KR20230137364A - 염 결정 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 유리 염기 및 염 결정, 이를 포함하는 조성물 및 이러한 유리 염기 및 염 결정의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

염 결정
본 개시내용은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 산 부가 염 및 염 결정, 이를 포함하는 조성물 및, 상기 염 및 염 결정의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
화합물 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온은 WO 2014/151409에 개시되어 있다. 상기 화합물은 포스포디에스테라제 1(PDE 1)을 발현시키는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수준을 특징으로 하는 질환, 신경변성 질환, 정신 장애, 순환계 및 심혈관계 장애, 호흡계 및 염증 장애, 프로게스테론-신호의 향상에 의하여 완화될 수 있는 질환, 예컨대 여성 성 기능장애, 외상성 뇌 손상 또는 감소된 도파민 D1 수용체-신호 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 효력이 있으며, 이에 유용한 선택적인 PDE1 억제제인 것으로 밝혀졌다. 질환의 리스트는 예시를 위한 것이며, 모든 것을 망라하지는 않는다.
공보 WO 2014/151409에는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온은 개시되어 있지만, 특정한 안정성 또는 원하는 성질을 갖는 구체적인 염은 제시되어 있지 않다. 다수의 약학 화합물은 약물의 안전성, 용해성, 생체이용률 또는 약물동력학(흡수, 분포, 대사, 배설 등) 및/또는 생물학적 동등성이 변동될 수 있는 상이한 물리적 형태(예, 상이한 결정질, 비정질, 다형태, 수화물 또는 용매화물 형태의 액체 또는 고체)로 존재할 수 있으므로, 최적의 물리적 형태(예, 고체, 액체, 결정질, 수화물, 용매화물, 비정질 또는 다형태 형태의 유리 염기 또는 염)의 약학적 화합물을 식별하기 위하여 약학 개발에서 매우 중요하다.
제1의 측면에서, 본 개시내용은 결정질 형태의 화합물 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 유리 염기("화합물 A")[유리 염기 결정 1]에 관한 것이다. 이들 유리 염기 결정은 안정하며, 특히 상기 화합물 A의 염 결정, 예를 들면 숙시네이트, 아디페이트 및/또는 시트레이트 염 결정의 제조에서 이롭다. 그러므로, 제1의 측면에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
1.1 유리 염기 결정이 비-용매화물 형태로 존재하는 유리 염기 결정 1.
1.2 유리 염기 결정이 용매화물 형태로 존재하는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.3 유리 염기 결정이 알콜과의 용매화물 형태로 존재하는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.4 유리 염기 결정이 메탄올, 에탄올, 프로판올(예, n-프로판올 또는 이소프로판올) 또는 부탄올(예, n-부탄올)과의 용매화물 형태로 존재하는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.5 유리 염기 결정이 비-수화물 또는 수화물 형태로 존재하는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.6 유리 염기 결정이 9.3, 14.0, 14.7, 17.3, 17.9, 18.7, 21.2, 23.2, 23.3 및 23.7°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 여기서 XRPD 패턴은 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.7 유리 염기 결정이 9.3, 14.0, 23.2, 23.3 및 23.7°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 여기서 XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.8 유리 염기 결정이 하기 표 1에 제시된 것으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 임의의 상기 유리 염기 결정:
Figure pct00001
여기서 XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정된다.
1.9 상기 유리 염기 결정이 9.53, 6.33, 6.02, 5.11, 4.95, 4.74, 4.19, 3.83, 3.82, 3.79 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.10 상기 유리 염기 결정이 9.53, 6.33, 3.83, 3.82, 3.79 Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.11 상기 유리 염기 결정이 도 1에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.12 상기 유리 염기 결정이 약 195℃-196℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.13 결정이 도 2에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.14 상기 결정이 도 3에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타내는 임의의 상기 유리 염기 결정.
1.15 결정이 소판 형상을 갖는 임의의 상기 유리 염기 결정.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 특정한 산을 사용한 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온("화합물 A")의 안정한 산 부가 염, 예를 들면 결정질 산 부가 염의 결정에 관한 것이다. 그러한 염 결정은 각종 및 다양한 유형의 생약 제제의 제조에서 특히 이롭다. 그러므로, 제1의 측면에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
1.1 예를 들면 시트레이트, 아디페이트, 타르트레이트(예, L-타르트레이트), 말레이트, 숙시네이트, 글루코네이트(예, D-글루코네이트), 말레에이트, 푸마레이트, 아스파르테이트(예, L-아스파르테이트), 히푸레이트, 세바케이트, 글리콜레이트, 갈락타레이트, 벤조에이트, 파모에이트, 옥살레이트 및 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 산 부가 염 형태의 화합물 A.
1.2 포뮬라 1.1에 있어서, 염이 숙시네이트 염인 염.
1.3 포뮬라 1.1 또는 1.2에 있어서, 염이 1:1(즉, 모노-숙시네이트 염) 또는 2:1의 유리 염기 대 숙신산 몰비를 갖는 숙시네이트 염인 염.
1.4 포뮬라 1.1에 있어서, 염이 시트레이트 염인 염.
1.5 포뮬라 1.1에 있어서, 염이 아디페이트 염인 염.
1.6 포뮬라 1.1에 있어서, 염이 타르트레이트(예, L-타르트레이트) 염인 염.
1.7 포뮬라 1.1에 있어서, 염이 말레이트(예, L-말레이트) 염인 염.
1.8 포뮬라 1.1에 있어서, 염이 글루코네이트(예, D-글루코네이트) 염인 염.
임의의 포뮬라 1.1-1.8에 의한 염은 본원의 개시내용의 염(들)으로 지칭된다.
또한, 놀랍게도 본 개시내용의 특정한 염은 결정질 형태로 존재하므로, 생약 및/또는 치료적 용도에 바람직한 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
1.9 포뮬라 1.1-1.8 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태인 염(이하, "염 결정").
1.10 포뮬라 1.9에 있어서, 염이 숙시네이트 염인 염 결정.
1.11 포뮬라 1.9-1.10에 있어서, 염이 1:1(즉, 모노-숙시네이트 염) 또는 2:1의 유리 염기 대 숙신산 몰비를 갖는 숙시네이트 염인 염 결정.
1.12 포뮬라 1.9-1.11에 있어서, 염이 모노-숙시네이트 염인 염 결정.
1.13 포뮬라 1.9-1.12에 있어서, 상기 염 결정이 판형 모폴로지를 갖는 염 결정.
1.14 포뮬라 1.9-1.13 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 7.8, 8.2, 11.6, 14.5, 16.5, 18.6, 19.7, 20.4, 20.6, 22.1, 23.3, 24.8, 26.0 및 28.5°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.15 포뮬라 1.9-1.14 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 7.8, 8.2, 11.6, 16.5 및 20.4°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.16 포뮬라 1.9-1.15 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 하기 표 2에 제시된 것으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정:
Figure pct00002
Figure pct00003
여기서 XRPD 패턴은 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정된다.
1.17 포뮬라 1.9-1.16 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 11.37, 10.77, 7.62, 6.09, 5.38, 4.77, 4.50, 4.36, 4.31, 4.02, 3.81, 3.59, 3.43 및 3.13 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.18 포뮬라 1.9-1.17 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 11.37, 10.77, 7.62, 5.38 및 4.36 Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.19 포뮬라 1.9-1.18 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬라 1.16의 표 2에 제시된 것으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.20 포뮬라 1.9-1.19 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬라 1.16의 표 2에 제시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.21 포뮬라 1.9-1.20 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 4에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.22 포뮬라 1.9-1.21 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 177℃-178℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.23 포뮬라 1.9-1.22 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 5에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.24 포뮬라 1.9-1.23 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 6에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.25 포뮬라 1.9-1.24 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 에탄올 중의 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 유리 염기 결정을 숙신산과 반응시켜 생성되는 염 결정.
1.26 포뮬라 1.9에 있어서, 염이 시트레이트 염인 염 결정.
