Figura 2-A. Se pesan aproximadamente 3 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada (pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta desde 30 hasta 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se monitoriza la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. El XRPD de los cristales de base libre de solvato de mono-n-propanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se muestra en la Figura 2-B. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón XRPD de los cristales de la base fre de solvato de mono-n-propanol se representa en la Figura 2-B y tiene picos como se establece en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2
EJEMPLO 3
Cristales del solvato de monoisopropanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
La mezcla de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (10 g), K2CO3 (6.14 g), Pd(OAc)2 (50 mg), Xantphos (128 mg), anilina (3.04 ml), DMAc (5 ml) y xileno (50 ml) se agitan a 125 °C durante 5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de agua (50 mL), se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con la mezcla de DMAc (25 mL) y agua (50 mL) dos veces. La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (25 ml) y HCl 0.5 N (50 ml). La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (12.5 ml) y HCl 0.5 N (25 ml). Después de la adición de DMAc (25 mL), xileno (50 mL) y solución de NH3 acuoso al 25 % en peso a la capa acuosa combinada, la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con xileno (25 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (50 ml), una solución acuosa de 1,2-ciclohexanodiamina al 2.5 % en peso (50 ml) dos veces y agua (50 ml) sucesivamente. Después del tratamiento con carbón activo, se obtiene la capa orgánica (300 g). La capa orgánica (60 g) se mide y se concentra. Después de la adición de 2-propanol, la mezcla se concentra. Después de la adición de 2-propanol (10 ml), se agrega n-heptano (20 ml) a 70 °C. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar solvato de monoisopropanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)-metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (2.13 g) en forma de cristales.
1RMN H (500 MHz, DIVISO-DejEE 1.04 (d, 6H, J= 5.99 Hz), 1.30-1,50 (m, 1 H), 1.51-1,83 (m, 4 H), 1.99-2,20 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.72-3,88 (m, 1 H), 4.28-4.40 (m, 1 H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.32 (m, 2H), 6.71 -6.91 (m, 3H), 7.01-7.30 (m, 5H)), 7.84-7,94 (m, 1 H), 7.94-8,12 (m, 3 H), 8.65 (s, 1 H).
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de cristales de base libre de solvato de monoisopropanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento y la DSC se representa en la Figura 3-A. Se pesan aproximadamente 2 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada (pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta desde 30 hasta 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se controla la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento.
El XRPD de los cristales de base libre de solvato de monoisoprpanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se muestra en la Figura 3-B. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón XRPD de cristales de base libre de solvato de monoisopropanol se representa en la Figura 3-B y tiene picos como se establece en la Tabla 3 a continuación:
Tabla 3
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
Cristales de no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona no solvato
Se disuelven cristales del solvato de mono-n-propanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (2.0 g) con etanol (10 ml) a 70 °C. Se agrega éter isopropílico (20 ml) y la mezcla se enfría hata 45 °C. Se agrega éter isopropílico (10 ml) y la mezcla se agita a 40 °C. La mezcla se enfría hasta 5 °C y se agita a la misma temperatura. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar el no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (1.7 g) en forma de cristales.
1RMN H (500 MHz, DMSO-D6)0 E 1.32-1.51 (m, 1H), 1.53-1.83 (m, 4H), 1.97-2.20 (m, 1 H), 3.11 (s, 3H), 4.49-4.60 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H ), 5.13-5.37 (m, 2H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.04-7.31 (m, 5H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.93-8.12 (m, 3H), 8.67 (s, 1 H).
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de cristales de base libre no solvatos se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento y el DSC se representa en la Figura 4-A. Se pesan aproximadamente 3 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada (pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta desde 30 hasta 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se monitoriza la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento.
