ES2827549T3 - Proceso para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoina - Google Patents
Proceso para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2827549T3 ES2827549T3 ES18169756T ES18169756T ES2827549T3 ES 2827549 T3 ES2827549 T3 ES 2827549T3 ES 18169756 T ES18169756 T ES 18169756T ES 18169756 T ES18169756 T ES 18169756T ES 2827549 T3 ES2827549 T3 ES 2827549T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- catalyst
- temperature
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c(ccc(N(C1(CCC1)C(N1c(cc2C(F)(F)F)cnc2C#N)=O)C1=S)c1)c1F Chemical compound *c(ccc(N(C1(CCC1)C(N1c(cc2C(F)(F)F)cnc2C#N)=O)C1=S)c1)c1F 0.000 description 1
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N CNC(c(ccc(N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S)c1)c1F)=O Chemical compound CNC(c(ccc(N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S)c1)c1F)=O HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSKLGZBNPPGOW-UHFFFAOYSA-N C[N]C(c(ccc(N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S)c1)c1F)=O Chemical compound C[N]C(c(ccc(N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S)c1)c1F)=O UNSKLGZBNPPGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
- B01J27/14—Phosphorus; Compounds thereof
- B01J27/186—Phosphorus; Compounds thereof with arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium
- B01J27/195—Phosphorus; Compounds thereof with arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium with vanadium, niobium or tantalum
- B01J27/198—Vanadium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J37/00—Processes, in general, for preparing catalysts; Processes, in general, for activation of catalysts
- B01J37/04—Mixing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Un proceso para preparar el compuesto (XII-c) a partir del compuesto (IV) **(Ver fórmula)** el proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI-c): **(Ver fórmula)** en donde P es un grupo protector amino adecuado, con cualquiera de: (a) compuesto (IV) en condiciones de formación de enlaces de amida, en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, y en presencia de un catalizador, en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de 0º C a 50º C; o (b) un compuesto de isocianato (IVa) en presencia de una base no nucleofílica a una temperatura en un intervalo de -20º C a 80º C **(Ver fórmula)** en donde el compuesto de isocianato de fórmula (IVa) se deriva de la reacción del compuesto (IV) con fosgeno o un análogo de fosgeno en presencia de una base orgánica en un solvente aprótico; y en donde el compuesto (IV) se deriva de la reducción del compuesto (III) **(Ver fórmula)** el proceso dando como resultado la formación del compuesto correspondiente (XII-c)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoina
Campo de la invención
La presente divulgación está dirigida a la preparación de compuesto (X) e intermedios en su síntesis. Más específicamente, la presente divulgación está dirigida a procesos para la preparación del compuesto (X), divulgados en la patente de los Estados Unidos No. 8,445,507, concedida el 21 de mayo de 2013.
Antecedentes de la invención
El compuesto (X) de la presente invención se está investigando actualmente para el tratamiento del cáncer de próstata. La presente invención describe un proceso y productos intermedios para la preparación de dicho compuesto.
La WO 2008/119015 se dirige hacia una síntesis de un compuesto denominado A52, que se considera útil en el tratamiento del cáncer de próstata.
La CA 2908326 se refiere a un compuesto de imidazol dicetona, método de preparación y uso del mismo. Se dice que el compuesto tiene un buen rendimiento farmacocinético y/o farmacodinámico.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a un proceso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. También se divulga la preparación del compuesto (X).
que comprende, que consiste en y / o consiste esencialmente en
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X1-c), en donde P es un grupo protector de amino adecuado, con el compuesto (IV) en condiciones de formación de enlaces amida; en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida; y en presencia de un catalizador; en un disolvente orgánico; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XII-c); o,
5-isocyanato-3-(trifluoromethyl)picol¡nonitrile (2a-1)
(ii) reacción del compuesto (IV) con fosgeno o un análogo de fosgeno; en presencia de una base orgánica; en un disolvente aprótico; a continuación, tratar un intermedio de isocianato resultante (IVa), opcionalmente sin aislamiento, con un compuesto de fórmula (Xl-c); en presencia de una base no nucleófila; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ° C a aproximadamente 80 ° C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Xll-c);
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII-c) en condiciones de desprotección de amino adecuadas; en un disolvente orgánico; a una temperatura mayor que la temperatura ambiente; para dar el compuesto correspondiente (XIII);
reaccionando el compuesto (XIII) con un compuesto de fórmula (2c-1) en donde X es cloro, bromo o yodo y W es C1-8alcoxi o metilamino; en presencia de una fuente de Cu (0) o una sal de cobre; en presencia de una base inorgánica; en un disolvente orgánico; opcionalmente en presencia de un ligando; opcionalmente en presencia de un agente reductor adecuado; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 140°C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (2c-2) en donde W es C1-8alcoxi o metilamino;
convertir un compuesto de fórmula (2c-2) en compuesto (X), que se analiza con mayor detalle a continuación.
En una realización, el compuesto (XVII), en el que W es metilamino, se convierte en el compuesto (X), como se muestra en el esquema (2e), mediante
haciendo reaccionar el compuesto (XVII) con una fuente de tiocarbonilo; en presencia de un agente activador; en un disolvente orgánico; opcionalmente en presencia de una base orgánica; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C; Para dar el compuesto correspondiente (X).
En otra realización, un compuesto de fórmula (2c-2B), en donde W es C1-8alcoxi, se convierte en un compuesto de fórmula (2e), como se muestra en el esquema (2f), por
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (2c-2B) con una fuente de tiocarbonilo; en presencia de un agente activador; en un disolvente orgánico; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (2e); entonces
tratar un compuesto de fórmula (2e) con metilamina; en un disolvente orgánico; a aproximadamente la temperatura ambiente; Para dar el compuesto correspondiente (X).
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo", ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Por lo tanto, los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-8) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo más grande. En grupos sustituyentes con múltiples grupos alquilo tales como, (C1-6alquilo)2amino-, la C1-6Los grupos alquilo del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes. El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que el término "alquilo" es como se define anteriormente.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo aromático, monocíclico o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros de carbono. Ejemplos de anillos de arilo incluyen fenilo y naftalenilo.