1.27 포뮬라 1.26에 있어서, 염이 모노-시트레이트 염인 염 결정.
1.28 포뮬라 1.26-1.27 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 5.9, 7.0, 7.8, 8.8, 11.7, 11.9, 13.2, 13.8, 14.4, 15.7, 16.1, 16.3, 16.8, 18.1, 19.0, 19.9, 20.2, 20.7, 21.0, 21.3, 22.4, 23.6, 24.9, 25.3 및 27.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.29 포뮬라 1.26-1.28 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 5.9, 7.0, 7.8, 8.8, 11.7, 11.9, 14.4, 15.6, 16.1, 16.8, 18.1, 19.0, 21.0 및 24.9°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.30 포뮬라 1.26-1.29 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 5.9, 7.0, 8.8, 16.1 및 16.8°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.31 포뮬라 1.26-1.30 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 하기 표 3에 제시된 것으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정:
Figure pct00004
여기서 XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정된다.
1.32 포뮬라 1.26-1.31 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 14.97, 12.67, 11.33, 10.08, 7.59, 7.41, 6.72, 6.41, 6.14, 5.67, 5.48, 5.42, 5.27, 4.90, 4.67, 4.47, 4.39, 4.29, 4.22, 4.18, 3.97, 3.76, 3.57, 3.51 및 3.27 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.33 포뮬라 1.26-1.31 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 14.97, 12.67, 11.33, 10.08, 7.59, 7.41, 6.14, 5.67, 5.48, 5.27, 4.90, 4.67, 4.22 및 3.57 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.34 포뮬라 1.26-1.31 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 14.97, 12.67, 10.08, 5.48 및 5.27 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.35 포뮬라 1.26-1.34 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬라 1.31의 표 3에 제시된 것으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.36 포뮬라 1.26-1.35 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬라 1.31의 표 3에 제시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.37 포뮬라 1.26-1.36 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 7에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.38 포뮬라 1.26-1.37 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 142℃-144℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.39 포뮬라 1.26-1.37 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 8에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.40 포뮬라 1.26-1.39 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 9에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.41 포뮬라 1.26-1.40 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 아세톤 중의 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 유리 염기 결정을 시트르산과 반응시켜 생성되는 염 결정.
1.42 포뮬라 1.9에 있어서, 염이 아디페이트 염인 염 결정.
1.43 포뮬라 1.42에 있어서, 염 결정이 5.4, 6.4, 7.1, 9.6, 10.9, 14.2, 15.5, 15.7, 16.1, 16.5, 17.9, 20.8, 21.8, 22.4, 23.9, 24.7, 26.3 및 27.8°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.44 포뮬라 1.42-1.43 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 5.4, 6.4, 7.1, 9.6, 10.9, 16.1, 16.45, 17.9, 23.9 및 24.7°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.45 포뮬라 1.42-1.44 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 5.4, 6.4, 9.6, 16.5 및 24.7°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 염 결정.
1.46 포뮬라 1.42-1.45 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 하기 표 4에 제시된 것으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정:
Figure pct00005
여기서 XRPD 패턴은 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정된다.
1.47 포뮬라 1.42-1.46 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 16.23, 13.72, 12.49, 9.18, 8.10, 6.23, 5.70, 5.65, 5.50, 5.38, 4.94, 4.26, 4.08, 3.96, 3.72, 3.60, 3.38 및 3.21 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.48 포뮬라 1.42-1.46 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 16.23, 13.72, 12.49, 9.18, 8.10, 5.50, 5.38, 4.94, 3.72 및 3.60 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.49 포뮬라 1.42-1.46 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 16.23, 13.72, 9.18, 5.38 및 3.60 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.50 포뮬라 1.42-1.49 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬라 1.46의 표 4에 제시된 것으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.51 포뮬라 1.42-1.50 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬라 1.46의 표 4에 제시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.52 포뮬라 1.42-1.51 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 10에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.53 포뮬라 1.42-1.52 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 170℃-172℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.54 포뮬라 1.42-1.53 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 11에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.55 포뮬라 1.42-1.54 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 용매(예, 에탄올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트) 중의 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 유리 염기 결정을 아디프산과 반응시켜 생성되는 염 결정.
1.56 포뮬라 1.9에 있어서, 염이 말레이트 염인 염 결정.
1.57 포뮬라 1.56에 있어서, 염이 L-말레이트 염인 염 결정.
1.58 포뮬라 1.56-1.57 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 12에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.59 포뮬라 1.56-1.58 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 214℃-215℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.60 포뮬라 1.56-1.59 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 13에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.61 포뮬라 1.9에 있어서, 염이 타르트레이트 염인 염 결정.
1.62 포뮬라 1.61에 있어서, 염이 L-타르트레이트 염인 염 결정.
1.63 포뮬라 1.61-1.62 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 14에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.64 포뮬라 1.61-1.63 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 240℃-242℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.65 포뮬라 1.61-1.64 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 15에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.66 포뮬라 1.9에 있어서, 염이 글루코네이트 염인 염 결정.
1.67 포뮬라 1.66에 있어서, 염이 D-글루코네이트 염인 염 결정.
1.68 포뮬라 1.66-1.67 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 16에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 염 결정.
1.69 포뮬라 1.66-1.68 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 195℃-196℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.70 포뮬라 1.66-1.69 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 17에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 염 결정.
1.71 상기 포뮬라들 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 단결정 형태로 존재하며, 임의의 기타 형태가 없거나 또는 실질적으로 없으며, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 비정질 형태인 염 결정.
1.72 상기 포뮬라들 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 단결정 형태로 존재하며, 임의의 기타 형태가 없거나 또는 실질적으로 없으며, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 기타 결정 형태인 염 결정.
1.73 상기 포뮬라들 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 단결정 형태로 존재하며, 임의의 기타 형태가 없거나 또는 실질적으로 없으며, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 비정질 및 기타 결정 형태인 염 결정.
1.74 임의의 방법 1(이하 참조) 또는 임의의 실시예 1-6에 기재되거나 또는 유사하게 기재된 임의의 방법에 의하여 제조된 상기 포뮬라들 중 어느 하나에 따른 염 결정.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 또한 용매 중에서 유리 염기 형태의 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온("화합물 A")을 산과 반응시키는 단계 및 얻은 염을 단리시키는 단계를 포함하는, 특정한 산을 사용한 화합물 A의 안정한 산 부가 염, 예를 들면 결정질 산 부가 염의 제조 방법[방법 1]를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
1.1 산이 시트르산, 아디프산, 타르타르산(예, L-타르타르산), 말산, 숙신산, 글루콘산(예, D-글루콘산), 말레산, 푸마르산, 아스파르트산(예, L-아스파르트산), 히푸르산, 세바스산, 글리콜산, 갈락타르산, 벤조산, 파모산, 옥살산 및 말론산으로부터 선택되는 방법 1.
1.2 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 용매가 알콜(예, 메탄올 및/또는 에탄올), 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트 및/또는 톨루엔인 방법.
1.3 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(화합물 A)이 결정질 형태로 존재하는 방법.
1.4 방법 1.3에 있어서, 화합물 A가 비-용매화물 형태로 존재하는 방법.
1.5 방법 1.1-1.3 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 용매화물 형태로 존재하는 방법.
1.6 방법 1.5에 있어서, 화합물 A가 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올(예, n-프로판올 또는 이소프로판올) 또는 부탄올(예, n-부탄올))과의 용매화물 형태로 존재하는 방법.
1.7 방법 1.3-1.6 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 메탄올, 에탄올, 프로판올(예, n-프로판올 또는 이소프로판올) 또는 부탄올(예, n-부탄올)과의 용매화물 형태로 존재하는 방법.
1.8 방법 1.3-1.7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 비-수화물 또는 수화물 형태로 존재하는 방법.
1.9 방법 1.3-1.8 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 도 1에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 방법.
1.10 방법 1.3-1.9 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 약 195℃-196℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 방법.
1.11 방법 1.3-1.10 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 도 2에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 방법.