El XRPD de los cristales de base libre no solvatos se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se muestra en la Figura 4-B. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón XRPD de cristales de base libre no solvatos se representa en la Figura 4-B y tiene picos como se establece en la Tabla 4 a continuación:
Tabla 4
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
Cristales de no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
La mezcla de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (25 g), K2CO3 (15.4 g), Pd(OAc)2 (125 mg), Xantphos (321 mg), anilina (7.6 ml), DMAc (6.25 ml) y xileno (125 ml) se agitan a 125 °C durante 6.5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de agua (125 mL) y DMAc (50 mL), se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava dos veces con la mezcla de DMAc (50 mL) y agua (125 mL). La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (50 ml) y HCl 0.5 N (125 ml). La capa orgánica se extrae con la mezcla de DMAc (50 ml) y HCl 0.5 N (62.5 ml). Después de la adición de DMAc (50 ml), xileno (125 ml) y solución de NH3 acuoso al 25 % en peso (25 ml) a la capa acuosa combinada, se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con xileno (62.5 mL). La capa orgánica combinada se lava con la mezcla de DMAc (50 ml) y agua (125 ml), la mezcla de DMAc (50 ml) y una solución acuosa de 1,2-ciclohexanodiamina al 2.5 % en peso (125 ml) dos veces y la mezcla de DMAc (50 mL) y agua (125 mL) sucesivamente. Después del tratamiento con carbón activo (1.25 g), la capa orgánica se concentra a 75 ml. Después de la adición de EtOH (125 mL), la mezcla se concentra a 75 mL. Después de la adición de EtOH (125 mL), la mezcla se concentra a 75 mL. Después de la adición de EtOH (125 ml), se agrega n-heptano (250 ml) a 70 °C. Después de la adición de cristales semilla del no solvato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar el no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (23.8 g) en forma de cristales.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Cristales del solvato de monometanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Se disuelven cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (10 g) con tolueno (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se concentra. Después de la adición de metanol (60 mL), la mezcla se concentra. Después de la adición de metanol (60 mL), la mezcla se concentra. Después de la adición de metanol (70 ml), la mezcla se agita a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se agita a la misma temperatura. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar solvato de monometanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (6.9 g) en forma de cristales.
1RMN H (500 MHz, DMSO-DejHH 1.34-1,51 (m, 1 H), 1.52-1,80 (m, 4 H), 2.02-2,16 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.18 (d, 3 H, J= 5.36 Hz), 4.10 (q, 1 H, J= 5.36 Hz), 4.52-4.59 (m, 1 H), 4.60-4.69 (m, 1 H), 5.14-5.32 (m, 2H), 6.74-6.85 (m, 3H), 7.08-7.27 (m, 5H), 7.85-7,93 (m, 1 H), 7.93-8,10 (m, 3 H), 8.65 (s, 1 H).
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de cristales de base libre de solvato de monometanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento y la DSC se representa en la Figura 5-A. Se pesan aproximadamente 3 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada
(pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta desde 30 °C hasta 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se monitoriza la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. El XRPD de los cristales de base libre de solvato de monometanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se muestra en la Figura 5-B. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón XRPD de los cristales de base libre de solvato de mono-metanol se representa en la Figura 5-B y tiene picos como se establece en la Tabla 5 a continuación:
Tabla 5
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Cristales del solvato de mono-n- butanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Se disuelven cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (0.5 g) con n-butanol (3 ml) a 65 °C. Después de la adición de heptano (2 mL), la mezcla se agita a 25 °C. Se agrega heptano (1 mL) y la mezcla se agita a 5 °C. Los cristales se aíslan por filtración y se secan para dar solvato de mono-n-butanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (0.3 g) en forma de cristales.
1RMN H (500 MHz, DMSO-De)l2l00.87 (t, J= 7.4 Hz, 3 H), 1.25-1,48 (m, 5 H), 1.54-1,78 (m, 4 H), 2.00-2,20 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.30-3,42 (m, 2 H), 4.29-4.32 (m, 1 H), 4.51 -4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.19-5.30 (m, 2H), 6.71 -6.90 (m, 3H), 7.05-7.25 (m , 5H), 7.81-7,93 (m, 1H), 7.94-8,10 (m, 3H), 8.64 (s, 1H).
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de cristales de base libre de solvato de mono-n-butanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento y la DSC se representa en la Figura 6-A. Se pesan aproximadamente 2 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada (pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta de 30 a 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se controla la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento.