El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "carboxi" se refiere al grupo C (= O) OH.
El término "formilo" se refiere al grupo -C (= O) H.
El término "oxo" o "oxido" se refiere al grupo (= O).
El término "thiono" se refiere al grupo (= S).
El término "temperatura ambiente" o "temperatura ambiente", como se usa en el presente documento, se refiere a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 18°C a aproximadamente 22°C.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezcan en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino), el nombre debe interpretarse como que incluye las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". " Números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-DO6) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo, un resto arilo, o en la porción alquilo de un sustituyente más grande en el que el alquilo aparece como su raíz prefijo. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, el número designado de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un rango especificado especificado. Por ejemplo c1-6 alquilo incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente, así como sus sub-combinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
En general, bajo las reglas de nomenclatura estándar utilizadas a lo largo de esta divulgación, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de conexión. Así, por ejemplo, una "C".1-DO6 "sustituyente alquilcarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula:
Las abreviaturas utilizadas en la presente especificación, en particular los esquemas y ejemplos, son las
siguientes:
Abreviaturas
ACN
acetonitrilo
aq
acuoso
Boc
ferc/o-butoxicarbonilo
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
DABCO
1.4- diazabiciclo [2.2.2] octano
DBN
1.5- diazabiciclo (4.3.0) no 5-eno
DBU
1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno
DCM
diclorometano
DIEA o DIPEA
diisopropiletilamina
DMA
dimetilacetamida
DMAPA
dimetilaminopropilamina o N1,NORTE1-dimetilpropano-1,3-diamina DMAP
4-(dimetilamino) piridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DMTMM
4- Cloruro de (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio
dppf
1.1 '-bis (difenilfosfino) ferrocina
EDCI
1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
EEDQ
2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
h
hora (s)
HCl
ácido clorhídrico
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
iPrOAc
isopropilacetato
LiHMDS
hexametildisilazida de litio
Me
metilo
MeCN
acetonitrilo
MEK
metil etil cetona
MeOH
Alcohol metílico
mg
miligramo
MTBD
9-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidropirimido [1,2-a] pirimidina
NMP
N-metil-2-pirrolidona
PdCl2(dppf) CH2Cl2
1.1 '-cis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) dicloruro diclorometano complejo) PAG(o-tol)3
trio-tolil) fosfina
rt
temperatura ambiente
T3P
anhídrido propilfosfónico
TBD
1,5,7-triazabiciclo [4.4.0] dec-5-eno
TCDI
1,1'-tiocarbonil-di-imidazol
THF
tetrahidrofurano
TMEDA
norte, norte, norte', norte'-tetrametiletilendiamina
TMG
tetrametilguanidina
2-MeTHF
2-metil tetrahidrofurano
Esquemas generales
El esquema general para la invención se ilustra en el Esquema A, a continuación.
Esquema A
En el Esquema A, un compuesto de fórmula (XI-c) posee el grupo P, un grupo protector de amino convencional tal como un carbamato (-NHCO2R) en donde R es C1-8alquilo, fenilo, arilo (C1-8) alquilo, o similar. Un compuesto de fórmula (XI-c) se puede hacer reaccionar con el compuesto (IV) en condiciones de formación de enlace amida en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida seleccionado de 1,1-carbonildiimidazol, T3P, EDCI, DMTMM, EEDQ, o similares ; en presencia de un catalizador que puede ser (1) una amidina como DBU o DBN, (2) una amina terciaria como DABCO, trietilamina o DIPEA, (3) una guanidina como TBD, TMG o MTBD, o (4) una base tal como
NaH, KOtBu y LiHMDS, o similares; en un disolvente aprótico, como tolueno, MeTHF, THF, iPrOAc o DCM; o un disolvente prótico tal como IPA o similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XlI-c). Un experto en la técnica reconocerá que algunos reactivos y bases pueden no ser compatibles con todos los disolventes descritos en este documento, pero la compatibilidad de reactivos y bases puede identificarse fácilmente utilizando el conocimiento ya conocido o disponible en la literatura científica.
En una realización, el agente de acoplamiento de amida es 1,1-carbonildiimidazol y el catalizador es DBU.
Alternativamente, el compuesto (IV) puede tratarse primero con fosgeno o con un análogo de fosgeno seleccionado de trifosgeno (bis (clorometil) carbonato), difosgeno (cloroformiato de triclorometilo), o similares; en presencia de una base de amina terciaria seleccionada de trietilamina, etil diisopropilamina o DABCO; en un disolvente aprótico seleccionado de DCM, tolueno, THF o MeTHF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C; para formar 5-isocianato-3-(trifluorometil) picolinonitrilo (IVa) como intermedio. Reacción del intermedio (IVa) con el compuesto (Xl-c); en presencia de una base no nucleofílica que es (1) una amidina como DBU o DBN, (2) una amina terciaria como DABCO o trietilamina, o (3) una guanidina como TBD, TMG o MTBD; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ° C a aproximadamente 80 ° C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Xll-c).
El grupo amino de un compuesto de fórmula (Xll-c) puede desprotegerse usando métodos convencionales tales como en condiciones ácidas en un disolvente orgánico tal como isopropanol, tolueno, MeTHF, THF, iPrOAc, DCM, IPA, agua o similares; a una temperatura mayor que la temperatura ambiente; Para dar el compuesto correspondiente (XIII).
El compuesto (XIII) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (2c-1) en donde X es cloro, bromo o yodo y W es C1-8alcoxi o metilamino; en presencia de (1) una fuente de Cu (0) como polvo de cobre o esponja de cobre, o (2) una sal de cobre seleccionada entre cloruro cuproso, yoduro cuproso, bromuro cuproso, acetato cuproso o bromuro cúprico; en presencia de una base inorgánica tal como acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, CsF, pivalato de sodio o similares; en un disolvente orgánico tal como DMF, DMA, DMSO, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo o un disolvente alcohólico tal como alcohol amílico; con o sin la adición de una sal de Cu (I) seleccionada de cloruro cuproso, yoduro cuproso, bromuro cuproso o acetato cuproso; y opcionalmente en presencia de un ligando tal como 2-acetilciclohexanona, TMEDA o fenantrolina; y opcionalmente en presencia de un agente reductor tal como ascorbato de sodio o bisulfito de sodio; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 140°C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (2c-2) en donde W es C1-8alcoxi o metilamino.