1.12 방법 1.3-1.11 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 소판 형상을 갖는 방법.
1.13 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 산이 화합물 A에 대하여 약 2 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
1.14 방법 1.1-1.12 중 어느 하나에 있어서, 산이 화합물 A에 대하여 약 1 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
1.15 방법 1.1-1.12 중 어느 하나에 있어서, 산이 화합물 A에 대하여 약 0.5 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
1.16 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 산이 수성, 수화물 또는 결정질 형태로 존재하는 방법.
1.17 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 산이 숙신산인 방법.
1.18 방법 1.17에 있어서, 용매가 알콜인 방법.
1.19 방법 1.17-1.18 중 어느 하나에 있어서, 용매가 에탄올인 방법.
1.20 방법 1.17-1.19 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 에탄올 중에 용해되는 방법.
1.21 방법 1.17-1.20 중 어느 하나에 있어서, 에탄올 중의 화합물 A의 용액을 고온으로(예, 약 65℃ 내지 약 70℃, 예를 들면 약 67℃의 온도로, 예를 들면 모든 고체가 용해될 때까지) 추가로 가열하는 방법.
1.22 방법 1.17-1.21 중 어느 하나에 있어서, 숙신산을 에탄올 중에 용해시키는 방법.
1.23 방법 1.17-1.18 중 어느 하나에 있어서, 용매 중의 화합물 A 및 산의 혼합물을 약 75℃ 내지 약 80℃(예, 약 78℃)로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
1.24 방법 1.1-1.16 중 어느 하나에 있어서, 산이 시트르산인 방법.
1.25 방법 1.24에 있어서, 용매가 아세톤인 방법.
1.26 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 반응 혼합물을 씨딩(seeding)하는 임의적인 단계를 추가로 포함하는 방법.
1.27 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 반응 혼합물/용액을 임의로 초음파 처리하는 방법.
1.28 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 그리하여 얻은 결정을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
1.29 상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 그리하여 얻은 결정을 (예를 들어, 오븐 내에서 약 45℃에서, 진공에 의하여 또는 이들의 조합에 의하여) 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
1.30 방법 1.1-1.16 중 어느 하나에 있어서, 산이 아디프산인 방법.
1.31 방법 1.30에 있어서, 용매가 에탄올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트인 방법.
1.32 방법 1.30 또는 1.31에 있어서, 생성된 용액을 약 50℃로 가열하는 방법.
환자, 예를 들면 하기 장애로부터 선택된 장애를 앓고 있는 사람의 예방 또는 치료를 위한 방법[방법 2]으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 임의의 유리 염기 결정 1(이하 참조) 또는 염 결정 1(이하 참조)에 의한 산 부가 염 형태의 (a) 화합물 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
A. 파킨슨병, 하지 불안, 진전, 운동이상증, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 약물 유발 운동 장애를 포함한 신경변성 질환;
B. 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 양극성 장애, 불안, 수면 장애, 예를 들면 기면증, 인지 장애, 예를 들면 조현병, 치매, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단 및 약물 중독의 인지 장애를 포함한 정신 장애;
C. 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 번호 PCT/US2014/16741에 기재된 바와 같은 심혈관 질환 및 관련 장애를 포함한 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압, 예를 들면 폐 동맥 고혈압 및 성 기능장애를 포함한 순환계 및 심혈관 장애;
D. 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 알러지성 비염뿐만 아니라, 자가면역 및 염증 질환을 포함한 호흡계 및 염증 장애;
E. 프로게스테론-신호의 향상에 의하여 완화될 수 있는 질환, 예컨대 여성 성 기능장애;
F. 정신병, 녹내장 또는 상승된 안압과 같은 질환 또는 장애;
G. 외상성 뇌 손상;
H. 암 또는 종양, 예를 들면 뇌종양, 신경아교종(예, 뇌실막종, 성상세포종, 핍지교종, 뇌 줄기 신경아교종, 시신경 신경아교종, 또는 혼합 신경아교종, 예를 들면 핍지교성상세포종), 성상세포종(예, 다형 교모세포종), 골육종, 흑색종, 백혈병, 신경모세포종 또는 백혈병;
I. 신장병, 예를 들면 신장 섬유증, 만성 신장 질환, 신부전, 사구체경화증 및 신장염;
J. PDE1을 발현시키는 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는
K. 감소된 도파민 D1 수용체 신호 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태.
2.1 예를 들면 방법 2에 기재된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 약제로서 사용하기 위한 임의의 유리 염기 결정 1(이하 참조) 또는 염 결정 1(이하 참조)을 포함하는 약학 조성물.
도 1은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 유리 염기 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 유리 염기 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계를 도시한다.
도 3은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 유리 염기 결정의 열중량 분석(TGA) 온도기록계를 도시한다.
도 4는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 숙시네이트 염 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 숙시네이트 염 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계 패턴을 도시한다.
도 6은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 숙시네이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 온도기록계 패턴을 도시한다.
도 7은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 시트레이트 염 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 시트레이트 염 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계를 도시한다.
도 9는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 시트레이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 온도기록계를 도시한다.
도 10은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 아디페이트 염 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 11은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 아디페이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계 패턴을 도시한다.
도 12는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 말레이트 염 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 말레이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계 패턴을 도시한다.
도 14는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 타르트레이트 염 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 타르트레이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계 패턴을 도시한다.
도 16은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 글루코네이트 염 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 17은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 글루코네이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계 패턴을 도시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결정" 또는 "결정들" 또는 "결정질(crystalline)" 또는 "결정질(crystallinic)"은 고정 격자 배열에서 분자, 원자 또는 이온의 짧거나 또는 긴 범위 차수를 갖는 임의의 고체를 지칭한다. 본 개시내용의 염 결정은 단결정 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 개시내용의 염 결정은 삼사정계, 단사정계, 사방정계, 정방정계, 능면정계, 육방정계 또는 입방체 결정 형태 또는 그의 혼합으로 존재할 수 있다. 특히, 본 개시내용의 염 결정은 건조 결정질 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 염 결정은 침상 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 염 결정은 판형 형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 염 결정은 실질적으로 기타 형태가 없는, 예를 들면 비정질 또는 기타 결정 형태가 없다.
용어 기타 결정 형태"가 실질적으로 없는"은 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 기타 형태 또는 기타 결정 형태, 예를 들면 비정질 또는 기타 결정 형태를 지칭한다.
용어 "지배적인" 또는 "실질적으로 전적으로 단일 형태로"는 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 기타 결정 형태, 예를 들면 비정질 또는 기타 결정 형태를 지칭한다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 결정은 예를 들면 용매화물 형태로 미량의 용매 또는 예를 들면 수화물 형태로 미량의 물을 함유할 수 있다. 바람직하게는 본 개시내용의 염 결정은 비-용매화물 형태로 존재한다. 바람직하게는, 본 개시내용의 결정은 비-용매화물 및 비-수화물 형태로 존재한다.
본 개시내용의 염 결정은 1 대 1, 1 대 0.5 또는 1 대 >1, 예를 들면 1 대 1.3 또는 1 대 2 등의 유리 염기 대 산의 비를 가질 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 숙시네이트 염 결정은 1 몰 당량의 유리 염기 대 1 몰 당량의 숙신산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 개시내용의 숙시네이트 염 결정은 1 몰 당량의 유리 염기 대 1 몰 당량의 숙신산을 포함하며, 여기서 산은 2가산, 예컨대 푸마르산 또는 타르타르산이며, 유리 염기 대 산의 비는 예를 들면 헤미-푸마레이트 또는 헤미-타르트레이트 염을 형성하기 위하여 1 몰 당량의 유리 염기 대 0.5 당량의 2가산일 수 있다.
용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 결정질 고체 부가물을 지칭한다. 그러므로, 본원에서 용어 "비-용매화물" 형태는 본 개시내용의 결정 구조 내에 용매 분자가 없거나 또는 실질적으로 없는 염 결정을 지칭한다. 유사하게, 본원에서 용어 "비-수화물" 형태는 본 개시내용의 결정 구조 내에 물 분자가 없거나 또는 실질적으로 없는 염 결정을 지칭한다.