El XRPD de los cristales de base libre de solvato de mono-n-butanol se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se muestra en la Figura 7-A. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón XRPD de cristales de base libre de solvato de mono-n-butanol se representa en la Figura 7-B y tiene picos como se establece en la Tabla 6 a continuación:
Tabla 6
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexah¡dro-5-met¡l-3-(fen¡lamino)-2-((4-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-alpirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Se disuelven cristales no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (20 g) en acetonitrilo (60 ml) a 50 °C. Después de la adición del carbón activo (1 g), la mezcla se agita a la misma temperatura durante 0.5 h. El carbón activo se elimina por filtración y se lava con acetonitrilo (40 ml). El filtrado y el lavado se combinan y se calientan hasta 50 °C. Se añade una solución de ácido fosfórico al 85 % en peso (2.64 ml) en acetonitrilo (100 ml). Después de la adición de agua (20 ml), la mezcla se agita a 50 °C durante 1 hora. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con acetonitrilo (60 ml x 3) y se secan para dar sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (20.5 g).
EJEMPLO DE REFERENCIA 9
sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Se disuelven cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (4 g) en acetonitrilo (12 ml) a 50 °C. Después de la adición de carbón activo (0.2 g), la mezcla se agita a la misma temperatura durante 0.5 h. El carbón activo se elimina por filtración y se lava con acetonitrilo (8 ml). El filtrado y el lavado se combinan y se calientan hasta 50 °C. Se añade una solución de ácido fosfórico al 85 % (0.528 ml) en acetonitrilo (20 ml). Después de la adición de agua (4 ml), la mezcla se agita a 50 °C durante 1 hora. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con acetonitrilo (12 ml x 3) y se secan para dar sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (4.01 g).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Se disuelven cristales no solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-Hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((-4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (20 g) en acetona (60 ml) a 32 °C. Después de la adición de carbón activo (1 g), la mezcla se agita a la misma temperatura durante 0.5 h. El carbón activo se elimina por filtración y se lava con acetona (40 ml). El filtrado y el lavado se combinan y se calientan hasta 39 °C. Se añade una solución de ácido fosfórico al 85 % (2.64 ml) en acetona (100 ml). Después de la adición de agua (20 ml), la mezcla se agita a 40 °C durante 1 hora. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con acetona (60 ml x 3) y se secan para dar sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (22.86 g).
EJEMPLO DE REFERENCIA 11
sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Se disuelven cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (20 g) en acetona (60 ml) a 38 °C. Después de la adición de carbón activo (1 g), la mezcla se agita a la misma temperatura durante 0.5 h. El carbón activo se elimina por filtración y se lava con acetona (40 ml). El filtrado y el lavado se combinan y se calientan hasta 38 °C. Se añade una solución de ácido fosfórico al 85 % (2.64 ml) en acetona (100 ml). Después de la adición de agua (20 ml), la mezcla se agita a 40 °C durante 1 hora. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con acetona (60 ml x 3) y se secan para dar sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (23.2 g).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
Cristales de sal de hemifumarato 0.5 acetato de etilo 0.3 solvato de acetona de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
La mezcla de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (50 g), K2CO3 (30.7 g), Pd(OAc)2 (249 mg), Xantphos (642 mg), anilina (15.5 g), DMAc (12.5 mL) y xileno (250 mL) se agitan a 125 °C durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de una solución de cisteína (12.5 g) en agua (250 ml), DMAc (100 ml) y xileno (50 ml), se separa la capa orgánica. La capa orgánica se extrae con la mezcla de agua (500 ml), DMAc (100 ml) y HCl 12 N (20 ml). La capa acuosa se lava con EtOAc (375 ml). Después de la adición de EtOAc (500 ml) y solución de NH3 acuoso al 25 % en peso (27.5 mL), la capa orgánica se separa. La capa orgánica se concentra a 400 mL. Se añaden carbón activo (5 g) y Quadrasil MP (10 g) y la mezcla se agita durante 2 h a 50 °C. Después de la filtración, los materiales insolubles se lavan con EtOAc (100 ml) y acetona (100 ml). Se añade ácido fumárico (0.64 g) a 40 °C. Después de agitar durante 1 h, se añade ácido fumárico (2.58 g) a 45 °C. Después de agitar durante 10 min, se añade ácido fumárico (1.29 g) a 45 °C. Después de agitar durante 10 min, se añade ácido fumárico (1.29 g) a 45 °C. Después de agitar durante 10 min, se añade ácido fumárico (1.29 g) a 45 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
la noche y se enfría hasta 102C. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con acetona/EtOAc (1/1,200 ml) y se secan para dar hemifumarato 0.5 acetato de etilo 0.3 solvato de acetona de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (62.76 g) en forma de cristales.