En una realización, la sal de cobre es bromuro cuproso y el ligando es TMEDA.
En otra realización, la fuente de Cu (0) es polvo de cobre.
En otra realización, la fuente de Cu (0) es una esponja de cobre.
En una realización adicional, el disolvente orgánico es DMA.
En una realización adicional, el disolvente orgánico es DMSO.
En otra realización, la reacción del compuesto (XIII) con un compuesto de fórmula (2c-1) comprende, consiste en, y / o consiste esencialmente en, una sal de cobre tal como bromuro cuproso con el ligando TMEDA; en presencia de la base inorgánica de acetato de potasio; en un disolvente orgánico tal como DMA; a un intervalo de temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C.
En otra realización, la reacción del compuesto (XIII) con un compuesto de fórmula (2c-1) comprende, consiste en, y / o consiste esencialmente en, una fuente de Cu (0) tal como polvo de cobre o esponja de cobre; en presencia de una base inorgánica tal como acetato de potasio o pivalato de sodio; en DMSO; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C.
En otra realización, la reacción del compuesto (XIII) con un compuesto de fórmula (2c-1) comprende, consiste en, y / o consiste esencialmente en, una fuente de Cu (0) tal como polvo de cobre o esponja de cobre; en presencia de una base inorgánica tal como acetato de potasio; con la adición de una sal de cobre (I) seleccionada de cloruro cuproso, yoduro cuproso, bromuro cuproso o acetato cuproso; en un disolvente orgánico tal como DMSO; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C.
La presente divulgación incluye además procesos para la conversión de un compuesto de fórmula (2c-2) en el compuesto (X), que se describe en detalle a continuación.
El compuesto (XVII), en donde W es metilamino, puede hacerse reaccionar con una fuente de tiocarbonilo seleccionada de 0,0'-di (pyndin-2-il) carbonotioato, 1,1 '-tiocarbonilbis (piridin-2 (1H) -one), di (1)H-imidazol-1-il) metanotiona, tiofosgeno, un aril tiocloroformiato (en el que arilo es fenilo, naftilo o tolilo), o tiocarbonil bis (benzotriazol); en presencia de un agente activador seleccionado de DMAP, NaH o NaOH; en un disolvente orgánico seleccionado de DMA, DMF, tolueno, DMSO, ACN, THF, DCM, EtOAc, acetona, MEK o dioxano; opcionalmente en presencia de una base orgánica seleccionada de trietilamina o DIPEA; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C; para producir el compuesto correspondiente (X).
En una realización, la fuente de tiocarbonilo es 1,1 '-tiocarbonilbis (piridin-2 (1H)-uno).
En otra realización, el agente activador es DMAP.
En otra realización, el disolvente orgánico es DMA.
En una realización adicional, la fuente de tiocarbonilo es fenil tionocloroformato; el agente activador es DMAP; la base orgánica se selecciona de trietilamina o DIPEA; el solvente orgánico es DMA; ya una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ° C a aproximadamente 80 ° C.
En otra realización, el fenil tiionocloroformato puede reaccionar con DMAP para formar una sal cuaternaria aislable, compuesto (S1), mostrado a continuación.
La presente divulgación se refiere además a un proceso que comprende, consiste en, o consiste esencialmente en hacer reaccionar el compuesto (XVII) con el compuesto S1; en presencia de una base orgánica seleccionada de trietilamina o DIPEA; en el disolvente orgánico DMA; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ° C a aproximadamente 80 ° C; Para dar el compuesto correspondiente (X).
Un compuesto de fórmula (2c-2B), en donde W es C1-8alcoxi, puede hacerse reaccionar con una fuente de tiocarbonilo seleccionada de 0,0'-di (piridin-2-il) carbonotioato, 1, 1 '-tiocarbonilbis (piridin-2 (1H) -one), di (1)H-imidazol-1-il) metanotiona, tiofosgeno, un aril tiocloroformiato (en el que arilo es fenilo, naftilo o tolilo), o tiocarbonil bis (benzotriazol); en presencia de un agente activador seleccionado de DMAP, NaH o NaOH; en un disolvente orgánico seleccionado de dimetilacetamida, DMF, tolueno, DMSO, THF o dioxano; opcionalmente en presencia de una base orgánica seleccionada de trietilamina o DIPEA; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C; para dar el rendimiento del compuesto correspondiente (X).
En una realización, W de un compuesto de fórmula (2c-2B) es metoxi, designado como compuesto (XV).
La presente divulgación se refiere además a un proceso que incluye un compuesto de reacción (2c-2B) con un compuesto S1; en presencia de una base orgánica seleccionada de trietilamina o DIPEA; en el disolvente orgánico DMA; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ° C a aproximadamente 80 ° C; para producir el compuesto correspondiente (X).
El compuesto de fórmula (2e) se puede tratar con metilamina; en un disolvente orgánico seleccionado de THF, DMF, DMA, etanol o una mezcla acuosa de los mismos; a aproximadamente la temperatura ambiente; Para dar el compuesto correspondiente (X).
En una realización, el disolvente orgánico es etanol.
En otra realización, las condiciones de reacción seleccionadas de F1 a F11, que se muestran en la Tabla 1, se pueden usar para la conversión de Cpd (2c-2) en cualquiera de los compuestos (X) o un compuesto de fórmula (2e), en donde W es metilamino o C1-8alcoxi, respectivamente.
Tabl a 1.
En otra realización, cuando la fuente de tiocarbonilo es fenil tiocloroformato, inmediatamente después de la ciclación, se puede añadir DMAPA.
Ejemplos específicos
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no se pretende y no debe interpretarse que limitan de ninguna manera de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación. Sin embargo no todos los ejemplos corresponden a la invención. Solo aquellos que caen estrictamente dentro de las reivindicaciones forman parte de la invención.