용어 "비정질" 형태는 구별 가능한 결정 격자를 갖지 않으며, 분자의 불규칙 배열의 고체를 지칭한다.
본 개시내용의 결정의 결정화도 또는 모폴로지는 단결정 X선 회절, X선 분말 회절, 편광 광학 현미경, 열적 현미경, 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 흡착 분광법 및 라만 분광법을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 용매화물 또는 수화물 또는 그의 부족의 특징화는 또한 DSC 및/또는 TGA에 의하여 측정될 수 있다.
주어진 샘플의 X선 분말 회절 패턴 또는 시차 주사 열량계 패턴은 사용된 기기, 시간 및 측정시 샘플의 온도 및 표준 실험 오차에 의존하여 약간 변동될 수 있다(표준 편차). 그러므로, 표 또는 도면에서 본원에 명시한 바와 같은 온도 또는 2θ 값, d-간격 값, 높이 및 상대 강도는 허용 가능한 수준의 편차를 가질 것이다. 예를 들면, 상기 값은 예를 들면 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 또는 1%의 허용 가능한 편차를 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 결정의 XRPD 패턴의 2θ 값 또는 d-간격 값은 ±0.2° 및/또는 ±0.2 Å의 허용 가능한 편차를 가질 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 결정의 XRPD 패턴은 해당 기술분야의 기술자가 인지하는 바와 같은 특징적인 피크에 의하여 확인될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 결정은 본원에 명시된 XRPD 패턴에서 명시된 바와 같은 예를 들면 적어도 5개의 특징적인 피크, 예를 들면 적어도 3개 또는 적어도 5개의 피크, 예를 들면 적어도 3개 또는 적어도 5개의 2θ 값 및/또는 적어도 3개 또는 적어도 5개의 d-간격 값에 의하여 확인될 수 있다. 그러므로, 임의의 표에 명시되거나 또는 임의의 도면에 도시된 용어 "~에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은"은 표/도면에 명시된 바와 같은 주요한 또는 특징적인 피크를 갖는 XRPD를 갖는 임의의 결정을 지칭한다.
수치 값 앞의 용어 "약"은 해당 값의 수치값 그 자체±20%, ±15%, ±10%, 바람직하게는 ±5%, 바람직하게는 ±3%, 바람직하게는 ±2%, 바람직하게는 ±1%를 지칭한다. 온도 지칭시 용어 약은 온도 값 그 자체와 지칭 온도의 ±10℃, 바람직하게는 ±5℃, 바람직하게는 ±3℃를 지칭한다. 또 다른 예에서, 2θ 각도값의 지칭시 용어 "약"은 수치 2θ 각도값 그 자체와 지칭 2θ 각도값의 수치의 ±0.2°를 지칭한다. 또 다른 예에서, d-간격 값 지칭시 용어 "약"은 수치 2θ 각도값 그 자체와 지칭 d-간격 값의 ±0.2 Å를 지칭한다.
본 개시내용의 결정은 선택성 PDE1 억제제이다. 그러므로, 본 개시내용의 결정은 예를 들면 그 내용이 각각 본원에 참조로 전문이 포함되는 WO 2014/151409, WO 2018/049417, WO 2019/227004, WO 2019/152697, WO 2009/075784, WO 2010/132127, WO 2006/133261 및 WO 2011/153129에 명시된 바와 같은 PDE1 관련 장애의 치료에 유용하다.
용어 "환자"는 사람 및 비사람을 포함한다. 한 실시양태에서, 환자는 사람이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 사람이 아닌 것이다.
실시예 1 - 숙시네이트 염 결정의 제조
본 개시내용의 숙시네이트 염 결정은 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 환류 응축기, 오버헤드 교반기 및 온도 프로브를 갖는 20 L 둥근 바닥 플라스크 내에서 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(776.00 g, 1 Eq, 1.6851 mol)을 7.5 L의 무수 에탄올 중에 현탁시켰다. 혼합물을 67℃(내부)로 가열하고, 현탁액에 숙신산(200.00 g, 1.0051 Eq, 1.6936 mol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 현탁액은 용해되기 시작하였다. 반응 혼합물을 78℃로 가열하고, 15분 후 맑은 오렌지색/적색 용액을 생성하였다. 반응을 P3 필터 상에서 고온 여과시켜 용해되지 않은 입자를 제거하였다. 그 후, 혼합물을 씨딩하고, 실온으로 냉각되도록 방치하고, 결정화를 위하여 48시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 P2 필터 상에서 여과하고, 500 mL의 EtOH로 2회 헹구었다. 고체를 수집하고, 순환식 오븐 내에서 45℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 수율: 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 숙시네이트(804.8 g, 82.54%). 재결정화는 추가적인 110 g의 물질을 산출하였다.
3 L 둥근 바닥 플라스크에 1차 결정화로부터 얻은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 숙시네이트(745.0 g, 1 Eq, 1.288 mol) 및 재결정화로부터 얻은 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 숙시네이트(110.0 g, 0.1477 Eq, 190.1 mmol)를 로딩하였다. 플라스크에 에탄올(1.0 L)을 첨가하고, 슬러리를 1시간 동안 회전 증발기 상에서 65℃에서 교반하여 균질한 현탁액을 얻었다. 수조 온도를 50℃로 조절하고, 에탄올을 감압 하에서 제거(220 mbar에서 시작하여 25 mbar까지 증류시킴)하여 건조시켰다. 나머지 고체(젖은 중량: 909.5 g)를 트레이에 옮기고, 이를 순환식 오븐 내에서 45℃에서 5 일 동안 건조시켰다. 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 숙시네이트(845.5 g, 1.461 mol, 98.89 %)를 회백색 고체로서 얻었다.
숙시네이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 유사하게 얻는다. 결과를 도 4에 도시한다. X선 분말 회절 실험은 브루커(Bruker) AXS D8 디스커버 HTS를 사용하여 수행한다. 40 ㎸, 40 ㎃에서 Cu 애노드 사용함; 괴벨(Gobel) 미러, 선 광학. 검출기: 수광 슬릿 2.95° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 링스아이(LYNXEYE) XE. 측정 조건: 스캔 범위 2 - 45° 2θ, 1s/스텝, 0.005°/스텝 및 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 로그함.
숙시네이트 염 결정의 XRPD 패턴을 도 4에 도시하며, 하기 명시된 바와 같은 피크를 갖는다:
Figure pct00006
Figure pct00007
숙시네이트 염 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, DSC는 도 5에 도시한다. DSC 연구는 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC1 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 1 - 8 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후 10℃/min으로 20℃에서 350℃까지 가열하고, 350℃에서 1분 동안 유지한다. 40 ml/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다. 열분석도에는 보정을 적용하지 않는다.
숙시네이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) & 시차 주사 열량계(DSC)는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, 도 6에 도시한다. TGA/DSC 연구는 34-위치 오토 샘플러를 갖는 메틀러 톨레도 TGA/DSC-01/03 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 5 - 10 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후 10℃/min로 20℃에서 350℃까지 가열한다. 40 ml/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다.
숙시네이트 염 결정은 특히 안정하며, 우수한 용해도, 낮은 흡습성, 단일 용융 이벤트, 정의 가능한 화학량론을 가지며, 판형 모폴로지를 가지며, 비-용매화물, 비-수화물이며, 이 모두는 생약 제제에 바람직한 성질이다.