1RMN H (500 MHz, DMSO-Dfe)EM21.18 (t, J= 7.09 Hz, 1.5 H), 1.38-1,52 (m, 1 H), 1.56-1,80 (m, 4 H), 2.00 (s, 1.5 H), 2.05-2,16 (m, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 4.04 (q, J= 6.94 Hz, 1 H), 4.54-4,61 (m, 1 H), 4.62-4,71 (m, 1 H), 5.20-5,31 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.77-6,84 (m, 3 H), 7.12-7,24 (m, 5 H), 7.89-7,92 (m, 1 H), 7.98-8,10 (m, 3 H), 8.69 (s, 1 H). El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) cristales de sal de hemifumarato 0.5 acetato de etilo 0.3 solvato de acetona se obtienen como se describe o se describe de manera similar en este documento y la DSC se representa en la Figura 8-A. Se pesan aproximadamente 3 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada (pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta desde 30 hasta 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se monitoriza la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. El XRPD de los cristales de sal de hemifumarato 0.5 acetato de etilo 0.3 solvato de acetona se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se muestra en la Figura 8-B. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón XRPD de cristales de sal de hemifumarato 0.5 acetato de etilo 0.3 solvato de acetona es la Figura 8-B y tiene picos como se establece en la Tabla 7 a continuación:
Tabla 7
EJEMPLO 13
Cristales del solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
A la mezcla de cristal de sal de hemifumarato 0.5 acetato de etilo 0.3 solvato de acetona de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (61.63 g), EtOAc (750 ml) y agua (250 ml) se añade solución de NH3 acuoso al 25 % en peso (25 mL). La capa orgánica se separa y se lava con agua (250 mL). La capa orgánica se concentra a 150 mL. Después de la adición de EtOH (300 mL), la mezcla se concentra a 150 mL. Se agrega heptano (750 ml) a 50 °C y la mezcla se enfría hasta 5 °C y se agita a la misma temperatura durante 2 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con EtOH/heptano (1/5, 150 ml) y se secan para dar solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (52.7 g) en forma de cristales.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
Cristales de sal de benzoato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Se añade ácido benzoico (2.21 g) a la mezcla de solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (5.00 g), EtOAc (25 ml) y xileno (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con EtOAc/xileno (1/1, 20 ml) y se secan para dar un producto crudo. El producto crudo se agrega a acetona (50 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con acetona (25 ml) y se secan para dar benzoato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (3.00 g) en forma de cristales.
1RMN H (500 MHz, D M S O -D e )^ 1.37-1.50 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 4H), 2.06-2.13 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H) , 5.20-5.29 (m, 2H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.11 -7.24 (m, 5H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1 H), 7.93-7,97 (m, 2 H), 7.97-8,02 (m, 2 H), 8.02-8,09 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 12.95 (hermano, 1 H). El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales de sal de benzoato se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento y la DSC se representa en la Figura 9-A. Se pesan aproximadamente 3 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se tapa herméticamente sellada (pinzada). Luego, la muestra se carga en un Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 a 30 °C. La muestra se calienta desde 30 hasta 250 °C a una tasa de barrido de 5 °C/min y se monitoriza la respuesta del flujo de calor resultante. Se utiliza una purga de nitrógeno de 50 ml/min para evitar la oxidación inducida térmicamente de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento.
El XRPD de los cristales de sal de benzoato se obtiene como se describe o se describe de manera similar en este documento. El resultado se muestra en la Figura 9-B. Se colocan suavemente aproximadamente 20 mg de muestra en el portamuestras de vidrio XRPD. Luego, la muestra se carga en un MiniFlex II y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Ánodo del tubo: Cu
Tensión del generador: 30 kV
Corriente del tubo: 15 mA
Longitud de onda alfa 1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa 2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 3
Ángulo final [2 theta]: 40
Velocidad de barrido 6.000 °/min
Tamaño del paso de barrido: 0.02
El patrón de XRPD de cristales de sal de benzoato se representa en la Figura 9-B y tiene picos como se establece en la Tabla 8 a continuación:
Tabla 8
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
Composición farmacéutica que comprende los cristales de sal monofosfato del Compuesto A.