En los ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis se enumeran como aislados como un residuo. Un experto en la técnica entenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
Ejemplo 1
Etapa A. Preparación del compuesto II
Se cargó un recipiente con 19 g de compuesto (I), 5 g de bromhidrato de trietilamina, 49 g de xilenos y 67 g de DMF. Una solución de 26 g de oxibromuro de fósforo en 16 g de xileno se dosificó en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla se enfrió luego a 70°C. A esta mezcla se le agregaron 75 g de una solución de NaOH (10 M). Después de la separación de fases a temperatura ambiente, la capa orgánica se lavó con 84 g de una solución acuosa de NaOH (10 M), seguido de 84 g de una solución acuosa de NaCl (25%). La fase orgánica se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. El aislamiento por cristalización a partir de heptano se realizó con fines de caracterización del compuesto (II). 1H NMR (300 MHz, CDCl)3) 59.36, 8.75.
Etapa B. Preparación del Compuesto III
A la solución previa del compuesto (II) en xilenos se agregaron 8,7 g de cianuro de sodio y 6,8 g de yoduro de cobre (I) y 45 g de butironitrilo. La mezcla se calentó a 120°C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó dos veces con una solución acuosa de carbonato de sodio (10%). La fase orgánica se llevó al siguiente paso. El aislamiento se realizó con fines de caracterización del compuesto (III). 1H NMR (300 MHz, DMSO-ate) § 149.3, 145.4, 133.9, 131.9, 130.1, 119.5, 114.0.
Etapa C. Preparación del compuesto IV.
Preparación de suspensión de catalizador modificada.
En un vaso de precipitados de 20 ml, 0.156 g (0.129 ml, 50% p / p) de H3correos2 se añadió a una suspensión de 1,00 g de 5% de Pt / C de catalizador F101 R / W (de Evonik AG, contiene aproximadamente 60% de agua) y 4,0 ml
de agua desionizada. Después de 15 minutos mientras se agita con una barra de agitación magnética, 58 mg de NH4VO3 Se añadió y la suspensión se agitó de nuevo durante 15 minutos.
Hidrogenación.
Se cargó un autoclave de 100 ml con una solución de 10,0 g de compuesto (III) (46,1 mmol) en 26,7 ml de xilenos y 13,3 ml de butironitrilo. A esta solución, se añadió la suspensión de catalizador modificada con la ayuda de 2 ml de agua desionizada. Se cerró el autoclave y luego se inertizó presurizando 3 veces con nitrógeno a 10 bar y 3 veces hidrógeno a 10 bar. La presión del reactor se ajustó a 5,0 bar de hidrógeno, se inició la agitación (agitador de turbina de eje hueco, 1200 rpm) y la mezcla se calentó hasta 70 ° C en 50 min. Tan pronto como se alcanzaron los 70 ° C, la captación de hidrógeno cesó. Después de agitar durante otros 40 minutos, se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar el autoclave. La suspensión se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y se lavó en porciones utilizando 40 ml de xilenos a 20-23 ° C. El compuesto (IV) se cristalizó a partir de la solución tras la destilación del disolvente de butironitrilo. 1H RMN. (300 MHz, DMSO-e) 58.20 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.04 (s, NH).
Etapa D. Preparación del compuesto (XII).
Método A. A una mezcla de 18 g (96.2 mmol) de compuesto (IV), 24.8 g (109.7 mmol) de compuesto (XI) en 54 mL de tetrahidrofurano (THF) se agregaron 18.5 mL (106 mmol) de norte,norte-diisopropiletilamina (DIPEA) y 17 g (104 mmol) de carbonildiimidazol (CDI) en porciones a 20 ° C. La mezcla se calentó a 60°C y se añadieron 15,4 g (101 mmol) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con 108 ml de tetrahidrofurano (THF) y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (50 g en 72 ml de agua). Posteriormente, el agua se separó de la capa orgánica mediante una destilación azeotrópica. El compuesto (XII) en THF se usó como tal en el siguiente paso. Se aisló una pequeña muestra con fines de caracterización. 1H- RMN (300 MHz, CDCl)3) 510.4 (s, 1 H), 8.74 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) ; 13C RMN (CDCl3, JMOD) 5172.7, 143.6, 138.2, 131.0, 123.5, 123.3, 114.4, 82.2, 59.9, 30.7, 28.3, 15.1.
Método B. A una mezcla de 40 g (214 mmol) de compuesto IV, 37.8 g (233 mmol) de carbonildiimidazol (CDI, 109.7 mmol) en 120 ml de tetrahidrofurano (THF) se agregó una solución de 55 g (244 mmol) del compuesto (XI) en 240 ml de tetrahidrofurano (THF). La mezcla se calentó a 60°C y se añadieron 33,7 ml (224 mmol) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU). Después de 4 h, la mezcla se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (112 g en 160 ml de agua). Después de la separación de fases a 50°C, el agua se separó de la capa orgánica mediante una destilación azeotrópica. El compuesto (XII) en THF se usó como tal para el siguiente paso.
Etapa E. Preparación del compuesto (XII) a través de 5-isocianato-3-(trifluorometil) picolmomtrilo, (IVa)
Se cargó un reactor con 0,2 g (1,1 mmol) de compuesto (IV), 6 ml de DCM seco y se enfrió a 0°C. Se añadió trifosgeno (0,22 g, 0,67 eq), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (0,55 g, 5 eq). La mezcla se agitó a 0°C y, después de 2 h, el compuesto (IV) se convirtió completamente en el compuesto (IVa) de acuerdo con el análisis de HPLC. Se añadió el compuesto (XI) (0,28 g, 1,2 eq) y la mezcla se agitó adicionalmente a 0°C. El análisis por HPLC después de 1 h mostró una conversión del 42% en el compuesto (XII) en la mezcla.
Etapa F. Preparación del compuesto (XIII).