화합물 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 제조 방법은 일반적으로 WO 2014/151409에 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 상기 화합물은 또한 하기 반응식에서 요약된 바와 같이 또는 유사하게 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00008
특히, 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온은 하기 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
2-(4- 아세틸벤질 )-3-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5,7,7- 트리메틸 -7,8- 디히드로 -2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 제조
2-(4- 브로모벤질 )-7-(4-메톡시벤질)-5- 메틸 -2,7- 디히드로 -4H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6(5H)-디온(3)
Figure pct00009
깨끗한 70 L 반응기에 DMAc(10 L)를 첨가하고, 교반(137 rpm) 하에서 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2,7-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H)-디온(1,477 g, 1 Eq, 5.159 mol), 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(1,292 g, 1.002 Eq, 5.169 mol) 및 탄산칼륨(713.0 g, 1 Eq, 5.159 mol)을 질소 하에서 첨가하였다. 반응기 내부를 헹구기 위하여 DMAc(2.5 L)를 첨가하였다. 혼합물(현탁액)을 50℃로 가온시키고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. IPC(LC-MS에 의함)는 완전 전환을 나타냈다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 짙은 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 반응기로부터 워크업 용기로 흡인시켰다. 반응 혼합물에 물(35 L)을 고속 교반(320 rpm)에서 첨가하였다. 현탁액을 2개의 커다란 뷰흐너(Buchner) 깔때기 상에서 여과하고, 물(2×2 L 각각)로 세정하고, 오븐 내에서 45℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 물질을 계량하였다: 3,222 g(>100% 수율). 배취를 분할하였다: 120 g을 작은 회전증발기에서 건조시키고, 45℃에서 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 커다란 배취를 커다란 회전증발기 상에서 건조시키고, 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 수율 작은 배취: 81.6 g(3%). 수율 커다란 배취: 2,276 g(96%).
2-(4- 브로모벤질 )-5- 메틸 -2,7- 디히드로 -4H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6(5H)-디온
Figure pct00010
20 L 반응기 용기에 2-(4-브로모벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2,7-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H)-디온(2,276 g, 1 Eq, 4.999 mol)을 채웠다. 기계 교반 하에서 2,2,2-트리플루오로아세트산(10 ㎏, 6.7 L, 18 Eq, 88 mol)을 첨가하고, 혼합물을 모두 용해될 때까지 교반하였다. Tend = 25℃. 트리플루오로메탄술폰산(2,251 g, 3.001 Eq, 15.00 mol)을 적가하였다. 발열 효과가 나타났다. Tmax = 43.4℃. 적자색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 추가적인 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 70 L 반응기 용기로 옮기고, 15℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(20 L)을 적하 깔때기로 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 적색 현탁액을 10 L 탱크에서 수집하였다. 반응기를 물 중의 28% 암모니아(21 L) 및 아세토니트릴(10 L)의 혼합물로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 10 L 탱크로부터의 반응 혼합물을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물(황색 현탁액)을 30분 동안 교반하고, 8 L P2 유리 필터 상에서 여과하고, 아세토니트릴/물(1:1; 10 L)로 세정하였다. 황색 고체를 에틸 아세테이트(10 L) 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(3.5 L)로 세정하였다. 고체를 45℃에서 건조시켰다. 수율: 2-(4-브로모벤질)-5-메틸-2,7-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H)-디온(1437 g, 4.288 mol, 85.79 %) 백색/황갈색 고체.
2-(4- 브로모벤질 )-5,7,7- 트리메틸 -7,8- 디히드로 -2H- 이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e] 피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00011
교반기 및 온도 프로브가 장착된 20 L 플라스크를 질소 대기 하에서 셋팅하고, 히트 건으로 가온시켜 물을 제거하였다. DMF(4 L)를 첨가하고, 교반 하에서 2-(4-브로모벤질)-5-메틸-2,7-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H)-디온(736.0 g, 1 Eq, 2.196 mol)을 첨가하였다. 현탁액이 형성되었다. 깔때기를 DMF(200 mL)로 헹구었다. ((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1,166 g, 1.201 Eq, 2.636 mol)를 첨가하고, 깔때기를 DMF(200 mL)로 헹구었다. 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀(401.2 g, 1.2 Eq, 2.635 mol)(100 mL 비이커 내에서 계량하고, DMF(600 mL)로 헹굼)을 첨가하였다. 현탁액은 맑은 갈색 용액이 되었으며, 발열 효과가 나타났다: T0=19.6℃; Tmax=29.7℃. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 따뜻한 물 중의 밀폐된 병 내에서 용융시킨 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(822.1 g, 4.2 Eq, 9.223 mol)을 첨가하고, 혼합물은 작은 흡열 효과를 생성하였다. 용기를 60℃로 가온시키고, 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 염(ice salt)으로 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(1810 g, 6.929 Eq, 15.22 mol)를 적가하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 담갈색 현탁액이 형성되었다. 첨가 후 1시간 동안 교반하였다.
상기 단계는 대안적으로 하기와 같이 수행할 수 있다. 기계 교반이 장착된 50 L 추출 용기에 24 L 얼음/물 및 7 L 25% 암모니아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반(120 rpm) 하에서 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 첨가 중에 혼합물을 저온(<15℃)으로 유지하기 위하여 얼음을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 에틸 아세테이트(1×3 L: 추출 용기 바닥에서 끈적거리는 고체; 1×10 L, 1×5 L)를 첨가한 후, 유기 층을 추출하였다. 에틸 아세테이트 층은 출발 물질을 제거하기 위하여 0.5 M NaOH 용액(2×5 L: 추출 후 1차로 황색이며, 2차로 무색임), 5% NaCl 용액 (3×5 L, 2회 추출 후 물 층은 여전히 약염기성임), 염수(1×5 L; pH는 중성이며, 유기 층은 맑음)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 완전하게는 아니지만 회전증발기에서 농축시키고, 백색 고체가 침점됨에 따라 마지막 1.5 L를 농축시키지 않았다. 용기를 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 고체를 여과하고, 2×50 mL 저온 EtOAc로 세정하였다. 고체를 밤새 공기 중에서 건조시켰다. 수율: 566 그램(66%) 백색 고체. 여과액의 추가 증발 후의 추가 수율: 19.1 g.
2-(4- 브로모벤질 )-3- 클로로 -5,7,7- 트리메틸 -7,8- 디히드로 -2H- 이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e] 피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00012
50 L 반응기에 DCM(15 L)에 이어서 2-(4-브로모벤질)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(1,790 g, 1 Eq, 4.610 mol)을 첨가하였다. 퍼클로로메탄(1.418 ㎏, 892 mL, 2 Eq, 9.22 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 온도를 -5℃ 내지 및 -10℃에서 유지하면서 적하 깔때기를 사용하여 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.466 ㎏, 8.8 L, 1.9 Eq, 8.76 mol)를 첨가하였다. 1시간 50분 후 첨가를 완료하였다. 샘플을 HPLC-MS(아세토니트릴 중의 한 방울의 반응 혼합물)에 의하여 체크하였으며, 완전 전환된 것으로 나타났다.
반응을 포화 수성 염화암모늄(15 L)의 첨가에 의하여 켄칭시켰다. 온도는 -6℃에서 5℃로 상승하였다. 혼합물을 10분 동안 5℃에서 교반한 후, 18℃로 가온시켰다. 층이 분리되었다. 물 층을 디클로로메탄(5 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×5 L)로 세정하였다. 그 후, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이는 암갈색/흑색의 끈적이는 고체(2,520 g)를 생성하였다. NMR은 톨루엔 및 에틸 벤젠과 합한 원하는 생성물을 나타낸다. 추가적인 용매를 고 진공(오일) 펌프를 사용하여 제거하였다. 이는 2,335 g의 미정제 수율(120% 수율)을 생성하였다. 물질은 밤새 증발 플라스크 내에서 고화되었다. 물질을 플라스크로부터 꺼내고, 분말로 만들고, 개방 용기 내에서 실온에서 추가로 건조시켰다. 화합물 6을 암갈색 고체(2178 g, 5.15 mol, 110%)로서 얻었다.