Se prepara una solución de aglutinante disolviendo hidroxipropilcelulosa (157.5 g) en agua purificada (2468 g). Los cristales de sal monofosfato del Compuesto A (1232 g), manitol (2996 g), celulosa microcristalina (367.5 g) y glicolato de almidón sódico (262.5 g) se cargan en un granulador de lecho fluidizado. Los polvos cargados (5016 g) se granulan pulverizando la solución aglutinante (2626 g) en el granulador de lecho fluido. Los gránulos se secan en el granulador de lecho fluido. Los gránulos secos se muelen usando un molino eléctrico con una pantalla de perforación de 1.5 mmO. Los gránulos molidos (4299 g) se mezclan con celulosa microcristalina (135.0 g) y estearato de magnesio (66.00 g) en un mezclador de difusión. Los gránulos mezclados (4200 g) se comprimen en tabletas usando una prensa para tabletas con un punzón de 7 mmO con un peso de 150 mg. Las tabletas (3000 g) están recubiertas con una solución de recubrimiento de película acuosa que contiene la premezcla 1 (hipromelosa 2910/polietilenglicol 8000/dióxido de titanio/óxido férrico rojo = 9/2/1/0,2) y la premezcla 2 (hipromelosa 2910/polietilenglicol 8000/dióxido de titanio/óxido férrico amarillo = 9/2/1/0,2) mediante recubrimiento en bandeja.
Claims (6)
1. Solvato de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A) como se muestra en la siguiente fórmula química:
en forma cristalina, en la que: la forma cristalina está en forma de solvato de monoetanol o monoisopropanol; y en el que dicha forma cristalina exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo medido en un difractómetro usando un ánodo de cobre, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á, seleccionada entre lo siguiente:
a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.34, 11.65, 10.83, 7.91, 7.16, 6.89, 6.59, 5.82, 5.37, 5.03, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 4.06, 3.93, 3.85, 3.75, 3.59, 3.45, 3.35, 3.21, 3.14, 3.01, 2.89, 2.81, 2.74, 2.68, 2.61, 2.47, 2.42, 2.34 y 2.28Á;
c) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.67, 11.53, 10.80, 7.95, 7.25, 6.93, 6.59, 5.95, 5.76, 5.41,4.86, 4.68, 4.47,4.33, 4.24, 4.06, 3.95, 3.82, 3.61,3.44, 3.36, 3.25, 3.19, 3.02, 2.96, 2.87, 2.77, 2.71, 2.63, 2.58, 2.53, 2.48, 2.38, 2.35 y 2.32Á;
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho cristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo medido en un difractómetro usando un ánodo de cobre, a una longitud de onda alfa1 de 1.5406 Á y una longitud de onda alfa2 de 1.5444 Á seleccionada entre lo siguiente:
a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.34, 11.65, 10.83, 5.82, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 3.93 y 3.21Á;
c) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciamiento d seleccionados del grupo que consiste en 14.67, 11.53, 10.80, 5.76, 4.86, 4.68, 4.47, 4.24, 4.06 y 3.95 Á;
3. Un proceso para la preparación de una forma cristalina de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridina)-2-il)fenil)metil)-ciclopent-[4,5]imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (compuesto A) en forma de solvato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende:
(1) disolver una forma cristalina de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-ilo))fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4(2H)-ona (compuesto A) en una forma no solvato o solvato, en la mezcla de un disolvente orgánico y una solución acuosa básica,
(2) separar la capa orgánica,
(3) añadir un disolvente a la solución orgánica obtenida en la etapa (2), que es etanol o isopropanol y
(4) agitar la mezcla obtenida en la etapa (3) para dar como resultado el cristal objetivo.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2)-il)fenil)metil)-ciclopent-[4,5]imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (Compuesto A) que se está preparando está en una forma de solvato de etanol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2; en el que la forma cristalina de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-ilo))fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4(2H)-ona (compuesto A) de la etapa (1) es un cristal de sal de hemifumarato, en forma no solvato o solvato; y el disolvente de la etapa (3) es etanol.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridina)-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)
ona (compuesto A) en forma de solvato de etanol es una forma cristalina de solvato de monoetanol de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-ilo)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (compuesto A).
6. Un proceso para la preparación de una forma cristalina del Compuesto de base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de solvato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende:
(1) agitar (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en un disolvente en presencia de una base, una anilina, un catalizador de paladio y un ligando, separando luego la capa orgánica;
(2) añadir el disolvente correspondiente a la forma de solvato objetivo a la capa orgánica obtenida en la etapa (1).
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