Se añadió una solución 6 M de ácido clorhídrico en isopropanol (2 eq.) A la solución del compuesto (XII) en THF. La solución de reacción agitada se calentó a 70°C durante 5 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se calienta a reflujo y se cambia con 2-propanol. La reacción se dejó enfriar a 30°C y se añadió una solución de hidróxido de amonio (3 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h, luego se enfrió a 5°C. Se recogió un precipitado por filtración. La torta de filtración se lavó una vez con agua y una vez con isopropanol frío. La torta del filtro se secó a vacío parcial a 50°C para formar el compuesto (XIII) con un rendimiento del 80%. 1H NMR (300 MHz, CDCl)3) 10,2 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,07 (m, 2H); 13C RMN (CDCh, JMOD) 5175.8, 143.4, 137.5, 122.9, 114.4, 59.3, 34.9, 14.3.
Etapa G. Preparación del compuesto (XV)
Método A. Una solución de 2 g de compuesto (XIII) en 10 ml de DMA se añadió durante 6 h a un reactor cargado con 1,2 eq de compuesto (XIV) -Cl (X = Cl), 2,5 eq de acetato de potasio, 1,0 eq de cloruro de cobre (I) y 5 ml de DMA. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 130°C. Después de 17 h de agitación adicional, el análisis de HPLC mostró 40% de compuesto (XV) en la mezcla de reacción.
Método B. Se cargó un reactor con 1 g de compuesto (XIII), 1,18 g de compuesto (XIV) -I (X = I), 0,7 g de acetato de potasio, 0,22 g de esponja de cobre (1 eq) y 7 ml de DmSo . La mezcla se agitó a 25°C durante 7 h. El análisis por HPLC mostró una conversión del 93% en el compuesto (XV). Después de la adición de EtOH, seguido de agua e hidróxido de amonio concentrado, se aisló el compuesto (XV) por filtración con un rendimiento del 90%. 1H NMR (300 MHz, CDCl)3) 510.74 (m, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.67 (t, J = 2 x 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.20 (m, 2H) , 6.33 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.18 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) 2.76 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.98 (m, 2H) ); 13C RMN (CDCl3, JMOD) 5174.6, 164.4, 163.8, 161.1, 151.7, 151.6, 144.7, 139.0, 133.1, 128.8, 128.1, 123.8, 114.7, 109.10, 105.6, 60.6, 51.4, 30.1, 14.40.
Etapa H. Preparación del compuesto (IX)
Método A. Se cargó un reactor con 1 g de compuesto (XV), 1,1 g de 1, 1 '-tiocarbonilbis (piridin-2 (1H) -ona), 0,56 g de DMAP y 6,2 ml de DMA. La mezcla se agitó y se calentó a 60°C durante 20 h. En ese momento, se agregaron 6 ml de EtOH, seguido de 6 ml de agua. La reacción se enfrió luego a 0°C. El compuesto (IX) se aisló por filtración con un rendimiento del 70%. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 59.23 (s, J = 1.9Hz, 1H), 8.77 (s, J = 2.1Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2x8.2Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (m, 1 H ), 1,61 (m, 1H); 13C NMR (DMSO, JMOD) 5179.6, 174.2, 163.3, 153.4 (ArH), 140.9, 135.5 (ArH), 132.9 (ArH), 128.9, 126.5 (ArH), 118.9 (ArH), 114.2, 67.7, 52.6 (CH3), 31.2, 13.4.
Método B. Se cargó un reactor con 0,5 g de compuesto (XV), 0,35 g (2,5 eq) de DMAP y 5 ml de DMA. La mezcla se agitó y se enfrió a -20°C. A esta mezcla, se añadió fenil tiocloroformiato (0,5 g, 2,5 eq), seguido de 0,46 g (4 eq) de trietilamina. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El análisis por HPLC mostró una conversión del 97% en el compuesto (IX).
Etapa I. Preparación del Compuesto (X) a través del Compuesto (IX).
Un reactor se cargó con 0,85 g de Compuesto (IX). Se añadió una solución de metilamina en etanol (8,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió luego en una mezcla de 5,1 ml de ácido acético y 19 ml de agua. CompuestoX) se aisló por filtración con un rendimiento del 55%. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 59.22 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.83 (t, J = 8x2Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 2.8 (d, J = 4.5Hz, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (m, 1 H), 1.61 (m, 1H). Ejemplo 2
Etapa A. Preparación del compuesto (XVII)
Método A. En un reactor de 1 l se cargó con 7,8 g (38 mmol) de compuesto (XVI) -Br (X = Br), 69,7 g (2,5 eq., 79 mmol) de acetato de potasio, 12 g (0,3 eq., 9.5 mmol) de bromuro de cobre (I) y 12.8 mL (0.3 eq., 9.5 mmol) de N, N, N , N-tetrametiletilendiamina y 27 ml de DMA. La mezcla se agitó y se calentó a 120°C. Una solución de 9,0 g de compuesto (XIII) en 12,7 ml de DMA se dosificó durante 2 h en la mezcla caliente. Después de 2 h de agitación adicional, la mezcla se enfrió a 60°C. Se completó una adición de 27 ml de agua seguida de 18 ml de acetonitrilo. Después de sembrar y envejecer durante 1 h, se administraron lentamente 18 ml de agua durante 2 h. La mezcla se enfrió y luego el compuesto (XVII) se aisló por filtración con un rendimiento del 84%. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 10,7 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,19 (s, 1H) 6.30 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.10 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.70 (m), 2.17 (m), 1.95 (m); 13C NMR (DMSO, JMOD) 5 175.0, 163.7, 162.3, 159.1, 149.6, 149.4, 144.6 (ArH), 139.0, 131.5 (ArH), 129.4, 129.0, 123.6 (ArH), 122.4, 120.0, 114.7, 111.4, 111.2 , 109.2 (ArH), 99.5 (ArH), 60.6, 30.1,26.2, 14.3.
Método B. Se cargó un reactor con 500 mg de compuesto (XIII), 1,1 equivalentes de compuesto (XVI) -Br (X = Br), 1 equivalente de polvo de cobre, 2,0 equivalentes de acetato de potasio y 2,5 ml de DMSO. La mezcla se agitó y se calentó a 60°C durante 18 h, después de lo cual la HPLC mostró que se formó el 80% del compuesto XVII.
Etapa B. Preparación del compuesto (X) a partir del compuesto (XVII).