2-(4- 브로모벤질 )-3-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5,7,7- 트리메틸 -7,8- 디히드로 -2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00013
질소 대기 하에서 50 L 반응기에 THF(11 L) 및 4-플루오로아닐린(1.6 ㎏, 1.3 L, 3.1 Eq, 14 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -6℃로 냉각시켰다. 70분의 기간에 걸쳐 온도를 -5℃ 내지 -2℃에서 유지하면서 부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.72 ㎏, 4.5 L, 2.5 Eq, 11 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 1시간의 기간에 걸쳐 가온시켰다. 출발 물질(화합물 6)(2,126 g, 1 Eq, 4.5 mol)을 피리딘(10 L) 중에 용해시켰다. 이는 흑색 용액을 생성하였다. 용액을 반응 혼합물에 신속하게(10분 이내에) 첨가하였다. 29℃로의 발열 반응이 관찰되었다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 55℃로 냉각시키고(환류 하에), 샘플을 얻었다(아세토니트릴 중의 한 방울의 반응 혼합물). 반응 혼합물을 70℃에서 또 다른 2시간 동안 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl(11 L)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층이 분리되었다. 고체를 함유하는 물 층(약 22 L)을 에틸 아세테이트(3 L)로 추출하였다. 추가적인 물(3 L)을 첨가하고, 다시 교반하였다. 이는 2개의 뚜렷한 층을 생성하였으며, 그 후 분리되었다. 물 층(약 16 L)을 에틸 아세테이트(2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층(흑색)을 5 L 반포화 염수로 세정하였다. 물 층(7 L)이 분리되었다. 유기 층을 3 L 반포화 염수로 세정하였다. 물 층(3 L)을 제거하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 유리 필터 상에서 여과하고, 대규모의 회전증발기 상에서 50℃에서 증발 건조시켰다. 갈색 오일을 얻었다(3,346 g).
미정제 물질을 실리카 겔 상에서 4개의 배취로 정제시켰다. 디클로로메탄 중의 슬러리로서 부어서 20 ㎏ 실리카 겔 컬럼을 생성하였다. 미정제 물질(3,346 g)을 디클로로메탄(1.5 L) 중에 용해시켜 60% 스톡 용액을 생성하였다. 1,500 g의 스톡 용액(약 900 g 생성물)을 컬럼 상에 적용하였다. 용액을 우선 디클로로메탄(30 L)으로 용출시킨 후, 10 개의 분획으로 수집하였다. 그 다음, 디클로로메탄/아세톤 20%(50 L)으로 용출시키고, 4.5 L 분획으로 수집하였다. 분획을 TLC(DCM/아세톤 20%로 용출시킴, PMA 액침으로 착색됨)에 의하여 체크하였다. 그 후, 컬럼을 DCM/아세톤 30%(40 L)로 용출시키고, 2 L 분획으로 수집하였다. 분획 14 내지 20은 갈색이었으며, TLC에 의하면 4-플루오로아닐린을 함유한다. 마지막으로, DCM/아세톤 40%(약 110 L)로 용출시켰다. 화합물 7과 합한 73.7 g 출발 화합물 6, 미량의 화합물 6과 함께 95 g 화합물 7 및 187.9 g 순수한 생성물 7을 얻었다.
4개의 컬럼을 피니쉬 처리한 후, 유사한 순도의 수개의 배취를 합하여 총량 803.6 g 순수한 화합물 7을 생성하였다. 80% 초과의 순수한 화합물 7을 함유하는 분획을 합하고, 보관하였다(303 g).
2-(4- 아세틸벤질 )-3-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5,7,7- 트리메틸 -7,8- 디히드로 -2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00014
테플론 코팅된 금속 교반 프로펠러, 환류 응축기 및 온도 프로브가 장착된 20 L 반응 용기를 질소로 플러쉬 처리하였다. 물 및 DMF의 1:15 혼합물 2,700 mL(170 mL 탈염수 + 2,530 mL DMF)를 생성하였다. 반응 용기에 대부분의 용매 혼합물을 채웠다.
화합물 7(800.0 g, 1 Eq, 1.608 mol)에 이어서 1,3-비스(디페닐포스파네일) 프로판(66.34 g, 0.1 Eq, 160.8 mmol), 탄산칼륨(448 g, 2.02 Eq, 3.24 mol) 및 1-(비닐옥시)부탄(4.833 ㎏, 6.24 L, 30 Eq, 48.25 mol)을 첨가하였다. 고체를 나머지 용매 혼합물로 헹구었다.
생성된 혼합물을 질소로 1시간 동안 교반하면서 버블링시켜 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II)(18.06 g, 0.05 Eq, 80.42 mmol)을 첨가하고, 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 내부 온도는 84℃로 상승하였다(반응은 아마도 발열임!). 가열 맨틀을 내려서 70℃로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다.
HPLC 분석은 전환이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시킨 후, 20 L 증발 플라스크에 옮기고(고체를 용해시키기 위하여 1.5 L 물을 사용하였음), 물이 생길 때까지 농축시켰다(5.8 L의 부틸-비닐-에테르/물 공비혼합물이 수집됨). 물(3.2 L) 중의 인산(1.1 ㎏, 0.66 L, 6 Eq, 9.651 mol) 및 아세틸시스테인(131 g, 0.5 Eq, 804.2 mmol)의 용액을 생성하였다. 농축된 반응 혼합물을 20 L 반응 용기에 부었다. 플라스크를 물(1.5 L) 및 톨루엔(1.5 L)으로 헹구었다. 헹굼액 둘다를 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰로 20℃로냉각시켰다. 인산 및 아세틸 시스테인의 용액을 반응 혼합물에 서서히 적하 깔때기에 의하여 첨가하였다. 25℃로의 작은 발열 및 기체 형성이 관찰되었다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 첨가는 1.5시간 후 완료되었다. 갈색 현탁액을 얻고, 이를 30분 동안 교반하였다.
고체를 4 L P2 유리 필터 상에서 여과하여 수집하였다. 고체를 3회 2 L의 톨루엔으로 세정하였다(각각의 세정은 별도로 유지하였다). 필터 케이크는 오렌지색이었다. 필터 케이크를 세정한 후 얻은 톨루엔 세정액으로 산성 물 층(암갈색/흑색)을 연속적으로 세정하였다.
50 L 분별 깔때기에 산성 물 층 및 필터 케이크를 첨가하였다. 추가적인 화합물 7(35 g) 및 톨루엔(6 L)을 첨가하였다. 혼합물을 25% 암모니아(1 내지 1.5 L를 사용함) 첨가에 의하여 염기성(pH 9.5)으로 만들고, 이를 30분 동안 교반하였다. 층은 쉽게 분리되었으나, 물 층은 여전히 고체 및 일부 타르질의 흑색 물질을 함유하였다. 혼합물을 셀라이트 패드(5 ㎝ 두께) 상에서 여과하였다. 그 후, 패드를 톨루엔(2×2 L)으로 세정하여 셀라이트 상에서 고체를 형성하였다. 이들 고체를 따뜻한 톨루엔(60℃에서 약 5 L)으로 용해시키고, 다시 여과하였다. 합한 유기층을 물(4×2 L)로 세정하였다. 최종 물 층은 pH 7 - 8이었다. 유기 층(약 26 L)을 약 15 L로 50℃에서 회전증발기 상에서 농축시켰다. 혼합물을 테플론 코팅된 금속 교반 프로펠러, 환류 응축기 및 온도 프로브가 장착된 20 L 반응 용기에 옮겼다. 탈염수(3 L) 및 아세틸시스테인(131 g, 0.5 Eq, 804.2 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 50 L 분별 깔때기에 옮기고, 추가적인 톨루엔(8 L)을 첨가하여 나머지 고체를 용해시켰다. 25% 수성 암모니아(160 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 층이 분리되게 하였다. 물 층 중에 존재하는 고체는 따뜻한 톨루엔(2×4 L)으로 교반하여 용해시킨 후, 추출하였다. 합한 유기 층을 다시 물(4×2 L)로 세정하였다. 최종 세정은 pH 7 - 8이었다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 보관하였다(총 부피 약 36 L). 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 4 L P2 유리 필터 상에서 여과하였다. 혼합물을 대규모 회전증발기 상에서 50℃에서 감압 하에서 약 3 L로 농축시켰다. 짙은 현탁액을 얻고, 이를 15℃로 냉각시켰다. 고체를 4 L P2 유리 필터 상에서 여과하여 수집하였다. 고체를 저온 톨루엔(1 - 2 L)으로 세정하였다. 고체를 개방 용기 내에서 실온에서 건조시켰다. 모액을 증발 건조시켰다. 이는 암갈색 끈적이는 고체(114 g)를 생성하였다.
미정제 생성물(617 g)은 NMR에 의하여 체크하였으며, 이는 고 순도의 원하는 생성물 8을 나타냈다. 화합물 8(617.5 g)을 디클로로메탄(8 L) 중에 용해시키고, 테플론 코팅된 금속 교반 프로펠러, 환류 응축기 및 온도 프로브가 장착된 20 L 반응기 내에서 교반하였다. 반응기에 약 21 중량% SiliaMET DMT(131 g)를 첨가하였다. 용기를 37℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하였다(4 L P2 유리 필터 내에서 2 ㎝ 두께). 필터 상의 고체를 디클로로메탄(2 L)으로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 45℃에서 증발 건조시켰다. 이는 화합물 8(602 g)을 회백색 고체로서 생성하였다. Pd 함유량은 48.8 ppm인 것으로 측정되었다.
실시예 2 - 시트레이트 염 결정의 제조
2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(500 ㎎)은 실시예 1에서 요약한 바와 같이 생성하며, 이를 시트르산(232.1 ㎎)과 혼합한다. 혼합물을 16 mL 아세톤 중에 용해시키고, 밤새 진탕시킨다. 아세톤을 진공 하에서 그 다음날 제거하였다. 생성물을 진공 하에서 40℃에서 2일의 기간 동안 추가적인 건조시켰다.
시트레이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻는다. 결과를 도 7에 도시한다. X선 분말 회절 연구는 브루커 AXS D8 디스커버 HTS를 사용하여 수행한다. 40 ㎸, 40 ㎃에서 Cu 애노드를 사용함; 괴벨 미러, 선 광학. 검출기: 수광 슬릿 2.95° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 링스아이 XE. 측정 조건: 스캔 범위 2 - 45° 2θ, 1s/스텝, 0.005°/스텝 및 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 로그함.
시트레이트 염 결정의 XRPD 패턴은 도 7에 도시하며, 하기 명시된 바와 같은 피크를 가졌다.
Figure pct00015
시트레이트 염 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록계는 는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, DSC는 도 8에 도시한다. DSC 연구는 메틀러 톨레도 DSC1 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 1-8 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후, 10℃/min으로 20℃에서 350℃까지 가열하고, 350℃에서 1분 동안 유지한다. 40 mL/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다. 열분석도에는 보정을 적용하지 않는다.
시트레이트 염 결정의 열중량 분석(TGA)은 는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, 도 6에 도시한다. TGA/DSC 연구는 34-위치 오토 샘플러를 갖는 메틀러 톨레도 TGA/DSC-01/03 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 5-10 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후 10℃/min에서 20℃로부터 350℃까지 가열한다. 40 mL/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다.
실시예 3 - 아디페이트 염 결정의 제조
2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온은 실시예 1에 요약한 바와 같이 생성하며, 이를 아디프산과 혼합한다. 혼합물을 에탄올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트 중에 50℃에서 용해시켰다. 그 후, 슬러리를 20℃의 온도로 냉각시키고, 고체를 제거하였다.
아디페이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻는다. 결과를 도 7에 도시한다. X선 분말 회절 연구는 브루커 AXS D8 디스커버 HTS를 사용하여 수행한다. 40 ㎸, 40 ㎃에서 Cu 애노드를 사용함; 괴벨 미러, 선 광학. 검출기: 수광 슬릿 2.95° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 링스아이 XE. 측정 조건: 스캔 범위 2 - 45° 2θ, 1s/스텝, 0.005°/스텝 및 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 로그함.
아디페이트 염 결정의 XRPD 패턴은 도 10에 도시하며, 하기 명시된 바와 같은 피크를 가졌다:
Figure pct00016
아디페이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) & 시차 주사 열량계(DSC)는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, 도 11에 도시한다. TGA/DSC 연구는 34-위치 오토 샘플러를 갖는 메틀러 톨레도 TGA/DSC-01/03 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 5-10 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후 10℃/min으로 20℃에서 350℃까지 가열한다. 40 mL/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다.
실시예 4 - 말레이트 염 결정의 제조
2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온은 실시예 1에 요약한 바와 같이 생성하며, 이를 말산과 혼합한다. 혼합물을 아세토니트릴 중에 실온에서 16시간 동안 용해시킨다. 아세토니트릴을 피펫으로 제거하고, 나머지 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성물을 진공 하에서 실온에서 1 일 동안 추가적인 건조를 실시하였다.
말레이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻는다. 결과를 도 12에 도시한다. X선 분말 회절 연구는 브루커 AXS D8 디스커버 HTS를 사용하여 수행한다. 40 ㎸, 40 ㎃에서 Cu 애노드를 사용함; 괴벨 미러, 선 광학. 검출기: 수광 슬릿 2.95° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 링스아이 XE. 측정 조건: 스캔 범위 2 - 45° 2θ, 1s/스텝, 0.005°/스텝 및 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 로그함.
말레이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) & 시차 주사 열량계(DSC)는 는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, 도 13에 도시한다. TGA/DSC 연구는 34-위치 오토 샘플러를 갖는 메틀러 톨레도 TGA/DSC-01/03 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 5-10 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후 10℃/min에서 20℃로부터 350℃까지 가열한다. 40 mL/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다.
실시예 5 - 타르트레이트 염 결정의 제조
2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온은 실시예 1에 요약한 바와 같이 생성하며, 이를 타르타르산과 혼합한다. 혼합물을 아세톤 또는 아세토니트릴 중에 50℃에서 용해시킨다. 그 후, 슬러리를 20℃의 온도로 냉각시키고, 고체를 제거하였다.
타르트레이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻는다. 결과를 도 14에 도시한다. X선 분말 회절 연구는 브루커 AXS D8 디스커버 HTS를 사용하여 수행한다. 40 ㎸, 40 ㎃에서 Cu 애노드를 사용함; 괴벨 미러, 선 광학. 검출기: 수광 슬릿 2.95° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 링스아이 XE. 측정 조건: 스캔 범위 2 - 45° 2θ, 1s/스텝, 0.005°/스텝 및 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 로그함.
타르트레이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) & 시차 주사 열량계(DSC)는 는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, 도 15에 도시한다. TGA/DSC 연구는 34-위치 오토 샘플러를 갖는 메틀러 톨레도 TGA/DSC-01/03 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 5-10 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후 10℃/min에서 20℃로부터 350℃까지 가열한다. 40 mL/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다.
실시예 6 - 글루코네이트 염 결정의 제조
2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온은 실시예 1에 요약한 바와 같이 생성하며, 이를 글루콘산과 혼합한다. 혼합물을 DMSO 중에 실온에서 16시간 동안 용해시킨다. 과잉의 DMSO를 제거하였으며, 생성물을 진공 하에서 실온에서 1 일 동안 추가적인 건조를 실시하였다.
글루코네이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻는다. 결과를 도 16에 도시한다. X선 분말 회절 연구는 브루커 AXS D8 디스커버 HTS를 사용하여 수행한다. 40 ㎸, 40 ㎃에서 Cu 애노드를 사용함; 괴벨 미러, 선 광학. 검출기: 수광 슬릿 2.95° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 링스아이 XE. 측정 조건: 스캔 범위 2 - 45° 2θ, 1s/스텝, 0.005°/스텝 및 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 로그함.