Método A. Se cargó un reactor con 48 g de Compuesto (XVII), 52.8 g de 1,1 ’-tiocarbonilbis (piridin-2 (1H) -ona), 13,5 g de 4-dimetilaminopiridina y 144 ml de DMA. La mezcla se agitó y se calentó a 90°C durante 2 h. La reacción se enfrió luego a 60°C. Se añadió un volumen de 37 ml de HCl (6 M en isopropanol), seguido de 144 ml de isopropanol y 216 ml de agua. El compuesto (X) se aisló por filtración con un rendimiento del 80%.
Método B.
Una porción de DMAP (b12Se disolvieron 2,0 g) en 20 ml de DCM y se enfrió a -30°C. Phenyl thionochloroformate (b11Se agregaron 4,3 g, 1,5 eq) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el sólido recogido se secó a temperatura ambiente a presión reducida para dar 4,3 g de sal cuaternaria (S1) como un producto amarillo cristalino. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): 3.39 (6H, s), 7.04 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.44 (1H, t), 7.58 (2H, t), 9.04 (2H, d).
El compuesto (XVII) (0,5 g, 1,1 mmol) y trietilamina (0,93 g, 8,8 mmol) se disolvieron en 5 ml de DMA a 21 °C. sal S1 (0.81 Se añadió g, 2,75 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. El análisis de la solución por HPLC después de 1 h mostró una conversión del 38% al Compuesto (X).
Método C. Se disolvió DMAP (4,41 g, 2,2 eq, 36,1 mmol) en 107 ml de acetato de etilo y se calentó a 60°C. Se añadió el compuesto (XVII) (7,15 g, 16,4 mmol) seguido de destilación de 35 ml de acetato de etilo para eliminar el agua. A 50°C, se agregaron 6.24 g (2.2 eq., 36.1 mmol) de fenil tioflorato y la mezcla se agitó durante 1 h antes de la adición de 9.16 mL (65.7 mmol) de trietilamina. La reacción se mantuvo a 50 ° C durante 6 h, luego se enfrió a 5 ° C. Se añadieron 13,7 ml (5 eq., 82,1 mmol) de ácido clorhídrico 6 M en 2-propanol. La mezcla se lavó luego con 35,8 ml de agua, seguido de un lavado con salmuera. La capa orgánica resultante se evaporó y se reemplazó con tolueno y norte-butanol. Después de sembrar, la mezcla se enfrió y el compuesto (X) se recogió por filtración, se lavó y se secó. Rendimiento: 72%.
Método D. Se disolvió DMAP (15,4 g, 2,2 eq) en 250 ml de acetato de etilo. Se añadió el compuesto (XVII) (25 g) seguido de calentamiento a 50°C. Se añadió fenil tiocloroformato (2,2 eq.) Y la mezcla se agitó durante 1 h antes de la adición de 32 ml (4,0 eq) de trietilamina. La temperatura de reacción se mantuvo a 50 ° C durante 6 h, luego se enfrió a 20 ° C. norte,norteSe añadió dimetilpropano-1,3-diamina (DMAPA) (2 eq.) y la mezcla se agitó durante 5 h. Se añadió ácido clorhídrico 6 M en 2-propanol (125 ml) y se agitó durante 2 horas a 30°C. La capa orgánica se lavó luego con 125 ml de agua. La capa orgánica resultante se concentró y se reemplazó con n-butanol. Después de la siembra, la mezcla se enfrió y el compuesto (X) se recogió por filtración, se lavó y se secó. Rendimiento: 79%.
Claims (6)
1. Un proceso para preparar el compuesto (XII-c) a partir del compuesto (IV)
el proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI-c):
en donde P es un grupo protector amino adecuado,
con cualquiera de:
(a) compuesto (IV) en condiciones de formación de enlaces de amida, en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, y en presencia de un catalizador, en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de 0° C a 50° C; o
(b) un compuesto de isocianato (IVa) en presencia de una base no nucleofílica a una temperatura en un intervalo de -20° C a 80° C
en donde el compuesto de isocianato de fórmula (IVa) se deriva de la reacción del compuesto (IV) con fosgeno o un análogo de fosgeno en presencia de una base orgánica en un solvente aprótico; y
en donde el compuesto (IV) se deriva de la reducción del compuesto (III)
el proceso dando como resultado la formación del compuesto correspondiente (XII-c)
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el grupo protector amino adecuado es un carbamato (-NHCO2R) en donde R es Ci-salquilo, fenilo, o arilo (Ci-8)alquilo.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde las condición de formación del enlace de amida comprenden hacer reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (XII-c) en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida seleccionado de 1,1-carbonildiimidazol, T3P, EDCI, DMTMM, o EEDQ en presencia de un catalizados.
4. El proceso de la reivindicación 3 en donde el catalizador es (1) una amidina como DBU o DBN, (2) una amina terciaria como DABCO, trietilamina, o DIPEA, (3) una guanidina como TBD, TMG, o MTBD, o (4) una base como NaH, KOtBu, y LiHMDS.
5. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto (IV) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (III)
con una suspensión de catalizador en un solvente orgánico o mezcla de solventes seleccionados del grupo que consiste de xilenos y butironitrilo en presencia de gas de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 70° C para obtener el compuesto (IV); en donde la suspensión de catalizador se prepara añadiendo H3PO2 a una suspensión de 5% de Pt/C catalizador F101 R/W y agua desionizada con agitación, y luego añadiendo NH4VO3 a la suspensión con agitación.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto (III)
se prepara haciendo reaccionar una solución del compuesto (II)
en xilenos con cianuro de sodio en presencia de yoduro de cobre (I) en butironitrilo a una temperatura de aproximadamente 120° C para obtener el compuesto (III).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462094436P | 2014-12-19 | 2014-12-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2827549T3 true ES2827549T3 (es) | 2021-05-21 |
ES2827549T9 ES2827549T9 (es) | 2021-07-02 |
Family
ID=55168400
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18169895T Active ES2919951T3 (es) | 2014-12-19 | 2015-12-17 | Proceso para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoina |
ES15823875T Active ES2718539T3 (es) | 2014-12-19 | 2015-12-17 | Proceso para la preparación de un compuesto de diaryltiohiddanina |
ES18169756T Active ES2827549T3 (es) | 2014-12-19 | 2015-12-17 | Proceso para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoina |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18169895T Active ES2919951T3 (es) | 2014-12-19 | 2015-12-17 | Proceso para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoina |
ES15823875T Active ES2718539T3 (es) | 2014-12-19 | 2015-12-17 | Proceso para la preparación de un compuesto de diaryltiohiddanina |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9688655B2 (es) |
EP (4) | EP3372585B1 (es) |
JP (2) | JP6681902B2 (es) |
KR (1) | KR102586059B1 (es) |
CN (1) | CN107108507B (es) |
AR (1) | AR103228A1 (es) |
AU (1) | AU2015364537B2 (es) |
BR (1) | BR112017013113B1 (es) |
CA (1) | CA2970937A1 (es) |
CY (2) | CY1121684T1 (es) |
DK (3) | DK3372584T5 (es) |
EA (4) | EA201892486A1 (es) |
ES (3) | ES2919951T3 (es) |
HR (3) | HRP20220750T1 (es) |
HU (2) | HUE042409T2 (es) |
IL (1) | IL252843A0 (es) |
LT (3) | LT3233803T (es) |
MA (1) | MA41200B1 (es) |
MD (1) | MD3233803T2 (es) |
ME (1) | ME03420B (es) |
MX (1) | MX2017008179A (es) |
NZ (1) | NZ732766A (es) |
PH (1) | PH12017501152A1 (es) |
PL (3) | PL3372584T3 (es) |
PT (3) | PT3233803T (es) |
RS (3) | RS61060B9 (es) |
SG (4) | SG11201704969QA (es) |
SI (3) | SI3233803T1 (es) |
TR (1) | TR201904739T4 (es) |
TW (4) | TWI683810B (es) |
UA (1) | UA123201C2 (es) |
WO (1) | WO2016100652A2 (es) |
ZA (1) | ZA201704877B (es) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA122404C2 (uk) * | 2014-12-19 | 2020-11-10 | Араґон Фармасьютікалз, Інк. | Способи одержання сполуки діарилтіогідантоїну |
MD3233803T2 (ro) * | 2014-12-19 | 2019-07-31 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Procedeu pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină |
CN108069869B (zh) * | 2016-11-09 | 2022-03-01 | 上海医药工业研究院 | 一种Apalutamide的制备方法及其中间体 |
TW201831461A (zh) * | 2017-01-18 | 2018-09-01 | 台灣神隆股份有限公司 | 製備阿帕魯醯胺的方法 |
US10364245B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-07-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
CN107501237B (zh) * | 2017-08-17 | 2022-03-22 | 上海西浦医药科技有限公司 | 一种Apalutamide的合成方法 |
CN108383749B (zh) * | 2018-01-30 | 2021-03-09 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 阿帕鲁胺的合成方法及其中间体 |
US10513504B2 (en) | 2018-03-08 | 2019-12-24 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof |
CN108314646B (zh) * | 2018-04-11 | 2021-03-19 | 武汉慧敏科技中心 | 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法 |
CN109651256A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-04-19 | 上海健康医学院 | 一种式(viii)的恩杂鲁胺的制备方法 |
CN110511207A (zh) * | 2019-06-17 | 2019-11-29 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用 |
CN110511206A (zh) * | 2019-06-17 | 2019-11-29 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用 |
EP4208451A1 (en) | 2020-09-04 | 2023-07-12 | Synthon B.V. | Improved process for preparation of apalutamide |
CN113402466B (zh) * | 2021-06-18 | 2022-08-16 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种阿帕鲁胺中间体及制备阿帕鲁胺的方法 |
CN113292535B (zh) * | 2021-06-18 | 2022-07-01 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法 |
CN115850233A (zh) * | 2021-09-24 | 2023-03-28 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种阿帕鲁胺的合成方法 |
CN115536634B (zh) * | 2022-10-17 | 2024-06-11 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种阿帕他胺的合成方法 |
CN117645572A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-03-05 | 奥锐特药业股份有限公司 | 恩扎卢胺及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
TWI263640B (en) * | 2001-12-19 | 2006-10-11 | Bristol Myers Squibb Co | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
PL3412290T3 (pl) * | 2006-03-27 | 2021-09-06 | The Regents Of The University Of California | Modulator receptora androgenowego do leczenia raka gruczołu krokowego i chorób związanych z receptorem androgenowym |
WO2008119015A2 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
AR071811A1 (es) * | 2008-05-16 | 2010-07-14 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de diazol como activadores de glucoquinasa |
CN102753533B (zh) * | 2009-12-11 | 2014-07-30 | 奥蒂福尼疗法有限公司 | 咪唑烷二酮衍生物 |
EA028869B1 (ru) * | 2010-02-16 | 2018-01-31 | Арагон Фармасьютикалс, Инк. | Модуляторы рецептора андрогенов и их применение |
KR101514659B1 (ko) * | 2010-02-24 | 2015-04-23 | 메디베이션 프로스테이트 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 | 디아릴티오히단토인 및 디아릴히단토인 화합물의 합성 방법 |