글루코네이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) & 시차 주사 열량계(DSC)는 는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 기재된 바와 같이 얻으며, 도 17에 도시한다. TGA/DSC 연구는 34-위치 오토 샘플러를 갖는 메틀러 톨레도 TGA/DSC-01/03 STARe 시스템을 사용하여 수행하였다. 샘플은 Al 도가니(40 μl; 천공됨)를 사용하여 생성한다. 5-10 ㎎의 샘플을 미리 중량을 계량한 Al 도가니 상에 로딩하고, 20℃에서 5분 동안 유지하고, 그 후 10℃/min에서 20℃로부터 350℃까지 가열한다. 40 mL/min의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지한다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v15.00 빌드 8668이다.
실시예 7 - 숙시네이트 염 결정의 용해성 연구
2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 유리 염기 결정질 및 숙시네이트 염 결정질 형태의 용해성을 비교한다. 샘플을 물 중에서 적정하거나 또는 샘플이 완전 용해되는 pH로부터 공용매 조건 하에서 최소 3회 적정으로 실시한다. 용액으로부터의 샘플 침전물은 UV-혼탁도 프로브에 의하여 검출하고, 이는 동역학적 용해성에 해당한다. 침전 후, 염기 및 산 적정물을 번갈아 첨가하여 샘플이 중성 종의 평형 용해도(고유 용해도)를 가로질러 앞뒤로 구동시킨다. 이 시점에서, 샘플은 과포화 또는 아포화 상태로 존재한다(즉, 추적 평형). 고유 용해도는 고유 용해도에 해당하는 과포화 및 아포화 사이의 pH로부터 측정한다. 샘플은 공용매 조건의 사용시 수성 매체로 외삽하여 결정될 수 있다.
숙시네이트 염의 용해도는 약 7 ㎎/mL이며, 이는 유리 염기(0.285 ㎎/mL)보다 훨씬 더 높다. 수성 용해도는 더 빠른 시험관내 및 생체내 용해율을 예측한다.
실시예 8 - 개에서의 숙시네이트 염 결정의 약물동력학 연구
2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 숙시네이트 염은 개에게 5 ㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여한다. 별도의 군의 개에게 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 유리 염기 5 ㎎/㎏을 경구 투여한다. 수집된 혈장 샘플 중의 약물 농도의 분석을 실시한다.
약물동력학(PK) 파라미터는 균일한 계량으로 비구획 방법에 의하여 시간 데이타에 대한 혈장 농도로부터 구한다. 최대 관찰된 농도(Cmax) 및 최대 관찰된 농도의 시간(Tmax)은 생물분석 미가공 데이타로부터 얻는다. 시간 0으로부터 최종 측정 가능한 샘플의 시간까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적(AUC)을 사다리꼴 법칙에 의하여 계산한다. 5 ㎎/㎏ 투여량으로 유리 염기 및 숙시네이트 염 결정의 혈장 약물동력학 프로파일은 하기 표 5에 제공한다.
Figure pct00017

Claims (41)

  1. 유리 염기 형태의 화합물 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 결정.
  2. 제1항에 있어서, 결정이 비-용매화물 형태로 존재하는 것인 결정.
  3. 제1항에 있어서, 유리 염기 결정이 메탄올, 에탄올, 프로판올(예를 들어, n-프로판올 또는 이소프로판올) 또는 부탄올(예를 들어, n-부탄올)과의 용매화물 형태로 존재하는 것인 결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 9.3, 14.0, 14.7, 17.3, 17.9, 18.7, 21.2, 23.2, 23.3 및 23.7°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 것인 결정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 9.53, 6.33, 6.02, 5.11, 4.95, 4.74, 4.19, 3.83, 3.82, 3.79 Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 약 195℃-196℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  7. 예를 들면 시트레이트, 아디페이트, 타르트레이트(예를 들어, L-타르트레이트), 말레이트, 숙시네이트, 글루코네이트(예를 들어, D-글루코네이트), 말레에이트, 푸마레이트, 아스파르테이트(예를 들어, L-아스파르테이트), 히푸레이트, 세바케이트, 글리콜레이트, 갈락타레이트, 벤조에이트, 파모에이트, 옥살레이트 및 말로네이트 염 형태로부터 선택된 산 부가 염 형태의 화합물 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온의 결정.
  8. 제7항에 있어서, 염이 숙시네이트 염인 결정.
  9. 제8항에 있어서, 염이 유리 염기 대 숙신산 몰비가 1:1(즉, 모노-숙시네이트 염) 또는 2:1인 숙시네이트 염인 결정.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 염이 모노-숙시네이트 염인 결정.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 염 결정이 7.8, 8.2, 11.6, 14.5, 16.5, 18.6, 19.7, 20.4, 20.6, 22.1, 23.3, 24.8, 26.0 및 28.5°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 것인 결정.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 11.37, 10.77, 7.62, 6.09, 5.38, 4.77, 4.50, 4.36, 4.31, 4.02, 3.81, 3.59, 3.43 및 3.13 Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 약 177℃-178℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  14. 제7항에 있어서, 염이 시트레이트 염인 결정.
  15. 제14항에 있어서, 염이 모노-시트레이트 염인 결정.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 염 결정이 5.9, 7.0, 7.8, 8.8, 11.7, 11.9, 13.2, 13.8, 14.4, 15.7, 16.1, 16.3, 16.8, 18.1, 19.0, 19.9, 20.2, 20.7, 21.0, 21.3, 22.4, 23.6, 24.9, 25.3 및 27.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 것인 결정.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 14.97, 12.67, 11.33, 10.08, 7.59, 7.41, 6.72, 6.41, 6.14, 5.67, 5.48, 5.42, 5.27, 4.90, 4.67, 4.47, 4.39, 4.29, 4.22, 4.18, 3.97, 3.76, 3.57, 3.51 및 3.27 Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 약 142℃-144℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  19. 제7항에 있어서, 염이 아디페이트 염인 결정.
  20. 제19항에 있어서, 염 결정이 5.4, 6.4, 7.1, 9.6, 10.9, 14.2, 15.5, 15.7, 16.1, 16.5, 17.9, 20.8, 21.8, 22.4, 23.9, 24.7, 26.3 및 27.8°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용한 회절분석계에서, 예를 들면 1.5406 Å의 파장 α1 및 1.5444 Å의 파장 α2에서 측정되는 것인 결정.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 염 결정이 16.23, 13.72, 12.49, 9.18, 8.10, 6.23, 5.70, 5.65, 5.50, 5.38, 4.94, 4.26, 4.08, 3.96, 3.72, 3.60, 3.38 및 3.21 Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 약 170℃-172℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  23. 제7항에 있어서, 염이 말레이트 염인 결정.
  24. 제23항에 있어서, 염이 L-말레이트 염인 결정.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 염 결정이 도 11에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 약 214℃-215℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 도 12에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  28. 제7항에 있어서, 염이 타르트레이트 염인 결정.
  29. 제28항에 있어서, 염이 L-타르트레이트 염인 결정.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 염 결정이 도 13에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 약 240℃-242℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 도 14에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  33. 제7항에 있어서, 염이 글루코네이트 염인 결정.
  34. 제33항에 있어서, 염이 D-글루코네이트 염인 결정.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 염 결정이 도 15에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 약 195℃-196℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정이 도 16에 도시된 바에 해당하거나 또는 실질적으로 이와 같은 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 결정.
  38. 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온("화합물 A")을 용매 중에서 산과 반응시키는 단계 및 얻은 염을 단리시키는 단계를 포함하는, 특정한 산을 사용한 화합물 A의 산 부가 염, 예를 들면 결정질 산 부가 염의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 산이 시트르산, 아디프산, 타르타르산(예를 들어, L-타르타르산), 말산, 숙신산, 글루콘산(예를 들어, D-글루콘산), 말레산, 푸마르산, 아스파르트산(예를 들어, L-아스파르트산), 히푸르산, 세바스산, 글리콜산, 갈락타르산, 벤조산, 파모산, 옥살산 및 말론산으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 용매가 알콜(예를 들어, 메탄올 및/또는 에탄올), 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트 및/또는 톨루엔인 제조 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(4-아세틸벤질)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-5,7,7-트리메틸-7,8-디히드로-2H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(화합물 A)이 결정질 형태로 존재하는 것인 제조 방법.
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