AU2012225038B2 (en) | 2011-03-10 | 2016-03-10 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor antagonists and uses thereof |
WO2013029338A1 (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
CN109731098A (zh) * | 2012-03-29 | 2019-05-10 | 桑加特公司 | 双阿司匹林交联聚乙二醇化血红蛋白 |
AU2014273618B2 (en) | 2013-05-29 | 2016-10-13 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Imidazole diketone compound and use thereof |
MD3233803T2 (ro) * | 2014-12-19 | 2019-07-31 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Procedeu pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină |
-
2015
- 2015-12-17 MD MDE20170208T patent/MD3233803T2/ro unknown
- 2015-12-17 MX MX2017008179A patent/MX2017008179A/es active IP Right Grant
- 2015-12-17 EA EA201892486A patent/EA201892486A1/ru unknown
- 2015-12-17 MA MA41200A patent/MA41200B1/fr unknown
- 2015-12-17 SI SI201530599T patent/SI3233803T1/sl unknown
- 2015-12-17 TR TR2019/04739T patent/TR201904739T4/tr unknown
- 2015-12-17 SG SG11201704969QA patent/SG11201704969QA/en unknown
- 2015-12-17 BR BR112017013113-7A patent/BR112017013113B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-17 SG SG10201912802XA patent/SG10201912802XA/en unknown
- 2015-12-17 HR HRP20220750TT patent/HRP20220750T1/hr unknown
- 2015-12-17 NZ NZ732766A patent/NZ732766A/en unknown
- 2015-12-17 ES ES18169895T patent/ES2919951T3/es active Active
- 2015-12-17 SG SG10201912811QA patent/SG10201912811QA/en unknown
- 2015-12-17 CA CA2970937A patent/CA2970937A1/en active Pending
- 2015-12-17 SG SG10201912805SA patent/SG10201912805SA/en unknown
- 2015-12-17 DK DK18169756.6T patent/DK3372584T5/da active
- 2015-12-17 PL PL18169756T patent/PL3372584T3/pl unknown
- 2015-12-17 PL PL18169895.2T patent/PL3372585T3/pl unknown
- 2015-12-17 WO PCT/US2015/066356 patent/WO2016100652A2/en active Application Filing
- 2015-12-17 ME MEP-2019-86A patent/ME03420B/me unknown
- 2015-12-17 LT LTEP15823875.8T patent/LT3233803T/lt unknown
- 2015-12-17 HU HUE15823875A patent/HUE042409T2/hu unknown
- 2015-12-17 RS RS20201378A patent/RS61060B9/sr unknown
- 2015-12-17 KR KR1020177019551A patent/KR102586059B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-17 PT PT15823875T patent/PT3233803T/pt unknown
- 2015-12-17 EP EP18169895.2A patent/EP3372585B1/en active Active
- 2015-12-17 US US14/973,089 patent/US9688655B2/en active Active
- 2015-12-17 EA EA201892487A patent/EA201892487A1/ru unknown
- 2015-12-17 JP JP2017532725A patent/JP6681902B2/ja active Active
- 2015-12-17 PT PT181697566T patent/PT3372584T/pt unknown
- 2015-12-17 AU AU2015364537A patent/AU2015364537B2/en active Active
- 2015-12-17 EP EP18169756.6A patent/EP3372584B9/en active Active
- 2015-12-17 HU HUE18169756A patent/HUE052475T2/hu unknown
- 2015-12-17 SI SI201531433T patent/SI3372584T1/sl unknown
- 2015-12-17 RS RS20220542A patent/RS63455B1/sr unknown
- 2015-12-17 LT LTEP18169756.6T patent/LT3372584T/lt unknown
- 2015-12-17 DK DK18169895.2T patent/DK3372585T3/da active
- 2015-12-17 ES ES15823875T patent/ES2718539T3/es active Active
- 2015-12-17 LT LTEP18169895.2T patent/LT3372585T/lt unknown
- 2015-12-17 ES ES18169756T patent/ES2827549T3/es active Active
- 2015-12-17 DK DK15823875.8T patent/DK3233803T3/en active
- 2015-12-17 EP EP15823875.8A patent/EP3233803B1/en active Active
- 2015-12-17 UA UAA201707588A patent/UA123201C2/uk unknown
- 2015-12-17 PT PT181698952T patent/PT3372585T/pt unknown
- 2015-12-17 CN CN201580069602.5A patent/CN107108507B/zh active Active
- 2015-12-17 SI SI201531848T patent/SI3372585T1/sl unknown
- 2015-12-17 EP EP18170050.1A patent/EP3372586A1/en not_active Withdrawn
- 2015-12-17 EA EA201791390A patent/EA201791390A1/ru unknown
- 2015-12-17 PL PL15823875T patent/PL3233803T3/pl unknown
- 2015-12-17 EA EA201892485A patent/EA201892485A1/ru unknown
- 2015-12-17 RS RS20190350A patent/RS58454B1/sr unknown
- 2015-12-18 TW TW104142692A patent/TWI683810B/zh active
- 2015-12-18 TW TW108131623A patent/TWI689494B/zh active
- 2015-12-18 TW TW108131622A patent/TWI703132B/zh active
- 2015-12-18 TW TW108146841A patent/TWI753336B/zh active
- 2015-12-21 AR ARP150104237A patent/AR103228A1/es unknown
-
2017
- 2017-06-12 IL IL252843A patent/IL252843A0/en unknown
- 2017-06-19 PH PH12017501152A patent/PH12017501152A1/en unknown
- 2017-07-18 ZA ZA2017/04877A patent/ZA201704877B/en unknown
-
2019
- 2019-03-19 HR HRP20190540TT patent/HRP20190540T1/hr unknown
- 2019-04-10 CY CY20191100400T patent/CY1121684T1/el unknown
-
2020
- 2020-03-24 JP JP2020052658A patent/JP6903785B2/ja active Active
- 2020-11-02 CY CY20201101031T patent/CY1123611T1/el unknown
- 2020-11-20 HR HRP20201847TT patent/HRP20201847T2/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2827549T3 (es) | Proceso para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoina | |
CA3079019C (en) | Process for the preparation of 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile | |
TWI658042B (zh) | 雜環化合物的合成 | |
CA3210320A1 (en) | Synthesis of a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
ES2719616T3 (es) | Procesos para preparar un compuesto de diariltiohidantoína | |
KR20170082563A (ko) | 코판리십 및 그의 디히드로클로라이드 염의 합성 | |
EP3421456A1 (en) | New route of synthesis for opicapone | |
ES2753374T3 (es) | Método de preparación de (1,2,4)-triazolo(4,3-a)piridinas | |
TWI617562B (zh) | 用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法 | |
US20160176844A1 (en) | Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound | |
EP4229054A1 (en) | Process for the preparation of 1-methyl-6-[6-r2-5-methyl-8-(methylamino)-4-[ (3as,6as)-5-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrol-1-yl]-9h-pyrido[2,3-b]indol-3-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride |